CZ281209B6 - Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující - Google Patents
Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281209B6 CZ281209B6 CS87977A CS97787A CZ281209B6 CZ 281209 B6 CZ281209 B6 CZ 281209B6 CS 87977 A CS87977 A CS 87977A CS 97787 A CS97787 A CS 97787A CZ 281209 B6 CZ281209 B6 CZ 281209B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indolizine
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- benzenesulfonyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- PPBBSDANFIPZDM-UHFFFAOYSA-N 4-indolizin-1-ylsulfonylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1 PPBBSDANFIPZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 (C 2 -C 5) alkylene radical Chemical class 0.000 claims description 69
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- GXXCYMDMMUPSEV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indolizine Chemical compound C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GXXCYMDMMUPSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 9
- FMAWAVRGYAKOGW-UHFFFAOYSA-N 4h-indolizin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CN2C=CC=C21 FMAWAVRGYAKOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- WPISNXOKHKTTRN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfanylphenoxy]propyl]butan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1SC1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C WPISNXOKHKTTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CLQBBAMUAPQHRE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]sulfonyl-2-ethylindolizine Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 CLQBBAMUAPQHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZVULSQFWZMGQV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XZVULSQFWZMGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- LFOOXBDWIAJWHW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]sulfonylindolizine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LFOOXBDWIAJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXRMLXWBMNETGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfanylphenol Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1SC1=CC=C(O)C=C1 TXRMLXWBMNETGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSPBPWUJOZPDGM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OSPBPWUJOZPDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- OJPHYJUOPGCSOT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C OJPHYJUOPGCSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBSVCIXHMYVRAR-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C OBSVCIXHMYVRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QYBICPAYUFCUKS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-hydroxyphenyl)sulfanylmethyl]pyridin-1-ium-1-yl]-3-methylbutan-2-one;bromide Chemical compound [Br-].CC(C)C(=O)C[N+]1=CC=CC=C1CSC1=CC=C(O)C=C1 QYBICPAYUFCUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTVOIVNDOVRIKP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KTVOIVNDOVRIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DNVSHEVUODCBND-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-cyclohexylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1CCCCC1 DNVSHEVUODCBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYSNYOCGACPOA-UHFFFAOYSA-N 1-(dibutylamino)-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(O)CN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C VFYSNYOCGACPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLROFHCPGCUWMT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]sulfonyl-2-ethylindolizine Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCBr)C=C1 WLROFHCPGCUWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWQUUAELFDAQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]sulfonyl-2-phenylindolizine Chemical compound C1=CC(OCCCBr)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 PTWQUUAELFDAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQOGFXYLYDTJO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]sulfonyl-2-propan-2-ylindolizine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 WUQOGFXYLYDTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKFPHPWEULOLE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)phenyl]sulfonyl-2-ethylindolizine Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCBr)C=C1 LUKFPHPWEULOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWBUVTWCGXIQY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)phenyl]sulfonyl-2-propan-2-ylindolizine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCBr)C=C1 MAWBUVTWCGXIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGDSIXTSCZOOY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-2-propan-2-ylindolizine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FTGDSIXTSCZOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYHIWHJHSSPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-2-propan-2-ylindolizine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NBYHIWHJHSSPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGCNBPKWNAYBR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-2-propan-2-ylindolizine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 FEGCNBPKWNAYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZGWUUNGDPBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-[4-(3-imidazol-1-ylpropoxy)phenyl]sulfonylindolizine Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1C=CN=C1 LWZGWUUNGDPBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFPNAVTQXWXAN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[3-[2-methyl-4-(2-phenylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OCCCNC(C)(C)C)C(C)=CC(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C=2C=CC=CC=2)=C1 DSFPNAVTQXWXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARBDKXEKHCPJK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[3-[4-(2-phenylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCNC(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 IARBDKXEKHCPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTNZCIEQGDMGY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C(C)C)C=C1 NKTNZCIEQGDMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVTWDNKBINAIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]-n,n-dipropylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCN(CCC)CCC)C=C1 UBVTWDNKBINAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALANJQDMVRWXKR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]-n,n-dipropylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCC)CCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC ALANJQDMVRWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVNCHWFUHRVGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CCCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XAVNCHWFUHRVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDZNYHOONIUJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1CCCCC1 BUDZNYHOONIUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLFERSIPLANAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonyl-2,6-dimethylphenol Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 WVLFERSIPLANAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWBYNPFXNSKMO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonyl-2-methylphenol Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 UGWBYNPFXNSKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDZTAOQVHHJAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KMDZTAOQVHHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPICGCBLGAVKBT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 JPICGCBLGAVKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCJDTNEJQFXLC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QKCJDTNEJQFXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDADUYVXBINQR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-tert-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SLDADUYVXBINQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKHOYPVBAMYKG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)C=1C(=C2C=CC=CN2C=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OCCCNCCC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)C=1C(=C2C=CC=CN2C=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OCCCNCCC1=NC=CC=C1 MAKHOYPVBAMYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PWBSHRUAJBEENP-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 PWBSHRUAJBEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDYBCYCUILVADH-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC FDYBCYCUILVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJGOSFWXXNTPD-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCNCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCNCCC1=CC=CC=C1 AYJGOSFWXXNTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNOAXILBIMMBZ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(C)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(C)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC FQNOAXILBIMMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YPZRRFWENPYXDE-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=C1)CS(=O)(=O)CC1=CC(=NC=C1)C1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=C1)CS(=O)(=O)CC1=CC(=NC=C1)C1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YPZRRFWENPYXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- DWDABYAPJKJJEM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DWDABYAPJKJJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCHXNNQQZAKDI-UHFFFAOYSA-N [4-(2-cyclohexylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C2CCCCC2)C=C1 FCCHXNNQQZAKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOLCHIONINGTB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonyl-2,6-dimethylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1C)=CC(C)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CEOLCHIONINGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUZEAHIZKEKTI-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonyl-2-methylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NBUZEAHIZKEKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLFSZDWUMYECJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KOLFSZDWUMYECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJJIOWANOQFTN-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HOJJIOWANOQFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEGQSDIQOZITL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-phenylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C=2C=CC=CC=2)C=C1 LXEGQSDIQOZITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOWVOJXGGTKIV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-propylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UQOWVOJXGGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULBGISPCCMKAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-tert-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C(C)(C)C)C=C1 UULBGISPCCMKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAZGPSPJQFPJCX-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC MAZGPSPJQFPJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-M benzenesulfinate Chemical compound [O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N indolizin-1-yl(phenyl)methanone Chemical class C1=CN2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- FZFLBSCDHWFWGS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC FZFLBSCDHWFWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLBWSHLSUXAEM-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C LZLBWSHLSUXAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLGCGGYLQALOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-5-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]pentan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC QMLGCGGYLQALOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVYEGQWXPIAQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C ZOVYEGQWXPIAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMWKTGMLCBABN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-1-amine Chemical compound CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCN(C)C)C=C1 SPMWKTGMLCBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOVWDWNPNKWSM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C(C)C)C=C1 NIOVWDWNPNKWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWKAZUOAQGJMT-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-n-methyl-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN(C)CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C(C)C)C=C1 VRWKAZUOAQGJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUXAMLYZDMVCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]-2-methylpropan-2-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCNC(C)(C)C)C=C1 YLUXAMLYZDMVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFQUGXVBSNKO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]-n-pentylpentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCCC)CCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC YXZFQUGXVBSNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZACLYUKKCQZHZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CN2C=CC=CC2=C1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=CC=C1 VZACLYUKKCQZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHYKRDPFYEQBI-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(C(Cl)CC)CCCC YHHYKRDPFYEQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFXZRABQDVSGU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[2-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]ethyl]butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC QHFXZRABQDVSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXZABWKMNMDIL-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CCCC XDXZABWKMNMDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCFCRILKPWYKC-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-butylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CCCC ZMCFCRILKPWYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJMSDFXIAAFSQ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonyl-2,6-dimethylphenoxy]propyl]butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=C(C)C=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC FMJMSDFXIAAFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJLFELDGDGKFH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-ethylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CC GOJLFELDGDGKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPYCJDRVDHEQG-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-methylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C BMPYCJDRVDHEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWVYKPVKOPPGX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[3-[4-(2-propylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]butan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1CCC GVWVYKPVKOPPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LGZQUBMIKNEYAS-UHFFFAOYSA-N n-octyl-n-[3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]propyl]octan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C LGZQUBMIKNEYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- BZMMCTGMVBTMHH-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-[4-(2-propan-2-ylindolizin-1-yl)sulfonylphenoxy]-n,n-dipropylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCC)CCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1C(C)C BZMMCTGMVBTMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty indolzinu obecného vzorce I, kde význam jednotlivých substituentů je uveden v nároku 1. Způsob jejich přípravy spočívající v reakci 1-/4-hydroxybenzensulfonyl/indolizinu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti bazického činidla a za teploty varu, přičemž význam substituentů je uveden v nároku 15. Farmaceutická nebo veterinární kompozice obsahující jako účinnou složku deriváty indolizinu obecného vzorce I.
ŕ
Description
Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující.
Deriváty indolizinu vzorcem I podle vynálezu lze znázornit obecným
/1/ kde
B představuje skupinu -S- nebo -SO2~,
R představuje vodík, přímý nebo zvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,
R-^ a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo methyl,
A představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek se 2 až atomy uhlíku nebo hydroxy-2-propylenový zbytek,
R3 představuje přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
-Alk-R5 kde Alk představuje jednoduchou vazbu nebo zbytek alkylenový s 1 až 2 atomy uhlíku a R5 představuje pyridylový fenylový nebo fenylový zbytek substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje vodík nebo alkylenový zbytek, mající 1 až 8 atomů uhlíku nebo
R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny piperidinylový, imidazolylový nebo piperazinylový zbytek nebo piperazinylový nebo piperidinylový zbytek substituovaný v poloze para fenylovým zbytkem, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Vzhledem ke shora uvedeným významům může znamenat:
R zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč. butyl, 1-methylpropyl,
A zejména 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 2-methyl-l,3-propylen,
1,4-tetramethylen nebo 1,5-pentamethylen,
R3 zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, 1-methyl-propyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, benzyl nebo fenethyl,
R4 zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč. butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl.
Předkládaný vynález se současné týká způsobu přípravy všech isomerů sloučenin obecného vzorce I; tyto isomery mohou být v pravotočivé nebo levotočivé formě nebo ve formě směsi, například ve formě racemické směsi.
Bylo zjištěno, že deriváty indolizinu vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu mají výjimečné farmakologické vlastnosti, zejména inhibují transport kalcia, dále působí jako bradykardická, hypotenzivní a antiadrenergní činidla.
Z tohoto hlediska jsou výhodné ty sloučeniny podle vynálezu shora uvedeného obecného vzorce I, u nichž B znamená skupinu -SO2-.
Tyto vlastnosti předurčují sloučeniny k použití při léčení určitých patologických syndromů kardiovaskulárního systému, zejména pro léčení angíny pektoris, hypertense, arytmie a nedostatečnosti krevního oběhu v mozku.
-2CZ 281209 B6
Sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu lze také používat k potencionování protirakovinných léčiv při léčení nádorů.
V závislosti na způsobu podávání se denní dávka účinné látky, v humánním lékařství pohybuje mezi 2 až 500 mg účinné látky pro jedince o hmotnosti 60 kg.
Podstata výroby uvedených sloučenin způsobem podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se derivát l-(4-alkoxy-benzensulfonyl)indolizinu obecného vzorce II
/11/ ve kterém B, R, Rj_ a R2 mají shora uvedené významy a D znamená zbytek -CH,-CH-CH9 nebo -A-X, v němž A znamená
V o
alkylenový zbytek a X znamená atom halogenu, s výhodou bromu, nebo alkylsulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methansulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupina mající 6 až 10 atomů uhlíku, jako benzensulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupina, kondenzuje s aminem obecného vzorce III
-3CZ 281209 B6
H-N
/111/ ve kterém R3 a R4 mají shora uvedené významy, v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, například butanol, nebo keton, jako je methylethylketon, nebo v nepolárním rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například benzen, toluen nebo xylen, přičemž v případě, kdy D znamená skupinu -A-X, provádí se kondenzace přítomnosti akceptoru kyseliny, aby se získal požadovaný derivát indolizinu shora uvedeného obecného vzorce ve formě volné báze.
Obvykle se uvedená kondenzace provádí při takové teplotě, která zahrnuje teplotu místnosti až teplotu varu (refluxu) reakčního prostředí. Akceptorem kyseliny může být například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo nadbytek aminu shora uvedeného obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat takto:
a) Znamená-li D skupinu -A-X, v níž X značí atom halogenu, připravují se sloučeniny obecného vzorce II kondenzací derivátu indolizinu obecného vzorce IV
ve kterém B, R, a R2 mají shora uvedené významy, s dihalogenalkanem obecného vzorce V
-4CZ 281209 B6 hal-A-hal /V/ v němž A znamená alkylenový zbytek, jak je definován u vzorce I, a hal značí atom halogenu, s výhodou bromu, přičemž se reakce provádí za varu v rozpouštědle, jako je methylethylketon nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a v přítomnosti bázického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo alkoholát alkalického kovu, například methylát nebo ethylát sodný.
b) znamená-li D skupinu -A-X, v níž X značí alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, připravují se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce kondenzaci halogenidu obecného vzorce hal-W v němž W znamená alkysulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku, například methansulfonyl, nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, například benzensulfonyl nebo p-toluensulfonyl, v rozpouštědle, které je akceptorem kyseliny, například v pyridinu, s derivátem indolizinu obecného vzorce VI
OH ve kterém B, R, Rj_ a r2 mají shora uvedené významy a
A znamená alkylenový zbytek, jak je definovaný shora v obecném vzorci I.
-5CZ 281209 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravovat kondenzací derivátu indolizinu shora uvedeného obecného vzorce IV s halogenovaným alkoholem obecného vzorce VII hal-A-OH /VII/ ve kterém A znamená alkylen, jak je definovaný shora v obecném vzorci I, a hal má shora uvedený význam. Kondenzace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a v přítomnosti zásaditého činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, nebo alkoholát alkalického kovu, například methylát nebo ethylát sodný.
Sloučeniny obecného vzorce IV se získávají hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VIII
/Vlil/ ve kterém B, R, R-j_ a R2 mají shora uvedené významy a Y znamená alkylsulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku, například methansulfonyl, arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, například benzensulfonyl nebo p-toluensulfonyl, nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, například acetyl, za varu v bázickém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze připravovat cyklizací pikolylsulfonu nebo sulfidu obecného vzorce IX
/IX/ ve kterém B, R^, R2 a Y mají shora uvedené významy, s α-halogenketonem obecného vzorce X
II
R-C-CH2-hal /X/ v němž R a hal mají shora uvedené významy, přičemž se cyklizace provádí za varu v rozpouštědle, jako je methylethylketon, a v přítomnosti bázického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný.
Pikolylsulfony obecného vzorce IX se připravují reakcí
2-(chlormethyl)pyridinu vzorce XI
/xi/ s 4-(alkylsulfonyloxy)-nebo 4-(arylsulfinyloxy)benzensulfinátem alkalického kovu, například 4-(p-toluensulfonyloxy)-benzensulfinátem sodným, postupem popsaným v J. Chem. Soc. 1965, str. 3090. Sloučenina vzorce XI je známou sloučeninou a lze ji připravit známými metodami.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce IV, v němž B znamená skupinu -S-, připravit přímo z pikolylsulfidu obecného
-7CZ 281209 B6 vzorce XII
/XII/ ve kterém R-j_ a R2 mají shora uvedené významy, reakcí s α-halogenketonem obecného vzorce X a cyklizaci takto vzniklé pyridiniové soli za varu v rozpouštědle, jako je voda, a v pří tomnosti bázického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou známé sloučeniny, které byly popsány v J. Med. Chem. 26, (1983), 218, nebo jsou to sloučeniny, které lze připravovat známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce IX, v němž B znamená skupinu -S- lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce XII reakcí s alkylsulfonyl- nebo arylsulfonylhalogenidem.
c) Znamená-li D v obecném vzorci II 2-hydroxypropylenový řetězec, připravují se sloučeniny obecného vzorce II reakcí za varu derivátu indolizinu obecného vzorce IV s epihalogenhydrinem, jako je epichlorhydrin nebo epibromhydrin, v pravotočivé nebo levotočivé formě nebo ve formě směsi těchto isomerů, například v racemické formě, a v přítomnosti bázického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo draselný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, nebo alkoholát alkalického kovu, například methylát nebo ethylát sodný, a v polárním rozpouštědle, jako je methylethylketon, za vzniku oxiranylmethoxyderivátu obecného vzorce XIV
-8CZ 281209 B6
/XIV/ ve kterém B, R, Rx a R2 mají shora uvedené významy.
V některých případech se mohou paralelně se sloučeninami obecného vzorce XIV tvořit doprovodné produkty a to deriváty
1-[4-(3-halogen-2-hydroxypropoxy)benzensulfonyl]indolizinu. Při reakci s aminem obecného vzorce III tyto sloučeniny přesto dávají vzniknou t požadovaným sloučeninám obecného vzorce I, v němž A znamená 2-hydroxypropylen.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází lze potom převést na farmaceuticky vhodné sole reakcí s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například s kyselinou oxalovou, maleinovou, fumarovou, methansulfonovou, benzoovou, askorbovou, pamoovou, jantarovou, hexamovou, bismethylensalicylivou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou skořicovou, mandlovou, citrakonovou, asparginovou, palmitovou, stearovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofyllinoctovou nebo s lysinem nebo histidinem.
Deriváty indolizinu substituované v poloze 1 alkyloxybenzoylovým řetězcem, který je substituován aminoskupinou a o kterých bylo uvedeno, že mají farmakologické účinky v kardio-9CZ 281209 B6 vaskulární oblasti, jsou již známé.
V této souvislosti je možno uvést francouzský patent č. 2 341 578 a Eur. J. Med. Chem. 1977 12, č. 4, str. 345 až 350; kde je popsán 2-ethyl, 2-n-propyl- nebo 2-n-butyl-l-[4-(3-di-n-propyl- nebo 3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] indolizin, popřípadě dimethylovaný na benzoxylovém zbytku.
Tyto známé sloučeniny vykazují antiadrenergní účinky, které jsou malé nebo vůbec žádné, v každém případě příliš malé, aby měly jakýkoli význam pro therapii.
S překvapením bylo nalezeno v souvislosti s předloženým vynálezem, že náhradou karbonylové skupiny v alkoxy benzoylovém řetězci známých sloučenin za sulfonylovou skupinu se připraví sloučeniny, které vykazují daleko větší a- a β-antiadrenergní účinky než dosud známé sloučeniny.
Navíc bylo nalezeno, že aktivita inhibice vápníku u sloučenin podle vynálezu je alespoň stejná, pokud ne větší, než byla nalezena při testech u známých sloučenin. Na rozdíl od známých sloučenin bylo možné u sloučenin podle předloženého vynálezu prokázat farmakologické spektru, které vykazuje antikalciové, aa β-antiadrenergní komponenty s vyváženou intensitou, která je therapeuticky cenná, například pro léčení angíny pectoris.
Jak bylo detailně uvedeno R. Chrlierem v Bruxelles Medical č. 9 ze září 1969, str. 543 až 560, byl přijat názor, že léčiva proti angíně pectoris by zejména měla být schopná antagonicky ovlivňovat antiadrenergní typ kardiovaskulárních reakcí. Z toho důvodu jsou navrhovaná činidla schopná blokovat a-receptory.
Při klinické aplikaci se však ukázalo, že tyto sloučeniny jsou při léčení angíny pectoris neúspěšné, velmi pravděpodobně, protože antagonisty α-receptoru indukují pouze velmi částečně neutralizaci adrenergního systému a aktivita β-receptorů je neovlivněna .
Ve skutečnosti nejvíce nežádoucí hemodynamické projevy,
-10CZ 281209 B6 které vznikají u pacientu s angínou pectoris během bolestivého ataku, jsou především srdeční a proto tedy zahrnují β-receptory.
Souběžné bylo navrženo léčení preparáty, které jsou antagonisty β-adrenergnich receptorů. Tyto sloučeniny, které mají klinickou hodnotu, snižují ataky angíny pectoris redukováním práce srdce tím, že zpomalují srdeční rytmus. Avšak nedochází k poklesu periferní arteriální resistence, která naopak stoupá uvolňováním α-tonicity.
Léčení těmito preparáty přesto modifikuje hemodynamické parametry ve směru, který podstatně ubírá z ceny těchto drog pro pacienty s angínou pectoris zejména a pacienty s nemocným srdcem obecně.
Jestliže se bere v úvahu antiadrenergní aspekt β-blokátorů, je jasné, že mohou neutralizovat pouze tachykardii a zvýšení síly a rychlosti kontrakcí srdce a na arteriární hypertensi zahrnující stimulaci α-receptorú nemají β-antagonisty žádný vliv.
Ve skutečnosti, zatímco kardiovaskulární nesrovnalosti způsobené stimulací β-receptorů jsou více škodlivé pro pacienty s angínou pectoris je pravda, že arteriární hypertenze hraje také nemalou roli.
Navíc blokování β-receptorů zahrnuje riziko, že se pacienti trpící srdeční nedostatečností zbaví kompenzačního mechanismu, který normálně přichází v úvahu při úpravě oběhové nedostatečnosti.
Tento reflexní mechanismus, jehož hlavni složka využívá dráhu β-adrenergniho systému, vede zejména k vzrůstu sily a rychlosti kontrakce srdce. V důsledku toho, je-li tento systém blokován, pacient trpící srdeční nedostatečností prožívá zhoršení svého stavu. Je proto logické předpokládat, že použití β-blokátoru, jehož působení je dokonalé a úplné, vždy má za následek srdeční riziko.
Proto se zdá být žádoucí nedosahovat úplných vlastností a
-11CZ 281209 B6 nebo β-blokátorů, které s sebou přinášejí klinické vedlejší účinky. Zdá se být logičtější ztišit než eliminovat kardiovaskulární poruchy, které charakterizují hyperstimulaci adrenergního systému jako celku.
Sloučeniny podle vynálezu vyhovují těmto předpokladům, protože vykazují neúplné antiadrenergní vlastnosti a- a β-typu. Nelze je tedy považovat za β-blokátory, ale za adrenodecelerátory, které jsou částečnými antagonisty a- a β-adrenergních reakcí a které jsou asi zbavené nevýhod uvedených shora pro β-blokátory.
Navíc kalcium-inhibiční složka prokázaná u sloučenin podle vynálezu působí jako výjimečný doplněk k farmakologickému spektru jejich kardiovaskulárního působení.
Je známo, že transport iontů vápníku je jedna z hlavních složek akčního potenciálu srdečních buněk a následkem toho tento transport hraje základní roli v elektrickém vedení, jakož i v nesrovnatelnostech, které tím mohou nastat (arytmie). Navíc je známo, že ionty vápníku se zúčastňují na kontrakcích vyvolaných excitací, které kontrolují stupeň svalových stahů hladkých svalů a ze stejných hledisek hrají kritickou roli v případech angíny pectoris.
Sloučeniny, které jsou antagonisty vápníku, působí v úrovni buněčné membrány tím, že selektivně brání vápníku v účasti na procesu kontrakce arteriálnich buněk.
Ve skutečnosti zdá se být v současnosti jasné, že klinické výsledky, dosažené kombinací inhibitorů vápníku a β-adrenergních blokátorů jsou lepší, jestliže se každý z inhibitorů použije odděleně (J.A.M.A.1982, 247, str. 1911 až 1917).
Navíc se zdá, že žádný z β-blokátorů, který by ještě vykazoval signifikantní inhibiční účinek na transport vápníku, v současnosti neexistuje.
Z tohoto hlediska sloučeniny podle vynálezu, vykazující jak antikalciovou složku, tak a- a β-antiadrenergní složku, mají
-12CZ 281209 B6 základní význam, protože jsou schopné daleko extenzivnějších terapeutických aplikací než oddělený β-blokátor nebo oddělený inhibitor kalcia. Jako příklady je možno uvést následující sloučeniny:
2-ethyl-l-[4-(3-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]indolizin (příklad 28)
2-isopropyl-l-/4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl/-indolizin /příklad 1)
2-ethyl-l-/4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl/indolizin (příklad 8) a
2-isopropyl-l-[4-/3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)-aminojpropyloxy/benzensulfonyl]indolu (příklad 30), které vykazují a a β-antiadrenergní složku zesílenou kyslík-ekonomizujícím efektem schopným dosáhnout terapeutický účinek u lidi při syndromu angíny pectoris, který lze léčit tradičními β-blokátory. Hlavni výhoda těchto sloučenin spočívá však ve faktu, že jejich antikalciový účinek se může použit pro léčeni angíny v klidu, syndromu indukovaného vznikem spasmy v koronárních arteriích, který se v současnosti léčí sloučeninami jako je diltiazem, verapamil nebo nifedipin.
Navíc bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné indukovat podstatné zvýšení koronárního průtoku.
Výsledky farmakologických testů provedených pro stanovení kardiovaskulárních vlastností sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže.
I. Vlastnosti inhibice kalcia
Vlastnosti inhibice transportu kalcia na úrovni membrány, které vykazují sloučeniny podle vynálezu, byly prokázány měřením jejich antagonistických vlastností na kontrakce draslíku indukovaných depolarizací na isolovaných aortách krys. Je dobře známo,
-13CZ 281209 B6 že depolarizace membrány hladkých svalů draslíkem způsobuje, že membrána je permeabilni k extracelulárnímu kalciu a indukuje kontrakce svalu.
Proto měření inhibice kontrakcí u svalů depolarizovaných draslíkem nebo měření relaxace tonických kontrakcí na depolarizaci draslíkem se může použít pro hodnocení účinku sloučenin jakožto inhibitoru permeability membrán pro ionty Ca++.
Pro měření byla použita následující metoda:
Samcům krys Wistar, hmotnosti asi 300 g se vyjme aorta a rozřeže se na proužky asi 40 mm dlouhé a 3 mm široké.
Tyto fragmenty se umístí do 25 ml isolovaného orgánu naplněného modifikovaným Krebsovým hydrogenuhličitaninovým roztokem (112 mM NaCl, 5 mM KC1, 25 mM NaHC03, 1 mM KH2PO4, 1,2 mM MgS04,
2,5 mM CaCl2, 11,5 mM glukosy, doplněným destilovanou vodou do 1 000 ml), do kterého byl zaváděn proud 5 až 7m% oxidu uhličitého v kyslíku, udržovaného při 37 °C. Preparát byl připojen na silový mikrosensor a po zesílení byly kontrakce snímány zapisovačem.
Na preparát bylo aplikováno napětí 2 g. Toto napětí bylo udržováno v modifikovaném Krebs-hydrogenuhličitanovém roztoku 60 minut a kontrakce byly potom indukovány náhradou za draslíkový Krebsův roztok (17 mM NaCl, 100 mM KC1, 25 mM NaHCO3, 1 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 11,5 mM glukosy, doplněný do 1 000 ml destilovanou vodou). Jakmile kontrakce preparátu počaly být reprodukovatělně, bylo do lázně přidáno určité množství sloučeniny podle vynálezu. Po šedesáti minutách byly nové stahy indukovány depolarizaci draslíkem.
Výsledky získané na aorté byly vyjádřeny jako procenta maximálního kontrakčního efektu před inkubací testovanou sloučeninou.
Jako příklady jsou uvedeny následující výsledky. Sloučeniny obecného vzorce I byly použity ve formě báze, hydrochloridu nebo oxalátu.
-14CZ 281209 B6
a/ v dávce 1O“6M sloučenina R
Am max. kontrak· čního efektu
| 12 | n-C429 | - | H | 3 -N(n-C3H7)2 | 36,3 |
| 13 | n-C429 | - | H | 3 -N(n-C4H9)2 | 39,8 |
| 29 | n-C439 | 3 | H | 3 -NH-C(CH3)3 | 30,7 |
-N(n-C4H9)2
55,6
-N(n-C4H9)2
77,2
-NH-C(CH3)3
62,1
-15CZ 281209 B6
ch3
-NH-C(CH3)3
67,7
| 21 | -c2h5 | a | H | 3 | -NH(n-C4Hj) | 8,3 |
| 20 | -c2h5 | a | H | 3 | -N(CH3)(n-C4B9) | 6,8 |
| 10 | -c2h5 | ca3 | ca3 | 3 | -N(n-C4H9)2 | 2,9 |
| 4 | -ch3 | a | a | 3 | -N(C2H5)2 | 77,2 |
| 5 | -ch3 | a | 3 | -N(n-C3Hy)2 | 48,9 | |
| 6 | -cb3 | a | a | 3 | -N(n-C48g)2 | 13,9 |
| 7 | -C235 | a | 3 | -N(n-C382)2 | 8,3 | |
| 9 | -C225 | ca3 | a | 3 | -N(n-C4Hg)2 | 17,4 |
| i | -C2H; | - | a | 3 | -NH-C(CH3)3 | 30,7 |
| 2 | -C2H; | 5 | a | 3 | -o | 22,6 |
| 11 | 3 | 8 | 3 -N(n-C4H9)2 | 8,8 |
| 14 | -CH(CH3)2 3 | a | 3 -N(CH3)2 | 32,6 |
| 15 | -C8(C83)2 3 | H | 3 ~N(C2Hg)2 | 18,4 |
| 17 | -ca(ca3)2 a | a | 3 -N(n-C3H7)2 | 7,4 |
| 1 | -CB(C33)2 3 | a | 3 -N(n-C4B9)2 | 2,0 |
| 31 | -CB(C33)2 3 | a | 3 -NH-CH2-CH2- <^2^ | 16,8 |
-CH(CH3)2
3,6
-CH(CH3)2 8
24,6
-16CZ 281209 B6
| 34 | -CH(C33)2 | 3 | 3 | 3 | N—. -NH-CH2-CH2-<<z V | 3,3 |
| 35 | -CH(CH3)2 | 5 | 3 | 3 | o-o | 8,3 |
| 36 | -CH(Ch3)2 | - | H | 3 | -N(n-CgHjy)2 | 83,3 |
| OCH 1 j | ||||||
| E 44 | -CH(CH3)2 | - | 8 | 3 | -xh-/~X-Och3 | 29,8 |
-N(n-C4Hg)2
58,9
b) v dávce 10“7 M
| 21 | -c2b5 | * | 8 | 3 | -M3(n-C43g) | 74,7 |
| 20 | -υ2β5 | 3 | 3 | -S(C83)(n-C439) | 60,0 | |
| 10 | -C285 | C33 | cb3 | 3 | -3(n-C4Hg)2 | 49,0 |
| 22 | -C235 | 3 | 3 | 2 | -S(n-C4Hg)2 | 37,0 |
| 23 | -C2S5 | u | 3 | 4 | -N(n-C48g)2 | 24,1 |
| 26 | -c2b5 | 8 | 3 | -Nln-CjBjj^ | 42,9 | |
| 6 | -cb3 | 8 | 3 | -H(n-C4Hg)2 | 69,1 | |
| 7 | -C235 | - | 3 | 3 | -S(n-C3B7)2 | 60,0 |
| 8 | •^5 | 3 | 8 | 3 | -M(n-C4Bg)2 | 30,9 |
| 9 | -c2b5 | C33 | 3 | 3 | -N(n-C43g)2 | 57,2 |
-17CZ 281209 B6
| ”C2H5 | H | 3 | ’ -0 | 79,8 |
| -n-c337 | H | 3 | 3 -N(n-C^Bg)2 | 37,7 |
| -CH(C33)2 | H | H | 3 -N(C2Hj)2 | 71,2 |
| -CH(CH3)2 | 3 | 8 | 3 ·Ν()2 | 50,4 |
| -CH(CH3)2 | H | 3 | 3 -N(n-C^3g)2 | 18,9 |
| -C(CS3)3 | H | 8 | 3 -Jí(n-C43g)2 | 35,8 |
| OCH3 | ||||
| -c2b5 | 3 | B | 3 -nh-(ch2)2-<AA>-och3 | 7,7 |
14,2
-CH(C5j)2
ÍH3
-N-(CH2)2OCH3
A>-OCH3
9,4
-CH(C33)2
NH-CH
31,8
-CB(C33)2 3
-18CZ 281209 B6
-CH(CH3}2 0
-CH(CZ3)2 η η
-CH(CH3)2 η η
-C20; 3 Η
-N(n-CgH|j)2
-Ν
28,1
25,0
93,7
85,9
| -CH(C3q)2 3 | 3 | 3 -Nfn-CgHi^^ | 48,7 |
| -CH(C33)2 3 | Η | 4 -N(n-C4Hg)2 | 17,9 |
| -C2S5 3 | Η | 5 -N(n-C43g)2 | 49,7 |
-CH(CH3)2 η
5,3
CH
-CH(C33)2 3
-n-(ch2)2
4,3
-19CZ 281209 B6
-CH(CHj)2 Η
-CH(CH3)2 3
-CH(CH3)2 3
-20CZ 281209 B6
V dávce 108 M
| C2H5 | ch3 | ch3 | 3 -N(n-C4Hg)2 | 82,6 |
| _C2H5 | 8 | H | 2 -N(n-C^Hg)2 | 90,2 |
| •C2H5 | H | H | 4 -N(n-C4Hg)2 | 77,8 |
| ’C2H5 | H | B | 3 -N(n-CgH33)2 | 82,9 |
| -CH(CH3)2 | H | B | 3 -N(n-C4Hg)2 | 61,0 |
| -C(CH3)3 | H | H | 3 -N(n-C4Hg)2 | 78,7 |
-c2h5
58,9
CH
-c2h5
-n-(ch2)2-
60,2
-CH(CH3)2
40,1
73,9
-CH(CH3)2
65,9
-21CZ 281209 B6
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2 -C8(C33)2 _C2H5
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(C33)2
-N\ N-
-NH-CH2-CH2-
-N
-N(n-C439)2
-N(n-C43j)2
ÍH3 -N-(CH2)2-
-OCH3
87,0
82,6
65,6
26,1
49,5
69,6
-22CZ 281209 B6
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(C33)2
d) v dávce 10 9 M
-C2H5 3
81,6
-C2Hj
85,4
-23CZ 281209 B6
-CH(CH3)2
-CH(C=3)2 3
-CH(C33)2 H
-ca(ca3>2
-24CZ 281209 B6
-CH(CH3)2
Sloučenina R př.č.
-0CH_-CH-CH,-Am | 2 OH l max. kontrakčního efektu
Am
-CH(Ch3)2 -N-(n-C^Hg)2
-C3(CH3)2
10SM 10'7M 10-aM 10'9M
5,4 12,8 67,6 80,2
6,6 44
-25CZ 281209 B6
Sloučenina R Am př.č.
* max. kontrakčního efektu io'5m io'6n io-7m io_8m
69,2 81,2
-C3(CHj)2 -N-(r.-C^Hg) 2
75,4
Pro srovnání jsou uvedeny výsledky získané při použití známých sloučenin
sloučenina R
R^ R2 Am % max.kontrakčního efektu
106 M 107 M
| sloučenina | A n | H | H | -N(n-C4Hg) | 2 | 25,0 | 74,4 |
| sloučenina | B -C2 H5 | ch3 | ch3 | -N(n-C4Hg) | 2 | 19,3 | 64,7 |
| sloučenina | c -c2H5 | H | H | -N(n-C3H?) | 2 | 37,9 | 89,1 |
-26CZ 281209 B6
Stanovení aktivitního poměru mezi sloučeninami podle vynálezu a odpovídajícími sloučeninami podle dosavadního stavu techniky byly získány následující výsledky:
sloučeniny poměr aktivit
| sloučenina | ÍDříklad 7) | 6,0 2,0 | |
| sloučenina sloučenina | C (příklad | 13) | |
| sloučenina | A | ||
| sloučenina | (příklad | 10) | 2,2 |
| sloučenina | B |
Tyto výsledky ukazují výhodnost sloučenin podle vynálezu oproti sloučeninám podle dosavadního stavu techniky.
II. Antiadrenergní vlastnosti
Účelem tohoto testu bylo stanovení kapacity sloučenin podle vynálezu pro snížení nárůstu při epinefrinem indukovaného zvýšení krevního tlaku (anti a - efekt) a isoprenalinem indukovaného zrychlení srdečního rytmu (anti-p-efekt) u psů anestetizovaných pentobarbitalem a atropinizovaných.
Na každého psa byla použita dávka epinefrinu (mezi 3 a 10 ng/kg), která indukuje reprodukovatelné zvýšení krevního tlaku asi 133 x 102 Pa a dávka isoprenalinu (1 až 2 μg/kg), která indukuje reprodukovatelné zvýšení srdečního rytmu na asi 70 tepú/min. Dávka epinefrinu a isoprenalinu stanovená tímto způsobem se injikuje alternativně každých 10 minut a po dvou po sobě jdoucích srovnávacích odpovědích se intravenosně aplikuje určité množství testované sloučeniny.
-27CZ 281209 B6
Anti-a-efekt
Stanovuje se procento snížení hypertenze indukované testovanou sloučeninou ve srovnání s referenční hypertenzí získanou předem (asi 133 . 102 Pa).
Anti-p-efekt
Stanovuje se procento snížení urychlení srdečního rytmu vyvolané testovanou sloučeninou ve srovnání s předem změřenou tachykardií (asi 70 tepů).
V obou případech jsou výsledky redukce krevního tlaku nebo srdečního tepu vyjádřeny následujícím způsobem:
+ pro redukci < 50 % ++ pro redukci > 50 % +++ pro redukci téměř úplnou
Byly nalezeny následující výsledky:
| sloučenina příklad č. | dávka (mg/kg) | anti-a- efekt | anti-| efekt |
| 7 | 5 | +++ | +++ |
| 8 | 0,5 | ++ | + |
| 9 | 1 | ++ | ++ |
| 26 | 0,5 | +++ | ++ |
| 20 | 5 | +++ | +++ |
| 21 | 5 | +++ | +++ |
| 2 | 5 | +++ | ++ |
| 27 | 1 | +++ | ++ |
| 28 | 0,1 | +++ | ++ |
| 23 | 1 | +++ | +++ |
| 11 | 1 | ++ | ++ |
| 12 | 5 | ++ | +++ |
| 13 | 5 | ++ | ++ |
| 29 | 5 | +++ | ++ |
| 14 | 2,5 | +++ | +++ |
-28CZ 281209 B6
| 15 | 2,5 | +++ | +++ |
| 17 | 1,3 | +++ | ++ |
| 30 | 0,1 | +++ | +++ |
| 1 | 0,5 | ++ | ++ |
| 42 | 0,1 | +++ | +++ |
| 43 | 0,2 | +++ | +++ |
| 45 | 0,1 | ++ | ++ |
| 46 | 0,1 | +++ | +++ |
| 47 | 0,3 | ++ | + |
| 49 | 1 | +++ | ++ |
| 50 | 0,1 | +++ | +++ |
| 51 | 5,2 | +++ | ++ |
| 52 | 5,4 | +++ | ++ |
| 53 | 6,1 | +++ | + |
Pro srovnání jsou uvedeny výsledky známých sloučenin, které vykazovaly následující antiadrenergní účinky.
sloučenina dávka mg/kg anti-α efekt anti-β efekt
| A | 10 | + | 0 |
| B | 10 | + | + |
| C | 10 | + | ++ |
| Dx | 10 | — | 0 |
x : 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzoyl}-indolizin
Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují daleko vyšší a- a β-antiadrenergní účinek než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky.
III. Toxicita
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena intravenózné u myší metodou podle Litchfielda a Vilcoxona (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 96, 99).
Získané výsledky uvedené níže jsou vyjádřeny ve formě LD50 a jsou srovnány s derivátem benzoylindolizinu, v tomto případě
-29CZ 281209 B6 s 2-ethyl-3-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzoyl]indolizinem nebo butoprozinem.
sloučenina z příkladu
LD50 (mg/kg)
631
1128
726
1835
1960
1331
955
2832
30140 butoprozin23
Výsledky ukazují, že sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu jsou z hlediska toxicity srovnatelné s butoprozinem.
Terapeutické prostředky obsahující sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se mohou připravovat a podávat v jakékoliv formě vhodné pro aplikace v humánním a veterinárním lékařství. Jako jednotkové aplikační formy se mohou použít například povlečené tablety nebo nepovlečené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, balené prášky, suspenze nebo sirup pro orální aplikace, čípky pro rektální aplikace nebo roztoky nebo suspenze pro parenterální aplikace.
Terapeutické prostředky obsahující sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mohou obsahovat na aplikační jednotku například od 50 do 500 mg aktivní složky pro orální aplikace, od 50 do 200 mg aktivní složky pro rektální aplikace a od 50 do 150 mg aktivní složky pro parenterální aplikace.
-30CZ 281209 B6
V závislosti na vybraném způsobu aplikace se terapeutické veterinární prostředky mohou připravovat podle vynálezu kombinací alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I nebo netoxické sole této sloučeniny s vhodnou přísadou jako jsou laktosa, škroby, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina alginová, koloidní silikagel, destilovaná voda, benzylalkohol nebo sladidlo.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které jej však žádným způsobem v ničem neomezují.
Příklad 1
Příprava 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizinoxalátu (SR 33513 A)
a) 2-isopropyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin
Směs 0,05 mol 4-tosyloxyfenyl-p-pikolylsulfonu, 0,15 mol l-brom-3-methyl-2-butanonu a 0,05 mol uhličitanu draselného ve 100 ml methylethylketonu se vaří 22 hodin pod zpětným chladičem. Po této době se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se pečlivě odpaří ve vakuu, čímž se odstraní nadbytek bromketonu. Pastovítý zbytek se vyjme do petroletheru a sraženina se odfiltruje. Tím se odstraní poslední stopy bromketonu.
Získaný filtrační koláč se vyjme do směsi 200 ml acetonu a vody (70 : 30), okyselí se několika kapkami kyseliny chlorovodíkové a potom se uvede na několik minut do varu. Po ochlazení a filtraci se bílá pevná látka isoluje, popřípadě se překrystaluje ze směsi acetonu a vody.
Tím se v 70% výtěžku získá 2-isopropyl-l-(4-tosyloxybenzensulf onyl ) indolizin , t.t. 180 až 183 °C.
Popsaným postupem a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny:
-3i CZ 281209 B6
2-methyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 169 °C (aceton)
2-ethyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 190 °C (aceton)
2-n-propyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, t.t. 189 ’C (aceton)
2-ethyl-l-(3-methyl-4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 164 °C (methanol/chloroform)
2-n-butyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 145 °C (aceton)
2-fenyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 168 ’C (dichlorethan)
2-ethyl-l-(3,5-dimethyl-4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 161 ’C (aceton)
2-terc.butyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, olej
2-cyklohexyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, t.t. 173 - 175 ’C (aceton/voda)
b) 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
0,034 mol 2-isopropyl-l-(4-tos'yloxybenzensulf onyl )indolizinu se nalije do směsi 80 ml vody obsahující 0,34 mol hydroxidu sodného a 80 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu. Po ochlazeni se roztok zředí 300 ml vody a potom se extrahuje ethyletherem. Po okyselení vodné fáze se začne tvořit sraženina a ta se odsaje na filtru a vysuší. Tím se v 90% výtěžku získá 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin), t.t. 179 až 180 ’C (isopropanol/voda, 3 : 1).
-32CZ 281209 B6
Popsaným postupem se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
2-methyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 177 C (methanol/voda)
2-ethyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 204 ’C (ethylacetát)
2-n-propyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 225 °C (isopropanol)
2-ethyl-l-(3-methyl-4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 214 °C (isopropanol)
2-n-butyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 190 ’C (isopropanol)
2-fenyl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 234 °C (methanol)
2-ethyl-l-(š,5-dimethyl-4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 183 °C (isopropanol)
2-terc.butyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 169 °C (chloroform/petrolether)
2-cyklohexyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 217 °C (isopropanol/petrolether)
c) 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-benzensulfonyl]indolizin oxalát
0,015 mol l-chlor-3-(di-n-butylamino)propanu a 0,018 mol jemně rozemletého uhličitanu draselného se přidá k 0,012 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizinu ve 100 ml methylethylketonu. Směs se 24 hodin zahřívá k varu a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Anorganické sole se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu vodní pumpy. Získá se olej,
-33CZ 281209 B6 který se přečisti chromatografii na sloupci suchého oxidu hlinitého. Takto vyčištěná požadovaná sloučenina ve formě báze se isoluje v krystalickém stavu. Oxalát takto získaného produktu se připraví přidáním stechiometrického množství kyseliny šťavelové k roztoku báze rozpustné v acetonu.
Tím se ve 26% výtěžku získá 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát.
t.t. 133 °C (isopropanol)
2-cyklohexyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin
t.t. 130 a 131 ’C (methanol) (SR 33641) (příklad 51)
Příklad 2
Příprava 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzensulfonyl]indolizin-hydrochloridu (SR 33528 A)
a) 2-ethyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizin
0,01 mol 2-ethyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizinu se rozpustí v 50 ml methylethylketonu. Přidá se 0,02 mol uhličitanu draselného a směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Potom se přidá 0,04 mol 1,3-dibrompropanu a reakční směs se vaří 24 hodiny. Po skončeni reakce se sole odfiltrují a roztok se odpaří k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (eluční rozpouštědlo: dichlorethan).
Tím se v 70% výtěžku získá 2-ethyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizin, t.t. 136 ’C (aceton).
Popsaným postupem se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
2-n-butyl-l-(4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizin t.t. 119 ’C (aceton)
-34CZ 281209 B6
2-isopropyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizin t.t. 131 °C (aceton)
2-fenyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizin t.t. 199 ’C (dichlorethan)
2-ethyl-l-[4-(2-bromethyloxy)benzensulfonyl]indolizin olej
2-ethyl-l-[4-(4-brombutyloxy)benzensulfonyl]indolizin
t.t. 111 ’C (cyklohexan)
2-isopropyl-l-[4-(4-brombutoxy)benzensulfonyl]indolizin
t.t. 111 ’C (ethylacetát/petrolether)
2-feny1-1-(4-(3-brompropyloxy)-3-methylbenzensulfonyl]-indolizin olej
b) 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzensulfonyl]indoliz inhydrochlorid
0,005 mol 2-ethyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl]indolizinu se rozpustí v 25 ml butanolu. Přidá se 0,01 mol uhličitanu draselného a 0,01 mol piperidinu a reakční směs se potom zahřívá 20 hodin na vodní lázni. Po této době se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu a vzniklý olej se vyjme do ethyletheru. Nerozpustná látka tvořená solemi se odpaří k suchu. Zbytek se čistí křemičitého za použití směsi (8:2) a získaný čistý olej a ethyletheru.
odstraní a etherický roztok se chromatografií na sloupci oxidu rozpouštědel chloroform-methanol se rozpustí ve směsi acetonu
Přidáním roztoku kyseliny připraví hydrochlorid.
chlorovodíkové v ethyletheru se
Tím se získá hydrochlorid 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy )benzensulfonyl]indolizinu, výtěžek: 54 %, t.t. 183 °C (aceton).
-35CZ 281209 B6
Příklad 3
Příprava hydrochloridu 2-ethyl-l-[4-(3-terc.butylamino)propyloxy]benzensulfonyl] indolizinu (SR 33511 A)
Směs 0,007 mol 2-ethyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl] indolizinu a 0,07 mol terč, butylaminu v 50 ml toluenu se zahřívá 48 hodin na vodní lázni při 100 ’C.
Po skončeni reakce se směs pečlivé odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se vyjme do vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se odpaří k suchu. Získá se olejovitý zbytek a ten se čistí chromatografií na sloupci suchého oxidu křemičitého, přičemž se jako rozpouštědlo použije směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku.
Vyčištěná požadovaná sloučenina ve formě base se vyjme do ethylacetátu a potom se po kapkách přidá kyselina chlorovodíková rozpuštěná v ethyletheru, čímž se získá hydrochlorid.
Připravená látka je hydrochlorid 2-ethyl-l-[4-[3-terc.butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizinu, výtěžek 68 %, t.t. 229 až 231 ’C (ethylacetát/methanol).
Postupem popsaným ve shora uvedených příkladech se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
2-methyl-l-[4-(3-(diethylamino)propyloxy]benzensulfonyl)indolizin-oxalát (SR 33520 A) (příklad 4) t.t. 153 C (dichlorethan/methanol)
2-methyl-l-[4-(3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33518) (příklad 5)
t.t. 107 - 108 ’C (methanol)
2-methyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin oxalát (SR 33133 A) (příklad 6)
t.t. 131 ’C (ethylacetát)
-36CZ 281209 B6
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33305A) (příklad 7)
t.t. 192 ’C (aceton)
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33306 A) (příklad 8) t.t. 153 ’C (aceton)
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3-methylbenzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33508 A) (příklad 9) t.t. 200 až 203 °C (methylethylketon/methanol)
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3,5-dimethylbenzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33538 A) (příklad 10) t.t. 136 až 137 ’C (ethylacetát/methanol)
2-n-propyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát (SR 33220 A) (přiklad 11)
t.t. 111 ’C (isopropanol)
2-n-butyl-l-[4-[3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát (SR 33507 A) (příklad 12)
t.t. 110 až 113 ’C (isopropanol)
2-n-butyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfony1]indolizin-oxalát (SR 33504 A)(Příklad 13)
t.t. 85 až 87 *C (ethylacetát)
2-isopropyl-l-[4-[3-(dimethylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33517) (příklad 14)
t.t. 90 až 92 “C (diisopropylether/diethylether)
2-isopropyl-l-[4-[3-(diethylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33516) (příklad 15)
t.t. 90 až 92 ’C (diosopropylether)
2-terc. butyl-1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33541) příklad 16)
t.t. 90 až 92 °C (hexan)
-37CZ 281209 B6
2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-propylamino)propyloxy]benzensulfonyl] indolizin-oxalát (SR 33512 A) (příklad 17)
t.t. 164 až 165 ’C (methylethylketon/methanol)
2-fenyl-1-[4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33369 A) (příklad 18) t.t. 158 ’C (aceton)
2-fenyl-1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3-methylbenzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33486 A) (příklad 19) t.t. 194 ’C (methanol)
2-ethyl-l-[4-[3-(N-methyl-N-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát (SR 33533 A) (příklad 20)
t.t. 163 “C (aceton)
2-ethyl-l-[4-(3-(n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizinoxalát (SR 33534 A) (příklad 21) t.t. 141 ’C (aceton)
2-ethyl-l-[4-[2-(di-n-butylamino)ethyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33547 A) (příklad 22)
t.t. 153 °C (ethylacetát)
2-ethyl-l-[4-[4-(di-n-butylamino)butyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hemioxalát (SR 33548 A) (příklad 23)
t.t. 150 °C (ethylacetát)
2-fenyl-1-[4-[3-(terč.butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33370 A) (příklad 24) t.t. 228 °C (aceton)
2-fenyl-l-[4-[3-(terč.butylamino)propyloxy]-3-methylbenzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33485 A) (příklad 25) t.t. 181 °C (methanol)
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-pentylamino)propyloxy] benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33550 A) (příklad 26)
t.t. 132 až 133 ’C (ethylacetát/methanol)
-38CZ 281209 B6
2-ethyl-l-[4-[3-(3,4-dimethoxy-0-fenethylamino)propyloxy]benzensulfonyljindolizin-oxalát (SR 33544 A) (příklad 27) t.t. 179 až 181 “C (methanol)
2-ethyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-0-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33549) (příklad 28) t.t. 78 až 80 C (diisopropylether)
2-n-butyl-l-[4-[3-(terč.butylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát, (SR 33503 A) (příklad 29)
t.t. 207 až 208 °C (methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-0-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonyllindolizin (SR 33557) (příklad 30) t.t. 82 až 83 C (diisopropylether/dichlormethan)
2-isopropyl-l-[4-[3-(β-fenethylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33577 A) (příklad 31)
t.t. 209 až 210 °C (ethylacetát/methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(benzylamino)propyloxy]benzensulfonyl]-indolizin-hydrochlorid (SR 33578 A) (příklad 32) t.t. 193 až 195 ’C (ethylacetát/methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(N-fenylpiperazino)propyloxy]benzensulfonyl] indolizin (SR 33579) (příklad 33)
t.t. 135 až 136 ’C (methanol/dichlormetan)
2-isopropyl-l-[4-[3-(2-pyridylethylamino)propyloxy]benzen-sulfonyl] indolizin-dioxalát (SR 33582 A) příklad 24) t.t. 154 až 156 ’C (methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(4-fenylpiperidino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33583) (příklad 35)
t.t. 79 až 80 ’C (methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-oktylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33584) (příklad 36)
t.t. <50 ’C (pasta)
-39CZ 281209 B6
2-isopropyl-l-[4-(3-(di-n-pentylamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid (SR 33603 A) (příklad 37)
t.t. 138 “C (methylethylketon/ethylether, 2:1)
2-ethyl-l-[4-[3-(1-imidazolyl)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin(SR 33590) (příklad 38)
t.t 130 až 131 ’C (ethylacetát/methanol/ethylether)
2-isopropyl-l-[4-[4-(di-n-butylamino)butyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33606) (příklad 39)
t.t. 96 °C (n-hexan)
2-ethyl-l-[4-[5-(di-n-butylamino)pentyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33607) (příklad 40)
t.t. 89 až 90 °C (n-hexan)
2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]propyloxyJbenzensulfonyl]indolizin (SR 33611) (příklad 41) t.t. 96 až 100 ’C (diisopropylether/dichlormethan)
2-isopropyl-l-[4-[4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-0-fenethyl)amino]butyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33620) (příklad 42) t.t. 84 až 86 ’C (hexan)
2-isopropyl-l-[4-[3-(3,4-dimethoxybenzylamino)propyloxy]benzensulf onyl] indolizin (SR 33621) (příklad 43)
t.t. 109 až 111 ’C (diisopropylether/dichlorethan)
2-isopropyl-l-[4-[3-(3,4-dimethoxyanilino)propyloxy]benzensulf onyl ] indolizin-hydrochlorid (SR 33624 A) (příklad 44) t.t. 200 až 203 ’C (methylenchlorid)
2-isopropyl-l-[4-[3-[N—n-butyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát, (SR 33629 A) (příklad 45)
t.t. 108 až 110 °C (ethylacetát/methanol)
-40CZ 281209 B6
2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3-methoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonylJindolizin-oxalát (SR 33632 A) (příklad
46)
t.t. 111 až 113 ’C (ethylacetát/methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(4-methoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-oxalát (SR 33638 A) (příklad
47)
t.t. 140 až 144 ’C (ethylacetát/methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(4-difenylmethylpiperazino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin, (SR 33663 A) (příklad 48) t.t. 170 °C (methanol/dichlormethan).
2-cyklohexyl-l-[4-[3-(di-n-buty Lamino)propyloxy]benzensulfonyl]indolizin (SR 33641) (příklad 51)
t.t. 130 až 131 °C (methanol)
2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio]indolizin-oxalát (SR 33650A) (příklad 52)
t.t. 118 °C (ethanol/diisopropylether)
Příklad 49 l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-3-fenethyl)amino]propyloxy]fenylthio]-2-isopropylindolizin-oxalát (SR 33651) (příklad 53) t.t. 110 ’C.
Příprava hydrochloridu 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-benzensulfonyl]indolizinu (SR 33644 A)
a) 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzensulfonyl]-indolizin
Směs 0,02 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizinu, 0,02 mol uhličitanu draselného a 40 ml epichlorhydrinu se za míchání zahřívá 20 hodin na 90 ’C. Po této dobé se nadbytek epichlorhydrinu odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do toluenu. Roztok se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného
-41CZ 281209 B6 a potom vodou. Organická fáze se odpaří ve vakuu k suchu a získaný olej se čistí chromatografiky na sloupci oxidu křemičitého (eluční činidlo/dichlormethan/ethylacetát 95 :5). Požadovaný produkt pomalu vykrystaluje.
Tím se získá ve výtěžku 68 % 2-isopropyl-l-[4-(2,3epoxypropyloxy)benzensulfonyl]indolizin, t.t. 110 až 111 ’C (methanol).
b) 2-isopropyl-l-[4-(3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochlorid
Roztok 0,0027 mol 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzensulfonyl]indolizinu a 0,015 mol ' di-n-butylaminu v 10 ml methanolu se zahřívá k varu 1 hodinu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a nadbytek di-n-butylaminu se odstraní ve vakuu spolu s rozpouštědlem. Zbytek se vyjme do bezvodého ethyletheru a přidáním roztoku chlorovodíku v ethyletheru se získá hydrochlorid požadované sloučeniny.
Tím se získá hydrochlorid 2-isopropyl-l-(4-(3-(di-n-butyl-amino)-2-hydroxypropyloxy]-benzensulfonyl]indolizinu, který se překrystaluje ze směsi aceton/ethylether.
Výtěžek: 68,9 %, t.t. 155 až 156 ’C.
Příklad 50
Příprava 2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy]benzensulfonyl]indolizin-hydrochloridu (SR 33656 A)
K roztoku 0,075 mol 2-isopropyl-l-(4-(2,3-epoxypropyloxy)benzensulfonyl]indolizinu rozpuštěnému v 25 ml methanolu, se přidá 0,01 mol N-methyl-3,4-dimethoxy-p-fenethylaminhydrochloridu a 0,011 mol triethylaminu. Směs se zahřívá k varu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří k suchu a zbylý olej se vyjme do dichlormethanu a mírně alkalické vody.
- i
Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří ve vakuu. Takto získaná surová sloučenina se čistí chromatograficky na sloupci oxidu křemičitého inaktivovaného diethylaminem (eluční činidlo: dichlormethan). Vyčištěný produkt se rozpustí v bezvodém ethyletheru a přidáním chlorovodíku v ethyletheru se získá hydrochlorid požadované sloučeniny, který se vysráží.
Tím se získá hydrochlorid 2-isopropyl-l-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethy1)amino]propyloxy]benzensulfony1]indolizinu t.t. 110 °C.
Příklad 52
Příprava 1-(4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio] - 2isopropylindolizin-oxalátu (SR 33650 A)
a) l-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-/[(4-hydroxyfenyl)thio]methyl/pyridiniumbromid.
Směs 0,02 mol 2-/[(4-hydroxyfenyl)thio]methyl/pyridinu a 0,03 mol brommethylisopropylketonu v 160 ml acetonu se zahřívá 24 hodin k varu. Po této době se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Vzniká sraženina, přičemž její vznik je podporován přídavkem čistého diethyletheru. Tato sraženina se odfiltruje, promyje bezvodým diethyletherem a vysuší ve vakuu.
Tím se získá l-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-/[(4-hydroxyfenylthio Jmethyl/pyridiniumbromid v surovém stavu a ten se jako takový použije díle.
Výtěžek: 65 %. t.t. 175 ’C.
b) l-[(4-hydroxyfenyl)thio]-2-isopropylindolizin
Pyridiniumbromid získaný podle odstavce a) se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá nadbytek hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zahřívá 25 minut na 90 ’C a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti.
-43CZ 281209 B6
Získá se olej a ten se dekantací promyje vodou. Potom se olej rozpustí v methanolu, methanolický roztok se přefiltruje a odpaří k suchu. Surový produkt se čistí chromatograficky na koloně kysličníku křemičitého (elučni činidlo: dichlorethan/hexan 1:1).
Tím se získá l-[(4-hydroxyfenyl)thio]-2-isopropylindolizin.
Výtěžek: 90 %, t.t. 100 *C
c) 1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio]-2isopropylindolizin-oxalát
Do roztoku 0,01 mol l-[(4-hydroxyfenyl)thio]-2isopropylindolizinu v 80 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,015 mol
1-chlor-di-n-butylaminopropanu. Reakční směs se 24 hodiny míchá a potom se naleje do 500 ml vody. Roztok se extrahuje diethyletherem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří k suchu, čímž se získá požadovaný produkt ve formě báze. Surová sloučenina se rozpustí v bezvodém diethyletheru a přidá se roztok kyseliny šťavelové v diethyletheru.
Tím se získá 1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio] -2-isopropylindolizin-oxalát ve výtěžku 65 %. t.t. 118 ’C (ethanol/diisopropylether).
Stejným postupem, jak je shora popsán, se za použití příslušných výchozích látek připraví následující sloučenina:
1-[4-[3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)amino]propyloxy]-fenylthio]-2-isopropylindolizin-oxalát (SR 33651) (příklad 53), t.t. 110 ’C
-44CZ 281209 B6
Příklad 54
Příprava 4-[3-(di-n-butylamino)propyl]oxyfenyl-(2-isopropyl-l-índolizinyDsulfoxid-oxalátu (SR 33644)
K roztoku 0,0017 mol 1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio]-2-isopropylindolizin-oxalátu, získaného podle příkladu 52, v 10 ml methylenchloridu, se přidá po kapkách při teplotě 0 *C roztok 0,0019 mol 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se při reakci 15 minut.
Reakční směs se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpaří k suchu, čímž se získá požadovaný produkt ve formě volné báze.
Surová sloučenina se rozpustí v bezvodém diethyletheru a přidá se roztok kyseliny šřavelové v diethyletheru.
Tím se získá 4-[3-(di-n-butylamino)propyl)oxyfenyl-2isopropyl-l-indolizinyl)sulfoxid-oxalát, ve výtěžku 20 % t.t. 70 ’C
Příklad lékové formy
Známými farmaceutickými technikami se připraví kapsle obsahující následující složky:
složky____________________________________mg sloučenina podle vynálezu 100,0 škroby 99,5 koloidni oxid křemičitý 0,5
200,0
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty indolizinu obecného vzorce I /1/ kdeB představuje skupinu -S-, nebo -SO2-,R představuje vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,Rj a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo methyl,A představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo 2-hydroxypropylenový zbytek,R3 představuje přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce-Alk-R5 kde Alk představuje jednoduchou vazbu nebo zbytek alkylenový s 1 až 2 atomy uhlíku a R5 představuje pyridylový, fenylový nebo fenylový zbytek substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 představuje vodík nebo alkylenový zbytek mající 1 až 8 atomů uhlíku nebo-46CZ 281209 B6R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny piperidinylový, imidazolylový nebo piperazinylový zbytek nebo piperazinylový nebo piperidinylový zbytek substituovaný v poloze para fenylovým zbytkem, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
- 2. Deriváty indolizinu obecného vzorce I podle nároku 1 kdeB představuje skupinu -S- nebo -S02~,R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, 1-methylpropyl nebo fenyl,Rx a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku , nebo methyl,A představuje 1,2-ethylenový, 1,3-propylenový, 2-methyl-l,3propylenový, 1,4-tetramethylenový, 1,5-pentamethylenový nebo 2-hydroxypropylenový zbytek,R3 představuje methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový, isobutylový, terč.butylový, 1-methyl-propylový, n-pentylový, n-hexylový, n-heptylový, n-oktylový, fenylový, benzylový, fenethylový, methoxyfenethylový, dimethoxyfenethylový, dimethoxybenzylový, pyridylethylový zbytek nebo fenethyl substituovaný v aromatické části methoxylem,R4 představuje vodík nebo methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový, isobutylový, terč, butylový, n-pentylový, neopentylový, n-hexylový, n-heptylový nebo n-oktylový zbytek,R3 a R4 představují spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny zbytek definovaný v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kterými jsou soli.
- 3. Deriváty indolizinu podle nároků 1 nebo 2, kde B představuje skupinu -S02~.
- 4. Deriváty indolizinu podle nároků 1 nebo 2, kde R3 představuje3,4-dimethoxyfenylový, 3,4-dimethoxybenzylový nebo 3,4-dimethoxyfenethylový zbytek.-47CZ 281209 B6
- 5. Deriváty indolizinu podle nároku 1, kterým je isopropyl-2{{{[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)-amino]-3-propyl}oxy-4-benzensulfonyl}}-l-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 6. Deriváty indolizinu podle nároku 1, kterým je isopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propyl)oxy-4-benzensulfonyl]1-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 7. Deriváty indolizinu podle nároku 1, kterým je ethyl-2-{{{[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy~3-fenethyl)-amino]-3propyl}oxy-4-benzensulfonyl}}-1-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 8. Deriváty indolizinu podle nároku 1, kterým je ethyl-2-[(di-n-butylamino-3-propyl)oxy-4-benzensulfonyl]-1-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
- 9. Deriváty indolizinu podle nároků 1 až 8, kde jejich farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
- 10. Farmaceutická nebo veterinární kompozice pro léčbu kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 1,2 nebo 9 ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
- 11. Farmaceutická nebo veterinární kompozice pro léčbu kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 3 až 8 ve spojeni s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
- 12. Farmaceutická nebo veterinární kompozice podle nároků 10 nebo 11 pro léčeni patologických syndromů kardiovaskulárního systému, obsahující 50 mg až 500 mg aktivní složky.
- 13. Farmaceutická nebo veterinární kompozice k potencionováni protirakovinných léčiv, vyznačující se tím, že-48CZ 281209 B6 jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 1, 2 nebo 9 ve spojeni s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
- 14. Farmaceutická nebo veterinární kompozice k potencionování protirakovinných léčiv, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 3 až 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
- 15. Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémB znamená skupinu -S- nebo -S02-zR je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl, obsahující do 6 atomů uhlíku nebo fenyl,R^ a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylA je přímý nebo rozvětvený alkylen se 2 až 5 atomy uhlíku, R3 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce-Alk-Rg ve kterém Alk znamená jednoduchou vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, mající 1 až 2 atomy uhlíku a Rg znamená skupinu pyridylovou, fenylovou nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená atoiň vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, neboR3 a R4 tvoři spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány skupinu piperidinylovou, imidazolylovou nebo piperazinylovou, nebo skupinu piperazinylovou nebo piperidinylovou substituovanou v poloze para fenylem,-49CZ 281209 B6 jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se v přítomnosti bazického činidla nechá reagovat l-/4-hydroxybenzensulfonyl/ indolizin obecného vzorce II /11/ v němž B, R, R^ a R2 mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce III /111/ ve kterémX znamená atom halogenu aA, R3 a R4 mají shora uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě varu a v rozpouštědle, za vzniku indolizinu obecného vzorce I, který se popřípadě nechá reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku své farmaceuticky přijatelné sole.
- 16.Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II a III substituované příslušným způsobem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kdeB znamená skupinu -S- nebo -S02~,R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,-50CZ 281209 B6 n-butyl, isobutyl, terc.butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, neopentyl nebo fenyl,R-j_ a R2 mohou být stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají nezávisle na sobé atom vodíku nebo methylovou skupinu,A znamená 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 2-methyl-l,3-propylen,1,5-pentamethylen, 2-hydroxypropylen, 1,4-tetramethylen,R3 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terč, butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenethyl, methoxyfenethyl, dimethoxyfenethyl, dimethoxybenzyl nebo fenethyl substituovaný v aromatické části methoxyskupinami,R4 znamená atom vodíku nebo methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl, neboR4 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány skupinu piperidinylovou, imidazolylovou nebo piperazinylovou nebo skupinu piperazinylovou nebo piperidinylovou substituovanou v poloze para fenylem, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 17. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde B znamená skupinu -S02- a ostatní substituenty mají shora uvedený význam.
- 18. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R3 znamená 3,4-dimethoxyfenyl,3,4-dimethoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxyfenethyl a ostatní substituenty mají shora uvedený význam.
- 19. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-isopropyl-l-/4-/3-/N-methyl-N-/3,4-dimethoxy-p-fenethyl/amino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.-51CZ 281209 B6
- 20. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-isopropyl-l-/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 21. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-ethyl-l-/4-/3-/N-methyl-N-/3,4-dimethoxy-p-fenethyl/amino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 22. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-ethyl-l-/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 23. Způsob podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se derivát indolizinu obecného vzorce I, ve kterém uvedené substítuenty mají shora uvedený význam, připravený shora uvedeným způsobem, převede na hydrochlorid jako farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 24. Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I ve kterémB znamená skupinu -S- nebo -SO2-,R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl obsahující do 6 atomů-52CZ 281209 B6 uhlíku, nebo fenyl, a R2 mohou být stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají jednotlivě atom vodíku nebo methyl,A znamená přímý nebo rozvětvený alkylen, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu,R3 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce-Alk-R5 ve kterém Alk znamená jednoduchou vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylen, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R5 znamená pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená atom vodíku nebo alkyl, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, neboR3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, piperidinyl, imidazolyl nebo piperazinyl, nebo piperazinyl nebo piperidinyl substituovaný v poloze para fenylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se derivát l-/4-alkoxybenzensulfonyl/indolizinu obecného vzorce II ve kterém B, R, Rj_ a R2 mají shora uvedené významy a D znamená skupinu - CH2 - CH - CH2 nebo -A-X, v niž A znamená \ /-53CZ 281209 B6 alkylen a X znamená atom halogenu, kondenzuje v polárním nebo nepolárním rozpouštědle a při teplotě okolí až po teplotu varu, s aminem obecného vzorce III /111/ ve kterém R3 a R4 mají shora uvedené významy, přičemž v případě, kdy D znamená skupinu -A-X, se provádí kondenzace za přítomnosti akceptoru kyseliny, čímž se získá požadovaný derivát indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli uvedeného derivátu.
- 25.Způsob podle nároku 24 pro výrobu derivátů indolizinu obecné- ve kterémB znamená skupinu -S- nebo -SO2~,R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, neopentyl nebo fenyl,R^ a R2 mohou být stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají jednotlivě atom vodíku nebo methyl,-54CZ 281209 B6A znamená 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 2-methyl-l,3-propylen,1,4-tetramethylen, 1,5-pentamethylen nebo 2-hydroxypropylen,R3 znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, 1-methylpropyl, h-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenethyl, methoxyfenethyl, dimethoxyfenethyl, dimethoxybenzyl nebo fenethyl substituovaný v aromatické části methoxyskupinami,R4 znamená atom vodíku nebo methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl,R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázané, imidazolyl nebo piperazinyl, nebo piperazinyl nebo piperidinyl substituovaný v poloze para fenylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznaču-
jící se váné výchozí v tomto nároku. tím, že se použijí příslušně substituo- sloučeniny za vzniku sloučenin uvedených 26.Způsob podle nároků 25 a 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako výchozí sloučenina použije derivát indolizinu obecného vzorce II, kde B znamená skupinu -S02-. - 27. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka při kondenzaci používá amin obecného vzorce III, ve kterém R3 znamená 3,4-dimethoxyfenyl,3,4-dimethoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxyfenethyl.
- 28. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce II a III za vzniku 2-isopropyl-l-/4-/3-/N-methyl-N-/3,4-dimethoxy-3-fenethyl/amino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí.
- 29. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tím, že se použiji odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce II a III za vzniku 2-isopropyl-l-/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/-benzensuflonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí-55CZ 281209 B6
- 30„Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce II a III za vzniku 2-ethyl-l-/4-/3-/N-methyl-N-/3,4-dimethoxy-3-fenethyl/amino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 31. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce II a III za vzniku 2-ethyl-l-/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí.
- 32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 24 až 31, vyznačující se tím, že se získané deriváty indolizinu převádějí na své hydrochloridy jako farmaceuticky přijatelné sole.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8602045A FR2594438B1 (fr) | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ281209B6 true CZ281209B6 (cs) | 1996-07-17 |
| CZ97787A3 CZ97787A3 (en) | 1996-07-17 |
Family
ID=9332147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87977A CZ97787A3 (en) | 1986-02-14 | 1987-02-13 | Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4957925A (cs) |
| EP (1) | EP0235111B1 (cs) |
| JP (1) | JP2547004B2 (cs) |
| KR (1) | KR870007931A (cs) |
| AR (1) | AR245127A1 (cs) |
| AT (1) | ATE62485T1 (cs) |
| AU (1) | AU587525B2 (cs) |
| BE (1) | BE1006666A4 (cs) |
| CA (1) | CA1310965C (cs) |
| CZ (1) | CZ97787A3 (cs) |
| DD (1) | DD264436A5 (cs) |
| DE (1) | DE3769174D1 (cs) |
| DK (1) | DK170403B1 (cs) |
| ES (1) | ES2040276T3 (cs) |
| FI (1) | FI84353C (cs) |
| FR (1) | FR2594438B1 (cs) |
| GR (1) | GR3001883T3 (cs) |
| HU (1) | HU196401B (cs) |
| IE (1) | IE59656B1 (cs) |
| IL (1) | IL81358A (cs) |
| MA (1) | MA20878A1 (cs) |
| MY (1) | MY101541A (cs) |
| NO (1) | NO165344C (cs) |
| NZ (1) | NZ219274A (cs) |
| OA (1) | OA08481A (cs) |
| PH (1) | PH24830A (cs) |
| PL (2) | PL153650B1 (cs) |
| PT (1) | PT84277B (cs) |
| SK (1) | SK97787A3 (cs) |
| SU (2) | SU1486064A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87021A1 (cs) |
| YU (2) | YU21287A (cs) |
| ZA (1) | ZA87471B (cs) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215988A (en) * | 1986-02-14 | 1993-06-01 | Sanofi | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same |
| US5182291A (en) * | 1986-02-14 | 1993-01-26 | Sanofi | Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds |
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| IL87181A (en) * | 1987-08-07 | 1993-08-18 | Sanofi Sa | Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
| IT1224404B (it) | 1987-12-23 | 1990-10-04 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare |
| FR2633622B1 (fr) * | 1988-07-04 | 1991-05-17 | Sanofi Sa | Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| CA2008985A1 (en) * | 1989-02-06 | 1990-08-06 | Jean Gubin | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same |
| FR2642756B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
| FR2642755B1 (cs) * | 1989-02-07 | 1993-11-05 | Sanofi | |
| JPH07103105B2 (ja) * | 1989-05-12 | 1995-11-08 | 杏林製薬株式会社 | インドール誘導体及びその製造方法 |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5118707A (en) * | 1990-10-31 | 1992-06-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative |
| DE69224850T2 (de) * | 1991-08-09 | 1998-09-24 | Nycomed Innovation Ab | Verwendung von dauerhafte frei radikalen zur bilderzeugung mittels magnetischer resonanz |
| FR2692578B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique. |
| FR2692574B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles. |
| US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
| FR2725133B1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-12-20 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale |
| JP2000506880A (ja) | 1996-03-15 | 2000-06-06 | ゼネカ・リミテッド | シンノリン誘導体及びその使用 |
| US6482854B1 (en) | 1999-03-25 | 2002-11-19 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Glaucoma treatment |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| US6699866B2 (en) * | 2001-04-17 | 2004-03-02 | Sepracor Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof |
| CN1290846C (zh) * | 2001-04-27 | 2006-12-20 | 卫材株式会社 | 吡唑并[1,5－a]吡啶化合物及其药物 |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| WO2004037800A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands |
| JP4286832B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2009-07-01 | 日本曹達株式会社 | 光変換性有機薄膜を形成する新規化合物および有機薄膜形成体 |
| EP3168304A1 (en) | 2003-08-27 | 2017-05-17 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| US20050101582A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| CN100548271C (zh) | 2004-01-20 | 2009-10-14 | 阿勒根公司 | 用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物 |
| WO2005110374A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component |
| US8425929B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
| US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US8673341B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
| US8455656B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-06-04 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
| US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
| US20050244471A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
| US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
| US8119154B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| US20050244478A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods |
| US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| US20050244465A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
| US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
| EP1773350B1 (en) * | 2004-07-12 | 2013-05-29 | Allergan, Inc. | Opthalmic compositions for treating ophthalmic conditions |
| WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| WO2006073938A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | East Carolina University | Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds |
| KR20080098049A (ko) * | 2006-03-01 | 2008-11-06 | 로스캄프 리서치 엘엘씨 | 베타-아밀로이드 생성의 억제를 위한 화합물 |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| WO2008070875A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Roskamp Research Llc | Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production |
| US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
| HRP20121021T1 (hr) * | 2008-04-15 | 2013-01-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | SPOJ 3-FENILPIRAZOLO[5,1-b]TIAZOLA |
| EP2487177A1 (en) * | 2009-10-08 | 2012-08-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazoloxazole compound |
| AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| EP2498783B1 (en) | 2009-11-09 | 2018-08-22 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| CN104994815B (zh) | 2013-02-15 | 2018-07-31 | 阿勒根公司 | 持续药物递送植入物 |
| CN108084186B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-06-25 | 江苏新元素医药科技有限公司 | Urat1抑制剂及其应用 |
| JP2025508272A (ja) | 2021-11-02 | 2025-03-24 | フレア・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｐｐａｒｇ逆アゴニストおよびその使用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1720033A1 (de) * | 1966-03-02 | 1971-05-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3485835A (en) * | 1968-04-10 | 1969-12-23 | Haessle Ab | 2-benzoyl-3-tertiaryamino alkoxy benzofuran derivatives |
| IL32186A (en) * | 1968-05-24 | 1974-10-22 | Fisons Ltd | 5-benzofuranyl compounds,their preparation,and physiologically active compositions containing them |
| US3860609A (en) * | 1969-05-27 | 1975-01-14 | Novo Terapeutisk Labor As | 3-aminoalkyloxyindoles |
| US3859305A (en) * | 1970-03-10 | 1975-01-07 | Degussa | Indole aminoketones |
| SE379196B (cs) * | 1971-06-24 | 1975-09-29 | Sandoz Ag | |
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4013012A (en) * | 1974-11-18 | 1977-03-22 | Altus Corporation | Electronic safe arming and fuzing system |
| FI61030C (fi) * | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
| US4117128A (en) * | 1976-08-03 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity |
| FR2376145A1 (fr) * | 1977-01-03 | 1978-07-28 | Thea Therapeutiques Applic Sa | Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation |
| GB1560006A (en) * | 1977-08-18 | 1980-01-30 | Laroche Navarron Sa | Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof |
| US4128552A (en) * | 1977-09-26 | 1978-12-05 | Warner-Lambert Company | 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones |
| JPS59204191A (ja) * | 1983-03-26 | 1984-11-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
| US4654360A (en) * | 1984-06-01 | 1987-03-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,2,3-trisubstituted indoles for treatment of inflammation |
| DE3426419A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| US4675405A (en) * | 1984-09-21 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents |
| FR2584723B1 (fr) * | 1985-07-09 | 1988-02-12 | Adir | Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| US4873259A (en) * | 1987-06-10 | 1989-10-10 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| IL87181A (en) * | 1987-08-07 | 1993-08-18 | Sanofi Sa | Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
-
1986
- 1986-02-14 FR FR8602045A patent/FR2594438B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-22 ZA ZA87471A patent/ZA87471B/xx unknown
- 1987-01-22 IL IL81358A patent/IL81358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 MY MYPI87000061A patent/MY101541A/en unknown
- 1987-02-06 PH PH34827A patent/PH24830A/en unknown
- 1987-02-10 AT AT87870019T patent/ATE62485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-10 BE BE8700103A patent/BE1006666A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-10 DE DE8787870019T patent/DE3769174D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-10 ES ES198787870019T patent/ES2040276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-10 EP EP87870019A patent/EP0235111B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-11 IE IE34587A patent/IE59656B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 CA CA000529512A patent/CA1310965C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 PL PL1987282576A patent/PL153650B1/pl unknown
- 1987-02-12 AR AR87306719A patent/AR245127A1/es active
- 1987-02-12 PL PL1987264078A patent/PL152609B1/pl unknown
- 1987-02-12 PT PT84277A patent/PT84277B/pt unknown
- 1987-02-13 NO NO870579A patent/NO165344C/no unknown
- 1987-02-13 CZ CS87977A patent/CZ97787A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-02-13 FI FI870629A patent/FI84353C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-13 SU SU874202058A patent/SU1486064A3/ru active
- 1987-02-13 DK DK074087A patent/DK170403B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-13 HU HU87567A patent/HU196401B/hu unknown
- 1987-02-13 OA OA59070A patent/OA08481A/xx unknown
- 1987-02-13 DD DD87299907A patent/DD264436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-13 SK SK977-87A patent/SK97787A3/sk unknown
- 1987-02-13 MA MA21112A patent/MA20878A1/fr unknown
- 1987-02-13 NZ NZ219274A patent/NZ219274A/xx unknown
- 1987-02-13 JP JP62032304A patent/JP2547004B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 YU YU00212/87A patent/YU21287A/xx unknown
- 1987-02-14 KR KR870001238A patent/KR870007931A/ko not_active Withdrawn
- 1987-02-16 AU AU68846/87A patent/AU587525B2/en not_active Expired
- 1987-02-19 TN TNTNSN87021A patent/TNSN87021A1/fr unknown
- 1987-08-07 US US07/082,554 patent/US4957925A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 SU SU4203068A patent/SU1528321A3/ru active
-
1988
- 1988-03-08 YU YU00465/88A patent/YU46588A/xx unknown
-
1989
- 1989-02-06 US US07/306,499 patent/US4994474A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 US US07/306,498 patent/US5017579A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-19 US US07/495,134 patent/US5039700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-19 US US07/511,095 patent/US5147878A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-30 GR GR91400559T patent/GR3001883T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281209B6 (cs) | Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| PL168044B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
| PL150887B1 (en) | Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture | |
| US5034411A (en) | Novel 4-cyanophenyl derivatives with action against cardiac arrhythmia | |
| EP0151006B1 (en) | Dihydropyridine compounds, their production, pharmaceutical compositions containing them, and methods of producing these compositions | |
| CA2047307A1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| US5444056A (en) | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4520026A (en) | Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents | |
| HU199835B (en) | Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0123463B2 (cs) | ||
| KR950007179B1 (ko) | 인돌리진 유도체, 그 약제학적 조성물, 그 용도 및 그 제조방법 | |
| US3984464A (en) | Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene), the preparation and use thereof | |
| KR850000260B1 (ko) | 피리독신 유도체의 제조방법 | |
| JPS6322547A (ja) | スチルベン類およびその用途 | |
| JPH0517907B2 (cs) | ||
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070213 |