CN101400349A - 抑制β-淀粉样蛋白产生的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病如阿兹海默氏病的化合物。本发明通过施用治疗有效量的化合物，还提供治疗或减少与阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关的β－淀粉样蛋白生产、β－淀粉样蛋白沉积、β－淀粉样蛋白神经毒性(包括τ的不正常高磷酸化)和小神经胶细胞增生的发展风险的方法。本发明通过施用诊断有效量的化合物，进一步提供用于动物或人类中诊断阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法。

Description

抑制β-淀粉样蛋白产生的化合物
[0001]本申请要求2006年3月1日提交的美国临时专利申请60/777,772的优先利益，在此将在其全部内容引入，以供参考。
发明领域
[0002]本发明涉及用于治疗与阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关疾病(如阿兹海默氏病)的化合物，以及应用所述化合物治疗和诊断阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法。
相关技术的描述
[0003]阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的老化性神经变性病，累及约1％的超过65岁的人口。这种疾病的特征包括异常T(tau)蛋白组成的神经原纤维缠结、双股螺旋形细丝、神经元损失、及多种神经递质系统中的改变。微管相关性τ蛋白的高磷酸化是AD脑中致病神经元前缠结阶段的已知标记(Tan等人，＂Microglial Activation Resulting fromCD40R/CD40L Interaction after Beta-Amyloid Stimulation，＂Science(1999)286：2352-55)。
[0004]AD的重要病理特征是与脑边缘地区相关的过度弥漫和紧凑的老年斑。虽然这些斑块包含多种蛋白质，其核心主要是由β-淀粉样蛋白组成，β-淀粉样蛋白是来自跨膜糖蛋白-淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解的39-43个氨基酸的蛋白分解片段。此外，APP的C端片段(CTF)是AD中已知的神经细胞内沉积物质。
[0005]β-淀粉样蛋白是来自APP，APP是具有590至680个氨基酸胞外氨基端域和大约55个氨基酸胞质尾区的单跨膜蛋白。染色体21号上的APP基因的信使RNA经历选择性剪接，产生八个可能的亚型，其中3个(695，751和770氨基酸亚型)在脑中占优势。APP经三种称为α-、β-和γ-分泌酶的酶活性作用，进行蛋白酶解加工。α分泌酶在β-淀粉样蛋白域的第17个氨基酸处裂开APP，从而分泌释放大量可溶性氨基末端片段α-APP。因为α分泌酶裂开β-淀粉样蛋白域，这种裂开妨碍β-淀粉样蛋白的形成。替代选择地，APP可经β-分泌酶裂开以限定β-淀粉样蛋白的氨基端，并产生可溶性氨基末端片段β-APP。随后经γ-分泌酶裂开APP的胞内羧基端域，导致多种肽生成，其最常见的两种为40个氨基酸的β-淀粉样蛋白(Aβ1-40)和42个氨基酸的β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)。Aβ1-40包含90-95％的分泌的β-淀粉样蛋白，且为脑脊髓液补偿的优势种类(Seubert等人，Nature，359：325-7，1992)。对比之下，不到10％的分泌的β-淀粉样蛋白为Aβ1-42。尽管Aβ1-42产生相对缺乏，但Aβ1-42为斑块内发现的优势种类，且为最初沉积的物质，也许是因为它有比Aβ1-40更迅速形成不溶性淀粉样蛋白聚集物的能力(Jarrett等人，Biochemistry，32：4693-7，1993)。据认为，β-淀粉样蛋白在脑中的异常累积是由于减少了β-淀粉样蛋白从大脑清除到边缘，或过度生产了β-淀粉样蛋白。各种研究表明，β-淀粉样蛋白的过度产生是由于APP的过表达或APP改变的加工，或γ分泌酶或负责β-淀粉样蛋白形成的APP的突变。
[0006]β-淀粉样肽因此被认为在AD病理生物学中发挥决定性作用，因为所有与AD家族形式相关的突变导致来自APP的这些肽改变了加工。事实上，不考虑受试者的遗传倾向，脑中不溶性或聚集的β-淀粉样蛋白原纤维的沉积是AD所有形式的突出性神经病理学特征。也有人提议AD的发病机制是由于β-淀粉样蛋白的神经毒性性能。β-淀粉样蛋白的细胞毒性首先在啮齿动物大脑的原代细胞培养中并也在人类细胞培养中得到确认，mattson等人(J.Neurosci.，12：376-389，1992)指出β-淀粉样蛋白在兴奋性神经递质谷氨酸盐存在下，引起胞内钙离子的立即病理增加，这被认为是通过它大大增加了第二信使的活动而非常有毒于细胞。
[0007]伴随着β-淀粉样蛋白产生和β-淀粉样蛋白沉积，在AD脑内存在炎性途径的强有力激活，其包括在β-淀粉样蛋白沉积内和附近产生促炎性细胞因子和急性期反应物(McGeer等人，J.Leukocyte Biol.，65：409-15，1999)。据认为激活的脑固有先天免疫细胞(小胶质细胞)密切参与了这种炎症级联。已经证实了活性小胶质细胞产生促炎细胞因子，如炎症性蛋白质和急性期反应物如α-1-抗糜蛋白酶，转化生长因子β，载脂蛋白E和互补因子，所有这些物质已显示可集聚β-淀粉质斑块并促进β-淀粉样斑块“凝结”或成熟(Nilsson等人，J.Neurosci.21：1444-5，2001)，并在其高水平时促进神经变性。流行病学研究显示，使用非甾体抗炎药(NSAIDS)的患者其AD风险降低可高达50％(Rogers等人，Neurobiol.Aging17：681-6，1996)，经历NSAID治疗的AD患者的尸体剖验评价证明了这种风险减少是与减少的激活小胶质细胞数目相关(Mackenzie等人，Neurology50：986-90，1998)。此外，当Tg APPsw小鼠(阿尔茨海默病的模型小鼠)给予NSAID(布洛芬)时，这些动物显示减少了β-淀粉样蛋白沉积、星形细胞增生和与小胶质细胞活化下降相关的营养不良神经突(Lim等人，J.Neurosci.20：5709-14，2000)。
[0008]目前，AD的治疗是有限的。不过，有几种药物由FDA批准用于改善或稳定AD的症状(Alzheimer′s Disease Medications FactSheet：(July2004)U.S.Department of Health and Human Services)，包括
Figure A200780007035D0011160411QIETU
(多奈哌齐)、(利斯的明)、
Figure A200780007035D0011160425QIETU
(加兰他敏)、(他克林)和
Figure A200780007035D0011160442QIETU
(美金刚)。目前使用的许多药物的效果是低的(Tariot等人，JAMA(2004)，291：317-24)。AD的治疗仍然在很大程度上不能满足临床需要。
[0009]美国专利申请号2005009885(2005年1月13日)(Mullan等人)公开了应用尼伐地平减少β淀粉样蛋白沉积的方法，以及应用尼伐地平诊断脑淀粉样蛋白形成性疾病(amyloidogenic disease)的方法。尼莫地平被研究用于治疗痴呆症。Fritze等人，J.Neural Transm.(1995)46：439-453；和Forette等人，Lancet(1998)352：1347-1351)。
[0010]通过鉴别质膜池操纵的钙离子通道的激动剂调节CCE，增加容量钙内流(CCE)，从而建议用于AD治疗(Tanzi等人，Neuron(2000)27：561-572)。美国专利申请公布号20020015941(2002年2月7日)公开了治疗神经变性疾病如AD的方法，涉及施用一种能够促进CCE的药物。
[0011]继续需要鉴别出可治疗脑变性(其为AD标志)不可阻挡性进展的化合物，其中所述治疗致力于解决β-淀粉样蛋白生产和伴发的β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白神经毒性(包括T的不正常高磷酸化)、小胶质细胞激活炎症反应、和存在于AD患者中的APP的改变或过度表达。
概述
[0012]提供了用于治疗阿尔茨海默氏淀粉样蛋白积累相关性疾病的方法的化合物。
[0013]在一个实施方案中，提供式I的化合物或其盐、酯或前体药物：
Figure A200780007035D00121
式I
或式II的化合物或其盐、酯或前体药物：
Figure A200780007035D00122
式II
其中：
n为3、4或5；
R为任选取代的烷基例如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的环烷基；任选取代的杂烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的酰基；和
Am为胺残基，例如任选取代的烷基胺。
[0014]在一个实施方案中，本文提供的化合物包括下列化合物：
Figure A200780007035D00141
[0015]还提供了在患有该疾病如AD的动物或人类中治疗β-淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法，包括施用治疗有效量的至少一种本文公开的化合物，如本文公开的式I、II、III或IV的化合物。
[0016]在一个实施方案中的方法包括减少β-淀粉样蛋白生产、β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白神经毒性(包括τ的不正常高磷酸化)和小神经胶细胞增生中的一种或多种。因为具有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累的大部分疾病如AD是慢性、渐进性、顽固性脑痴呆，至少一种活性剂的治疗持续时间可考虑为任选持续长达动物或人类的终生。
[0017]在另一个实施方案中，提供用于治疗阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法，包括给动物或人类施用治疗有效量的至少一种本文公开的化合物或其盐、酯或前体药物。优选的活性剂具有对抗阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累的病理生理作用，且可以例如在患有该疾病的动物或人类中减少β-淀粉样蛋白的生产、β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白的神经毒性和/或小神经胶细胞增生。
[0018]在另一个实施方案中，提供在动物或人类中诊断阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法，包括：采取第一次测量β-淀粉样蛋白在动物或人末梢循环中的血浆、尿液、血清、全血、或脑脊髓液(CSF)的浓度；给动物或人施用诊断有效量的单位剂型的至少一种本文公开的活性化合物或其盐、酯或前体药物；采取第二次测量β-淀粉样蛋白在动物或人末梢循环中的血浆、血清、全血、尿液或CSF的浓度；计算第一次测量和第二次测量之间的差异，其中与第一次测量相比，β-淀粉样蛋白在第二次测量时血浆、血清、全血、尿液或CSF中的浓度变化，例如浓度增加或减少，表示可诊断在动物或人类中是否有与阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关的疾病。
[0019]在进一步的实施方案中，提供用于治疗创伤性脑损伤的方法，包括给动物或人类施用治疗有效量的单位剂型的至少一种本文公开的化合物或其盐、酯或前体药物。在一个实施方案中，活性剂为损伤后立即施用。在一个实施方案中，该化合物降低了β-淀粉样蛋白的生产、Aβ沉积、β-淀粉样蛋白的神经毒性和/或小神经胶细胞增生的风险。
[0020]化合物任选为这样的化合物：在过表达APP或其片段的细胞中，当例如在包含细胞的培养基中测量时，任选减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、或50％的β-淀粉样蛋白的生产。
[0021]在一个实施方案中，化合物在过表达APP或其片段的细胞中任选减少至少约20％或更多的β-淀粉样蛋白的生产，例如总AB1-4O和AB1-42的生产。
[0022]任选地，细胞为过表达APP751的中国仓鼠卵巢细胞，或选自人神经元前体细胞(HNPC)；原代培养的人星形细胞；神经母细胞瘤细胞；原代培养的人脑微血管内皮；或人脐带内皮细胞(HUVEC)。
[0023]在一个实施方案中，化合物以每单位剂量约0.02至1000mg或每单位剂量约0.5至500mg的量施用。任选地，提供包含化合物的药物制剂，其包含例如7-3000mg，或例如10-1000mg，或100-500mg的活性化合物。
[0024]化合物给患有脑淀粉样蛋白形成性疾病的或遭受创伤性脑损伤的动物或人类以单位剂型施用的以及为在动物或人类中确定脑淀粉样蛋白形成性疾病的发展风险和/或诊断的目的施用的治疗有效量，可以为例如每天约0.05mg～20mg、每天约2mg～15mg、每天约4mg～12mg、或每天约8mg。在一个实施方案中每日剂量可以以每天单次单位剂量或分成两次、三次或四次单位剂量。
[0025]阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病为例如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、Dutch型伴有淀粉样变性的遗传性脑出血、其他形式的家族性阿尔茨海默病和家族性脑阿尔茨海默氏淀粉样血管病。可以治疗或诊断的脑淀粉样蛋白形成性疾病包括传递性海绵状脑病、痒病、创伤性脑损伤、脑淀粉样血管病、和Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征。
附图简述
[0026]图1为条形图，展示化合物1-38、1-50C和1-36对7W WTAPP751中国仓鼠卵巢(7W WT APP751CHO)细胞产生Aβ1-40的影响。
[0027]图2为条形图，展示不同浓度的十个化合物对7W WTAPP751 CHO细胞产生Aβ1-40的影响。
[0028]图3为曲线图，展示多种浓度的多种化合物对7W WTAPP751 CHO细胞产生Aβ1-40的影响。
[0029]图4为条形图，展示多种浓度的多种化合物对7W WTAPP751 CHO细胞产生Aβ1-42的影响。
[0030]图5为条形图，展示多种浓度的多种化合物对7W WTAPP751 CHO细胞产生Aβ1-40的影响。
[0031]图6为条形图，展示体内实验中用化合物1-52C和1-76D治疗后血浆β-淀粉样蛋白(Aβ)(％对照)的水平。
[0032]图7为条形图，展示体内实验中用化合物1-52C和1-76D治疗后脑水溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)的水平。
详细描述
[0033]提供了可降低哺乳动物细胞中的β-淀粉样蛋白生产并可用于个体诊断和治疗β-淀粉样蛋白积累相关性疾病的化合物。提供了化合物和包含化合物的药物组合物，它们在一个实施方案中可用于治疗脑变性不可阻挡性进展，所述脑变性为动物和人类中某些阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的标志，如阿尔茨海默病(AD)的标志。
定义
[0034]本文所用的术语“阿尔茨海默氏淀粉样蛋白”是指β-淀粉样蛋白氨基酸片段，其例如来自淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解。A
β-淀粉样蛋白氨基酸片段可包括例如约5至43或5至47个连续氨基酸的β-淀粉样蛋白序列。本文所用的术语“β-淀粉样蛋白”、“β-淀粉样蛋白蛋白质”和“Aβ”可与动物或人类中的脑积累性阿尔茨海默氏淀粉样蛋白互换使用。
[0035]本文所用的短语“过表达的APP或其片段”的细胞是指过表达淀粉样前体蛋白或其片段的细胞；在一个优选实施方案中，其包括β-淀粉样蛋白序列和β与γ分泌酶切割位点。过表达的APP或其片段的细胞优选表达APP或其片段，所述APP或其片段可在它所表达的细胞中产生β-淀粉样蛋白。
[0036]本文所用的术语“淀粉样蛋白形成性疾病”包括阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病。
[0037]本文所用的术语“烷基”，除非另有指定外，包括C1-22的饱和的直链、支链或环状的伯、仲或叔碳氢化合物，且具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、庚基、环庚基、辛基、环辛基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、二十烷基(icosyl)、二十一烷基(hemicosyl)、二十二烷基(decosyl)。在烷基基团被指定为任选取代时，那么该基团任选被例如卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、杂环、苯基、芳基、磷酸、磷酸盐、或膦酸酯取代，可以是未保护的或必要时受保护的，所述保护为本领域技术人员已知的，例如Greene等人所教导的，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991年，在此将其引入作为参考。
[0038]本文所用的术语“低级烷基”，除非另有指定外，包括C1至C4的饱和的直链、支链或如果适当时环状(例如环丙基)的烷基基团。
[0039]本文所用的术语“芳烷基”除非另有指定外，包括通过烷基连接到分子的芳基。
[0040]本文所用的术语“烷芳基”除非另有指定外，包括通过芳基连接到分子的烷基。
[0041]本文所用的术语“芳基醚”除非另有指定外，包括通过醚基团连接到分子的芳基。
[0042]本文所用的术语“烷基醚”除非另有指定外，包括通过醚基团连接到分子的烷基。
[0043]本文所用的术语“芳基硫醚”除非另有指定外，包括通过硫连接到分子的芳基。
[0044]本文所用的术语“烷基硫醚”除非另有指定外，包括通过硫连接到分子的烷基。
[0045]术语“氨基酸”包括“-N(R′)2”基团，且包括任选被例如烷基、芳基、杂环和或磺酰基取代的伯胺、仲胺、和叔胺。因此，(R′)2可包括但不限于两个氢原子、一个氢和一个烷基、一个氢和一个芳基、一个氢气和一个烯基、二个烷基、二个芳基、二个烯基、一个烷基和一个烯基、一个烷基和一个芳基、或一个芳基和一个烯基。
[0046]每当提及碳原子范围时，它独立地和分开地包括每个成员的范围。作为非限制性实例，术语“C1-C1O烷基”考虑独立地，基团的每个成员，包括例如C1-C1O烷基包括直链、支链和适当时环状的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、和C1O的烷基官能度。
[0047]术语“酰胺基”包括由结构“-C(O)N(R′)2”表示的部分，其中R′可独立地包括H、烷基、烯基和芳基，且可为任选取代的。
[0048]本文所用的术语“受保护的”，除非另有指定，包括加到原子(例如氧、氮、或磷原子)上的基团，以防止它进一步反应或用于其他用途。品种多样氧和氮的保护基团是有机合成领域技术人员已知的基团。
[0049]本文所用的术语“芳基”，除非另有指定外，包括稳定的单环、二环、三环的碳环，在每个环中有最多达8个成员，且至少一个环为芳香族环。这些实例包括但不限于苄基、苯基、联苯、或萘基。当提及任选取代时，芳基基团被一个或多个包括卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、杂环、苯基、芳基、磷酸、磷酸盐、或膦酸酯的部分取代，可以是未保护的或必要时受保护的，所述保护为本领域技术人员已知的，例如Greene等人所教导的，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991年。
[0050]本文所用的术语“卤素”包括氯、溴、碘、和氟。
[0051]术语“烯基”包括C2-22的含有至少一个双键的直链、支链或环状的碳氢化合物。其实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、和甲基-乙烯基。当指示为任选取代时，烯基可以以上文烷基所述的相同方式任选取代。
[0052]术语“炔基”包括C2-22的含有至少一个叁键的直链、支链的碳氢化合物。当指示为任选取代时，炔基可以以上文烷基所述的相同方式任选取代。
[0053]术语“烷氧基”包括结构-O-烷基的部分。
[0054]术语“杂环”或“杂环的”包括饱和的、非饱和的或芳香族稳定的5～7元单环或8～11元双环的杂环，其由碳原子和一个～三个包括但不限于O、S、N和P的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化和/或氮原子被季胺化，且包括上述任何定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。该杂环可在其任何杂原子或碳原子上连接，因而建立一个稳定的结构。杂环基团的非限制性实例包括吡咯基、嘧啶基、吡啶基(pyridinyl)、咪唑基、吡啶基(pyridyl)、呋喃基、吡唑、噁唑基、环氧乙烷、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、四唑基、苯并呋喃基(bonzofuranyl)、噻吩、哌嗪和吡咯烷。
[0055]术语“酰基”包括式R′C(O)的基团，其中R′为H，或直链、支链或环状的取代或未取代的烷基或芳基。
[0056]本文所用的术语“宿主”，除非另有指定，包括需要治疗的哺乳动物(如猫、狗、马、鼠等)、人类或其他生物体，所有这些可应用本文所述的方法得到治疗或诊断。
[0057]本文所用的术语“治疗”包括其中疾病或病症的一种或多种症状得到改善或别的有益改变的任何方式。
[0058]本文所用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有指定外，包括活性化合物与相对无毒酸所制备的盐。当化合物含有相对碱性官能度时，在纯的或合适的惰性溶剂中，通过将这种化合物的中立形式(neutral form)与足够数量的理想酸接触，可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些来自无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐(monohydrogencarbonic)、磷酸氢盐(monohydrogenphosphoric)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸氢盐(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及来自相对无毒有机酸像醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐、和有机酸像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的盐(参见例如，Berge，S.M.等人，＂Pharmaceutical Salts＂，Journal ofPharmaceutical Science，1911，66，1-19)。通过常规方式将该盐与碱或酸接触，并分离出母体化合物，可以再生得到化合物的中立形式。在一个实施方案中药学上可接受的盐是在合理医疗判断范围内，适合用于与宿主组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等的盐；并且该盐相称于合理的利益/风险比率以及其预期用途的有效性。
[0059]本文所用的术语“药学上可接受的酯”，除非另有指定外，包括一个或多个化合物的那些酯，所述酯在合理医疗判断范围内，适合用于与宿主组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等；并相称于合理的利益/风险比率以及其预期用途的有效性。
[0060]本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”，除非另有指定外，包括组合物的一个或多个化合物的那些前体药物，其在合理医疗判断范围内适合用于与宿主组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等，并相称于合理的利益/风险比率以及其预期用途的有效性。药学上可接受的前体药物还包括组合物的一个或多个化合物，如有可能，的两性离子形式。术语“前体药物”包括在体内迅速转化例如通过血液中水解以产生母体化合物的化合物。
[0061]本文所用的术语“对映体富集”是指这样的化合物，它为对映体混合物，其中一种对映体是过量存在的，优选以95％或更多的含量存在，更优选以98％或更多包括100％的含量存在。
[0062]本文所用的术语“任选取代”包括取代和未取代。在基团涉及“任选取代”中，基团可任选被例如卤素、羟基、氨基酸、烷基酯、芳基酯、甲硅烷基酯、烷基氨基、芳基氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、杂环、磺酸、硫酸盐、磷酸、磷酸盐、硼酸或硼酸盐所取代。
化合物
[0063]如本文和以下所公开，提供多种化合物，其在一个实施方案中可用于本文所述的方法中，包括治疗或诊断阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病。
[0064]示例性化合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
Figure A200780007035D00211
式I
或式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
式II
其中：
n为3、4或5；
R为任选取代的烷基例如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的环烷基；任选取代的杂烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或酰基；或表1中R下面所列出的任何基团；和
Am为胺残基，例如任选取代的烷基胺，和其中Am为任意选自下表2中Am所列出的基团之一，或为任意选自下表3中所列出的基团。
[0065]在另一个实施方案中，提供式III的化合物：
Figure A200780007035D00221
式III
其中：
n为3、4或5；和
Am为胺残基，例如任选取代的烷基胺，或Am为任意选自下表2或3中所列出的基团。
[0066]在一个实施方案中的式I或II化合物，R选自下表1中所列出的基团。
表1
Figure A200780007035D00231
Figure A200780007035D00241
Figure A200780007035D00251
Figure A200780007035D00261
[0067]在一个实施方案中的式I、II或III化合物，Am选自下表2中所列出的基团或选自下表3中所列出的基团。
表2
Figure A200780007035D00262
Figure A200780007035D00281
Figure A200780007035D00291
表3
Figure A200780007035D00292
Figure A200780007035D00301
Figure A200780007035D00311
Figure A200780007035D00321
Figure A200780007035D00331
Figure A200780007035D00341
[0068]在另一个实施方案中，化合物为式IV的化合物或其盐、酯或前体药物：
Figure A200780007035D00342
式IV
其中n为例如1、2或3；
其中R为任选取代的烷基，任选取代的烯基或任选取代的炔基，或在一个实施方案中为C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丙基、或异丁基；
其中R1为H，未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1O未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基或与R2相同；
其中R2为未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1O未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基，其中取代基例如为取代的或未取代的芳香族基团；和
其中任选R1和R2一起形成任选取代的杂环，例如任选取代的5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元环的饱和或不饱和杂环，包括一个或多个杂原子诸如氮。
[0069]在一个从属实施方案中，在式IV的化合物中：
n为1、2或3；
R为甲基、乙基、丙基、或异丙基；
R1独立地为H或未取代的C1-10烷基例如甲基，或与R2相同；
R2为未取代的或取代的C1-6烷基，其中，如果取代，取代基例如为取代的或未取代的芳香族基团，如任选被一个、两个或三个卤素或烷氧基如甲氧基取代的苄基。
[0070]在另一个实施方案中，示例性化合物包括以下所示的化合物或其盐诸如草酸盐：
Figure A200780007035D00361
Figure A200780007035D00371
Figure A200780007035D00381
Figure A200780007035D00391
Figure A200780007035D00401
Figure A200780007035D00411
Figure A200780007035D00421
[0071]这些化合物任选为盐的形式例如草酸盐，或本文公开的其他盐例如铯盐、盐酸盐或硫酸盐。这些化合物任选为药学上可接受的盐、酯或前体药物的形式。
[0072]本文公开的某些化合物可以存在非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合形式。一般地，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，且旨在包括于本发明的范围内。某些化合物可存在多种结晶或无定形的形式。一般地，所有的物理形式对于本发明所考虑的应用是等价的，且旨在包括于本发明的范围内。
[0073]本文公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和个体同分异构体都旨在包括于本发明的范围内。
[0074]本文公开的化合物也可在构成这些化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，这些化合物可以是用放射性同位素放射标记的，例如用(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。本发明化合物的所有同位素变体，不论是否有放射性都旨在包括于本发明的范围内。
[0075]在一个实施方案中，任选地，这些化合物在过表达APP或其片段的细胞中，减少例如至少约5％、10％、15％、20％或更多的β-淀粉样蛋白的生产。
[0076]应当理解为本文公开的化合物可含有手性中心。这种手性中心可以为(R)或(S)构型，或可以为它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以为对映体纯的、或立体异构的或非对映体混合物。应当理解本文化合物的公开内容包含任何消旋的、光学活性的、多形的、或立体异构的形式，或其混合物，它们优选具有本文所述的有用性质，应用本文所述的标准试验或本领域众所周知的其他类似的试验，制备其光学活性形式和测定活性是本领域众所周知的。用于获取化合物的旋光异构体的方法包括如下：
[0077]i)晶体的物理分离-技术，其中各个对映体的肉眼可见晶体被手工分开。如果存在可分离对映体晶体，即物质是聚结的，且晶体是视觉上不同的，则可应用这一技术；
[0078]ii)同时结晶-技术，其中各个对映体分别从外消旋物溶液中结晶，只有外消旋物是聚结的固体状态时，才有可能；
[0079]iii)酶拆分法-技术，其中由于对映体对酶的不同反应速率，部分或完全分离外消旋物；
[0080]iv)酶法不对称合成-合成技术，其中至少有一个合成步骤应用酶促反应以获得对映体纯的或富集的预期对映体的合成前体；
[0081]v)化学不对称合成-合成技术，其中预期对映体在生产不对称(即手性)产品的条件下由无手性的前体合成，这可通过应用手性催化剂或手性助剂来实现；
[0082]vi)非对映体分离-技术，其中外消旋化合物与对映体纯试剂(手性助剂)起反应，将各个对映体转换为非对映体。然后产生的非对映体凭借其此时更加明显的结构性差异性和随后除去的手性助剂经色谱法或结晶法分离，得到预期的对映体；
[0083]vii)第一级和二级不对称转换技术，其中来自外消旋物的非对映体从预期对映体的非对映体溶液中均衡优势地产生，或其中非对映体从预期对映体中优先结晶扰乱这种平衡，致使在原则上最终所有材料从预期对映体中转换为结晶的非对映体。然后将预期对映体从非对映体中释离出来；
[0084]viii)动力学拆分-技术是指在动力学条件下由于对映体对手性、非消旋试剂或催化剂不等的反应速率，实现外消旋物部分或完全的拆分(或进一步拆分部分已拆分的化合物)；
[0085]ix)由非消旋前体的对映特异(enantiospecific)的合成-合成技术，其中从非手性起始原料获得预期的对映体，以及在合成过程中没有或只有最低程度损害立体化学的完整性；
[0086]x)手性液相色谱法-技术，其中消旋物的对映体由于各自与固定相不同的相互作用在液体流动相中分开。固定相可由手性材料制成，或流动相可包含额外的引起不同相互作用的手性材料；
[0087]xi)手性气相色谱法技术，其中由于各种对映体在气态流动相中与载有非消旋手性吸附剂固定相的柱之间的不同相互作用，将外消旋物挥发从而分离对映体；
[0088]xii)手性溶剂提取-技术，其中由于一种对映体优先溶于特定手性溶剂，对映体得到分离；和
[0089]xiii)跨手性膜转运-技术，其中放置外消旋物使之与薄膜屏障接触。通常屏障分开两个互溶液体，其中一种含有外消旋物，且驱动力如浓度或压力差引起跨薄膜屏障的优先转运。发生分离是由于该膜的非消旋手性性质，所述膜只允许外消旋物的一种对映体通过。
[0090]任选地，这些化合物为对映体富集的化合物。
治疗方法
[0091]提供由于治疗患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病如阿尔茨海默病(AD)的动物或人类的方法，包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或其盐、酯或前体药物，这些任选是药学上可接受的。
[0092]在一个实施方案中，施用化合物可导致以下的一种或多种减少：β-淀粉样蛋白生产、β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白神经毒性(包括τ的不正常高磷酸化)和小神经胶细胞增生中的，或它们的组合。任选地，这些化合物的特征在于：其在过表达APP或其片段的细胞中，当例如在包含细胞的培养基中测量时或细胞内测量时，减少例如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％或的更多的β-淀粉样蛋白的生产。
[0093]当本文使用时，提及减少β-淀粉样蛋白生产的化合物是指在过表达APP或其片段的细胞中减少β-淀粉样蛋白生产的化合物，所述细胞可为例如过表达APP的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，例如7W WTAPP751CHO细胞；7W(wtAPP751)细胞；7WΔC细胞；7Wsw细胞或7WVF细胞。
[0094]应当指出本文公开的实施方案凡是提到在过表达APP，替代选择地，增加αCTF(αC-末端APP片段，也被称为CTF-α)和/或APPSα可溶性片段的细胞中减少β-淀粉样蛋白，均可例如在细胞培养基或细胞内测量，此时它们由APP增加量地产生，同样地化合物引起β-淀粉样蛋白生产减少。
[0095]还应当指出本文公开的实施方案凡是提到在过表达APP，替代选择地，减少βCTF(βC-末端APP片段，也被称为CTF-β)或APPSβ可溶性片段的细胞中减少β-淀粉样蛋白，均可例如在细胞培养基或细胞内测量，此时它们由APP减少量地产生，同样地化合物引起β-淀粉样蛋白生产减少。
[0096]在进一步的实施方案中，提供用于治疗遭受创伤性脑损伤(TBI)的动物或人类的方法。在一个实施方案中，减少β-淀粉样蛋白的生产、β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白的神经毒性(包括τ的不正常高磷酸化)和/或小神经胶细胞增生。所述方法包括给动物或人类例如在TBI即后施用有效量的本文公开的化合物或其盐、酯或前体药物，这些任选是药学上可接受的。该方法可包括其后用化合物持续治疗规定的时间周期。已经表明TBI增加AD发展的易感性，且因此相信，不受理论的约束，TBI加速脑β-淀粉样蛋白的积累和氧化应激，这可能协同工作，促进AD发病或驱使AD发展。因此如同本文公开，该化合物也可降低β-淀粉样蛋白的生产。用化合物治疗遭受TBI的动物或人类可以持续例如约一小时、24小时、一个星期、两个星期、1-6个月、一年、二年或三年。
[0097]根据本发明方法可以治疗的淀粉样蛋白形成性疾病可以包括但不限于阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、Dutch型伴有淀粉样变性的遗传性脑出血、其他形式的家族性AD和家族性脑阿尔茨海默氏淀粉样血管病。
[0098]本发明方法可用于AD的转基因动物模型，例如但不限制为PDAPP和TgAPPsw小鼠模型，它可用于治疗、预防和/或抑制与动物或人类的中枢神经系统中β-淀粉样蛋白生产、β-淀粉样蛋白沉积、β-淀粉样蛋白的神经毒性(包括τ的不正常高磷酸化)和/或小神经胶细胞增生相关的病况。AD的转基因动物模型可以应用本领域已知的标准方法构建，如同参见，例如没有限制地，美国专利号5,487,992；5,464,764；5,387,742；5,360,735；5,347,075；5,298,422；5,288,846；5,221,778；5,175,385；5,175,384；5,175,383；和4,736,866。
[0099]化合物可以施用的示例性剂量包括0.001-1.0mg/kg体重。化合物的示例性用量是接受者大约每天1～50mg/kg体重、每天1～20mg/kg体重、或每天每公斤体重0.1～大约100mg。低剂量可为优选的，例如每天每公斤体重0.5-100mg、0.5-50mg、或0.5-5mg的剂量，或例如每天每公斤体重0.01-0.5mg。有效剂量范围可以基于化合物的活性及药理学领域已知的其他因素计算。
[0100]化合物适宜以任何合适的剂型施用，包括但不限于每单位剂型包含1～3000mg或10～1000mg活性成分的剂型。口服50-1000mg剂量是有可能的。低剂量可为优选的，例如为10-100或1-50mg，或0.1-50mg，或0.1-20mg或0.01-10.0mg。此外，低剂量可以在非口服途径例如通过注射或吸入的施用情况下应用。
[0101]在另一个实施方案中，剂量范围为每天大约0.05mg～20mg，每天大约2mg～15mg，每天大约4mg～12mg，和或每天大约8mg
[0102]在另一个实施方案中，剂量应用的时间范围例如大约一天至十二个月、大约一周至六个月、或大约两周至四周。
[0103]因为具有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累的大部分疾病如AD是慢性、渐进性、顽固性脑痴呆，本文所公开化合物的治疗持续时间可考虑为持续长达动物或人类的终生。
体外测定方法
[0104]本领域可用的体外测定方法可用于检测化合物抑制β-淀粉样蛋白的活性，以及用于检测化合物在治疗与β-淀粉样蛋白过度生产和/或积累相关疾病的有用性。在一个实施方案中，进行确定化合物减少β-淀粉样蛋白生产能力的实验。例如，将测试化合物暴露给过表达APP或其片段的细胞；测量细胞中的β-淀粉样蛋白生产量；和在过表达APP或其片段的细胞中，β-淀粉样蛋白生产减少例如至少约20％以上作为检测这些化合物治疗有用的指标，所述治疗用于患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的动物或人类。利用本领域可用的过表达APP或其片段的细胞如过表达APP751的中国仓鼠卵巢细胞，进行该实验。所测量的β-淀粉样蛋白例如为Aβ1-40、Aβ1-42、或总Aβ1-40+Aβ1-42。Aβ1-40和/或Aβ1-42和尤其为总Aβ1-40+A
β1-42的生产减少例如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％或更多，可指示化合物治疗患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的动物或人类的治疗有效性。例如经细胞内或例如细胞外培养基，可以测量β-淀粉样蛋白的浓度
[0105]化合物筛选的浓度范围例如可为约1nM～10mM、约500nM～50μM、或约5μM～30μM。
[0106]在一个实施方案中，将用于检验细胞中β-淀粉样蛋白生产减少的细胞暴露给测试化合物。在该方法中，暴露给化合物的细胞中的β-淀粉样蛋白(例如Aβ1-40和/或Aβ1-42)的浓度得到测量，并与例如对比运行控制的未暴露细胞中的β-淀粉样蛋白生产测量量相比较。与对照细胞相比，暴露细胞中β-淀粉样蛋白，单独或联合，的生产减少例如约5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％或更多，指示化合物治疗患有与阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关疾病的动物或人类的潜在治疗有效性。任选地，测量总β-淀粉样蛋白(Aβ1-40+Aβ1-42)的浓度。例如在包含细胞的培养基中或细胞内，测量β-淀粉样蛋白。
[0107]测量β-淀粉样蛋白的方法可包括测试一个数组的化合物，例如在24孔板或96孔板中，以及一个或多个对照样品。实验中，化合物常常要求与细胞一起孵化约4-48小时，或例如18-36小时。如实施例所述，应用ELISA夹心分析法，应用商业可用的定量酶(辣根过氧化物酶)标记的抗Aβ1-40和Aβ1-42抗体，可检测β-淀粉样蛋白。标记的抗体ELISA测定也可要求在24小时秩序内完成。
[0108]可用于实验中测量β-淀粉样蛋白生产减少的细胞包括过表达APP或其片段的哺乳动物或非哺乳动物细胞，包括但不限于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，例如7W WT APP751 CHO细胞，例如参见，Koo和Squazzo，J.Biol.Chem.，Vol.269，Issue26，17386-17389，JuI，1994。转染APP的细胞系已被本领域描述过且包括7W(wt APP751)细胞；7WΔC细胞(删除几乎整个胞质尾区(残基710-751)的APP751)；7WSW(含有“瑞典”KM651/652NL双突变的APP751)；和7WvF(含有V698F突变的APP751)。例如参见Xia等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.94，pp.8208-8213，July 1997；和Perez，R.& Koo，E.(1997)在Processingof the β-Amyloid Precursor Protein：Effects of C-Terminal Mutations onAmyloid Production，eds.Iqbal，K.，Winblad，B.，Nishimura，T.，Takeda，M.& Wisniewski，H.M.(J.Wiley & Sons，London)，pp.407-416。过表达的APP可以包括APP的转录物，例如但不限制为APP751。
诊断方法
[0109]在再一个实施方案中，提供在动物或人类中诊断或确定阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病如AD发展风险的方法，包括：采取第一次测量β-淀粉样蛋白在动物或人类末梢体液如血浆、尿液、血清、全血、或脑脊髓液(CSF)的浓度。随后该方法包括给动物或人施用诊断有效量的本文公开的活性化合物。任选地，当例如在过表达APP或其片段的细胞培养基中测量时或在胞内测量时，化合物为减少β-淀粉样蛋白例如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％或更多的化合物。第二次(选定的端点)测量β-淀粉样蛋白的浓度是采取稍后时间的动物或人中的血浆、血清、全血、尿液或CSF，并确定第一次测量和第二次测量之间的差异。与第一次测量相比，β-淀粉样蛋白在第二次测量时血浆、血清、全血、尿液或CSF中的浓度变化，表示在动物或人类中存在阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的发展风险或可能诊断患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病。在一个实施方案中，末梢β-淀粉样蛋白的增加或减少表示存在β-淀粉样蛋白脑积累，因此，有患疾病的风险或患有这种疾病。
[0110]据相信，不受任何理论约束，这些化合物可引起β-淀粉样蛋白在血浆、尿液、血清、全血或CSF中浓度的变化。
[0111]化合物在第一次末梢体液测量后长达第二次(选定的端点)末梢体液测量的施用持续时期，例如为任何合适的时间期，例如约1-12小时、约1-7天、约1-4周、约2-6个月、或更长。时间长度可以根据需要调整，例如根据疾病的进展以及病人。化合物适用的周期(例如每日)剂量例如以口服或静脉内施用，且可以监控个体β-淀粉样蛋白的水平最长至终点。在一个优选的实施方案中，从开始施用至端点测量，每日施用化合物持续约3天至4周。可指示患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的风险或患有这种疾病的浓度变化为，例如在第一次和终点测量之间约10-20％或更多的变化。
[0112]化合物可以施用的示例性剂量包括例如每日0.001-1.0mg/kg体重。化合物的示例性用量是接受者大约每天1～50mg/kg体重、每天1～20mg/kg体重、或每天每公斤体重0.1～大约100mg。低剂量可为优选的，例如每天每公斤体重0.5-100mg、0.5-50mg、或0.5-5mg的剂量，或例如每天每公斤体重0.01-0.5mg。有效剂量范围可以基于化合物的活性及药理学领域已知的其他因素计算。
[0113]化合物适宜以任何合适的剂型施用，包括但不限于每单位剂型包含1～3000mg或10～1000mg活性成分的剂型。口服50-1000mg剂量是有可能的。低剂量可为优选的，例如为10-100或1-50mg，或0.1-50mg，或0.1-20mg或0.01-10.0mg。此外，低剂量可以在非口服途径例如通过注射或吸入的施用情况下应用。
化合物合成
[0114]本文公开的化合物可应用本领域可用的合成技术制得。
[0115]以下显示一般合成方案：
Figure A200780007035D00511
[0116]对甲苯磺酰化(p-Tosylated)苯磺酸钠。向溶于1M NaOH中的苯磺酸钠中，加入甲苯磺酰氯(2当量)，且将反应在蒸气浴上加热2.5小时。然后将反应用3N盐酸酸化，然后加入冰中，过滤和用水充分洗涤，然后冷却醚得到所需产品，为白色固体。
[0117]对甲苯磺酰化苯磺酰氯。向用动力推动的对甲苯磺酰化苯磺酸钠中，以小部分地加入五氯化磷(例如，2当量)。将所得产品在110℃油浴加热10小时。然后将混合物用水洗涤，让其至干。
Figure A200780007035D00521
[0118]对甲苯磺酰化苯亚磺酸钠。向亚硫酸钠(3当量)于1M氢氧化钠中的溶液中，加入对甲苯磺酰化苯磺酰氯，允许将反应搅拌例如3小时。然后将反应过滤且让化合物风干例如过夜。
Figure A200780007035D00522
[0119]4-(甲苯磺酰基氧)苯基2-甲基吡啶砜。向对甲苯磺酰化苯亚磺酸钠的正丁醇溶液中，加入氯化甲基吡啶(picolyl chloride)(1.5当量)和醋酸钠(2当量)，将反应回流过夜。然后让反应冷却，倾倒至水中，将混合物搅拌例如15分钟后，将其过滤和用水洗涤，并让其风干。
Figure A200780007035D00523
[0120]2-异丙基-1-[4-(甲苯磺酰基氧)苯基]磺酰基]中氮茚。向4-(甲苯磺酰基氧)苯基2-甲基吡啶砜的有机溶剂溶液中，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(2当量)和碳酸钾(2当量)。将混合物回流例如24小时。然后使反应媒体(medium)返回至室温，真空下蒸发，以除去过量的酮，然后例如用乙酸乙酯:盐水(1:1)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空下蒸发，让固体例如通过柱色谱法纯化。
Figure A200780007035D00531
[0121]2-异丙基-1-[4-(羟基苯基]磺酰基]中氮茚。将2-异丙基-1-[4-(甲苯磺酰基氧)苯基]磺酰基]中氮茚加到含有NaOH(2M)的乙醇/水的混合物中，将混合物回流24小时。冷却后，将溶液进一步用更多的水稀释，然后用乙醚萃取。将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，真空下浓缩至干。
Figure A200780007035D00532
[0122]2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]苯基]磺酰基]中氮茚。向2-异丙基-1-[4-(羟基苯基]磺酰基]中氮茚于甲乙酮中的溶液中，加入碳酸钾(1.5当量)和1，3-二溴丙烷(5当量)；让混合物回流例如24小时。反应后，蒸发溶液至干并提取。有机层经硫酸钠干燥，且真空下浓缩至干，将剩余物例如通过色谱法纯化。收集同种部分并蒸发至干。
[0123]化合物。将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]苯基]磺酰基]中氮茚、N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)胺(2.5当量)或其衍生物、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用溶剂如二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。将获得的油经快速色谱法纯化。
Figure A200780007035D00542
[0124]化合物的草酸盐。这些化合物任选性地为分离出的盐，如草酸盐。向溶于丙酮的碱溶液中加入化学计量量的草酸，然后将相应的草酸盐用丙酮或异丙醇/己烷混合物重结晶。
Figure A200780007035D00543
[0125]应用上述操作，例如用适当的试剂代替胺(Am)，可制得本文公开的化合物。
[0126]在另一个实施方案中，在如下所示一步反应中，可以实施
将化合物(3)转化为化合物(5)，这可以在含水溶剂中进行：
Figure A200780007035D00551
在另一个实施方案中，修改试剂，反应可以如下所示进行：
因此，在一个实施方案中，提供了方法，其包括将包含2-氯甲基基团的杂环(如2-(氯甲基)喹啉)与磺酰氯如苯磺酰氯(如对甲苯磺酰化苯磺酰氯)起反应，以在杂环的甲基基团和磺酰氯之间形成砜连接。该反应在碳酸氢钠和亚硫酸钠存在下的含水溶剂中进行。
[0127]在一个实施方案中，反应表示为：
Figure A200780007035D00553
其中R3例如为任选取代的杂环，和R4例如为任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、或杂芳基。
药物制剂和给药方法
[0128]本文公开的化合物可以以有效量施用，用于治疗与β-淀粉样蛋白脑积累相关的疾病，例如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、Dutch型伴有淀粉样变性的遗传性脑出血、其他形式的家族性阿尔茨海默病和家族性脑阿尔茨海默氏淀粉样血管病。这样的化合物在本文中也是指“活性剂”。剂量的数量和药物制剂可以应用本领域已知的方法来选择。化合物可通过任何本领域已知的途径施用，所述途径包括肠胃外、口服或腹膜内施用。
[0129]本文公开的给动物或人类施用的化合物，根据本领域技术人员的标准医疗实践和一般性知识，选定其用量。特别地，化合物的治疗有效量或以上的量可以以单位剂型给患有阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病或遭受创伤性脑损伤的动物或人类施用，以及为确定阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的发展风险和/或诊断阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的目的诊断性施用。
[0130]肠胃外给药包括以下途径：静脉内；肌肉内；空隙内(interstitial)；动脉内；皮下；眼内；颅内；心室内；滑膜内；经上皮包括透皮、经肺吸入、眼、舌下和颊；局部包括眼、皮肤、直肠、或经吹入或喷雾的鼻腔吸入。鼻腔吸入例如应用气雾剂、雾化器或喷雾器进行。
[0131]施用剂量的实例为例如每单位剂量大约0.02mg～1000mg、每单位剂量大约0.5mg～500mg、或每单位剂量大约20mg～100mg。每日剂量可以以每天单次单位剂量或分成两次、三次或四次单位剂量。活性剂的治疗持续时间例如以小时、周、月、年或终身为等级。治疗可有例如1-7天、1-4周、1-6个月、6-12个月、或更多的持续时间。
[0132]化合物可胃肠外或腹膜内给CNS施用。化合物(例如作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液，可以在水中与合适的表面活性剂如羟丙纤维素混合制得。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中，也可以制备分散剂。在储存和使用的通常条件下，这些制剂可以包含防腐剂和/或抗氧化剂，以防止微生物的生长或化学变性。
[0133]口服施用这些化合物可包在硬或软壳胶囊中，或压制成片。这些化合物也可以与赋形剂掺合成一体，并以可摄入的片剂(ingestibletablet)、颊含片、锭剂(troche)、胶囊、小药囊(sachet)、糖锭(lozenge)、酏剂、混悬液、糖浆、包药干糊片(wafer)等形式应用。此外，化合物可以为粉剂或颗粒、水液体或非水液体中的液体或混悬液、或水包油或油包水型乳剂的形式。
[0134]片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以包含例如粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉；凝胶赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精；或矫味剂。当剂量单位形式为胶囊时，它可以包含除了上文所述材料之外的液体载体。其他各种材料可作为包衣或剂量单位的其他改性物理形式而存在。例如，片剂、丸剂、或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可以包含本文公开的化合物、作为甜味剂剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和丙酯染料和矫味剂。此外，化合物可以掺入持续释放的制剂和配方中。
[0135]考虑以下非限制性实施例将会进一步详细地理解本发明。
实施例
实施例1：测量Aβ1-40和/或Aβ1-42的测定
[0136]应用稳定转染人APP751的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(7WWT APP751 CHO细胞)。参见例如，Koo和Squazzo，J.Biol.Chem.，Vol.269，Issue26，17386-17389，Jul，1994。将细胞保持在DMEM培养液中，该培养液补充10％胎牛血清和IX混合物的青霉素/链霉素/两性霉素B/谷氨酰胺混合物(Cambrex，MD)遗传霉素，其作为75cm2细胞培养瓶中的选择剂。
[0137]将过表达APP751的7W WT APP751 CHO细胞置于1毫升培养基的24孔培养板中。将各个化合物添加到融合细胞中，得到其最终浓度为如30μM、10μM或3μM。在处理24小时后，收集培养基，并为测量Aβ1-40和/或Aβ1-42的水平分别进行10倍和2倍的溶解。对照为1％DMSO。根据厂商的建议，应用商业上可用的ELISAs(Biosource，CA)，测定Aβ1-40和Aβ1-42。
[0138]图1显示化合物1-38、1-50C和1-36在1OμM和30μM时对Aβ1-40影响的结果。
[0139]图2显示化合物：1-50E；1-52A；1-42B；1-5OD；1-42A；1-52B；1-40；1-50A；1-50B；和1-52C在1OμM和30μM时对Aβ1-40影响的结果。
[0140]图3显示化合物：1-76A；1-52C；1-50C和1-76D在0.3、1.0、3.0、10.0和30μM时对Aβ1-40影响的结果。
[0141]图4显示化合物：1-36；1-38；1-50C；1-50E；1-52A；1-42B；1-52B；1-40；1-50A；1-50B；和1-52C在1OμM和30μM时对Aβ1-42影响的结果。
[0142]图5显示化合物：1-90A；和1-76C在3μM、1OμM和30μM时对Aβ1-40影响的结果。
实施例2：合成
[0143]一般技术：所有要求无水条件的反应在烘干玻璃仪器中氮气氛下进行。制备色谱分离法在Combiflash Companion，Isco Inc上完成；反应后，应用含荧光指示剂的硅胶板(254nm)进行TLC分析，且用UV、磷钼酸或4-羟基-3-甲氧苯甲醛可直视反应。所有商业上可用的试剂购自Aldrich和Acros和为通常用于供应的试剂。
[0144]在Barnstead熔点仪器应用开放毛细管记录熔点，且未校正的。1H和13C NMR光谱以傅立叶变换模式记录在指定场强的VarianAS500光谱仪上。在5mm直径管中CDCl3的溶液中得到光谱，相对氯仿剩余信号，引用ppm计数化学位移(δH7.25ppm，或δC77.0ppm)。1H NMR光谱中的多重态描述为：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽；偶合常数以Hz报道。利用Advion BioscienceNanomate电喷射源在Micromass Q-TofAPI-US光谱仪上，测量低(MS)分辨率质谱。离子质量/电荷(m/z)的比率以原子质量单报告。
[0145]以下显示一般合成方案：
Figure A200780007035D00591
[0146]对甲苯磺酰化苯磺酸钠。向溶于1M NaOH中的苯磺酸钠中，加入甲苯磺酰氯(2当量)，且将反应在蒸气浴上加热2.5小时。然后将反应用3N盐酸酸化，然后加入冰中，过滤和用水充分洗涤，然后冷却醚得到所需产品，为白色固体。
Figure A200780007035D00601
[0147]对甲苯磺酰化苯磺酰氯。向用动力推动的对甲苯磺酰化苯磺酸钠中，以小部分地加入精细分开的五氯化磷(2当量)。第一部分立刻反应，且将固体混合物开始液化，以确保其余反应期间可进行搅拌。当加入完成时，将所得稀糖浆在110℃油浴加热10小时，得到几乎澄清和无色的混合物。然后将该混合物加到碎冰上，团块破裂，滤出，用水充分洗涤，让其至干。
Figure A200780007035D00602
[0148]对甲苯磺酰化苯亚磺酸钠。向亚硫酸钠(3当量)于1M氢氧化钠中的溶液中，加入对甲苯磺酰化苯磺酰氯，允许将反应搅拌3小时。然后将反应过滤且将化合物风干过夜。
Figure A200780007035D00603
[0149]4-(甲苯磺酰基氧)苯基2-甲基吡啶砜。向对甲苯磺酰化苯亚磺酸钠的正丁醇溶液中，加入氯化甲基吡啶(1.5当量)和醋酸钠(2当量)，将反应回流过夜。然后让反应冷却，倾倒至水中，将混合物搅拌例如15分钟后，将其过滤和用水洗涤，并让其风干。
Figure A200780007035D00611
[0150]2-异丙基-1-[4-(甲苯磺酰基氧)苯基]磺酰基]中氮茚。向4-(甲苯磺酰基氧)苯基2-甲基吡啶砜于甲乙酮或THF中的溶液中，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(2当量)和碳酸钾(2当量)。将混合物回流24小时。然后使反应媒体返回至室温，真空下小心蒸发，以除去过量的酮，然后用乙酸乙酯:盐水(1:1)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空下蒸发，将黄色固体通过柱色谱法应用3:7乙酸乙酯:己烷然后1:1乙酸乙酯:己烷，逐步洗脱纯化。
Figure A200780007035D00612
[0151]2-异丙基-1-[4-(羟基苯基]磺酰基]中氮茚。将2-异丙基-1-[4-(甲苯磺酰基氧)苯基]磺酰基]中氮茚加到含有NaOH(2M)的乙醇/水的混合物中，将混合物回流24小时。冷却后，将溶液进一步用更多的水稀释，然后用乙醚萃取。将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，真空下浓缩至干。
[0152]2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]苯基]磺酰基]中氮茚。向2-异丙基-1-[4-(羟基苯基]磺酰基]中氮茚于甲乙酮中的溶液中，加入碳酸钾(1.5当量)和1，3-二溴丙烷(5当量)；让混合物回流24小时。反应后，蒸发溶液至干，并用盐水/二氯甲烷提取。有机层经硫酸钠干燥，且真空下浓缩至干，将剩余物通过色谱法，在二氧化硅柱上用二氯甲烷作为洗脱剂纯化。收集同种部分并蒸发至干。
Figure A200780007035D00622
[0153]化合物。将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]苯基]磺酰基]中氮茚、N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)胺(2.5当量)或其衍生物、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
Figure A200780007035D00631
[0154]草酸盐。这些化合物为分离出的草酸盐。向溶于丙酮的碱溶液中加入化学计量量的草酸，然后将相应的草酸盐用丙酮或异丙醇/己烷混合物重结晶。
[0155]替代选择地，在如下所示一步反应中，实施将化合物(3)转化为化合物(5)，这可以在含水溶剂中进行：
Figure A200780007035D00633
向于水(20mL)中的碳酸氢钠(4.9g，58.38mmol，5当量)和亚硫酸钠(2.94g，23.35mmol，2当量)的溶液中，慢慢加入(分份地)对甲苯磺酰化苯磺酰氯且将反应在rt(室温)搅拌2小时。然后非常慢地分份加入包含2-(氯甲基)的杂环化合物如2-(氯甲基)喹啉(4.04g，11.7mmol，1当量)，将反应在rt搅拌10分钟，然后升温到100℃保持5个小时。将反应冷却到rt，用DCM提取数次。粗制品有99+％的纯度，没有进一步纯化用于下一步。
[0156]应用上述操作，用适当的试剂代替胺(Am)，可获得以下化合物的草酸盐，且如下所述进行了化学鉴定：
[0157]{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯氧基]-丙基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(1-50A)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、3，4，5-三甲氧基苯胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ1.24(d，J＝6.9Hz，6H)，2.82-2.87(m，8H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，4.20(t，J＝6.1Hz，2H)，5.95-6.01(m，2H)，6.86(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.17(dd，J＝6.9，9.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.84-7.87(m，2H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)。13C NMR(125MHz，丙酮-d6)ppm25.8，26.7，42.2，57.1，61.6，67.9，92.3，94.2，110.2，114.0，114.4，116.5，119.6，124.6，128.5，129.7，131.7，135.9，139.3，139.4，147.6，156.0，163.9。
[0158](3，5-二甲氧基-苯基)-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯氧基]-丙基}-胺(1-50B)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、3，5-二甲氧基苯胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，3.32(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55-3.64(m，1H)，3.74-3.77(m，6H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，5.81(d，J＝2.1Hz，1H)，5.85-5.90(m，1H)，6.72(dt，J＝1.1，6.8Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，7.14(s，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.91-7.94(m，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)ppm24.5，24.9，28.8，40.9，55.1，55.2，66.1，89.8，91.0，91.7，93.4，107.8，111.4，112.6，114.4，118.3，122.5，125.6，128.0，134.4，137.2，138.1，149.9，161.6，161.7。
[0159][2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯氧基]-丙基}-胺)(1-50C)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.9Hz，6H)，1.91-1.97(m，3H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.55-3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H)，6.68-678(m，5H)，6.84-6.87(m，2H)，7.02-7.06(m，1H)，7.13(s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)ppm24.4，24.8，29.3，35.6，46.5，51.2，55.8，66.5，107.8，111.2，111.3，111.9，112.5，114.3，118.2，120.5，122.4，125.6，127.9，132.3，134.3，137.0，138.0，147.4，148.9，161.7。
[0160]环己基-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯氧基]-丙基}-胺)(1-52A)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、环己胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，6H)，1.61-1.71(m，3H)，1.81-1.86(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.46-2.52(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，6.72(t，J＝6.8Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.04-7.09(m，1H)，7.13(s，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，9.02(brs，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)ppm24.5，24.7，24.9，25.7，29.1，42.1，57.9，65.4，107.6，111.4，112.7，114.4，118.3，122.6，125.7，128.0，134.4，137.6，138.1，161.1。
[0161]1-{4-[3-(氮杂环十二烷-1-基)-丙氧基]-苄基}-2-异丙基-中氮茚(1-76A)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、十二甲撑亚胺(dodecamethyleneimine)(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500MHz)ppm8.16(d，1H，J＝9.2Hz)，7.82(d，1H，J＝6.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.03(m，1H)，6.95(ddd，1H，J＝1.0Hz，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz)，6.80(d，2H，J＝8.9Hz)，6.61(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.8Hz)，3.97(t，2H，J＝6Hz)，3.50(sept.，1H，J＝6.9Hz)，2.38(t，2H，J＝6.6Hz)，2.24(t，4H，J＝5.1Hz)，1.78(quint，2H，J＝6.4Hz)，1.24(m，22H)，1.12(d，6H，J＝6.9Hz)。13-C NMR(125MHz)24.5，24.8，25.1，25.5，25.8，26.1，26.4，27.0，51.1，55.4，66.6，108.2，111.3，112.5，114.5，118.4，122.8，126.2，128.0，134.4，136.5，137.8，161.9。
[0162]叔丁基-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-胺(1-76D)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、叔丁基胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500MHz)ppm1.13(d，6H，J＝6.8Hz)，1.42(s，9H)，2.49(quint，2H，J＝6.5Hz)，3.06(m，2H)，3.48(sept.，1H，J＝6.8Hz)，4.00(t，2H，J＝5.8Hz)，6.64(dt，1H，J＝1.0Hz，J＝6.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.9Hz)，6.98(m，1H)，7.05(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.84(d，1H，J＝6.8Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，8.88(s，1H)。13-CNMR(125MHz)24.5，24.9，26.0，26.1，39.5，58.1，65.5，107.6，111.4，112.7，114.4，118.3，122.6，125.7，128.0，134.5，137.6，138.2，161.2.。
[0163]二己基-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-胺(1-86A)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、二正己胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500MHz)ppm0.86(t，6H，J＝6.8Hz)，1.22(d，6H，J＝6.9Hz)，1.28(m，12H)，1.42(m，4H，J＝5.6Hz)，1.92(m，2H)，2.42(m，4H)，2.58(m，2H)，3.59(sept，1H，J＝6.8Hz)，4.03(t，2H，J＝6.3Hz)，6.71(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝6.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)，7.05(ddd，1H，J＝0.9Hz，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz)，7.13(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.91(d，1H，J＝6.9Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)。13-C NMR(125 MHz)14.3，22.9，24.8，25.1，27.4，32.0，50.6，54.4，66.8，108.2，111.6，112.8，114.6，118.6，122.7，125.9，128.2，134.6，137.1，138.4，162.2。
[0164]2-异丙基-1-{4-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苄基}-中氮茚(1-50E)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、4-苯基哌啶(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500MHz)ppm1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，2.04(d，3H，J＝13.6Hz)，2.44(bs，4H)，2.75(bs，3H)，3.10(bs，2H)，3.58(m，3H)，4.12(t，2H，J＝5.7Hz)，6.73(dt，1H，Z＝1.1Hz，J＝6.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)，7.07(m，1H)，7.14(s，1H)，7.30(m，6H)，7.85(d，2H，J＝8.9Hz)，7.93(d，1H，J＝6.8Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)。13-CNMR(125 MHz)24.8，25.2，111.7，112.9，114.6，118.6，122.9，126.0，127.1，128.3，129.1，134.7，138.4。
[0165](3，4-二甲氧基-苯基)-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-胺(1-42A)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、3，4-二甲氧基苯胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500 MHz)ppm1.23(d，6H，J＝6.8Hz)，1.59(bs，1H)，2.10(quint，2H，J＝6.3Hz)，3.30(t，2H，J＝6.6Hz)，3.59(td，1H，J＝6.8Hz，J＝13.7Hz)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.12(t，2H，J＝5.9Hz)，6.17(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.26(m，3H)，6.34(d，1H，J＝2.5Hz)，6.73(td，4H，J＝5.9Hz，J＝6.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz)，7.13(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，1H，J＝6.8Hz)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)。13-C NMR(125 MHz)24.5，24.9，29.0，41.8，55.7，56.6，56.7，66.2，99.0，100.7，103.6，106.4，111.4，112.6，113.1，113.3，114.4，118.4，122.5，125.6，128.0，134.4，137.3，138.2，140.6，141.7，142.2，142.9，150.1，161.6.。
[0166][2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-甲基-胺(1-38)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-甲胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500 MHz)ppm1.21(d，6H，J＝6.9Hz)，1.96(quint，2H，J＝6.7Hz)，2.33(s，3H)，2.61(m，5H)，2.73(dd，3H，J＝5.9Hz，J＝9.6Hz)，3.58(sept，1H，J＝6.8Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，6.72(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.04(ddd，1H，J＝0.9Hz，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz)，7.12(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.9Hz)，7.91(d，1H，J＝6.7Hz)，8.24(d，1H，J＝9.1Hz)。13-C NMR(125 MHz)24.5，24.8，26.9，33.2，42.1，53.8，55.8，55.9，59.6，66.3，111.2，111.3，112.0，112.6，114.4，118.3，120.5，122.4，125.6，127.9，134.3，136.9，138.1，147.3，148.9，161.8。
[0167]二丁基-{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-胺(1-52C)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、二正丁胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500 MHz)ppm0.89(t，6H，J＝7.4Hz)，1.21(d，6H，J＝6.8Hz)，1.31(sext.，4H，J＝7.5Hz)，1.51(m，4H)，2.03(m，2H)，2.57(bs，4H)，2.74(bs，2H)，3.57(sept.，1H，J＝6.8Hz)，4.04(t，2H，J＝6.1Hz)，6.71(dt，1H，J＝0.7Hz，J＝6.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz)，7.13(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，1H，J＝6.9Hz)，8.24(d，1H，J＝9.2Hz)。13-C NMR(125 MHz)13.9，20.5，24.5，24.8，50.3，53.5，66.1，107.8，111.3，112.6，114.3，118.3，122.4，125.6，127.9，134.3，137.0，138.0，161.6。
[0168]甲苯-4-磺酸4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯基酯(SrOTs)(6)。
1H-NMR(500 MHz)ppm1.20(d，6H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，3.51(sept.，1H，J＝6.8Hz)，6.77(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.8Hz)，7.09(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84(d，2H，J＝8.9Hz)，7.96(d，1H，J＝6.8Hz)，8.23(d，1H，J＝9.2Hz)。13-C NMR(125 MHz)21.7，24.4，24.9，111.8，113.0，118.2，122.8，123.1，125.9，127.7，128.5，129.9，131.8，134.9，138.4，143.8，145.8，151.9。
[0169]2-异丙基-1-{4-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯磺酰}-中氮茚(1-50D)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、1-苯基哌嗪(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500 MHz)ppm1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.98(quint，2H，J＝6.6Hz)，2.07(td，2H，J＝2.2Hz，J＝4.4Hz)，2.53(t，2H，J＝7.0Hz)，2.57(m，4H)，2.87(bs，1H)，3.16(m，4H)，3.62(sept.，1H，J＝6.9Hz)，4.15(t，2H，J＝6.4Hz)，6.79(t，1H，J＝7.3Hz)，6.84(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝6.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.9Hz)，7.16(ddd，1H，J＝0.9Hz，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz)，7.22(dd，2H，J＝7.4Hz，J＝8.6Hz)，7.50(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.9Hz)，8.22(d，1H，J＝9.2Hz)，8.31(d，1H，J＝6.9Hz)。13-C NMR(125 MHz)25.8，26.6，28.3，50.7，55.0，56.3，68.3，110.2，113.9，114.4，116.4，117.5，119.6，120.8，124.5，128.4，129.7，130.7，135.9，139.3，153.5，164.0。
[0170]{3-[4-(2-异丙基-中氮茚-1-磺酰基)-苯氧基]-丙基}-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-胺(1-42B)。
将2-异丙基-1-[[4-[(3-溴代丙基)氧]-苯基]磺酰基]中氮茚(8)、3，4，5-三甲氧基苄胺(2.5当量)、和三乙胺(1.5当量)在甲苯中回流24小时。然后真空下除去溶剂，将剩余物用水吸收。将媒体用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发至干。应用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，将获得的油经快速色谱法纯化。
1H-NMR(500 MHz)ppm1.13(d，6H，J＝6.9Hz)，1.18(s，1H)，1.92(m，4H)，2.75(t，2H，J＝6.9Hz)，3.39(s，1H)，3.49(sept.，1H，J＝6.9Hz)，3.67(s，2H)，3.74(s，9H)，3.99(t，2H，J＝6.1Hz)，6.48(s，2H)，6.62(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝6.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.9Hz)，6.96(ddd，1H，J＝0.9Hz，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz)，7.04(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.83(d，1H，J＝6.8Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)。13-CNMR(125 MHz)24.8，29.2，29.7，54.1，60.7，66.5，105.0，111.4，112.6，114.4，118.3，122.5，125.7，127.9，134.3，137.0，138.1，153.2，161.7。
[0171]甲苯-4-磺酸4-(吡啶-2-基甲磺酰)-苯酯(5)。
1H-NMR(500 MHz)ppm2.48(s，3H)，4.55(s，2H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.26(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz)，7.70(d，3H，J＝8.1Hz)，8.40(d，1H，J＝4.2Hz)。13-C NMR(125 MHz)21.6，64.6，122.9，123.5，125.8，128.5，130.0，130.4，131.8，136.8，136.9，140.0，148.6，149.7，153.4。
[0172]1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯磺酰]-2-异丙基-中氮茚(8)
1H-NMR(500 MHz)ppm1.24(d，6H，J＝6.8Hz)，2.32(quint，2H，J＝6.1Hz)，3.60(m，3H)，4.13(t，2H，J＝5.8Hz)，6.73(dd，1H，J＝3.8Hz，J＝9.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06(m，1H)，7.14(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.93(d，1H，J＝6.9Hz)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)。13-C NMR(125 MHz)24.8，25.1，29.8，32.3，65.8，108.1，111.6，112.9，114.7，118.6，122.7，125.9，128.3，134.7，137.6，138.4，161.7。
[0173]甲苯-4-磺酸4-[4-(喹啉-2-基甲磺酰)-苯氧基]-苯酯：
向于水(20mL)中的碳酸氢钠(4.9g，58.38mmol，5当量)和亚硫酸钠(2.94g，23.35mmol，2当量)的溶液中，慢慢加入(分份地)磺酰氯且将反应在rt(室温)搅拌2小时。然后非常慢地分份加入甲基吡啶(pycolyl)盐酸盐(4.04g，11.7mmol，1当量)，将反应在rt搅拌10分钟，然后升温到100℃保持5个小时。将反应冷却到rt，用DCM提取数次。粗制品没有进一步纯化用于下一步。白色固体(49％收率；3.10g；5.68
mmol)；Rf0.5(EtOAC/己烷2:1)；1H NMR(CDCl3，500MHz)ppm2.45(3H，s，CH3)，4.74(2H，s，CH2)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz，CHAr)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz，CHAr)，7.60(4H，d，J＝8.8Hz，CHAr)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz，CHAr)，7.76(1H，t，J＝8.3Hz，CHAr)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz，CHAr)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz，CHAr)，8.20(1H，d，J＝8.3HZ，CHAr)。
实施例3：体内实验
[0174]用小鼠进行了急性体内实验研究。将小鼠(Tg PS1/APPSW；4-月-龄)腹膜内注射10mg/kg的化合物或空白媒介物(100微升的DMSO)，连续四天。最后注射一小时后，将小鼠施无痛术致死，收集其大脑和血浆。评价在血浆和脑中的Aβ1-40和Aβ1-42，提取水溶性Aβ1-40和Aβ1-42，并通过ELISAs(Biosource，CA)将其定量。应用BCA方法测定不同样品中的蛋白质浓度，且结果以每毫克蛋白质中A
βpg为单位计算。结果最后以占接收空白溶媒动物中所计算值的％表示(对照％)。
[0175]化合物1-52C和1-76D的结果显示在下图6中，其中显示使用10mg/Kg化合物的血浆β-淀粉样蛋白(对照％)。图7显示使用10mg/Kg的化合物1-52C和1-76D的脑水溶性β-淀粉样蛋白(对照％)。对照为媒介物。同时显示了已知的β-淀粉样蛋白抑制剂DAPT(1，3-，4，4-三硝基丁酸二叠氮基-2-丙基酯)的结果。

Claims (15)

1.治疗阿尔茨海默氏淀粉样蛋白脑积累相关性疾病的方法，所述方法包括给有需要的动物或人类施用治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物或其盐、酯或前体药物，其中化合物在过表达APP或其片段的细胞中任选减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、或50％的β-淀粉样蛋白的生产，其中式I的化合物为：
Figure A200780007035C00021
其中式II的化合物为：
其中式III的化合物为：
Figure A200780007035C00023
和
其中式IV的化合物为：
Figure A200780007035C00031
其中式I、II、和III中，
n为3、4或5；
R为任选取代的烷基如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的环烷基；任选取代的杂烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或酰基；或表1中为R所列出的任何基团；
Am为胺残基，例如任选取代的烷基胺，或Am为任意选自表2或3中所列出的基团；
和
其中式IV中，
n为1、2或3；
R为任选取代的烷基，任选取代的烯基或任选取代的炔基，或在一个实施方案中为C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丙基、或异丁基；
R1为H，未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基或与R2相同；
R2为未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基，其中取代基例如为取代的或未取代的芳香族基团；
和任选R1和R2一起形成任选取代的杂环，例如任选取代的5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元环的饱和或不饱和杂环，包括一个或多个杂原子诸如氮原子。
2.根据权利要求1的方法，其中式I、II、或III中的R选自表1，且Am选自表2或表3；
和
其中式IV中，
n为1、2或3；
R为C1-10烷基；
R1为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、或C10的未取代的或取代的烷基；
R2为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的未取代的或取代的烷基，其中R2的取代基如果存在为取代的或未取代的芳香族基团。
3.根据权利要求1-2的任何一项的方法，其中式I、II、或III中的R选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、和异丁基，且Am为烷基胺；
和
其中式IV中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丙基、或异丁基；R1为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、或C10的未取代的烷基；和R2为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的未取代的烷基。
4.根据权利要求1-3的任何一项的方法，其中化合物选自：
Figure A200780007035C00041
和
5.根据权利要求1-4的任何一项的方法，其中化合物的治疗有效量为每单位剂量约0.02至1000mg，或每单位剂量约0.5至500mg。
6.根据权利要求1-5的任何一项的方法，其中给动物或人类施用化合物的途径为肠胃外、口服或腹膜内的途径。
7.根据权利要求1-6的任何一项的方法，其中化合物以单位剂型口服施用，所述剂型选自硬或软壳胶囊、片剂、锭剂、小药囊、酏剂、混悬液、糖浆、包药干糊片、粉剂、颗粒、溶液和乳剂。
8.根据权利要求1-7的任何一项的方法，其中该方法包括给需要它的人施用。
9.根据权利要求1-8的任何一项的方法，其中所述疾病选自创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、Dutch型伴有淀粉样变性的遗传性脑出血、或其他形式的家族性AD和家族性脑阿尔茨海默氏淀粉样血管病。
10.根据权利要求1-9的任何一项的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
11.式I、II、III或IV的化合物或其盐、酯或前体药物，其中式I的化合物为：
Figure A200780007035C00051
其中式II的化合物为：
Figure A200780007035C00061
其中式III的化合物为：
Figure A200780007035C00062
和
其中式IV的化合物为：
其中式I、II、和III中，
n为3、4或5；
R为任选取代的烷基如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的环烷基；任选取代的杂烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或酰基；或表1中为R所列出的任何基团；
Am为胺残基，例如任选取代的烷基胺，或Am为任意选自表2或3中所列出的基团；
和
其中式IV中，
n为1、2或3；
R为任选取代的烷基，任选取代的烯基或任选取代的炔基，或在一个实施方案中为C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丙基、或异丁基；
R1为H，未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基或与R2相同；
R2为未取代的烷基或取代的烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10未取代的或取代的烷基，包括直链烷基、支链烷基或环烷基，其中取代基例如为取代的或未取代的芳香族基团；
和任选R1和R2一起形成任选取代的杂环，例如任选取代的5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元环的饱和或不饱和杂环，包括一个或多个杂原子诸如氮原子。
12.根据权利要求11的化合物，其中式I、II、或III中的R选自表1，且Am选自表2或表3；
和
其中式IV中，
n为1、2或3；
R为C1-10烷基；
R1为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、或C10的未取代的或取代的烷基；
R2为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的未取代的或取代的烷基，其中R2的取代基如果存在为取代的或未取代的芳香族基团。
13.根据权利要求11的化合物，其中式I、II、或III中的R选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、和异丁基，且Am为烷基胺；
和
其中式IV中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丙基、或异丁基；R1为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、或C10的未取代的烷基；和R2为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的未取代的烷基。
14.根据权利要求11的化合物，其中化合物选自：
Figure A200780007035C00081
和
Figure A200780007035C00082
15.药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求11-14的任何一项的化合物或其盐、酯或前体药物，和药学上可接受的载体。
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