NL8401932A - 1,4-dihydropyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die ze bevatten. - Google Patents

Description

f - i - $ * * - 1,4-dihydropyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die ze bevatten.

5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die ze bevatten.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de verbindingen met de formule 1, waarin 10 R.J waterstof, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstof- atomen, of eventueel gesubstitueerde alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voor-15 stellen, R^ voor alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen staat of onafhankelijk de hieronder voor -AR^ aangegeven betekenis heeft, met inbegrip van het daarbij gemaakte voorbehoud, 20 R^ staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 koolstofatomen, -ÖCQRg, -NR^Rg of -N^, waarin

Rg voorstelt: alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7 tot 12 25 koolstofatomen of bisfenylalkyl met 13 tot 18 koolstofatomen, waarbij deze drie resten eventueel in de fenylringen mono-of gelijk of verschillend di- of gelijk of verschillend trigesubstitueerd zijn 30 met alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53, een 5-ledige heteroaryl-rest met 1 heteroatoom uit de reeks stik- 8401932 - 2 - r '+' stof, zuurstof en zwavel of 2 hetero- atomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, hetzij zuurstof, hetzij zwavel, of een 6-ledige heteroarylrest met 1 tot 5 4 stikstofatomen, R_ voor waterstof staat of de boven voor R.

7 6 aangegeven betekenis heeft,

Rg staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen of -COR^ betekent, waarin 10 Rq de boven voor R, aangegeven beteke- y o nis heeft, -N^ voorstelt: een 5-, 6- of 7-ledige heterocyclische ring, die eventueel, in geval hij verzadigd of 6- of 7-ledig is, 15 een verder heterolid uit de reeks zuur stof, zwavel en =NR^q bevat, waarin R10 hetzij waterstof voorstelt, hetzij de boven voor Rg aangegeven betekenis heeft, 20 A voor alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen staat en Q een geannelleerd, volledig onverzadigd ring-systeem met in totaal tenminste 2 verschillende ringheteroatomen en met aromatisch 25 karakter betekent, met dien verstande, dat, in geval R^ hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 kool-stofatomen, -N^ als boven gedefinieerd of -NR'^R'g betekent, waar-30 in R’^ staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, niet gesubstitueerde fenyl of niet gesubstitueerde fenylalkyl met 35 7 tot 10 koolstofatomen en 8401932 £· % f - 3 - R' waterstof of alkyl met 1 tot

O

6 koolstofatomen voorstelt, A voor alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen staat, 5 en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en ge-kwatemiseerd is met een groep met de formule AlkY, waarin Alk alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en Y een zuurrest voorstelt.

10 Deze verbindingen worden hierna kort als "de verbindingen van de uitvinding" aangeduid.

Een deel van de verbindingen van de uitvinding valt onder de zeer algemene inhoud van het Europese octrooi-schrift 42089.

15 Een deel van de verbindingen van de uitvinding valt eveneens onder de zeer algemene inhoud van de Europese octrooischriften 88276 en 94159. Deze zijn respektievelijk in september en november 1983 gepubliceerd, dat wil zeggen op een latere datum dan de voorrangsdatum van de onderhavige aanvrage, 20 teweten 21 juni 1983.

Geen van de in de bovengenoemde Europese pu-blikaties met name genoemde verbindingen valt echter onder de oravang van de onderhavige uitvinding.

Nog andere met de verbindingen van de uit- 25 vinding verwante verbindingen worden beschreven in het Europese octrooischrift 150, de Duitse Offenlegungsschriften 29 49 464 en 29 49 491, het Belgische octrooischrift 890311, de Europese octrooischriften 71819 en 80220, en het Duitse Offenlegungs-schrift 33 20 616.

30 Bovengenoemde publikaties noemen met name geen verbindingen, die aan de verbindingen van de uitvinding gelijk zijn. De verbindingen van de uitvinding hebben een bijzonder belangwekkend farmakoiogisch profiel.

Een voorkeursgroep van verbindingen van de 35 uitvinding bestaat uit de verbindingen met de formule 1a, waar- 3401932 ► '« ' f - 4 - in R staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, alkylthio met 1 tot 4 koolstofatomen, alkylsulfonyl met 1 tot 4 koolstof-5 atomen, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, trifluor- methyl, nitro of hydroxyl, R^ betekent: waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 3 tot 6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste een niet aan de dubbele binding deel-10 nemend koolstof atoom van het stikstofatoom is gescheiden, alki-nyl met 3 tot 6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste een aan de drievoudige binding niet deelnemend koolstofatoom. van het stikstofatoom is gescheiden, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4 tot 8 kool-15 stof atomen, hydroxyalkyl met 2 tot 6 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, alkoxyalkyl met 2 tot 6 koolstofatomen, of fenyl met 7 tot 9 koolstofatomen of fenylalkenyl met 9 tot 12 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 20 een aan de dubbele binding niet deelnemend koolstofatoom van het stikstofatoom is gescheiden en waarbij de twee laatstgenoemde resten eventueel aan de fenylring mono- of gelijk of verschillend di- of gelijk of verschillend trigesubstitueerd zijn met onafhankelijk van elkaar alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, air 25 koxy met 1 tot 4 koolstofatomen, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35 of hydroxyl, alkylcarbonyloxyalkyl met 2 tot 6 koolstofatomen in het alkylcarbonyl- en in het alkyleengedeelte en waarin zuurstof door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, dialkylaminoalkyl met onafhankelijk 30 van elkaar 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgedeelten en met 2 tot 6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij de amino-groep door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, of morfolinoalkyl met 2 tot 6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het morfolinogedeelte door tenminste 35 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, 84 0 1 9 3 2 ^ 2 * - 5 - en Rg bovengenoemde betekenis hebben, R^ voor alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen staat of onafhankelijk de hieronder voor -A.3!!* aangegeven betekenis heeft, 5 Ra staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 koolstofatomen, -OCORg, -NR^Ra, of als boven gedefinieerd, waarin

Rg, Ra en Ra de boven voor Rg, R^, respektie-velijk Rg aangegeven betekenis hebben, 10 Aa alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen be tekent en X voor zuurstof of zwavel staat, met dien verstande, dat, a) in geval R^ hydroxyl of -Ngjals boven ge-15 definieerd betekent, Aa voor alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen staat en b) in geval R, voor alkoxy met 1 tot 12 kool- a» af ^ stofatomen of -NR^ Rg staat, waarin R^ betekent: waterstof, alkyl met 1 tot 6 20 koolstofatomen, niet gesubstitueerde fenyl of niet gesubstitueerde fenyl met 7 tot 10 koolstofatomen en & *

Rg voor waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen staat,

cL

25 A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen bete kent

SL

en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en ge-kwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de 30 formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de for-mule 1a betekent A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen. In cl een andere ondergroep staat R^ niet voor alkoxy. In een andere ondergroep betekenen Rg en Ra -NR^Ra of als boven gedefi-35 nieerd.

84 0 1 9 3 2 i * < - 6 -

Een voorkeursgroep van verbinding met de formule 1a bestaat uit de verbindingen met de formule 1aa, waarin R, , Rg, R^ en X bovengenoemde betekenis hebben, H3.

5 Rg voor alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen staat,

SiQ, 3» R^ de boven voor R^ aangegeven betekenis heeft en A alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen be- 10 tekent, met dien verstande, dat a) in geval R^ hydroxyl of -Nj^als boven gedefinieerd betekent, Aaa voor alkyleen met 7 tot 14 koolstof-atomen staat en

SS

15 b) in geval R, voor alkoxy met 1 tot 12 kool- £ * £ * * a? stofatdmen of -NR^ Rg staat, waarin R^ en Rg bovengenoemde betekenis hebben,

SS

A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen betekent

SS

20 en hun ammonium2outen, waarin R^ voor een der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de

SS

25 formule 1aa betekent A alkyleen met 9 tot 14 kool stof atomen.

SS

In een andere ondergroep staat niet voor alkoxy. In een gg s s andere ondergroep staat R^ voor -NR^Rg of -Nj^als boven gedefinieerd.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen 30 met de formule 1a bestaat uit de verbindingen met de formule 1ab, waarin s · R, R^, Rg, Rg en X bovengenoemde betekenis hebben, sb

Rg alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen betekent 35 of onafhankelijk de hieronder voor -Aa^Ra^ aangegeven betekenis 8401932 < * m - 7 - heeft, 3.b

RaD staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 koolstofatomen, -OCQRg of -NR^Rg, waarin 3L £L 21 R£, R en R0 bovengenoemde betekenis hebben 5 en

Aa voor alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen staat, met dien verstande, dat a) in geval R, hydroxyl betekent, sib ^ 10 Aao voor alkyleen met 7 tot 14 koolstofato men staat en €tb b) in geval R. voor alkoxy met 1 tot 12 kool- a’ a' ^ a* a' stof atomen of -NR^ Rg staat, waarin R-, en Rg bovengenoemde betekenis hebben, «ib 15 A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen betekent en hun ammoniumzouten, waarin Rf^ voor een ' ab . . ! . 4 der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met 20 de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de clb formule 1ab betekent A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen.

In een andere ondergroep staat Rf^ niet voor alkoxy. In een sb ^ «tb andere ondergroep betekenen Rg en Ra als boven gedefinieerde 25 -NR^Rg.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met de formule 1a bestaat uit de verbindingen met de formule 1aaa, waarin

cL

R, R.j, R^, Rg en X bovengenoemde betekenis 30 hebben,

Rg alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen betekent,

cL&cL

R, staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 ^ cL 3--3. *33 3 koolstofatomen, -0C0R- of -NRZR-, waarin R., R_ en R_ boven- o ƒ o 6 / v> 35 genoemde betekenis hebben en 8401932 » * - 8 - aaa A alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen betekent , met dien verstande, dat a) in geval R^ hydroxyl betekent, 5 Δ voor alkyleen met 7 tot 14 koolstof- atomen staat en

3L3,gL

b) in geval R, voor alkoxy met 1 tot 12 kool- £ f £T 3l ^ stof atomen of -NRy Rg staat, waarin Ry en Rg bovengenoemde betekenis hebben,

SLSiëL

10 A alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen betekent en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een der boven voor R^. gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwaterniseerd is met een als boven gedefinieerde groep met 15 de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de formule 1aaa betekent A alkyleen met 9 tot 14 koolstof atomen. In een andere ondergroep staat R^ niet voor alkoxy. In een andere ondergroep betekent R^aa als boven gedefinieerde -NR^Ra.

20 Andere groepen en ondergroepen van verbin dingen van de uitvinding worden gevormd door de verbindingen met de formule f.a, 1aa, 1ab en 1aaa, waarin R^ waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, bij voorkeur waterstof of methyl, in het bijzonder waterstof betekent, degene, waarin R2 25 en R^ waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen betekenen, in het bijzonder methyl, degene, waarin R voor waterstof staat en degene, waarin X voor zuurstof staat en combinaties daarvan en eventueel hun overeenkomstige als boven 30 gedefinieerde, kwatemaire zouten.

Een andere voorkeursgroep van verbindingen van de uitvinding bestaat uit de verbindingen met de formule 1b, waarin R.j, R2, Rg en Q bovengenoemde betekenis heb- 35 ben, 8401932 φ * - 9 -

*U

IC alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen betekent 3 b b of onafhankelijk de hieronder voor -A aangegeven betekenis heeft, r]? voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 kool-b ^ b b 5 stof at omen, -OCORg, -NR^Rg, of -N^als boven gedefinieerd, waarin R^, en R„ de boven voor R,, R_, respek- 0/0 O / tievelijk R_ aangegeven betekenis hebben en ® b A° alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen bete- 10 kent en hun ammoniumzouten, waarin R, voor een b 4 der boven voor R“ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwaterniseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

15 In een ondergroep van verbindingen met de formule 1b staat R^ niet voor alkoxy. In een andere ondergroep b o b b betekenen R° en r“ -NR“r° of -N^als boven gedefinieerd.

Een voorkeursgroep van verbindingen met de formule 1b bestaat uit de verbindingen met de formule Iba, 20 waarin b b R.j, R^, R^, R^ï A en Q bovengenoemde betekenis hebben en bei R- alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen betekent en hun ammoniumzouten, waarin R, voor een b 4 25 der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwaterniseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de formule 1ba staat R^ niet voor alkoxy. In een verdere onder-t) ^ 5 ij 30 groep betekent R^ -NR^R° of -Sjaals boven gedefinieerd.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met de formule 1b bestaat uit de verbindingen met de formule 1bb, waarin R.J, , R-, A en Q bovengenoemde betekenis 35 hebben, 8401932 i * - 10 - bb BZ voor alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen * ^ b bb staat of onafhankelijk de hieronder voor -A R^ aangegeven betekenis heeft» bb R? betekent: hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 ^ b b b 5 koolstofatomen, -0C0R° of -NR-.R-, waarin b ö b D ° R°, R° en R° bovengenoemde betekenis hebben 6 t 7 8. . nbb en hun ammoniumzouten, waarin R, voor een bb ^ der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met 10 de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de bb formule 1bb staat R^ niet voor alkoxy. In een andere ondergroep betekenen R^ en R^ als boven gedefinieerde -NR^Rg.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen 15 met de formule 1b bestaat uit de verbindingen met de formule 1baa, waarin bcL bb b R^, R^, Rg, R^, R^, A en Q bovengenoemde betekenis hebben , . . bb en hun ammoniumzouten, waarin R, voor een bb 4 20 der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de bb formule 1baa staat R, niet voor alkoxy. In een andere onder- bb ** b b 25 groep betekent R^° als boven gedefinieerde -NR^Rg.

Verdere groepen en ondergroepen van verbindingen van de uitvinding bestaan uit de verbindingen met de formules 1b, 1ba, 1bb en 1baa, waarin R^ voor R^ als boven gedefinieerd staat, in het bijzonder voor waterstof of alkyl, 30 bij voorkeur waterstof of methyl, met name waterstof, degene, waarin R^ en R^ waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen betekenen, in het bijzonder methyl, degene, waarin Q voor een groep met de formule 3, waarin R en X bovengenoemde betekenis hebben, staat, in het bijzonder diegene, waarin R waterstof 35 betekent en diegene, waarin X zuurstof betekent en combinaties 8401932 S 4 - 11 - daarvan en eventueel hun overeenkomstige als boven gedefinieerde kwatemaire zouten.

Een andere groep van verbindingen van de uit-5 vinding bestaat uit de verbindingen met de formule 1p, waarin R^j waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstof- atomen betekent, en R^ onafhankelijk van elkaar voor alkyl 10 met 1 tot 4 koolstofatomen staan, R^ alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen betekent of onafhankelijk de hieronder voor aangegeven betekenis heeft, R^ betekent: hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 15 koolstofatomen, -OCORg, -NR^Rg, of -NgP, waarin r| staat voor aflcyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7 tot 10 koolstofatomen of bisfenylalkyl met 13 tot 16 koolstofatomen, waarbij deze drie 20 resten eventueel aan de fenylringen mono- of gelijk of verschillend di- of gelijk of verschillend trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, hy-25 droxyl of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53, een 5-ledige heteroaryl-rest met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 hetero-atomen uit de reeks stikstof en hetzij 30 stikstof, hetzij zuurstof, hetzij zwavel, of een 6-ledige heteroaryIrest met 1 tot 4 stikstofatomen, R^ betekent: waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, of met uitzondering van 35 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, de 8401932 - 12 - boven voor R? aangegeven betekenis heeft,, o RÏ, staat voor waterstof of alkyl met 1 tot

O

6 koolstofatomen, of -COR^ betekent, y waarin R^ de boven voor Rg aangegeven 5 betekenis heeft, betekent: een 5-, 6- of 7-ledige, verzadigde heterocyclische ring, die eventueel, in geval hij 6- of 7-ledig is, een verder heterolid uit de reeks 10 zuurstof, zwavel en =NR^q bevat, waarin R^0 hetzij waterstof betekent, hetzij de boven voor R^ aangegeven betekenis heeft, A onvertakte alkyleen met 2 tot 14 koolstof-15 atomen betekent en voor een geanelleerd, volledig onverzadigd tweeringsysteem met in totaal tenminste 2 verschillende ring-heteroatomen en met tenminste éen aromatische ring staat, met dien verstande, dat, 20 in geval R^ hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 kool- stofatomen, -Njj5 als boven gedefinieerd of -NR^’^Rg'^ betekent, waarin

Ry1^ staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, niet gesubstitueerde fe-25 nyl of niet gesubstitueerde fenylalkyl met 7 tot 10 koolstofatomen en Rg’^ waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen betekent, A onvertakte alkyleen met 7 tot 14 koolstof- 30 atomen betekent en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwateraiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

35 In een ondergroep van verbindingen met de for- 8401932 - 13 - mule lp betekent Rg alkyl met 1 tot 6 kool stof atomen, in een andere ondergroep staat dit symbool voor alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, in een andere ondergroep betekent het -A^R^, waarin A? en R^ bovengenoemde betekenis hebben, in een andere 5 ondergroep staat niet voor alkoxy, in een andere ondergroep betekent A^ onvertakte alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen, in een andere ondergroep staat A^ voor onvertakte alkyleen met 9 tot 14 koolstofatomen, ia een andere ondergroep betekent R^ hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, -OCORg of -NR^Rg, 10 waarin Rg, R^ en r| boven genoemde betekenis hebben en combinaties daarvan en eventueel hun overeenkomstige, als boven gedefinieerde kwatemaire zouten.

Een andere groep van verbindingen van de uit-» 15 vinding bestaat uit de verbindingen met de formule 1s, waarin s s R^ en onafhankelijk van elkaar voor alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen staan,

Rg alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen betekent, 20 R^ staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, -OCORg, -NRfRg, of -Nj^, waarin

Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fe-nyl betekent, 25 Ry staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, eventueel aan de fenyl-ring met alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53 mono- of gelijk of verschil-30 lend digesubstitueerde fenylalkyl met 7 g tot 10 koolstofatomen, -COR^, waarin g

Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen betekent, of eventueel aan de fenylring met alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, 35 hydroxyl of halogeen met een atoomnummer 8401932 ψ * - 14 - van 9 tot 53 mono- of gelijk of verschillend digesubstitueerde fenyl of fe-nylalkyl met 7 tot 10 koolstofatomen, g R0 waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstof-o 5 atomen betekent, g e -Nj^ voor piperidine of piperazine, beide op de 4-plaats gesubstitueerd met methyl, benzyl of eventueel aan een of beide fenylringen met halogeen met een atoom-10 nummer van 9 tot 53 of alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen mono- of gelijk of verschillend digesubstitueerde bisfenyl, staat en

Q

A voor alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen 15 staat, met dien verstande, dat g in geval betekent: hydroxyl, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, -N^s als • * * s boven gedefinieerd of -NR^ R g, 20 waarin s * voor waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, of niet gesubstitueerde fenylalkyl met 7 tot 10 koolstofatomen staat 25 en

Rg bovengenoemde betekenis heeft, A alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen betekent g en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een g 30 der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en gekwatemiseerd is met een als boven gedefinieerde groep met de formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met de g formule 1s betekent A alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen, 35 in een andere ondergroep staat dit symbool voor alkyleen met 9 8401932 ê, * « - 15 - tot 14 koolstofatomen en In een andere ondergroep is het niet vertakt.

In een verdere ondergroep van verbindingen van de uitvinding betekenen Rg, Ry en/of Rg gesubstitueerde fe-5 nyi, gesubstitueerde fenylalkyl of gesubstitueerde bisfenylal- kyl.

In een verdere ondergroep betekent waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, in een verdere ondergroep staan R^ en R^ onafhankelijk van elkaar voor alkyl met 10 1 tot 4 koolstofatomen, in een verdere ondergroep staat Rg voor alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, in een verdere ondergroep betekent Rg als boven gedefinieerde -A^R^, in een verdere ondergroep betekent A onvertakte alkyleen en heeft R^ de boven voor r| aangegeven betekenis, met inbegrip van het overeenkomstige 15 voorbehoud, in een verdere ondergroep hebben Rg, Ry, respektie-velijk Rg boven voor Rg, Ry, respektievelijk Rg aangegeven betekenis, in een verdere ondergroep heeft -ii_ de boven voor 3 -N_^ aangegeven betekenis, in een verdere ondergroep is Q bi-

D

cyclisch, in een verdere ondergroep staat R^ voor alkoxy met 20 1 tot 6 koolstofatomen, in een verdere ondergroep bevatten ge substitueerde of niet gesubstitueerde fenylalkyl 7 tot 10 koolstofatomen in het fenylalkylskelet en gesubstitueerde of niet gesubstitueerde bisfenylalkyl 13 tot 16 koolstofatomen in het bisfenylalkylskelet, in een verdere ondergroep heeft Ry de 25 boven voor Ry aangegeven betekenis. In een verdere ondergroep zijn de gezamenlijke niet geanelleerde fenylringen gesubstitueerd.

R.j heeft bij voorkeur de voor R^ aangegeven betekenis. R^ betekent bij voorkeur waterstof. In geval dit 30 symbool niet voor waterstof staat, betekent het bij voorkeur niet gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl, eventueel gesubstitueerde fenylalkyl, alkoxyalkyl of mcrfolino, bij voorkeur niet gesubstitueerde alkyl of alkoxyalkyl, bij voorkeur niet gesub-stitueerde alkyl. In geval R^ alkoxyalkyl betekent, is het al-35 koxygedeelte bij voorkeur door tenminste 2 koolstofatomen van 3401932 - 16 - het stikstofatoom gescheiden.

en/of R,. betekenen bij voorkeur alkyl.

Rg staat bij voorkeur voor alkyl. In geval dit symbool de boven voor -AR^ aangegeven betekenis heeft, is 5 het bij voorkeur identiek met -AR^.

R^ staat bij voorkeur voor hydroxyl, -OCORg, -NR^Rg of -Ν^.

Q bevat bij voorkeur in totaal tenminste 3 heteroatomen, bij voorkeur 3 heteroatomen. Het symbool stelt 10 bij voorkeur een bicyclisch ringsysteem voor. Voorkeursgroepen Q zijn 2,1,3-benzoxadiazolyl en 2,1,3-benzothiadiazolyl, in het bijzonder 2,1,3-benzoxadiazolyl. In geval Q voor een ringsysteem staat, dat een benzeenringcomponent bevat, is de 1,4-dihydropyridinylrest bij voorkeur aan deze benzeenringcomponent 15 gebonden, bij voorkeur op een plaats van de benzeenringcomponent, die in de nabijheid van verdere ringcomponenten ligt.

A is bij voorkeur onvertakt. De groep bevat bij voorkeur 7 tot 14, bij voorkeur 9 tot 14, in het bijzonder 10 koolstofatomen.

20 Alk betekent bij voorkeur methyl.

Y staat bij voorkeur voor de rest van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld voor mesyl of halogeen, in het bijzonder voor jodium.

Rg betekent bij voorkeur alkyl, fenyl, fenyl-25 alkyl of bisfenylalkyl, in het bijzonder fenyl.

Ry staat bij voorkeur voor waterstof, alkyl, fenylalkyl of bisfenylalkyl.

Rg betekent bij voorkeur waterstof, alkyl of -CORg.

30 Bij voorkeur betekenen R^ en Rg hetzij beide waterstof, hetzij staat een van R^ en Rg voor alkyl en de andere voor alkyl, eventueel gesubstitueerde fenylalkyl of eventueel gesubstitueerde bisfenylalkyl.

Rg staat bij voorkeur voor alkyl, eventueel 35 gesubstitueerde fenyl, eventueel gesubstitueerde fenylalkyl of 8401932 - 17 - V L· eventueel gesubstitueerde bisfenylalkyl.

Als boven gedefinieerde is bij voorkeur verzadigd. De groep is bij voorkeur 6-ledig. Het symbool betekent bij voorkeur 1-piperazinyl, In geval de groep 6- of 7-5 ledig is, bevat zij bij voorkeur nog een heterolid =NR^q.

heeft bij voorkeur een andere betekenis dan waterstof. Het symbool betekent bij voorkeur alkyl, eventueel gesubstitueerde fe-nylalkyl, of eventueel gesubstitueerde bisfenylalkyl.

X staat bij voorkeur voor zuurstof.

10 R betekent bij voorkeur waterstof.

De rest met de formule 3 is bij voorkeur op zijn 4-plaats aan de 4-plaats van een 1,4-dihydropyridinylrest gebonden.

Cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen bevat 15 bij voorkeur 3, 5 of 6, in het bijzonder 5 of 6 koolstofatomen.

Alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen en/of al-koxy met 1 tot 12 koolstofatomen bevatten bij voorkeur 1 tot 6, in het bijzonder 1 tot 4 koolstofatomen, zij betekenen bij voorkeur methyl, ethyl of isopropyl. Alkyl met 1 tot 6 kool-20 stof atomen bevat bij voorkeur 1 tot 4, in het bijzonder 1 of 2 koolstofatomen en betekent in het bijzonder methyl. In geval alkyl met 1 tot 6 of met 1 tot 4 koolstofatomen een fenylring-of aminosubstituent is, bevat het bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en betekent in het bijzonder methyl. In geval alkoxy met 25 1 tot 4 koolstofatomen een fenylringsubstituent is, bevat het bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en betekent in het bijzonder methoxy. In geval halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53 een fenylringsubstituent is, betekent het bij voorkeur chloor, broom of jodium, in het bijzonder chloor of jodium. Alkenyl en/of 30 alkinyl bevatten bij voorkeur 3 koolstofatomen. Het cycloalkyl-gedeelte van cycloalkylalkyl bevat bij voorkeur 3, 5 of 6, in het bijzonder 5 of 6 koolstofatomen. Het alkyleengedeelte van cycloalkylalkyl en/of van fenylalkyl bevat bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en betekent in het bijzonder methyleen. Het aiky-35 leengedeelte van fenylalkenyl bevat bij voorkeur 3 koolstofato- 8401932 - 18 - men. Het alkyleengedeelte van hydroxyalkyl met 2 tot 6 koolstof-atomen en/of van alkoxyalkyl met 2 tot 6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 2 of 3, in het bijzonder 2 koolstofatomen. Het hydroxy lgedeel te van hydroxyalkyl en/of van hydroxyalkoxyalkyl 5 en/of het aminogedeelte van aminoalkyl zijn bij voorkeur aan het verste, eindstandige koolstofatoom gebonden.

In geval een fenylring in een substituent voorkomt, is deze bij voorkeur niet gesubstitueerd.. In geval hij gesubstitueerd is, is hij bij voorkeur monogesubstitueerd, 10 bij voorkeur op de para-plaats.

In geval hij digesubstitueerd is, is hij bij voorkeur in ortho- of meta- en in para-stand gesubstitueerd.

In geval hij trigesubstitueerd is, is hij bij voorkeur in meta-meta- en para-stand gesubstitueerd. De substituenten van een 15 fenylringsubstituent zijn bij voorkeur alkoxy en/of halogeen.

In geval een fenylring polygesubstitueerd is, zijn de substituenten bij voorkeur identiek.

Het aminogedeelte van aminoalkyl is bij voorkeur gesubstitueerd, in het bijzonder digesubstitueerd. Sub-20 stituenten van het aminogedeelte van aminoalkyl, die de voorkeur verdienen, zijn alkyl en/of eventueel gesubstitueerde fenylalkyl. Het aminogedeelte van aminoalkyl is bij voorkeur digesubstitueerd met alkyl en eventueel gesubstitueerde fenylalkyl.

In bisfenylalkyl kunnen de twee fenylringen 25 aan hetzelfde of aan verschillende koolstofatomen gebonden zijn. Ze zijn bij voorkeur aan hetzelfde koolstofatoom gebonden. Bisfenylalkyl betekent bij voorkeur bisfenylmethyl.

Een als boven gedefinieerde, 5-ledige hetero-arylrest betekent bij voorkeur pyrrolyl, furyl of thienyl. Een 30 als boven gedefinieerde 6-ledige heteroarylrest staat bij voorkeur voor pyridinyl, in het bijzonder 4-pyridinyl.

Fenylalkyl bevat bij voorkeur 7 tot 10 koolstofatomen. Bisfenylalkyl bevat bij voorkeur 13 tot 16 koolstofatomen.

35 Halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53 be- 8401932 « - 19 - tekent bij voorkeur broom of jodium. Halogeen met een atoom-nummer van 9 tot 35 betekent bij voorkeur chloor.

Men verkrijgt de verbindingen van de uitvinding volgens een werkwijze, die daardoor wordt gekenmerkt, dat 5 men een overeenkomstige verbinding met de formule 2, waarin , R^, R^ en Q bovengenoemde betekenis hebben, Z voor een reaktieve groep staat en Z’ hetzij een reaktieve groep betekent, het-10 zij de boven voor -OR^ aangegeven betekenis heeft, doelmatig omzet.

De werkwijze van de uitvinding kan in analogie met bekende werkwijzen worden uitgevoerd.

De keuze van de best geschikte bereidings-15 wijzevariant hangt vanzelfsprekend af van de aard van bijvoorbeeld de substituenten -AR^ en R^.

Een bereidingsvariant kan bijvoorbeeld een verestering zijn. Een geschikte reaktieve groep Z of Z' is in dit geval bijvoorbeeld 1H-imidazol-1-yl. Deze bereidingsvariant 20 is bijvoorbeeld geschikt voor de omzetting in een hydroxyalkyl-, amidoalkyl-, alkoxyalkyl-, acyloxyalkyl- of gesubstitueerde of niet gesubstitueerde aminoalkylsubstituent. Zo wordt een overeenkomstige verbinding met de formule 2 met een overeenkomstige diol, amido/alkohol, ester/alkohol of aminoalkohol omgezet. Als 25 oplosmiddel is bijvoorbeeld dioxan of een overmaat van de re-aktiepartner geschikt.

Een andere bereidingsvariant kan bijvoorbeeld een aminering zijn. Deze bereidingsvariant is bijvoorbeeld geschikt voor de omzetting in een aminoalkylsubstituent. Een re-30 aktieve groep Z of Z' is bijvoorbeeld een groep -0-A-ZT?, waarin A bovengenoemde betekenis heeft en Z” voor chloor, broom of een groep Rz-S02~0- staat, waarin fenyl, tolyl of lagere alkyl betekent. Zr' betekent bij voorkeur mesyloxy. De aminering kan onmiddellijk zijn, dat wil zeggen de omzetting heeft on-35 middellijk plaats met een amine, dat de in te voeren substituent 8401932

„ V

- 20 - bevat, of middel lij k,en wel ter invoering van een primaire amino-groep, door omzetting in een overeenkomstig ftaalimidoalkyl-derivaat, bijvoorbeeld door 'omzetting met natrium- of kalium-ftalimide en daaropvolgende omzetting met hydrazine van het al-5 dus verkregen ftalimidoalkylderivaat. De middellijke methode verdient de voorkeur in geval de in te voeren substituent een primaire aminoalkylgroep is.

Een verdere bereidingsvariant kan bijvoorbeeld een acylering van een primair of secondair amine zijn. Een re-10 aktieve groep Z of Z' stelt dan bijvoorbeeld de overeenkomstige primaire of secondaire aminoalkoxygroep voor. Een overeenkomstige verbinding met de formule 2 wordt derhalve met een overeenkomstig acylderivaat, bijvoorbeeld een N-hydroxybarnsteenzuur-imideester omgezet. Als oplosmiddel is bijvoorbeeld dioxan ge-15 schikt.

Een verdere bereidingsvariant kan bijvoorbeeld een acylering van een alkohol zijn. Een reaktieve groep Z of ZT is dan bijvoorbeeld de overeenkomstige hydroxyalkoxygroep. Aldus wordt een overeenkomstige verbinding met de formule 2 met 20 een overeenkomstig acylderivaat, bijvoorbeeld een acylhalogenide omgezet. De omzetting heeft bij voorkeur plaats in aanwezigheid van een sterke base, zoals bijvoorbeeld N-ethyldiisopropyl-amine. Als oplosmiddel is bijvoorbeeld methyleenchloride geschikt.

25 Een verdere bereidingsvariant kan bijvoorbeeld een verethering zijn. Een reaktieve groep Z of Z' is dan bijvoorbeeld een groep -A-A-Z1', waarin A en Z" bovengenoemde betekenis hebben. De omzetting geschiedt bij voorkeur onder sterk alkalische omstandigheden.

30 Indien Z' in het uitgangsmateriaal voor een reaktieve groep staat, kan een groep -Ak^ tegelijkertijd op de 3- of 5-plaats van het 1,5-dihydropyridinylskelet ontstaan.

Kwatemaire ammoniumzouten kunnen in analogie met bekende werkwijzen worden bereid, bijvoorbeeld door omzet-35 ting met overeenkomstige (lagere) -alkyljodiden. Een alkohol als 8401932 % - 21 - methanol is bijvoorbeeld als oplosmiddel geschikt.

In geval er potentieel reaktieve groepen, zoals hydroxyl of primaire of secondaire amino aanwezig zijn, kan het raadzaam zijn, eerst de werkwijze van de uitvinding met 5 de groepen in beschermde vorm uit te voeren, bijvoorbeeld voor fenolische hydroxyl in de vorm van een benzyloxygroep, of voor alifatische hydroxyl in de vorm van een tetrahydropyranyloxy-groep, of voor amino in de vorm van een acylamino- of ftaal-imidogroep en daarna de beschermde groepen in de gewenste sub-10 stituenten over te voeren, bijvoorbeeld benzyloxy in hydroxyl, bijvoorbeeld hydrogenolytisch, tetrahydropyranyloxy in hydroxyl, bijvoorbeeld door zure hydrolyse en beschermde amino in onbeschermde amino, bijvoorbeeld door hydrolyse of hydrazinolyse.

De verbindingen van de uitvinding kunnen op 15 bekende wijze uit het reaktiemengsel worden gewonnen en gezuiverd.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in vrije vorm of eventueel in zoutvorm voorkomen. De vrije vormen zijn normaliter neutraal, behalve indien er ioniseerbare sub-20 stituenten aanwezig zijn. Zoutvormen kunnen bijvoorbeeld bestaan in geval er ioniseerbare substituenten, zoals amino of fenolische hydroxyl aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kan men op bekende wijze zoutvormen winnen en omgekeerd. Voor de vorming van zuuradditiezouten. geschikte zuren zijn bij-25 voorbeeld zoutzuur, malonzuur, p-tolueensulfott2uur en methaan-sulfonzuur. Voor de vorming van anionogene zouten geschikte basen zijn bijvoorbeeld natrium- en kaliumhydroxyde.

In geval de resten op de plaatsen 2 en 6 en/ of op de plaatsen 3 en 5 van de 1,4-dihydropyridinylrest ver-30 schillend zijn, is het koolstofatoom op de 4-plaats asymmetrisch gesubstitueerd. De overeenkomstige verbindingen van de uitvinding kunnen derhalve in racemische vorm of in de vorm van het enkelvoudige oenantiomeer optreden.

De enkelvoudige oenantiomeren kunnen in ana-35 logie met bekende werkwijzen worden verkregen.

8401932 it \ - 22 -

De uitgangsprodukten kunnen in analogie met bekende werkwijzen worden gewonnen, bijvoorbeeld door rechtstreekse ringsluiting tot het 1,4-dihydropyridinylskelet.

Voor zover de bereiding van de benodigde uit- 5 gangsstoffen niet wordt beschreven zijn deze bekend o£ kunnen zij op op zichzelf bekende wijzen, bijvoorbeeld in analogie met de hier beschrevene, of in analogie met op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid.

In de volgende voorbeelden zijn alle tempe- 10 raturen in °C, zonder correctie, opgegeven.

Voorbeeld I: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2 ? 6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur- 15 (lO-hydroxydecyl)ester (Verestering van het imidazolide met alkohol).

20 Men verhit een mengsel van 5,2 g 4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuurisopropylester en 44,5 g decan-1,10-diol 2 uur op 120° oliebadtemperatuur. Na afkoelen voegt men ether toe. De overmaat decan-1,10-diol kristalliseert uit.

25 Na filtrering en indamping van de ether in vakuum chromatogra- feert men het produkt over kiezelgel onder lichte druk onder toepassing van methyleenchloride/ether als elueermiddel, Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding (olie)'. · 30 NMR-spektrum (CDCl^) (ppm): 0,97(3H,d,J = 6Hz), 1,22(3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,65(l6H,m) , ca. 2,32(6H,2s), 3,63(2H,t,J = 6Hz), 3,99(2H,m), 4,91(1ïï,m,J = 6Hz), 5,48(1H,s), 5,92(1H,s), 7,3(2H,m), 7,62(1ïï,m).

35 8401932 a -23-

Voorbeeld II: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/ 10-(N-benzy Ime thy lamino)decy1/-5 ester (Direkte aminering van het mesy-laat).

^ Men lost 4,6 g 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2,6-dimethyl-3-pyridineearbon-zuur(IO-methaansulfonyloxydecyl)ester en 2,2 ml N-benzylmethyl-amine in 50 ml ether op, dampt het mengsel in vakuum in en verhit het produkt 3 uur op 80°. Daarna lost men het mengsel op ^ in ether, wast de oplossing met koud 1N natriumhydroxyde, droogt de etherfase op magnesiumsulfaat en dampt haar in vakuum in.

Men zuivert het produkt door chromatografie over kiezelgel onder gebruikmaking van methyleenchloride/ethanol 19:1 als elueermid-del. Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding (vrije 20 base: olie, hydrochloride: amorf).

NMR-spektrum van de vrije base (CDCl^) £(ppm): Q,98(3H,d,J - 6Hz), 1,25(3H,d,J - 6Hz), 1,15-1,8(l6H,m), 2,2 (3H,s), 2,34(6H,s), 2,25-2,45(2H,m), 3,5(2H,s), 4,0(2ïï,t,J = 25 6Hz), 4,92(lH,m,J = 6Hz), 5,48(1H,s), 5,98(1H,s), 7,2-7,7(8H,m).

Men verkrijgt het als uitgangsprodukt gebruik-£ te medylaat door reaktie van 4,3 g titelverbinding van voor beeld I en 4,3 ml N-ethyldiisopropylamine in 90 ml methyleen-30 chloride bij 0° onder druppelsgewijze toevoeging van 1,0 ml me-thaansulfonzuurchloride en 90 minuten roeren van het mengsel in een ijsbad. Daarna wast men de oplossing met koude 2N zout-zuuroplossing en droogt de organische fase op magnesiumsulfaat en dampt haar in vakuum in.

35 8401932 - 24 -

Voorbeeld III: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbon-zuurQO-aminodecyl) ester 5 (Aminering van het mesylaat via het ftaalimidoderivaat).

Men lost 2,2 g 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 10 1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbon-zuur(IO-methaansulfonyloxydecyl)ester in 44 ml dimethylformamide op, voegt 2,2 g kaliumftalimide toe en roert het mengsel 3 uur op 80° badtemperatuur. De oplossing wordt daarna afgekoeld, gefiltreerd, met 100 ml methyleenchloride gewassen en het fil-15 traat wordt gereinigd door 8 maal uitschudden met koude 2N zout-zuuroplossing en daarna in vakuum ingedampt. Men chromatogra-feert het produkt over kiezelgel met lichte druk onder toepassing van ether als elueermiddel.

Men lost de verkregen 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 20 4-yl) -1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine- carbonzuur-(10-ftalimidodecyl)ester (olie) in 40 ml ethanol op, voegt 1,0 ml hydrazinehydraat toe en verhit de oplossing 30 minuten onder terugvloeiing op kooktemperatuur. Na affiltreren en wassen met methyleenchloride extraheert men de oplossing 25 met ijskoud water en dampt de organische fase in water in. Men chromatografeert het produkt onder lichte druk over kiezelgel onder gebruikmaking van methyleenchloride/methanol (die ammoniak bevat) 9:1 als elueermiddel. Men verkrijgt de titelverbinding (smeltpunt 102° - uit ether).

30 9401032 - 25 -

Voorbeeld IV; 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2.,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/ 10-/ 3-(4-hydroxy-3-ioodfenyl)- 5 1-oxo-propylamino /decyl /ester (Amidering van het amine).

Men verhit een oplossing van 0,5 g 4-(2,1,3-10 benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dime- thyl-3-pyridinecarbonzuur-(10-aminodecyl)ester en 0,4 g 3-(4-hydroxy-3-joodfenyl)-propionzuur-N-hydroxybarnsteenzuurimide-ester in 15 ml dioxan 30 minuten op 120° badtemperatuur. De oplossing wordt afgekoeld, met methyleenchloride verdund en met 15 koude verzadigde natriumbicarbonaat in water geextraheerd. De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd, in vakuum ingedampt en het produkt wordt over kiezelgel onder lichte druk en onder gebruikmaking van methyleenchloride/ethanol 49:1 als elueermiddel, gechromatografeerd. Men verkrijgt de titelverbin-20 ding (amorf).

HMR-spektrum (CDCl^) & (ppm): 0,99(3H,d,J = 6Hz), 1,1-1,9(19H,m), 2,35(6H,s), 2,43(2H,t,J = 7Hz), 2,9(2H, t,J » 7Hz), 3,23(2H,q,J » 5Hz), 4,02(2H,t,J = 6Hz), 4,96(1H, 25 m,J » 6Hz), 5,53(1H,s), ca. 5,62(1H, breed), ca. 6,55(2H, breed), 6,9(1H,d,J = 8Hz), 7,1(1H,2d,J * 8Hz en 2Hz), 7,25-7,75(4H,m).

30 8401932 * Μ - 26 -

Voorbeeld V: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-(10-benzoyloxydecyl)ester 5 (Acylering van de alkohol)

Bij een oplossing van 2,2 g titelverbinding van voorbeeld I en 1,3 g N-ethyldiisopropylamine in 30 ml methy-10 leenchloride voegt men bij 20° 1,2 g benzoylchloride en roert de oplossing 1 uur bij 40°. Het reaktiemengsel wordt vervolgens met ether verdund en achtereenvolgens met water, 1N natrium-hydroxyde en 1N chloorwaterstofoplossing gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en in vakuum ingedampt. Men zuiver het produkt 15 door chromatografie over kiezelgel onder gebruikmaking van me-thyleenchloride/ether 9:1 als elueermiddel. Men verkrijgt de titelverbinding (amorf).

NMR-spektrum (CDCl^) & (ppm): 0,99(3H,d,J » 20 6Hz), 1,02-1,9(19H,m), 2,35(6H,s), 3,99(2H,t,J 6Hz), 4,33 (2H,t,J = 6Hz), 4,93(1H,m,J - 6Hz), 5,5(1H,s), 6,08(1H,s), 7,15-8,15(8H,m).

Voorbeeld VI: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-25 dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6- dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/ lO-(N-benzylmethylamino)decyl 7-ester 30 , (Verestering van het ïmidazolide met aminoalkohol).

Men verhit een oplossing van 4 g 4-(2,1,3-benzoxadiazo1-4-y1)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylcarbony1)-35 2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuurisopropylester en 7,0 g 10-(N- § A f) 1 λ. ·; ^ -27- « «ft

V

methylbenzylamino)decan-1-ol in 150 ml dioxan 16 uur op terug-vloeitemperatuur. Daarna dampt men het mengsel in vakuum in en verhit het produkt 3 uur op 80°. Men zuivert het produkt door chromatografie over kiezelgel onder gebruikmaking van me-5 thyleenchloride/ethanol 19:1 als elueermiddel. Men verkrijgt de titelverbinding (vrije base: olie, hydrochloride: amorf).

NMR-spektrum: zie voorbeeld II.

10 Men verkrijgt de als uitgangsprodukt gebruikte aminoalkohol als volgt: a) bij een oplossing van 20 g decan-1,10-diol en 20 ml N-ethyldiisopropylamine in 800 ml methyleenchloride en 100 ml aceton druppelt men bij 30° een oplossing van 4,5 ml 15 methaansulfonzuurchloride in 60 ml methyleenchloride en roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Men verkrijgt de methaan-sulfonzuur (10-hydroxydecyl)ester (smeltpunt 48° - uit ether, na chromatografie over kiezelgel onder gebruikmaking van methy-leenchloride/ether 2:1 als elueermiddel).

20 b) Men verhit een mengsel van 8,5 g van het als hierboven onder a) beschreven verkregen mesylaat en 12,3 g N-methylbenzylamine 2 uur op 80°. Men verkrijgt 10-(N-methyl-benzylamino)dacan-1-ol (olie , na chromatografie over kiezelgel onder gebruikmaking van ether als elueermiddel).

25

Voorbeeld VII: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur(10-aethoxydecyl)ester.

30 (Verethering van het mesylaat).

Men laat 2,3 g 4-(2,1,3-henzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbon-35 zuur-(10-methaansulfonyloxydecyl)ester in 30 ml methanol met 0,5 840 1 9 3 2 - 28 - g kaliummethylaat reageren en verhit het mengsel 4 uur op terug-vloeitemperatuur. Na indampen in vakuum lost men het produkt in ether op, wast de oplossing met 1N zoutzuuroplossing, droogt de organische fase op magnesiumsulfaat en dampt in. Men zuivert 5 het produkt door chromatografie over kiezelgel onder gebruik making van ether/hexaan 1:1 als elueermiddel. Men verkrijgt de titelverbinding (olie).

NMR-spektrum (CDCl^) (ppm): 0,98(3H,d,J -10 6Hz), 1,1-1,9(19H,m), 2,32(H,s), 3,35(3H,s), 3,39(2H,t,J = 6Hz), 4,0(2H,t,J = 6Hz), 4,95(1H,m,J = 6Hz), 5,5(1H,s), 6,3(1H,s), 7,2-7,8(3H,m).

15 8401932 - 29 -

(3 I I

cd ·η ·Η 4J

I Ο, > *β Wi so _ 30 05 O' ._

μ cn -vj- & μι ρί cn /—. /—s /~s “ ® C O « O

gj I jj » o r-t Ή w M Ol 71 Ή· Ή CQ CO CO C/2 IM Ή sr Cd «“ M >, '/-^ * * * ? ? V V oi C-u λ T3 c + I »< (¾ ei ^LiwC-'S-C' o cd o >—i <u ►>, -η ·ή ή ή ν_Λ w w ^ w

o μ fl ft TB js TB

H :£ ! s s s <u 50 O <Ü 7 (Ni! 2 λ-s ft

S O CM

cd ü K

·· CLi CJ

ft ö s_p (N

0 .¾ M N S d S

_ H Pd Μ o m a •2 λ-s λ-s f λ-ν λ-s 3 o <U JZL (D <U CS! ® ï s s π s S ^ 7 S ·ΨΚϊ!!Ι!®« LJ Τ’ ^7 § po- cd o o o o o ga Tg a a a cS* <00000 22322®

W § ^"cM Osl ^"cM '”cM /~CM CM CM CM CM CM CM

«5 8SSS3 8 8 8 8 8 3 ^ v s_/ v-/ w w w w ^ N—' w Tj I ! I I I I ! I 1 ! 1 00 1 a^ S Tl en l, u /-Γ Η μ μ s-ι m η M a a ft ft QJ CM-U 1¾ ft .¾ .¾ ft ft g g *H ·Η J3 S3 W Ή ·Η ·Η ·Η *H rt HO 3· TB Ü 7 c c 1

7 2 <N ell <D <U 0) <U a) O <u OJ QJ OJ

•8 2 * S £ S S S gggsss 0 <u 0 ° § ^ oT g « e b a ss a ss κ a ss 0) _

00 C

pH Cd S'* rHpHr-irHtH 777777

Is r r r r r r* r* r* f' 8 ! ffTTT T tt f f ί 2» I ^ 'S ^ 2 o 0 0 0 0 0 ^

Si? nnnnn 2 2 3 3 2 2 2.tj cd cd cd cd cd cd cd ed <d cd cd S3 ·Η ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ·« ·Η ·Η ·Η Η3 -ΰ τΒ Ό TB Τ3 2 2 2 2 2 2 * cdcdcdcdcd cd cd cd cd cd cd

>cu Π Π Ν X X ^ Η S

0*00000 000000 ώ .2, ννννν 222333 m.2 iBCSCC cccccc .2 ΰ (uojcucuai cuq)cu<oajai ** * ΛϋϋϋΛ -P ? "P *? ·? *? I 1 I I I I I 1 I 1 ! CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO <0^

Λ - Λ A A ft A A

N CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

4J

IS Μ H

1 13 > >

2 λ, ί t3 Η Η Μ M

«J.HMiH «.»>>>> Ü0OO · IH l-t Η Η M λ-s λ-s Ü O O <U H CM p— * * * "

M ft > .ft 3 MHHfHMW

MrH ? |H !-f H W M H

I TB j, II

S-i H W r-t M

0<U-H Cd H W > Η H

si ss^as a a a a a a 3401932 - 30 - /"s ^ ^ N /-\ CO tó/'—N/—^ COW WW WW W wwWW WWWw S-^

Λ A *V Λ ΛΑ A /% /***\ A A A A A ^ /^S

prf psi SB B S B i + Β Β Β Β B + I

Ow OO o O W WWWWWWWW w mnj nj n) <DO O) (UG)<D(U<U<U<D<1) Ü) 1 I a a a a a saaaaaaa a a) cm (u a <d <u (uaSacutu a 2 soiosaojoo s w t^· |f.-.- i f

CM S Β I JN b £ O ^ N

nn SO U cm B BB C y S M

BM u <n iB ο ao a I O I

/-N y-v /-s S ,B^ υ <N 11,1 JZL 1 .2L

iê 1¾ Ui i ΟΟΙΟΡΦ^εΓ r kb s a i'-' <u sss sr ilia a OO O'S" OB g OOOOOOOO o /—s ✓—v rs O /*s SZJ ^ ^ ^ <^· /*S ^ ^

CM n (M r· CM CS iTi CMCMCMCMMCMMM CM

SB S <·-> BB *S BBBBBBBB B

8 8 8 cm Go cm oooooooo o WW w 32 ww QJ wwv-'W'w'ww'—' ^

II I CJ II U I I ! I I I I I I

v v I l μ μ μ μ μ μμμμμμμμ >-i

(UW fii-fii BB S puBBBBP-iBPh S

2 Η ·Η ·Η ·Η Η Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·γΗ ·Η ·Η ·Η ·Η ai <0 <u<u ο ο 0) ο <υ α> cdoojojo ο as aa aa a ssaaaaaa a

BB BB BB B BBBBBBBB B

r-( r—4 Η H Η H H I—I r-l Η Η τ—I Η H r-I r-1 ^ f1 ΐ ^ ^ ^ Τ' Τ'ΐ'ΐΤ'ΐ'ΐ'ΐΐ Τ' f? TT TT T ίίί ί TT f T f

,—I ,—I i—I <—I Η H i—I H i—It—I Η Η H r-< I—I H

OO OO OO o oooooooo o

N N NN NN N N- NNNNNNN N

cd cd cd cd cd cd cd cdcddcdcdcdcdcd cd •Η ·Η ·Η »H -Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή <Η ·Μ ·ι-Ι τ-Ι ·Η ·Η BB BB BB Β BBBBBBBB Β cd cd erf cö cd cd cd cdcdcdcdcddcdcd cd

X!*J I*!!*! S

8 o oo OO O OOOOOOOO o eg eg NN eg m eg cgcgcgcgcgegegeg n ec öö co c ficcececc c d)(U <UCU 0)0) 0) 000)00)0)00 0) ff ff f f f ffffffff f

(Ö cO cn co ¢0 co cocococococococo CO

f\ A AA AA Λ ΑΑΑΑΑΑΛΑ A

γ— τ— 'r—r—-T— t—

A A AA AA A AAAA AAAA A

CN) CM (N<N CM CM IN CMiNNlNCMlNiNiN CM

S'

Η Η W Η I H * H

> > HH HW H >>« A>y-s> aa ϊ> ααΙ—iMl—4Mi-4 /—n ^ ITi ** λ > > > > > un h

A A A A A CM Λ A A A aM^"" MCM

HW HW WW W hWWHHWHWWWW

HH HH HH Η HHHHHHHHH H

H

Η H cdjOOBOHH

H HH > HHHHHHH H

hm h HH h S

as as aa a aaaaaaaa a 8401932 - 31 - O _ _ rn Qi ✓—s • « « « « «".XX ". ".

55555556 6 65 igagassiaaa lla 4-1)4 4 ^Ί" s s «« v. e a * af* sT* g g g g i s g

o u o o o o SRS

<n<n°ouuüu sgooffitSgE S g s ssg-riiczzss )2) *l 0 os s o o o o 2 2 2 > ί £ f ί ί ί ί 5· 3*5* §§ëê§SS§ sss ι ι ι ι ι ι 1 I lil 0) PU Ph At J 1¾ 1¾ ,¾ .¾ .¾ 6

a ·μ *w -M a ·η ^ H

ü^üs asaa laa a-apsssKMa!13 amsi fffffffr fff 'f'fffffft ι T ι -LJLJL^r-irHr-itW r-l r-4 r-4

ssssssss I I I

3 «e «ι « λ « 2 2 .2 .2 .η '4 --3 ‘4 ‘4 ‘4 ‘4 4 -g

«ceajcU222w «XX

§ § g § g § 3 o O O O

1 § § g g g g g sss ggSSSSjjoj « « « ffffffff fff Λ ή Λ A « « «π « ^Γ^-·^-Τ-Τ-Τ-Τ-Τ-

Ν Ν Ν Ν Ν Μ Ν Ν CXCMCX

^ μ ase5> -„s-Η £ =·. Μ -Η =- 5 J J J - _Γ ",S δ. δ δ δ δ δ δ δ δ δ Μ Μ Μ > Μ Μ Μ Μ ι_ι Η Μ I”* W . .

ι_ι ι—ι Μ W Η XI

!Χ 1-11—I W Μ S> ^ w χ; XI X χ X X b -bbb aasassaa a a ti 8401932 w *» - 32 -

v'—V ΛΝ /-S /-N

co co co co

A ft A A

P4 pi{ Pd N.^ S-/ s-/ d) 'o co

•r-J

Ë CU 0) <U (U r-l 3 a a a a ft § 3 U 6

r-v PQ U

i ico w +J ·Η i>

3d) H

PP rd co II II

4J Pu 3 o O 3 S o o u g ^ co O O O + 3 o o o ^ n 3 — — — s +j ^

/—\ /-% /”\ O

N N N »-

ca cd ca /-N

O O O CM

—' w w jii iii υ W' J-i ί-ι ί-ι Ui

Pm Pm Pm Pm

-Η -rl -rl *rl r-M

r^

CU

0 r-l

S-l >·> tH

CU -3 >.

O 4J C

(U CU CU 3 CQ 0) <1) s a s s h g h

II II II

Sm 3 cu <u ja •rl a Pm ca cd cd cd

r-l rM rU r-M

Px ^

lil I

-it· -ie -d· si·

III I

r-M r-l r-l r-l O O O o N N N N i-l

Cd td 3 3 >> r-l

•H 'rl Ή Ή 4J !>> t—I

fl fl 'Ö 3 N >i cd 3 3 3 PP C Λ

X i<J {χ! X I <U 4J

0 0 0 O C PP M

N N N N

d 3 c c II II II

3 3 3 3

J3 JP JP rü 3 N U

T T I I M PP w co η n co

AAI) A

r— r— r— f-

A A A A

CM (N CM CM

r\

CO

H

r-\ /a-a « CO O'

> Η Η I

3 H

Η Η H

Pi >< £ .

1401932 - 33 - JJ +J I >» , ÖO 00 M f £3 _Lrti OC3 = 3 s *-3 8. & 1 , I . -s i s j tj5° ggg ! § I « « « ® S ^ .2¾¾ 5 Jo g «» y xoo

^ ° Ψ u u « -d T M n g, « N

g J > 2uo oc^ 00¾ Sew

%SÜ II: 11¾ *«s ? a I

•5^·^. 5 Cm S-uJj jj S ·η öo Ρϊ f & 3 f &: i .s i * 51

-. 11 *· f s 2 s I 2 2 1 2 1 S

T^o -S ·μ S -S ΐ h ·β > « λ S O - o 5 ï « g & S 2 £ ö £

7 7 > *>.§ £ * « -7 *2 S I H

ris ί g > ? 5 § ? S « 7 Ϊ *3 O *H 'i.R- L X W Λ Jj Tj <· O 01 I ÜJ |tw0 *vT -M >T+JW δ -i s = ” 3 3 "" T‘«-S T^ë τ κ -° ·

8 8“ ! 5 2 5¾ j ; { 5 3 J sS

Ϊ --3 83 t » f s H rS-S

S3» S3" Hh If,3 ? = §3= 0 g w g i J ' 7 Λμ-ü H >, s a

b 6 7 öfw 00Μ o O 3 OO-MM

ö È ^ 5 JL Μι—I *T3 Nt—<0) ΝΦΦΦ 2°^ .2 2 -a S >. 2 * * g « 'g S-*

".I : Λ-11 ill I g g i -I

511 5 1 Ifl g; Hi! tie 11 e ii.5 f I: f || - s § ? § s ? :- s Λ :·! 13 :· s *« T ! I i III o s * 3* έ : S Ö & ! 5 $111 $ || g a t M.. a T a I I f ;j ajaeo a)o.m> g g „ g §IsI § £ ~ £ Λ o <u ,ϋ <r> Φ M JJ h > Sm«§ 1 Λ ii’i '3 §82 IS!; V g β « d >> e « 2 >> g « £,g,g,a % Hi H TcBo S ί 5 ^ luSoS o e o op ^ £ w > 2, 3 > y MO OOÜOO 00 <J O S 3 2° “loo 1 4) 2 „ 2 > ^ : u > ^

It 11 IΠ a II?·3 13 11 tf.s- 2 5 5 2 2 2>.mc llg’l "J ^ p { «H CU I ·Η <U ft ft P fe1 fi* R , - W Λ d 0) M r-4 3 Ü « I *H *g ?n * £ fi ·“ > ω >-. oo op >. g ö7ü.2 c?d& "wc.m § g « *H § 8 ο M S Η 5 j S Η ·Η Ο ΛΙ>5 S3 3 b ! { 5 S S’ £ 3 « “£83 m | *_

1 8 ° I 3 2 0 3 -3 3 2 I -3323 f I II

2 § 3 : .2 t 3 J 338J |38 I *f si : I g \ : g g I * si .-.38 «%-u QO.SO ÖASO Q CM > O QCM>a. Q03> ~ S 3 3 * 8401932 ·€ * * - 34 - I μ Vi rH 3 ff 3 >, I flJ 'rl 3 3 o o ö S ,, tj <“ .* Ο Ό ÖQ <U H w 3 T) 3 ο ·η cu 3 co μ ·μ μ 3 μ μ > ο cu μ 3 3 μ cu o r-ι α ·η r-j 0 > S > <U S 3 0 >, O O 3 ÖO 3 o

Wcu^ CU ft μ ft .ii oopj cu cu o μ 3 μ rj <U na <U O ft

μ 3 3 . 3 "I O

cu 3 μ 3 3 3 3 öo S ÖQ 3 3 > «Ai rj

1 μ > > 3 >> O

1Λ ·Η O ÖO ,Ο ·»-» N *- 13 ÖO 3 ,ri Ö 03 3 ·μ 3 Ja 3 β μ 3 t) ·μ -μ '*~i .ft 3 a u μ μ ·μ μ ·η >> s μ μ 3 £ 2 ω 12 350 3 Ν ί> 3 Ή « •Η μ ο Ν 8 ö >μ •3 ÖO > β ο 3 -ΐ Ο γ-Ι I ·η Ο · Ό S3

Sf ·η η μ>μ _ 3 νι ft ·> μ η μ 03 31¾ 3 >· Ji Η Ο Ο Τ3 33 ΐ μ | μ Ο ΌΤ) >3 33 /—^ CU Ό Ό ·Η μ Μ > γΗ > ,μ 3 S S3 30 >, 3 3 3 μ μ-0 35 ΐμ3 3 β 3 03 >μ ^fcü_Q 6 3 >00 30 I μ μ μ Η Ό μ 1—13 0 μ Ö0 >ι 33 3 030 ÖO· ·Γ-ιΟ ΌΤ) 3μ Ν /-\ > •’“I γΗ ·Η 3 "nj *5 β 3γη ·μ ο μ 3Ό > μ •η >1 3 μ Ό Μ 3 ·η ο _ 3 Ό Ο ·Η Ü 3 μ Ö0 ·η Ö0& 33 μ ·μ 3·η μ ϊ—ι 3 £ Ό μ 3S > μ Η >ι ·Η μ

SorH > μ Μ > Λ 33

ν ό 3 3 με χμ μ S

3 ·Η · ι-ι 3 30 _ 3 *Ί 3 β Ö0 3 Ο τ—I μ^ Ό β i-4ft ,Π ·Η 3 3 r£5>i WS η-4 ft 3 I Τ—I Η > 03 33 3 t-j «μ 00 3 Τί 3 ^3 ^3 3 8 μμ « μ 3 μ r-ι ι-<μ 33 3 »- W μ 3 33 03 μ •η- ,3 ·> I rO 3 ομ ο Μ μ μ cm ο μ μ Ό μ* 00 ο Λ 2°? ν—ι τ— 3 3 ·η ·μ ^ > ο ο μ |v_i>_q g 3 r-ιμ Ό 3 <· I μ 33 33 ,3 μ 3 μ μ ,3 3 3 hf1-1 333 ·Η 33 3 >6 3 μ 3 «μ μωμμ 3 Μ ϋ ν >> öo μ ,ϋ 3 SPSP S <2 •μ 3 w 3 ·μμ ·Η a Ö 3 ^3 3 ο 3 ·η 3 3 3 ·μ ·μ Η μ ,η 8 Ό μ ^ μι-ι τ) μ μμ £ Τι 3 ,η ,η Ο βμ Η 3 3 3 ·Η 3 μ 3 ·Η ·Η 3 33 00Ο3Λ Ö03 003} ,ft Ν 1—133 3>μ 6 μ S <ο ι-ι μ c< 3 3 μ μ3 30 33 ,ϋ ·η μ > ^ η 1¾00 > ,

3 fl ί Η 30 3 ·Η Vi Ü-P

3}·μϋ>, 33 rC 33 μ ÖOO ομ ο μ » 3 οο om ο ο ο μ >, 3 Ο μ^! μΒ <3-33 >0 ft ft rO rO ft 1-1 ftO η , , >

Ml μ M3 M^i τ- » ÖOfO^CÖ ÖOO Ö0C3 . 25 3lcnu 33 33 3 0 S g 3 i-i >, 3·μ 33 33 > ί>0 >, μ ><} ÖO β Ö03 >3 3 μ »3 O O μ3 μ3 J3 ·Η00 •η μ o ft ·η ·μ > 3 μ μ 3 3 3 3 0 33 30 "22 _5 ·η η

ε μ μ ÖO SSi-j’OO

CO *Η <Ü CU CO ·τ4 CO (U cö 5 ö Η p-iHdOO r-i+J rH nd CÖH ö»HCÖ cö!>co cd co cd öOg cd & kO g 0 4J u u (ü«öi aio a)cd ·η o öoa) Q Μ Ή LO OM Q > P<N H>g

y—\ /-S

kO r» CO <3^ O

8401932 a ~ ί· - 35 - /—s ^ r-i r-4 2 2

r—I r-4 ö C

o O Cd CÖ CC ΐ Λ Π) CO 4J +i ja js <u <u V 4J r* r*

O) o) C C

*r-l ·ι-Ι

C C

•ft ·ι-ί *”·«-! *C Ό W f"·1

nO ^ ÖO ÖO

'ao ~aü i i i σ> σ» i i i i I I i * * * *

A A

,- O O

o II II II »

§ cc o O

§ WW WW

p co c <u > o ja g ^ 3 8 , ί I ï ï I I I I I I I ' 1 S> '5, + , I +

«H

Ό

C

•H

<u > <u Ό C ·· CO u g 1 ^33.1125,11111.....

M I ΰ c co "-.I + I I +

flj iH

4J 0) ca C C O <u ü Ό

•H

U 3

CSr-l CHIW t« lw H-| IW H-l <4-1 UJ

x * .2 .2 -2 .2 .3 ë s o .2 .2 o I I I ë I I I

& § s.’S’o’oooiis'S'saiiiSiii «öCöCö'g'g^^ja^’S'a’S'S’üü^

® Η H

_S.W Η HH Μ H > mwm «1-|,-,>^£ί!τιϋ^^0υ00 >

84 0 1 9 3 Z

- 36 - /-s -'v ^ O' O· ;_) ,_[ r-l i-* f* r-l 0 0 O o o o d d e d ö d nj ni 3 5 2 2

Jj j rd rd rö

M £ WW WW

(U o (U <U (U <u (-o d ö ö c .¾ ·Η ·Η ·Η *W ·>-* iH iW £ <“* £ £ T3 ig Ό *d T3

'So'öoi I | 1 I 60 ÖO I I I I I I60Ö0I I

U~1 00 in m « ·> " * *

O O O O O O

II II II II IK II

u o u o o o C· C- w ^ w vw oo oo oo vO 00 CO CO 00 o

T- | l 1 I ICOCOllIllt^CM

| + +1 I + I I

oo oo oo

CV) <N -T <1* CO CO

7 + 1 1 1 1 1 + ? 1 1 1 1 ‘ 7+1 I

IM y-1 LM LM <W im *W *W <W *W *W *W

oo Mil)|-i(ü^a)l-l(ÜW oo

οοο·ηο·ηο·ηο·ρηοο o mcMogggoo>HO

coco S'-* S'-* S>-* Sr-* S'·*3’^^® S 2 S 2 2 2 >-* 2 τ-^δΟΛοδοΛΟδοοοΟ'^-'^-ΛπΙηίπΙΛΛΟίβ LH'w’udl'Orn'O-d'Odl'Udldl^dl C d d ö C d Ü d

H

|a_|

Crt_Q O Ti (U MM Μ M ►> MMM

PBse e g e sgöögasgBg|| S ö ü a η ö a aaaHöSöööSöa 8401932 - 37 - i i i Μ 3 3

N

U-l o

+J

CO

i-l <U !-)

U 3 cd 3 S N U

Ο cd Ο cd r-1 ε 35 3 U M-4

+J -U

II I j§ g +J +j 3 3 o o N N (D 3 •Η ·ι-ϊ

<U « +J

ω ·Η 1W

cd Ό 'ΰ 3 3 3 cd cd <11 H fi 'r-i 3 3 5 •^330 it i H N N > > +J -P <U CU 0) 3 t-l

T3 wC 3Ϊ 3 U

a a ö « cd cd «$ 3 > > > ω μ ε β ε Λ Η-I H Ρ 1 1 > > ο ο ο <u ^ >>>·>-» >d 3 ‘r1 Η 3 « « « £ y_I ^ ^ 33 10 33 Ρ1 g.2>>o 3ÖÖÖ g Γ-Ι 0) <U CO ·Η ·Η ·Η ·Η * ° TS m II Β « Β Ö d W ^ ‘ 3! 3 „ J3 ϋ CW ö Η Λ Μ ><j Μ 1—1 Μ 8401932 1 >< « Ê - 38 -

De verbindingen van de uitvinding onderscheiden zich in vrije vorm of eventueel in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten door belangwekkende farmakolo-gische eigenschappen. Zij kunnen als geneesmiddelen worden ge-5 bruikt.

Zij vertonen voor calciumantagonisten typerende werkingen. Ze vertonen een uitgesproken spierontspannende werking, in het bijzonder op de gladde spieren, zoals uit bij standaardproeven vastgestelde vasodilatoire en bloeddruk-10 verlagende werking blijkt. Zo bewerkstelligen zij bijvoorbeeld bij de proef op de geanesthetiseerde kat onder toepassing van "tracer" mikrokogels (R. Hof et al., Basie Res. Cardiol. 75 Γ1980_7 747-756 en 76 (1981) 630-638; R. Hof et al., J. Cardio-vasc. Pharmacol. 4 / 1982J 352-362) coronair vasodilatatie, 15 een toeneming van de door bloeding van de skeletspieren en een afneming van de bloeddruk na intraveneuze toediening van ongeveer 3 tot ongeveer 300 ^ug/kg, bijvoorbeeld van ongeveer 10 tot ongeveer 100 ^ug/kg.

Een afneming van de bloeddruk werd eveneens 20 vastgesteld aan de wakkere, spontaan hypertone rat (methode van Gerold en Tschirki, Arzneimittelforschung 18 / 1968_/ 1285) na toediening van ongeveer 1 tot ongeveer 10 mg/kg p.o.. De verbindingen werken langer dan bekende standaardverbindingen en zij zijn bijvoorbeeld geschikt voor een-maal-daagse toediening. 25 De verbindingen worden bovendien peroraal bijzonder goed gere-sorbeerd.

Zij zijn derhalve geschikt als calciumantagonisten voor de profylaxis en therapie van -coronairinsufficientie, bijvoorbeeld Angina 30 pectoris, - verdere storingen van de bloedsomloop, bijvoorbeeld in de ledematen, zoals van tijd tot tijd kreupel lopen en spasma’s, bijvoorbeeld koliek, - asthma, bijvoorbeeld door inspanning ont- 35 staande asthma en 8401932 * - 39 - - hypertonie.

Zij vertonen eveneens een vasodilatoire werking op de capillairbloedvaten in bet carotisgebied en de vaso-constrictoire werking van serotonine wordt daarbij onderdrukt 5 en de daarmee gepaard gaande disregulatie geremd. Zij zijn der halve geschikt voor de profylaxis en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen, zoals "clusterhoofdpijn", in het bijzonder voor de intervalbehandeling (voorkoming) van migraine. Bij deze indikatie gaat de voorkeur uit naar verbindingen, die een 10 betrekkelijk bescheiden werking op de bloeddruk en de perifeer- bloedvaten uitoefen.

Voor bovengenoemde toepassingen als geneesmiddel varieert de te gebruiken dosis vanzelfsprekend met de gebruikte stof, wijze van toediening en gewenste behandeling. In 15 het algemeen worden echter bevredigende resultaten bereikt met een dagelijkse dosis van ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg en de toediening kan zonodig in 1 tot 3 deeldoses of ook als retard-vorm plaatshebben. Geschikte doseervormen voor bijvoorbeeld orale of niet orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 20 0,3 tot ongeveer 200 mg, eventueel naast vaste of vloeibare dra gers. Een geschikte dagelijkse dosis bedraagt bijvoorbeeld ongeveer 5 tot ongeveer 50 mg.

De voorkeur gaat uit naar de verbindingen, die genoemd worden in de titels van de voorbeelden II, V, XIV, 25 XXIX en XLI, in het bijzonder voorbeelden II en XIV.

Bij de profylaxis en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen gaat de voorkeur uit naar de verbindingen, waarin Q een 2,1,3-benzthiadiazolylrest voorstelt.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in 30 vrije vorm of eventueel in de vorm van hun fysiologisch aanvaard bare zouten, bij voorkeur zuuradditiezouten alleen of in geschikte doseervorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een capsule, geschikt voor bijvoorbeeld sublinguale toediening, of een tablet, kunnen in analogie met bekende werkwij-zen worden vervaardigd. De uitvinding heeft derhalve eveneens 8401932 -+ * - 40 - * «· betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvinding in vrije vorm of eventueel in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten bevatten, alsmede op de vervaardiging van deze farmaceutische preparaten. Bij de vervaar-5 diging van deze preparaten kan men de in de farmacie gebruikelijke hulpmiddelen en dragers toepassen.

10 8401932

Claims (4)

1. Nieuwe verbinding, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin R^ waterstof, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstof-atomen, of eventueel gesubstitueerde alkyl 5 met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, en Rj. onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voorstellen, Rg voor alkyl met 1 tot 12 koolstofatomen 10 staat of onafhankelijk de hieronder voor -AR^ aangegeven betekenis heeft, met inbegrip van het daarbij gemaakte voorbehoud, R^ staat voor hydroxyl, alkoxy met 1 tot 12 15 koolstofatomen, -OCORg, -NR^Rg of -Ng, waarin Rg voorstelt: alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7 tot 12 koolstofatomen of bisfenylalkyl met 13 20 tot 18 koolstofatomen, waarbij deze drie resten eventueel in de fenylringen mono-of gelijk of verschillend di- of gelijk of verschillend trigesubstitueerd zijn met alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, 25 alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, hy droxyl of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 53, een 5-ledige heteroaryl-rest met 1 heteroatoom uit de reeks stik- 30 8401932 9 - 42 - u stof, zuurstof en zwavel of 2 hetero- atomen uit de reeks stikstof en hetzij 1 stikstof, hetzij zuurstof, hetzij zwavel, of een 6-ledige heteroarylrest met 1 tot 5. stikstofatomen, ! R_ voor waterstof staat of de boven voor R,' 7 6; aangegeven betekenis heeft, \ Rg staat voor waterstof, alkyl met t tot 6 i koolstofatomen of -CORg betekent, waarin: 10 Rg de boven voor R^ aangegeven beteke- i nis heeft, ' I voorstelt: een 5-, 6- of 7-ledige 1 heterocyclische ring, die eventueel, in : - geval hij verzadigd of 6- of 7-ledig is, 15 een verder heterolid uit de reeks zuur- stof, zwavel en =NR,_ bevat, waarin 1U i R10 hetzij waterstof voorstelt, hetzij ; I de boven voor RV aangegeven betekenis | 1. i j heeft, j i 20 A voor alkyleen met 2 tot 14 koolstofatomen j I I ! staat en : Q een geannelleerd, volledig onverzadigd ring-j systeem met in totaal tenminste 2 verschil- ---- lende ringheteroatomen en met aromatisch i i 25 karakter betekent, ; met dien verstande, dat, i ! | in geval R^ hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 kool-j stofatomen, -N^ als boven gedefi- ] nieerd of -NR’^R'g betekent, waar-! 30 in j R’^ staat voor waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, niet ! gesubstitueerde fenyl of niet ! gesubstitueerde fenylalkyl met 35. tot 10 koolstofatomen en 8401932 * « - 43 - Rfg waterstof of alkyl met t tot 6 koolstofatomen voorstelt, A voor alkyleen met 7 tot 14 koolstofatomen staat, 5 en hun ammoniumzouten, waarin R^ voor een der boven voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen staat en ge-kwaterniseerd is met een groep met de formule AlkY, waarin Alk alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en Y een zuurrest voorstelt, 10 in vrije vorm of eventueel in zoutvorm.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di-hydro-5-ίsopropoxycarbony1-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuur-/ 10-(N-benzylmethylamino)-decyl_/ester, 15 in vrije vorm of in zoutvorm is.

3. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding gedefinieerd in een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een overeenkomstige verbinding met de formule 2, waarin

20 R.j, R£, R5 en Q bovengenoemde betekenis heb ben, Z voor een reaktieve groep staat en Z' hetzij een reaktieve groep betekent, hetzij de boven voor -OR^ aangegeven betekenis heeft, 25 doelmatig omzet en de aldus verkregen verbinding in vrije vorm of eventueel in zoutvorm wint.

4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een in conclusie 1 of 2 gedefinieerde verbinding in 30 vrije vorm of in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout bevat. 35 8401932 ' · Jx wN\ RjOOC—[jji—COO —AR), Γ JT X " l! ’· 00vC““- »° R' t JX la Re X'Rr Q R? R^OOCNr^YC00_AbRJ|b QP Ri A\f R’P °° CyL C0°“A" R? Ri 1b r^n^r1^ lp co° |^CV?Nxx Rfooc-jP^-COO-ASR^ Re 1T'Rl R°aÖOC JT C00-AaVa H is TT r^n^r, laa bb 9 b bb R r3 odc I coo-a-r, vXjX·* »?boc f coo-AbBib R R1 N 1 bb Re 1fX 1 02 nb V^N/X RvyNs Rh^OCl C00-AbRf Rj OOC mn Aab Dab i? X Tl T vXr ' rAiAr 1 11 Daachnr η™ ΑαααΓΛααα z I * »^0C 1 coo-A * R, )bM z’-OC JLcO-Z 1 R,a 1aaa WNX JX ctK* R 2 %Α.ν/ 4 3 ' 8401932 '