JP3759767B2 - ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なピペリジン誘導体、およびそれを含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】
血小板の凝集は血栓形成および血液凝固に重要な役割をしている。血小板の凝集過程の最終段階に、血小板表面上のＧＰIIｂ/IIIａ受容体が活性化され、ついでその受容体がフィブリノーゲンと結合する過程がある。従って、ＧＰIIｂ/IIIａとフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止する上で有用であると考えられている。ＧＰIIｂ/IIIａにフィブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤＳ）がその活性部位であるとされている（フィリップス［Phillips］ら，ブラッド［Blood］ 1988,71,831-843)。そのために、ＲＧＤＳ類縁体がＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗薬として開発されている（特許公報；ＥＰ５１２８３１、ＥＰ４４５７９６、ＥＰ３７２４８６、ＥＰ５１３６７５）が、経口投与時においても有効である高活性な拮抗薬が望まれている。また、先行技術としてピペリジン誘導体（特願平６−３１０９６５）がある。
【０００３】
【発明が解決しようとしている課題】
本発明の目的はＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、血小板凝集阻害作用並びに抗血栓作用を有する新規ピペリジン誘導体またはその生理学的無毒な塩類及びそれらの化合物を有効成分として含有する経口投与で有効な抗血栓剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、新規ピペリジン誘導体を見いだし、上記目的に沿う本発明を完成させた。本発明は、下記に示す式１で示されるピペリジン誘導体である。なお、本発明のピペリジン誘導体は場合によりその塩類として用いても良い。
【０００５】
【化３】
【０００６】
（式１中、Ｂ及びＧは独立して下記置換基で置換されていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し、
当該置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。
Ｅは、下記置換基で置換されていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェニレン基を示し、
当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。
Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシを示す。
Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式２中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は独立して水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルを示し、
Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノ示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００９】
また本発明は、上記のピペリジン誘導体を含有する血小板凝集阻害剤である。
【００１０】
本発明の式１の化合物は以下に示す方法によって製造することができる。すなわち、下記式３に示す化合物と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて縮合するか、または、式３に示した化合物を酸ハライドや活性エステル等のカルボン酸誘導体に変換し、ついで塩基等を用いて縮合させた後、必要ならばピペリジンの窒素原子上の保護基を脱離させる。ついで、ピペリジンの窒素原子上にアシルオキシアルキルオキシカルボニル誘導体を反応させることによって（フォルクマンら、シンセシス、1159(1990)）、または１−ハロゲノアルキルオキシカルボニルハライドを反応させた後にカルボン酸塩を反応させること（アレキサンダーら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,34巻,78-81,(1991)）によって本発明の式１を製造することができる。
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式３中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニル、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニルを示し、Ｂは式１と同義であり、またＱは式２と同義である。）
【００１３】
【化６】
【００１４】
（式４中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義である。）
【００１５】
ここで、式３に示した化合物は、下記式５に示す化合物と、式６に示す化合物とを塩基を用いて縮合させて、下記式７に示す化合物を得た後、必要ならば、酸または塩基を用いて加水分解することにより、もしくは水素等により還元的に脱離を行なうことにより製造することができる。式５に示した化合物の製造例として、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（Ｈ.Ｃ.ブラウンら、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー,５０巻,1582-9,（1985））が挙げられる。また、式５に示した化合物と式６に示した化合物との縮合例として、式６に示した化合物のＴが臭素の場合は、Ｈ.Ｈ.フリードマンらの方法（テトラヘドロン レターズ No.38,3251(1975)）が挙げられる。
【００１６】
【化７】
【００１７】
（式５中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式２と同義である。）
【００１８】
【化８】
【００１９】
（式６中、Ｂは式１と同義であり、Ｔはハロゲノ、アルキルスルフォネート、またはアリールスルフォネートを示し、Ｕはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシを示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【００２０】
【化９】
【００２１】
（式７中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式２と同義であり、Ｂは式１と同義であり、またＵは式６と同義である。）
【００２２】
また、ここで、式４に示した化合物は、下記式８に示す化合物と、式９に示す化合物とを縮合剤を用いて縮合するか、または、式８に示した化合物の酸ハライド、あるいは活性エステル等のカルボン酸誘導体と塩基等を用いて縮合させることにより、式４に示した化合物のアミノ保護体を得ることができ、ついで、式８に示した化合物のＶがニトロの場合は、還元することにより、その他の場合はアミノ保護基を脱離させることにより製造することができる。
【００２３】
【化１０】
【００２４】
（式８中、Ｅは式１と同義であり、Ｖはニトロ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルアミド、スクシニルイミド、またはフタロイルイミド等の保護されたアミノ基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【００２５】
【化１１】
【００２６】
（式９中、Ｇ、Ｌは式１と同義である。)
【００２７】
本発明の新規ピペリジン誘導体は、ＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗剤、およびＧＰIIｂ/IIIａとフィブリノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって起こる血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集阻害剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物は、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発予防に用いる。さらに本発明の化合物は、人工心肺使用や血液透析等の体外循環時の人工表面との相互作用による血小板活性化防止において有用である。また、冠動脈バイパス術、末梢動脈閉塞症の血行再建術、透析患者のシャント設置時のグラフト閉塞予防にも用い得る。
【００２８】
投与量は症状により異なるが、一般に成人一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mgであり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静脈内投与も可能である。
本発明の化合物は有効成分もしくは有効成分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の投与に適した任意の製剤形態をとることができる。
【００２９】
具体的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙げることが出来る。
【００３０】
【実施例】
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００３１】
（参考例１）
（１−１） 氷冷下、β−アラニン エチルエステル 塩酸塩 １１.０ｇとトリエチルアミン １８.２ｇのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ml）に、メタ-ニトロ安息香酸クロライドのＤＭＦ溶液（４０ml）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １６.８ｇを得た(収率８８％、油状物質)。
【００３２】
（１−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル １６.８ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇの酢酸エチル懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして得た濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １４.６ｇを得た（収率９８％、油状物質）。
【００３３】
（１−３） １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンとブロモ酢酸から得た１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン ５.００ｇ、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ４.０４ｇとベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ７.５４ｇのＤＭＦ溶液（５０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン ５.１８ｇを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分よりＮ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ８.２６ｇを得た（収率９５％、油状物質）。
【００３４】
（１−４） Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ８.２６ｇのメタノール溶液（１００ml）に炭酸カリウム ４.６９ｇの水溶液（８ml）を加え、加熱還流した。反応後、反応液を酸性にし目的物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ６.６９ｇを得た（収率８６％、油状物質）。
【００３５】
（１−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ４.６９ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇのメタノール懸濁液（７０ml）を一夜撹拌した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールから再結晶化して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ２.３３ｇを得た（収率７２％、無色結晶、融点２０６℃）。このものの機器分析データは、下記の式１０の構造式を支持する。
【００３６】
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ppm）：７.６７（ｓ,１Ｈ），７.５４−７.４１（ｍ,３Ｈ），４.１６（ｓ,２Ｈ），３.８２−３.７５（ｍ,１Ｈ），３.５２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），３.４１−３.３５（ｍ,２Ｈ），３.１３−３.０７（ｍ,２Ｈ），２.４６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），２.１５−２.０５（ｍ,２Ｈ），１.９５−１.８５（ｍ,２Ｈ）
ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１７００，１６４０，１５５０
ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３５０
【００３７】
【化１２】
【００３８】
（参考例２）
水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １.３２ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇのエタノール懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.８７ｇを得た（収率８９％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１１の構造式を支持する。
【００３９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3-ＣＤ3ＯＤ）δ（ppm）：８.００−７.４０（ｍ,４Ｈ），４.１７（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ），４.１４（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.８０（ｍ,１Ｈ），３.６９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Hz），３.４−２.８（ｍ,４Ｈ），２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Hz），２.２−１.７（ｍ,４Ｈ），１.２７（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ）
ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１６９０，１６４０，１５５０
【００４０】
【化１３】
【００４１】
（実施例１）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６０ｇと（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０．４２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率６５％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１２の構造式を支持する。
【００４２】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ppm）：８．４５（ｓ,１Ｈ），７.８８（Ｓ,１Ｈ），７.８６（ｄ,Ｊ＝７.５Hz,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.１８（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），５.７５（ｓ,２Ｈ），４.１５（ｑ,Ｊ＝７.１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.７９（ｍ,２Ｈ），３.７３−３.６３（ｍ,３Ｈ），３.２７−３.２０（ｍ,２Ｈ），２.６２（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.１０（ｓ,３Ｈ），２.００−１.８９（ｍ,２Ｈ），１.７２−１.６０（ｍ,２Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ＝７.１Hz,３Ｈ）
【００４３】
【化１４】
【００４４】
（実施例２）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６０ｇと１−（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.４３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（１−（アセトキシ）エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率４０％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１３の構造式を支持する。
【００４５】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ（ppm）：８.３５（ｓ,１Ｈ），７.８８（ｄ,Ｊ＝７.５Hz，１Ｈ），７.８７（ｓ,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.２６（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），６.８０（ｑ,Ｊ＝５.２Hz,１Ｈ），４.１４（ｑ,Ｊ＝７.１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.８４−３.８２（ｍ,２Ｈ），３.７１−３.６７（ｍ,２Ｈ），３.７０−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２３−３.１８（ｍ,２Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.０６（ｓ,３Ｈ），１.９４−１.９１（ｍ,２Ｈ），１.６６−１.６２（ｍ,２Ｈ），１.４９（ｄ,Ｊ＝５.５Hz,３Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ＝７.１Hz,３Ｈ）
【００４６】
【化１５】
【００４７】
（実施例３）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６５ｇと（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.５１ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率４５％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１４の構造式を支持する。
【００４８】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ（ppm）：８.４２（ｓ,１Ｈ），７.９１−７.８５（ｍ,２Ｈ），７.５０−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），５.７８（ｓ,２Ｈ），４.１６（ｑ,Ｊ＝７.２Hz,２Ｈ），４.１０（ｓ,２Ｈ），３.９２−３.８０（ｍ,２Ｈ），３.７２（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），３.７３−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２７−３.２１（ｍ,２Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），２.０１−１.８８（ｍ,２Ｈ），１.７２−１.５８（ｍ,２Ｈ），１.２７（ｔ,Ｊ＝７.２Hz,３Ｈ），１.２３（ｓ,９Ｈ）
【００４９】
【化１６】
【００５０】
（実施例４）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.２０ｇと（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.１５ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.１６ｇを得た（収率６０％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１５の構造式を支持する。
【００５１】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ppm）：８.５５（ｓ,１Ｈ），８.００−７.２０（ｍ,４Ｈ），５.７５（ｓ,２Ｈ），４.０５（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.１３（ｍ,７Ｈ），２.５０（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.０８（ｓ,３Ｈ），１.９５−１.５０（ｍ,４Ｈ）
【００５２】
【化１７】
【００５３】
（試験例）
ヒト洗浄血小板を用いたＡＤＰ（アデノシン２リン酸）、トロンビンおよびフィブリノーゲン凝集抑制作用の測定
（１）多血小板血漿、洗浄血小板及びα−キモトリプシン処理血小板の調製
３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００rpm）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ（３０００rpm）で１０分間遠心分離して、上清に乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ凝集測定に用いた。
【００５４】
一方、０.５％ＢＳＡ，５.５mMグルコース含有ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で平衡化したセファロース ＣＬ−２Ｂ カラム（ファルマシア社製）にＰＲＰを添加し、ボイド ボリウム（void volume）に溶離される分画を血小板浮遊液としてトロンビン凝集測定に用いた。さらに、洗浄血小板にα―キモトリプシンを終濃度１０Ｕ／mlとなるよう加えて室温で３０分間反応させた。その後、トリプシン―キモトリプシン インヒビター（０.５mg／ml）を加えてプロテアーゼ活性を止め、α−キモトリプシン処理血小板浮遊液としてフィブリノーゲン凝集に用いた。
【００５５】
（２）ＡＤＰ凝集測定
ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメーター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ＶＩ）で測定した。まずＰＲＰ ０.２mlをアグリゴメーター用のキュベットに入れ、２５μlの被験薬物溶液または生理食塩液（コントロール）を加えて３７℃で５分間撹拌（１０００rpm）しながらインキュベーションした。その後、ＡＤＰ溶液２５μlを添加し、凝集により生じた透過光度の変化を経時的に記録した。ＰＲＰおよびＰＰＰの透過光度をそれぞれ ０および１００％として凝集惹起物質添加時の最大透過光度を最大凝集率とした。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５６】
（３）トロンビン凝集測定
血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２mM（終濃度）となるように添加した。この血小板浮遊液を用い、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液としてＡＤＰ凝集測定と同じ方法でトロンビン添加による凝集を測定した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５７】
（４）フィブリノーゲン凝集測定
α−キモトリプシン処理血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２ｍＭ（終濃度）、ＰＧＥ１を１μM（終濃度）となるよう加えた後、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液として、フィブリノーゲン（０.４mg／ml）による凝集反応を測定した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５８】
（５）生物学的利用率（ＢＡ）の測定
実施例記載の化合物のラットへの経口投与（実施例１の化合物の１０mg/Kg当量を投与）の後、実施例１の化合物のＡＵＣ（０−８時間）と、実施例１の化合物の静脈内投与後のＡＵＣとの比較から計算した。結果を表１に示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
（急性毒性）
ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行なった。本発明のピペリジン誘導体のＬＤ50値はいずれも３００mg以上であり、高い安全性が確認された。
【００６１】
【発明の効果】
上述した通り、本発明により新規なピペリジン誘導体が提供される。本発明のピペリジン誘導体は試験例に示されるように、フィブリノーゲン凝集抑制作用を有するため、フィブリノーゲン等の粘着蛋白質がＧＰIIｂ/IIIａ受容体に結合することによって起こる血小板の凝集が関与する疾患の予防剤および治療薬として有効である。特に、抗血栓剤として有効である。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なピペリジン誘導体、およびそれを含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】
血小板の凝集は血栓形成および血液凝固に重要な役割をしている。血小板の凝集過程の最終段階に、血小板表面上のＧＰIIｂ/IIIａ受容体が活性化され、ついでその受容体がフィブリノーゲンと結合する過程がある。従って、ＧＰIIｂ/IIIａとフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止する上で有用であると考えられている。ＧＰIIｂ/IIIａにフィブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤＳ）がその活性部位であるとされている（フィリップス［Phillips］ら，ブラッド［Blood］ 1988,71,831-843)。そのために、ＲＧＤＳ類縁体がＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗薬として開発されている（特許公報；ＥＰ５１２８３１、ＥＰ４４５７９６、ＥＰ３７２４８６、ＥＰ５１３６７５）が、経口投与時においても有効である高活性な拮抗薬が望まれている。また、先行技術としてピペリジン誘導体（特願平６−３１０９６５）がある。
【０００３】
【発明が解決しようとしている課題】
本発明の目的はＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、血小板凝集阻害作用並びに抗血栓作用を有する新規ピペリジン誘導体またはその生理学的無毒な塩類及びそれらの化合物を有効成分として含有する経口投与で有効な抗血栓剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、新規ピペリジン誘導体を見いだし、上記目的に沿う本発明を完成させた。本発明は、下記に示す式１で示されるピペリジン誘導体である。なお、本発明のピペリジン誘導体は場合によりその塩類として用いても良い。
【０００５】
【化３】
（式１中、Ｂ及びＧは独立して下記置換基で置換されていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し、
当該置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。
Ｅは、下記置換基で置換されていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェニレン基を示し、
当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。
Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシを示す。
Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００７】
【化４】
（式２中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は独立して水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルを示し、
Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノ示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００９】
また本発明は、上記のピペリジン誘導体を含有する血小板凝集阻害剤である。
【００１０】
本発明の式１の化合物は以下に示す方法によって製造することができる。すなわち、下記式３に示す化合物と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて縮合するか、または、式３に示した化合物を酸ハライドや活性エステル等のカルボン酸誘導体に変換し、ついで塩基等を用いて縮合させた後、必要ならばピペリジンの窒素原子上の保護基を脱離させる。ついで、ピペリジンの窒素原子上にアシルオキシアルキルオキシカルボニル誘導体を反応させることによって（フォルクマンら、シンセシス、1159(1990)）、または１−ハロゲノアルキルオキシカルボニルハライドを反応させた後にカルボン酸塩を反応させること（アレキサンダーら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,34巻,78-81,(1991)）によって本発明の式１を製造することができる。
【００１１】
【化５】
（式３中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニル、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニルを示し、Ｂは式１と同義であり、またＱは式２と同義である。）
【００１３】
【化６】
（式４中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義である。）
【００１５】
ここで、式３に示した化合物は、下記式５に示す化合物と、式６に示す化合物とを塩基を用いて縮合させて、下記式７に示す化合物を得た後、必要ならば、酸または塩基を用いて加水分解することにより、もしくは水素等により還元的に脱離を行なうことにより製造することができる。式５に示した化合物の製造例として、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（Ｈ.Ｃ.ブラウンら、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー,５０巻,1582-9,（1985））が挙げられる。また、式５に示した化合物と式６に示した化合物との縮合例として、式６に示した化合物のＴが臭素の場合は、Ｈ.Ｈ.フリードマンらの方法（テトラヘドロン レターズ No.38,3251(1975)）が挙げられる。
【００１６】
【化７】
（式５中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式２と同義である。）
【００１８】
【化８】
（式６中、Ｂは式１と同義であり、Ｔはハロゲノ、アルキルスルフォネート、またはアリールスルフォネートを示し、Ｕはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシを示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【００２０】
【化９】
（式７中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式２と同義であり、Ｂは式１と同義であり、またＵは式６と同義である。）
【００２２】
また、ここで、式４に示した化合物は、下記式８に示す化合物と、式９に示す化合物とを縮合剤を用いて縮合するか、または、式８に示した化合物の酸ハライド、あるいは活性エステル等のカルボン酸誘導体と塩基等を用いて縮合させることにより、式４に示した化合物のアミノ保護体を得ることができ、ついで、式８に示した化合物のＶがニトロの場合は、還元することにより、その他の場合はアミノ保護基を脱離させることにより製造することができる。
【００２３】
【化１０】
（式８中、Ｅは式１と同義であり、Ｖはニトロ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルアミド、スクシニルイミド、またはフタロイルイミド等の保護されたアミノ基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【００２５】
【化１１】
（式９中、Ｇ、Ｌは式１と同義である。)
【００２７】
本発明の新規ピペリジン誘導体は、ＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗剤、およびＧＰIIｂ/IIIａとフィブリノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって起こる血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集阻害剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物は、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発予防に用いる。さらに本発明の化合物は、人工心肺使用や血液透析等の体外循環時の人工表面との相互作用による血小板活性化防止において有用である。また、冠動脈バイパス術、末梢動脈閉塞症の血行再建術、透析患者のシャント設置時のグラフト閉塞予防にも用い得る。
【００２８】
投与量は症状により異なるが、一般に成人一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mgであり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静脈内投与も可能である。
本発明の化合物は有効成分もしくは有効成分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の投与に適した任意の製剤形態をとることができる。
【００２９】
具体的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙げることが出来る。
【００３０】
【実施例】
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００３１】
（参考例１）
（１−１） 氷冷下、β−アラニン エチルエステル 塩酸塩 １１.０ｇとトリエチルアミン １８.２ｇのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ml）に、メタ-ニトロ安息香酸クロライドのＤＭＦ溶液（４０ml）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １６.８ｇを得た(収率８８％、油状物質)。
【００３２】
（１−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル １６.８ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇの酢酸エチル懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして得た濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １４.６ｇを得た（収率９８％、油状物質）。
【００３３】
（１−３） １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンとブロモ酢酸から得た１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン ５.００ｇ、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ４.０４ｇとベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ７.５４ｇのＤＭＦ溶液（５０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン ５.１８ｇを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分よりＮ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ８.２６ｇを得た（収率９５％、油状物質）。
【００３４】
（１−４） Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ８.２６ｇのメタノール溶液（１００ml）に炭酸カリウム ４.６９ｇの水溶液（８ml）を加え、加熱還流した。反応後、反応液を酸性にし目的物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ６.６９ｇを得た（収率８６％、油状物質）。
【００３５】
（１−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ４.６９ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇのメタノール懸濁液（７０ml）を一夜撹拌した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールから再結晶化して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ２.３３ｇを得た（収率７２％、無色結晶、融点２０６℃）。このものの機器分析データは、下記の式１０の構造式を支持する。
【００３６】
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ppm）：７.６７（ｓ,１Ｈ），７.５４−７.４１（ｍ,３Ｈ），４.１６（ｓ,２Ｈ），３.８２−３.７５（ｍ,１Ｈ），３.５２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），３.４１−３.３５（ｍ,２Ｈ），３.１３−３.０７（ｍ,２Ｈ），２.４６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），２.１５−２.０５（ｍ,２Ｈ），１.９５−１.８５（ｍ,２Ｈ）
ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１７００，１６４０，１５５０
ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３５０
【００３７】
【化１２】
（参考例２）
水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル １.３２ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇのエタノール懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.８７ｇを得た（収率８９％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１１の構造式を支持する。
【００３９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3-ＣＤ3ＯＤ）δ（ppm）：８.００−７.４０（ｍ,４Ｈ），４.１７（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ），４.１４（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.８０（ｍ,１Ｈ），３.６９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Hz），３.４−２.８（ｍ,４Ｈ），２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３Hz），２.２−１.７（ｍ,４Ｈ），１.２７（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ）
ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１６９０，１６４０，１５５０
【００４０】
【化１３】
（実施例１）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６０ｇと（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０．４２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率６５％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１２の構造式を支持する。
【００４２】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ppm）：８．４５（ｓ,１Ｈ），７.８８（Ｓ,１Ｈ），７.８６（ｄ,Ｊ＝７.５Hz,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.１８（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），５.７５（ｓ,２Ｈ），４.１５（ｑ,Ｊ＝７.１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.７９（ｍ,２Ｈ），３.７３−３.６３（ｍ,３Ｈ），３.２７−３.２０（ｍ,２Ｈ），２.６２（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.１０（ｓ,３Ｈ），２.００−１.８９（ｍ,２Ｈ），１.７２−１.６０（ｍ,２Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ＝７.１Hz,３Ｈ）
【００４３】
【化１４】
（実施例２）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６０ｇと１−（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.４３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（１−（アセトキシ）エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率４０％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１３の構造式を支持する。
【００４５】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ（ppm）：８.３５（ｓ,１Ｈ），７.８８（ｄ,Ｊ＝７.５Hz，１Ｈ），７.８７（ｓ,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.２６（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），６.８０（ｑ,Ｊ＝５.２Hz,１Ｈ），４.１４（ｑ,Ｊ＝７.１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.８４−３.８２（ｍ,２Ｈ），３.７１−３.６７（ｍ,２Ｈ），３.７０−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２３−３.１８（ｍ,２Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.０６（ｓ,３Ｈ），１.９４−１.９１（ｍ,２Ｈ），１.６６−１.６２（ｍ,２Ｈ），１.４９（ｄ,Ｊ＝５.５Hz,３Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ＝７.１Hz,３Ｈ）
【００４６】
【化１５】
（実施例３）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.６５ｇと（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.５１ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率４５％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１４の構造式を支持する。
【００４８】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ（ppm）：８.４２（ｓ,１Ｈ），７.９１−７.８５（ｍ,２Ｈ），７.５０−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,１Ｈ），５.７８（ｓ,２Ｈ），４.１６（ｑ,Ｊ＝７.２Hz,２Ｈ），４.１０（ｓ,２Ｈ），３.９２−３.８０（ｍ,２Ｈ），３.７２（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），３.７３−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２７−３.２１（ｍ,２Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），２.０１−１.８８（ｍ,２Ｈ），１.７２−１.５８（ｍ,２Ｈ），１.２７（ｔ,Ｊ＝７.２Hz,３Ｈ），１.２３（ｓ,９Ｈ）
【００４９】
【化１６】
（実施例４）
Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.２０ｇと（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.１５ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.１６ｇを得た（収率６０％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の式１５の構造式を支持する。
【００５１】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ppm）：８.５５（ｓ,１Ｈ），８.００−７.２０（ｍ,４Ｈ），５.７５（ｓ,２Ｈ），４.０５（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.１３（ｍ,７Ｈ），２.５０（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.０８（ｓ,３Ｈ），１.９５−１.５０（ｍ,４Ｈ）
【００５２】
【化１７】
（試験例）
ヒト洗浄血小板を用いたＡＤＰ（アデノシン２リン酸）、トロンビンおよびフィブリノーゲン凝集抑制作用の測定
（１）多血小板血漿、洗浄血小板及びα−キモトリプシン処理血小板の調製
３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００rpm）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ（３０００rpm）で１０分間遠心分離して、上清に乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ凝集測定に用いた。
【００５４】
一方、０.５％ＢＳＡ，５.５mMグルコース含有ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で平衡化したセファロース ＣＬ−２Ｂ カラム（ファルマシア社製）にＰＲＰを添加し、ボイド ボリウム（void volume）に溶離される分画を血小板浮遊液としてトロンビン凝集測定に用いた。さらに、洗浄血小板にα―キモトリプシンを終濃度１０Ｕ／mlとなるよう加えて室温で３０分間反応させた。その後、トリプシン―キモトリプシン インヒビター（０.５mg／ml）を加えてプロテアーゼ活性を止め、α−キモトリプシン処理血小板浮遊液としてフィブリノーゲン凝集に用いた。
【００５５】
（２）ＡＤＰ凝集測定
ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメーター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ＶＩ）で測定した。まずＰＲＰ ０.２mlをアグリゴメーター用のキュベットに入れ、２５μlの被験薬物溶液または生理食塩液（コントロール）を加えて３７℃で５分間撹拌（１０００rpm）しながらインキュベーションした。その後、ＡＤＰ溶液２５μlを添加し、凝集により生じた透過光度の変化を経時的に記録した。ＰＲＰおよびＰＰＰの透過光度をそれぞれ ０および１００％として凝集惹起物質添加時の最大透過光度を最大凝集率とした。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５６】
（３）トロンビン凝集測定
血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２mM（終濃度）となるように添加した。この血小板浮遊液を用い、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液としてＡＤＰ凝集測定と同じ方法でトロンビン添加による凝集を測定した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５７】
（４）フィブリノーゲン凝集測定
α−キモトリプシン処理血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２ｍＭ（終濃度）、ＰＧＥ１を１μM（終濃度）となるよう加えた後、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液として、フィブリノーゲン（０.４mg／ml）による凝集反応を測定した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００５８】
（５）生物学的利用率（ＢＡ）の測定
実施例記載の化合物のラットへの経口投与（実施例１の化合物の１０mg/Kg当量を投与）の後、実施例１の化合物のＡＵＣ（０−８時間）と、実施例１の化合物の静脈内投与後のＡＵＣとの比較から計算した。結果を表１に示す。
【００５９】
【表１】
（急性毒性）
ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行なった。本発明のピペリジン誘導体のＬＤ50値はいずれも３００mg以上であり、高い安全性が確認された。
【００６１】
【発明の効果】
上述した通り、本発明により新規なピペリジン誘導体が提供される。本発明のピペリジン誘導体は試験例に示されるように、フィブリノーゲン凝集抑制作用を有するため、フィブリノーゲン等の粘着蛋白質がＧＰIIｂ/IIIａ受容体に結合することによって起こる血小板の凝集が関与する疾患の予防剤および治療薬として有効である。特に、抗血栓剤として有効である。
Claims (2)
- 下記に示す式１で示されるピペリジン誘導体。
当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。Ｅは、下記置換基で置換されていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェニレン基を示し、
当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシを示す。Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノ示す。また、Ｃは炭素を示す。） - 請求項１に記載のピペリジン誘導体を含有する血小板凝集阻害剤。
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