JP2819436B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤Info
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- JP2819436B2 JP2819436B2 JP51444496A JP51444496A JP2819436B2 JP 2819436 B2 JP2819436 B2 JP 2819436B2 JP 51444496 A JP51444496 A JP 51444496A JP 51444496 A JP51444496 A JP 51444496A JP 2819436 B2 JP2819436 B2 JP 2819436B2
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Description
【発明の詳細な説明】 「技術分野」 本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体お
よびそれを含有する医薬製剤に関する。
よびそれを含有する医薬製剤に関する。
「背景技術」 血小板の凝集は血栓形成および血液凝固に重要な役割
を有する。血小板の凝集過程の最終段階に、血小板表面
上のGP II b/III a受容体が活性化され、次いでその受
容体がフィブリノーゲンと結合する過程がある。従っ
て、GP II b/III a受容体とフィブリノーゲンのような
接着蛋白質との結合を防止する阻害剤は、血栓形成およ
び血液凝固を防止する上で有用であると考えられてい
る。GP II b/III a受容体とフィブリノーゲンとの結合
は、フィブリノーゲン上のArg−Gly−Asp−Ser（RGDS）
がその活性部位であるとされている（フィリップスら，
ブラッド,71巻,831−843（1988））。そのために、RGDS
類縁体がGP II b/III a受容体拮抗薬として開発されて
いる（特許公報;EP512831、EP445796、EP372486、EP513
675）が、より高活性でかつ経口吸収性に優れた拮抗薬
が望まれている。
を有する。血小板の凝集過程の最終段階に、血小板表面
上のGP II b/III a受容体が活性化され、次いでその受
容体がフィブリノーゲンと結合する過程がある。従っ
て、GP II b/III a受容体とフィブリノーゲンのような
接着蛋白質との結合を防止する阻害剤は、血栓形成およ
び血液凝固を防止する上で有用であると考えられてい
る。GP II b/III a受容体とフィブリノーゲンとの結合
は、フィブリノーゲン上のArg−Gly−Asp−Ser（RGDS）
がその活性部位であるとされている（フィリップスら，
ブラッド,71巻,831−843（1988））。そのために、RGDS
類縁体がGP II b/III a受容体拮抗薬として開発されて
いる（特許公報;EP512831、EP445796、EP372486、EP513
675）が、より高活性でかつ経口吸収性に優れた拮抗薬
が望まれている。
「発明の開示」 本発明の目的はGP II b/III a受容体拮抗作用を有
し、血小板凝集阻害作用並びに抗血栓作用を有するテト
ラヒドロイソキノリン誘導体、およびそれを有効成分と
して含有する血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容
体阻害剤、抗血栓剤等の医薬製剤を提供することであ
る。
し、血小板凝集阻害作用並びに抗血栓作用を有するテト
ラヒドロイソキノリン誘導体、およびそれを有効成分と
して含有する血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容
体阻害剤、抗血栓剤等の医薬製剤を提供することであ
る。
すなわち、本発明は式１にその構造を示す新規テトラ
ヒドロイソキノリン誘導体である。
ヒドロイソキノリン誘導体である。
式１中、Ｂ及びＧは独立して置換基で置換されていて
もよい（C;0〜10）アルキレンを示し（前記置換基とは
（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキル、
（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜1
0）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、（ア
リール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ま
たはハロゲノを示す）、 Ｄは水素、（C;1〜10）アルキル、（C;1〜10）アルコ
キシカルボニル、またはアリール（C;0〜８）アルコキ
シカルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニルオキシ
（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはアリール
（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アル
コキシカルボニルを示し、 Ｅは、置換基R1,R2,R3及びR4で置換されていてもよい
２位でＧと結合している1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンを示し（前記置換基R1、R2、R3、及びR4は、独立
して（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキ
ル、（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1
〜10）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、
（アリール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ、またはハロゲノを示す）、 Ｌはヒドロキシ、（C;0〜10）アルキルアミノ、ジ
（C;0〜10）アルキルアミノ、（アリール（C;1〜10）ア
ルキル）アミノ、（C;1〜10）アルコキシ、アリール
（C;0〜８）アルコキシ、（C;1〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシ、またはアリール（C;1
〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アルコキ
シを示し、 Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示
す。
もよい（C;0〜10）アルキレンを示し（前記置換基とは
（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキル、
（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜1
0）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、（ア
リール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ま
たはハロゲノを示す）、 Ｄは水素、（C;1〜10）アルキル、（C;1〜10）アルコ
キシカルボニル、またはアリール（C;0〜８）アルコキ
シカルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニルオキシ
（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはアリール
（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アル
コキシカルボニルを示し、 Ｅは、置換基R1,R2,R3及びR4で置換されていてもよい
２位でＧと結合している1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンを示し（前記置換基R1、R2、R3、及びR4は、独立
して（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキ
ル、（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1
〜10）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、
（アリール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ、またはハロゲノを示す）、 Ｌはヒドロキシ、（C;0〜10）アルキルアミノ、ジ
（C;0〜10）アルキルアミノ、（アリール（C;1〜10）ア
ルキル）アミノ、（C;1〜10）アルコキシ、アリール
（C;0〜８）アルコキシ、（C;1〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシ、またはアリール（C;1
〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アルコキ
シを示し、 Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示
す。
式２中、Ｍは水素、（C;1〜10）アルキル、（C;1〜1
0）アルコキシカルボニル、またはアリール（C;0〜８）
アルコキシカルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはア
リール（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜1
0）アルコキシカルボニルを示し、 R5,R6,R7及びR8は、独立して水素、（C;1〜10）アルキ
ル、アリール（C;0〜８）アルキル、（C;0〜10）アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜10）アルコキシ、ア
リール（C;0〜８）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハ
ロゲノを示す。また、Ｃは炭素を示す。
0）アルコキシカルボニル、またはアリール（C;0〜８）
アルコキシカルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはア
リール（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜1
0）アルコキシカルボニルを示し、 R5,R6,R7及びR8は、独立して水素、（C;1〜10）アルキ
ル、アリール（C;0〜８）アルキル、（C;0〜10）アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜10）アルコキシ、ア
リール（C;0〜８）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハ
ロゲノを示す。また、Ｃは炭素を示す。
また、本発明は式１に示されるテトラヒドロイソキノ
リン誘導体を含有する医薬製剤である。
リン誘導体を含有する医薬製剤である。
また、本発明は式１に示されるテトラヒドロイソキノ
リン誘導体を含有する血小板凝集阻害剤である。
リン誘導体を含有する血小板凝集阻害剤である。
また、本発明は式１に示されるテトラヒドロイソキノ
リン誘導体を含有するフィブリノーゲン受容体阻害剤で
ある。
リン誘導体を含有するフィブリノーゲン受容体阻害剤で
ある。
また、本発明は式１に示されるテトラヒドロイソキノ
リン誘導体を含有する抗血栓剤である。
リン誘導体を含有する抗血栓剤である。
なお、本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体は場
合によりその塩類として用いても良い。
合によりその塩類として用いても良い。
代表的な塩としては、これに限定されるものではない
が、酸性官能基と形成しうる塩としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、鉄、アルミニウ
ム、亜鉛、銅、マンガン、又はアンモニウム、四級アン
モニウムとの塩、及び、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、
トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩
基性を有する一級、二級及び三級アミンとの塩がある。
また、これに限定されるものではないが、塩基性官能基
と形成しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭
酸、重炭酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩、又は、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸（メシル
酸）、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ト
シル酸）等の有機酸塩がある。
が、酸性官能基と形成しうる塩としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、鉄、アルミニウ
ム、亜鉛、銅、マンガン、又はアンモニウム、四級アン
モニウムとの塩、及び、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、
トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩
基性を有する一級、二級及び三級アミンとの塩がある。
また、これに限定されるものではないが、塩基性官能基
と形成しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭
酸、重炭酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩、又は、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸（メシル
酸）、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ト
シル酸）等の有機酸塩がある。
本発明の式１の化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。すなわち、下記式３に示す化合物
と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて必要に応じて
塩基の存在下で縮合するか、又は、式３に示した化合物
を酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル又は活性ア
ミド等のカルボン酸誘導体に変換した後、塩基等の存在
下、縮合させた後、必要ならば保護基を脱離させること
により本発明の式１を製造することができる。
することができる。すなわち、下記式３に示す化合物
と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて必要に応じて
塩基の存在下で縮合するか、又は、式３に示した化合物
を酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル又は活性ア
ミド等のカルボン酸誘導体に変換した後、塩基等の存在
下、縮合させた後、必要ならば保護基を脱離させること
により本発明の式１を製造することができる。
「縮合剤」としては、例えば、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、N,N′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ
ール）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホス
フェート、ジフェニルホスホリルアジド、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等が挙げられる。
シルカルボジイミド、N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、N,N′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ
ール）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホス
フェート、ジフェニルホスホリルアジド、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等が挙げられる。
「塩基」としては、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、または水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化
マグネシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム
等の無機塩基が挙げられる。
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、または水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化
マグネシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム
等の無機塩基が挙げられる。
「カルボン酸誘導体」としては、例えば、酸クロライ
ド、酸ブロマイド等の酸ハロゲン化物や、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、ピバル
酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピル、炭酸ブチル、炭酸イソブチル等の酸との混合
酸無水物や、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、ペンタ
フルオロフェニルエステル等の活性エステルやまたは、
イミダゾール、トリアゾール等との活性アミド等が挙げ
られる。
ド、酸ブロマイド等の酸ハロゲン化物や、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、ピバル
酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピル、炭酸ブチル、炭酸イソブチル等の酸との混合
酸無水物や、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、ペンタ
フルオロフェニルエステル等の活性エステルやまたは、
イミダゾール、トリアゾール等との活性アミド等が挙げ
られる。
「縮合」反応は、通常、アセトニトリル、ジオキサ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、ピリジン、メタ
ノール、エタノール、水等の単独及び混合溶媒中で行わ
れる。
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、ピリジン、メタ
ノール、エタノール、水等の単独及び混合溶媒中で行わ
れる。
「保護基」とは式２のＭが水素以外の置換基である場
合に、反応によって水素に変換できる置換基を示し、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル、ホル
ミル等の公知の保護基を挙げることができる。また、保
護基とは式１のＬがヒドロキシ以外の置換基である場合
に、反応によってヒドロキシに変換できる置換基を示
し、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−
ニトロベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、シクロヘキシル
オキシ等の公知の保護基を挙げることができる。
合に、反応によって水素に変換できる置換基を示し、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル、ホル
ミル等の公知の保護基を挙げることができる。また、保
護基とは式１のＬがヒドロキシ以外の置換基である場合
に、反応によってヒドロキシに変換できる置換基を示
し、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−
ニトロベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、シクロヘキシル
オキシ等の公知の保護基を挙げることができる。
「保護基を脱離」する時の反応条件は、保護基の種類
に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの
混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等による
塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還元処
理等、保護基の種類に応じて選択することができる。反
応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオキサ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混
合溶媒中で行われる。
に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの
混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等による
塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還元処
理等、保護基の種類に応じて選択することができる。反
応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオキサ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混
合溶媒中で行われる。
また、本発明の式１の化合物の他の合成法として、式
２のＭが（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはア
リール（C;0〜８）アルコキシカルボニル、（C;1〜10）
アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アルコキシカル
ボニル、またはアリール（C;0〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシカルボニルの場合は、
式２のＭが水素である式１の化合物に、対応する炭酸誘
導体を、必要ならば塩基の存在下で反応させることによ
って合成できる。
２のＭが（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはア
リール（C;0〜８）アルコキシカルボニル、（C;1〜10）
アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アルコキシカル
ボニル、またはアリール（C;0〜10）アルキルカルボニ
ルオキシ（C;1〜10）アルコキシカルボニルの場合は、
式２のＭが水素である式１の化合物に、対応する炭酸誘
導体を、必要ならば塩基の存在下で反応させることによ
って合成できる。
「炭酸誘導体」とは、例えばメトキシカルボニルクロ
リド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボ
ニルクロリド、ブトキシカルボニルクロリド、ペンチル
オキシカルボニルクロリド、ヘキシルオキシカルボニル
クロリド、ヘプチルオキシカルボニルクロリド、イソプ
ロポキシカルボニルクロリド、イソブトキシカルボニル
クロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｔ−ブ
トキシカルボニルクロリド等のアルコキシカルボニルハ
ライド、（アセトキシ）メトキシカルボニルクロリド、
（ピバロイルオキシ）メトキシカルボニルクロリド、
（イソブタノイルオキシ）メトキシカルボニルクロリ
ド、（ニコチニルオキシ）メトキシカルボニルクロリ
ド、１−（アセトキシ）エトキシカルボニルクロリド、
１−（ピバロイルオキシ）エトキシカルボニルクロリ
ド、１−（イソブタノイルオキシ）エトキシカルボニル
クロリド、１−（ニコチニルオキシ）エトキシカルボニ
ルクロリド等の置換アルコキシカルボニルハライド、
（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネ
ート、（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニ
ル カーボネート、（イソブタノイルオキシ）メチル
４−ニトロフェニルカーボネート、（ニコチニルオキ
シ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート、１−
（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボネ
ート、１−（ピバロイルオキシ）エチル ４−ニトロフ
ェニル カーボネート、１−（イソブタノイルオキシ）
エチル ４−ニトロフェニル カーボネート、１−（ニ
コチニルオキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボ
ネート等の置換アルキル ４−ニトロフェニル カーボ
ネート等を示す。炭酸誘導体の製造例としては、M.Folk
mannらの方法（シンセシス、1159（1990））を挙げるこ
とができる。
リド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボ
ニルクロリド、ブトキシカルボニルクロリド、ペンチル
オキシカルボニルクロリド、ヘキシルオキシカルボニル
クロリド、ヘプチルオキシカルボニルクロリド、イソプ
ロポキシカルボニルクロリド、イソブトキシカルボニル
クロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｔ−ブ
トキシカルボニルクロリド等のアルコキシカルボニルハ
ライド、（アセトキシ）メトキシカルボニルクロリド、
（ピバロイルオキシ）メトキシカルボニルクロリド、
（イソブタノイルオキシ）メトキシカルボニルクロリ
ド、（ニコチニルオキシ）メトキシカルボニルクロリ
ド、１−（アセトキシ）エトキシカルボニルクロリド、
１−（ピバロイルオキシ）エトキシカルボニルクロリ
ド、１−（イソブタノイルオキシ）エトキシカルボニル
クロリド、１−（ニコチニルオキシ）エトキシカルボニ
ルクロリド等の置換アルコキシカルボニルハライド、
（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネ
ート、（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニ
ル カーボネート、（イソブタノイルオキシ）メチル
４−ニトロフェニルカーボネート、（ニコチニルオキ
シ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート、１−
（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボネ
ート、１−（ピバロイルオキシ）エチル ４−ニトロフ
ェニル カーボネート、１−（イソブタノイルオキシ）
エチル ４−ニトロフェニル カーボネート、１−（ニ
コチニルオキシ）エチル ４−ニトロフェニル カーボ
ネート等の置換アルキル ４−ニトロフェニル カーボ
ネート等を示す。炭酸誘導体の製造例としては、M.Folk
mannらの方法（シンセシス、1159（1990））を挙げるこ
とができる。
「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダ
ゾール等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げら
れる。
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダ
ゾール等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げら
れる。
反応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオ
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジ
ン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、
酢酸等の単独及び混合溶媒中で行われる。
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジ
ン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、
酢酸等の単独及び混合溶媒中で行われる。
また、本発明の式１の化合物の他の合成法として、式
２のＭが（C;1〜10）アルキルの場合は、式２のＭが水
素である式１の化合物に、アルキルハライドを、必要な
らば塩基の存在下で反応させることによって合成でき
る。また、アルデヒドを反応させイミンを合成し、つい
で還元をすることによって合成できる。また、アルデヒ
ドを還元条件下で反応させることによっても合成でき
る。
２のＭが（C;1〜10）アルキルの場合は、式２のＭが水
素である式１の化合物に、アルキルハライドを、必要な
らば塩基の存在下で反応させることによって合成でき
る。また、アルデヒドを反応させイミンを合成し、つい
で還元をすることによって合成できる。また、アルデヒ
ドを還元条件下で反応させることによっても合成でき
る。
「アルキルハライド」としては、例えば、塩化メチ
ル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチ
ル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ
化プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、ヨ
ウ化イソプロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、ヨウ化ブ
チル、塩化イソブチル、臭化イソブチル、ヨウ化イソブ
チル等が挙げられる。
ル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチ
ル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ
化プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、ヨ
ウ化イソプロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、ヨウ化ブ
チル、塩化イソブチル、臭化イソブチル、ヨウ化イソブ
チル等が挙げられる。
「アルデヒド」としては、例えば、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が挙げ
られる。
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が挙げ
られる。
「塩基」としては、例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等
の有機塩基または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等
の有機塩基または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
「還元条件」とは、例えば、パラジウム、ニッケル、
白金、ロジウム等の金属触媒を用いた接触還元条件、水
酸化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等の金属水素化物を用いた還元条件、あるいはリチウ
ム、ナトリウム等の金属を用いた還元条件等を示す。
白金、ロジウム等の金属触媒を用いた接触還元条件、水
酸化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム等の金属水素化物を用いた還元条件、あるいはリチウ
ム、ナトリウム等の金属を用いた還元条件等を示す。
式３中、Ａ、Ｂは式１と同義である。
式４中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義である。
ここで、式３に示した化合物は、下記式５に示す化合
物と、式６に示す化合物とを必要ならば触媒を加え、塩
基を用いて反応縮合させて、下記式７に示す化合物を得
た後、必要ならば、酸または塩基を用いて加水分解する
ことにより、もしくは水素等により還元的に脱離を行な
う保護基を脱離することにより製造することができる。
物と、式６に示す化合物とを必要ならば触媒を加え、塩
基を用いて反応縮合させて、下記式７に示す化合物を得
た後、必要ならば、酸または塩基を用いて加水分解する
ことにより、もしくは水素等により還元的に脱離を行な
う保護基を脱離することにより製造することができる。
「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダ
ゾール等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げら
れる。
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダ
ゾール等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げら
れる。
反応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオ
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ピリジン、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混合溶媒中で
行われる。
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ピリジン、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混合溶媒中で
行われる。
「保護基」とは式７のＵがヒドロキシ以外の置換基で
ある場合に、反応によってヒドロキシに変換できる置換
基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキ
シ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等の公知の保護基を挙げることができ
る。
ある場合に、反応によってヒドロキシに変換できる置換
基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキ
シ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等の公知の保護基を挙げることができ
る。
「保護基を脱離」する時の反応条件は、保護基の種類
に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸またはこれらの
混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等による
塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還元処
理等、保護基の種類に応じて選択することができる。反
応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオキサ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混
合溶媒中で行われる。
に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸またはこれらの
混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等による
塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還元処
理等、保護基の種類に応じて選択することができる。反
応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオキサ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、水、酢酸等の単独及び混
合溶媒中で行われる。
式５に示した化合物の製造例として、１−（ベンジル
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（H.C.
ブラウンら、ジャーナル オブ オーガニック ケミス
トリー,50巻,1582−９（1985））が挙げられる。また、
式５に示した化合物と式６に示した化合物との縮合例と
して、式６に示した化合物のＴが臭素の場合は、H.H.フ
リードマンらの方法（テトラヘドロン レターズNo.38,
3251（1975））が挙げられる。
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（H.C.
ブラウンら、ジャーナル オブ オーガニック ケミス
トリー,50巻,1582−９（1985））が挙げられる。また、
式５に示した化合物と式６に示した化合物との縮合例と
して、式６に示した化合物のＴが臭素の場合は、H.H.フ
リードマンらの方法（テトラヘドロン レターズNo.38,
3251（1975））が挙げられる。
Ａ−OH （５） 式５中、Ａは式２で示す置換基である。
式６中、Ｂは式１と同義であり、Ｔはハロゲノ、アル
キルスルホナート、またはアリールスルホナートを示
し、Ｕはヒドロキシ、（C;0〜10）アルキルアミノ、
（C;1〜10）アルコキシ、またはアリール（C;0〜８）ア
ルコキシを示す。また、Ｃは炭素を示す。
キルスルホナート、またはアリールスルホナートを示
し、Ｕはヒドロキシ、（C;0〜10）アルキルアミノ、
（C;1〜10）アルコキシ、またはアリール（C;0〜８）ア
ルコキシを示す。また、Ｃは炭素を示す。
式７中、Ａ、Ｂ、Ｕは式１と同義であり、Ｕは式６と
同義である。
同義である。
また、ここで、式４に示した化合物は、下記式８に示
す1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体の２位の
アミンと、式９に示す化合物とを必要ならば塩基等を用
いて縮合することにより、式10に示した化合物を得るこ
とができ、ついで、式10に示した化合物のＶがニトロの
場合は、還元することにより、その他の場合はアミノ保
護基を脱離させることにより製造することができる。ま
た、式４に示した化合物の他の合成法として、Ｇが置換
基で置換されていてもよい炭素数が２であるアルキレン
の場合には、下記式８に示す1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン誘導体の２位のアミンと、式11に示す化合物
とを必要ならば塩基等を用いて反応縮合することによ
り、式10に示した化合物を得て、ついで、式10に示した
化合物のＶがニトロの場合は、還元することにより、そ
の他の場合はアミノ保護基を脱離させることにより製造
することができる。
す1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体の２位の
アミンと、式９に示す化合物とを必要ならば塩基等を用
いて縮合することにより、式10に示した化合物を得るこ
とができ、ついで、式10に示した化合物のＶがニトロの
場合は、還元することにより、その他の場合はアミノ保
護基を脱離させることにより製造することができる。ま
た、式４に示した化合物の他の合成法として、Ｇが置換
基で置換されていてもよい炭素数が２であるアルキレン
の場合には、下記式８に示す1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン誘導体の２位のアミンと、式11に示す化合物
とを必要ならば塩基等を用いて反応縮合することによ
り、式10に示した化合物を得て、ついで、式10に示した
化合物のＶがニトロの場合は、還元することにより、そ
の他の場合はアミノ保護基を脱離させることにより製造
することができる。
「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の
有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の
有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、重炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
「ニトロ基」の「還元」は、パラジウム黒、パラジウ
ム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等のパラジウム触
媒、ラネーニッケル、還元ニッケル等のニッケル触媒、
還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、ロジウム−アルミナ等の
ロジウム触媒、白金黒、硫化白金−炭素、酸化白金、白
金板等の白金触媒、還元コバルト、ラネーコバルト等の
コバルト触媒、還元銅、ウルマン銅、ラネー銅等の銅触
媒、その他の金属触媒の存在下で触媒還元を行うか、ま
たはシクロヘキサジエン、シクロヘキセン等の存在下で
還元することによりできる。また、亜鉛、鉄、スズおよ
び塩化スズの酸性または中性条件下で還元することがで
きる。また、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフ
ィド、亜二チオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム等の
硫化物により還元することができる。また、水素化アル
ミニウムリチウム、塩化銅等の存在下での水素化ホウ素
ナトリウム等の金属水素化物により還元することができ
る。
ム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等のパラジウム触
媒、ラネーニッケル、還元ニッケル等のニッケル触媒、
還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、ロジウム−アルミナ等の
ロジウム触媒、白金黒、硫化白金−炭素、酸化白金、白
金板等の白金触媒、還元コバルト、ラネーコバルト等の
コバルト触媒、還元銅、ウルマン銅、ラネー銅等の銅触
媒、その他の金属触媒の存在下で触媒還元を行うか、ま
たはシクロヘキサジエン、シクロヘキセン等の存在下で
還元することによりできる。また、亜鉛、鉄、スズおよ
び塩化スズの酸性または中性条件下で還元することがで
きる。また、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフ
ィド、亜二チオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム等の
硫化物により還元することができる。また、水素化アル
ミニウムリチウム、塩化銅等の存在下での水素化ホウ素
ナトリウム等の金属水素化物により還元することができ
る。
「アミノ保護基を脱離」させる反応条件は、保護基の
種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水
素、臭化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、または
これらの混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等に
よる塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還
元処理等、保護基の種類に応じて選択することができ
る。
種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水
素、臭化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、または
これらの混合物による酸処理、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等に
よる塩基処理、パラジウム炭素等の金属触媒を用いた還
元処理等、保護基の種類に応じて選択することができ
る。
反応は、通常、無溶媒、またはアセトニトリル、ジオ
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、水、酢酸、塩酸、アンモニア水等の単独及び混合
溶媒中で行われる。
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、水、酢酸、塩酸、アンモニア水等の単独及び混合
溶媒中で行われる。
式８に示した化合物の製造例として、７−ニトロ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（Ajao,J.F.ら、ジャ
ーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、22
巻、329−31（1985））や、７−ニトロ−１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（Paul,R.ら、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー、15巻、
720−６（1972））等が挙げられる。
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（Ajao,J.F.ら、ジャ
ーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、22
巻、329−31（1985））や、７−ニトロ−１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（Paul,R.ら、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー、15巻、
720−６（1972））等が挙げられる。
Ｖ−Ｅ （８） 式８中、Ｅは式１と同義であり、Ｖはニトロ、（（C;
1〜10）アルコキシカルボニル）アミノ、（アリール
（C;0〜８）アルコキシカルボニル）アミノ、（C;1〜1
0）アルキルアミド、スクシニルイミド、またはフタロ
イルイミド等の保護されたアミノを示す。また、Ｃは炭
素を示す。
1〜10）アルコキシカルボニル）アミノ、（アリール
（C;0〜８）アルコキシカルボニル）アミノ、（C;1〜1
0）アルキルアミド、スクシニルイミド、またはフタロ
イルイミド等の保護されたアミノを示す。また、Ｃは炭
素を示す。
式９中、Ｇ、Ｌは式１と同義であり、Ｔはハロゲノ、
アルキルスルホナート、またはアリールスルホナートを
示す。
アルキルスルホナート、またはアリールスルホナートを
示す。
式10中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義であり、Ｖは式８と
同義である。
同義である。
式11中、Ｌは式１と同義であり、R9、R10、及びR11は
独立して水素、（C:1〜10）アルキル、アリール（C:0〜
８）アルキル、ハロゲノを示す。またＣは炭素を示す。
独立して水素、（C:1〜10）アルキル、アリール（C:0〜
８）アルキル、ハロゲノを示す。またＣは炭素を示す。
本発明のテトラヒドロイソキノリン誘導体は、GP II
b/III a受容体拮抗剤、およびGP II b/III a受容体とフ
ィブリノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって
起こる血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集
阻害剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物
は、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢
動脈閉塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発
予防に用いる。さらに本発明のテトラヒドロイソキノリ
ン誘導体は、人工心肺使用や血液透析等の体外循環時の
人工表面との相互作用による血小板活性化防止において
有用である。また、冠動脈バイパス術、末梢動脈閉塞症
の血行再建術、透析患者のシャント設置時のグラフト閉
塞予防にも用い得る。
b/III a受容体拮抗剤、およびGP II b/III a受容体とフ
ィブリノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって
起こる血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集
阻害剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物
は、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢
動脈閉塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発
予防に用いる。さらに本発明のテトラヒドロイソキノリ
ン誘導体は、人工心肺使用や血液透析等の体外循環時の
人工表面との相互作用による血小板活性化防止において
有用である。また、冠動脈バイパス術、末梢動脈閉塞症
の血行再建術、透析患者のシャント設置時のグラフト閉
塞予防にも用い得る。
投与量は症状により異なるが、一般に成人一日量0.10
〜600mg、好ましくは１〜200mgであり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静脈内投与なども可能である。また、
注射器やカテーテルなどを用いて患部に直接注入しても
よい。
〜600mg、好ましくは１〜200mgであり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静脈内投与なども可能である。また、
注射器やカテーテルなどを用いて患部に直接注入しても
よい。
本発明の化合物は有効成分もしくは有効成分の１つと
して単独または製剤担体と共に公知の製剤技術によって
錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、
懸濁剤、注射剤、点眼剤もしくは座剤等の投与に適した
任意の製剤形態をとることができる。
して単独または製剤担体と共に公知の製剤技術によって
錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、
懸濁剤、注射剤、点眼剤もしくは座剤等の投与に適した
任意の製剤形態をとることができる。
具体的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳
糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリ
ビニルピロリドン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸
メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコー
ル等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチ
ン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセ
チルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等
の乳化剤、EDTAなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防
腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールW35等の基剤を挙
げることが出来る。
糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリ
ビニルピロリドン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸
メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコー
ル等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチ
ン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセ
チルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等
の乳化剤、EDTAなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防
腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールW35等の基剤を挙
げることが出来る。
「発明を実施するための最良の形態」 次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
（実施例１） （１−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩1.5gをエタノール20mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム2.9g、ブロモ酢酸エチル2.3g及び触媒量のヨウ化カリ
ウムを加え、加熱還流下で一夜撹拌した。得られた溶液
を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（エト
キシカルボニルメチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを1.1g得た（収率57％、油状
物）。
酸塩1.5gをエタノール20mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム2.9g、ブロモ酢酸エチル2.3g及び触媒量のヨウ化カリ
ウムを加え、加熱還流下で一夜撹拌した。得られた溶液
を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（エト
キシカルボニルメチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを1.1g得た（収率57％、油状
物）。
（１−２） ２−（エトキシカルボニルメチル）−７−ニトロ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.1gをエタノール20m
lに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素
雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下に溶媒
を留去することにより、７−アミノ−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンを油状物として0.88g得た。このものを精製すること
なくN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）10mlに溶解し、
別途合成した１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（カルボキシメトキシ）ピペリジン1.3g及び１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
1.1gを加え室温にて一夜撹拌した。水を加え酢酸エチル
で抽出し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（エ
トキシカルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを1.7g得た（収率90％、油状物）。
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.1gをエタノール20m
lに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素
雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下に溶媒
を留去することにより、７−アミノ−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンを油状物として0.88g得た。このものを精製すること
なくN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）10mlに溶解し、
別途合成した１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（カルボキシメトキシ）ピペリジン1.3g及び１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
1.1gを加え室温にて一夜撹拌した。水を加え酢酸エチル
で抽出し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（エ
トキシカルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを1.7g得た（収率90％、油状物）。
（１−３） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン1.2gをエタノール10mlに溶解し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液3mlを加え、室温で一夜撹拌した。得られた
溶液に希塩酸を滴下し溶液を酸性とした後減圧濃縮し、
無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し溶媒を留去し
た。次いで、25％臭化水素−酢酸5mlに溶解し室温にて3
0分放置した。減圧濃縮後、７−（ピペリジン−４−イ
ルオキシアセチルアミノ）−２−カルボキシメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た（収率定量
的、無色の無定型固体）。このものの機器分析データは
下記の式12の構造式を支持する。1 H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.35−7.20（m,2H）,7.0
8（d,1H,J＝6Hz）,4.10（s,2H）,3.75（s,2H）,3.70−
3.62（m,1H）,3.30−3.18（m,6H）,3.00−2.82（m,4
H）,2.15−1.78（m,4H） （実施例２） （２−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩1.5gをエタノール20mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム2.9g、ブロモプロピオン酸酢酸エチル2.3g及び触媒量
のヨウ化カリウムを加え、加熱還流下で一夜撹拌した。
得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エト
キシカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを1.1g得た（収率57％、油状
物）。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（エトキシカ
ルボニルメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン1.2gをエタノール10mlに溶解し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液3mlを加え、室温で一夜撹拌した。得られた
溶液に希塩酸を滴下し溶液を酸性とした後減圧濃縮し、
無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し溶媒を留去し
た。次いで、25％臭化水素−酢酸5mlに溶解し室温にて3
0分放置した。減圧濃縮後、７−（ピペリジン−４−イ
ルオキシアセチルアミノ）−２−カルボキシメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た（収率定量
的、無色の無定型固体）。このものの機器分析データは
下記の式12の構造式を支持する。1 H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.35−7.20（m,2H）,7.0
8（d,1H,J＝6Hz）,4.10（s,2H）,3.75（s,2H）,3.70−
3.62（m,1H）,3.30−3.18（m,6H）,3.00−2.82（m,4
H）,2.15−1.78（m,4H） （実施例２） （２−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩1.5gをエタノール20mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム2.9g、ブロモプロピオン酸酢酸エチル2.3g及び触媒量
のヨウ化カリウムを加え、加熱還流下で一夜撹拌した。
得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エト
キシカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを1.1g得た（収率57％、油状
物）。
（２−２） ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エトキ
シカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン1.1gをエタノール20mlに溶解し、触
媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下で一夜
撹拌した。触媒を濾過し、減圧下溶媒を留去することに
より、７−アミノ−２−（２−エトキシカルボニル）エ
チル）（エトキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを油状物として0.88g得た。この
ものを精製することなくDMF10mlに溶解し、１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）
ピペリジン1.3g及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド1.1gを加え室温にて一夜
撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、順に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ］−２−（２−（エトキシカルボニル）
エチル）（エトキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンを1.7g得た（収率90％、油状
物）。
シカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン1.1gをエタノール20mlに溶解し、触
媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下で一夜
撹拌した。触媒を濾過し、減圧下溶媒を留去することに
より、７−アミノ−２−（２−エトキシカルボニル）エ
チル）（エトキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンを油状物として0.88g得た。この
ものを精製することなくDMF10mlに溶解し、１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）
ピペリジン1.3g及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド1.1gを加え室温にて一夜
撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、順に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ］−２−（２−（エトキシカルボニル）
エチル）（エトキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンを1.7g得た（収率90％、油状
物）。
（２−３） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン1.2gをエタノール10mlに溶解し、２規定水酸
化ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で一夜撹拌した。
得られた溶液に希塩酸を滴下し溶液を酸性とした後に減
圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し、
溶媒を留去した。次いで、25％臭化水素−酢酸5mlに溶
解し、室温にて30分放置した。減圧濃縮後、７−（ピペ
リジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−カルボ
キシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得
た（収率定量的、無定型固体）。このものの機器分析デ
ータは下記の式13の構造式を支持する。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン1.2gをエタノール10mlに溶解し、２規定水酸
化ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で一夜撹拌した。
得られた溶液に希塩酸を滴下し溶液を酸性とした後に減
圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し、
溶媒を留去した。次いで、25％臭化水素−酢酸5mlに溶
解し、室温にて30分放置した。減圧濃縮後、７−（ピペ
リジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−カルボ
キシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得
た（収率定量的、無定型固体）。このものの機器分析デ
ータは下記の式13の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.55（s,1H）,7.50
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.85−3.78（m,8H）,3.75（s,2H）,3.60−3.28（m,8
H）,3.20−2.95（m,4H）,2.35−1.92（m,4H） （実施例３） 実施例１と同様の方法でブロモ酢酸エチルの代わりに
４−ブロモブタン酸エチルを用いることにより７−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（３
−カルボキシプロピル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリンを得た（無定型固体）。このものの機器分析デ
ータは下記の式14の構造式を支持する。
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.85−3.78（m,8H）,3.75（s,2H）,3.60−3.28（m,8
H）,3.20−2.95（m,4H）,2.35−1.92（m,4H） （実施例３） 実施例１と同様の方法でブロモ酢酸エチルの代わりに
４−ブロモブタン酸エチルを用いることにより７−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（３
−カルボキシプロピル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリンを得た（無定型固体）。このものの機器分析デ
ータは下記の式14の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.52（s,1H）,7.40
（d,1H,J＝6Hz）,7.30（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.80−3.68（m,3H）,3.52−3.15（m,8H）,3.22−2.98
（m,4H）,2.12−1.80（m,6H） （実施例４−１） 実施例２で得られる中間体７−［１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルア
ミノ］−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.1gをエタノール2
0mlに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え水素
雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒
を留去後、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し７−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを0.46g得
た（収率53％、油状物）。このものの機器分析データは
下記の式15の構造式を支持する。
（d,1H,J＝6Hz）,7.30（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.80−3.68（m,3H）,3.52−3.15（m,8H）,3.22−2.98
（m,4H）,2.12−1.80（m,6H） （実施例４−１） 実施例２で得られる中間体７−［１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルア
ミノ］−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.1gをエタノール2
0mlに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え水素
雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒
を留去後、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し７−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを0.46g得
た（収率53％、油状物）。このものの機器分析データは
下記の式15の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:8.30（s,1H）,7.35
（s,1H）,7.25（d,1H,J＝6Hz）,7.02（d,1H,J＝6Hz）,
4.12（q,2H,J＝7Hz）,4.05（s,2H）,3.62（s,2H）,3.55
−3.42（m,1H）,3.15−3.05（m,2H）,2.90−2.78（m,4
H）,2.75（d,2H,J＝7Hz）,2.62−2.52（m,4H）,2.00−
1.92（m,2H）,1.90−1.78（br,1H）,1.58−1.45（m,2
H）,1.22（t,3H,J＝7Hz） （実施例４−２） （４−２−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩136gのエタノール懸濁溶液125mlにトリエチルアミ
ン98mlとアクリル酸エチル83mlを加え、加熱還流下で一
夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過の後、減圧濃縮し、２−（２−（エトキシカルボニ
ル）エチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを得た。ついで、エタノール1000mlに溶解
し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下
で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧濃縮することによ
り、７−アミノ−２−（２−（エトキシカルボニル）エ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを固形物
として得た。
（s,1H）,7.25（d,1H,J＝6Hz）,7.02（d,1H,J＝6Hz）,
4.12（q,2H,J＝7Hz）,4.05（s,2H）,3.62（s,2H）,3.55
−3.42（m,1H）,3.15−3.05（m,2H）,2.90−2.78（m,4
H）,2.75（d,2H,J＝7Hz）,2.62−2.52（m,4H）,2.00−
1.92（m,2H）,1.90−1.78（br,1H）,1.58−1.45（m,2
H）,1.22（t,3H,J＝7Hz） （実施例４−２） （４−２−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩136gのエタノール懸濁溶液125mlにトリエチルアミ
ン98mlとアクリル酸エチル83mlを加え、加熱還流下で一
夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過の後、減圧濃縮し、２−（２−（エトキシカルボニ
ル）エチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを得た。ついで、エタノール1000mlに溶解
し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下
で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧濃縮することによ
り、７−アミノ−２−（２−（エトキシカルボニル）エ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを固形物
として得た。
−15℃に冷却した、１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン186gとト
リエチルアミン105mlの塩化メチレン溶液1200ml中にク
ロロ炭酸エチル66mlを滴下し、ついで７−アミノ−２−
（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンの塩化メチレン溶液300mlを滴
下した。氷温下で１時間撹拌した後、塩化メチレンを減
圧下で留去し、酢酸エチルで抽出し、順に水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを
加え、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−
（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを237g得た（収率71％、無色結晶）。
ル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン186gとト
リエチルアミン105mlの塩化メチレン溶液1200ml中にク
ロロ炭酸エチル66mlを滴下し、ついで７−アミノ−２−
（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンの塩化メチレン溶液300mlを滴
下した。氷温下で１時間撹拌した後、塩化メチレンを減
圧下で留去し、酢酸エチルで抽出し、順に水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを
加え、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−
（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを237g得た（収率71％、無色結晶）。
（４−２−２） ７−［１−（ベンジルオキイカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−エトキ
シカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン237gをジオキサン1800mlに溶解し、触媒量の10
％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し、つ
いで触媒を濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタ
ノール2500mlに溶解し、トシル酸１水和物176gを加え
た。生成した結晶を濾取し、７−（ピペリジン−４−イ
ルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカル
ボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン ２トシル酸塩を320g得た（収率96％、無色結晶）。
このものの機器分析データは下記の式16の構造式を支持
する。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−エトキ
シカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン237gをジオキサン1800mlに溶解し、触媒量の10
％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し、つ
いで触媒を濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタ
ノール2500mlに溶解し、トシル酸１水和物176gを加え
た。生成した結晶を濾取し、７−（ピペリジン−４−イ
ルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカル
ボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン ２トシル酸塩を320g得た（収率96％、無色結晶）。
このものの機器分析データは下記の式16の構造式を支持
する。
融点:204−206℃ 1H−NMR（D2O） δ（ppm）:7.80（d,4H,J＝8.0Hz）,
7.35（d,4H,J＝8.0Hz）,7.38−7.26（m,3H）,4.48−4.4
0（brS,2H）,4.26（s,2H）,4.24（q,2H,J＝6.8Hz）,3.9
1−3.84（m,1H）、3.65−3.58（m,4H）,3.48−3.40（m,
2H）,3.22−3.20（m,4H）,3.01（t,2H,J＝6.8Hz）,2.39
（s,6H）,2.22−2.13（m,2H）,2.05−1.90（m,2H）,1.2
9（t,3H,J＝7.2Hz） （実施例４−３） 実施例４−２−２と同様の方法で、トシル酸１水和物
に換えてマレン酸を用いることにより７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンマレイン酸塩を得た（無色結晶）。このもの
の機器分析データは下記の式17の構造式を支持する。
7.35（d,4H,J＝8.0Hz）,7.38−7.26（m,3H）,4.48−4.4
0（brS,2H）,4.26（s,2H）,4.24（q,2H,J＝6.8Hz）,3.9
1−3.84（m,1H）、3.65−3.58（m,4H）,3.48−3.40（m,
2H）,3.22−3.20（m,4H）,3.01（t,2H,J＝6.8Hz）,2.39
（s,6H）,2.22−2.13（m,2H）,2.05−1.90（m,2H）,1.2
9（t,3H,J＝7.2Hz） （実施例４−３） 実施例４−２−２と同様の方法で、トシル酸１水和物
に換えてマレン酸を用いることにより７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンマレイン酸塩を得た（無色結晶）。このもの
の機器分析データは下記の式17の構造式を支持する。
融点:185℃ 1H−NMR（D2O） δ（ppm）:7.34−7.26（m,3H）,6.2
4（s,2H）,4.58−4.36（brS,2H）,4.25（s,2H）,4.20
（q,2H,J＝7.2Hz）,3.90−3.84（m,1H）,3.65−3.58
（m,4H）,3.46−3.38（m,2H）,3.21−3.10（m,4H）,2.9
9（t,2H,J＝6.8Hz）,2.21−2.12（m,2H）,1.98−1.88
（m,2H）,1.26（t,3H,J＝7.2Hz） （実施例４−４） 実施例４−２−２と同様の方法で、トシル酸１水和物
に換えてメシル酸を用いることにより７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン ２メシル酸塩を得た（無色結晶）。このも
のの機器分析データは下記の式18の構造式を支持する。
4（s,2H）,4.58−4.36（brS,2H）,4.25（s,2H）,4.20
（q,2H,J＝7.2Hz）,3.90−3.84（m,1H）,3.65−3.58
（m,4H）,3.46−3.38（m,2H）,3.21−3.10（m,4H）,2.9
9（t,2H,J＝6.8Hz）,2.21−2.12（m,2H）,1.98−1.88
（m,2H）,1.26（t,3H,J＝7.2Hz） （実施例４−４） 実施例４−２−２と同様の方法で、トシル酸１水和物
に換えてメシル酸を用いることにより７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（エト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン ２メシル酸塩を得た（無色結晶）。このも
のの機器分析データは下記の式18の構造式を支持する。
融点:139−140℃ 1H−NMR（D2O） δ（ppm）:7.35（s,3H）,4.60−4.3
8（brS,2H）,4.26（s,2H）,4.21（q,2H,J＝7.6Hz）,3.9
2−3.84（m,1H）,3.62（t,2H,J＝7.2Hz）,3.46−3.38
（m,2H）,3.22−3.11（m,4H）,3.00（t,2H,J＝7.2Hz）,
2.78（s,6H）,2.21−2.12（m,2H）,1.98−1.88（m,2
H）,1.26（t,3H,J＝7.6Hz） （実施例５） （５−１） 水素化ナトリウム（60％）66mgをTHF10mlに懸濁し、
実施例２において得られた中間体７−［１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ］−２−［２−（エトキシカルボニル）エチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.71gをTHF1
0mlに溶解した溶液を氷冷下に加えた。30分撹拌し、ヨ
ウ化メチル0.13mlを加え、室温で３時間撹拌した。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−｛［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルオキシアセチル］メチルアミノ｝−２−［２−
（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−エトラヒ
ドロイソキノリンを0.50g得た（収率68％、油状物）。
8（brS,2H）,4.26（s,2H）,4.21（q,2H,J＝7.6Hz）,3.9
2−3.84（m,1H）,3.62（t,2H,J＝7.2Hz）,3.46−3.38
（m,2H）,3.22−3.11（m,4H）,3.00（t,2H,J＝7.2Hz）,
2.78（s,6H）,2.21−2.12（m,2H）,1.98−1.88（m,2
H）,1.26（t,3H,J＝7.6Hz） （実施例５） （５−１） 水素化ナトリウム（60％）66mgをTHF10mlに懸濁し、
実施例２において得られた中間体７−［１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ］−２−［２−（エトキシカルボニル）エチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.71gをTHF1
0mlに溶解した溶液を氷冷下に加えた。30分撹拌し、ヨ
ウ化メチル0.13mlを加え、室温で３時間撹拌した。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−｛［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルオキシアセチル］メチルアミノ｝−２−［２−
（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−エトラヒ
ドロイソキノリンを0.50g得た（収率68％、油状物）。
（５−２） 実施例１と同様の方法で、７−｛［１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ル］メチルアミノ｝−２−［２−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−1,2,3,4−エトラヒドロイソキノリンの
脱保護を行ない、７−［（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチル）メチルアミノ］−２−［２−（カルボキシ）
エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た
（無定型固体）。このものの機器分析データは下記の式
19の構造式を支持する。
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ル］メチルアミノ｝−２−［２−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−1,2,3,4−エトラヒドロイソキノリンの
脱保護を行ない、７−［（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチル）メチルアミノ］−２−［２−（カルボキシ）
エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た
（無定型固体）。このものの機器分析データは下記の式
19の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.53（s,1H）,7.42
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,3.85（s,2H）,
3.75−3.68（m,3H）,3.60−3.28（m,8H）,3.22（s,3
H）,3.20−2.92（m,4H）,2.30−1.90（m,4H） （実施例６） 実施例２の７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸塩の代わりに、７−ニトロ−１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いることに
より、無色の無定型固体として２−（カルボニルエチ
ル）−１−フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキ
シアセチルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソンキ
ノリンを得た（無定型固体）。このものの機器分析デー
タは下記の式20の構造式を支持する。
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,3.85（s,2H）,
3.75−3.68（m,3H）,3.60−3.28（m,8H）,3.22（s,3
H）,3.20−2.92（m,4H）,2.30−1.90（m,4H） （実施例６） 実施例２の７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸塩の代わりに、７−ニトロ−１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いることに
より、無色の無定型固体として２−（カルボニルエチ
ル）−１−フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキ
シアセチルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソンキ
ノリンを得た（無定型固体）。このものの機器分析デー
タは下記の式20の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.62（d,1H,J＝6Hz）,
7.55−7.38（mB,5H）,7.32（d,1H,J＝6Hz）,7.20（s,1
H）,5.95（s,1H）,4.10（s,2H）,3.80−3.65（m,2H）,
3.62−3.20（m,7H）,3.15−2.90（m,4H）,2.10−1.90
（m,4H） （実施例７） （７−１） 2,6−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン2.56gの塩
酸溶液をロジウムアルミナで接触還元して得た2,6−ジ
メチル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩3.05gを水20m
lに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液19mlを氷冷
下に加えた。次いでTHF40mlおよび塩化ベンジルオキシ
カルボニル2.7mlを滴下し、室温にて２時間撹拌した。
残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール（10:1
v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシカルボニル−2,6
−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジンを無色油状物と
して1.91g得た（収率39％）。
7.55−7.38（mB,5H）,7.32（d,1H,J＝6Hz）,7.20（s,1
H）,5.95（s,1H）,4.10（s,2H）,3.80−3.65（m,2H）,
3.62−3.20（m,7H）,3.15−2.90（m,4H）,2.10−1.90
（m,4H） （実施例７） （７−１） 2,6−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン2.56gの塩
酸溶液をロジウムアルミナで接触還元して得た2,6−ジ
メチル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩3.05gを水20m
lに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液19mlを氷冷
下に加えた。次いでTHF40mlおよび塩化ベンジルオキシ
カルボニル2.7mlを滴下し、室温にて２時間撹拌した。
残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール（10:1
v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシカルボニル−2,6
−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジンを無色油状物と
して1.91g得た（収率39％）。
（７−２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−2,6−ジメチル−４
−ヒドロキシピペリジン1.91gをトルエン10mlに溶解
し、この溶液にブロモ酢酸tert−ブチルエステル1.70
g、硫酸テトラブチルアンモニウム0.80gおよび水1mlを
加え、氷冷下に水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温
にて一夜撹拌した。得られた溶液を水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メ
タノール（100:1v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルメチルオキ
シ−2,6−ジメチルピペリジンを油状物として1.11g得た
（収率41％）。
−ヒドロキシピペリジン1.91gをトルエン10mlに溶解
し、この溶液にブロモ酢酸tert−ブチルエステル1.70
g、硫酸テトラブチルアンモニウム0.80gおよび水1mlを
加え、氷冷下に水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温
にて一夜撹拌した。得られた溶液を水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メ
タノール（100:1v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルメチルオキ
シ−2,6−ジメチルピペリジンを油状物として1.11g得た
（収率41％）。
（７−３） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシ
カルボニルメチルオキシ−2,6−ジメチルピペリジン1.1
1gを塩化メチレン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを
加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタノ
ール（9:1v/v）溶出画分より、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−カルボキシメチルオキシ−2,6−ジメチル
ピペリジンを無色油状物として0.61g得た（収率65
％）。
カルボニルメチルオキシ−2,6−ジメチルピペリジン1.1
1gを塩化メチレン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを
加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタノ
ール（9:1v/v）溶出画分より、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−カルボキシメチルオキシ−2,6−ジメチル
ピペリジンを無色油状物として0.61g得た（収率65
％）。
（７−４） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシメチ
ルオキシ−2,6−ジメチルピペリジン0.61gをDMF15mlに
溶解し、BOP試薬0.88g、実施例２で得られる７−アミノ
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エトキ
シカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.45g、トリエチルアミン0.80mlを氷冷下に加
え、室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル
で抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム
−メタノール（100:1v/v）溶出画分より７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを油状物として0.74g得た（収率71％）。
ルオキシ−2,6−ジメチルピペリジン0.61gをDMF15mlに
溶解し、BOP試薬0.88g、実施例２で得られる７−アミノ
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エトキ
シカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.45g、トリエチルアミン0.80mlを氷冷下に加
え、室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル
で抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム
−メタノール（100:1v/v）溶出画分より７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを油状物として0.74g得た（収率71％）。
（７−５） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−2,6−ジ
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.53gをメタノール10mlに
溶解し、炭酸カリウム0.28gおよび水1mlを加え、加熱還
流下で１時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸
性とした後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不
溶物を濾過し濾液を濃縮することにより７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを
無色無定型固体として0.58g得た（収率100％）。
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.53gをメタノール10mlに
溶解し、炭酸カリウム0.28gおよび水1mlを加え、加熱還
流下で１時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸
性とした後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不
溶物を濾過し濾液を濃縮することにより７−［１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを
無色無定型固体として0.58g得た（収率100％）。
（７−６） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−2,6−ジ
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−
２−（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン0.21gをエタノール5mlに溶解し、触媒量
の10％パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下で一夜撹拌
した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮し７−（2,6−ジ
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
２−（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンを無色無定型固体として得た。このもの
の機器分析データは下記の式21の構造式を支持する。
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−
２−（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン0.21gをエタノール5mlに溶解し、触媒量
の10％パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下で一夜撹拌
した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮し７−（2,6−ジ
メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
２−（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンを無色無定型固体として得た。このもの
の機器分析データは下記の式21の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.20（s,1H）,7.20
（d,2H）,7.15（d,2H）,4.18（s,2H）,4.02（s,2H）,3.
75−3.63（m,1H）,3.65−2.98（m,8H）,2.55（t,2H）,
2.40−2.10（m,2H）,1.43−1.30（m,8H） （実施例８） （８−１） 水素化ナトリウム3.2gのテトラヒドロフラン（THF）
懸濁液（160ml）に、氷冷下、１−ベンジル−４−ピペ
リドン15.0gのTHF溶液（15ml）を加え、室温で30分間撹
拌した後、ヨウ化メチル5.92mlを加え、60℃で４時間撹
拌した。析出した塩を濾取し、濾液を減圧濃縮後に水を
加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（1:1v/v）溶出画分より油状物質として、
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン3.98gを得
た（収率25％）。
（d,2H）,7.15（d,2H）,4.18（s,2H）,4.02（s,2H）,3.
75−3.63（m,1H）,3.65−2.98（m,8H）,2.55（t,2H）,
2.40−2.10（m,2H）,1.43−1.30（m,8H） （実施例８） （８−１） 水素化ナトリウム3.2gのテトラヒドロフラン（THF）
懸濁液（160ml）に、氷冷下、１−ベンジル−４−ピペ
リドン15.0gのTHF溶液（15ml）を加え、室温で30分間撹
拌した後、ヨウ化メチル5.92mlを加え、60℃で４時間撹
拌した。析出した塩を濾取し、濾液を減圧濃縮後に水を
加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（1:1v/v）溶出画分より油状物質として、
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン3.98gを得
た（収率25％）。
（８−２） 水素化アルミニウムリチウム水素化リチウムアルミニ
ウム0.78gのジエチルエーテル懸濁液（10ml）に、氷冷
下、１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン3.98g
のジエチルエーテル溶液（15ml）を加え、３時間加熱還
流した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール（19:1v/v）溶出画分よ
り油状物質として１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
メチルピペリジン2.76gを得た（収率69％）。
ウム0.78gのジエチルエーテル懸濁液（10ml）に、氷冷
下、１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン3.98g
のジエチルエーテル溶液（15ml）を加え、３時間加熱還
流した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール（19:1v/v）溶出画分よ
り油状物質として１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
メチルピペリジン2.76gを得た（収率69％）。
（８−３） １−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジ
ン2.33gをメタノール50mlに溶解し、触媒量の水酸化パ
ラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。
触媒を濾過後、残渣を減圧濃縮することにより４−ヒド
ロキシ−３−メチルピペリジンを黄色油状物として得
た。得られた残渣を水15mlおよびTHF45mlに溶解し、氷
冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液及び塩化ベンジルオ
キシカルボニル1.62mlを加え、室温にて２時間撹拌し
た。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム−メタノール（100:3v/
v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを油状物として2.60
g得た（収率92％）。
ン2.33gをメタノール50mlに溶解し、触媒量の水酸化パ
ラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。
触媒を濾過後、残渣を減圧濃縮することにより４−ヒド
ロキシ−３−メチルピペリジンを黄色油状物として得
た。得られた残渣を水15mlおよびTHF45mlに溶解し、氷
冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液及び塩化ベンジルオ
キシカルボニル1.62mlを加え、室温にて２時間撹拌し
た。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム−メタノール（100:3v/
v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−３−メチルピペリジンを油状物として2.60
g得た（収率92％）。
（８−４） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３
−メチルピペリジン2.53gをトルエン20mlに溶解し、こ
の溶液にブロモ酢酸tert−ブチルエステル2.96g、硫酸
テトラブチルアンモニウム0.1gおよび水1mlを加え、氷
冷下に水酸化ナトリウム水溶液（10.1g）を滴下し、室
温にて一夜撹拌した。得られた溶液を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−
メタノール（100:3v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルメチルオ
キシ−３−メチルピペリジンを油状物として1.59g得た
（収率44％）。
−メチルピペリジン2.53gをトルエン20mlに溶解し、こ
の溶液にブロモ酢酸tert−ブチルエステル2.96g、硫酸
テトラブチルアンモニウム0.1gおよび水1mlを加え、氷
冷下に水酸化ナトリウム水溶液（10.1g）を滴下し、室
温にて一夜撹拌した。得られた溶液を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−
メタノール（100:3v/v）溶出画分よりＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルメチルオ
キシ−３−メチルピペリジンを油状物として1.59g得た
（収率44％）。
（８−５） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシ
カルボニルメチルオキシ−３−メチルピペリジン1.59g
を塩化メチレン20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを
加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮す
ることによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−カル
ボキシメチルオキシ−３−メチルピペリジンを無色油状
物として得、次いでDMF40mlに溶解し、BOP試薬1.93g、
実施例２で得られる７−アミノ−２−（２−（エトキシ
カルボニル）エチル）（エトキシカルボニルエチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.09g、トリエチル
アミン1.33gを氷冷下に加え、室温にて一夜撹拌した。
得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム−メタノール（100:3v/v）溶
出画分より７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ］−２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として1.14g
得た（収率49％）。
カルボニルメチルオキシ−３−メチルピペリジン1.59g
を塩化メチレン20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを
加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮す
ることによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−カル
ボキシメチルオキシ−３−メチルピペリジンを無色油状
物として得、次いでDMF40mlに溶解し、BOP試薬1.93g、
実施例２で得られる７−アミノ−２−（２−（エトキシ
カルボニル）エチル）（エトキシカルボニルエチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.09g、トリエチル
アミン1.33gを氷冷下に加え、室温にて一夜撹拌した。
得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム−メタノール（100:3v/v）溶
出画分より７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−メチルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ］−２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として1.14g
得た（収率49％）。
（８−６） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン0.50gをメタノール10mlに溶解
し、炭酸カリウム0.26gおよび水1mlを加え、加熱還流下
で２時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸性と
した後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物
を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタ
ノール（10:2v/v）溶出画分より７−［１−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボキシエチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無色無定
型固体として0.43g得た（収率91％）。
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン0.50gをメタノール10mlに溶解
し、炭酸カリウム0.26gおよび水1mlを加え、加熱還流下
で２時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸性と
した後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物
を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタ
ノール（10:2v/v）溶出画分より７−［１−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボキシエチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無色無定
型固体として0.43g得た（収率91％）。
（８−７） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン0.43gをメタノール10mlに溶解し、触媒量の1
0％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し
た。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、７−（３−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−
（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを無色無定型個体として0.29g得た（収率92
％）。このものの機器分析データは下記の式22の構造式
を支持する。
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン0.43gをメタノール10mlに溶解し、触媒量の1
0％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し
た。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、７−（３−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−
（２−カルボキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンを無色無定型個体として0.29g得た（収率92
％）。このものの機器分析データは下記の式22の構造式
を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.59（s,1H）,7.50−
7.48（m,1H）,7.26−7.23（m,1H）,4.49（s,1H）,4.21
（dd,2H,J＝14.8,36,0Hz）,3.67−3.61（m,1H）,3.58
（t,2H,J＝6.8Hz）,3.48−3.35（m,4H）,3.21−3.18
（m,2H）,3.08−3.02（m,1H）,2.97（t,2H,J＝6.8Hz）,
2.82−2.77（m,1H）,2.35−2.26（m,1H）,2.12−2.05
（m,1H）,1.83−1.74（m,1H） （実施例９） （９−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩2.21gをエタノール40mlに溶解し、重炭酸ナトリウ
ム5.1g、別途合成した３−クロロブタン酸エチルエステ
ル1.55gおよび触媒量のヨウ化カリウムを加え加熱還流
下で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール（100:1v/v）溶出画分よ
り２−［２−（エトキシカルボニル）−１−メチルエチ
ル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンを油状物として0.43g得た（収率14％）。
7.48（m,1H）,7.26−7.23（m,1H）,4.49（s,1H）,4.21
（dd,2H,J＝14.8,36,0Hz）,3.67−3.61（m,1H）,3.58
（t,2H,J＝6.8Hz）,3.48−3.35（m,4H）,3.21−3.18
（m,2H）,3.08−3.02（m,1H）,2.97（t,2H,J＝6.8Hz）,
2.82−2.77（m,1H）,2.35−2.26（m,1H）,2.12−2.05
（m,1H）,1.83−1.74（m,1H） （実施例９） （９−１） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩2.21gをエタノール40mlに溶解し、重炭酸ナトリウ
ム5.1g、別途合成した３−クロロブタン酸エチルエステ
ル1.55gおよび触媒量のヨウ化カリウムを加え加熱還流
下で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール（100:1v/v）溶出画分よ
り２−［２−（エトキシカルボニル）−１−メチルエチ
ル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンを油状物として0.43g得た（収率14％）。
（９−２） ２−［２−（エトキシカルボニル）−１−メチルエチ
ル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.43gをエタノール10mlに溶解し、塩化スズ 二水和
物1.23gを加え、加熱還流下で30分反応させた。得られ
た溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え溶液を塩基
性とした後、セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エ
チルにて抽出後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、残渣を減圧濃縮す
ることにより用い、７−アミノ−２−［２−（エトキシ
カルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを茶色油状物として0.36g得た（収
率93％）。
ル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.43gをエタノール10mlに溶解し、塩化スズ 二水和
物1.23gを加え、加熱還流下で30分反応させた。得られ
た溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え溶液を塩基
性とした後、セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エ
チルにて抽出後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、残渣を減圧濃縮す
ることにより用い、７−アミノ−２−［２−（エトキシ
カルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを茶色油状物として0.36g得た（収
率93％）。
（９−３） ７−アミノ−２−［２−（エトキシカルボニル）−１
−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.36gをDMF30mlに溶解し別途合成した１−（ベンジル
オキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペ
リジン0.40g、BOP試薬0.67g、トリエチルアミン0.58ml
を氷冷下に加え、室温にて一夜撹拌した。得られた溶液
を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
クロロホルム−メタノール（100:1v/v）溶出画分より７
−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシ
カルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを油状物として0.73g得た（収率99
％）。
−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.36gをDMF30mlに溶解し別途合成した１−（ベンジル
オキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペ
リジン0.40g、BOP試薬0.67g、トリエチルアミン0.58ml
を氷冷下に加え、室温にて一夜撹拌した。得られた溶液
を酢酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
クロロホルム−メタノール（100:1v/v）溶出画分より７
−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシ
カルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを油状物として0.73g得た（収率99
％）。
（９−４） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン0.41gをメタノール10mlに溶解
し、炭酸カリウム0.25gおよび水1mlを加え、加熱還流下
に３時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸性と
した後減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を
濾過し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、クロロホルム−メタノール（10:1v/v）溶出画分
より７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カル
ボキシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンを無色無定型固体として0.25g得た（収率6
5％）。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）−１−メチルエチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン0.41gをメタノール10mlに溶解
し、炭酸カリウム0.25gおよび水1mlを加え、加熱還流下
に３時間撹拌した。得られた溶液に希塩酸を加え酸性と
した後減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を
濾過し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、クロロホルム−メタノール（10:1v/v）溶出画分
より７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カル
ボキシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンを無色無定型固体として0.25g得た（収率6
5％）。
（９−５） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン0.25gをメタノール10mlに溶解し、触媒量の1
0％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し
た。触媒を濾過し、濾液を濃縮することにより７−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２
−カルボキシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを無色無定型固体として0.12g得た
（収率69％）。このものの機器分析データは下記の式23
の構造式を支持する。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン0.25gをメタノール10mlに溶解し、触媒量の1
0％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で一夜撹拌し
た。触媒を濾過し、濾液を濃縮することにより７−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２
−カルボキシ−１−メチルエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを無色無定型固体として0.12g得た
（収率69％）。このものの機器分析データは下記の式23
の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.55（s,1H）,7.50
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.85−3.78（m,1H）,3.75（s,2H）,3.60−3.28（m,8
H）,3.20−2.95（m,4H）,2.35−1.92（m,4H） （実施例10） （10−１） フェネチルアミン5.0gを塩化メチレン50mlに溶解し、
０℃にてトリエチルアミン7.0ml及び塩化アセチル3.6ml
を加え、室温にて２時間撹拌した。得られた溶液を水、
クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行ない、Ｎ−アセチル
フェネチルアミンを白色結晶として5.52g得た（収率82
％）。
（d,1H,J＝6Hz）,7.22（d,1H,J＝6Hz）,4.12（s,2H）,
3.85−3.78（m,1H）,3.75（s,2H）,3.60−3.28（m,8
H）,3.20−2.95（m,4H）,2.35−1.92（m,4H） （実施例10） （10−１） フェネチルアミン5.0gを塩化メチレン50mlに溶解し、
０℃にてトリエチルアミン7.0ml及び塩化アセチル3.6ml
を加え、室温にて２時間撹拌した。得られた溶液を水、
クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行ない、Ｎ−アセチル
フェネチルアミンを白色結晶として5.52g得た（収率82
％）。
（10−２） Ｎ−アセチルフェネチルアミン5.52gにポリリン酸30.
0gを室温で加え200℃にて２時間撹拌した。反応混合物
を氷中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和後に酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行ない、１−メチル−
3,4−ジヒドロイソキノリンを褐色の油状物として5.00g
得た（収率100％）。
0gを室温で加え200℃にて２時間撹拌した。反応混合物
を氷中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和後に酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行ない、１−メチル−
3,4−ジヒドロイソキノリンを褐色の油状物として5.00g
得た（収率100％）。
（10−３） １−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン1.0gを０℃
にて濃硝酸7.0mlに溶解後、発煙硝酸14.0mlを滴下し、
そのままの温度で１時間、室温で一夜撹拌した。反応混
合物を氷中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、１−
メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリンを白
色結晶として1.08g得た（収率82％）。
にて濃硝酸7.0mlに溶解後、発煙硝酸14.0mlを滴下し、
そのままの温度で１時間、室温で一夜撹拌した。反応混
合物を氷中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、１−
メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリンを白
色結晶として1.08g得た（収率82％）。
（10−４） １−メチル−７−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリ
ン1.08gをメタノール10mlに溶解し、０℃にて水素化ホ
ウ素ナトリウム0.43gを加え、室温にて一夜撹拌した。
反応混合物に水加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を
行い、１−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンを油状物として0.90g得た（収率82
％）。
ン1.08gをメタノール10mlに溶解し、０℃にて水素化ホ
ウ素ナトリウム0.43gを加え、室温にて一夜撹拌した。
反応混合物に水加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
過の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を
行い、１−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンを油状物として0.90g得た（収率82
％）。
（10−５） １−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン0.90gをエタノール20mlに溶解し、重炭酸ナ
トリウム1.97g、ブロモプロピオン酸エチルエステル2.5
5g及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、加熱還流下で一
夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製を行い、２−［２−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−１−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンを油状物として0.90g得た（収
率65％）。
ソキノリン0.90gをエタノール20mlに溶解し、重炭酸ナ
トリウム1.97g、ブロモプロピオン酸エチルエステル2.5
5g及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、加熱還流下で一
夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製を行い、２−［２−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−１−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンを油状物として0.90g得た（収
率65％）。
（10−６） ２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１−メ
チル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.90gをエタノール10mlに溶解し、塩化スズ２水和物
2.78gを加え、加熱還流下で２時間撹拌した。得られた
溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、溶媒を留去すること
により７−アミノ−２−［２−（エトキシカルボニル）
エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンを油状物として0.69g得た。このものを精製する
ことなくDMF10mlに溶解し、別途合成した１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピ
ペリジン0.92g及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド0.75gを加え室温にて一
夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出後、水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、７−
［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシカ
ルボニル）エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを油状物として1.00g得た（収率71
％）。
チル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.90gをエタノール10mlに溶解し、塩化スズ２水和物
2.78gを加え、加熱還流下で２時間撹拌した。得られた
溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、溶媒を留去すること
により７−アミノ−２−［２−（エトキシカルボニル）
エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンを油状物として0.69g得た。このものを精製する
ことなくDMF10mlに溶解し、別途合成した１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピ
ペリジン0.92g及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド0.75gを加え室温にて一
夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出後、水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、７−
［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシカ
ルボニル）エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを油状物として1.00g得た（収率71
％）。
（10−７） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン1.00gをエタノール5mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加え、室温
で一夜撹拌した。得られた溶液を酸性とした後に減圧濃
縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し溶媒を
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
を行い、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−
カルボキシエチル）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として0.59g得た
（収率62％）。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン1.00gをエタノール5mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加え、室温
で一夜撹拌した。得られた溶液を酸性とした後に減圧濃
縮し、無水エタノールに溶解後に不溶物を濾過し溶媒を
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
を行い、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−
カルボキシエチル）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として0.59g得た
（収率62％）。
（10−８） ７−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ〕−２−
（２−カルボキシエチル）−１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩0.59gをメタノール10ml
に溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え水素雰囲
気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留
去後、ゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、無色
無定型固体として２−（２−カルボキシエチル）−１−
メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルア
ミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を
0.20g得た（収率42％）。このものの機器分析データは
下記の式24の構造式を支持する。
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ〕−２−
（２−カルボキシエチル）−１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩0.59gをメタノール10ml
に溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加え水素雰囲
気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留
去後、ゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、無色
無定型固体として２−（２−カルボキシエチル）−１−
メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルア
ミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を
0.20g得た（収率42％）。このものの機器分析データは
下記の式24の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.60（s,1H）,7.54−
7.51（d,1H,J＝8.4Hz）,7.39−7.34（d,1H,J＝8.4Hz）,
4.48（s,2H）,3.98−3.80（m,2H）,3.60−3.12（m,10
H）,2.95−2.87（t,2H,J＝6.4Hz）,2.18−1.98（m,4
H）,1.36−1.30（d,3H,J＝10.0Hz） （実施例11） （11−１） β−メチルフェネチルアミン4.90gに蟻酸エチル3.22g
を０℃で滴下し、そのままの温度で30分次いで加熱還流
下で２時間反応させた。過剰の蟻酸エチルを減圧下で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製を行い、Ｎ−ホルミル−β−メチルフェネチルアミン
を油状物として6.18g得た（収率100％）。
7.51（d,1H,J＝8.4Hz）,7.39−7.34（d,1H,J＝8.4Hz）,
4.48（s,2H）,3.98−3.80（m,2H）,3.60−3.12（m,10
H）,2.95−2.87（t,2H,J＝6.4Hz）,2.18−1.98（m,4
H）,1.36−1.30（d,3H,J＝10.0Hz） （実施例11） （11−１） β−メチルフェネチルアミン4.90gに蟻酸エチル3.22g
を０℃で滴下し、そのままの温度で30分次いで加熱還流
下で２時間反応させた。過剰の蟻酸エチルを減圧下で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製を行い、Ｎ−ホルミル−β−メチルフェネチルアミン
を油状物として6.18g得た（収率100％）。
（11−２） β−メチルフェネチルアミン6.18g、ポリリン酸60.0g
を用いて実施例10と同様の方法を行うことにより褐色の
油状物として４−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
4.91gを得た（収率89％）。
を用いて実施例10と同様の方法を行うことにより褐色の
油状物として４−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
4.91gを得た（収率89％）。
（11−３） ４−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン2.00gをエタ
ノール20mlに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加
え水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下
溶媒を留去することにより、４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン2.13gを得た。このものを精製
することなく濃硫酸7.0mlに溶解し、氷冷下に硝酸カリ
ウム1.53gをゆっくりと加え、そのままの温度で１時
間、室温にて一夜撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製を行い、４−メチル−７−ニトロ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無色の油状物と
して1.97g得た（収率74％）。
ノール20mlに溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素を加
え水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、減圧下
溶媒を留去することにより、４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン2.13gを得た。このものを精製
することなく濃硫酸7.0mlに溶解し、氷冷下に硝酸カリ
ウム1.53gをゆっくりと加え、そのままの温度で１時
間、室温にて一夜撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、乾燥剤を濾過し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製を行い、４−メチル−７−ニトロ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無色の油状物と
して1.97g得た（収率74％）。
（11−４） ４−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン2.28g、重炭酸ナトリウム2.99g、ブロモプロ
ピオン酸エチルエステル3.22g及び触媒量のヨウ化カリ
ウムを用いて実施例２と同様の操作を行い、２−〔２−
（エトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル−７−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物と
して2.52g得た（収率73％）。
ソキノリン2.28g、重炭酸ナトリウム2.99g、ブロモプロ
ピオン酸エチルエステル3.22g及び触媒量のヨウ化カリ
ウムを用いて実施例２と同様の操作を行い、２−〔２−
（エトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル−７−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物と
して2.52g得た（収率73％）。
（11−５） ２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−４−メ
チル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン2.39g及び塩化スズ２水和物7.38gを用い還元を行った
後に、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カル
ボキシメトキシ）ピペリジン2.86g及び１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.33
gを用いて実施例２と同様の操作を行うことにより、７
−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシ
カルボニル）エチル］−４−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを油状物として3.80g得た（収率87
％）。
チル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン2.39g及び塩化スズ２水和物7.38gを用い還元を行った
後に、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カル
ボキシメトキシ）ピペリジン2.86g及び１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.33
gを用いて実施例２と同様の操作を行うことにより、７
−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エトキシ
カルボニル）エチル］−４−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを油状物として3.80g得た（収率87
％）。
（11−６） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン3.80g、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液7.1mlをを用い、実施例２と同様の操作を行う
ことにより、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
（２−カルボキシエチル）−４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として3.17
g得た（収率82％）。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−［２−（エト
キシカルボニル）エチル］−４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン3.80g、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液7.1mlをを用い、実施例２と同様の操作を行う
ことにより、７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−
（２−カルボキシエチル）−４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として3.17
g得た（収率82％）。
（11−７） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩3.17g（5.8mmol）を用い、実施例２と
同様の操作を行うことにより無色無定型固体として２−
（２−カルボキシエチル）−４−メチル−７−（ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を2.36g得た（収率98
％）。このものの機器分析データは下記の式25の構造式
を支持する。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩3.17g（5.8mmol）を用い、実施例２と
同様の操作を行うことにより無色無定型固体として２−
（２−カルボキシエチル）−４−メチル−７−（ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を2.36g得た（収率98
％）。このものの機器分析データは下記の式25の構造式
を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.60−7.55（m,3H）,
7.41−7.36（d,1H,J＝7.2Hz）,4.47（s,2H）,4.14（s,2
H）,3.88−3.82（m,1H）,3.79−3.70（m,1H）,3.60−3.
52（t,2H,J＝6.8HZ）,3.42−3.32（m,4H）,3.22−3.10
（m,2H）,2.97−2.90（t,2H,J＝6.8Hz）,2.18−1.98
（m,4H）,1.44−1.39（d,3H,J＝6.8Hz） （実施例12） （12−１） α，α−ジメチルフェネチルアミン5.00g、蟻酸エチ
ル2.98gを用いて、実施例11と同様の操作を行うことに
より、Ｎ−ホルミル−α，α−ジメチルフェネチルアミ
ンを油状物として4.31g得た（収率73％）。
7.41−7.36（d,1H,J＝7.2Hz）,4.47（s,2H）,4.14（s,2
H）,3.88−3.82（m,1H）,3.79−3.70（m,1H）,3.60−3.
52（t,2H,J＝6.8HZ）,3.42−3.32（m,4H）,3.22−3.10
（m,2H）,2.97−2.90（t,2H,J＝6.8Hz）,2.18−1.98
（m,4H）,1.44−1.39（d,3H,J＝6.8Hz） （実施例12） （12−１） α，α−ジメチルフェネチルアミン5.00g、蟻酸エチ
ル2.98gを用いて、実施例11と同様の操作を行うことに
より、Ｎ−ホルミル−α，α−ジメチルフェネチルアミ
ンを油状物として4.31g得た（収率73％）。
（12−２） Ｎ−ホルミル−α，α−ジメチルフェネチルアミン3.
94g、ポリリン酸40.0gを用いて実施例11と同様の方法を
行うことにより、褐色の油状物として3,3−ジメチル3,4
−ジヒドロイソキノリン0.58gを得た（収率16％）。
94g、ポリリン酸40.0gを用いて実施例11と同様の方法を
行うことにより、褐色の油状物として3,3−ジメチル3,4
−ジヒドロイソキノリン0.58gを得た（収率16％）。
（12−３） 3,3−ジメチル3,4−ジヒドロイソキノリン0.58gを接
触水素還元を行った後に、濃硫酸2.0mlに溶解し、硝酸
カリウム0.35gを用いて実施例11と同様の操作を行うこ
とにより3,3−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを褐色の油状物として0.48g得た
（収率64％）。
触水素還元を行った後に、濃硫酸2.0mlに溶解し、硝酸
カリウム0.35gを用いて実施例11と同様の操作を行うこ
とにより3,3−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを褐色の油状物として0.48g得た
（収率64％）。
（12−４） 3,3−ジメチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン0.28g、重炭酸ナトリウム0.29g、ブロモプ
ロピオン酸エチルエステル0.32g及び触媒量のヨウ化カ
リウムを用いて実施例11と同様の操作を行うことにより
3,3−ジメチル−２−［２−（エトキシカルボニル）エ
チル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リンを油状物として0.12g得た（収率34％）。
イソキノリン0.28g、重炭酸ナトリウム0.29g、ブロモプ
ロピオン酸エチルエステル0.32g及び触媒量のヨウ化カ
リウムを用いて実施例11と同様の操作を行うことにより
3,3−ジメチル−２−［２−（エトキシカルボニル）エ
チル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リンを油状物として0.12g得た（収率34％）。
（12−５） 3,3−ジメチル−２−［２−（エトキシカルボニル）
エチル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.12g及び塩化スズ２水和物0.35gを用い還元を行
った後に、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（カルボキシメトキシ）ピペリジン0.14g及び１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド0.12gを用いて実施例１と同様の操作を行うことによ
り７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−3,3−ジメチル−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリンを油状物として0.14g得た
（収率66％）。
エチル］−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.12g及び塩化スズ２水和物0.35gを用い還元を行
った後に、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（カルボキシメトキシ）ピペリジン0.14g及び１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド0.12gを用いて実施例１と同様の操作を行うことによ
り７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−3,3−ジメチル−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリンを油状物として0.14g得た
（収率66％）。
（12−６） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−3,3−ジメチル−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.14g、２規定水酸化ナト
リウム水溶液0.3mlをを用い実施例１と同様の操作を行
うことにより、７−［１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２
−（２−カルボキシエチル）−3,3−ジメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として
0.13g得た（収率96％）。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−3,3−ジメチル−
２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.14g、２規定水酸化ナト
リウム水溶液0.3mlをを用い実施例１と同様の操作を行
うことにより、７−［１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２
−（２−カルボキシエチル）−3,3−ジメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を無定型固体として
0.13g得た（収率96％）。
（12−７） ７−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−3,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩0.13gを用い、実施例１と同様の操
作を行うことにより無色無定型固体として２−（２−カ
ルボキシエチル）−3,3−ジメチル−７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩を0.07g得た（収率74％）。
このものの機器分析データは下記の式26の構造式を支持
する。
−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボ
キシエチル）−3,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩0.13gを用い、実施例１と同様の操
作を行うことにより無色無定型固体として２−（２−カ
ルボキシエチル）−3,3−ジメチル−７−（ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩を0.07g得た（収率74％）。
このものの機器分析データは下記の式26の構造式を支持
する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.61（s,1H）,7.55−
7.50（d,1H,J＝8.4Hz）,7.21−7.17（d,1H,J＝8.4Hz）,
4.50（s,2H）,4.20（s,2H）,3.86−3.80（m,1H）,3.56
−3.47（t,2H,J＝6.4Hz）,3.47−3.36（m,2H）,3.19−
3.07（m,4H）,2.94−2.86（t,3H,J＝6.4Hz）,2.18−1.9
7（m,4H）,1.51（s,6H） （実施例13） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.08gをDMF10mlに溶解
し、これに（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル
カーボネート0.74gのDMF溶液5mlを加え、室温で22時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエ
タノール10mlに溶かし、塩酸ガスを導入した後に放置す
ることにより生成した結晶を濾取し、７−（（Ｎ−（ア
セトキシメトキシカルボニル）ピペリジン）−４−イル
オキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボ
ニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩0.57gを得た（収率38％）。このものの機器分析
データは下記の式27の構造式を支持する。
7.50（d,1H,J＝8.4Hz）,7.21−7.17（d,1H,J＝8.4Hz）,
4.50（s,2H）,4.20（s,2H）,3.86−3.80（m,1H）,3.56
−3.47（t,2H,J＝6.4Hz）,3.47−3.36（m,2H）,3.19−
3.07（m,4H）,2.94−2.86（t,3H,J＝6.4Hz）,2.18−1.9
7（m,4H）,1.51（s,6H） （実施例13） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.08gをDMF10mlに溶解
し、これに（アセトキシ）メチル ４−ニトロフェニル
カーボネート0.74gのDMF溶液5mlを加え、室温で22時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエ
タノール10mlに溶かし、塩酸ガスを導入した後に放置す
ることにより生成した結晶を濾取し、７−（（Ｎ−（ア
セトキシメトキシカルボニル）ピペリジン）−４−イル
オキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボ
ニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩0.57gを得た（収率38％）。このものの機器分析
データは下記の式27の構造式を支持する。
融点 116−117℃ 1H−NMR（CD3OD） d/ppm:7.62（s,1H）,7.44（d,J＝
8.4Hz,1H）,7.24（d,J＝8.4Hz,1H）,5.72（s,2H）,4.46
（brs,1H）,4.22（q,J＝7.2Hz,2H）,4.15（s,2H）,3.87
−3.12（m,11H）,2.97（t,J＝7.2Hz,2H）,2.07（s,3
H）,2.00−1.88（m,2H）,1.70−1.59（m,2H）,1.29（t,
J＝7.2Hz,3H） （実施例14） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.60gをDMF5mlに溶解し、
これに１−（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル
カーボネート0.42gのDMF溶液3mlを加え、室温で22時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、橙色の油状物
として７−（（Ｎ−（１−（アセトキシ）エトキシカル
ボニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.61gを得た（収率76
％）。このものの機器分析データは下記の式28の構造式
を支持する。
8.4Hz,1H）,7.24（d,J＝8.4Hz,1H）,5.72（s,2H）,4.46
（brs,1H）,4.22（q,J＝7.2Hz,2H）,4.15（s,2H）,3.87
−3.12（m,11H）,2.97（t,J＝7.2Hz,2H）,2.07（s,3
H）,2.00−1.88（m,2H）,1.70−1.59（m,2H）,1.29（t,
J＝7.2Hz,3H） （実施例14） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.60gをDMF5mlに溶解し、
これに１−（アセトキシ）エチル ４−ニトロフェニル
カーボネート0.42gのDMF溶液3mlを加え、室温で22時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、橙色の油状物
として７−（（Ｎ−（１−（アセトキシ）エトキシカル
ボニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.61gを得た（収率76
％）。このものの機器分析データは下記の式28の構造式
を支持する。
1H−NMR（CD3OD） d/ppm:8.26（s,1H）,7.31（d,J＝
2.0Hz,1H）,7.25（Ｊ＝8.4Hz,1H）,7.02（d,J＝8.4Hz,1
H）,6.79（q,J＝5.2Hz,1H）,4.13（q,J＝7.1Hz,2H）,4.
05（s,2H）,3.83−3.79（m,2H）,3.69（t,J＝7.3Hz,2
H）,3.61（s,2H）,3.67−3.61（m,1H）,3.24−3.18（m,
2H）,2.85−2.82（m,4H）,2.73（t,J＝6.0Hz,2H）,2.56
（t,J＝7.3Hz,2H）,2.05（s,3H）,1.95−1.89（m,2H）,
1.68−1.59（m,2H）,1.48（d,J＝5.2Hz,3H）,1.23（t,J
＝7.1Hz,3H） （実施例15） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.64gをDMF5mlに溶解し、
これに（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニ
ルカーボネート0.49gのDMF溶液9mlを加え、室温で18時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、橙色の油状物
として７−（（Ｎ−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.75gを得た（収率84
％）。
2.0Hz,1H）,7.25（Ｊ＝8.4Hz,1H）,7.02（d,J＝8.4Hz,1
H）,6.79（q,J＝5.2Hz,1H）,4.13（q,J＝7.1Hz,2H）,4.
05（s,2H）,3.83−3.79（m,2H）,3.69（t,J＝7.3Hz,2
H）,3.61（s,2H）,3.67−3.61（m,1H）,3.24−3.18（m,
2H）,2.85−2.82（m,4H）,2.73（t,J＝6.0Hz,2H）,2.56
（t,J＝7.3Hz,2H）,2.05（s,3H）,1.95−1.89（m,2H）,
1.68−1.59（m,2H）,1.48（d,J＝5.2Hz,3H）,1.23（t,J
＝7.1Hz,3H） （実施例15） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.64gをDMF5mlに溶解し、
これに（ピバロイルオキシ）メチル ４−ニトロフェニ
ルカーボネート0.49gのDMF溶液9mlを加え、室温で18時
間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８
％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、橙色の油状物
として７−（（Ｎ−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン0.75gを得た（収率84
％）。
これを酢酸エチル2mlに溶解し、トルエンスルホン酸
１水和物0.37gのエタノール溶液2mlを加えた。これにジ
エチルエーテルを加えて結晶を析出させ、濾取し、淡黄
色の結晶として７−（（Ｎ−（ピバロイルオキシメトキ
シカルボニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチル
アミノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン トルエンスル
ホン酸塩0.71gを得た。このものの機器分析データは下
記の式29の構造式を支持する。
１水和物0.37gのエタノール溶液2mlを加えた。これにジ
エチルエーテルを加えて結晶を析出させ、濾取し、淡黄
色の結晶として７−（（Ｎ−（ピバロイルオキシメトキ
シカルボニル）ピペリジン）−４−イルオキシアセチル
アミノ）−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン トルエンスル
ホン酸塩0.71gを得た。このものの機器分析データは下
記の式29の構造式を支持する。
融点100−101℃ 1H−NMR（CD3OD） d/ppm:11.43（bs,1H）,8.41（s,1
H）,7.58（d,J＝8.0Hz,2H）,7.49（s,1H）,7.41（d,J＝
8.0Hz,1H）,7.14（d,J＝8.0Hz,1H）,7.09（d,J＝8.0Hz,
2H）,5.78（s,2H）,4.63−4.58（m,1H）,4.16（q,J＝7.
2Hz,2H）,4.09（s,2H）,4.11−4.05（m,2H）,3.91−3.8
0（m,2H）,3.78−3.72（m,1H）,3.68−3.62（m,1H）,3.
58−3.44（m,2H）,3.39−3.18（m,5H）,3.03（t,J＝7.6
Hz,2H）,3.00−2.94（m,1H）,2.32（s,3H）,1.98−1.86
（m,2H）,1.69−1.59（m,2H）,1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,
1.22（s,9H） （実施例16） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン ２臭化水素酸塩0.30gを
DMF5mlに溶解し、これに炭酸カリウム0.30g、次いでク
ロロ炭酸ヘキシル0.09gを加え、室温で２時間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８％水酸化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、７−（（Ｎ−
（ヘキシルオキシカルボニル）ピペリジン）−４−イル
オキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボ
ニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩0.24gを得た（収率87％）。このものの機器分
析データは下記の式30の構造式を支持する。
H）,7.58（d,J＝8.0Hz,2H）,7.49（s,1H）,7.41（d,J＝
8.0Hz,1H）,7.14（d,J＝8.0Hz,1H）,7.09（d,J＝8.0Hz,
2H）,5.78（s,2H）,4.63−4.58（m,1H）,4.16（q,J＝7.
2Hz,2H）,4.09（s,2H）,4.11−4.05（m,2H）,3.91−3.8
0（m,2H）,3.78−3.72（m,1H）,3.68−3.62（m,1H）,3.
58−3.44（m,2H）,3.39−3.18（m,5H）,3.03（t,J＝7.6
Hz,2H）,3.00−2.94（m,1H）,2.32（s,3H）,1.98−1.86
（m,2H）,1.69−1.59（m,2H）,1.26（t,J＝7.2Hz,3H）,
1.22（s,9H） （実施例16） ７−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン ２臭化水素酸塩0.30gを
DMF5mlに溶解し、これに炭酸カリウム0.30g、次いでク
ロロ炭酸ヘキシル0.09gを加え、室温で２時間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出を行ない、８％水酸化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、７−（（Ｎ−
（ヘキシルオキシカルボニル）ピペリジン）−４−イル
オキシアセチルアミノ）−２−（２−（エトキシカルボ
ニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩0.24gを得た（収率87％）。このものの機器分
析データは下記の式30の構造式を支持する。
1H−NMR（CDCl3） d/ppm:8.28（s,1H）,7.32（s,1
H）,7.25（d,J＝8.2Hz,1H）,7.03（d,J＝8.2Hz,1H）,4.
13（q,6.9Hz,2H）,4.08−4.05（m,4H）,3.86−3.83（m,
2H）,3.64−3.59（m,3H）,3.20−3.13（m,2H）,2.86−
2.81（m,4H）,2.73（t,J＝6.2Hz,2H）,2.57（t,J＝7.3H
z,2H）,1.93−1.89（m,2H）,1.67−1.55（m,4H）,1.39
−1.28（m,6H）,1.25（t,J＝6.9Hz,3H）,0.89（t,J＝6.
8Hz,3H） （実施例17） （17−１） ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エトキ
シカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン3.51gをエタノール100mlに溶解し、
２規定水酸化ナトリウム水溶液13.0mlを加え、室温で一
夜撹拌した。得られた溶液に希塩酸を滴下し、溶液を酸
性とした後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不
溶物を濾過、溶媒を留去することにより２−（２−カル
ボキシエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンの粗結晶を得た。この結晶を精製すことなくDM
F20mlに溶解し、1.8mlのトリエチルアミンを加え中和し
た後にベンジルアルコール1.93g、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド3.42g
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.93gを加え室
温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行
い、２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７
−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状
物として1.60gを得た（収率49％）。
H）,7.25（d,J＝8.2Hz,1H）,7.03（d,J＝8.2Hz,1H）,4.
13（q,6.9Hz,2H）,4.08−4.05（m,4H）,3.86−3.83（m,
2H）,3.64−3.59（m,3H）,3.20−3.13（m,2H）,2.86−
2.81（m,4H）,2.73（t,J＝6.2Hz,2H）,2.57（t,J＝7.3H
z,2H）,1.93−1.89（m,2H）,1.67−1.55（m,4H）,1.39
−1.28（m,6H）,1.25（t,J＝6.9Hz,3H）,0.89（t,J＝6.
8Hz,3H） （実施例17） （17−１） ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）（エトキ
シカルボニルエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン3.51gをエタノール100mlに溶解し、
２規定水酸化ナトリウム水溶液13.0mlを加え、室温で一
夜撹拌した。得られた溶液に希塩酸を滴下し、溶液を酸
性とした後に減圧濃縮し、無水エタノールに溶解後に不
溶物を濾過、溶媒を留去することにより２−（２−カル
ボキシエチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンの粗結晶を得た。この結晶を精製すことなくDM
F20mlに溶解し、1.8mlのトリエチルアミンを加え中和し
た後にベンジルアルコール1.93g、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド3.42g
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.93gを加え室
温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行
い、２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７
−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状
物として1.60gを得た（収率49％）。
（17−２） ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７−
ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.80gをエ
タノール10mlに溶解し、塩化スズ２水和物4.77gを加
え、加熱還流下で30分撹拌した。得られた溶液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行い、７−アミノ２−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−1,2,3,4,−テトラヒドロイ
ソキノリンを油状物として1.52g得た。このものを精製
することなくDMF10mlに溶解して、別途合成した１−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキ
シ）ピペリジン1.52g及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド1.41gを加え室温
にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、シリカゲルクラムクロマトグラフィーで精製を行
い、２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７
−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソノリンを油状物として1.84g得た（収率68％）。
ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.80gをエ
タノール10mlに溶解し、塩化スズ２水和物4.77gを加
え、加熱還流下で30分撹拌した。得られた溶液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行い、７−アミノ２−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−1,2,3,4,−テトラヒドロイ
ソキノリンを油状物として1.52g得た。このものを精製
することなくDMF10mlに溶解して、別途合成した１−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−（カルボキシメトキ
シ）ピペリジン1.52g及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド1.41gを加え室温
にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、シリカゲルクラムクロマトグラフィーで精製を行
い、２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７
−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソノリンを油状物として1.84g得た（収率68％）。
（17−３） ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−７−
［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソノリン1.84gを塩化メチレン20mlに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸5.2mlを０℃にて加え、そのままの温度で２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより２−
（ベンジルオキシカルボニルエチル）−７−（ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン トリフルオロ3.92gを得た。こ
のものを精製することなくDMF10mlに溶解し、トリエチ
ルアミン1.4mlを加えて中和した後に、別途合成した
（アセトキシ）メチル４−ニトロフェニルカ−ボネート
1.03gを加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢
酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製を行い、７−［１−（アセトキシメトキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ］−２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として1.7
8g得た（収率94％）。
［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソノリン1.84gを塩化メチレン20mlに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸5.2mlを０℃にて加え、そのままの温度で２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより２−
（ベンジルオキシカルボニルエチル）−７−（ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン トリフルオロ3.92gを得た。こ
のものを精製することなくDMF10mlに溶解し、トリエチ
ルアミン1.4mlを加えて中和した後に、別途合成した
（アセトキシ）メチル４−ニトロフェニルカ−ボネート
1.03gを加え室温にて一夜撹拌した。得られた溶液を酢
酸エチルで抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製を行い、７−［１−（アセトキシメトキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ］−２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として1.7
8g得た（収率94％）。
（17−４） ７−［１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン1.78gをエタノール50mlに溶解し、触
媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下で一夜
撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、７−
［１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボキ
シエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無
色無定型固体として1.40g得た（収率93％）。このもの
の機器分析データは下記の式31の構造式を支持する。
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン1.78gをエタノール50mlに溶解し、触
媒量の10％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下で一夜
撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、７−
［１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ］−２−（２−カルボキ
シエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを無
色無定型固体として1.40g得た（収率93％）。このもの
の機器分析データは下記の式31の構造式を支持する。
1H−NMR（CD3OD） δ（ppm）:7.54（s,1H）,7.45−
7.38（d,1H,J＝8.0Hz）,7.22−7.16（d,1H,J＝8.0Hz）,
4.24（s,2H）,4.12（s,2H）,3.90−3.62（m,3H）,3.44
−2.98（m,10H）,2.72−2.54（t,3H,J＝7.2Hz）,2.08
（s,3H）,2.04−1.82（m,2H）,1.74−1.54（m,2H） （実施例18） （18−１） 実施例２で得られる２−（２−（エトキシカルボニ
ル）エチル）（エトキシカルボニルエチル）−７−ニト
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン2.04gのエタノ
ール溶液60mlに２規定水酸化ナトリウム水溶液3.75mlを
加え、室温で14時間撹拌した、。減圧濃縮し、残渣にイ
ソプロピルアルコール300ml、硫酸0.60mlを加えて20時
間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣に飽和重炭酸ナトリ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗った後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（イソ
プロピルオキシカルボニルエチル）−７−ニトロ1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.58gを得た（収率74
％）。
7.38（d,1H,J＝8.0Hz）,7.22−7.16（d,1H,J＝8.0Hz）,
4.24（s,2H）,4.12（s,2H）,3.90−3.62（m,3H）,3.44
−2.98（m,10H）,2.72−2.54（t,3H,J＝7.2Hz）,2.08
（s,3H）,2.04−1.82（m,2H）,1.74−1.54（m,2H） （実施例18） （18−１） 実施例２で得られる２−（２−（エトキシカルボニ
ル）エチル）（エトキシカルボニルエチル）−７−ニト
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン2.04gのエタノ
ール溶液60mlに２規定水酸化ナトリウム水溶液3.75mlを
加え、室温で14時間撹拌した、。減圧濃縮し、残渣にイ
ソプロピルアルコール300ml、硫酸0.60mlを加えて20時
間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣に飽和重炭酸ナトリ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗った後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（イソ
プロピルオキシカルボニルエチル）−７−ニトロ1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.58gを得た（収率74
％）。
（18−２） 水素雰囲気下、２−（イソプロピルオキシカルボニル
エチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン1.58gとパラジウム−炭素（10％）1.0gのメタノ
ール懸濁液60mlを一日撹拌した。触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮し７−アミノ−２−（イソプロピルオキシカル
ボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1.11gを得た（収率78％）。
エチル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン1.58gとパラジウム−炭素（10％）1.0gのメタノ
ール懸濁液60mlを一日撹拌した。触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮し７−アミノ−２−（イソプロピルオキシカル
ボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1.11gを得た（収率78％）。
（18−３） ７−アミノ−２−（イソプロピルオキシカルボニルエ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.11gをDM
F15mlに溶解し、１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン1.27g及びBOP試
薬2.07gを加え、氷冷下トリエチルアミン1.77mlを加
え、室温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（イソプロ
ピルオキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン1.95gを得た（収率84％）。
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.11gをDM
F15mlに溶解し、１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン1.27g及びBOP試
薬2.07gを加え、氷冷下トリエチルアミン1.77mlを加
え、室温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（イソプロ
ピルオキシカルボニルエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン1.95gを得た（収率84％）。
（18−４） 水素雰囲気下、７−（１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２
−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.95gと、パラジウム−炭
素（10％）1.0gのメタノール懸濁液50mlを一日撹拌し
た。触媒を濾過し、減圧濃縮し、残渣をエタノールに溶
かしトシル酸1.18gを加え、ついでエーテルを加え析出
した結晶を取り、７−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）−２−（２−（イソプロピルオキシカル
ボニル）エチル）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
トシル酸塩1.97％を得た（収率73％）。このものの機
器分析データは下記の式32の構造式を支持する。
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２
−（イソプロピルオキシカルボニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン1.95gと、パラジウム−炭
素（10％）1.0gのメタノール懸濁液50mlを一日撹拌し
た。触媒を濾過し、減圧濃縮し、残渣をエタノールに溶
かしトシル酸1.18gを加え、ついでエーテルを加え析出
した結晶を取り、７−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）−２−（２−（イソプロピルオキシカル
ボニル）エチル）1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
トシル酸塩1.97％を得た（収率73％）。このものの機
器分析データは下記の式32の構造式を支持する。
融点 196−198℃ 1H−NMR（D2O） d/ppm:7.66（d,4H,J＝8.4Hz）,7.34
（d,J＝8.4Hz,4H）,7.30（s,1H）,5.75−5.00（m,1H）,
4.50−4.32（brs,2H）,4.25（s,2H）,3.90−3.82（m,1
H）,3.68−3.52（m,4H）,3.46−3.38（m,2H）,3.22−3.
10（m,4H）,2.96（t,J＝6.8Hz,2H）,2.37（s,6H）,2.20
−2.10（m,2H）,1.98−1.86（m,2H）,1.26（d,J＝6.4H
z,6H） （実施例19） （19−１） 実例例２で得られる７−（１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン1.51gのメタノール溶液20m
lに炭酸カリウム0.79gの水溶液2mlを加え、２時間加熱
還流した。減圧濃縮した後希塩酸を加え酸性にし、再度
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、生成した沈殿
物を濾過し、減圧濃縮して７−（１−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−２−（２−（カルボキシ）エチル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.53gを得た（収率1
00％）。
（d,J＝8.4Hz,4H）,7.30（s,1H）,5.75−5.00（m,1H）,
4.50−4.32（brs,2H）,4.25（s,2H）,3.90−3.82（m,1
H）,3.68−3.52（m,4H）,3.46−3.38（m,2H）,3.22−3.
10（m,4H）,2.96（t,J＝6.8Hz,2H）,2.37（s,6H）,2.20
−2.10（m,2H）,1.98−1.86（m,2H）,1.26（d,J＝6.4H
z,6H） （実施例19） （19−１） 実例例２で得られる７−（１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン1.51gのメタノール溶液20m
lに炭酸カリウム0.79gの水溶液2mlを加え、２時間加熱
還流した。減圧濃縮した後希塩酸を加え酸性にし、再度
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、生成した沈殿
物を濾過し、減圧濃縮して７−（１−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−２−（２−（カルボキシ）エチル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.53gを得た（収率1
00％）。
（19−２） ７−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（カル
ボキシ）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン 塩酸塩0.56gのDMF溶液に、炭酸カリウム0.30g、ピ
バロン酸ヨードメチル0.26gを加えて室温で10時間撹拌
した。酢酸エチルを加え、水で洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、７−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.28gを得た（収率44％）。
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（カル
ボキシ）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン 塩酸塩0.56gのDMF溶液に、炭酸カリウム0.30g、ピ
バロン酸ヨードメチル0.26gを加えて室温で10時間撹拌
した。酢酸エチルを加え、水で洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、７−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.28gを得た（収率44％）。
（19−３） ７−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（ピバ
ロイルオキシメトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン96.9mgに臭化水素酸−酢酸
溶液1mlを加え、１時間撹拌した。エーテルを加え析出
した結晶を濾過し、７−（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシメト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン ２臭化水素酸塩101mgを得た。（収率100
％）。このものの機器分析データは下記の式33の構造式
を支持する。
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（ピバ
ロイルオキシメトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン96.9mgに臭化水素酸−酢酸
溶液1mlを加え、１時間撹拌した。エーテルを加え析出
した結晶を濾過し、７−（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ）−２−（２−（ピバロイルオキシメト
キシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン ２臭化水素酸塩101mgを得た。（収率100
％）。このものの機器分析データは下記の式33の構造式
を支持する。
1H−NMR（D2C） d/ppm:7.31（s,3H）,5.81（s,2H）,
4.58−4.36（s,2H）,4.26（s,2H）,3.90−3.84（m,1
H）,3.70−3.05（m,10H）,2.20−2.10（m,2H）,1.98−
1.88（m,2H）,1.18（s,9H） （実施例20） （20−１） 実施例19で得られる７−（１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（カルボキシ）エチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン 塩酸塩0.51gのDMF溶液に、炭酸
カリウム0.34g、シクロヘキシル １−ヨードエチル
カーボネート0.38gを加え室温で10時間撹拌した。酢酸
エチルを加え、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、７−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
２−（２−（１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン0.23gを得た（収率35％）。
4.58−4.36（s,2H）,4.26（s,2H）,3.90−3.84（m,1
H）,3.70−3.05（m,10H）,2.20−2.10（m,2H）,1.98−
1.88（m,2H）,1.18（s,9H） （実施例20） （20−１） 実施例19で得られる７−（１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−２−（２−（カルボキシ）エチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン 塩酸塩0.51gのDMF溶液に、炭酸
カリウム0.34g、シクロヘキシル １−ヨードエチル
カーボネート0.38gを加え室温で10時間撹拌した。酢酸
エチルを加え、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、７−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
２−（２−（１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン0.23gを得た（収率35％）。
（20−２） ７−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカ
ルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン0.23gに臭化水素酸−酢酸溶液1mlを加え、１時間撹
拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾過し、７−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−
（２−（１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン ２臭化水素酸塩115mgを得た（収
率48％）。このものの機器分析データは下記の式34の構
造式を支持する。
−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−（２−（１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカ
ルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン0.23gに臭化水素酸−酢酸溶液1mlを加え、１時間撹
拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾過し、７−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−２−
（２−（１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エトキシカルボニル）エチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン ２臭化水素酸塩115mgを得た（収
率48％）。このものの機器分析データは下記の式34の構
造式を支持する。
1H−NMR（D2O） d/ppm:7.37−7.29（m,3H）,6.77
（q,J＝5.6Hz,1H）,4.65−4.59（m,1H）,4.58−4.32
（m,3H）,4.26（s,2H）,3.91−3.85（m,1H）,3.68−3.6
1（m,2H）,3.47−3.39（m,2H）,3.24−3.12（m,6H）,3.
08（t,J＝6.8Hz,2H）,2.21−2.13（m,2H）,1.99−1.89
（m,2H）,1.88−1.78（m,2H）,1.70−1.59（m,2H）,1.5
4（d,3H,5.6Hz）,1.51−1.39（m,2H）,1.38−1.19（m,4
H） （試験例） 以下の方法により、ヒト洗浄血小板を用いたADP（ア
デノシン２リン酸）、トロンビンおよびフィブリノーゲ
ン凝集抑制作用の測定した。
（q,J＝5.6Hz,1H）,4.65−4.59（m,1H）,4.58−4.32
（m,3H）,4.26（s,2H）,3.91−3.85（m,1H）,3.68−3.6
1（m,2H）,3.47−3.39（m,2H）,3.24−3.12（m,6H）,3.
08（t,J＝6.8Hz,2H）,2.21−2.13（m,2H）,1.99−1.89
（m,2H）,1.88−1.78（m,2H）,1.70−1.59（m,2H）,1.5
4（d,3H,5.6Hz）,1.51−1.39（m,2H）,1.38−1.19（m,4
H） （試験例） 以下の方法により、ヒト洗浄血小板を用いたADP（ア
デノシン２リン酸）、トロンビンおよびフィブリノーゲ
ン凝集抑制作用の測定した。
（１）多血小板血漿、洗浄血小板およびα−キモトリプ
シン処理血小板の調製方法 3.8％クエン酸ナトリウムを10％添加したヒト全血
（ヒトの肘静脈から採決）を135×ｇ（1100rpm）で10分
間遠心分離した後、上清を多血小板血漿（PRP）として
分取し、下層を更に1600×ｇ（3000rpm）で10分間遠心
分離して、上清に乏血小板血漿（PPP）を得て、PRPとPP
PをADP凝集測定に用いた。一方、0.5％BSA,5.5mMグルコ
ース含有HEPESバッファー（pH7.4）で平衡化したセファ
ロースCL−2Bカラム（ファルマシア社製）にPRPを添加
し、ボイド ボリウム（void volume）に溶離される分
画を血小板浮遊液としてトロンビン凝集測定に用いた。
さらに、洗浄血小板にα−キモトリプシンを終濃度10U/
mlとなるように加えて室温で30分間反応させた。その
後、トリプシン−キモトリプシン インヒビター（0.5m
g/ml）を加えてプロテアー活性を止め、α−キモトリプ
シン処理血小板浮遊液としてフィブリノーゲン凝集に用
いた。
シン処理血小板の調製方法 3.8％クエン酸ナトリウムを10％添加したヒト全血
（ヒトの肘静脈から採決）を135×ｇ（1100rpm）で10分
間遠心分離した後、上清を多血小板血漿（PRP）として
分取し、下層を更に1600×ｇ（3000rpm）で10分間遠心
分離して、上清に乏血小板血漿（PPP）を得て、PRPとPP
PをADP凝集測定に用いた。一方、0.5％BSA,5.5mMグルコ
ース含有HEPESバッファー（pH7.4）で平衡化したセファ
ロースCL−2Bカラム（ファルマシア社製）にPRPを添加
し、ボイド ボリウム（void volume）に溶離される分
画を血小板浮遊液としてトロンビン凝集測定に用いた。
さらに、洗浄血小板にα−キモトリプシンを終濃度10U/
mlとなるように加えて室温で30分間反応させた。その
後、トリプシン−キモトリプシン インヒビター（0.5m
g/ml）を加えてプロテアー活性を止め、α−キモトリプ
シン処理血小板浮遊液としてフィブリノーゲン凝集に用
いた。
（２）ADP凝集測定 PRPをPPPで希釈し、血小板数を20−30×1e4/μｌに調
製し、ADPによる凝集反応をアグリゴメーター（NBS製
HEMATRACER VI）で測定した。まずPRP 0.2mlをアグリ
ゴメーター用のキュベットに入れ、25μｌの被験薬物溶
液または生理食塩水（コントロール）を加えて、37℃で
５分間撹拌（1000rpm）しながらインキュベーションし
た。その後、ADP溶液20μｌを添加し、凝集により生じ
た透過光度の変化を経時的に記録した。PRPおよびPPPの
透過光度をそれぞれ０および100％として凝集惹起物質
添加時の最大透過光度を最大凝集とした。生理食塩液添
加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパ
ーセントで表わし、凝集の50％阻害濃度（IC50）を算出
した。
製し、ADPによる凝集反応をアグリゴメーター（NBS製
HEMATRACER VI）で測定した。まずPRP 0.2mlをアグリ
ゴメーター用のキュベットに入れ、25μｌの被験薬物溶
液または生理食塩水（コントロール）を加えて、37℃で
５分間撹拌（1000rpm）しながらインキュベーションし
た。その後、ADP溶液20μｌを添加し、凝集により生じ
た透過光度の変化を経時的に記録した。PRPおよびPPPの
透過光度をそれぞれ０および100％として凝集惹起物質
添加時の最大透過光度を最大凝集とした。生理食塩液添
加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパ
ーセントで表わし、凝集の50％阻害濃度（IC50）を算出
した。
結果を表１に示す。
（３）トロンビン凝集測定 血小板浮遊液をHEPESバッファー（pH7.4）で希釈し
て、血小板数を20−30×1e4/μｌに調製し、さらに塩化
カルシウム、塩化マグネシウムを各々2mM（終濃度）と
なるように添加した。この血小板浮遊液を用い、HEPES
バッファーを対照液としてADP凝集測定と同じ方法でト
ロンビン添加による凝集を測定した。生理食塩水添加時
の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセ
ントで表わし、凝集の50％阻害濃度（IC50）を算出し
た。
て、血小板数を20−30×1e4/μｌに調製し、さらに塩化
カルシウム、塩化マグネシウムを各々2mM（終濃度）と
なるように添加した。この血小板浮遊液を用い、HEPES
バッファーを対照液としてADP凝集測定と同じ方法でト
ロンビン添加による凝集を測定した。生理食塩水添加時
の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセ
ントで表わし、凝集の50％阻害濃度（IC50）を算出し
た。
結果を表１に示す。
（４）フィブリノーゲン凝集測定 α−キモトリプシン処理血小板浮遊液をHEPESバッフ
ァー（pH7.4）で希釈して、血小板数を20−30×1e4/μ
ｌに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウム
を各々2mM（終濃度）、PGE1μを1M（終濃度）となるよ
うに加えた後、HEPESバッファーを対照液として、フィ
ブリノーゲン（0.4mg/ml）による凝終反応を測定した。
生理食塩水添加時の最大凝終率に対する薬物添加時の最
大凝終率をパーセントで表わし、凝集の50％阻害濃度
（IC50）を算出した。結果を表１に示す。
ァー（pH7.4）で希釈して、血小板数を20−30×1e4/μ
ｌに調製し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウム
を各々2mM（終濃度）、PGE1μを1M（終濃度）となるよ
うに加えた後、HEPESバッファーを対照液として、フィ
ブリノーゲン（0.4mg/ml）による凝終反応を測定した。
生理食塩水添加時の最大凝終率に対する薬物添加時の最
大凝終率をパーセントで表わし、凝集の50％阻害濃度
（IC50）を算出した。結果を表１に示す。
（５）生物学的利用率測定（ラット） 実施例４−１の化合物（式15）を経口投与した時の、
生物学的利用率をエステル加水分解生成物である実施例
２の化合物（式13）を測定することによって得た。その
結果、生物学的利用率は13％であった。
生物学的利用率をエステル加水分解生成物である実施例
２の化合物（式13）を測定することによって得た。その
結果、生物学的利用率は13％であった。
（急性毒性） ICR系雄性マウス（５週齢）を用いて、本発明のテト
ラヒドロイソキノリン誘導体の経口投与による急性毒性
試験を行なった結果、LD50値はいずれも300mg以上であ
り、高い安全性が確認された。
ラヒドロイソキノリン誘導体の経口投与による急性毒性
試験を行なった結果、LD50値はいずれも300mg以上であ
り、高い安全性が確認された。
「産業上の利用可能性」 上述した通り、本発明により新規なテトラヒドロイソ
キノリン誘導体が提供される。本発明のテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体は試験例に示すようにに、フィブリノ
ーゲン凝集抑制作用を有するため、フィブリノーゲン等
の粘着蛋白質がGP II b/III a受容体に結合することに
よって起こる血小板の凝集が関与する疾患の治療薬およ
び予防剤として有効である。特に抗血栓剤として有用で
ある。
キノリン誘導体が提供される。本発明のテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体は試験例に示すようにに、フィブリノ
ーゲン凝集抑制作用を有するため、フィブリノーゲン等
の粘着蛋白質がGP II b/III a受容体に結合することに
よって起こる血小板の凝集が関与する疾患の治療薬およ
び予防剤として有効である。特に抗血栓剤として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 寺嶋 陽子 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】下記の式１で示されるテトラヒドロイソキ
ノリン誘導体。 式１中、Ｂ及びＧは独立して置換基で置換されていても
よい（C;0〜10）アルキレンを示し（前記置換基とは
（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキル、
（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜1
0）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、（ア
リール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ま
たはハロゲノを示す）、 Ｄは水素、（C;1〜10）アルキル、（C;1〜10）アルコキ
シカルボニル、またはアリール（C;0〜８）アルコキシ
カルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニルオキシ
（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはアリール
（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アル
コキシカルボニルを示し、 Ｅは、置換基R1、R2、R3及びR4で置換されていてもよい
２位でＧと結合している1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンを示し（前記置換基R1、R2、R3、及びR4は、独立
して（C;1〜10）アルキル、アリール（C;0〜８）アルキ
ル、（C;0〜10）アルキルアミノ、アシルアミノ、（C;1
〜10）アルコキシ、アリール（C;0〜８）アルコキシ、
（アリール（C;0〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ、またはハロゲノを示す）、 Ｌはヒドロキシ、（C;0〜10）アルキルアミノ、ジ（C;0
〜10）アルキルアミノ、（アリール（C;1〜10）アルキ
ル）アミノ、（C;1〜10）アルコキシ、アリール（C;0〜
８）アルコキシ、（C;1〜10）アルキルカルボニルオキ
シ（C;1〜10）アルコキシ、またはアリール（C;1〜10）
アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）アルコキシを示
し、 Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示す。 式２中、Ｍは水素、（C;1〜10）アルキル、（C;1〜10）
アルコキシカルボニル、またはアリール（C;0〜８）ア
ルコキシカルボニル、（C;1〜10）アルキルカルボニル
オキシ（C;1〜10）アルコキシカルボニル、またはアリ
ール（C;0〜10）アルキルカルボニルオキシ（C;1〜10）
アルコキシカルボニルを示し、 R5、R6、R7及びR8は、独立して水素、（C;1〜10）アル
キル、アリール（C;0〜８）アルキル、（C;0〜10）アル
キルアミノ、アシルアミノ、（C;1〜10）アルコキシ、
アリール（C;0〜８）アルコキシ、ヒドロキシ、または
ハロゲノを示す。また、Ｃは炭素を示す。） - 【請求項２】請求の範囲（１）に記載のテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体を含有する医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51444496A JP2819436B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-26 | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-269146 | 1994-11-01 | ||
| JP26914694 | 1994-11-01 | ||
| JP10919495 | 1995-05-08 | ||
| JP7-109194 | 1995-05-08 | ||
| JP51444496A JP2819436B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-26 | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2819436B2 true JP2819436B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=27311417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51444496A Expired - Fee Related JP2819436B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-26 | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2819436B2 (ja) |
-
1995
- 1995-10-26 JP JP51444496A patent/JP2819436B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |