PT99571B - Processo para a preparacao de novos derivados do piridilo e de composicoes far maceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de Dr. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG,alemã,industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Rainer Soyka, Prof.Dr. Dr. Dr. Wolfgang Fisert,Dr. Thomas Muller e Dr. Johannes Weisenberger, residentes na República Federal Alemã), para : PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO PIRIDILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE QS CONTÊM”.

DESCRIÇÃO

A presente vos derivados do piridilo de fórmula invenção refere-se a nogeral I:

C.R.

seus inantiómeros, seus isómeros cis e trans no caso de R₄ e R₅ representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono, e seus sais de adição, em especial os seus sais de adição a bases inorgânicas e inorgânicas fisiologicamente aceitáveis para uso farmacêutico se R₆ representar um grupo hidróxi, que possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente efeitos anti-trombóticos. Os novos compostos são também antagonistas da tromboxana (TRA) e inibidores da síntese da tromboxana (TSH), e portanto inibem os efeitos mediados pela tromboxana. Para além disso, possuem igualmente um efeito sobre a produção de PGE₂, no pulmão, e sobre a produção de PGD₂, PGE₂ e PGF₂ nos trombocitos humanos. Assim a presente invenção refere-se aos novos compostos da fórmula I acima indicada, os seus sais de adição com bases inorgânicas e inorgânicas, mais especificamente os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis para uso farmacêutico, composições farmacêuticas que contêm esses compostos e processos para a sua preparação.

Na fórmula geral acima indicada, n representa 2, 3 e 4;

X representa um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

Rj representa um grupo alquilo com Cj-C₄ eventualmente substituído com fenilo, um grupo ciclo-alquilo com Cg-Cy, um grupo fenilo ou, se A não representar uma ligação, Rj pode representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivamente mono-, di- ou tri-substituído com fluor, cloro ou bromo, ou com um grupo alcoxi com Cj-C₄ ou alquilo com Cj-C₄, podendo esses substituintes ser iguais ou diferentes, e um dos substituintes pode também representar um grupo trifluor-metilo, carboxilo, amino ou nitro, ou um grupo naftilo, bifenililo, difenil-metilo, indolilo, tienilo, cloro-tienilo ou bromo-tienilo;

R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com Cj-C₄;

R₃ representa um grupo piridílo;

R₄ e R₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

Rg representa um grupo hidroxi ou alcoxi com ;

A representa uma ligação, um grupo ciclo-alquileno com ^C3~^C4 ^{ou um um} 9^ruP° ciclo-alquilideno com C₃~C₄ em que um grupo metileno pode ser substituído por um grupo dicloro-metileno, ou representa um grupo alquileno com C₂~C₃ de cadeia linear, opcionalmente mono ou poli-insaturada, um grupo -RyCRg-, -O-RyCRg- ou -NR₉~ em que

R.

Rc

Rr

R-, representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, fe nilo ou alquilo com C₁~C₃.

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-Cg, e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com Ci~C₃, ou fenilo.

Como exemplos das definições dos grupos acima referidos, pode representar, p.e., um grupo metilo, etilo, n-propi lo, isopropilo, n-butilo, tert.-butilo, benzilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzoílo, benzo-sulfonilo, fluor-fenilo, fluor-benzoilo, fluor-benzo-sulfonilo, cloro-fenilo, cloro-benzoilo, cloro-benzo-sulfonilo, bromo-fenilo, bromo-benzoilo, bromo-benzo-sulfonilo, me til-fenilo, metil-benzoilo, metil-benzo-sulfonilo, etil-fenilo, etil-benzoilo, etil-benzo-sulfonilo, n-propil-fenilo, n-propil-benzoilo,n-propil-benzo-sulfonilo, isopropil-fenilo, isopropil-benzoilo, isopropil-benzo-sulfonilo, n-butil-fenilo, n-butil-benzoilo, n-butil-benzo-sulfonilo, isobutil-fenilo, isobutil-benzoilo, isobutil-benzo-sulfonilo, ter.-butil-fenilo, ter.-butil-benzoilo, ter.-butil-benzo-sulfonilo, trifluormetil-fenilo, trifluormetil-benzoilo, trifluormetil-benzo-sulfonilo, nitro-fenilo, nitro-benzoilo, nitro-benzo-sulfonilo, amino-fenilo, amino-benzoilo, amino-benzo-sulfonilo, carboxi-fenilo, carboxi-benzoilo, carbo3

xi-benzo-sulfonilo, metóxi-fenilo, metóxi-benzoilo, metóxi-benzo-sulfonilo, etóxi-fenilo, etóxi-benzoilo, etóxi-benzo-sulfonilo, isopropóxi-fenilo, isopropóxi-benzoilo, isopropóxi-benzo-sulfonilo, difluor-fenilo, difluor-benzoilo, difluor-benzo-sulfonilo, dicloro-fenilo, dicloro-benzoilo,dicloro-benzo-sulfonilo, dimetóxi-fenilo, dimetóxi-benzoilo, dimetóxi-benzo-sulfonilo, trimetil-fenilo, trimetil-benzoilo, trimetil-benzo-sulfonilo, trimetóxi-fenilo, trimetóxi-benzoilo, trimetóxi-benzo-sulfonilo, clorometil-fenilo, clorometil-benzoilo, clorometil-benzo-sulfonilo, clorometóxi-fenilo, clorometóxi-benzoilo, clorometóxi-benzo-sulfonilo, metóxi-metil-fenilo, metóxi-metil-benzoilo, metóxi-meti1-benzo-sulfonilo, amino-dicloro-fenilo, amino-dicloro-benzoilo, amino-dicloro-benzo-sulfonilo,amino-dibromo-fenilo, amino-dibromo-benzoilo, amino-dibromo-benzo-sulfonilo, naftilo, bifenilo, bifenil-metilo, indolilo, tienilo, cloro-tienilo ou bromo-tienilo;

R₂ pode representar um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo ou tert.-butilo;

R₃ pode representar um grupo piridilo-2, piridilo-3 ou piridilo-4;

R₆ pode representar um grupo hidróxi, metóxi, etoxi, n-pro poxi ou isopropóxi; e o grupo -A-X- pode representar um grugo carbonilo, metileno-carbonilo, etileno-carbonilo, n-propileno-carbonilo, etenileno-carbonilo, etinileno-carbonilo, sulfonilo, sulfonilo, metileno-sulfonilo, etileno-sulfonilo, n-propileno-sulfonilo, 1,1-ciclopropileno-carbonilo, 1,2-ciclopropileno-carbonilo, 3,3-dicloro-l,1-ciclopropileno-carbonilo, 3,3-dicloro-l,2-ciclopropile no-carbonilo, 1,1-ciclobutileno-carbonilo, 1,2-c'iclobutileno-carbonilo, carbonil-1,2-ciclopropileno-carbonilo, carbonil-1,2-ciclobutileno-carbonilo, oximetileno-carbonilo, oximetil-metileno-carbonilo, oxidimetilmetileno-carbonilo, oxi-etileno-carbonilo, oxi-n-propileno-carbonilo, hidróximetileno-carbonilo, aminocarbo4 nilo, metilamino-carbonilo, etilamino-carbonilo, n-propilamino-carbonilo, iso-propilamino-carbonilo, n-butilamino-carbonilo, iso-butilamino-carbonilo, fenilamino-carbonilo, aminotio-carbonilo, carbonilamino-carbonilo ou sulfonilamino-carbonilo, em que o último grupo carbonilo ou sulfonilo está sempre ligado ao grupo -NR₂· Dá-se preferência aos compostos da fórmula geral I acima indicada, na qual n representa 2, 3 ou 4;

X um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

R-j_ representa um grupo fenilo ou, sè A não representar uma ligação, R^ pode representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivamente mono-substituido com fluor, cloro ou bromo, ou com um grupo tri-fluor-metilo,fenilo, metoxi, carboxi ou nitro, ou com um grupo alquilo com C₁-C₄, e se A não representar uma ligação, R^ pode também representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivarnente di-substituído com cloro ou bromo, ou com grupos metilos, podendo os substituintes ser, iguais ou diferentes, ou R-^ pode também representar um grupo ciclohexilo, benzilo, 4-amino-3,5-dicloro-fenilo, 4-amino-3,5-bibromo-fenilo, naftilo, difenil-metilo, indolilo, tienilo, cloro-tienilo ou bromo-tienilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C₃;

R₃ representa um grupo piridilo;

R₄ e R₅ representam respectivarnente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

R₆ representa um grupo hidroxi ou alcoxi com C₁~C₃;

A representa uma ligação, um grupo ciclo-propileno ou um grupo ciclo-propilideno em que um grupo metileno pode ser substituído por um grupo dicloro-metileno, um grupo alquileno com 2 átomos de carbono de cadeia linear, opcionalmente mono- ou poli-insaturada, ou um grupo —RyCRg-, — 0-R-y CRg — ou —NRg— em que

r7	representa um átomo de hidrogénio nilo ou alquilo com ·	um grupo hidróxi, fe
R8	representa um átomo de hidrogénio	ou um grupo alquilo
	com C1-C2, e
R9	representa um átomo de hidrogénio,	um grupo alquilo com

C₁-C₃, ou um grupo fenilo.

bem como os seus enantiómeros, isómeros cis e trans no caso de

R4 e Rg representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono e ainda os seus sais de adição a bases orgânicas ou inorgânicas.

No entanto, dã-se especial preferência aos compostos da fórmula geral I acima indicada, na qual n representa 2, 3 ou 4;

X representa um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

R^ representa um grupo fenilo opcionalmente mono-substituldo com fluor, cloro ou bromo, com um grupo trifluor-metilo, fenilo, metóxi, carboxi ou nitro, ou com um grupo alquilo com C1-C47 ou R^ pode também representar um grupo fenilo di-substituído com cloro ou bromo, ou com grupos metilos, podendo estes substituintes ser iguais ou diferentes, ou R^ pode também representar um grupo benzilo, 4-amino-3,5-dicloro-fenilo, naftilo ou cloro-tienilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

R₃ representa um grupo 3-piridilo;

R4 e R₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

R₆ representa um grupo hidróxi e

A representa uma ligação, um grupo ciclo-propileno, ou um grupo ciclo-propilideno um grupo alquileno com 2 átomos

de carbono e de cadeia linear, opeionalmente mono- ou poli-insaturada, um grupo -R₇CRg-, -O-R₇CRg- ou -NR_gem que

R₇ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou metilo,

R₈ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e

R_g representa um átomo de hidrogénio, um, grupo metilo ou um grupo fenilo;

bem como os seus enantiómeros, isómeros cis e trans no caso de

R4 e R₅ representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono e ainda os seus sais de adição a bases orgânicas ou inorgânicas fisiologicamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção, os novos compostos são obtidos através dos seguintes processos:

a) acilação de um composto da fórmula geral II (II) (CH₂)_n -CO-Rg na qual

R₂ a Rg e n têm as difinições anteriores, com um composto da fórmula geral (III) na qual

R-jl tem as reivindicações anteriores,

Z₁ representa um grupo de eliminação nucleófilo ou, se

V

b)

A representar um grupo -NRg- e

X representar um grupo carbonilo ou tiocarbonilo,

Z-l e Rg representam em conjunto uma outra ligação carbono-azoto.

A reacção realiza-se de preferência num solvente, tal como metanol, etanol, água/metanol, dioxano, tetrahidro-furano ou clorofórmio, se desejado na presença de um agente de ligação de ácidos tal como carbonato de potássio, trietil-amina ou piridina, podendo estes dois solventes, convenientemente 502C, mas de preferência à da fórmula geral I na qual

R₆ representa um grupo hidroxi:

eliminando um grupo de protecção de um composto de fórmula geral IV últimos ser utilizados como a temperaturas entre O^C e temperatura ambiente.

Para preparação de compostos

na qual

Rl a R5, A, X e n têm as definições anteriores, e Z₂ representa um grupo de protecção para um grupo carbóxi ou para um derivado funcional do grupo carbóxi, eliminável por hidrólise, termoliticamente ou por hidrogenólise.

Exemplos de grupos elimináveis por hidrólise incluem os derivados funcionais do grupo carbóxi, tais como as amidas, esteres, tio-ésteres, orto-ésteres, imino-éteres, amidinas ou anidridos não substituídos ou

substituídos, o grupo nitrilo, grupos éter tais como o grupo metoxi, etóxim tert.-butóxi ou benzilóxi, ou lactonas, e exemplos de grupos elimináveis termolíticamente incluem ésteres com alcoóis terciários, p.e. o éster tert.-butilico, e exemplos de grupos elimináveis por hidrogenólise incluem os grupos aralquilo, p.e. o grupo benzilo.

A hidrólise é, de preferência, realizada quer na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloro-acético, ou na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente adequado tal co mo água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/ /isopropanol ou água/dioxano,a temperaturas entre -10 e 120sc, p.e. a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção.

Se, por exemplo, um composto da fórmula geral IV apresentar um grupo nitrilo ou aminocarbonilo, estes grupos podem de preferência ser convertidos no grupo carboxi, utilizando ácido fosfórico a temperaturas entre 100 e 180^ec, de preferência a temperaturas entre 120 e 1602C, ou com um nitrito p.e. nitrito de sódiom na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico, podendo este último ser convenientemente utilizado em simultâneo como solvente, a temperaturas entre 0 e 50SC.

Se, por exemplo, um composto da fórmula geral IV apresentar um grupo amida tal como um grupo dietilamino-carbonilo ou piperidino-carbonilo, este grupo pode, de preferência, ser transformado no grupo carboxi por meio de hidrólise, na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico, ãcido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloro-acético, ou na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente adequado tal como água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas sobre -10 e 120⁹C, p.e. a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção.

C)

Se, por exemplo, um composto da fórmula geral IV apresentar um grupo tert.-butiloxi-carbonilo, o grupo tert^ -butilo pode também ser eliminado termicamente, se desejado num solvente inerte tal como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetrahidro-furano ou dioxano, e de preferência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido p-tolueno-sulfónieo, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico ou ácido polifosfórico, de preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado, p.e. a temperaturas entre 40 e ÍOO^C.

Se, por exemplo, um composto da fórmula geral IV apresentar um grupo benziloxi ou benziloxi-carbonilo, o grupo benzilo pode também ser eliminado por via hidrogenolítica, na presença de um catalizador de hidrogenação tal como paládio/carvão, num solvente adequado tal como água, etanol, metanol/água, etanol/água, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano ou dimetil-formamida, de preferência a temperaturas entre 0 e 5osc, p.e. à temperatura ambiente, e sob uma pressão de 1 a 5 bar. Durante a hidrogenõlise, num composto contendo ãtomos de halogénio, estes podem ser também eliminados ao mesmo tempo, e qualquer ligação dupla pre sente pode ser hidrogenada.

para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R₄ e R₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio, hidrogenando um composto da fórmula geral

na qual

R₄ a R₃, Rg, A, X e n têm as definições anteriores.

A hidrogenação é realizada num solvente adequado , tal como metanol, etanol, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético glacial, com hidrogénio activado cataliticamente, p.e., com hidrogénio na presença de um catalizador de hidrogenação tal como níquel de Raney, paládio, paládio/carvão, platina ou platina/carvão, e sob uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, ou com hidrogénio nascente, p.e. na presença de ferro/ácido cloridrico, zinco/ácido acético glacial, cloreto de estanho (II) /ácido clorídrico ou sulfato de ferro(II)/ácido sulfúrico, a temperaturas entre 0 e 50SC, de preferência à temperatura ambiente. No entanto, a hidrogenação catalítica pode também ser realizada de forma estereo-selectiva, na presença de um catalizador adequado .

Qualquer grupo nitro opcionalmente presente no grupo R₁ pode ser reduzido ao mesmo tempo, e cloreto átomo de cloro ou bromo-opcionalmente presente no grupo pode ser substituído por um átomo de hidrogénio.

d) Para preparação de compostos da fórmula geral I na qual R₄ e R₅ representam em conjunto uma ligação carbono-car bono, fazendo reagir um composto da fórmula geral I

na qual

R-L a Rj, A e X têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral

W - CH₂ - (CH₂)_n - CO - Rg (VII) na qual

Rg e n têm as definições anteriores, e W representa um grupo de haleto de trifenil-fosfónio, ácido dialquil-fosfónio ou haleto de magnésio, e se desejado, com desidratação subsequente.

A reacção realiza-se de preferência num solvente adequa do, tal como éter dietílico, tetrahidro-furano, dioxano ou dimetil-formamida a temperaturas entre -30 e 1002C, de preferência a temperaturas entre -20 e 252C.

No entanto, a reacção com um haleto de trifenil-fosfónio da fórmula VII é realizada de forma especialmente vantajosa na presença de uma base, tal como tert.-butóxido de potássio ou hidreto de sódio. Se durante a reacção com um haleto de magnésio da fórmula VII, o gru po hidróxi presente no carbinol que se forma inicialmen te na mistura de reacção, não for eliminado durante a reacção, sê-lo-ã na presença de um ãcido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloro-acético, ou na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente adequado tal como etanol, isopropanol ou dioxano, a temperaturas entre 0 e 1202C, p.e. a temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura de reacção. Se, de acordo com a presente invenção, for obtido um composto da fórmula geral I na qual

R₂ representa um átomo de hidrogénio, este pode ser conver tido por alquilação no composto correspondente da fórmu la geral I na qual R₂ representa um grupo alquilo, ou se for obtido um composto da fórmula geral I na qual

R₆ representa um grupo hidróxi, este pode ser convertido por esterificação no composto correspondente da fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alcoxi.

A alquilação subsequente é realizada de preferência num solvente tal como cloreto de metileno, tetrahidro-furano, dimetil-formamida ou dimetil-sulfóxido, na presença de um agente de alquilação tal como iodeto de me tilo, sulfato de dimetilo, brometo de etilo, brometo de n-propilo ou brometo de isopropilo, se desejado na

presença de um agente de captação de ácidos, tal como carbonato de potássio, a temperaturas entre 0 e 70SC, de preferência a temperaturas entre 20 e 50 sc.

A esterificação ou amidação subsequente é realizada de preferência num solvente, p.e. num excesso do álcool utilizado, tal como metanol, etanol ou isopropanol, ou num excesso da amina utilizada, tal como amónia, metil-amina, n-propil-amina ou dimetil-amina, na presença de um agente de activaçâo de ácidos,tal como cloreto de tionilo ou gás de hidrocloreto, a temperatufas entre 0 e 1802C, mas de preferência à temperatura de ebulição da mistura de reacção.

Os compostos da fórmula I assim obtidos podem ser resolvidos nos seus enantiómeros. Assim, os compostos da fórmula geral I obtidos, que contêm apenas um centro opticamente activo podem ser resolvidos nos seus antípodas ópticos utilizando métodos conhecidos per se (ver Allinger N.L. e Eliel W.L. in Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), p.e. através de recristalização a partir de solventes opticamente activos, ou de reacção com um composto opticamente activo que forme sais com o composto racémico, mais específicamente uma base, e separando a mistura de sais assim obtida, p.e. utilizando as suas diferentes solubilidades, de modo a obter os sais diastereómeros a partir dos quais os antípodas livres podem ser libertados através de acção de agentes adequados.As formas D e L deot -fenil-etil-amina ou cinchonidina são exemplos de bases opticamente activas especialmente úteis.

Para além disso, os compostos da fórmula I obtidos, pos suindo pelo menos dois átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos nos seus diastereómeros, com base nas suas diferenças físico-químicas, utilizando métodos conhecidos per se, p.e. através de cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Um par de enantiómeros assim obtido pode subsequentemente ser resolvido nos seus antípodas ópticos, conforme acima descrito. Se, p.e., um composto da fórmula I apresentar dois átomos de

carbono opticamente activos, obtêm-se as correspondentes formas (RR',SS') e (RS',SR').

Para além disso, os compostos da fórmula I assim obtidos, na qual

R₄ e R₅ representam em conjunto uma ligação carbono-carbono, podem ser convertidos nos seus isómeros cis e trans através de métodos convencionais, p.e. através de croma tografia sobre um material de suporte tal como silicagel ou através de cristalização.

Para além disso, os novos compostos da fórmula I assim obtidos que apresentem um grupo carbóxi, podem, se dese jado, ser convertidos subsequentemente nos seus sais de adição com bases orgânicas ou inorgânicas, mais especificamente, para uso farmacêutico, nos seus sais de adição fisiologicamente toleráveis. Exemplos de tais bases incluem o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ci clohexilamina, etanolamina, dietanol-amina e trietanol-amina.

Um composto das fórmulas II a VI utilizados como compostos de partida podem ser obtidos através de métodos conhecidos da literatura, ou são eles próprios conhecidos da literatura.

Um composto da fórmula II utilizado como composto de partida é obtido a partir do correspondente composto N-acil-amino, através de acilação de Friedel-Craft, subsequente desacilação, se desejado, seguida de redução, hidrólise e/ou esterificação, ou fazendo reagir um correspondente composto de magnésio ou lítio com um composto piridínico adequadamente substituído, tal como 3-ciano-piridina, piridina-3-aldeído ou um derivado de ácido piridina-3-carboxílico, se desejado, seguido de oxidação.

Os compostos das fórmulas IV, V e VI utilizados como compostos de partida são obtidos fazendo reagir os correspondentes ácidos halogeno-carboxílicos com trifenil-fosfina ou com um éster trialquilfosfónico.

Como já mencionado anteriormente, os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis com bases inorgânicas ou orgânicas possuem importantes propriedades farmacológicas, em especial efeitos anti-trom bóticos e um efeito inibidor sobre a agregação plaquetária. São também antagonistas da tromboxana e inibidores da síntese de tromboxana, e é especialmente notável que os compostos da fórmula I possuam estes efeitos em simultâneo.

Possuem também um efeito sobre a produção de PGE₂ no pulmão, e a produção de PGD₂, PGE₂ e PGF₂ot nos trombocitos humanos.

A título de exemplo, os seguintes compostos:

A = ãcido (-)-5E-[4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-eno-carboXÍlico

B = ãcido 5E-6-[3-(3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil] -6- (3-piridil) -hex-5-eno-carboxílico

C = ácido 5E-6-[3-(3-(4-clorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-eno-carboxílico e

D = ãcido 5E-6-[3-(3-(2,4-diclorofenil)-metiltioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-eno-carboxílico

Foram testados quanto às suas propriedades biológicas, da seguinte forma:

1. Actividade anti-trombótica

Método

A agregação trombocitária é medida utilizando o método de Born e Cross (j. Physiol, 170: 397 (1964) em plasma rico em plaquetas obtido de voluntários saudáveis. Por forma a inibir a coagulação, o sangue é misturado com citrato de sódio a 3,14%, numa proporção em volume de 1:10

Agrecracão induzida por colagénio padrão da redução da densidade óptica da suspensão de plaquetas é medido fotometricamente e registo após a adição de um composto trigger da agregação. A taxa de agregação é determinada com base no ângulo de inclinação da curva de densidade. O ponto da curva no qual se verifica o máximo de transmitância de luz é utilizado para calcular a densidade óptica.

A quantidade de colagénio utilizada é tão pequena quanto possível, mas suficiente para produzir uma curva de reacção irreversível. Utiliza-se colagénio normalizado existente no mercado, produzido por Hormonchemie, de Munique. Antes da adição do colagénio, o plasma é incubado durante 10 minutos com a substância, a 372C.

A partir dos valores obtidos, determina-se a EC^q graficamente, indicando uma alteração de 50% da densidade óptica em termos de inibição da agregação.

2. Actividade antagonista da tromboxana sangue venoso humano é anti-coagulado com 13 mM de citrato de sódio e centrifugado durante 10 minutos a 170 x g. 0 plasma sobrenadante rico em plaquetas é passado através de uma coluna de Sepharose 2B, por forma a remover as proteínas do plasma. Partes aliquotas da suspensão de plaquetas obtida são incubadas com os compostos a testar, o ligante (marcado ο -ί Λ com H) e um marcador (marcado com ^C) durante 60 minutos à temperatura ambiente, e depois centrifugadas durante 20 segundos a 10.000 x g. O sobrenadante é removido e o resíduo é dissolvido em NaOH. A actividade de ³H no sobrenadante corresponde ao ligante livre, e o C indicada a concentração o , _t do marcador. H no resíduo corresponde ao ligante ligado, enquanto que o ¹⁴C é utilizado para correcção do ligante no espaço extracelular. Depois de o processo ter sido repetido, a curva de deslocação é determinada a partir dos valores de ligação para diferentes concentrações dos compostos a testar, e determina-se a IC_5Q.

3. Determinação do efeito inibidor sobre a tromboxana-sintetase

O sangue venoso humano é anti-coagulado com 13 mM de citrato de sódio e centrifugado durante 10 minutos a 170 x g. O plasma sobrenadante rico em plaquetas é passado através de uma coluna de Sepharose 2B, por forma a remover as proteínas do plasma. Partes aliquotas da suspensão de plaquetas obtida são incubadas com os compostos a testar ou com um solvente como controle, durante 10 minutos à temperatura ambiente, e após adição de ãcido araquidónico marcado com ¹⁴C continua-se a incubação durante mais 10 minutos. Depois de esta ter

sido interrompida com 50 μΐ de ãcido cítrico, procede-se à extracção com 3 x 500 μΐ de acetato de etilo, e os extractos combinados são destilados com azoto. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo, coloca-se sobre uma película de CCF e separa-se ciai:água com clorofórmio: (90:8:1:0.8, v/v/ metanol:ãcido acético gla/v/v/). As películas de CCF secas são colocadas sobre uma placa de RX durante 3 dias, desenvolvem-se os autoradiogramas e marcam-se as zonas activas na placa utilizando os autoradiogramas. Depois de recortar as películas, determina-se a actividade num contador de cintilação e calcula-se a inibição da formação de TXB2. A IC_5Q é determinada através de interpolação linear.

No Quadro seguinte apresentam-se os valores encontrados:

Exemplo	Inibição da trom	Actividade an	Inibição da agre
	boxana-sintetase	tagonista de	gação induzida
		tromboxana	por colagénio
	IC50	IC50	IC50
A	0,004 μΜ/l	0,004 μΜ/l	0,5 μΜ/l
B	0,004 μΜ/l	0,008 μΜ/l	2,2 μΜ/l
C -	0,032 μΜ/l	0,012 μΜ/l	0,8 μΜ/l
D	0,090 μΜ/l	0,017 μΜ/l	1,2 μΜ/l

4. Toxicidade aguda

A toxicidade aguda dos compostos a testar foi determinada como referência, em grupos de 10 ratinhos após administração oral de uma dose única de 250 mg/kg (período de observação: 14 dias). Como esta dose, nenhum dos animais pereceu.

Tendo em conta as suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente toleráveis são, pois, adequados para o tratamento e prevenção de doenças tromboembólicas, tais como o enfarte do miocárdio, o enfarte cerebral, os chamados ataques isquémicos transitórios, a Amaurosis fugax e para a prevenção da arteriosclerose e de metastases, e para tratamento da isquémia, asma e alergias.

Os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente toleráveis são também adequados para o tratamento de doenças envolvendo a constricção dos capilares mediada pela tromboxana ou a sua dilatação mediada pela PGE₂, p.e. em caso de hipertensão pulmonar.

Para além disso, podem ser usados para reduzir a gravidade da rejeição de transplantes, por forma a diminuir a toxicidade renal de substâncias tais como a ciclosporina, por forma a tratar doenças renais, mais especificamente para a terapia ou prevenção de alterações renais associadas à hipertensão, lúpus sistémico ou bloqueio dos ureteres, e em casos de choque associado a septicemia, traumatismos ou queimaduras .

A dose necessária para obter um tal efeito é em geral de 0,3 a 4 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,3 a 2 mg/kg de peso corporal, 2-4 vezes ao dia. Para tal, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção,se desejado combinados com outros compostos activos, podem ser incorporados em preparações galénicas convencionais, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios, utilizando um ou mais excipientes e/ou diluentes inertes convencionais, p.e. amido, lactose, glucose, celulose, microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietileno-glicol, propileno-glicol, álcool, cetil-estearílico, carboximetil-celulose ou substâncias gordas, tais como gorduras sólidas ou misturas adequadas dos mesmos.

A presente invenção refere-se ainda a novas composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a presente invenção, e um inibidor da PDE ou um agente de lise.

Exemplos de inibidores de PDE incluem:

2.6- bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido-[5,4-d]-pirimidina (Dipiridamol)

2.6- bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido-[5,4-d]-pirimidina (Mopidamol)

2-(4-metóxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol (Pimobendane)

2-(4-hidróxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol l-(l-óxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-isoquinolina

6-[4-(3,4-diclorofenil-sulfinil)-butóxi]-3,4-dihidrocar bostirilo e

6-[4-(2-piridilsulfonil)-butóxi]-carbostirilo, enquanto que a dose oral diária é para o Dipiridamol de 2,5 - 7,5 mg/kg, de preferência 5 mg/kg;

para o Mopidamol de 15 - 25 mg/kg, de preferência 20 mg/kg;

para o 2-(4-metóxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-di hidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol de 0,05 - 0,15 mg/kg, de preferência 0,08 - 0,10 mg/kg;

para o 2-(4-hidróxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-di hidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol de 0,05 - 0,15 rag/kg, de preferência 0,08 - 0,10 mg/kg;

para o 1-(l-óxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-isoquinolina de 0,20-2,00 mg/kg, de preferência 0,40 - 1,00 mg/kg;

para o 6-[4-(3,4-diclorofenil-sulfinil)-butóxi]-3,4-dihidrocarbostirilo de 0,10 - 1,00 mg/kg, de preferência 0,20 - 0,50 mg/kg;

para o 6-[4-(2-piridilsulfonil)-butóxi]-carbostirilo de 0,10 - 1,00 mg/kg, de preferência 0,20 - 0,50 mg/kg;

e agentes de lise adequados são activadores do plasminogénio tais como t-PA, rt-PA, estreptoquinase, eminase ou uroquinase, podendo os agentes de lise ser administrados por via parentérica, mas de preferência administrados por via intravenosa, p.e. t-PA ou rt-PA é administrada numa dose de 15-100 mg por doente, a uroquinase é administrada numa dose de 250.000 - 300.000 unidades por doente, a eminase é administrada numa dose de aprox. 30 mg por doente e a estreptoquinase é administrada numa dose de 5 x 10^ - 3 x 10^ UI, durante 5 minutos a 24 horas, respectivamente.

Para uso farmacêutico, é apresentada uma nova composição contendo 1-500 mg de inibidor da PDE,de preferência 2-75 mg, em conjunto com 10-300 mg, de preferência 10-300 mg de um composto da fórmula geral I preparado de acordo com a presente invenção e os seus sais de adição fisiológicamente aceitáveis, incorporados com um ou mais excipientes e/ou diluentes inertes convencionais, p.e. amido, lactose, glucose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/ /etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietileno-gli col, propileno-glicol, álcool cetil-estearílico, carboximetil-celulose ou substâncias gordas, tais como gorduras sólidas ou misturas adequadas dos mesmos, por forma a obter composições farmacêuticas convencionais, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios. Estas são administradas aos adultos 2-4 vezes por dia, de preferência 3-4 vezes por dia, de modo a obter os efeitos desejados.

Para além disso,para uso farmacêutico, apresenta-se uma nova combinação contendo um agente de lise nas doses acima mencionadas, em conjunto com 10-300 mg, de preferência 10-200 mg, de um composto da fórmula I preparado de acordo com a presente invenção ou dos seus sais de adição fisiologicamente toleráveis, incorporados em preparações parentéricas convencionais, de preferência preparações intravenosas convencionais tais como ampolas ou infusões, cuja dosagem pode ser administrada entre 5 minutos e 24 horas.

Como é óbvio, os compostos activos das combinações acima referidas podem também ser administrados individualmente:

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção:

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA:

EXEMPLO I

6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

a) 4-Acetilaminofenil-3-piridil-cetona

Misturar lentamente 980 g de tricloreto de alumínio com 155 ml de dimetil-formamida. A esta mistura, juntar a

90-1102C sucessivamente 342 g de cloridrato de cloreto de ãcido nicotínico e 206 g de N-acetil-anilina. Misturar a mistura de reacção com 600 ml de cloreto de eti leno, depois vazar sobre gelo e neutralizar através de adição de solução de hidróxido de sódio 15N, arrefecendo a mistura. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. Concentrar as fases orgânicas por evaporação e recristalizar o resíduo com metanol.

Rendimento: 44% do valor teórico;

P.f.: 189-1912C ^C14^H12^N2°3 (²⁴⁰»²⁶)

Calculado: C 69,99 H 5,03 N 11,66

Obtido: 69,87 5,14 11,58

b) Ácido 6-(4-acetilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enóico A -402C, juntar 140 g de 4-acetilaminofenil-3-piridil-cetona a uma suspensão de 307 g de brometo de 4-carbóxibutil-trifenil-fosfónio e 233 g de tert.-butóxido de potássio em 2,8 1 de tetrahidro-furano e agitar a mistura durante 2 horas. A mistura de reacção é decomposta pela adição de água com gelo, e evaporada à secura. Retomar o resíduo com água e lavar com acetato de etilo. Acidificar a fase aquosa a pH 5-6, e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica à secura e recristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 86% do valor teórico;

P.f.: 155-1562C ^C19^H20^N2°3 (324,38)

Calculado: C 70,35 H 6,21 N 8,64

Obtido: 70,19 6,27 8,66

c) 6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo Aquecer sob refluxo durante 2 horas, 65 g de ácido 6-(4 -acetilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enõico numa mistura de 300 ml de metanol e 150 ml de ãcido clorídrico metanólico saturado. Misturar a mistura de reacção com 500 ml de água, neutralizar através de adição de car21

bonato de sódio e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica, secar e evaporar à secura.

Rendimento: 71% do valor teórico; óleo, Rf: 0,72 (silicagel:cloreto de metileno/acetona = 9:1) ^c18^H20^N2°2 (296,37)

Calculado: C 72,95 H 6,80 N 9,45

Obtido: · 72,83 6,85 9,23

O composto seguinte é obtido em analogia com o exemplo I: 6-(4-metilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo óleo, Rf: 0,56 (silicagel:cloreto de metileno/etanol = 20:1) ^C19^H22^N2°2 (210,40)

Calculado: C 73,52 H 7,14 N 9,03

Obtido: 73,35 7,24 8,91

EXEMPLO II

6-(3-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

a) 3-Acetilaminofenil-3-piridil-cetona

Hidrogenar 114 g de 3-nitrofenil-3-piridil-cetona em 1,000 ml de ácido acético e 35 g de niquel de Raney, du rante 8 horas a 50sc e sob uma pressão de 5 bar. Filtrar o catalizador e misturar o filtrado com 80 ml de anidrido acético. Depois de 30 minutos à temperatura am biente, evaporar a mistura à secura e retomar o resíduo com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com solução aquosa de carbono de potássio e secar sobre sulfato de sódio. Evaporar o solvente e recristalizar o residuo com acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 69% do valor teórico;

P.f.: 116-117SC ^C14^H12^N2°2 (240,26)

Calculado: C 69,99 H 5,03 N 11,66

Obtido: 70,01 5,11 11,81

b) ácido 6-(3-acetilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

A -25^SC, juntar 94 g de 3-acetilaminofenil-3-piridil-cetona a uma suspensão de 217 g de brometo de 4-carbó22 xibutil-trifenil-fosfónio e 154 g de tert.-butóxido de potássio em 1,8 1 de tetrahidro-furano. Depois de agitar a mistura durante 2 horas, juntar 200 ml de água à mistura de reacção, e depois evaporar à secura. Retomar o resíduo com 500 ml de água e lavar com acetato de etilo. Neutralizar a fase aquosa adicionando ácido cítrico, e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica à secura e recristalizar o residuo com acetato de etilo/acetona.

Rendimento: 85% do valor teórico;

P.f.: 86-89SC ^C19^H20^N2°2 (³²⁴,38)

Calculado: C 70,35 H 6,21 N 8,64

Obtido: 70,15 6,36 8,50

c) 6-(3-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

Aquecer sob refluxo durante 4 horas, 65 g de ácido 6-(3. -acetilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enóico numa mistura de 400 ml de metanol e 200 ml de ácido clorídrico metanólico. Evaporar o solvente e retomar o resíduo com ãgua. Lavar a fase aquosa com acetato de etilo e ajustar a pH 8-9 adicionando solução de hidróxido de sódio 4N. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica, secar e concentrar por evaporação. Rendimento: 71% do valor teórico; óleo, Rf: 0,55 (silicagel:cloreto de metileno/acetona = 9:1) ^C18^H20^N2°2 (296,3-7)

Calculado: C 72,95 H 6,80 N 9,45

Obtido: 72,83 6,91 9,18

Os compostos seguintes foram obtidos em analogia com o exemplo II:5-(3-aminofenil)-5-(3-piridil)-pent-4-enoato de metilo

Resina,Rf: 0,58 (silicagel:cloreto de metileno/etanol = = 20:1) ^C17^H18^N2°2 (2^2,34)

Calculado: C 72,32 H 6,43 N 9,92

Obtido: 72,29 6,55 9,70

7-(3-aminofenil)-7-(3-piridil)-hept-6-enoato de metilo Resina, Rf: 0,63 (silicagel:cloreto de metileno/etanol= = 20:1) ^C19^H22^N2°2 (^31θ/^4θ)

Calculado: C 73,52 H 7,14 N 9,03

Obtido: 73,41 7,18 8,89

EXEMPLO III

6-(3-metilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

a) N-Acetil-3-metilaminofenil-3-piridil-cetona

Juntar pouco a pouco, sob arrefecimento, 17 g de hidreto de sódio seguido de 22 ml de iodeto de metilo, a 84g de 3-acetilaminofenil-3-piridil-cetona em 600 ml de dimetil-formamida. Agitar a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e decompor através da adição de 100 ml de ãgua. Evaporar o solvente e retomar o resíduo com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica, secar e evaporar. Purificar o resíduo sobre uma coluna de silicagel com cloreto de metileno/etanol (30:1).

Óleo, Rf: 0,45 (silicagel:cloreto de metileno/etanol = = 30:1) ^C15^H14^N2°2 (254,29)

Calculado: C 70,85 H 5,55 N 11,02

Obtido: 70,96 5,65 10,92

b)

6-(3-metilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

Preparado em analogia com o exemplo Ilb) a partir de N-acetil-3-metilaminofenil-3-piridil-cetona e brometo 4-carbóxibutil-trifenil-fosfónio e subsequente esterificação em analogia com o exemplo IIc).

Óleo, Rf: 0,56 (silicagel:cloreto de metileno/etanol = = 20:1) ^C19^H22^N2°2 (^31θ,^4θ) Calculado: C 73,52

Obtido: 73,53

H 7,14 7,20

N 9,03 8,84

EXEMPLO IV

Ácido (+)-E-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico

a) E/Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo

Juntar gota a gota, ao longo de 2 horas, uma mistura de 85 g de diazoacetato de etilo e 100 g de 4-ciclo-estireno a 350 ml de xilol fervente.Aquecer a mistura duran te mais 1 hora a 1202C e evaporar o solvente sob pressão reduzida. Fraccionar o resíduo sob alto vácuo. Rendimento: 43% do valor teórico;

p.e.: 105-1122C (0,025 Torr) ^c12^Hi3^C1°₂ (24,69)

Calculado: C 64,15 H 5,83

Obtido: 64,33 6,03

b) Ácido E-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico e ácido Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico

Ao longo de 5 horas, adicionar gota a gota 160 ml de ãgua a uma mistura fervante de 60 g de E/Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo e 8,8 g de hidróxido de sódio em 180 ml de etanol e 50 ml de ãgua, e ao mesmo tempo destilar 150 ml de etanol. Depois extrair o Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo da mistura de reacção com acetato de etilo. Al calinizar a fase aquosa e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e recristalizar o resíduo com éter de petróleo, obtendo 20 g de ácido E-2-(4-clorofenil) -ciclopropano-l-carboxílico. Evaporar a fase orgânica que contêm éster, e aquecer o resíduo à fervura numa mistura de 8,8 g de hidróxido de sódio, 180 ml de etanol e 50 ml de ãgua. Juntar gota a gota ao longo de 5 horas, 160 ml de água à mistura de reacção fervente, e ao mesmo tempo destilar 150 ml de etanol. Acidificar a solução de reacção e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e recristalizar o resíduo com éter de petróleo/acetato de etilo, obtendo 10,1 g de ãcido Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico.

P.f. (isómero E) 116-117sc

P.f. (isómero Z)	128-	1292C
c10h19cio2 (196,,	63)
Calculado:	C	61,08	H 4,61
Obtido: (isómero	E)	60,96	4,66
Obtido: (isómero	Z)	61,02	4,76

c) (+)- θ (-)-E-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxil-L-fenilglicinolamida

A -552C juntar gota a gota 1,35 g de cloroformiato de isobutilo a uma mistura de 1,96 g de ácido E-2-(4-cloro fenil)-ciclopropano-l-carboxílico e 1,01 g de N-metil-morfolina em 30 ml de tetrahidrofurano. Passados 10 mi nutos, juntar 1,37 g de L-fenil-glicinol e aquecer a mistura à temperatura ambiente. Passados 2 horas, juntar à mistura 30 ml de água, evaporar à secura e filtrar o precipitado por aspiração. Separar os diastereómeros do composto obtido por meio de cromatografia sobre silicagel com cloreto de metileno/acetona (15:1). Subsequentemente, as fracções puras são recristalizadas com acetato de etilo.

Rendimento: 30% do valor teórico de diastereómero A e 26% do valor teórico de diastereómero B ^C18^H18^C1NO2 (315,80)

Calculado:	C	68,46	H 5,74	N 4,44
Obtido (diastereómero	A):	68,59	5,86	4,57
Obtido (diastereómero	B) :	68,27	5,81	4,54

d) Ácido (+)-E-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico

Dissolver 19 g de diastereómero A em 200 ml de dioxano e 200 ml de ácido clorídrico 4N, e aquecer sob refluxo durante 4 horas. Evaporar a mistura de reacção à secura, filtrar o precipitado por aspiração e recristalizar com éter de petróleo/acetato de etilo.

Rendimento: 91% do valor teórico; p.f.: 114-11520

Rotação específica; [c/] = +3512 (c = 1,2; clorofórmio)

C₁₀H_gClO₂ (196,63)

Calculado

Obtido:

C 61,08 61,12

H 4,61

4,64

Os compostos seguintes foram obtidos em analogia com o exemplo IV; Ácido (-)-E-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-1-carboxílico p.f.: 114-1152C

Rotação específica; [</] = -3482 (c = 1,2; clorofórmio)

C₁₀H_gC10₂ (196,63)

Calculado: C 61,08 H 4,61

Obtido: 61,12 4,55

Ácido (+)—Z—2—(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico P.f.: 95-962C

Rotação específica; [<A] =+2,62 (c = 1,2; clorofórmio) ^C10^H9^C1O2 (196,63)

Calculado: C 61,08 H 4,61

Obtido: 61,09 4,64

Ácido (-)-Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropano-l-carboxílico P.f.: 95-962C

Rotação específica; [d] =-2,62 (c = 1,2; clorofórmio)

C₁₀H₉C10₂ (196,63)

Calculado: C 61,08 H 4,61

Obtido: 61,24 4,64

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS:

EXEMPLO 1

Ácido 6— Γ4— f4-metilbenzenosulfonilamino)-fenill-6-(3-piridil) -hex-5-enóico

Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente uma mistura de 3 g de 6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo, 1,9 g de cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonilo e 5 ml de trietil-amina em 100 ml de cloreto de

metileno. Lavar a fase orgânica com água, evaporar e pu rificar o resíduo sobre uma coluna de silicagel com ace tato de etilo. Evaporar à secura a fracção do composto e aquecer numa mistura de 50 ml de etanol e 3 ml de solução de hidróxido de sódio 10N, durante uma hora a 505C. Diluir a mistura de reacção com ãgua e neutralizar através da adição de ácido cítrico. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, secar e evaporar â secura. Recristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 53% do valor teórico;

P.f.: 110-lllsc ^C24^H24^N2°4^S (436,53)

Calculado:	C 66,04	H 5,54	N 6,42
Obtido:	65,98	5,74	6,25
Os compostos	seguintes são	obtidos em	analogia com o
exemplo 1:

Ácido 6-[4-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-fenil]-6-(3-pi ridil)-hex-5-enóico P.f.: 95-962C ^C23^H21^FN2°4^S (440,50)

Calculado: C 62,71 H 4,81 N 6,36

Obtido: 62,51 5,02 6,15

Ác ido 6-[4-(4-clorobenzenosu1fonilamino)-feni1]-6-(3-pi ridil)-hex-5-enóico P.f.: 109-1112C ^C23^H21^C1N2°4^S (456,95)

Calculado: C 60,45 H 4,63 N 6,13

Obtido: 60,23 4,83 5,96

Ácido 6-[4-(4-trifluormetil-benzenosulfonilamino)-fenil] -6- (3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 116-1175C ^C24^H21^F3^N2°4^S (490,50) Calculado: C 58,77

H 4,32

N 5,71

Obtido: 58,68 4,56 5,67

Ácido 6-[4-(4-metóxi-benzenosulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 129-1302C ^C24^H24^N2°5^S (452,53)

Calculado: C 63,70 H 5,35 N 6,19

Obtido: 63,89 5,42 6,34

Ácido 6-[4-(4-amino-3,5-diclorobenzenosulfonilamino)fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 233^QC ^C23^H21^C12^N3°4^S (506,41)

Calculado: C 54,55 H 4,18 N 8,30

Obtido: 54,41 4,26 8,16

Ácido 6-[4-(2-naftalenosulfonilamino)-fenil]-6-(3-pirí dil)-hex-5-enóico P.f.: 177-178SC ^C27^H24^N2°4^S (472,57)

Calculado: C 68,63 H 5,12 N 5,93

Obtido: 68,45 4,92 5,87

Ácido 6-[4-(2-(5-clorotienil-sulfonilamino) -fenil] -6- (3. -piridil)-hex-5-enóico P.f.: 139-141SC ^C21^H19^{C1 N}2°4^S (462,97)

Calculado: C 54,48 H 4,14 N 6,05

Obtido: 54,34 4,06 6,20

Ácido 6-(4-benzenosulfonilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex

-5-enóico

P.f.: 149-1512C ^C23^H22^N2°4^S (422,51)

Calculado: C 65,38 H 5,25 N 6,63

Obtido: 65,27 5,10 6,57

Ácido 6-[4-(1-n-butilsulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico

p.f.: 652C ^C21^H26^N2°4^S (402,51)

Calculado: C 62,66 H 6,51 N 6,96

Obtido: 62,51 6,69 6,84

Ácido 6-[3-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 187-1882C ^C23^H21^{C1 N}2°4^S (456,95)

Calculado: C 60,46 H 4,63 N 6,13

Obtido: 60,64 4,87 5,96

Ácido 6-[3-(1-naftaleno-sulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 208-2092C ^C27^H24^N2°4^S (472,56)

Calculado: C 68,63 H 5,12 N 5,93

Obtido: 68,48 5,13 5,96

Ácido 6-[3-(2-naftaleno-sulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 185-1862C ^C27^H24^N2°4^S (472,56)

Calculado: C 68,63 H 5,12 N 5,93

Obtido: 68,50 5,30 5,90

EXEMPLO 2

Ácido 6-Γ4-N-isopropil-4-clorobenzeno-sulfonilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

a) 6-(4-isopropilaminofenil-6-(3-piridil)-hex-5-enoanto de metilo

Aquecer durante 18 horas a 902C 6g de 6-(4-aminofenil)_ -6-(3—piridil)-hex-5-enoato de metilo, 2,7 g de iodeto de isopropilo, 5 ml de trietil-amina e 0,5 g de iodeto de sódio em 60 ml de dimetilformamida. Evaporar a mistura de reacção, retomar o resíduo com ãgua e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e croma30

tografar o resíduo sobre uma coluna de silicagel com acetato de etilo.

Rendimento: 27% do valor teórico; resina, Rf: 0,35 (silicagel;cloreto de metileno/acetona = 9:1) ^C21^H26^N2°4 (³³⁸/⁴⁵)

Calculado: C 74,53 H 7,714 N 8,28

Obtido: 74,52 7,92 8,02

b) Ácido-6-(4-N-isopropil-4-clorobenzeno-sulfonilamino)fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Agitar durante 3 dias à temperatura ambiente 2,6 g de 6-(4-isopropilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo, 3,5 g de cloreto de 4-clorobenzo-sulfonilo e 5 ml de trietil-amina em 25 ml de cloreto de metileno. Em seguida, lavar a fase orgânica com ãgua, evaporar e saponificar o resíduo obtido com solução de hidróxido de sódio 10N em analogia com o exemplo 1.

Rendimento: 41% do valor teórico;

P.f.: 169-1702C ^C26^H27^C1N2°4^S (499,03)

Calculado: C 62,58 H 5,45 N 5,61

Obtido: 62,42 5,52 5,44

EXEMPLO 3

Ácido 7-Γ4-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-fenill-7-f3-piridil) -hept-6-enóico

a) 4-(4-clorobenzosulfonilamino)-fenil-3-piridil-cetona

Aquecer sob refluxo durante 2 horas 24 g de 4-acetilami nofenil-3-piridil-cetona em 100 ml de ácido clorídrico 6N. Evaporar a mistura de reacção e suspender o resíduo em 300 ml de cloreto de metileno. Juntar sucessivamente 21 g de cloreto de 4-clorobenzosulfonilo e 60 ml de trietil-amina e agitar durante 2 horas à temperatura am biente. Lavar a fase orgânica com água, secar e evaporar à secura. Purificar o resíduo sobre uma coluna de silicagel com cloreto de metileno / acetona (19:1) e de pois recristalizar com etanol.

Rendimento: 40% do valor teórico;

P.f.: 1962C ^C18^H13^C1N2°3^S

Calculado:

Obtido

(372,83)

C 57,99 H 3,51 N 7,51

57,88

3,57

7,69

b) Ácido 7-Γ4-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-fenil]-7-(3-piridil)-hept-5-enóico

A -302C,juntar a 150 ml de tetrahidro-furano sucessiva mente 5,95 g de brometo de 3-carbóxipropil-trifenilfosfónio, 4 g de tert.-butóxido de potássio e 3,7 g de 4-(4-clorobenzosulfonilamino)-fenil-3-piridil-cetona. Agitar a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporar a mistura de reacção, retomar o resíduo com água, e lavar com acetato de etilo. Neutralizar a fase aquosa através da adição de ácido cítrico e extrair com acetato de etilo / etanol (9:1). Evaporar a fase orgânica à secura e recristalizar o resíduo com cloreto de metileno / éter diisopropílico.

Rendimento: 64% do valor teórico;

P.f.: 186-1872C ^C24^H23^C1N2°4^S (^47θ/^9θ)

Calculado: C 61,21 H 4,92 N 5,95

Obtido: 61,14 4,91 5,77

O composto seguinte é obtido em analogia com o exemplo

3:

Ácido 5-[4-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-fenil]-5-(3-piridil)-pent-4-enóico Rendimento: 33% do valor teórico;

P.f.: 151-1522C ^C22^H19^C1N2°4^S (442,93)

Calculado: C 59,65 H 4,32 N 6,32

Obtido: 59,42 4,37 6,16

EXEMPLO 4

Ácido 6-[4-(4-metilbenzeno-sulfonilamino)-fenil1-6-(3-piridil) -hexanóico

Dissolver 1 g de ácido 6-[4-(4-metilbenzeno-sulfonil amino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico numa mistura de 20 ml de metanol e 5 ml de solução de hidróxido IN. Depois de juntar 200 mg de catalizador de paládio (10% sobre carvão), hidrogenar a mistura sob pressão de 5 bar. Depois filtar o catalizador, neutralizar o filtrado com ácido clorídrico IN e evaporar.Retomar o resíduo com acetato de etilo, proceder à dècocção com carvão, filtrar e evaporar à secura.

Rendimento: 74% do valor teórico; Espuma, Rf: 0,58 (silicagel; acetato de etilo) ^C24^H26^N2°4^S (438,55)

Calculado: C 65,73 H 5,98 N 6,39

Obtido: 65,58 6,07 6,35

EXEMPLO 5

Ácido 6-Γ4-(4-clorobenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

A 5-102C, juntar gota a gota 5 ml de trietil-amina a uma mistura de 3 g de 6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 2,1 g de cloreto de 4-clorobenzoilo. Após 30 minutos, lavar a mistura de reacção com água, e evaporar. Misturar o resíduo com 3 0 ml de etanol e 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 10N, e aquecer a 502C durante 30 minutos. Evaporar a mistura de reacção, e retomar o resíduo com água. Lavar a fase aquosa com acetato de etilo, neutralizar através da adi ção de ácido cítrico e depois extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com água, secar, evaporar e recristalizar o resíduo com acetato de etilo / éter diisopropílico.

Rendimento: 64% do valor teórico;

P.f.: 94-952C ^C24^H21^C1N2°3 (420,90)

Calculado: C 68,49 H 5,03 N 6,66

Obtido: 68,21 5,13 6,60

Os compostos seguintes são' obtidos em analogia com exemplo 5:

Ácido 6-[4-(l-naftoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex

5- -enóico P.f.: 227SC ^C28^H24^N2°3 (436,51)

Calculado: C 77,04 H 5,54 N 6,42

Obtido: 76,83 5,53 6,31

Ácido 6-[4-(3-clorobenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 180-182°C ^C24^H21^C1N2°3 (420,90)

Calculado: C 68,49 H 5,03 N 6,66

Obtido: 68,34 5,02 6,75

Ácido 6-(4-fenilacetilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 168-1692C ^C25^H24^N2°3 (400,48)

Calculado: C 74,98 H 6,03 N 6,99

Obtido: 74,85 6,25 7,02

Ácido 6-[4-(2-fenilbenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 182-1832C ^C30^H26^N2°3 (462,55)

Calculado: C 77,90 H 5,67 N 6,06

Obtido: 77,80 5,89 6,18

Ácido 6-[4-(l-(4-clorofenil)-ciclopropilcarboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 147-1482C ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,08

Obtido: 70,54 5,46 6,06

Ácido 6-[4-(E-m-clorocinamoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 101-1022C ^C26^H23^C1N2°3 (446,93)

Calculado: C 69,87 H 5,19 N 6,27

Obtido: 69,79 5,37 6,53

Ácido 6-[4-(3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 148SC ^C26^H25^C1N2°3 (443,95)

Calculado: C 69,56 H 5,61 N 6,24

Obtido: 69,45 5,62 6,41

Ácido 6-[4-(4-clorofenilacetilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 176-1779C ^C25H₂₃C1K₂O₃ Calculado: C

Obtido:

69,04

68,93

5,13

5,51

6,44

6,31

Ácido 6-[4-(4-fenilbutanoilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 144-1452C ^C27^H28^N2°3 (428,83)

Calculado: C 75,68 H 6,59 N 6,54

Obtido: 75,64 6,72 6,45

Ácido 6-[4-(3-fenilpropinoilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 95-96SC ^C26^H22^N2°3 (410,47)

Calculado: C 76,08 H 5,40 N 6,83

Obtido: 75,85 5,60 6,95

Ácido 6-[4-(Ε-2-fenilciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 175-1762C

^C27^H26^N2°3 (426,51)

Calculado: Obtido:

76,09

76,06

H 6,14 6,18

N 6,56 6,48

Ácido (+)-5E-6-[4-(E-2-(4-clorofenil-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f. 167-1682C . 20

Rotação específica; [íz-]_D = +2922 (c = l,2; metanol) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,18 5,56 6,11

Ácido (-)-5E-6-[4-(E-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-car boxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f. 167-1682C

Rotação específica; ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

-2942 (c = 1,2; metanol)

Calculado:

Obtido:

C 70,35 70,28

H 5,47 5,56

6,07

6,00

Ácido (+)-5E-6-[4-(Z-2-(4-clorofenil-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f. 110-lliec , 20

Rotação especifica; [cA]_D = +10,52 (_c = 1,2; metanol) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,24 5,62 6,22

Ácido (-)-5E-6-[4-(Z-2-(4-clorofenil-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enõico P.f. 110-1112C

Rotação específica; [{A]_D = -lie (c = 1,2; metanol) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,20 5,55 6,07

Ácido 6-[4-(Ζ-2-bromobenzoil)-ciclopropil-l-carboxami do)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enoico

P.f.: 204-2052C ^C27^H25^BrN2°3 (505,41)

Calculado: C 64,17 H 4,99 N 5,54

Obtido: 64,00 5,01 5,63

Ácido 6-[4-(Z-2-clorobenzoil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 193-1942C ^C28^H25^C1N2°4 (488,96)

Calculado: C 68,78 H 5,15 N 5,72

Obtido: 68,68 5,23 5,73

Ácido 6-[4-(N-metil)-3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 87-902C ^C27^H27^C1N2°3 (⁴⁶²/⁹⁷)

Calculado: C 70,05 H 5,88 N 6,05

Obtido: 69,95 5,87 5,95

Ácido 6-[4-(N-metil)-Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil)-1 carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico Espuma, Rf: 0,41 (silicagel; cloreto de metileno / eta nol = 20:1) ^C28^H27^C1N2°3 (⁴⁷⁴/⁹⁹)

Calculado: C 70,80 H 5,73 N 6,90

Obtido: 70,71 5,75 5,66

Ácido 6-[4-(N-metil-E-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 148-1502C ^C28^H27^C1N2°3 (⁴⁷⁴/⁹⁹)

Calculado: C 70,80 H 9,73 N 5,90

Obtido: 70,60 5,79 5,80

Ácido 6-[3-(2-fenilbenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico

P.f.: 214-2162C ^C30^H26^N2°3 (462,55) Calculado: C 77,90

Obtido: 77,79

H 5,67 5,86

N 6,06 5,97

Ácido 6-[3-(E-p-clorocinamoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 173-1742C ^C26^H23^C1N2°3 (446,93)

Calculado: C 69,87 H 5,19 N 6,27

Obtido: 69,68 5,27 6,05

Ácido 6-[3-(4-clorobenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 1862C ^C24^H21^C1N2°3 (420,90)

Calculado: C 68,49 H 5,03 N 6,66

Obtido: 68,29 5,14 6,55

Ácido 6-[3-(3-clorobenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 1732C ^C24^H21^C1N2°2 (420,90)

Calculado: C 68,49 H 5,03 N 6,66

Obtido: 68,33 5,13 6,73

Ácido 6-[3-(E-o-clorocinamoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 199-2002C ^C26^H23^C1N2°3 (446,93)

Calculado: C 69,87 H 5,19 N 6,27

Obtido: 69,67 5,15 6,29

Ácido 6-[3-(E-m-clorocinamoilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico

P.f.: 187-1882C ^C26^H23^C1N2°3 (446,93)

Calculado: C 69,87 H 5,19 N 6,27

Obtido: 69,67 5,29 6,26 ( M Kíffik/

Ácido 6-[3-(2-naftoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5 -enóico

P.f.: 207-2082C ^C27^H24^N2°3 (424,50)

Calculado: C 76,39 H 5,70 N 6,60

Obtido: 76,53 5,64 6,47

Ácido 6-[3-(4-metóxibenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)

-hex-5-enóico

P.f.: 168-170SC ^C25^H24^N2°4 (416,48)

Calculado: C 72,10 H 5,81 N 8,73

Obtido: 71,90 5,83 6,80

Ácido 6-[3-(3-fenilpropionilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 1572C ^C26^H26^N2°3 (414,50)

Calculado: C 75,33 H 6,32 N 6,76

Obtido: 75,34 6,35 6,91

Ácido 6-[3-(4-fenilbenzoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 163-1642C ^C30^H26^N2°3 (462,55)

Calculado: C 77,90 H 5,67 N 6,06

Obtido: 77,83 5,50 6,13

Ácido (+)-5E-6-[3-(E-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico Espuma, Rf: 0,33 (silicagel; cloreto de metileno / eta nol = 20:1)

Rotação especifica; [<A]_D = +2422 (c = 1,2; metanol) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,28 5,70 6,83

Ácido (-)-5E-6-[3-(E-2-(4-clorofenil-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico Espuma, Rf: 0,33 (silicagel; cloreto de metileno / etanol = 20:1)

Rotação especifica; [ot]_D = -2439 (c = 1,2; metanol) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,20 5,67 5,95

Ácido (+)-5E-6-[3-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f. 231-2322C

Rotação específica; |>]ρ = +872 (c = 1,2; dimetil-formamida) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,38 5,53 5,96

Ácido (-)-5E-6-[3-(Z-2-(4-clorofenil-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f. 220-2212C

Rotação específica; [ci]_D = -872 (c = 1,2; dimetil-formamida) ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,21 5,48 6,07

Ácido 6-[3-(E-2-(4-bromofenil)-cilopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 165-1682C ^C27^H25^BrN2°3 (505,41)

Calculado: C 64,17 H 4,99 N 5,54

Obtido: 64,00 5,10 5,69

Ácido 6-[3-(1-(4-clorofenil)-ciclopropil-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 149-1502C ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,19 5,59 6,11

Ácido 6-[3-(3-(4-ciclorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,07

Obtido: 70,19 5,59 6,11

Ácido 6-[3-(3-(4-ciclorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 163 sc ^C26^H25^C1N2°3 (448,95)

Calculado: C 69,56 H 5,61 N 6,24

Obtido: 69,56 5,64 6,40

Ácido 6-[3-(4-ciclorofenil-acetilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 192-1932C ^C25^H23^C1N2°3 (434,92)

Calculado: C 69,04 H 5,33 N 6,44

Obtido: 68,87 5,37 6,48

Ácido 6-[3-(4-fenilbutanoilamino)-fenil]-6-(3-piridil)

-hex-5-enóico

P.f.: 116-1172C ^C27^H28^N2°3 (428,53)

Calculado: C 75,68 H 5,59 N 6,54 obtido: 75,69 5,70 6,42

Ácido 6-[3-(4-fenilpropinoilamino)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 159-1602C ^C26^H22^N2°3 (410,47)

Calculado: C 76,08 H 5,40 N 6,83

Obtido: 75,96 5,50 7,03

Ácido 6-[3-(Z-2-(4-bromofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 204-205SC ^C27^H25^BrN2°3 (505,41)

Calculado: C 64,17 H 4,99 N 5,54

Obtido: 64,00 5,01 5,63

Ácido 6—[3—(4-clorofenil-sulfonilaminoacetilamino)-fenil] -6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 110-112SC ^C25^H24^C1N3°5^S (⁵¹⁴,00)

Calculado: C 58,42 H 4,71 N 8,18

Obtido: 58,30 4,81 8,05

Ácido 6-[3-(3-difenil-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Espuma, Rf: 0,30 (silicagel; cloreto de metileno/etanol 20:1) ^C32^H30^N2°3 (490,60)

Calculado: C 78,34 H 6,16 N 5,71

Obtido: 78,21 6,29 5,67

Ácido 6-[3-(E-3,3-dicloro-2-(4-clorofenil)-ciclopropil)-1-carboxamido)-fenil]-6^(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 652C ^C27^H23^C13^N2°3 (⁵²⁹/⁸⁵)

Calculado: C 61,21 H 4,38 N 5,29

Obtido: 61,04 4,54 5,05

Ácido 6-[3-(N-metil-E-o-clorocinamoilamino)-fenil]-6-(3

-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 128-1302C ^C27^H25^C1N2°3 (460,96)

Calculado: C 70,35 H 5,47 N 6,08

Obtido: 70,32 5,43 6,10

Ácido 6-[3-(N-metil-3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico óleo, Rf: 0,73 (silicagel; cloreto de metileno/etanol = 9:1) ^C27^H27^C1N2°3 (462,98)

Calculado: C 70,05 H 5,88 N 6,05

Obtido: 69,88 5,99 5,88

Ácido 6-[3-(N-metil-3-(2-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 122-1242C ^C27^H27^C1N2°3 (462,98)

Calculado: C 70,05 H 5,88 N 6,05

Obtido: 69,85 5,73 6,04

Ácido 6-[3-(N-metil-3,3-difenil-propiolamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Espuma, Rf: 0,46 (silicagel; cloreto de metileno/etanol = 20:1) ^C33^H32^N2°3 (⁵⁰⁴,63)

Calculado: C 78,55 H 6,39 N 5,55

Obtido: 78,43 6,49 5,48

Ácido 6-[3-(N-metil-3-(4-metoxifenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 1352C ^C28^H30^N2°4 (458,56)

Calculado: C 73,34 H 6,59 N 6,11

Obtido: 73,20 6,70 6,17

Ácido 6-[3-(N-metil-3-fenilpropionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 123-125QC ^C27^H24^N2°3 (424,50)

Calculado: C 76,40 H 5,70 N 6,60

Obtido: 76,30 5,73 6,88

Ácido 7-[3-(E-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxami

do)-fenil]-7-(3-piridil)-hept-6-enóico

Espuma, Rf: 0,15 (silicagel; cloreto de metileno/etanol =9:1) ^C28^H27^C1N2°3 (474,99)

Calculado: C 70,80 H 5,73 N 5,90

Obtido: 70,64 5,87 6,00

Ácido 7-[3-(3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-7-(3-piridil)-hept-6-enóico

Espuma, Rf: 0,20 (silicagel; acetato de etilo) ^C27^H27^C1N2°3 (462,98)

Calculado: C 70,05 H 5,88 N 6,05

Obtido: 69,90 5,90 6,06

Ácido 5-[3-(E-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxami do)-fenil]-5-(3-piridil)-pent-4-enóico Espuma, Rf: 0,22 (silicagel; cloreto de metileno/acetona = 19:1) ^C26^H25^C1N2°3 (448,95)

Calculado: C 69,56 H 5,61 N 6,24

Obtido: 69,37 5,35 6,22

Ácido 5-[3-(3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-5-(3-piridil)-pent-4-enóico P.f.: 200-2012C ^C25^H23^C1N2°3 («4,92)

Calculado: C 69,04 H 5,33 N 6,44

Obtido: 68,86 5,39 6,42

EXEMPLO 6

Ácido 6-Γ3-f4-clorofenoxi-acetilamino)-fenill-6-(3-piridil) -íiex-5-enóico

Dissolver 2,25 g de 6-(3-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo em 30 ml de cloreto de metileno. A 0^eC, juntar sucessivamente a esta solução 1,65 g de cloreto de 4-clorofenóxi-acetilo e 2,5 ml de trietil-amina,e depois agitar durante 2 horas à temperatura am biente. Lavar a mistura de reacção com água e depois

evaporar. Dissolver o resíduo numa mistura de 20 ml de etanol e 16 ml de solução de hidróxido de sódio 0,5N e agitar durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporar a mistura de reacção à temperatura ambiente, juntar água, e lavar a mistura resultante com acetato de etilo. Neutralizar a fase aquosa através da adição de ácido citríco e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com ãgua, secar, evaporar e recristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico. Rendimento 49% do valor teórico;

P.f.: 178-179QC

C25H23C1N2°4 (450,92)
Calculado: Obtido:	C 66,59 66,48	H 5,14 5,29	N 6,21 5,99
Os exemplos	seguintes são	obtidos em	analogia com
exemplo 6:

Ácido 6-[3-(2-(4-clorofenóxi)-isobutiroilamino)-fenil]6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 92QC ^C27^H27^C1N2°4 (478,98)

Calculado: C 67,71 H 5,68 N 5,85

Obtido: 67,56 5,79 5,67

Ácido 6-[3-(2-clorofenóxi-acetilamino)-fenil]-6-(3-piri dil)-hex-5-enóico P.f.: 134-136°C ^C25^H23^C1N2°4 (450,92)

Calculado: C 66,59 H 5,14 N 6,21

Obtido: 66,51 5,13 6,16

Ácido 6-[3-(2,4-diclorofenóxi-acetilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 148-150QC ^C25^H22^C12^N2°4 (485,37)

Calculado: C 61,87 H 4,57 N 5,77

Obtido: 61,74 4,45 5,81

Ácido 6-[3-(N-metil-2-clorofenóxi-acetilamino)-fenil]-6 (3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 118-1192C ^C26^H25^C1N2°4 (⁴⁶⁴/⁹⁵)

Calculado: C 67,17 H 5,42 N 6,02

Obtido: 66,99 5,46 5,99

Ácido 6-[3-(N-metil-(2-clorofenóxi)-isobutiroilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Espuma, Rf: 0,45 (silicagel; cloreto de metileno/etanol = 20:1) ^C28^H29^C1N2°2 (⁴⁹³'°°)

Calculado: C 68,22 H 5,93 N 5,68

Obtido: 68,10 6,09 5,65

Ácido 6-[3-(N-metil-4-clorofenóxi-acetilamino)-fenil]-6 (3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 128-1322C ^C26^H25^C1N2°4 (⁴⁶⁴r⁹⁵)

Calculado: C 67,17- H 5,42 N 6,02

Obtido: 67,26 5,32 6,13

Acido 6-[3-(N-metil-2,4-diclorofenóxi-acetilamino)-fenil] -6- (3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 1462C ^<26^24^<^¹2^2θ4 (499,40)

Calculado: C 62,53 H 4,84 N 5,61

Obtido: 62,47 4,90 5,40

EXEMPLO 7

Ácido 6-Γ3-(N-metil-3-(3-indolil)-propionilamino)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Aquecer durante 48 horas sob refluxo 1,9 g de ácido 3-(3-indolil)-propiónico, 2,3 g de 6-(3-metilaminofenilI -6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 1,8 g de carbonil-diimidazol em 50 ml de tetrahidro-furano.Evaporar a mistura de reacção, retomar o resíduo com ãgua e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e

saponificar numa mistura de 20 ml de etanol e 6 ml de solução de hidróxido de sódio 4N a 50 sc durante 30 minutos. Neutralizar a mistura de reacção através da adição de ãcido citrico e extrair com acetato de etilo. Concentrar a fase orgânica por evaporação e recristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 25% do valor teórico,

P.f.: 142-144SC ^C29^H29^N3°3 (467,57)

Calculado: C 74,50 H 6,25 N 8,99

Obtido: 74,32 6,23 8,85

EXEMPLO 8

Ácido 6-r3-(3-(4-clorofenil)-ureido)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Agitrar durante 1 hora à temperatura ambiente 2,4 de

6-(3-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 1,5 g de 4-clorofenil-isocianato em 50 ml de tetrahidro-furano. Evaporar a mistura de reacção, misturar o resíduo com água e extrair com acetato de etilo/etanol (9:1). Evaporar a fase orgânica e saponificar o resíduo em 60 ml de etanol e 6 ml de solução de hidróxido de sódio 4N a 50se durante 1 hora. Evaporar a mistura de reacção, retomar o resíduo com 100 ml de ãgua e extrair com acetato de etilo. Neutralizar a fase aquosa através da adição de ácido cítrico, o que faz precipitar o composto. Filtrar o precipitado por aspiração, lavar com água e éter diisopropílico e recristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 52% do valor teórico;

P.f.: 172-1732C

C24H22C1N3°3	(435,91)
Calculado:	C 66,13	H 5,09	N 9,64
Obtido:	66,04	5,22	9,71
Os compostos	seguintes são	obtidos em	analogia com
exemplo 8:

Ácido 6-[3-(3-(3-clorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 151-1522C ^C24^H22^C1N3°3 (435,91)

Calculado: C 66,13 H 5,09 N 9,64

Obtido: 66,05 5,18 9,52

Ácido 6-[3-(3-(2,5-dimetilfenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 137sc (decomp.), ^C26^H27^N3°3 (429,52)

Calculado: C 72,71 H 6,34 N 9,78

Obtido: 72,58 6,35 9,75

Ácido 6-[3-(3-(2-clorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piri dil)-hex-5-enóico P.f.: 170-172SC ^C24^H22^C1N3°3 (435,91)

Calculado: C 66,13 H 5,09 N 9,64

Obtido: 66,03 5,22 9,45

Ácido 6-[3-(3-(1-naftil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)

-hex-5-enóico

P.f.: 1732C ^C28^H25^N3°3 (451,53)

Calculado: C 74,48 H 5,58 N 9,31

Obtido: 74,32 5,53 9,16

Ácido 6-[3-(3-(3,4-diclorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 178SC ^C24^H21^C12^N3°4 (470,36)

Calculado: C 61,29 H 4,50 N 8,93

Obtido: 61,24 4,61 9,10

Ácido 6-(3-(3-(2,4-diclorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 1262C

^C24^H21^C12^N3°3 (470,36)

Calculado: C 61,29 H 4,50

Obtido: 61,01 4,69

N 8,93 8,99

Ácido 6-[3-(3-(2,3-diclorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 1962C ^C24^H21^C12^N3°3 (470,36)

Calculado: C 61,29 H 4,50 N 8,93

Obtido: 61,14 4,66 8,82

Ácido 6-[3-(3-(3-nitrofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 207-2082C ^C24^H22^N4°5 (446,47)

Calculado: C 64,57 H 4,97 N 12,55

Obtido: 64,58 4,97 12,36

Ácido 6-[3-(3-(4-carboxifenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 1182C (decomp.) ^C25^H23^N3°5 (445,48)

Calculado: C 67,41 H 5,20 N 9,43

Obtido: 67,27 5,17 9,21

Ácido 6-[3-(3-(3-benzilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 166-1682C ^C25^H25^N3°3 (415,49)

Calculado: C 72,27 H 6,06 N 10,11

Obtido: 72,10 6,07 9,91

Ácido 6-[3-(3-(4-tert.-butilfenil)-ureido)-fenil]-6-(3 -piridil)-hex-5-enóico P.f.: 180-1822C ^C28^H31^N3°3 (457,57)

Calculado: C 73,50 H 6,83 N 9,18

Obtido: 73,38 6,78 9,20

Ácido 6-[3-(3-(3-benzoilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 190-1912C ^C25^H23^N3°4 (429,48)

Calculado: C 69,92 H 5,40 N 9,78

Obtido: 69,72 5,34 9,58

Ácido 6-[3-(3-(4-metilbenzenosulfonil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enõico P.f.: 1832C (decomp.) ^C25^H25^N3°5^S (479,56)

Calculado: C 62,22 H 5,25 N 8,76

Obtido: 62,80 5,41 8,68

Ácido 6-[3-(3-ciclohexilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 163-1642C ^C24^H29^N3°3 (407,51)

Calculado: C 70,74 H 7,17 N 10,31

Obtido: 70,66 7,36 10,38

Ácido 6-[3-(3-tert.-butil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Reacção numa mistura de tetrahidro-furano, dimetilformamida e 4-dimetilamino-piridina, com aquecimento.

P.f.: 1652c ^C22^H27^N3°3 (381,48)

Calculado: C 69,27 H 7,13 N 11,02

Obtido: 69,24 7,05 10,95

Ácido 6-[3-(3-(2,4-diclorofenil)-1-metilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 139-1412C ^C25^H23^C12^N3°3 (⁴⁸⁴,38)

Calculado: C 61,99 H 4,79 N 8,68

Obtido: 61,86 4,91 8,58

Ácido 6-[3-(3-(4-carbóxifenil)-1-metilureido)-fenil]50

-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Purificação através de cromatografia sobre coluna de si licagel com cloreto de metileno/etanol (30:1)

Espuma, Rf: 0,52 (silicagel, cloreto de metileno/etanol (20:1) ^C26^H25^N3°5 (459,50)

Calculado: C 67,96 H 5,48 N 9,14

Obtido: 67,88 5,56 8,96

Ácido 6-[4-(3-(3-clorofenil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 175-1762C ^C24^H22^C1N3°3 (435,91)

Calculado: C 66,13 H 5,09 N 9,64

Obtido: 65,99 5,14 9,58

Ácido 6-[4-(3-(2,4-diclorofenil)-l-metilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 150-1522C ^C25^H23^C12^N3°3 (484,38)

Calculado: C 61,99 H 4,79 N 8,67

Obtido: 61,88 4,78 8,49

Ácido 6-[4-(3-(4-metilbenzenosulfonil)-ureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico P.f.: 1762C (decomp.) ^C25^H25^N3°5^S (479,55)

Calculado: C 62,62 H 5,25 N 8,76

Obtido: 62,59 5,38 8,48

Ácido 5-[3-(3-(3-clorofenil)-ureido)-fenil]-5-(3-piridil)-pent-4-enóico

Purificação através de cromatografia sobre coluna de si licagel com cloreto de metileno/etanol (9:1)

Espuma, Rf: 0,25 (silicagel, cloreto de metileno/etanol (19:1) ^C23^H20^C1N3°3 (421,88)

Calculado: C 65,48 H 4,78 N 9,96

Obtido: 65,23 4,87 9,66

Ácido 7-[3-(3-(3-clorofenil)-ureido)-fenil]-7-(3-piridil)-hept-6-enóico P.f.: 140-1412C ^C25^H24^C1N3°3 (449/94)

Calculado: C 66,74 H 5,38 N 9,34

Obtido: 66,63 5,34 9,25

EXEMPLO 9

Ácido 6-(4-(3-difenilureido)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Agitar durante 18 horas à temperatura ambiente uma mistura de 2,4 g de 6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 2,1 g de cloreto de N,N-difenil-car bamoilo em 25 ml de piridina. Evaporar o solvente e retomar o resíduo com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com água,secar e evaporar. Saponificar o resíduo numa mistura de 20 ml de etanol e 6 ml de solução de hi dróxido de sódio 4N a 502C durante 20 minutos. Diluir a solução de reacção com água e extrair com acetato de etilo. Depois neutralizar a fase aquosa através da adição de ácido cítrico,filtrar o precipitado formado por aspiração e recristalizar com acetato de etilo/isopropanol .

Rendimento: 55% do valor teórico;

P.f.: 155-1562C ^C30^H27^N3°3 (477,56)

Calculado: C 75,45 H 5,70 N 8,80

Obtido: 75,28 5,89 8,68

Os compostos seguintes são obtidos em analogia com o exemplo 9:

Ácido 6-[4-(3-metil-3-fenilureido)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico P.f.: 118-1202C ^C25^H25^N3°3 (415,29)

Calculado: C 72,27 H 6,07 N 10,11

Obtido: 72,19 6,16 10,00

Ácido 6-[4-(1,3-dimetil-3-fenilureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Espuma, Rf: 0,60 (silicagel, cloreto de metileno/etanol = 20:1) ^C26^H27^N3°3 (429,52)

Calculado: C 72,71 H 6,34 N 9,78

Obtido: 72,55 6,44 9,54

Ácido 6-[3-(l,3-dimetil-3-fenilureido)-fenil]-6-(3-piridil) -hex-5-enóico

Espuma, Rf: 0,40 (silicagel; cloreto de metileno/etanol = 20:1) ^C26^H27^N3°3 (429,52)

Calculado: C 72,71 H 6,34 N 9,78

Obtido: 72,53 6,34 9,59

EXEMPLO 10

Ácido 6-Γ3-(3-(4-clorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)

-hex-5-enóico

Agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente 2,4 g de 6-(3-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 1,7 g de 4-clorofenil-isotiocianato em 3 0 ml de tetrahidro-furano. Evaporar o solvente, retomar o resíduo com água e extrair com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e saponificar o resíduo numa mistura de 20 ml de etanol e 6 ml de solução de hidróxido de sódio 4N à temperatura ambiente durante 90 minutos. Diluir a mistura de reacção com ãgua, extrair com acetato de etilo e depois neutralizar através da adição de ácido cítrico. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo. Evaporar a fase orgânica e purificar o resíduo através de uma coluna de silicagel com cloreto de metileno/etanol (20:1).

Rendimento: 64% do valor teórico;

Espuma, Rf: 0,31 (silicagel; cloreto de metileno/acetona = 20:1) ^C24^H22^C1N3°2^S (451,98)

Calculado: C 63,78 H 4,91 N 9,30

Obtido: 63,62 5,03 9,11

Os compostos seguintes são obtidos em analogia com o exemplo 10:

Ácido 6-(3-(3-(3-clorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 142-1442C (acetato de etilo/éter tert.-butil-metílico) ^C24^H22^C1N3°2^S (⁴⁵¹,⁹⁸)

Calculado: C 63,78 H 4,91 N 9,30

Obtido: 63,69 5,11 9,10

Ácido 6-[3-(3-(2-clorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 146-1482C (isopropanol/éter diisopropílico) ^C24^H22^C1N3°2^S (⁴⁵¹'^9θ)

Calculado: C 63,78 H 4,91 N 9,30

Obtido: 63,87 5,06 9,10

Ácido 6-[3-(3-(2,4-diclorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 154-1552C (acetato de etilo/éter diisopropílico) ^C24^H21^C12^N3°2^S (⁴⁸⁶<⁴¹)

Calculado: C 59,26 H 4,35 N 8,64

Obtido: 59,18 4,53 8,37

Ácido 6-[3-(3-(4-metilfenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 1372C (acetato de etilo/éter tert.-butil-metílico) ^C25^H25^N3°2^S (⁴³¹,⁵⁶)

Calculado: C 69,58 H 5,84 N 9,74

Obtido: 69,38 5,92 9,59

Ácido 6-[3-(3-(4-nitrofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 1392C (isopropanol/dioxano) ^C29^H22^N4°4^S (462,53)

Calculado: C 62,23 H 4,79 N 12,11

Obtido: 62,08 4,88 12,00

Ácido 6-(3-(3-(-tert.butil-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Reacção numa mistura de tetrahidro-furano, dimetil-formamida e 4-dimetilamino-piridina com aquecimento.

P.f.: 137-139SC ^C22^H27^N3°2^S (397,54)

Calculado: C 66,47 H 6,85 N 10,57

Obtido: 66,49 6,95 10,48

Ácido 6-(3-(3-(2,4-diclorofenil)-1-metiltioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 124-1262C (acetato de etilo/éter diisopropílico) ^C25^H23^C12^N3°2^S (500,44)

Calculado: C 60,00 H 4,63 N 8,40

Obtido: 59,95 4,82 8,25

Ácido 6-(4-(3-(2,4-diclorofenil)-1-metiltioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

P.f.: 127-1292C (acetato de etilo/éter de petróleo) ^C25^H23^C12^N3°2^S (500,44)

Calculado: C 60,00 H 4,63 N 8,40

Obtido: 59,87 4,50 8,56

EXEMPLO 11

Ácido 6-r3-(2-(N-metil-2-hidróxi-2-fenilacetilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente 4,66 g de 6-(3-metilaminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo e 3,2 g de cloreto de ácido DL-O-acetil-mandélico e 2,5 ml de trietil-amina em 50 ml de cloreto de metileno. Lavar a mistura de reacção com água e evaporar. Saponificar o resíduo numa mistura de 30 ml de etanol e 10 ml de solução de hidróxido de sódio 4N a 50 sc durante 30 minutos. Neutralizar a mistura de reacção atra vés da adição de ácido cítrico e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com água, evaporar e purificar o resíduo através de uma coluna de silicagel com acetato de etilo.

Rendimento: 69% do valor teórico;

Espuma, Rf: 0,38 (silicagel; cloreto de metileno/acetona = 20:1) ^C26^H26^N2°4 (430,50)

Calculado: C 72,54 H 6,09 N 6,51

Obtido: 72,34 6,09 6,52

EXEMPLO 12

Ácido 6-Γ4-(4-metilbenzenosulfonilamino)-fenil1-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo

Agitar durante 1 horas à temperatura ambiente 3 g de 6-(4-aminofenil)-6-(3-piridil)-hex-5-enoato de metilo,

1,9 g de cloreto de tosilo e 5 ml de trietil-amina em 100 ml de cloreto de metileno. Lavar a mistura de reacção com água, secar e evaporar. Purificar o resíduo através de uma coluna de silicagel com acetato de etilo.

Rendimento: 78% do valor teórico;

óleo, Rf: 0,74 (silicagel; acetato de etilo).

^C25^H26^N2°4^S (⁴⁵°/⁵⁶)

Calculado: C 66,65 H 5,82 N 6,22

Obtido: 66,53 5,89 6,08

EXEMPLO 13

Comprimidos contendo 100 mg de ácido (-)-5E-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-feniD-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Composição:
1 comprimido contêm:
Ingrediente activo	100,0	mg
Lactose	80,0	mg
Amido	34,0	mg
Polivinil-pirrolidona	4,0	mg
Estearato de magnésio	2.0	mq
Processo de preparação:	220,0	mg

Misturar o ingrediente activo, lactose e amido, e humedecer de forma uniforme com uma solução aquosa de po56 tetaan livinil-pirrolidona. Depois de tamizar a massa humedecida (tamiz de 2,0 mm) e secar em tabuleiros a 502C, tamizar de novo (malha de 1,5 mm), e adicionar o lubrificante. Formular a mistura em comprimidos.

Peso do comprimido: 220 mg

Diâmetro: 9 mm, biplanar, facetado de ambos os lados e com ranhura de um dos lados.

EXEMPLO 14

Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg de ácido f-)-5E-6-Γ 4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

1 cápsula contêm:
Ingrediente activo	150,0	mg
Amido anidro, aprox.	180,0	mg
Lactose em pó, aprox.	87,0	mg
Estearato de magnésio	3,0	mg
aprox.	320,0	mg

Processo de preparação:

Misturar o ingrediente activo com os excipientes e tamizar através de tamiz com uma malha de 0,75 mm, e misturar e forma homogénea em aparelhagem adequada. Acondicionar a mistura final em cápsulas de gelatina dura, tamanho 1.

Conteúdo da cápsula: aprox. 320 mg

Cápsula: cápsulas de gelatina dura tamanho 1.

EXEMPLO 15

Supositórios contendo 150 mg de ácido (-)-5E-6-[4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)

-hex-5-enóico

840,0 mg

2000,0 mg

Supositório contém:

Ingrediente activo 150,0 mg

Polietileno-glicol (PM 1500) 550,0 mg

Polietileno-glicol (PM 6000) 460,0 mg

Monoestearato de polietilenosorbitano

Processo de preparação:

Depois de fundir a massa dos supositórios, distribuir nela o ingrediente activo de forma homogénea, e vazar a mistura fundida em formas arrefecidas.

EXEMPLO 16

Suspensões contendo 50 mg de ácido (-)-5E-6-r4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

100 ml de suspensão contém:

Ingrediente activo	1,0	g
Carboximetil-celulose sódica	0,2	g
p-Hidróxi-benzoato de metilo	0,05	g
p-Hidróxi-benzoato de propilo	0,01	g
Glicerol	5,0	g
Solução de sorbitol a 70%	50,0	g
Aromatizante	0,3	g

Água destilada ad 100 ml

Preparação:

Aquecer a ãgua destilada a 702C.Dissolver nela, sob agi tação os p-hidróxi-benzoatos de metilo e de propilo, junto com o glicerol e carboximetil-celulose sódica. Arrefecer a solução à temperatura ambiente e juntar o ingrediente activo, e dispergir de forma homogénea na solução, sob agitação. Depois de juntar a solução de sorbitol e o aromatizante, evacuar a suspensão para eli minar o ar, sob agitação.

ml de suspensão contêm 50 mg de ingrediente activo.

EXEMPLO 17

Comprimidos contendo 150 mer de ácido (-)-5E-6-Γ4-(Z-2-(4clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenill-6-(3-piridil) -hex-5-enóico Composição:

comprimido contém:

Ingrediente activo 150,0 mg

Lactose em pó 89,0 mg

Amido 40,0 mg

Silica coloidal Polivinil-pirrolidona Estearato de magnésio

10,0 mg 1,0 mg

300,0 mg

Processo de preparação:

Misturar o ingrediente activo com a lactose,o amido e a sílica, e humedecer com uma solução aquosa de polivinil-pirrolidona a 20% e tamizar através de tamiz com malha de 1,5 mm. Secar o granulado a 45^eC e tamizar de novo através do mesmo tamiz, e adicionar a quantidade de estearato de magnésio indicada. Formular a mistura a em comprimidos.

Peso do comprimido: 300 mg

Diâmetro: 10 mm, plano.

EXEMPLO 18

Comprimidos revestidos contendo 75 mg de ácido (-)-5Ε-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enóico

Composição:

núcleo de comprimido contém:

Ingrediente activo	75,0	mg
Fosfato de cálcio	93,0	mg
Amido	35,5	mg
Polivinilpirrolidona	10,0	mg
Hidroxipropil-etil-celulose	15,0	mg
Estearato de magnésio	.... 1,5	jng
	230,0	mg

Processo de preparação:

Misturar o ingrediente activo com o fosfato de cálcio, o amido e a polivinil-pirrolidona, a hidroxipropil-metil-celulose e metade da quantidade de estearato de magnésio especificada. Utilizando uma máquina de comprimir, produzir comprimidos com aprox. 13 mm de diâmetro, que depois são tamizadas através de tamiz com uma malha de 1,5 mm em aparelho adequado, e por fim misturar com o restante estearato de magnésio. Comprimir estes

grânulos uma máquina de comprimir, de modo a obter comprimidos com o tamanho desejado.

Peso do núcleo: 230 mg

Função: 9 mm, convexo.

Os núcleos de comprimidos produzidos são revestidos com um filme composto essencialmente por hidroxipropil-me til-celulose. Os comprimidos revestidos acabados são polidos com cera de abelha.

Peso dos comprimidos revestidos: 245 mg

Como é óbvio, todos os restantes compostos da fórmula geral I podem ser utilizados com ingredientes activos nas preparações galénicas acima referidas.

EXEMPLO 19

Comprimidos revestidos contendo 75 mg de ácido (-1-5Ε-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico (composto B) + 75 mg de inibidor do

PDE

Numa misturadora, humedecer com água uma mistura pulverizada de:

Dipiridamol 25 % Composto B 25 % Ácido fumárico 15 % Celulose 20 % Amido 8 % Polivinilpirrolidona 6 % e granular através de tamiz com uma malha de 1,5 mm. de pois de secar e voltar a tamizar 1 % de estearato de magnésio e comprimir, de modo a obter comprimidos bicon vexos de 10 mm e com um peso de 300 mg. Pulverizar eses comprimidos com filme de hidroxipropil-metil-celulotes até pesarem 312 mg.

EXEMPLO 20

Cápsulas de gelatina dura contendo 200 mg de ácido f-)-5E-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico (composto B) + 50 mg de inibidor do PDE

Numa cuba misturadora, misturar durante 15 minutos 10 kg de dipiridamol, 20 kg de ãcido fumárico, 11,5 kg de polivinilpirrolidona, 40 kg de composto B, 1,5 kg de dióxido de silício e 0,8 kg de estearato de magnésio. Com esta mistura, alimentar um compactador de cilindros, atrás do qual se encontra um aparelho de granulação a seco com sistema de tamizagem. Utilizam-se as fracções com 0,25 a 1,0 mm. A máquina de enchimento das cápsulas é ajustada de modo que cada cápsula de tamanho 0 contenha uma quantidade de granulado correspondente a 50 mg de inibidor do PDE e 200 mg de composto B.

EXEMPLO 21

Cápsulas de gelatina dura contendo 100 mg de ácido (-)-5E-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenill-6-(3-piridil)-hex-5-enòico (composto B) + 250 mcf de inibidor do PDE

a) Grânulos

Misturar 125 kg de mopidamol, 50 kg de ácido fumárico e

13,5 kg de lactose, e humedecer com uma solução de água/polietileno-glicol 6000. Depois de granular através de tamiz com uma malha de 1,0 mm e de secar a 452C, juntar 1,4 kg de ácido esteárico.

b) Comprimidos revestidos

Humedecer com etanol 100 kg de composto B, 7,5 kg de hidroxipropil-metil-celulose, 2,5 kg de dióxido de silício e 15 kg de carboximetil-celulose, e granular através de tamiz com uma malha de 1,5 mm. Depois de secar, juntar 1 kg estearato de magnésio e comprimir o granulado de modo a obter comprimidos biconvexos com um diâmetro de 5,5 mm e 126 mg de peso.

Estes núcleos são revestidos por diversas vezes com uma suspensão de revestimento composta por 5,6 kg de sacarose, 0,5 kg de goma arábica e 3,8 kg de talco até se obterem comprimidos com um peso de 135 mg.

c) Embalagem

A quantidade de grânulos correspondente a 250 mg de ini bidor de PDE são embaladas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 0, numa máquina de enchimento adequada, e os comprimidos revestidos contando 100 mg de composto B ê colocado no topo.

EXEMPLO 22

Suspensão contendo 10 mg de ácido (-)-5Ε-6-Γ4-(Ζ-2-(4-ο1οrofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico (composto B) + 100 mg de dipiridamol por 5 g

A suspensão tem a seguinte composição:

1) Dipiridamol	2,0 %
2) Composto B	0,2 %
3) Sorbitol	20,8 %
4) Celulose	7,5 %
5) Carboximetil-celulose
sódica	2,5 %
6) Correctores do sabor
conservantes	1,8 %
7) água	65,2 %

Agitar os ingredientes 3) -6) em água quente sob forte agitação. Depois de arrefecer, incorporar os ingredientes 1), 2), e 7) na suspensão viscosa.

EXEMPLO 23

Preparação de libertação retardada contendo 50 mq de ácido (-)-5E-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico (composto B) + 200 mg de dipiridamol

a) Pellet I

Num extrusor especial, amassar, uma mistura de

Composto B	50,0 kg
Lisina	12,5 kg
Hidroxipropil-celulose
altamente polimerizada	52,5 kg
Triacetina	4,0 kg
Etil-celulose	2,5 kg

cEstearato de magnésio 3,5 kg e extrudir sob a forma de esparguete (1 mm de diâmetro) , que é arredondado num esferizador,de modo a obter pellets. Estes pellets são depois muito bem secos.

b) Pellet II

Num recipiente especial, pulverizar 300 kg de pellets iniciadores mistos de ãcido tartárico com uma suspensão composta por isopropanol, dipiridamol e polivinil-pirro lidona até os pallets de ingrediente activo conterem cerca de 45% de dipiridamol.

Pulverizar estes pallets com uma goma composta por copolímero de ácido metacrilico/metacrilato de metilo (designação comercial Eudragit S) e ftalato de hidroxipropil-metil-celulose (designação comercial HP 55) numa proporção em peso de 85:15 a 50:50. As soluções de goma orgânica contêm igualmente um plastificante e talco. Os dois componentes sob a forma de pellets são pulverizados com 5-7% de agentes de revestimento e diferentes proporções de componentes da goma dentro dos limites es pecifiçados. Misturar os dois componentes de modo a obter a seguinte libertação in vitro:

Condições (correspondentes à USP XXI, método de Basket, 100 rpm, 12 hora: suco gástrico artificial, pH 1,2; 2 2 até 62 hora: suco intestinal artificial (tampão de fos fato), pH 5,5):

Libertação do	ingrediente activo por hora
12 hora	aprox. 3 0 %
2 2 hora	aprox. 25 %
3§ hora	aprox. 18 %
4 2 hora	aprox. 12 %

depois da 62 hora tinha sido libertado mais de 90 % do dipiridamol.

a) Embalagem

Misturar os pellets de acordo com o teor de ingrediente activo dos pellets componentes I e II e a dosagem desejada, e são embalados em cápsulas longas de tamanho 0, numa máquina de enchimento de cápsulas.

EXEMPLO 24

Ampolas contendo 5 mg de ácido (-)-5Ε-6-Γ4-(Z-2-(4-clorofenil) -ciclopropil-l-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5enóico (composto B) + 10 mg de dipiridamol por 5 ml

Composição:
1)	Dipiridamol	10	mg
2)	Composto B	5	mg
3)	Propileno-glicol	50	mg
4)	Polietileno-glicol	5	mg
5)	Etanol	10	mg
6)	água para injecção ad	5	mg
7)	HCl IN ad	pH 3

Dissolver sob aquecimento os compostos activos numa solução composta pelos ingredientes 3) a 7). Depois de controlar o pH e de filtrar a mistura para esterilizar, vazá-la em ampolas adequadas e esterilizar.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de derivados do piridilo da fórmula geral I

   R,

   R₁ - A -X p

   R (I) (CH₂)_n_ CO - R_g

   Na qual n representa 2, 3 ou 4;

   X representa um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

   R^ representa um grupo alquilo com C-^-C^ eventualmente substituído com fenilo, um grupo ciclo-alquilo com C₅-Cy, um grupo fenilo, ou, se A não representar uma ligação, pode representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivamente mono-, di- ou tri-substituído com fluor, cloro ou bromo, ou com um grupo alcoxi com C₁-C₄ ou alquilo com C-^-C^^, podendo esses substituintes ser iguais ou diferentes, e um dos substituintes pode também representar um grupo trifluor-metilo, carboxilo, amino ou nitro, ou R^ pode também representar um grupo naftilo, bifenililo, difenil-metilo, indolilo, tienilo, cloro-tienilo, ou bromo-tienilo;

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C₁~C₄;

   R₃ representa um grupo piridilo;

   R₄ e r₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

   Rg representa um grupo hidroxi ou alcoxi com C^-C₃;

   A representa uma ligação, um grupo ciclo-alquíleno com ^C3^-C4 ^{ou um um} 9^ruP° ciclo-alquilideno com C₃~C₄ em que um grupo metileno pode ser substituído por um grupo dicloro-metileno, ou A representa um grupo alquileno com C₂-C₃ de cadeia linear, opcionalmente mono ou poli-insaturada, um grupo -R₇CR_g-, -O-R₇CR_g- ou -NR_gem que

   R₇ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, fe nilo ou alquilo com C^-C_g.

   R_g representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com C-l-C-j , e

   Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com ^Cl“^C3' ^ou f^enil°· bem como dos seus enantiómeros, isómeros cis e trans no caso de

   R₄ e R₅ representarem en conjunto uma ligação carbono-carbono, e ainda dos seus sais de adição, caracterizado por

   a) se acilar um composto de fórmula geral II na qual

   R₂ a Rg e n têm as difinições anteriores, com um composto da fórmula geral

   R₁ - A - X - Ζ_χ (III) na qual tem as reivindicações anteriores,

   Z₁ representa um grupo de eliminação nucleófilo ou, se

   A representar um grupo -NR_g- e

   X representar um grupo carbonilo ou tiocarbonilo,

   Ζχ e Rg representam em conjunto uma outra ligação carbono-azoto; ou

   b) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual Rg representa um grupo hidroxi, se eliminar um grupo de protecção de um composto da fórmula geral IV (IV) na qual

   R_x a R₅, A, X e n têm as definições anteriores, e Z₂ representa um grupo de protecção para um grupo carbóxi ou para um derivado funcional do grupo carbóxi, eliminável por hidrólise, termoliticamente ou por hidrogenólise; se

   c) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual

   R₄ e Rg representam respectivamente um átomo de hidrogénio, se hidrogenear um composto da fórmula geral V na qual

   R^ a R₃, ^Rg, A, X e n têm as definições anteriores; ou

   d) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual

   R₄ e R₅ representam em conjunto uma ligação carbono-carbono, se fazer reagir um composto da fórmula geral VI na qual a R₃, R₆, A e X têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral VII

   W - CH₂ - (CH₂)_n - CO - Rg (VII) na qual

   Rg e n têm as definições anteriores, e

   W representa um grupo haleto de trifenil-fosfónio ãci do dialquil-fosfónio ou haleto de magnésio, e se desejado, em seguida se desidratar, e se desejado, se alquilar em seguida um composto da fórmula geral I assim obtido, na qual

   R₂ representa um ãtomo de hidrogénio,no respectivo com posto da fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo alquilo, ou se transformar por esterificação um composto da fórmula geral I assim obtido, na qual

   Rg representa um grupo hidrôxi, no respectivo composto da fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alcoxi, amino, alquilamino ou dialquil-amino, ou se separar um composto da fórmula geral I assim obtido, na qual

   R₄ e R₅ representam em conjunto uma ligação carbono-carbono, nos seus isómeros cis e trans, ou se separar um composto da fórmula geral I assim obtido, nos seus enantiómeros, ou se transformar um composto da fórmula geral I assim obtido, nos seus sais de adição, em especial nos seus sais de adição a ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente toleráveis.

   _ ₂ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados da fórmula geral I na qual n representa 2, 3 ou 4;

   X representa um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

   R-|_ representa um grupo fenilo ou, se A não representar uma ligação, R_x pode representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivamente mono-substituído com fluor, cloro ou bromo, ou com um grupo trifluor-metilo, fenilo, metoxi, carboxi ou nitro, ou com um grupo alquilo com C₁-C₄, e se A não representar uma ligação, Rj^ pode também representar um grupo benzoilo ou benzo-sulfonilo no qual o núcleo fenilo pode ser respectivamente di-substituído com cloro ou bromo, ou com grupos metilos, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, ou R-j_ pode também representar um grupo ciclo-hexilo, benzilo, 4-amino-3,5-dicloro-fenilo, 4-amino-3,5-bibromo-fenilo, naftilo, difenil-metilo, indolilo, tienilo, cloro-tienilo ou bromo-tienilo;

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com Cj-C₃;

   R₃ representa um grupo piridilo;

   R₄ e R₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

   Rg representa um grupo hidróxi ou alcóxi com Ο-^-Οβ;

   A representa uma ligação, um grupo ciclo-propileno ou um grupo ciclo-propilideno em que um grupo metileno pode ser substituído por um grupo dicloro-metileno, um grupo alquileno com 2 átomos de carbono de cadeia linear, opcionalmente mono- ou poli-insaturada, ou um grupo —R₇CR₈-, —O—R₇CR₈- ou —NRg — em que

   R₇ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, fe nilo ou alquilo com C^-C^,

   Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com C₁-C₂, e

   R₉ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com

   C^-Cg, ou um grupo fenilo;

   bem como os seus enantiómeros, isómeros cis e trans no caso de

   R₄ e R₅ representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono, e ainda os seus sais de adição.

   _ ₃a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem derivados da fórmula geral I na qual n representa 2, 3 ou 4;

   X representa um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfonilo;

   Rj representa um grupo fenilo opcionalmente mono-substituído com fluor, cloro ou bromo, com um grupo trifluor-metilo, fenilo, metoxi, carboxi ou nitro ou com um grupo alquilo com C₁~C₄, ou R^ pode também representar um grupo fenilo di-substituído com cloro ou bromo, ou com grupos metilos, podendo estes substituintes ser iguais ou diferentes, ou Rj pode também representar um grupo benzoilo, 4-amino-3,5-dicloro-fenilo, naftilo ou clorotienilo;

   R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R₃ representa um grupo 3-piridilo;

   R4 e R₅ representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono;

   R₆ representa um grupo hidróxi e

   A representa uma ligação, um grupo ciclo-propileno ou um grupo ciclo-propilideno, um grupo alquileno com 2 ãtomos de carbono e de cadeia linear, opcionalmente mono- ou poli-insaturada,ou um grupo -RyCRg-, -O-RyCRgou NR_gem que

   R₇ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou metilo;

   Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e

   R_g representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo fenilo;

   bem como os seus enantiómeros, isómeros cis e trans no caso de

   R₄ e R₅ representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono, e ainda os seus sais de adição.

   - 4ã _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por se obterem designadamente os seguintes compostos :

   Ácido (-)-5E-6-[4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enõico,

   Ácido 5E-6-[3-(3-(4-clorofenil)-propionilamino)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico,

   Ácido 5E-6-[3-(3-(4-clorofenil)-tioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico,

   Ácido 5E-6-[3-(3-(2,4-diclorofenil)-1-metiltioureido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico, bem como os seus isómeros cis e trans, e os seus sais de adição.

   _ 5a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem designadamente os seguintes compostos :

   Ácido (-)-5E-6-[4-(Z-2-(4-clorofenil)-ciclopropil-1-carboxamido)-fenil]-6-(3-piridil)-hex-5-enóico, bem co mo os seus isómeros cis e trans, e os seus sais de adição.

   - 6^a Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se incorporar estes composto ou um dos seus sais fisiológicamente to leráveis por um processo não químico, numa formulação galénica adequada, eventualmente em conjunto com um ou mais excipientes e/ou diluentes inertes usuais.

   - 7ã Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se obterem composições far macêuticas para tratamento e profilaxia de perturbações trom bo-embólicas, para profilaxia da arteriosclerose e metastases e para tratamento da isquémia, asma e alergias.

   - 8- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obterem composições farmacêuticas para tratamento e profilaxia de doenças nas quais está envolvida a constricção dos capilares mediada pela trom boxana ou a sua dilatação mediada pela PGE para reduzir a gravidade da rejeição de transplantes, para reduzir a toxicidade renal de substâncias tais como a ciclosporina, para tratamento de doenças renais e para o tratamento de estados de choque .

   - ga Processo de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, caracterizado por se obterem composições farmacêuticas que contêm adicionalmente como ingrediente activo um inibidor do PDE ou um agente de lise.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 22 de Novembro de 1990, sob o ne P 40 37 112.3.