TWI468396B - 環丙烷羧酸衍生物及其用途 - Google Patents

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Yoshiyuki Onishi
Masamichi Kishida
Kengo Noguchi
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Description

環丙烷羧酸衍生物及其用途
本發明係關於具有優異的TAFIa抑制活性的新穎環丙烷羧酸衍生物。
於生物體內，若在血管內發生障礙，為了防止血液漏出，血小板及/或凝固串級會活化，並形成血栓而抑制出血。凝固串級活化而生成的凝血酶(thrombin)會將血纖維蛋白原(fibrinogen)切斷，且形成不溶性的血纖維蛋白(fibrin)。血纖維蛋白在血栓中以網目狀存在，有使血栓強固化的作用。該反應稱為凝固(coagulation)。所形成的血纖維蛋白之後會由於生物體內的反應而分解。該反應為血纖維蛋白溶解(fibrinolysis)。於正常條件下，凝固與血纖維蛋白溶解的平衡受到調節，不會在血管內累積異常量的血栓。但是，一旦其平衡崩解且凝固亢進，會成為容易在血管內形成血栓的狀態，有時會發生起因於血栓症的各種疾病。血栓形成係由3個要因(Virchow之3原則：血管壁之性狀變化、血液成分之變化、血流變化)發生。起因於血栓形成之疾病在先進各國之間中是最普遍的死因之一。
TAFI(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)為在肝臟生產會分泌到血液中的羧肽酶(carboxypeptidase)之一，會由於凝血酶或凝血酶/凝血酶調節素(thrombomodulin)之複合體而將N末端的92個胺基酸殘基切斷並活化。TAFI也稱為procarboxypeptidase U、procarboxypeptidase R或plasma procarboxypeptidase B。
經活化的TAFI稱為TAFIa。TAFIa藉由將血栓的主要成分血纖維蛋白(fibrin)或血纖維蛋白部分分解物(FDP、Fibrin Degradation Products)的C末端的Lys或Arg殘基除去而抑制血纖維蛋白溶解。誘導並促進血纖維蛋白溶解的2個酵素，即tPA(tissue-type plasminogen activator：組織血纖維蛋白溶酶原活化因子)及血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)，經由自身的Lys鍵結部位而鍵結於血纖維蛋白及FDP的Lys殘基。接著，於血纖維蛋白分子表面，tPA使血纖維蛋白溶酶原活化並變換為血纖維蛋白溶酶(plasmin)，開始血纖維蛋白溶解。血纖維蛋白溶酶將血纖維蛋白切斷並於生成的FDP的C末端出現Lys或Arg殘基。持續血纖維蛋白溶解會使FDP之Lys殘基重新鍵結血纖維蛋白溶酶原與tPA，進一步生成血纖維蛋白溶酶，有效率地使血纖維蛋白溶解進展(血纖維蛋白溶解之正面回饋機構)。TAFIa藉由使FDP之C末端Lys殘基除去，會抑制在血纖維蛋白分子上由於tPA所致的血纖維蛋白溶酶原的活化，不會發生有效率的血纖維蛋白溶解反應。TAFIa會抑制血纖維蛋白溶解的正面回饋機構。此等見解詳細記載於TAFI及其抑制藥相關的總說(非專利文獻1)。
如上述，凝固與血纖維蛋白溶解在生物體內成立微妙的平衡。當由於疾病等造成凝固亢進時，容易形成血栓，而發生各種疾病。如此的疾病有心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群及肺纖維症等。
到目前為止，血栓症的治療多以凝固串級中的酵素當成標的。此等標的有活化的凝固第X因子(Xa)或凝血酶等。對於此等酵素的抑制藥，存在出血等潛在的副作用風險。肝素或低分子肝素以經口投予無法期待藥效，必需於醫院內投予。殺鼠靈(warfarin)可經口投予，但是由於與其他藥物的交互作用等理由，必需進行定期的血液檢查。阿司匹靈會抑制血小板活化而抑制血栓形成，為可經口投予的藥劑，但是有胃出血等副作用。更進一步提升目前的治療法的目標之一，在於能以藥劑投予維持高度治療效果而且不會延長出血時間。TAFIa抑制藥，由於不會對於凝固及血小板的止血過程造成影響，因此，據認為對於出血的風險小。
凝固反應亢進而無法產生血栓的狀態的病態中，可藉由抑制TAFIa而使血纖維蛋白溶解反應有效率，更快除去血栓。因此可期待在由於血栓造成的疾病的治療、預防發揮優異效果。至此為止，已有幾個藉由抑制TAFIa而顯示抗血栓效果的動物實驗的例子被報告。
已有於氯化鐵誘導血栓模式中，藉由將抑制TAFIa的由39個胺基酸構成的多胜肽馬鈴薯羧肽酶抑制劑(potato carboxypeptidase inhibitor(PCI))對於小鼠以靜脈內投予，而顯示抗血栓效果的報告(非專利文獻2)。
低分子量TAFIa抑制藥於兔靜脈血栓症模式中，以靜脈投予使血栓量降低約35%(非專利文獻3)。
低分子量TAFIa抑制化合物，於大鼠的血栓栓塞症模式顯示對於腎臟的血栓沉積量降低、血纖維蛋白溶解標記D-dimer的增加效果，並與tPA倂用、tPA用量減低，而顯示同等抗血栓效果(非專利文獻4及5)。
專利文獻1~5中，揭示抑制TAFIa抑制活性的化合物。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/013526號小冊
[專利文獻2]國際公開第2005/105781號小冊
[專利文獻3]國際公開第2002/014285號小冊
[專利文獻4]國際公開第2003/061652號小冊
[專利文獻5]國際公開第2003/061653號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]　Willemse JL,Journal of Thrombosis and Haemostasis,2009,7,1962-71
[非專利文獻2]　Wang X. et al.,Journal of Thrombosis and Haemostasis,2006,3,403-410
[非專利文獻3]　Bunnage ME.,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6095-6103
[非專利文獻4]　Muto,Y.,et al.,Critical Care Med.,2009,37,1744-1749,
[非專利文獻5]　Suzuki,K.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,309,607-615
現在已知的具有TAFIa抑制活性的化合物，沒有能滿足有效性或出血風險等安全性面者，急切希望有安全性及有效性優異的TAFIa抑制藥。
本案發明人等，目標為獲得具有優異的TAFIa抑制活性之心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的治療藥，進行各種合成探討。其結果發現：具有特定構造的環丙烷羧酸衍生物或其在藥理上可容許的鹽，顯示優異的TAFIa抑制活性，乃完成本發明。
本發明提供顯示優異的TAFIa抑制活性的環丙烷羧酸衍生物或其在藥理上可容許的鹽及含有此等的醫藥。
亦即，本發明係關於以下：
(1)　一種以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽：
[式中，R1 表示可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C1~C6烷基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C2~C6烯基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之芳基(惟該芳基為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之飽和雜環基、或可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之不飽和雜環基(取代基群A由羥基、鹵代基、氰基、硝基、胺基、羧基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C3~C8環烷基、C1~C3烷氧基、鹵代C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基、芳基、飽和雜環基、不飽和雜環基、及芳氧基構成)，R2 、R3 及R8 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基，R4 、R5 、R6 、R7 、R9 及R10 各自獨立而代表氫原子、氟基或C1~C3烷基、R11 表示氫原子、甲基或乙基]。
(2)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C1~C6烷基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C2~C6烯基、可經選自羥基，鹵代基、胺基及C1~C3烷基當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基、可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基(惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之萘基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之吡啶基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之嘧啶基、或可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯并呋喃基。
(3)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為不具取代基之C1~C6烷基、可經1個苯基取代之C2~C6烯基、可經相同或不同之1~3個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基、可經選自鹵代基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基(惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、或可經選自鹵代基、C1~C3烷基及C1~C3烷氧基當中1個基取代之吡啶基、或不具取代基之嘧啶基。
(4)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為不具取代基之C1~C6烷基、可經1個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基、不具取代基之苯基、或不具取代基之吡啶基、或不具取代基之嘧啶基。
(5)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為丙基、3,3-二甲基丁基、2-苯基乙烯基、環己基、4-甲基環己基、苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或2-萘基。
(6)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為3,3-二甲基丁基、4-甲基環己基、苯基、吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
(7)　如(1)至(6)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 、R5 及R6 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
(8)　如(1)至(6)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 及R5 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
(9)　如(1)至(6)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 為氫原子，R9 及R10 各自獨立而為氫原子或氟基。
(10)　如(1)至(6)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子。
(11)　如(1)至(10)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R11 為氫原子。
(12)　如(1)至(11)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中通式(I)中之環丙烷部分之立體配置為(1R*,2S*)(該立體配置係以R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子之情形決定的立體配置)。
(13)　如(1)至(11)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中通式(I)中之環丙烷部分之立體配置為(1R,2S)(該立體配置係以R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子之情形決定的立體配置)。
(14)一種以通式(Ia)表示化合物或其在藥理上可容許之鹽，
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 與前述(1)表示相同意義]。
(15)一種以通式(Ic)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 與前述(1)表示相同意義]。
(16)一種以通式(I-1)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，
[式中，Ra 表示C3~C6分支烷基；可經相同或不同之1~2個C1~C3烷基取代之C3~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)；萘基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之5或6員雜芳基(該雜芳基在環內有1個以上氮原子且可與苯環縮合)；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基]。
(17)如(16)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 表示C4~C6分支烷基；可經C1~C3烷基取代之C5~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)；萘基；可經C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或鹵代基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；異喹啉基；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
(18)如(16)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C5~C6分支烷基；可經甲基或乙基取代之環己基；可經選自由甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟基、氯基及氰基構成的群組當中相同或不同的1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者);2-萘基；可經甲基、乙基、甲氧基、氟基或氯基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子、甲基或乙基。
(19)　如(16)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C6分支烷基；可經甲基取代之環己基；可經甲基、氟基、氯基或氰基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之4位)；2-萘基；可經甲基、甲氧基或氟基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
(20)　如(16)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為3,3-二甲基丁基、環己基、4-甲基環己基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-萘基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、嘧啶-2-基、異喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
(21)一種以通式(I-2)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，
[式中，Ra 表示C3~C6分支烷基；可經相同或不同之1~2個C1~C3烷基取代之C3~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)；萘基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之5或6員雜芳基(該雜芳基在環內有1個以上氮原子且可與苯環縮合)；或苯并呋喃基，且Rb 及Rc 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基]。
(22)　如(21)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C4~C6分支烷基；可經C1~C3烷基取代之C5~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)；萘基；可經C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或鹵代基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；異喹啉基；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
(23)　如(21)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C5~C6分支烷基；可經甲基或乙基取代之環己基；可經選自由甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟基、氯基及氰基構成的群組當中相同或不同的1~2個基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)；2-萘基；可經甲基、乙基、甲氧基、氟基或氯基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子、甲基或乙基。
(24)　如(21)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C6分支烷基；可經甲基取代之環己基；可經甲基、氟基、氯基或氰基取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之4位)；2-萘基；可經甲基、甲氧基或氟基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)；嘧啶-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
(25)　如(21)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為3,3-二甲基丁基、環己基、4-甲基環己基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-萘基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、嘧啶-2-基、異喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
(26)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。
(27)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。
(28)　如(1)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及(1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。(29)　一種醫藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。(30)一種TAFIa抑制藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。
(31)一種血纖維蛋白溶解促進劑，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。(32)一種由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病的預防藥或治療藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。(33)一種心肌梗塞、心絞痛(安定心絞痛、不安定心絞痛)等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症、肺栓塞症等靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、繞道手術等外科手術後之心臟血管系引發的血栓症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取代手術等人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗血症、散播性血管內凝固症候群(DIC)之發炎相關的血管內的疾病；末梢動脈栓塞症(PAO)、動脈硬化、糖尿病等來自於或與末梢血管障礙有關連之疾病；固體癌、血液癌等腫瘤相關的疾病；或如肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等血栓‧栓塞引起的臟器障礙之血栓症‧栓塞症及此等的後遺症的預防藥或治療藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。
(34)一種與如關節取代術時之人工關節、血管導管、人工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療設備之體內異物接觸引起的疾病；或由於如心臟手術時之人工心肺裝置、血液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸而引起的疾病的血栓症‧栓塞症的預防藥或治療藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。
(35)一種肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎(急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、急性進行性絲球體腎炎等)、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後臟器機能障礙；包括血栓性微小血管症等之微小血栓造成的微小循環障礙；或伴隨癌細胞游走、轉移之疾病、症狀之與血栓．栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防藥或治療藥，其係含有如(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽當做有效成分。
(36)一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療藥，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(37)一種醫藥組成物，其係含有如前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的擔體。
(38)一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療方法，其係利用投予含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的醫藥組成物。(39)　一種如前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用於治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。(40)　一種注射用醫藥，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。(41)　一種注射用TAFIa抑制藥，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(42)　一種注射用血纖維蛋白溶解促進劑，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。(43)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之注射用治療藥，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。(44)　一種來自於血栓栓塞症之疾病之注射用治療藥，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(45)　一種注射用醫藥組成物，其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的擔體。(46)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療方法，其係利用投予其係含有前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的注射用醫藥組成物。
(47)　一種如前述(1)至(28)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，係使用於以注射治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。
本發明之具有通式(I)或(Ia)~(If)之環丙烷羧酸衍生物或其在藥理上可容許之鹽，具有優異的TAFIa抑制活性，且顯示高經口吸收性、血漿中濃度及血中滯留性，顯示優異的藥理作用。又，本發明之通式(I)或(Ia)~(If)之化合物或其在藥理上可容許之鹽，於體內分布、血中滯留性等體內動態優異，不會延長出血時間，安全性亦高。
因此，本發明之具有通式(I)或(Ia)~(If)之環丙烷羧酸衍生物或其在藥理上可容許的鹽，當做醫藥(尤其是由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病的預防藥或治療藥，較佳為治療藥)為有用，尤其是心肌梗塞、心絞痛(安定心絞痛、不安定心絞痛)等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症、肺栓塞症等靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、繞道手術等外科手術後於心臟血管系發生的血栓症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取代手術等人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗血症、散播性血管內凝固症候群(DIC)之與發炎相關的血管內疾病；末梢動脈栓塞症(PAO)、動脈硬化、糖尿病等來自於末梢血管障礙或與其有關連之疾病；固體癌、血液癌等與腫瘤關連的疾病；或肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等起因於血栓、栓塞之臟器障礙的血栓症．栓塞症及此等的後遺症的預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。而且，本發明化合物當做與關節取代術時之如人工關節、血管導管、人工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療機器之體內異物接觸所造成的疾病；或由於如心臟手術時之人工心肺装置、血液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸造成的疾病之血栓症、栓塞症之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。再者，本發明化合物當做肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎(急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、急性進行性絲球體腎炎等)、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後之臟器機能障礙；包括血栓性微小血管症等微小血栓造成的微小循環障礙；或伴隨如癌細胞游走、轉移疾病、症狀之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)的血栓‧栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。
[本發明之最佳實施方式]
以下說明本說明書中當中的取代基。
「鹵代基」意指氟基、氯基、溴基、或碘基，亦即氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
「C1~C3烷基」係指碳數1至3之直鏈或分支鏈飽和烴基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基。
「C1~C6烷基」，係指碳數1至6的直鏈或分支鏈之飽和烴基，除前述C1~C3烷基之例示以外，更有例如：正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、正己基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基等。
「C3~C6分支烷基」，係指碳數3至6之分支鏈飽和烴基，例如異丙基、異丁基、第三丁基、3,3-二甲基丁基等，較佳為碳數4至6之分支鏈飽和烴基(C4~C6分支烷基)，更佳為碳數5或6之分支鏈之飽和烴基(C5~C6分支烷基)，又更佳為碳數6之分支鏈飽和烴基(C6分支烷基)，尤佳為3,3-二甲基丁基。
「鹵代C1~C3烷基」，係指具有相同或不同的1~3個前述鹵代基當做取代基的前述C1~C3烷基，例如氯甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟-1-甲基乙基等。
「C1~C3烷氧基」，係指碳數1~3之直鏈狀或分支鏈狀烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
「鹵代C1~C3烷氧基」，係指具有相同或不同之1~3個前述鹵代基當做取代基之前述C1~C3烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基等。
「C1~C3烷基磺醯基」，係指具有前述C1~C3烷基之磺醯基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
「C2~C6烯基」，係指碳數2~6之直鏈狀或分支鏈狀烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
「C3~C8環烷基」，意指碳數3~8之飽和環狀烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
「芳基」，係指碳數6~14之芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基。
「可經取代之苯基(該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者)」，係指無取代之苯基、3-取代苯基、4-取代苯基或3,4-二取代苯基，較佳為苯基或4-取代苯基。
「飽和雜環基」，係指含有選自由氮原子、氧原子及硫原子構成的群組當中相同或不同之1~3個原子的單環性或雙環性之3~10員的飽和雜環基例如：氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、啉基等。
「不飽和雜環基」，係指前述飽和雜環基有部分經氧化之基團、芳香族雜環基有部分經還原之基團、及芳香族雜環基，例如：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基等。「5或6員雜芳基(該雜芳基在環內有1個以上氮原子且可與苯環縮合)」，係指雜環內具有1個以上氮原子之5員環或6員環之不飽和雜環基，亦指也可與苯環形成縮合雜環之基團，例如：吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基、噻啉基、異喹啉基等。
「也可經取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位)」，為無取代之吡啶-2-基、4-取代吡啶-2-基或5-取代吡啶-2-基。
「芳氧基」，係指由前述芳基與氧基構成之基團，例如苯氧基、萘氧基等。
以下針對通式(I)及(Ia)~(If)之化合物詳細說明。
式中，R1 表示可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C1~C6烷基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C2~C6烯基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之芳基(惟該芳基為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之飽和雜環基、或可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之不飽和雜環基。(取代基群A由羥基、鹵代基、氰基、硝基、胺基、羧基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C3~C8環烷基、C1~C3烷氧基、鹵代C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基、芳基、雜環基、及芳氧基構成)。
R1 為可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C1~C6烷基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C2~C6烯基、可經選自羥基、鹵代基、胺基及C1~C3烷基當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基、可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基(惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之萘基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之吡啶基、可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之嘧啶基、或可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯并呋喃基較佳。
R1 為可經選自鹵代基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基(惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位)、不具取代基之C1~C6烷基、可經1個苯基取代之C2~C6烯基、可經相同或不同之1~3個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基、或可經選自鹵代基、C1~C3烷基及C1~C3烷氧基當中1個基取代之吡啶基、或不具取代基之嘧啶基更佳。R1 為不具取代基之C1~C6烷基、可經1個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基、不具取代基之苯基、不具取代基之吡啶基、或不具取代基之嘧啶基更佳。
R1 之具體例以丙基、3,3-二甲基丁基、2-苯基乙烯基、環己基、4-甲基環己基、苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基及2-萘基較佳，3,3-二甲基丁基、4-甲基環己基、苯基及吡啶-2-基更佳。R2 、R3 及R8 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基，R4 、R5 、R6 、R7 、R9 及R10 各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C3烷基。
R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 ，以R2 、R3 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 、R5 及R6 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基，或R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 及R5 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基，及R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 為氫原子，R9 及R10 各自獨立而為氫原子或氟原子較佳，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子更佳。在此，C1~C3烷基為甲基較佳。R11 表示氫原子、甲基或乙基。R11 以氫原子較佳。通式(I)中之環丙烷部分之立體配置不特別限定，可含(1R,2S)、(1S,2R)、(1R,2R)及(1S,2S)當中任意1~4種，2種以上混合時之混合比亦不特別限定。其以通式(I)中的鍵結的波浪線表示。又，本說明中，即使未特別提及立體配置時亦同。又，立體配置當R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 的一部分為氟基時，R、S有時會逆轉而變得複雜，因此本說明書中如無特別指明，則係記載以R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子時所決定的R、S的立體配置。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1R*，2S*)，表示環丙烷部分之立體配置為(1R,2S)及(1S,2R)之混合物，以下列通式(Ia)表示。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1R*,2R*)，係指環丙烷部分之立體配置為(1R,2R)及(1S,2S)之混合物，以下列通式(Ib)表示。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1R,2S)以下列通式(Ic)表示。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1S,2R)，係以下列通式(Id)表示。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1R,2R)，係以下列通式(Ie)表示。
通式(I)之環丙烷部分之立體配置為(1S,2S)，係以下列通式(If)表示。
該等通式(Ia)~(If)當中，式中之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 ，代表與通式(I)相同者，其各別的較佳例亦與通式(I)的情形相同。以通式(I)或(Ia)~(If)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽之較佳具體例，例如以下者。2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。更佳的具體例，例如以下者。
2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。更佳的具體例，例如以下者。
(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及(1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。以下說明本發明之化合物之代表製造方法，但不限於此等方法。
[製造方法1]以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，例如可以下列方法製造。
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 與前述表示相同意義，PG1 及PG2 各自獨立而表示氫原子或胺基之保護基]。藉由使化合物(II)與化合物(III)進行醛醇反應，製造化合物(IV)，並將獲得之化合物(IV)進行脫水反應及分離.精製，可製造化合物(Va)及化合物(Vb)。接著，將烯烴部分環丙烷化，可分別製造化合物(VIa)及化合物(VIb)。將獲得的化合物(VIa)及化合物(VIb)的保護基除去，可製造化合物(Ia)及(Ib)。醛醇反應，於此情形，係使當做CH活性化合物的化合物(II)與具有羰基的化合物(III)，於強鹼之存在下使鍵結，並獲得化合物(IV)之反應。強鹼可使用例如：如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽、鹼金屬醇鹽、鹼金屬氫氧化物或氫化物或如正丁基鋰之烷基鋰、二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰為代表之有機金屬鹼、如六甲基二矽氮烷鋰之雙矽胺之有機金屬鹼等。反應溶劑可使用非環狀、環狀或芳香族烴、醇類、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。反應溫度為約-78℃~室溫。
脫水反應，係使化合物(IV)的羥基，於惰性溶劑中，於三乙胺存在下於-78℃~50℃以甲烷磺醯氯、或苯磺醯氯等處理而藉此變換為磺酸酯後，再以鹼處理而生成以任意比例生成之化合物(Va)及化合物(Vb)之混合物或化合物(Va)及化合物(Vb)其中之一者之反應。生成混合物時，化合物(Va)及化合物(Vb)可分別使用矽膠層析等精製方法予以單離。惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵烷系溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二烷等醚系溶劑；苯、甲苯等芳香族系溶劑；或N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等醯胺系溶劑，除此以外，視情形也可使用二甲基亞碸、環丁碸等亞碸系溶劑；丙酮、甲基乙酮等酮系溶劑；或乙腈等。鹼可使用如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基啉、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之有機鹼等。又，視情形有時於上述醛醇反應時會有脫水反應進行。
環丙烷化反應，係藉由使由三甲基氧化硫碘(trimethyl sulfoxonium iodide)(或三甲基氧化硫溴)獲得的亞烷基化合物(ylide)作用於缺電子的烯類化合物(Va)及化合物(Vb)，而可構建環丙烷環(Corey-Chaykovsky反應)。又，可參考以下文獻製造。1)Corey,E.J.;Chaykovsky,M.J.Am.Chem.Soc.1962,84,867、2)Corey,E.J.;Chaykovsky,M.J.Am.Chem.Soc.1965,87,1353、3)Corey,E.J.;Chaykovsky,M.Org.Synth.1969,49,78、4)Review:Aggarwal,V.K.;Richardson,J.Chem.Commun.2003,2644。該反應中可使用適量的有機溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等有機溶劑。藉由在懸浮或溶解於溶劑的化學量論量以上的氫化鈉中加入三甲基氧化硫碘使反應容器中產生亞烷基化合物，並添加化合物(Va)及/或化合物(Vb)，可分別製造化合物(VIa)及/或化合物(VIb)。反應溫度可於40℃以下，通常可於室溫反應。胺基之保護基，使用在有機化合物之合成，其中又以胜肽合成中通常當做胺基之保護基使用的保護基即可，具體而言例如：第三丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對(或鄰)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基；苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基等芳基甲基；甲醯基、乙醯基等烷醯基；苯甲醯基等芳醯基；或2,4-二硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基等。此等胺基之保護基，可因應保護胺基之化合物的性質等而取捨選擇，除去此等保護基時也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。R11 為甲基或乙基時，該等的取代基也可理解為羧基之保護基。於此情形，可藉由酸水解或鹼水解，使脫保護反應進行並變換為氫原子。
關於胺基及羧基之保護‧脫保護，參考文獻例如:Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley-Interscience等。
[製造方法2]本發明之化合物(I)也可利用以下方法製造。
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 與前述表示相同意義，PG1 及PG2 各自獨立而表示氫原子或胺基之保護基，PG3 表示咪唑之氮原子之保護基]。
以對於咪唑之氮原子導入有保護基之化合物(VII)當做起始物質，與製造方法1以同樣方法可製造化合物(Ia)。亦即，藉由使化合物(VII)與化合物(III)進行醛醇反應製造化合物(VIII)，並將獲得的化合物(VIII)進行脫水反應及環丙烷化，可衍生化合物(IXa)。僅將獲得的化合物(IXa)的咪唑的氮原子的保護基除去並變換為化合物(Xa)後，將咪唑部分之氮原子予以烷基化、烯化、環烷基化、飽和雜環基化、不飽和雜環基化、或芳基化，製造化合物(XIa)並將保護基除去，可製造化合物(Ia)。
咪唑之氮原子之保護基，例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等磺醯基；第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等烷氧基羰基；或三苯甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基等烷基。此等咪唑之氮原子之保護基，可因應化合物之性質等取捨選擇，除去此等之保護基時，也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。
烷基化反應、環烷基化反應及飽和雜環基化反應，係於例如鹼存在下，使R1 -I、R1 -Br、R1 -OSO2 CH3 、R1 -OSO2 CF3 等具有脫離基之化合物與化合物(Xa)反應，而生成化合物(XIa)之反應。反應溶劑，可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質子性溶劑、例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等之混合溶劑。鹼例如可使用碳酸銫、氫化鈉等。
烯化反應、不飽和雜環基化反應及芳基化反應，係例如使不飽和雜環基硼酸、芳基硼酸化合物R1 -B(OH)2 與化合物(Xa)反應，而生成化合物(XIa)之反應。可參考公知之反應((P.Y.S.Lam等人,Tetrahedron Lett.,第39卷,2941頁,1998年)。
不飽和雜環基化反應，就另一方法而言，可於氧化銅存在下，使R1 -Br(或R1 -I、R1 -F、R1 -Cl等)與化合物(Xa)反應而獲得化合物(XIa)。例如，可參考W O2003/061652。
關於胺基及羧基之保護‧脫保護，可參考製造方法1所述例子。
[製造方法3]以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，例如可以下列方法製造。
[式中，R1 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 與前述表示相同意義，PG2 表示胺基之保護基，PG4 表示羧基之保護基]。
藉由將化合物(XII)之烷基化、烯化、環烷基化、飽和雜環基化、不飽和雜環基化、或芳基化，可製造化合物(XIII)。使用獲得的化合物(XIII)與有光學活性的表氯醇衍生物(XIV)，可衍生為以高鏡像異構物選擇性導入有環丙烷環之內酯化合物(XV)。接著，利用鹵烷基羧酸酯化反應，可製造內酯經開環的化合物(XVI)。使用化合物(XVI)及氰基乙酸衍生物(XVII)進行烷基化，可製造化合物(XVIII)。又，將化合物(XVIII)之羧基之保護基除去、接著脫碳酸反應，可製造化合物(XIX)。又，將化合物(XIX)之氰基還原，接著將胺基保護，可製造化合物(XX)。最後將化合物(XX)之保護基除去，可製造化合物(Ic)。
烷基化反應、環烷基化反應及飽和雜環基化反應，係例如於鹼存在下，使R1 -I、R1 -Br、R1 -OSO2 CH3 、R1 -OSO2 CF3 等具有脫離基之化合物與化合物(XII)反應，而生成化合物(XIII)之反應。反應溶劑，可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等之混合溶劑。鹼可使用例如碳酸銫、氫化鈉等。
烯化反應、不飽和雜環基化反應及芳基化反應，係例如使不飽和雜環基硼酸、芳基硼酸化合物R1 -B(OH)2 與化合物(XII)而生成化合物(XIII)之反應。可參考公知反應((P.Y.S.Lam等人,Tetrahedron Lett.,第39卷,2941頁,1998年)。
不飽和雜環基化反應，就另法而言，可於氧化銅存在下使R1 -Br(或R1 -I、R1 -F、R1 -Cl等)與化合物(XII)反應，而獲得化合物(XIII)。例如可參考WO2003/061652。化合物(XIII)與有光學活性的表氯醇衍生物(XIV)的反應，係使化合物(XIII)與2當量以上之六甲基二矽氮烷鈉等強鹼反應後，加入有光學活性的表氯醇衍生物(XIV)並攪拌，接著以氫氧化鉀等強鹼反應，再於濃鹽酸等強酸性下處理，藉此生成以高鏡像異構物選擇性導入有環丙烷環之內酯環化體(XV)之反應。本反應可參考以下文獻製造。1)S.Shuto等人,j.Org.Chem.,第61卷,915頁,1996年、2)F.Xu等人、Organic Lett.,第8卷,3885頁,2006年、3)T.Vickers等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,第18卷,3230頁,2008年。鹵烷基羧酸酯化反應，係例如於醇存在下，使化合物(XV)與過量的溴化氫或亞硫醯溴等反應，而藉此生成化合物(XVI)之反應。又，反應可於室溫進行。
化合物(XVI)與氰基乙酸衍生物(XVII)之反應，係於室溫下使氰基乙酸衍生物(XVII)以氫化鈉等鹼處理後，加入化合物(XVI)，於75℃附近使反應，而生成化合物(XVIII)之反應。
化合物(XVIII)之脫保護反應及脫碳酸反應，例如於PG4 為第三丁基時，係將含水二甲基亞碸當做溶劑，與氯化鋰在140℃附近反應，而生成化合物(XIX)之反應。化合物(XIX)之氰基還原，及接續的胺基之保護，例如於甲醇中使觸媒量之氯化鎳(II)六水合物、過量之硼氫化鋰及二碳酸二-第三丁酯於室溫下反應，而生成化合物(XX)之反應。本反應可參考文獻(S Caddick等人,Tetrahedron、第59卷,5417頁,2003年)。又，也可分階段，將化合物(XIX)之氰基進行氫化反應變換為胺基後，利用通常使用之方法將胺基保護。
以PG2 表示之胺基之保護基，使用在有機化合物之合成，其中又以胜肽合成中通常當做胺基之保護基使用的保護基即可，具體而言例如：第三丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對(或鄰)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基；苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基等芳基甲基；甲醯基、乙醯基等烷醯基；苯甲醯基等芳醯基；或2,4-二硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基等。此等胺基之保護基，可因應保護胺基之化合物的性質等而取捨選擇，除去此等保護基時也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。
以PG4 表示之羧基之保護基，例如烷基、芳基或芳基烷基酯基。此等羧基之保護基，可因應保護羧基之化合物之性質等取捨選擇，除去此等保護基時也選擇因應保護基之試藥或條件即可。R11 為甲基或乙基等時，此等取代基也可理解為羧基之保護基。於此情形，可藉由酸水解或鹼水解使脫保護反應進行，並變換為氫原子。
關於胺基及羧基之保護‧脫保護，參考文獻例如Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley-Interscience等。
[製造方法4]
化合物(II)，可藉由從市售之4-咪唑乙酸‧鹽酸鹽以周知方法製造。例如，於亞硫醯氯存在下，於低級醇中使反應而變換為酯後，進行製造方法2所述烷基化、烯化、環烷基化、飽和雜環基化、不飽和雜環基化、或芳基化而藉此製造。化合物(III)可為市售，或使用既知物質以周知方法製造。例如可參考Tetrahedron Letters、1996年、第37卷,3379頁。
化合物(VII)可為市售，或使用既知物質以周知方法製造。例如可參考Bioorganic & Medicinal Chemistry、1997年、第5卷，1989頁。該等製造方法1~4中，當目的化合物或中間體為立體異構物等異構物之混合物時，可適當以使用光學活性管柱等之中壓分取層析、HPLC等進行分離精製。
本發明之以化合物(I)或(Ia)~(If)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽或其製造中間體，具有不對稱碳時，存在光學異構物。此等光學異構物，可利用適當的鹽與再結晶的分別再結晶(鹽分割)或管柱層析等常法，而單離、精製為各別的異構物。從消旋體分割光學異構物的方法，就參考文獻而言例如J.Jacques等人的「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明之環丙烷羧酸衍生物，具有優異的TAFIa抑制活性，而高經口吸收性、血中滯留性及代謝安定性等體內動態優異，安全性亦高，因此當做醫藥為有用，尤其當做心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症等治療藥有用。而且，當做來自於血栓栓塞症之疾病的治療藥有用。且，當做用於改善移植後臟器的功能的醫藥有用。當做外科手術後的冠狀動脈疾病(經皮的經管的冠狀動脈血管形成)、代用血管(自身血管、人工血管)之移植或取代、於血管支架之設置的再狹窄再閉塞的治療藥有用。而且，當做血管導管(用於透析的留置導管)、體外血液循環裝置亦即對於人工血管的包覆及對管內充滿TAFIa抑制藥溶液而預防血栓形成、促進血栓溶解為有用。當做動脈粥狀硬化性動脈血栓症、纖維症(如慢性阻塞性肺疾病之肺纖維症、眼科手術後之纖維症等)的治療藥也有用。
本發明之以通式(I)或(Ia)~(If)表示之化合物，由於具有胺基等鹼性基，因此可成為與藥理上可容許的酸形成酸加成鹽。如此的鹽例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，鹽酸鹽及對甲苯磺酸鹽較佳。
又，以通式(I)或(Ia)~(If)表示之化合物，由於具有羧基等酸性基，故一般而言可形成鹼加成鹽。藥理上可容許之鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二苄胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽；精胺酸鹽等胺基酸鹽；等。
本發明之以通式(I)或(Ia)~(If)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽，有時會以游離體或溶劑合物的形式存在，此等的溶劑合物也包含在本發明之範圍。溶劑合物只要是藥理上可容許者即不特別限定，具體而言，以水合物、乙醇合物等較佳。又，以通式(I)及(Ia)~(If)表示的本發明化合物中存在氮原子，但該氮原子也可成為N-氧化物體，此等溶劑合物及N-氧化物體也包含在本發明之範圍。以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許之鹽及本發明之化合物之製造中間體，視取代基之種類或組合，會存在順式體、反式體等幾何異構物、或R體、S體等光學異構物等各種異構物，但本發明之化合物於無特別限定的情形，也包含此等所有異構物、立體異構物及以任意比率混合此等異構物及立體異構物的混合物。
又，本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽，可於構成此等化合物之原子的1種以上含有原子同位素的非天然比例。原子同位素例如：氘(2 H)、氚(3 H)、碳-13(13 C)、碳-14(14 C)、氮-15(15 N)、氯-37(37 Cl)或碘-125(125 I)等。又，前述化合物可例如：以氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)等放射性同位素做放射性標定。經放射性標定的化合物，當做治療或預防劑、研究試藥、例如：分析試藥、及診斷劑、例如：體內影像診斷劑為有用。本發明之化合物之所有同位素變異物質，不論是否有放射性，均包含在本發明之範圍。
再者，本發明中，於生物體內中於生理條件下由於酵素或胃酸等反應而變換為本發明之醫藥組成物的有效成分化合物(I)或(Ia)~(If)的化合物，亦即發生酵素性氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)或(Ia)~(If)之化合物或由於胃酸等而發生水解等而變化為化合物(I)或(Ia)~(If)之「醫藥上可容許的前驅藥化合物」，也包含在本發明。含有以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許之鹽之醫藥組成物，可因應投予法選擇適當製劑，並使通常使用的各種製劑製備法製備。以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑的醫藥組成物當對於哺乳動物(尤其是人)投予時，可全身性或局部性、經口或非經口投予。
經口用之醫藥形態，例如：錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。此等形態的醫藥通常係以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑，並以混合有當做藥學上可容許的添加物的稀釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製備。醫藥組成物的製備，可使用藥學上可容許的稀釋劑、賦形劑或擔體，或除此以外可更從任意適當的藥學上可容許的黏結劑、崩散劑、滑潤劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、濕潤劑等視需要適當選擇，並依常法進行。
非經口用之醫藥形態，例如：注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。此等形態的醫藥，通常係以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑，並混合有當做藥學上可容許的添加物的稀釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製備。醫藥組成物之製備，可使用藥學上可容許之稀釋劑、賦形劑或擔體，或除此以外，從任意適當的藥學上可容許的安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、定香劑、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、黏結劑等視需要適宜選用，依常法進行。
關於上述藥學上可容許的賦形劑的參考文獻，例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994),A. Wade and P.J. Weller編」。又，關於上述藥學上可容許之擔體或稀釋劑的參考文獻，例如：「Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro edit. 1985)」。
以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽，可與其他藥劑倂用。可倂用的藥劑，有抗凝固藥(殺鼠靈、肝素、低分子肝素、抗凝血酶藥、抗Xa藥等)、抗血小板藥(阿司匹靈、ticlopidine、clopidogrel、Prasugrel、磷酸二酯酶抑制劑等)、血纖維蛋白溶解相關之酵素(tPA、基因改變型tPA、尿激酶等血纖維蛋白溶酶原活性化因子、鏈激酶、血纖維蛋白溶酶等)、抗癌藥、抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥、免疫抑制藥等。
以通式(I)或(Ia)~(If)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許之鹽之投予量，視症狀、年齡、體重、組合投予的藥劑的種類或投予量等而異，當成人類人體用醫藥時，以化合物(I)或(Ia)~(If)換算量，為成人每人每次0.01mg~5000mg的範圍，較佳為0.1mg~1000mg的範圍，更佳為1mg~200mg的範圍，以體重換算量為化合物(I)0.001mg/kg~100mg/kg的範圍，較佳為0.005mg/kg~20mg/kg的範圍，更佳為0.01mg/kg~5mg/kg的範圍。該一日量對於全身或局部數日1次至一日1次至數次、經口或非經口投予，或以一日1小時~24小時的範圍對於靜脈內持續投予。又，一日量視需要也可超過上述量。
[實施例]
以下利用參考例、實施例、試驗例及製劑例具體說明本發明，但不限定該方法。
實施例中之記號「1 H-NMR」、「MS」、「HRMS」、「LRMS」，各指「核磁共振頻譜」、「質量分析頻譜」、「高分解能力質量分析頻譜」、「低分解能質量分析頻譜」。利用層析分離精製處記載之洗提溶劑之比例，當無特別記載時，代表體積比。「1 H-NMR」的括弧內代表測定溶劑，全部的內部標準物質使用TMS(四甲基矽烷)。1 H-NMR中的多重度，意指s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及br=broad。又，本說明書中，使用以下簡稱。
CDCl3 ：重氯仿、CD3 OD：重甲醇、Me：甲基、Et：乙基、tBu：第三丁基、Boc：第三丁氧基羰基、Tr：三苯甲基基、TBDMS：第三丁基(二甲基)矽基、TBDPS：第三丁基(二苯基)矽基。
[參考例1][1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯
[步驟1]1H-咪唑-4-基乙酸乙酯將1H-咪唑-4-基乙酸 鹽酸鹽(5.00g)溶於乙醇(100mL)，於室溫加入亞硫醯氯(2.46mL)後，進行3.5小時加熱回流。將反應溶劑減壓餾去後，於殘渣加入飽和重碳酸鈉水溶液，將有機物以二氯甲烷萃取5次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、將溶劑減壓餾去，獲得1H-咪唑-4-基乙酸乙酯之粗產物(4.10g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.28(3H,t,J=7.04 Hz),3.69(2H,s),4.19(2H,q,J=7.04 Hz),6.98(1H,s),7.60(1H,s)。
[步驟2][1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯將步驟1獲得之1H-咪唑-4-基乙酸乙酯(3.74g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)。於冰冷下於該溶液加入氫化鈉(63%、1.02g)及1-碘-3,3-二甲基丁烷(5.66g)。於室溫攪拌過夜後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液並分液。將獲得的水溶液以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑濃縮並將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲得標題化合物(2.32g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(9H,s),1.27(3H,t,J=7.0 Hz),1.68-1.74(2H,m),3.63(2H,brs),3.85-3.92(2H,m),4.18(2H,q,J=7.0 Hz),6.89(1H,s),7.40(1H,s)。
[參考例2]6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]-3-羥基己酸乙酯
將參考例1得到之化合物(443mg)溶於四氫呋喃(10mL)。將該溶液冷卻至-78℃，加入六甲基二矽氮烷鋰(LHMDS、1當量四氫呋喃溶液、2.05mL)，攪拌30分鐘。於此溶液加入含有(4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯(Tetrahedron Letters、1996年、第37卷,3379頁)(534mg)之四氫呋喃溶液(10mL)，於-78℃攪拌45分鐘。於此反應液加入飽和氯化銨水溶液使淬滅，加入水與二異丙醚並分液。將獲得的有機層以以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲得標題化合物(763mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(9H,s),1.19-1.26(3H,m),1.31-1.41(1H,m),1.45(18H,s),1.54-1.81(5H,m),3.51(2H,q,J=7.3 Hz),3.58-3.73(1H,m),3.82-3.90(2H,m),4.04-4.35(3H,m),6.80-6.93(1H,m),7.33-7.41(1H,m)MS(ESI) m/z 526(M+H)+ 。
[參考例3](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯及(2E)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯
將參考例2得到之化合物(763mg)溶於二氯甲烷(50mL)。於此溶液於0℃加入三乙胺(0.404mL)、甲烷磺醯氯(0.168mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.434mL)。於室溫攪拌5日後，加入水、10%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯並分液。將獲得的有機層依序以飽和食鹽水、飽和重碳酸鈉水溶液及以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1)精製，獲得Z體(237mg、低極性化合物)及E體(228mg、高極性化合物)。Z體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.00(9H,s),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(18H,s),1.70-1.76(2H,m),1.78-1.85(2H,m),2.50(2H,q,J=7.8 Hz),3.65(2H,t,J=7.3 Hz),3.88-3.94(2H,m),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),6.89(1H,t,J=7.8 Hz),7.10(1H,s),7.40(1H,s)E體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.01(9H,s),1.34(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(18H,s),1.73-1.83(4H,m),2.68(2H,q,J=7.3 Hz),3.58-3.64(2H,m),3.93-3.98(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1 Hz),6.92(1H,t,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=1.5 Hz),7.46(1H,d,J=1.5 Hz)。
[參考例4](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
將氫化鈉(63%油性、48.0mg)溶於二甲基亞碸(4mL)，並於此溶液於室溫加入三甲基氧化硫碘(286mg)。於室溫攪拌1小時後，加入含有參考例3得到之(2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯(213mg)的二甲基亞碸(3mL)溶液，於室溫攪拌40分鐘。於此溶液中加入飽和食鹽水及水，以二氯甲烷萃取數次。將獲得的有機層合倂，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)精製，獲得標題化合物(65.2mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(9H,s),1.27(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.51-1.84(9H,m),3.57(2H,t,J=7.2 Hz),3.84-3.88(2H,m),4.19(2H,q,J=7.0 Hz),7.06(1H,d,J=1.2 Hz),7.29(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 522(M+H)+ 。[參考例5](1R* ,2R* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
與參考例4同樣地進行從參考例3得到之(2E)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯(220mg)獲得標題化合物(104mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.81-0.94(1H,m),0.97(9H,s),1.20(3H,t,J=7.0 Hz),1.24-1.38(1H,m),1.42(1H,dd,J=7.0,3.9 Hz),1.48(18H,s),1.58-1.83(6H,m),3.40-3.54(2H,m),3.86-3.94(2H,m),4.04-4.16(2H,m),6.95(1H,d,J=1.2 Hz),7.35(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 522(M+H)+ 。[參考例6](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(Bioorganic & Medicinal Chemistry、1997年、第5卷,1989頁)(8.18g)獲得標題化合物(5.36g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.72-1.83(2H,m),2.46(2H,dt,J=7.8,7.8 Hz),3.55-3.65(2H,m),3.73(3H,s),6.89(1H,t,J=7.8 Hz),7.00(1H,d,J=1.2 Hz),7.13-7.18(6H,m),7.31-7.36(10H,m)MS(ESI) m/z 652(M+H)+ ,674(M+Na)+ 。[參考例7](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，使用參考例6獲得之化合物(5.36g)獲得標題化合物(3.24g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.48(18H,s),1.50-1.78(7H,m),3.56(2H,t,J=7.2 Hz),3.64(3H,s),6.89(1H,s),7.11-7.17(6H,m),7.31-7.37(10H,m)MS(ESI) m/z 666(M+H)+ ,688(M+Na)+ 。[參考例8](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例7得到之化合物(3.24g)之甲醇(50mL)溶液中，加入10%鈀碳觸媒(含水、1g)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌過夜。將觸媒濾去，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲得標題化合物(2.06g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.52(18H,s),1.53-1.77(7H,m),3.55-3.65(2H,m),3.67(3H,s),6.89(1H,s),7.54(1H,s)MS(ESI) m/z 424(M+H)+ 。[參考例9][1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯
對於順式-4-甲基環己醇(14.2g)及三乙胺(34.5mL)之二氯甲烷溶液(250mL)，於0℃、攪拌下緩慢滴加甲烷磺醯氯(19.3mL)。升溫至室溫，攪拌3小時後，加水使分液，並以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的甲烷磺酸順式-4-甲基環己酯之粗產物(約24g)直接用在次一反應。於1H-咪唑-4-基乙酸乙酯(9.48g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(120mL)中，加入碳酸銫(60.1g)及甲烷磺酸順式-4-甲基環己酯(約24g)。於110℃攪拌9小時後，加水分液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(1.77g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.88(3H,d,J=6.4 Hz),1.06-1.14(2H,m),1.27(3H,t,J=7.3 Hz),1.43-1.50(1H,m),1.61-1,70(2H,m),1.83-1.87(2H,m),2.07-2.12(2H,m),3.62(2H,s),3.82(1H,tt,J=3.9,12.2 Hz),4.17(2H,q,J=7.3 Hz),6.92(1H,s),7.44(1H,s)。[參考例10](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例9得到之化合物(1.77g)獲得標題化合物(685mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.94(3H,t,J=6.3 Hz),1.05-1.15(2H,m),1.37(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.49-1、53(1H,m),1.62-1.87(6H,m),2.06-2.12(2H,m),2.46(2H,dt,J=7.8,7.8 Hz),3.60-3.64(2H,m),3.82(1H,tt,J=3.9,12.1 Hz),4.32(2H,q,J=7.0 Hz),6.85(1H,t,J=7.8 Hz),7.11-7.12(1H,m),7.43-7.44(1H,m)。[參考例11](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
與參考例4同樣地進行，從參考例10獲得之化合物(685mg)獲得標題化合物(299mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.94(3H,d,J=6.7 Hz),1.04-1.15(2H,m),1.28(3H,t,J=7.4 Hz),1.48(18H,s),1.48-1.52(1H,m),1.55-1.75(9H,m),1.82-1.87(2H,m),2.06-2.12(2H,m),3.57(2H,t,J=7.4 Hz),3.80(1H,tt,J=3.9,12.1 Hz),4.19(2H,q,J=7.0 Hz),7.11-7.12(1H,m),7.34-7.35(1H,m)。[參考例12](1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯
將1H-咪唑-4-基乙腈(10g)與30%鹽酸乙醇(50mL)之混合物於加熱回流下攪拌4小時。返回室溫後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以二氯甲烷(100mL)懸浮，於冰冷下加入三乙胺(64mL)後，分成4次加入三苯甲基氯(39g)。於冰冷下攪拌10分鐘後，於室溫攪拌過夜。於反應溶液加入飽和重碳酸鈉水溶液，並將二氯甲烷層分離。再於水層加入二氯甲烷進行萃取操作3次。於合倂的有機層加入無水硫酸鎂並乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=60/40)精製，獲得標題化合物(24.8g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.23(3H,t,J=7.0 Hz),3.61(2H,s),4.15(2H,q,J=7.0 Hz),6.77-6.78(1H,m),7.13-7.17(6H,m),7.31-7.35(9H,m),7.37-7.38(1H,m)。
[參考例13]6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-3-羥基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己酸乙酯
將參考例12得到之化合物(22.4g)溶於無水四氫呋喃(200mL)，於氮氣氛圍下冷卻至-78℃。對於該反應液花20分鐘滴加六甲基二矽氮烷鋰(1.0M四氫呋喃溶液、62.2mL)，於同溫攪拌1小時。花30分鐘滴加(4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯(21.1g)之無水四氫呋喃溶液(100mL)，於同溫攪拌1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，於合倂的有機層加入無水硫酸鎂並乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(NH二氧化矽、洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=50/50)精製，獲得標題化合物(37.8g)。1 H-NMR(CDC13 )δ:1.17-1.22(3H,m),1.48(18H,s),1.57-1.85(4H,m),3.51-3.58(2H,m),3.62(0.5H,d,J=5.9 Hz),3.72(0.5H,d,J=5.9 Hz),4.13-4.18(2H,m),4.20-4.26(0.5H,m),4.44-4.48(0.5H,m),6.73(0.5H,s),6.80(0.5H,s),7.10-7.15(6H,m),7.32-7.35(9H,m),7.37(0.5H,s),7.40(0.5H,s)
MS(ESI) m/z 706(M+Na)+ ,684(M+H)+ 。[參考例14](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸乙酯
將參考例13得到之化合物(32.0g)溶於二氯甲烷(400mL)，於冰冷下加入三乙胺(32.4mL、234mmol)及甲烷磺醯氯(12.7mL)，攪拌10分鐘後，於室溫攪拌2.3小時。再追加三乙胺(3.6mL)及甲烷磺醯氯(9.7mL)，於室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液，將有機層分離。將有機層再以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鎂並乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=85/15)精製，獲得標題化合物(11.2g)。並從其他的級分中，獲得標題化合物之異構物(2E)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸乙酯(11.7g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.18(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.74-1.83(2H,m),2.45-2.52(2H,m),3.62(2H,t,J=7.4 Hz),4.18(2H,q,J=7.0 Hz),6.89(1H,t,J=7.4 Hz),6.98(1H,s),7.13-7.18(6H,m),7.31-7.37(10H,m)MS(ESI) m/z 688(M+Na)+ ,666(M+H)+ 。[參考例15](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸乙酯
於溶於二甲基亞碸(50mL)之氫化鈉(63%、1.91g)，於水冷下分成數次加入三甲基氧化硫碘(11.7g)。於室溫攪拌1小時後，滴加參考例14得到之化合物(11.1g)之二甲基亞碸溶液(150mL)，於室溫攪拌2小時。加入冰水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鎂並乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)精製，獲得標題化合物(7.5g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.14(3H,t,J=7.0 Hz),1.41-1.81(25H,m),3.56(2H,t,J=7.4 Hz),4.01-4.17(2H,m),6.92(1H,s),7.12-7.17(6H,m),7.31-7.35(10H,m)MS(ESI) m/z 702(M+Na)+ ,680(M+H)+ 。
[參考例16](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸乙酯
將參考例15得到之化合物(7.4g)溶於乙醇(80mL)，並於反應液中加入10%鈀碳觸媒(含水、4.0g)，於氫氣氛圍下(1氣壓)於室溫攪拌過夜。再追加10%鈀碳觸媒(含水、3.0g)，於氫氣氛圍下(1氣壓)攪拌7小時。經矽藻土過濾的反應溶液於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=97/3)精製，獲得標題化合物(2.4g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.22(3H,t,J=7.0 Hz),1.46-1.73(25H,m),3.54-3.67(2H,m),4.09-4.20(2H,m),6.89(1H,s),7.56(1H,s)MS(ESI) m/z 460(M+Na)+ ,438(M+H)+ 。[參考例17]1H-咪唑-4-基乙酸甲酯
將1H-咪唑-4-基乙酸　鹽酸鹽(20.0g)懸浮於甲醇(200mL)。於該懸浮液中於室溫加入亞硫醯氯(8.87mL)，加熱回流3小時。冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。於該反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並於減壓下餾去溶劑。於獲得的殘渣中加入四氫呋喃及無水硫酸鎂，濾去不溶物。將濾液於減壓下餾去溶劑而獲得標題化合物(14.3g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.66-3.73(5H,m),6.94-6.98(1H,m),7.57-7.60(1H,m)MS(ESI) m/z 141(M+H)+ 。[參考例18]1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
將參考例17得到之化合物(10.0g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合溶劑。於冰冷下於該溶液中加入氫化鈉(63%、2.99g)及1-碘-3,3-二甲基丁烷(16.7g)。於室溫攪拌過夜後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液並分液。將獲得的水溶液以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑濃縮並將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=97/3)精製，獲得標題化合物(8.13g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(9H,s),1.68-1.74(2H,m),3.64(2H,s),3.72(3H,s),3.85-3.92(2H,m),6.88(1H,s),7.40(1H,s)。[參考例19](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例18獲得之化合物(14.3g)，得到標題化合物(5.0g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(9H,s),1.50(18H,s),1.67-1.74(2H,m),1.74-1.83(2H,m),2.47(2H,q,J=7.8 Hz),3.63(2H,t,J=7.4 Hz),3.84(3H,s),3.86-3.92(2H,m),6.88(1H,t,J=7.8 Hz),7.08(1H,d,J=1.2 Hz),7.38(1H,d,J=1.2 Hz)。[參考例20](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例19獲得之化合物(4.74g)得到標題化合物(2.67g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(9H,s),1.49(18H,s),1.51-1.76(9H,m),3.57(2H,t,J=7.4 Hz),3.71(3H,s),3.83-3.90(2H,m),7.02(1H,d,J=1.6 Hz),7.30(1H,d,J=1.6 Hz)。[參考例21](1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈
於4-氰基甲基咪唑(3.00g)之二氯甲烷溶液(120mL)，加入分子篩4A(4.88g)、硫酸銅(II)(7.71g)、苯基硼酸(6.76g)、吡啶(4.49mL)，於常壓空氣下於室溫攪拌過夜。將反應液進行矽藻土過濾並以二氯甲烷洗滌後，於濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、乙二胺四乙酸二氫二鈉二水合物(15.5g)，於室溫攪拌20分鐘。分液並將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(2.34g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.78(2H,d,J=1.2 Hz),7.32-7.33(1H,m),7.37-7.42(3H,m),7.48-7.53(2H,m),7.80(1H,d,J=1.6 Hz)。[參考例22](1R,5S)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮
於參考例21獲得之化合物(5.00g)之甲苯(250mL)溶液中，花25分鐘於0℃滴加六甲基二矽氮烷鈉(NaHMDS、1.9M四氫呋喃溶液、35.89mL)。於0℃攪拌25分鐘後，花費5分鐘滴加(S)-表氯醇(3.25g)。於0℃反應3.5小時，再於室溫反應13小時。以乙醇(24mL)及1當量氫氧化鉀水溶液(24mL)處理，並於減壓下將揮發成分餾去。於獲得的油狀物質添加乙醇(240mL)及1當量氫氧化鉀水溶液(120mL)，於80℃攪拌7.5小時。放冷至室溫後，再冷卻至0℃，花30分鐘滴加濃鹽酸(60mL)。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(2.06g)。光學純度使用旋光性管柱CHIRALPAK IC(4.6x250mm、洗提溶劑：50%乙醇/己烷、0.7mL/min、40℃)決定。(1R,5S)-體：81%ee、滯留時間：14.3分((1S,5R)-體：滯留時間：12.1分)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.36(1H,t,J=4.7 Hz),1.95(1H,dd,J=4.7,7.8 Hz),2.77(1H,dt,J=7.8,4.7 Hz),4.27(1H,d,J=9.4 Hz),4.42(1H,dd,J=4.7,9.4 Hz),7.32-7.39(3H,m),7.42-7.48(2H,m),7.65-7.67(1H,m),7.70-7.72(1H,m)。[參考例23](1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例22獲得之化合物(0.60g)之甲醇(20mL)溶液中，花費5分鐘滴加亞硫醯溴(4.28g)。於0℃攪拌10分鐘後，於室溫攪拌3小時。花費5分鐘滴加亞硫醯溴(1.34g)，接著於室溫反應22小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(0.56g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.92(1H,dd,J=4.4,7.3 Hz),1.94(1H,dd,J=4.4,8.8 Hz),2.40(1H,dddd,J=6.8,7.3,8.8,9.8 Hz),3.71(1H,dd,J=9.8,10.3 Hz),3.83(3H,s),3.86(1H,dd,J=6.8,10.3 Hz),7.38-7.45(3H,m),7.48-7.53(3H,m),7.78(1H,s)MS(ESI) m/z 335,337(M+H)+ 。
[參考例24](1R,2S)-2-(3-第三丁氧基-2-氰基-3-側氧基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於氫化鈉(63%、0.30g)之四氫呋喃(20mL)溶液，於室溫花10分鐘滴加氰基乙酸第三丁酯(1.61g)。於室溫攪拌15分鐘後，花1分鐘滴加參考例23獲得之化合物(0.50g)之四氫呋喃(10mL)溶液，加熱至75℃並攪拌3.5小時。冷卻至0℃，以飽和氯化銨水溶液處理後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(0.44g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.52(9H,s),1.53(9H,s),1.72-1.85(2H,m),1.93-2.03(1H,m),2.29-2.46(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),7.37-7.54(6H),7.76-7.80(1H,m)MS(ESI) m/z 396(M+H)+ 。[參考例25](1R,2S)-2-(2-氰基乙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例24獲得之化合物(0.44g)、氯化鋰(0.09g)及水(0.08g)之二甲基亞碸(10mL)溶液加熱到140℃，攪拌3.3小時。放冷至室溫，以過量水處理後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(0.12g)。光學純度使用旋光性管柱CHIRALPAK IC(4.6x250mm、洗提溶劑：50%乙醇/己烷、0.7mL/min、40℃)決定。(1R,2S)-體：81%ee、滯留時間：9.1分((1S,2R)-體：滯留時間：11.1分)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.74(1H,dd,J=4.4,7.3 Hz),1.77(1H,dd,J=4.4,8.8 Hz),1.97(1H,dt,J=8.8,7.3 Hz),2.07(1H,quint,J=7.3 Hz),2.11(1H,quint,J=7.3 Hz),2.49(2H,t,J=7.3 Hz),3.81(3H,s),7.39-7.57(6H,m),7.79(1H,s)MS(ESI) m/z 296(M+H)+ 。[參考例26](1R,2S)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例25獲得之化合物(0.12g)、二碳酸二第三丁酯(0.18g)及氯化鎳(II)六水合物(0.01g)之甲醇(6mL)溶液冷卻至0℃，花15分鐘部分添加硼氫化鋰(0.07g)。回溫至室溫，攪拌2小時後，再度花5分鐘部分添加硼氫化鋰(0.03g)。於室溫攪拌14小時，以過量水處理後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(0.10g)。光學純度使用旋光性管柱CHIRALPAK IC(4.6x250mm、洗提溶劑：50%乙醇/己烷、0.7mL/min、40℃)決定。(1R,2S)-體：81%ee、滯留時間：7.1分((1S,2R)-體：滯留時間：8.6分)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.44-1.72(15H,m),1.82-1.88(1H,m),3.15-3.24(2H,m),3.78(3H,s),4.65(1H,br),7.36-7.46(4H,m),7.48-7.54(2H,m),7.79(1H,s)MS(ESI) m/z 400(M+H)+ 。[參考例27]4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁-2-烯酸甲酯
於氫化鈉(63%，4.50g)之N,N-二甲基甲醯胺懸浮液(100mL)中，於0℃攪拌下滴加二甲基膦醯基乙酸甲酯(21.5g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)。於此狀態於0℃攪拌30分鐘後，滴加鄰苯二甲醯亞胺丙酮(20.0g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)，升溫至室溫並攪拌一晚。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液及以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(20.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.78-1.79(0.9H,m),2.21-2.22(2.1H,m),3.67(2.1H,s),3.75(0.9H,s),4.31-4.32(1.4H,m),5.03-5.03(0.6H,m),5.66-5.67(0.7H,m),5.86-5.88(0.3H,m),7.72-7.78(2H,m),7.85-7.91(2H,m)。[參考例28]4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯
於參考例27獲得之化合物(20.6g)之甲醇溶液(300mL)中，加入10%鈀碳(含水、10.0g)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌過夜。由於認為有原料殘留，故進行矽藻土過濾後於減壓下濃縮。將獲得的殘渣再度溶於甲醇(300mL)，加入20%氫氧化鈀碳(7.00g)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌過夜。進行矽藻土過濾，減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(16.0g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.02(3H,d,J=6.6 Hz),2.21(1H,dd,J=15.2,8.2 Hz),2.41(1H,dd,J=15.6,5.9 Hz),2.48-2.56(1H,m),3.61(3H,s),3.63(2H,d,J=7.0 Hz),7.70-7.75(2H,m),7.83-7.88(2H,m)。[參考例29]2-(4-羥基-2-甲基丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於參考例28獲得之化合物(15.0g)之四氫呋喃溶液(300mL)中於-78℃攪拌下緩慢滴加氫化二異丁基鋁之己烷溶液(1.02M、118mL)後，升溫至室溫並攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，加入1M鹽酸，以二氯甲烷萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(5.14g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(3H,d,J=6.6 Hz),1.42-1.51(1H,m),1.62-1.70(1H,m),2.11-2.19(1H,m),3.57(1H,dd,J=13.4,7.4 Hz),3.65(1H,dd,J=13.4,6.8 Hz),3.67-3.74(1H,m),3.77-3.83(1H,m),7.70-7.74(2H,m),7.83-7.87(2H,m)。[參考例30]2-(4,4-二甲氧基-2-甲基丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於草醯氯(2.83mL)之二氯甲烷溶液(60mL)中，於-78℃攪拌下加入二甲基亞碸(4.70mL)。於同溫攪拌5分鐘後，於該反應液中加入參考例29獲得之化合物(5.14g)之二氯甲烷溶液(20mL)。再攪拌15分鐘後，加入三乙胺(12.2mL)，升溫至室溫並攪拌。加入0.1M鹽酸並分液，將有機層以0.1M鹽酸、水及以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物溶於甲醇(60mL)，於室溫攪拌下加入正甲酸三甲酯(13.9mL)及對甲苯磺酸一水合物(0.40g)，攪拌攪拌。將反應液減壓濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二乙醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(4.95g)。1 H-NMR(CDC13 )δ:0.97(3H,d,J=6.6 Hz),1.46(1H,ddd,J=14.1,8.6,4.9 Hz),1.71(1H,ddd,J=14.1,6.8,5.1 Hz),2.09-2.21(1H,m),3.29(3H,s),3.32(3H,s),3.53(1H,dd,J=13.6,7.6 Hz),3.62(1H,dd,J=13.6,6.6 Hz),4.50(1H,dd,J=6.8,4.9 Hz),7.69-7.74(2H,m),7.82-7.87(2H,m)。[參考例31]4,4-二甲氧基-2-甲基丁烷-1-胺興
於參考例30獲得之化合物(4.95g)之乙醇溶液(100mL)，加入聯胺一水合物(8.66mL)，於室溫攪拌一晚。再加熱至80℃，攪拌3小時後，將不溶物過濾並減壓濃縮。於殘渣加入乙酸乙酯，將不溶物再度過濾並減壓濃縮，獲得標題化合物(2.32g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),1.36-1.43(1H,m),1.56-1.73(2H,m),2.53(1H,dd,J=12.8,6.7 Hz),2.63(1H,dd,J=12.8,5.7 Hz),3.32(6H,s),4.48(1H,dd,J=6.5,4.9 Hz)。[參考例32](4,4-二甲氧基-2-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
將參考例31獲得之化合物(2.32g)溶於丙酮(80mL)及水(20mL)之混合溶劑，於室溫攪拌下加入碳酸氫鈉(7.94g)及二碳酸二第三丁酯(5.16g)。於室溫攪拌一晚後，將反應液減壓濃縮並加水，以二乙醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(3.19g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.94(3H,d,J=7.0 Hz),1.39-1.44(1H,m),1.44(9H,s),1.63-1.69(1H,m),1.72-1.81(1H,m),3.01-3.04(2H,m),3.32(3H,s),3.32(3H,s),4.46(1H,dd,J=6.5,4.9 Hz),4.68(1H,br s)。[參考例33](2-甲基-4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
於參考例32獲得之化合物(3.19g)之四氫呋喃溶液(50mL)中，於0℃攪拌下滴加正丁基鋰之己烷溶液(8.63mL)。以此狀態攪拌30分鐘後，滴加二碳酸二第三丁酯(2.96g)之四氫呋喃溶液(20mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。於反應液加入氯化銨水溶液並分液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣溶於乙酸(32mL)及水(11mL)之混合溶劑，於室溫攪拌5小時。於反應液加入飽和食鹽水，以己烷萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(2.89g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,d,J=6.6 Hz),1.51(18H,s),2.21-2.29(1H,m),2.42-2.51(2H,m),3.53(2H,d,J=7.0 Hz),9.74-9.75(1H,m)。[參考例34](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(2.04g)及參考例33獲得之化合物(2.40g)得到標題化合物(1.80g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.94(3H,d,J=6.6 Hz),1.49(18H,s),1.95-2.10(1H,m),2.23-2.34(1H,m),2.44-2.56(1H,m),3.45-3.58(2H,m),3.73(3H,s),6.87-6.91(1H,m),6.98-7.01(1H,m),7.13-7.16(6H,m),7.32-7.35(10H,m)。[參考例35](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例34獲得之化合物(1.80g)得到標題化合物(1.49g、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.89(1.2H,d,J=6.7 Hz),0.94(1.8H,d,J=7.0 Hz),1.47(18H,s),1.52-1.74(4H,m),1.86-2.01(2H,m),3.38-3.56(2H,m),3.63(3H,s),6.92-6.92(1H,m),7.11-7.16(6H,m),7.30-7.34(10H,m)。
[參考例36](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例8同樣進行，從參考例35獲得之化合物(1.49g)得到標題化合物(797mg、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.89(1H,d,J=6.8 Hz),0.95(2H,d,J=6.8 Hz),1.50(12H,s),1.53(6H,s),1.53-1.66(4H,m),1.69-1.93(2H,m),3.38(0.7H,dd,J=13.9,8.5 Hz),3.44(0.3H,dd,J=13.7,9.8 Hz),3.56(0.7H,dd,J=13.9,5.6 Hz),3.64(1.0H,s),3.70(2H,s),3.70-3.72(0.3H,m),6.87(0.3H,br s),6.94(0.7H,br. s),7.54(0.7H,br s),7.55(0.3H,br s)。[參考例37]4-碘-1-苯基-1H-咪唑
與參考例21同樣進行，從4-碘-1H-咪唑(1.00g)及苯基硼酸(1.26g)獲得標題化合物(663mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.34-7.37(3H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.52(2H,m),7.73(1H,d,J=1.6 Hz)。[參考例38]1-苯基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑
於參考例37得到之化合物(300mg)之四氫呋喃溶液(6mL)，於室溫攪拌下加入溴化乙基鎂之二乙醚溶液(3M，0.440mL)。於室溫攪拌30分鐘後，加入氯化三丁基錫(0.384mL)並攪拌過夜。於反應液加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後、將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(231mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.90(9H,t,J=7.4 Hz),1.08-1.12(6H,m),1.31-1.40(6H,m),1.55-1.63(6H,m),7.24-7.26(1H,m),7.32-7.36(1H,m),7.39-7.41(2H,m),7.45-7.49(2H,m),8.05-8.06(1H,m)。[參考例39](4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧}-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
於4-胺基-2-甲基丁烷-1-醇(5.00g)之二氯甲烷溶液(50mL)中，於室溫攪拌下加入二碳酸二第三丁酯(11.1g)之二氯甲烷溶液(30mL)。於室溫攪拌過夜後，將反應液依序以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。將獲得的殘渣以二氯甲烷(150mL)溶解，於0℃攪拌下加入第三丁基二甲基氯矽烷(8.77g)及咪唑(8.25g)。升溫至室溫並攪拌過夜後，將反應液依序以水、1M檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物(16.2g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.04(6H,s),0.89(3H,d,J=6.6 Hz),0.89(9H,s),1.27-1.38(1H,m),1.44(9H,s),1.53-1.70(2H,m),3.07-3.15(1H,m),3.17-3.25(1H,m),3.39-3.47(2H,m),4.70(1H,br s)。[參考例40](3-甲基-4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二第三丁酯
於參考例39得到之化合物(15.4g)之四氫呋喃溶液(150mL)，於0℃攪拌下滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.57M、32.4mL)。以此狀態攪拌30分鐘後，滴加二碳酸二第三丁酯(11.1g)之四氫呋喃溶液(50mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。於反應液加入氯化銨水溶液並分液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以四氫呋喃(100mL)溶解，於室溫攪拌下加入四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1M，72.7mL)。於室溫攪拌過夜後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮，藉此獲得 (4-羥基-3-甲基丁基)醯亞胺二碳酸二第三丁酯之粗產物(19.8g)。於草醯氯(3.12mL)之二氯甲烷溶液(70mL)，於-78℃攪拌下加入二甲基亞碸(5.17)，於同溫度攪拌5分鐘後，加入 (4-羥基-3-甲基丁基)醯亞胺二碳酸二第三丁酯之粗產物(19.8g)之二氯甲烷溶液(50mL)。於同溫度攪拌15分鐘後，加入三乙胺(13.4mL)，升溫至室溫並攪拌。於反應液中加水並分液，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(6.75g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.14(3H,d,J=7.0 Hz),1.51(18H,s),1.55-1.67(1H,m),1.99-2.08(1H,m),2.34-2.43(1H,m),3.63(2H,t,J=7.6 Hz),9.65(1H,d,J=1.6 Hz)。[參考例41](2E)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-溴-4-甲基己-2-烯酸甲酯
於氫化鈉(63%、950mg)之四氫呋喃懸浮液(30mL)，於-30℃攪拌下緩慢加入[雙(2,2,2-三氟乙氧基)磷氧基]乙酸甲酯(95%、8.33g)之四氫呋喃溶液(20mL)。於同溫度攪拌30分鐘後，緩慢加入溴(1.29mL)，添加結束後，一次將反應液升溫至-10℃。將反應液冷卻至-78℃後，一次加入氫化鈉(63%、950mg)。於同溫度攪拌30分鐘後，加入參考例40得到之化合物(20mL)。以此狀態於-78℃攪拌1小時後，一面注意劇烈起泡，一面緩慢地花1小時升溫至10℃。於同溫度再攪拌1小時後，於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(4.23g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.07(3H,d,J=7.0 Hz),1.51(18H,s),1、57-1.70(2H,m),3.11-3.22(1H,m),3.50(1H,ddd,J=13.7,9.8,5.9 Hz),3.56(1H,ddd,J=13.7,10.2,5.9 Hz),3.82(3H,s),6.46(1H,d,J=10.2 Hz)。[參考例42](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲基-2-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
將參考例38得到之化合物(231mg)、參考例41得到之化合物(267mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(30.8mg)及碘化銅(I)(10.4mg)，於1,4-二烷(6mL)中加熱回流3小時。將反應液濃縮，於殘渣加入二氯甲烷。進行矽藻土過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(230mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.15(3H,d,J=6.6 Hz),1.49(18H,s),1.65-1.77(2H,m),2.92-3.03(1H,m),3.57-3.61(2H,m),3.87(3H,s),6.77(1H,d,J=10.6 Hz),7.34-7.40(3H,m),7.44-7.50(3H,m),7.78(1H,d,J=1.6 Hz)。[參考例43](1R*,2R*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-1-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例42得到之化合物(230mg)獲得標題化合物(177mg、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.01(1.2H,d,J=6.3 Hz),1.11(1.8H,d,J=5.5 Hz),1.47(10.8H,s),1.52(7.2H,s),1.56-1.71(5H,m),1.75-1.84(1H,m),3.44-3.70(2H,m),3.74(1.2H,s),3.75(1.8H,s),7.32-7.49(5H,m),7.59-7.60(1H,m),7.71(0.4H,d,J=1.6 Hz),7.72(0.6H,d,J=1.2 Hz)。[參考例44](1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸
於(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙腈(33g)之甲醇(100mL)溶液中，加入5當量氫氧化鈉水溶液(200mL)，進行4小時加熱回流。於此反應液中加入水及二氯甲烷，以1當量鹽酸水溶液中和。加入甲醇直到不溶物溶解為止後，將有機層分離。再將水層以二氯甲烷：甲醇(9:1)之混合溶劑萃取3次，與先前分離的有機層合倂，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的白色固體以己烷-二異丙醚之混合溶劑洗滌。於減壓下乾燥，獲得標題化合物(34g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.63(2H,s),6.67(1H,s),7.10-7.13(6H,m),7.34-7.37(9H,m),7.46-7.48(1H,m)。[參考例45](1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸第三丁酯
於參考例44得到之化合物(10g)及2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三丁基酯(14.8g)之二氯甲烷(300mL)溶液，滴加三氟化硼-二乙醚(0.7mL)，於室溫下攪拌19小時。由於原料有殘存，故追加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三丁基酯(14.8g)與三氟化硼-二乙醚(0.7mL)，再攪拌23小時。加入無水碳酸氫鈉，將不溶物進行矽藻土過濾除去，於減壓下將濾液餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=60/40)精製。於減壓下於溶劑餾去獲得的殘渣中加入己烷-二氯甲烷之混合溶劑。將不溶物以過濾除去後，將濾液於減壓下餾去、乾燥，獲得標題化合物(6.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.41(9H,s),3.53(2H,s),6.75(1H,s),7.12-7.17(6H,m),7.31-7.35(9H,m),7.39(1H,s)。[參考例46](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸第三丁酯
將參考例45得到之化合物(6.5g)之無水四氫呋喃(60mL)溶液於氮氣氛圍下冷卻至-78℃。於該溶液中花10分鐘滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液、18.0mL)，於同溫攪拌80分鐘後，花20分鐘滴加溶於無水四氫呋喃(40mL)之(4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯(6.1g)，於同溫攪拌1.8小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。於合倂的有機層加入無水硫酸鎂並乾燥，於減壓下將溶劑餾去。於獲得的殘渣之二氯甲烷(60mL)溶液中，於冰冷下加入三乙胺(13.6mL)及甲烷磺醯氯(5.1mL)，於冰冷下攪拌10分鐘後，於室溫攪拌14小時。於室溫下加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.5mL)，攪拌4日。加入飽和氯化銨水溶液，將有機層分離。再將有機層以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鎂並乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=85/15)精製，獲得標題化合物(Z-體、低極性化合物、1.7g)及其異構物(E-體、高極性化合物、2.7g)。Z─體:1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.37(9H,s),1.49(18H,s),1.74-1.82(2H,m),2.41-2.47(2H,m),3.60-3.64(2H,m),6.76(1H,t,J=7.0 Hz),6.89(1H,s),7.12-7.18(6H,m),7.31-7.37(10H,m)MS(ESI) m/z 694(M+H)+ E─體:1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.38(9H,s),1.48(18H,s),1.70-1.78(2H,m),2.55-2.61(2H,m),3.53-3.57(2H,m),6.81(1H,t,J=7.4 Hz),6.97(1H,d,J=1.6 Hz),7.15-7.18(6H,m),7.32-7.35(9H,m),7.41(1H,s)MS(ESI) m/z 694(M+H)+ 。[參考例47](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸第三丁酯
與參考例4同樣地進行，從參考例46得到的化合物(1.66g)，獲得標題化合物(1.08g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.32(9H,s),1.38-1.51(3H,m),1.48(18H,s),1.59-1.75(4H,m),3.57(2H,t,J=7.4 Hz),6.86(1H,d,J=1.6 Hz),7.12-7.16(6H,m),7.24(1H,d,J=1.6 Hz),7.31-7.34(9H,m)。[參考例48](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸第三丁酯
與參考例8同樣進行，從參考例47得到的化合物(1.08g)，得到標題化合物(689mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.42(9H,s),1.45-1.59(3H,m),1.52(18H,s),1.61-1.74(4H,m),3.55-3.69(2H,m),6.83(1H,br s),7.52(1H,br s)。[參考例49][(4Z)-5-氰基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)戊-4-烯-1-基]醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙腈(48.3g)獲得標題化合物(24.1g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.77-1.84(2H,m),2.47-2.53(2H,m),3.62-3.66(2H,m),6.98(1H,d,J=1.2 Hz),7.11-7.15(7H,m),7.33-7.37(9H,m),7.40(1H,d,J=1.2 Hz)。
[參考例50]{3-[(1R* ,2S* )-2-氰基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
與參考例4同樣地進行，使用參考例49獲得之化合物(24.1g)得到標題化合物(16.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.28-1.30(1H,m),1.44(9H,s),1.69-1.83(6H,m),3.16-3.20(2H,m),4.62(1H,brs),6.91(1H,d,J=1.6 Hz),7.10-7.14(6H,m),7.28(1H,d,J=1.6 Hz),7.32-7.36(9H,m)。[參考例51]{3-[(1R* ，2S* )-2-氰基-2-(1H-咪唑-4-基)環丙基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
將參考例50得到之化合物(16.9g)溶於90%乙酸水溶液(200mL)，於50℃攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，加入飽和重碳酸鈉水溶液及二氯甲烷並分液，將獲得的將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將獲得的殘渣以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=90/10)精製，獲得標題化合物(9.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.32-1.34(1H,m),1.44(9H,s),1.72-1.76(6H,m),3.17-3.22(2H,m),4.62(1H,brs),7.10(1H,s),7.52(1H,s)。[參考例52][1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
與實施例6之步驟1同樣進行，使用1H-咪唑-4-基乙腈(1.3g)與萘硼酸(2.3g)獲得標題化合物(0.3g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.86(2H,s),7.29-7.34(1H,m),7.46(1H,dd,J=7.4,1.2 Hz),7.53-7.62(4H,m),7.74(1H,brs),7.95-7.99(2H,m)。[參考例53]{(4Z)-5-氰基-5-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]戊-4-烯-1-基}醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例52得到之化合物(314mg)獲得標題化合物(237mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.53(18H,s),1.84-1.91(2H,m),2.57-2.63(2H,m),3.70(2H,t,J=7.4 Hz),7.22-7.25(1H,m),7.41(1H,d,J=0.8 Hz),7.47(1H,dd,J=7.0,0.8 Hz),7.52-7.63(4H,m),7.71(1H,d,J=1.2 Hz),7.96-8.00(2H,m)。[參考例54](3-{(1R＊,2S* )-2-氰基-2-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙基}丙基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例4同樣地進行，從參考例53得到之化合物(237mg)獲得標題化合物(210mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.41(1H,dd,J=7.0,4.7 Hz),1.51(18H,s),1.62-1.68(1H,m),1.79-1.97(5H,m),3.69(2H,t,J=7.0 Hz),7.37(1H,d,J=1.6 Hz),7.44(1H,dd,J=7.0,1.2 Hz),7.52-7.60(3H,m),7.61(1H,d,J=1.6 Hz),7.63-7.65(1H,m),7.95-7.98(1H,m)。[參考例55](1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙腈
於冷卻至0℃之1H-咪唑-4-基乙腈(13.25g)之N,N-二甲基甲醯胺(46mL)溶液中，花15分鐘添加氫化鈉(63%礦物油分散物、4.71g)後，於室溫添加2-氟吡啶(12.61g)之N,N-二甲基甲醯胺(23mL)溶液，於100℃攪拌5小時。於反應液加入冰水，並添加二氯甲烷，將產生的固體以吸引過濾除去後，將有機層分離並以無水硫酸鎂使乾燥。將揮發成分減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(18.5g、與N,N-二甲基甲醯胺之混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: .81(2H,s),7.31(1H,dd,J=4.9,7.3 Hz),7.39(1H,d,J=8.3 Hz),7.72(1H,s),7.89(1H,dd,J=7.3,8.3 Hz),8.35(1H,s),8.52(1H,d,J=4.9 Hz)。[參考例56](1R,5S)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮
於參考例55得到之化合物(37.80g)之甲苯(1250mL)溶液中，於0℃花30分鐘滴加1.9當量N,N,N’,N’-六甲基二矽氮烷鈉四氫呋喃溶液(242.87mL)。於室溫攪拌30分鐘後，花5分鐘滴加(S)-表氯醇(22.02g)。於室溫反應17.5小時後，於反應液加入乙醇(700mL)及1當量氫氧化鉀水溶液(700mL)，於減壓下將揮發成分餾去。於獲得的油狀物質中加入乙醇(240mL)及1當量氫氧化鉀水溶液(120mL)，於80℃攪拌7.5小時。放冷至室溫後，再冷卻至0℃，花30分鐘滴加濃鹽酸(135mL)。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(13.00g、76%ee)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.41(1H,dd,J=4.3,4.7 Hz),2.01(1H,dd,J=4.3,7.8 Hz),2.81(1H,ddt,J=0.8,7.8,4.7 Hz),4.32(1H,d,J=9.0 Hz),4.47(1H,dd,J=4.7,9.0 Hz),7.26(1H,ddd,J=0.8,4.7,7.4 Hz),7.38(1H,d,J=8.2 Hz),7.85(1H,ddd,J=2.0,7.4,8.2 Hz),7.96(1H,d,J=1.2 Hz),8.33(1H,d,J=1.2 Hz),8.49(1H,ddd,J=0.8,2.0,4.7 Hz)LC:Daicel Chiralpak(註冊商標) IC、4.6mm x 250 mm(5μm)、洗提溶劑：己烷/乙醇=1/1、0.7mL/min:15.5分(鏡像體)、18.1分(標題化合物)。[參考例57](1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例56得到之化合物(13.50g)之甲醇(272mL)溶液中，花10分鐘於10℃滴加亞硫醯溴(95.93g)後，於室溫攪拌14小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物之粗產物(15.00g)。獲得的粗產物迅速使用於次一反應。[參考例58](1R,2S)-2-(3-第三丁氧基-2-氰基-3-側氧基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於氫化鈉(63%礦物油分散物，7.03g)之四氫呋喃(500mL)溶液，於室溫花10分鐘滴加氰基乙酸第三丁酯(37.66g)。於室溫攪拌15分鐘後，花1分鐘滴加參考例57得到之化合物(12.40g)之四氫呋喃(53mL)溶液，加熱至75℃，並攪拌2.5小時。冷卻至0℃，以飽和氯化銨水溶液處理後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(12.00g)。[參考例59](1R,2S)-2-(2-氰基乙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例58得到之化合物(12.00g)、氯化鋰(3.85g)及水(8.18g)之二甲基亞碸(150mL)溶液加熱至135℃，攪拌4.3小時。將反應液放冷至室溫，加入過量飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(4.90g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.68-1.74(2H,m),1.89-2.12(3H,m),2.41-2.49(2H,m),3.78(3H,s),7.21-7.28(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.74(1H,s),7.80-7.86(1H,m),8.23(1H,s),8.45-8.52(1H,m)。[參考例60](1R,2S)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例59得到之化合物(4.90g)、二碳酸二第三丁酯(7.22g)及氯化鎳(II)六水合物(0.39g)之甲醇(200mL)溶液冷卻至0℃，花45分鐘部分添加硼氫化鋰(2.65g)。於室溫攪拌23小時後，加入二乙三胺(0.4mL)並攪拌1小時，加入過量之水，將將揮發成分減壓餾去。從獲得的混合物以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析精製，得到含有目的物的混合物3.8g。將該混合物以Daicel Chiralpak IC管柱(2cmx25cm、洗提溶劑：己烷/乙醇=1/2、7mL/min)進行分取精製，收集13.7-16.5分之區分，於減壓下將揮發成分餾去，獲得標題化合物(2.80g)。1 H-NMR(CDC13 )δ:1.44(9H,s),1.52-1.70(6H,m),1.78-2.06(1H,m),3.15(2H,br),3.85(3H,s),4.62(1H,br),7.20-7.25(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.72(1H,s),7.79-7.84(1H,m),8.23(1H,s),8.44-8.50(1H,m)。
[參考例61][1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
與參考例55同樣進行，從1H-咪唑-4-基乙腈(2.0g)及6-氟-3-甲基吡啶(2.1mL)獲得標題化合物(1.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.39(3H,s),3.78(2H,s),7.25(1H,d,J=8.2 Hz),7.64-7.66(2H,m),8.26(1H,d,J=1.6 Hz),8.29-8.31(1H,m)。[參考例62]{(4Z)-5-氰基-5-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]戊-4-烯-1-基}醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例61得到之化合物(1.6g)獲得標題化合物(1.2g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.52(18H,s),1.80-1.88(2H,m),2.53-2.59(2H,m),3.67(2H,t,J=7.4 Hz),7.19(1H,t,J=7.8 Hz),7.26(1H,d,J=8.2 Hz),7.65(1H,dd,J=8.2,2.4 Hz),7.72(1H,d,J=1.2 Hz),8.29-8.32(2H,m)。[參考例63](3-{(1R＊,2S* )-2-氰基-2-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙基}丙基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例4同樣地進行，從參考例62得到之化合物(1.2g)獲得標題化合物(1.1g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.35(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.50(18H,s),1.63-1.89(6H,m),2.38(3H,s),3.66(2H,t,J=7.2 Hz),7.24(1H,d,J=8.2 Hz),7.64(1H,dd,J=8.2,2.2 Hz),7.68(1H,d,J=1.6 Hz),8.18(1H,d,J=1.6 Hz),8.28-8.30(1H,m)。[參考例64](1R,5S)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮
於參考例21獲得之(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈(60.1g、328mmol)之甲苯溶液(1500mL)，於0℃攪拌下緩慢加入雙(三甲基矽基)醯胺鈉之四氫呋喃溶液(1.9M、432mL、820mmol)。於0℃攪拌45分鐘後，花30分鐘滴加(S)-表氯醇(40.7g、427mmol)之四氫呋喃溶液(100mL)，於此狀態於0℃攪拌1.5小時。升溫至室溫並攪拌過夜後，於反應液加入2M氫氧化鉀水溶液(100mL)及乙醇(100mL)。使用(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈(60.0g、327mmol)實施同樣之步驟。合倂2次的反應液濃縮後，於殘渣加入乙醇(600mL)、水(600mL)及氫氧化鉀(125g、1.89mol)，加熱回流3小時。將反應液濃縮後，於殘渣加水，將水層以甲苯洗滌。於水層中於0℃攪拌下加入濃鹽酸(400mL)，升溫至室溫攪拌1小時，加熱至50℃並攪拌3小時。於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製，獲得目的物。再由己烷與乙酸乙酯再結晶，藉此獲得目的物黃色固體(46.5g、29%、＞98%ee)。光學純度以分析HPLC(Daicel CHIRALPAK IC 4.6 x 250 mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=50/50、1.0mL/min、254nm、tR =7.6分((1S,5R)-異構物)、tR =8.8分((1R,5S)-異構物))確認。[參考例65](1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例23同樣進行，從參考例64得到之化合物(46.4g)獲得標題化合物(62.2g)。[參考例66](1R,2R)-2-(3-第三丁氧基-2-氰基-2-甲基-3-側氧基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例24同樣進行，從參考例65獲得之化合物(840mg)及2-氰基丙酸第三丁酯(Tetrahedron、1994年，50卷，4439頁)(730mg)獲得標題化合物(899mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(4.95H,s),1.50(4.05H,s),1.59(1.65H,s),1.61(1.35H,s),1.69(0.55H,dd,J=7.4,4.3 Hz),1.75-1.83(1.45H,m),1.86-1.94(1H,m),2.07(0.45H,dd,J=14.1,7.8 Hz),2.27(1.1H,d,J=7.0 Hz),2.43(0.45H,dd,J=14.1,5.9 Hz),3.76(1.65H,s),3.77(1.35H,s),7.34-7.42(3H,m),7.45-7.50(3H,m),7.71(0.45H,d,J=1.6 Hz),7.72(0.55H,d,J=1.2 Hz)。[參考例67](1R,2S)-2-(2-氰基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例66得到之化合物(827mg)及對甲苯磺酸一水合物(768mg)於二甲苯(15mL)中於155℃攪拌過夜。放冷後,於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(126mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.36(1.5H,d,J=7.0 Hz),1.39(1.5H,d,J=7.4 Hz),1.64-1.68(1H,m),1.73-1.80(1H,m),1.86-2.01(2H,m),2.08-2.38(1H,m),2.65-2.79(1H,m),3.76(1.5H,s),3.77(1.5H,s),7.34-7.43(4H,m),7.46-7.50(2H,m),7.72-7.73(1H,m)。[參考例68](1R,2S)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例26同樣進行，從參考例67得到之化合物(126mg)獲得標題化合物(124mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.95(1.5H,d,J=6.6 Hz),0.99(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.44(9H,s),1.52-1.97(6H,m),2.93-3.19(2H,m),3.74(1.5H,s),3.76(1.5H,s),4.68(1H,br s),7.33-7.49(6H,m),7.72-7.73(1H,m)。[參考例69]2-(4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-2,2-二甲基丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-2,2-二甲基丁烷-1-醇(J .Am.Chem.Soc.2007年，129卷，4456頁)(9.15g)、三苯基膦(7.40g)及鄰苯二甲醯亞胺(4.15g)之四氫呋喃溶液(150mL)，於室溫攪拌下加入偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液(2.2M、14.0mL)。於室溫攪拌過夜後加入食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾、減壓濃縮後，於殘渣中加入二乙醚。將不溶物進行矽藻土過濾除去，將濾液減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(11.8g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.92(6H,s),1.04(9H,s),1.62(2H,t,J=6.8 Hz),3.53(2H,s),3.80(2H,t,J=6.8 Hz),7.35-7.45(6H,m),7.67-7.69(4H,m),7.71-7.73(2H,m),7.83-7.86(2H,m)。[參考例70]2-(4-羥基-2,2-二甲基丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於參考例69得到之化合物(11.8g)之四氫呋喃溶液(50mL)中，於室溫攪拌下加入四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1M、36.5mL)。於室溫攪拌過夜後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(3.48 g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.00(6H,s),1.55(2H,t,J=7.0 Hz),2.01(1H,br s),3.63(2H,s),3.83(2H,t,J=7.0Hz),7.72-7.75(2H,m),7.84-7.87(2H,m)。[參考例71](2E)-2-溴-6-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-5,5-二甲基己-2-烯酸甲酯
[步驟1]4-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛於草醯氯(1.81mL)之二氯甲烷溶液(40mL)中，於-78℃攪拌下加入二甲基亞碸(3.00mL)，於同溫度攪拌5分鐘後，加入參考例70獲得之2-(4-羥基-2,2-二甲基丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.48g)之二氯甲烷溶液(30mL)。於同溫度攪拌15分鐘後，加入三乙胺(7.80mL)，升溫至室溫並攪拌。於反應液中加入0.1M鹽酸並分液，將有機層以0.1M鹽酸、水及以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、減壓濃縮，獲得4-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛之粗產物(3.59g)。[步驟2](2E)-2-溴-6-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-5,5-二甲基己-2-烯酸甲酯於氫化鈉(63%，1.07g)之四氫呋喃懸浮液(40mL)，於-30℃攪拌下緩慢加入[雙(2,2,2-三氟乙氧基)磷氧基]乙酸甲酯(95%，9.42g)之四氫呋喃溶液(20mL)。以此狀態的溫度攪拌30分鐘後，緩慢加入溴(1.46mL)，添加結束後，一次將反應液升溫至-10℃。將反應液冷卻至-78℃後，一次加入氫化鈉(63%，1.07g)。於同溫度攪拌30分鐘後，加入步驟1獲得之4-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛之粗產物(3.59g)之四氫呋喃溶液(20mL)。於此狀態於-78℃攪拌1小時後，一面注意劇烈起泡，一面花1小時升溫至10℃。於同溫度再攪拌1小時後，於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(4.53g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.01(6H,s),2.53(2H,d,J=7.8 Hz),3.56(2H,s),3.81(3H,s),6.87(1H,dd,J=8.0,7.8 Hz),7.71-7.75(2H,m),7.84-7.88(2H,m)。
[參考例72](2Z)-6-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-5,5-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
與參考例42同樣進行，從4-(三丁基錫烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(Synthesis、1998年，829頁)(3.15g)及參考例71得到之化合物(2.00g)獲得標題化合物(1.54g)。1 H-NMR(CDC13 )δ: 1.03(6H,s),2.50(2H,d,J=8.2 Hz),3.61(2H,s),3.71(3H,s),6.97(1H,d,J=1.6 Hz),7.05(1H,t,J=8.2 Hz),7.13-7.17(6H,m),7.31-7.35(9H,m),7.35-7.36(1H,m),7.69-7.73(2H,m),7.82-7.86(2H,m)。[參考例73](1R* ,2S* )-2-[3-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例72得到之化合物(598mg)獲得標題化合物(370mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,s),1.00(3H,s),1.44-1.50(1H,m),1.56-1.59(1H,m),1.63-1.72(2H,m),1.80-1.88(1H,m),3.55(2H,s),3.63(3H,d,J=5.5 Hz),6.96(1H,d,J=1.6 Hz),7.12-7.17(6H,m),7.27(1H,d,J=1.6 Hz),7.30-7.34(9H,m),7.68-7.72(2H,m),7.80-7.84(2H,m)。[參考例74](1R* ,2S* )-2-[3-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例73得到之化合物(370mg)之甲醇溶液(6mL)中加入10%鈀碳(含水、400mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌過夜。由於認為有原料殘存，故進行矽藻土過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以甲醇(10mL)溶解，加入20%氫氧化鈀碳(300mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌過夜。仍然認為有原料殘存，故進行矽藻土過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣於90%乙酸(8mL)中於60℃攪拌5小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(110mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.00(6H,s),1.44-1.73(5H,m),3.57(2H,s),3.67(3H,d,J=2.0 Hz),7.00(1H,br s),7.59(1H,br s),7.73-7.75(2H,m),7.86-7.88(2H,m)。[參考例75](1R* ,2S* )-2-[3-(1,3-二側氧基-1,3-氫-2H-異吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣進行，從參考例74得到之化合物(100mg)及苯基硼酸(64.2mg)獲得標題化合物(97.7mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.01(3H,s),1.04(3H,s),1.52-1.57(1H,m),1.67(1H,dd,J=7.8,4.3 Hz),1.71-1.77(2H,m),1.91-1.97(1H,m),3.59(2H,s),3.73(3H,s),7.33-7.37(1H,m),7.39-7.40(1H,m),7.41-7.42(1H,m),7.45-7.46(1H,m),7.46-7.48(1H,m),7.49-7.50(1H,m),7.70-7.73(2H,m),7.73-7.74(1H,m),7.83-7.86(2H,m)。[參考例76](1R*,2S*)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,2-二甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例75得到之化合物(97.7mg)之乙醇溶液(6mL)中，於室溫攪拌下加入聯胺一水合物(1.55mL)並攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯，將不溶物進行矽藻土過濾以除去。將濾液減壓濃縮後，將獲得的殘渣以丙酮(8mL)及水(2mL)之混合溶劑溶解，於室溫攪拌下加入二碳酸二第三丁酯(69.9mg)及碳酸氫鈉(108mg)並攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後，加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(77.6mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(3H,s),0.95(3H,s),1.44(9H,s),1.56-1.69(4H,m),1.78-1.85(1H,m),3.02(2H,d,J=6.3 Hz),3.75(3H,s),4.69(1H,br s),7.33-7.49(6H,m),7.72(1H,br s)。[參考例77](1R,2R)-2-[2-(第三丁氧基羰基)-2-氰基丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例24同樣進行，從參考例65獲得之化合物(2.00g)及2-氰基丁酸第三丁酯(J.Am.Chem.Soc.2007年，129卷，1038頁)(2.42g)獲得標題化合物(1.60g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.08(1.8H,t,J=7.4 Hz),1.09(1.2H,t,J=7.4 Hz),1.49(5.4H,s),1.50(3.6H,s),1.64-2.09(5.4H,m),2.21(0.6H,dd,J=14.2,7.2 Hz),2.32(0.6H,dd,J=14.2,6.7 Hz),2.39(0.4H,dd,J=14.1,5.5 Hz),3.76(1.8H,s),3.77(1.2H,s),7.35-7.41(3H,m),7.45-7.49(3H,m),7.70-7.72(1H,m)。[參考例78](1R,2S)-2-(2-氰基丁基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例77得到之化合物(1.60g)及對甲苯磺酸一水合物(1.44g)於二甲苯(25mL)中於140℃攪拌過夜。放冷後，於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(223mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.09(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.11(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.64-1.77(4H,m),1.85-2.00(2.5H,m),2.08-2.16(0.5H,m),2.50-2.65(1H,m),3.76(1.5H,s),3.77(1.5H,s),7.35-7.42(4H,m),7.46-7.50(2H,m),7.72-7.73(1H,m)。[參考例79](1R,2S)-2-(2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例26同樣進行，從參考例78得到之化合物(223mg)獲得標題化合物(159mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.90(1.5H,t,J=7.2 Hz),0.92(1.5H,t,J=7.3 Hz),1.33-1.86(8H,m),1.43(9H,s),3.08-3.13(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.74(1.5H,s),3.76(1.5H,s),4.70(0.5H,br s),4.76(0.5H,br s),7.31-7.49(6H,m),7.71-7.72(1H,m)。[參考例80](1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸
將參考例55得到之化合物(3.00g)於乙醇(20mL)及5M氫氧化鈉水溶液(10mL)之混合溶劑中於100℃攪拌6小時。將反應液濃縮，並於獲得的殘渣中加水後，加入5當量鹽酸並中和。濾取析出的固體，以二氯甲烷洗滌，以獲得標題化合物(2.33g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ: 3.53(2H,s),7.35-7.38(1H,m),7.78-7.81(2H,m),7.97-8.02(1H,m),8.46(1H,d,J=1.6 Hz),8.48-8.50(1H,m)。[參考例81](1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯
於參考例80得到之化合物(2.40g)之甲醇溶液(25mL)中，於室溫攪拌下緩慢加入亞硫醯氯(0.90mL)後加熱回流3小時。將反應液濃縮後，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(2.46g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.73(2H,s),3.75(3H,s),7.22-7.25(1H,m),7.32-7.35(1H,m),7.61(1H,d,J=1.6 Hz),7.80-7.84(1H,m),8.31(1H,d,J=1.6 Hz),8.47-8.48(1H,m)。[參考例82][(2R)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-2-甲基丁基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯
於(2R)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-2-甲基丁烷-1-醇(Synthesis、2002年，1993頁)(4.30g)、亞胺基二羧酸二-第三丁酯(5.45g)及三丁基膦(4.65mL)之甲苯溶液(130mL)中，於0℃攪拌下加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(6.33g)。升溫至室溫並攪拌過夜後，將反應液以己烷稀釋，將不溶物進行矽藻土過濾以除去。將濾液減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(3.86g)。1 H-NMR(CDC13 )δ:0.83(3H,d,J=6.7 Hz),1.03(9H,s),1.25-1.35(1H,m),1.48(18H,s),1.64-1.73(1H,m),1.96-2.03(1H,m),3.42(1H,dd,J=13.7,7.8 Hz),3.47(1H,dd,J=13.7,6.7 Hz),3.63-3.74(2H,m),7.35-7.44(6H,m),7.64-7.67(4H,m)。[參考例83][(2R)-4-羥基-2-甲基丁基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯
於參考例82得到之化合物(3.86g)之四氫呋喃溶液(50mL)中，於室溫攪拌下加入四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1M、10.7mL)。於室溫攪拌過夜後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(2.02g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.92(3H,d,J=6.7 Hz),1.38-1.48(1H,m),1.50(18H,s),1.54-1.62(1H,m),1.91-2.02(1H,m),3.45(1H,dd,J=13.9,8.0 Hz),3.55(1H,dd,J=13.9,6.3 Hz),3.62-3.78(2H,m)。[參考例84][(2R)-2-甲基-4-側氧基丁基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯
於草醯氯(0.86mL)之二氯甲烷溶液(30mL)中，於-78℃攪拌下加入二甲基亞碸(1.42mL)，於同溫度攪拌5分鐘後，加入參考例83得到之化合物(2.02g)之二氯甲烷溶液(20mL)。於此狀態的溫度攪拌15分鐘後，加入三乙胺(3.69mL)，升溫至室溫並攪拌。於反應液中加水並分液，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物(1.99g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.51(18H,s),2.21-2.28(1H,m),2.42-2.51(2H,m),3.52-3.54(2H,m),9.74(1H,t,J=2.0 Hz)。
[參考例85](2Z,5R)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例81得到之化合物(1.10g)及參考例84得到之化合物(1.98g)獲得標題化合物(1.24g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,d,J=7.0 Hz),1.51(18H,s),2.05-2.14(1H,m),2.37(1H,ddd,J=15.1,8.6,8.6 Hz),2.57(1H,ddd,J=15.1,7.2,5.1 Hz),3.52(1H,dd,J=13.7,7.6 Hz),3.59(1H,dd,J=13.7,7.0 Hz),3.88(3H,s),7.03(1H,t,J=7.8 Hz),7.21-7.25(1H,m),7.35(1H,d,J=8.2 Hz),7.76(1H,d,J=1.2 Hz),7.79-7.84(1H,m),8.33(1H,d,J=1.2 Hz),8.47-8.48(1H,m)。
[參考例86](1R,2S)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例85得到之化合物(1.24g)，獲得目的物之非鏡像異構物混合物(887mg)。將其分數次以分取HPLC(Daicel CHIRALPAK IC、20x250mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、13mL/min、210nm)進行非鏡像異構物分割，各得到為第1峰部之(1R,2S)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(236mg)，及為第2峰部之(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(491mg)。純度確認使用分析HPLC(Daicel CHIRALPAK IC、4.6x150mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、1.0mL/min、210nm、tR =4.9分(第1峰部)、tR =5.6分(第2峰部))進行。(1R,2S)-異構物：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(3H,d,J=6.7 Hz),1.50(18H,s),1.50-1.65(4H,m),1.78-1.85(1H,m),1.94-2.04(1H,m),3.47(1H,dd,J=13.7,8.2 Hz),3.58(1H,dd,J=13.7,6.3 Hz),3.74(3H,s),7.20-7.23(1H,m),7.37(1H,d,J=8.2 Hz),7.77(1H,d,J=1.6 Hz),7.78-7.83(1H,m),8.24(1H,d,J=1.6 Hz),8.45-8.47(1H,m)(1S,2R)-異構物：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(3H,d,J=6.7 Hz),1.39-1.48(1H,m),1.49(18H,s),1.64-1.74(3H,m),1.78-1.86(1H,m),1.91-2.00(1H,m),3.42(1H,dd,J=14.0,8.0 Hz),3.56(1H,dd,J=14.0,6.7 Hz),3.75(3H,s),7.20-7.23(1H,m),7.34-7.37(1H,m),7.77(1H,d,J=1.6 Hz),7.78-7.83(1H,m),8.24(1H,d,J=1.6 Hz),8.45-8.47(1H,m)。[參考例87][(2S)-2-甲基-4-側氧基丁基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯
與參考例82、83及84之方法同樣進行，從(2S)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-2-甲基丁烷-1-醇(Org.Lett.,2010年，12卷，340頁)(6.66g)獲得標題化合物(2.79g)。[參考例88](2Z,5S)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例81得到之化合物(1.37g)及參考例87得到之化合物(2.66g)獲得標題化合物(1.33g)。[參考例89](1R,2S)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1S,2R)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例88得到之化合物(1.33g)獲得目的物之非鏡像異構物混合物(880mg)。將其分數次以分取HPLC(Daicel CHIRALPAK IC、20x250mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=65/35、10mL/min、210nm)進行非鏡像異構物分割，得到為第1峰部之(1R,2S)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(532mg)、為第2峰部之(1S,2R)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(221mg)。純度確認使用分析HPLC(Daicel CHIRALPAK IC 4.6x150mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=60/40、1.0mL/min、210nm、tR =3.8min(第1峰部)、tR =4.8min(第2峰部))進行。(1R,2S)-異構物：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(3H,d，J=7.0 Hz),1.39-1.49(1H,m),1.49(18H,s),1.64-1.74(3H,m),1.78-1.85(1H,m),1.91-2.00(1H,m),3.42(1H,dd,J=13.9,8.0 Hz),3.56(1H,dd,J=13.9,6.7 Hz),3.75(3H,s),7.20-7.24(1H,m),7.34-7.37(1H,m),7.77(1H,d,J=1.6 Hz),7.78-7.83(1H,m),8.24(1H,d,J=1.6 Hz),8.46-8.47(1H,m)(1S,2R)-異構物:1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(3H,d,J=7.0 Hz),1.50(18H,s),1.51-1.65(4H,m),1.78-1.85(1H,m),1.94-2.03(1H,m),3.47(1H,dd,J=13.9,8.2 Hz),3.58(1H,dd,J=13.9,6.5 Hz),3.74(3H,s),7.20-7.24(1H,m),7.36-7.38(1H,m),7.77(1H,d,J=1.6 Hz),7.79-7.83(1H,m),8.25(1H,d,J=1.6 Hz),8.46-8.47(1H,m)。
[參考例90][1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
將參考例61得到之化合物(4.6g)溶於乙醇(40mL)及5當量氫氧化鈉水溶液(20mL)，進行2小時加熱回流，將反應液於減壓下濃縮。將獲得的殘渣以甲醇(60mL)溶解，滴加亞硫醯氯(5.1mL)，加熱回流3小時。將反應液濃縮，以飽和重碳酸鈉水溶液中和後以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)精製，獲得標題化合物(1.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.38(3H,s),3.75(5H,s),7.24-7.27(1H,m),7.59(1H,s),7.62-7.64(1H,m),8.29-8.31(2H,m)。[參考例91](2Z,5R)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-2-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣進行，從參考例90得到之化合物(1.9g)及參考例84得到之化合物(3.2g)獲得標題化合物(0.4g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.51.(18 H,s),2.06-2.14(1H,m),2.32-2.40(1H,m),2.38(3H,s),2.53-2.60(1H,m),3.49-3.61(2H,m),3.88(3H,s),7.01(1H,t,J=7.8 Hz),7.25(1H,d,J=8.2 Hz),7.62(1H,dd,J=8.2,2.4 Hz),7.72(1H,s),8.28-8.29(1H,m)。[參考例92](1R,2S)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯及(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣，從參考例91得到之化合物(608mg)獲得非鏡像異構物混合物(537mg)後，分多次以HPLC(Chiral Pak IC、2.0×25cm、洗提溶劑：己烷/異丙醇=60/40、10mL/min)精製，獲得(1R,2S)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(145mg)及(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(316mg)。分析使用hiral Pak IC(4.6×150mm、洗提溶劑：己烷/異丙醇=70/30、1.0mL/min)進行。滯留時間為(1R,2S)體：5.9分、(1S,2R)體：6.6分。(1R,2S)-體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(1H,d,J=6.7 Hz),1.55-1.65(4H,m),1.77-1.83(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.37(3H,s),3.43-3.60(2H,m),3.73(3H,s),7.25-7.27(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.2,2.0 Hz),7.73(1H,d,J=1.2 Hz),8.19(1H,d,J=1.2 Hz),8.25-8.28(1H,m)(1S,2R)-體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.97(3H,d,J=6.7 Hz),1.65-1.74(4H,m),1.77-1.85(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.37(3H,s),3.42(1H,dd,J=13.8,6.7 Hz),3.56(1H,dd,J=13.7,6.7 Hz),3.75(3H,s),7.24-7.27(1H,m),7.60(1H,dd,J=7.8,2.4 Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),8.19(1H,d,J=1.6 Hz),8.27-8.28(1H,m)。[參考例93](3R)-1,1-二甲氧基-3-(硝基甲基)戊烷
於反式-2-戊烯醛(2.27g)及(2S)-2-{二苯基[(三甲基矽基)氧]甲基}吡咯啶(Org.Lett.,2007年，9卷，5307頁)(920mg)之甲醇溶液(54mL)中，於室溫攪拌下加入硝基甲烷(4.33mL)。於此狀態在室溫攪拌4日後，於反應液中加入正甲酸三甲酯(17.7mL)及對甲苯磺酸一水合物(1.03g)，再攪拌過夜。將反應液濃縮，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物(4.81g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.96(3H,t,J=7.4 Hz),1.45(2H,dq,J=7.0,7.4 Hz),1.64(1H,ddd,J=14.5,7.4,5.9 Hz),1.72(1H,ddd,J=14.5,5.5,5.5 Hz),2.26-2.36(1H,m),3.32(3H,s),3.33(3H,s),4.33(1H,dd,J=12.5,7.0 Hz),4.44-4.49(2H,m)。[參考例94](2R)-2-乙基-4,4-二甲氧基丁烷-1-胺
於氫化鋰鋁(1.67g)之四氫呋喃懸浮液(30mL)，於0℃攪拌下緩慢加入參考例93得到之化合物(2.81g)之四氫呋喃溶液(30mL)。升溫至室溫並攪拌3小時後，於反應液於冰冷狀態依序加入水(1.7mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1.7mL)及水(5.1mL)，升溫至室溫並攪拌過夜。進行矽藻土過濾，減壓濃縮，以獲得標題化合物(2.21g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.90(3H,t,J=7.4 Hz),1.33-1.47(3H,m),1.56-1.60(2H,m),2.65(2H,d,J=5.5 Hz),3.32(3H,s),3.33(3H,s),4.47(1H,t,J=5.7 Hz)。[參考例95][(2R)-2-乙基-4,4-二甲氧基丁基]胺基甲酸第三丁酯
將參考例94得到之化合物(2.21g)溶於丙酮(60mL)及水(15mL)之混合溶劑,於室溫攪拌下加入碳酸氫鈉(6.91g)及二碳酸二第三丁酯(4.49g)。於室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮，加水以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(1.85g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.91(3H,t,J=7.4 Hz),1.30-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.53-1.59(3H,m),3.01-3.08(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.33(3H,s),3.33(3H,s),4.46(1H,t,J=5.5 Hz),4.73(1H,br s)。[參考例96][(2R)-2-乙基-4-側氧基丁基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯
於參考例95得到之(2.54g)之四氫呋喃溶液(40mL)中，於0℃攪拌下滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.65M、6.18mL)。於此狀態攪拌30分鐘後，滴加二碳酸二第三丁酯(2.23g)之四氫呋喃溶液(20mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。於反應液加入氯化銨水溶液並分液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以乙酸(20mL)及水(10mL)之混合溶劑溶解。於室溫攪拌過夜後，於反應液中加入飽和食鹽水，以己烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(1.94g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.92(3H,t,J=7.6 Hz),1.30-1.49(2H,m),1.51(18H,s),2.27-2.46(3H,m),3.53(1H,dd,J=14.1,8.2 Hz),3.63(1H,dd,J=14.1,5.9 Hz),9.75(1H,t,J=2.0 Hz)。[參考例97](2Z,5R)-5-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)庚-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例81得到之化合物(1.33g、6.12mmol)及參考例96獲得之化合物(1.93g)獲得標題化合物(1.06g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(3H,t,J=7.4 Hz),1.34-1.50(2H,m),1.50(18H,s),1.90-1.97(1H,m),2.47-2.59(2H,m),3.58(1H,dd,J=14.1,7.8 Hz),3.64(1H,dd,J=14.1,6.6 Hz),3.88(3H,s),7.06(1H,t,J=7.6 Hz),7.24-7.26(1H,m),7.37(1H,d,J=8.2 Hz),7.79(1H,br s),7.81-7.86(1H,m),8.40(1H,br s),8.48-8.49(1H,m)。[參考例98](1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例97獲得之化合物(960mg)獲得目的物之非鏡像異構物混合物(871mg)。將其分數次以分取HPLC(Daicel CHIRALPAK IC、20x250mm，洗提溶劑：己烷/乙醇=75/25、10mL/min、210nm)進行非鏡像異構物分割，獲得為第1峰部之(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(249mg)、為第2峰部之(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(387mg)。純度確認以分析HPLC(Daicel CHIRALPAK IC、4.6x150mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=80/20、1.0mL/min、210nm、tR =6.6分(第1峰部)、tR =7.9分(第2峰部))進行。
(1R,2S)-體：1 H-NMR(CDC13 )δ:0.89(3H,t,J=7.4 Hz),1.33-1.40(2H,m),1.46-1.71(4H,m),1.49(18H,s),1.75-1.88(2H,m),3.59(1H,dd,J=13.9,7.6 Hz),3.65(1H,dd,J=13.9,6.8 Hz),3.73(3H,s),7.21-7.24(1H,m),7.41(1H,d,J=8.2 Hz),7.79-7.83(2H,m),8.31(1H,br s),8.46-8.48(1H,m)(1S,2R)-體：1 H-NMR(CDC13 )δ:0.91(3H,t,J=7.4 Hz),1.39-1.45(2H,m),1.49(18H,s),1.53-1.70(4H,m),1.76-1.82(2H,m),3.53(1H,dd,J=13.7,7.0 Hz),3.58(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),3.75(3H,s),7.22-7.25(1H,m),7.38(1H,d,J=8.2 Hz),7.80-7.84(2H,m),8.31(1H,br s),8.46-8.48(1H,m)。[參考例99][1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
與參考例55同樣，從1H-咪唑-4-基乙腈(800mg)及2-氟-4-甲基吡啶(0.85mL)獲得標題化合物(630mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.46(3H,s),3.78(2H,s),7.09(1H,d,J=5.1 Hz),7.17(1H,s),7.67(1H,d,J=1.2 Hz),8.30(1H,d,J=1.2 Hz),8.33(1H,d,J=5.1 Hz)。[參考例100][1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
與參考例90同樣進行，從參考例99得到之化合物(630mg)獲得標題化合物(441mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.44(3H,s),3.73(2H,s),3.75(3H,s),7.05(1H,d,J=5.1 Hz),7.16(1H,s),7.59(1H,s),8.29(1H,s),8.32(1H,d,J=5.1 Hz)。[參考例101](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣，從參考例100得到之化合物(441mg)及(4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯(337mg)獲得標題合物(124mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.51(18H,s),1.78-1.85(2H,m),2.44(3H,s),2.50-2.60(2H,m),3.65(2H,t,J=7.2 Hz),3.88(3H,s),7.02-7.06(2H,m),7.16(1H,d,J=0.8 Hz),7.76(1H,d,J=1.2 Hz),8.31(1H,d,J=1.2 Hz),8.33(1H,s)。[參考例102](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例101得到之化合物(124mg)獲得標題化合物(97.5mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.60-1.75(6H,m),1.78-1.86(1H,m),2.43(3H,s),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),3.75(3H,s),7.04(1H,d,J=5.1 Hz),7.16(1H,s),7.72(1H,d,J=1.2 Hz),8.20-8.22(1H,m),8.30(1H,d,J=5.1 Hz)。[參考例103][1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
與參考例55同樣進行，從1H-咪唑-4-基乙腈(800mg)及6-氟-2-甲基吡啶(0.86mL)獲得標題化合物(960mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.58(3H,s),3.78(2H,s),7.11-7.16(2H,m),7.69-7.74(2H,m),8.29(1H,d,J=1.2 Hz)。[參考例104][1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
與參考例90同樣進行，從參考例103得到之化合物(960mg)獲得標題化合物(448.3mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.56(3H,s),3.73(2H,s),3.75(3H,s),7.08(1H,d,J=7.6 Hz),7.13(1H,d,J=7.6 Hz),7.61(1H,s),7.69(1H,t,J=7.6 Hz),8.29(1H,s)。[參考例105](2Z)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例104得到之化合物(448.3mg)及(4-側氧基丁基)醯亞胺二碳酸二-第三丁酯(420mg)獲得標題化合物(200mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.51(18H,s),1.78-1.85(2H,m),2.49-2.57(2H,m),2.57(3H,s)3.65(2H,t,J=7.4 Hz),3.88(3H,s),7.02(1H,t,J=7.8 Hz),7.08(1H,d,J=7.4 Hz),7.14(1H,d,J=8.2 Hz),7.68(1H,t,J=7.8 Hz),7.77(1H,d,J=1.2 Hz),8.31(1H,d,J=1.2 Hz)。[參考例106](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與參考例4同樣地進行，從參考例105得到之化合物(200mg)獲得標題化合物(123mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.60-1.74(6H,m),1.80-1.83(1H,m),2.56(3H,s),3.60(2H,t,J=7.6 Hz),3.74(3H,s),7.06(1H,dd,J=7.4,0.8 Hz),7.15(1H,d,J=8.2 Hz),7.68(1H,dt,J=7.8,0.8 Hz),7.72-7.74(1H,m),8.21-8.22(1H,m)。[參考例107](3R)-1,1-二甲氧基-3-(硝基甲基)己烷
與參考例93同樣進行，從反式-2-己烯醛(3.00g)獲得標題化合物(5.27g)。1 H-NMR(CDCL3 )δ: 0.93(3H,t,J=7.2 Hz),1.33-1.76(6H,m),2.31-2.41(1H,m),3.33(6H,s),4.32(1H,dd,J=12.3,6.8 Hz),4.46(1H,dd,J=12.3,6.5 Hz),4.54(1H,dd,J=6.7,4.7 Hz)。[參考例108][(2R)-2-(2,2-二甲氧基乙基)戊基]胺基甲酸第三丁酯
與參考例94及參考例95同樣進行，從參考例107獲得之化合物(5.27g)獲得標題化合物(1.59g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.90(3H,t,J=7.0 Hz),1.22-1.37(4H,m),1.44(9H,s),1.55-1.58(2H,m),1.61-1.66(1H,m),2.99-3.06(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.33(3H,s),3.33(3H,s),4.46(1H,t,J=5.7 Hz),4.73(1H,br s)。[參考例109][(2R)-2-(2-側氧基乙基)戊基]醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
與參考例96同樣進行，從參考例108獲得之化合物(1.59g)，獲得標題化合物(1.11g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,J=6.8 Hz),1.22-1.38(4H,m),1.51(18H,s),2.30-2.45(3H,m),3.53(1H,dd,J=14.1,7.8 Hz),3.62(1H,dd,J=14.1,5.5 Hz),9.74(1H,t,J=1.8 Hz)。[參考例110](1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸(1R)-1-苯基乙酯
將參考例80獲得之化合物(63.4g)懸浮於二氯甲烷(1000mL),加入(R)-(+)-苯基乙醇(37.7mL)、及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羰二醯亞胺 鹽酸鹽(72g)、N,N-二甲胺基吡啶(45.7g)，室溫攪拌21小時。於反應液中加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和重碳酸鈉水溶液、飽和氯化銨水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=90/10)精製，獲得標題化合物(94.9g)。1 H-NMR(CDC;3 )δ:1.58(3H,d,J=7.8 Hz),3.75(2H,d,J=4.3 Hz),5.96(1H,q,J=6.7 Hz),7.21-7.24(1H,m),7.27-7.39(7H,m),7.56(1H,s),7.80(1H,tt,J=7.8,1.6 Hz),8.32(1H,s),8.46(1H,d,J=5.1 Hz)。[參考例111](2Z,5R)-5-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)辛-2-烯酸(1R)-1-苯基乙酯
與參考例2及參考例3同樣地進行，從參考例110獲得之化合物(860mg)與參考例109獲得之化合物(1.11g)，獲得標題化合物(559mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.86(3H,t,J =6.8 Hz),1.27-1.46(4H,m),1.49(18H,s),1.69(3H,d,J =6.7 Hz),1.96-2.03(1H,m),2.46-2.63(2H,m),3.55(1H,dd,J =14.1,7.0 Hz),3.61(1H,dd,J =14.1,7.2 Hz),6.12(1H,q,J =6.7 Hz),7.02(1H,t,J =7.8 Hz),7.16-7.19(1H,m),7.21-7.24(1H,m),7.30-7.39(3H,m),7.44-7.46(2H,m),7.59(1H,br s),7.76-7.81(1H,m),8.38(1H,br s),8.45-8.46(1H,m)。[參考例112](1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯及(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯
與參考例4同樣地進行，從參考例112獲得之化合物(559mg)，獲得標題化合物之混合物。將其以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯(189mg、Rf=0.25，己烷/乙酸乙酯=1/1)及(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯(227mg，Rf=0.35，己烷/乙酸乙酯=1/1)。(1R,2S)-體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.81(3H,t,J=7.0 Hz),1.03-1.13(1H,m),1.15-1.31(3H,m),1.42-1.84(6H,m),1.47(18H,s),1.57(3H,d,J=6.5 Hz),3.53(1H,dd,J=13.8,8.0 Hz),3.60(1H,dd,J=13.8,6.6 Hz),5.95(1H,q,J=6.5 Hz),7.22-7.39(7H,m),7.79-7.83(1H,m),7.89(1H,br s),8.34(1H,br s),8.46-8.48(1H,m)(1S,2R)-體：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.85(3H,t,J=6.1 Hz),1.19-1.32(4H,m),1.43-1.87(6H,m),1.48(18H,s),1.60(3H,d,J=6.5 Hz),3.51(1H,dd,J=13.9,8.4 Hz),3.57(1H,dd,J=13.9,6.5 Hz),5.99(1H,q,J=6.5 Hz),7.16-7.23(2H,m),7.28-7.42(5H,m),7.67(1H,br s),7.76-7.80(1H,m),8.29(1H,br s),8.44-8.46(1H,m)。[參考例113](3R)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-3-甲基丁酸甲酯
於(R)-4-羥基-3-甲基-丁酸甲酯(11.0g)與咪唑(8.5g)之二氯甲烷溶液(200mL)中，於冰冷下滴加第三丁基(氯)二苯基矽烷(26.5g)後，於室溫攪拌24小時。加水，並將有機層分離。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=97/3)精製，獲得標題化合物(29.8g)。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),1.05(9H,s),2.15(1H,dd,J=14.9,8.2 Hz),2.18-2.27(1H,m),2.59(1H,dd,J=14.5,5.1 Hz),3.45(1H,dd,J=9.8,6.3 Hz),3.55(1H,dd,J=9.8,5.5 Hz),3.65(3H,s),7.36-7.44(6H,m),7.64-7.66(4H,m)LRMS(ESI) m/z 371(M+H)+ 。[參考例114](3R)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}-3-甲基丁烷-1-醇
將溶於無水四氫呋喃(5.0mL)之參考例113獲得之化合物(1.0g)於氮氣氛圍下冷卻至-78℃，花5分鐘滴加二異丁基氫化鋁(1.0M四氫呋喃溶液，8.1mL)。於同溫約攪拌2小時後加入飽和氯化銨水溶液，攪拌10分鐘。拿出冷却浴，再攪拌30分鐘。將不溶物進行矽藻土過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=90/10)精製，獲得標題化合物(0.72g)。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H,d,J=6.7 Hz),1.06(9H,s),1.48-1.57(1H,m),1.64-1.73(1H,m),1.77-1.88(1H,m),2.05(1H,t,J=5.5 Hz),3.48-3.55(2H,m),3.63-3.76(2H,m),7.37-7.46(6H,m),7.65-7.69(4H,m)LRMS(ESI) m/z 343(M+H)+ ,365(M+Na)+ 。[參考例115][(3R)-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧)-3-甲基丁基]醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
於溶於無水甲苯溶液(10 mL)之1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.0g)中，於室溫加入三丁基膦(2.4g)。攪拌20分鐘後，於室溫花10分鐘滴加參考例114獲得之化合物(2.0g)與亞胺基二羧酸二-第三丁酯(2.5g)之甲苯溶液(20mL)。攪拌15小時後，將不溶物進行矽藻土過濾，再以己烷洗滌矽藻土。將獲得的濾液於減壓下將溶劑餾去，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物(2.8g)。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3.0H,d,J=6.7 Hz),1.05(9.0H,s),1.32-1.38(1.0H,m),1.48(18.0H,s),1.64-1.80(2.0H,m),3.45(1.0H,dd,J=9.8,5.9 Hz),3.49(1.0H,dd,J=9.8,5.9 Hz),3.53-3.64(2.0H,m),7.35-7.44(6.0H,m),7.64-7.67(4.0H,m)LRMS(ESI) m/z 564(M+Na)+ 。[參考例116][(3R)-4-羥基-3-甲基丁基]醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
於溶於無水四氫呋喃(30mL)之參考例115獲得之化合物(2.8g)中，於室溫加入四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，7.7mL)，攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(1.3g)。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.6 Hz),1.43-1.72(21H,m),3.50(2H,t,J=5.7 Hz),3.55-3.68(2H,m)LRMS(ESI) m/z 326(M+Na)+ 。[參考例117][(3R)-3-甲基-4-側氧基丁基]醯亞胺二碳酸二-第三丁酯
將溶於無水二氯甲烷(10mL)之草醯氯(0.45mL)於氮氣氛圍下冷卻至-78℃，花5分鐘滴加二甲基亞碸(0.74mL)。於同溫攪拌40分鐘後，花10分鐘滴加溶於無水二氯甲烷(10mL)之參考例116獲得之化合物(1.1g)。於同溫攪拌1小時後，花5分鐘滴加三乙胺(1.9mL)，於同溫攪拌2小時。加水並將有機層分離。再將水層以二氯甲烷萃取，將合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷→己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物(0.8g)。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.0 Hz),1.51(18H,s),1.55-1.67(1H,m),1.94-2.06(1H,m),2.34-2.43(1H,m),3.63(2H,t,J=7.4 Hz),9.65(1H,d,J=1.6 Hz)LRMS(ESI) m/z 324(M+Na)+ 。[參考例118](2Z,4R)-6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲基-2-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸(1R)-1-苯基乙酯
將溶於無水四氫呋喃(10mL)之參考例110獲得之化合物(700mg)於氮氣氛圍下冷卻至-78℃。於該溶液中花10分鐘滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液，2.3mL)，於同溫攪拌1小時。花10分鐘滴加溶於無水四氫呋喃(10mL)之參考例117獲得之化合物(755mg)，於同溫攪拌5小時。再於自然升溫至-20℃附近的狀態攪拌2小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑餾去、乾燥。將獲得的殘渣以二氯甲烷(20mL)溶解，於冰冷下加入三乙胺(1.89mL)及甲烷磺醯氯(0.53mL)，於同溫攪拌10分鐘，再於室溫下攪拌30小時。於反應溶液中於室溫加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.34mL)，攪拌約6日。加入飽和氯化銨水溶液，將有機層分離，再將水層以二氯甲烷萃取。將合倂的有機層以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)精製，獲得標題化合物之異構物(低極性)、及標題化合物(高極性)之粗產物。再以分取薄層層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，獲得標題化合物之異構物(132mg)及標題化合物(58mg)。標題化合物((Z)-體)：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.14(3H,d,J=6.7 Hz),1.47(18H,s),1.66-1.72(5H,m),2.92-2.99(1H,m),3.51-3.55(2H,m),6.13(1H,q,J=6.7 Hz),6.77(1H,d,J=10.6 Hz),7.15-7.47(7H,m),7.55(1H,d,J=1.6 Hz),7.76-7.80(1H,m),8.33(1H,d,J=1.2 Hz),8.44-8.46(1H,m)LRMS(ESI) m/z 591(M+H)+ 。標題化合物異構物((E)-體):1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.14(3H,d,J=6.7 Hz),1.48(18H,s),1.60(3H,d,J=6.7 Hz),1.66-1.72(2H,m),3.32-3.39(1H,m),3.49-3.61(2H,m),6.00(1H,q,J=6.5 Hz),6.86(1H,d,J=10.2 Hz),7.21-7.40(7H,m),7.79-7.83(2H,m),8.38(1H,d,J=1.2 Hz),8.46-8.48(1H,m)LRMS(ESI) m/z 591(M+H)+ 。[參考例119]2-{(2R)-4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁烷-2-基}-1-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯
將懸浮於二甲基亞碸(3.0mL)之氫化鈉(63%油性、15.0mg)以水浴冷卻。分數次加入三甲基氧化硫碘(92.2mg)。於室溫攪拌1小時後，滴加溶於二甲基亞碸(5.0mL)之參考例118獲得之化合物(55.0mg)。於室溫下攪拌數小時後，加入冰水，以乙酸乙酯萃取數次。將合倂的有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以分取薄層層析(洗提溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1)精製，獲得標題化合物(38mg)。
1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(1.5H,d,J=5.9 Hz),1.07(1.5H,d,J=6.3 Hz),1.46(9.0H,s),1.50(9.0H,s),1.53-1.79(9.0H,m),3.43-3.69(2.0H,m),5.97-6.03(1.0H,m),7.19-7.41(7.0H,m),7.74-7.83(2.0H,m),8.23(0.5H,d,J=1.2 Hz),8.27(0.5H,d,J=1.2 Hz),8.44-8.48(1.0H,m)LRMS(ESI) m/z 591(M+H)+ 。[實施例1](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
於參考例4得到之化合物(65.2mg)加入5當量鹽酸(5mL)，加熱回流3小時。於減壓下將溶劑餾去後，以離子交換樹脂(DOWEX(註冊商標)50WX8-200mesh、2g、洗提溶劑:水→水/28%氨水=97/3)精製，獲得標題化合物(33.4mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.98(9H,s),1.17(1H,dd,J=8.6,3.9 Hz),1.29(1H,dd,J=6.6,3.9 Hz),1.37-1.46(1H,m),1.56-1.74(4H,m),1.75-1.85(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.92-4.00(2H,m),7.09(1H,s),7.47(1H,s)MS(ESI) m/z 294(M+H)+
HRMS(ESI) m/z 294.21763(M+H)+ (計算值C16 H28 N3 O2 : 294.21815)。[實施例2](1R* ,2R* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例1同樣地進行，從參考例5得到之化合物(104mg)獲得標題化合物(25.1mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.95-1.02(10H,m),1.12-1.27(2H,m),1.44(1H,dd,J=9.0,3.5 Hz),1.59-1.78(5H,m),2.77-2.97(2H,m),3.95-4.03(2H,m),7.01(1H,s),7.53(1H,s)MS(ESI) m/z 294(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 294.21772(M+H)+ (計算值C16 H28 N3 O2 : 294.21815)。[實施例3](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例8得到之化合物(392mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(6mL)中，於0℃攪拌下加入氫化鈉(63%、38.8mg)。於同溫攪拌20分鐘後，加入1-碘丙烷(173mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2mL)，升溫至室溫並攪拌過夜。於反應液中加水並分液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(247mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(3H,t,J=7.4 Hz),1.49(18H,s),1.52-1.74(7H,m),1.80(2H,tq,J=7.4,7.4 Hz),3.58(2H,dd,J=7.4,7.4 Hz),3.72(3H,s),3.82(2H,dd,J=7.0,7.0 Hz),7.01-7.02(1H,m),7.29-7.30(1H,m)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例1同樣地進行，從本實施例之步驟1得到之化合物(247mg)獲得標題化合物(108mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.91(3H,t,J=7.4 Hz),1.18(1H,dd,J=8.8,4.2 Hz),1.29(1H,dd,J=6.7,4.2 Hz),1.38-1.46(1H,m),1.57-1.72(2H,m),1.74-1.84(4H,m),2.89-3.01(2H,m),3.89(2H,t,J=7.0 Hz),7.09(1H,d,J=1.2 Hz),7.44(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 252(M+H)+ ,274(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 252.1707(M+H)+ (計算值C13 H22 N3 O2 : 252.1712)。[實施例4](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
方法A)將環己醇(0.279mL)溶於甲苯(10mL)，並加入參考例8得到之化合物(747mg)。於此反應液中加入氰基亞甲基三丁基磷烷(639mg)，於100℃攪拌過夜。再加入環己醇(0.279mL)及氰基亞甲基三丁基磷烷(639mg)，於100℃攪拌過夜後，放置至室溫。將獲得的反應液以矽膠層析(洗提溶劑：乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)精製，獲得標題化合物(450mg)粗產物。再反複精製，以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=98/2)精製，獲得標題化合物(280mg)。
方法B)依照實施例3之步驟1，使用參考例8獲得之化合物(670mg)與3-溴環己烯(424mg)，得到(1R＊,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-環己-2-烯-1-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(564mg)。將該化合物溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、150mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑。以分取用薄層層析(200x200x1mm、洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲得標題化合物(256mg)。1 H-NMR(CDC13 )δ:1.19-1.29(2H,m),1.32-1.45(2H,m),1.49(18H,s),1.50-1.78(9H,m),1.84-1.93(2H,m),2.05-2.15(2H,m),3.57(2H,t,J=7.4 Hz),3.71(3H,s),4.33(1H,tt,J=11.9,3.8 Hz),7.07(1H,d,J=1.2 Hz),7.38(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 506(M+H)+ ,528(M+Na)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例1同樣地進行，從步驟1獲得之化合物(254mg)獲得標題化合物(106mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.17(1H,dd,J=9.0,3.9 Hz),1.21-1.34(2H,m),1.37-1.52(3H,m),1.55-1.92(9H,m),2.00-2.10(2H,m),2.85-3.02(2H,m),3.95(1H,tt,J=12.1,3.5 Hz),7.15(1H,d,J=1.2 Hz),7.50(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 292(M+H)+ ,314(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 292.20210(M+H)+ (計算值C16 H26 N3 O2 : 292.20250)。[實施例5](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例1同樣地進行，從參考例11得到之化合物(299mg)獲得標題化合物(138mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),1.10-1.20(3H,m),1.28(1H,dd,J=3.9,6.7 Hz),1.38-1.52(2H,m),1.58-1.86(8H,m),2.02-2.07(2H,m),2.88-3.01(2H,m),3.94(1H,tt,J=3.9,12.1 Hz),7.14-7.15(1H,m),7.50-7.51(1H,m)MS(ESI) m/z 306(M+H)+ ,328(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 306.2180(M+H)+ (計算值C17 H28 N3 O2 : 306.2182)。[實施例6](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
於參考例8得到之化合物(337mg)之二氯甲烷溶液(10mL)中加入分子篩4A(140mg)、硫酸銅(II)(222mg)、苯基硼酸(194mg)及吡啶(129μL)，於常壓空氣下於室溫攪拌過夜。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及乙二胺四乙酸二氫二鈉二水合物(445mg)，於室溫攪拌20分後，將不溶物過濾，以二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將濾液分液，以二氯甲烷萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物(271mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.57-1.74(6H,m),1.78-1.86(1H,m),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),3.75(3H,s),7.32-7.36(1H,m),7.38-7.41(2H,m),7.44-7.48(3H,m),7.71(1H,d,J=1.2 Hz)。[步驟2](1R*,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(271mg)於5當量鹽酸(10mL)中進行2小時加熱回流。將反應液濃縮後之殘渣充填在預先以稀鹽酸與離子交換水製備的Dowex50WX8(1.5g)。以離子交換水洗滌後，以5%氨水洗提，將洗提液濃縮，獲得標題化合物(134mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz),1.38(1H,dd,J=6.6,4.0 Hz),1.47-1.55(1H,m),1.62-1.86(4H,m),2.91-3.03(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.47-7.54(5H,m),7.93(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 286(M+H)+ ,308(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 286.1551(M+H)+ (計算值C16 H20 N3 O2 : 286.1556)。[實施例7](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(671mg)及4-甲基苯基硼酸獲得標題化合物(477mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.54-1.85(7H,m),2.39(3H,s),3.60(2H,t,J=7.8 Hz),3.74(3H,s),7.22-7.31(4H,m),7.40(1H,s),7.66(1H,s)MS(ESI) m/z 514(M+H)+ ,536(M+Na)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(238mg)獲得標題化合物(79mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.37(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.45-1.55(1H,m),1.61-1.87(4H,m),2.38(3H,s),2.88-3.03(2H,m),7.30(2H,d,J=8.6 Hz),7.39(2H,d,J=8.6 Hz),7.49(1H,d,J=1.6 Hz),7.87(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 300.17197(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.17120)。[實施例8](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(314mg)及3-甲基苯基硼酸(201mg)獲得標題化合物(285mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.53-1.73(6H,m),1.76-1.85(1H,m),2.42(3H,s),3.59-3.61(2H,m),3.74(3H,s),7.15-7.21(3H,m),7.31-7.35(1H,m),7.41-7.43(1H,m),7.68-7.69(1H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(285mg)獲得標題化合物(142mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.38(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.47-1.54(1H,m),1.62-1.86(4H,m),2.41(3H,s),2.91-3.03(2H,m),7.18-7.20(1H,m),7.29-7.31(1H,m),7.35-7.39(2H,m),7.52(1H,d,J=1.6 Hz),7.91(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 300.1713(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.1712)。[實施例9](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(334mg)及2-甲基苯基硼酸(95%、226mg)獲得標題化合物(287mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.58-1.74(6H,m),1.80-1.88(1H,m),2.21(3H,s),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.73(3H,s),7.18(1H,d,J=1.2 Hz),7.22-7.25(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.32-7.36(2H,m),7.42(1H,d,J=1.2 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(287mg)獲得標題化合物(142mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.28(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz),1.37(1H,dd,J=6.6,4.0 Hz),1.48-1.55(1H,m),1.62-1.76(2H,m),1.77-1.86(2H,m),2.21(3H,s),2.91-3.04(2H,m),7.24(1H,d,J=1.2 Hz),7.25-7.27(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.39(2H,m),7.57(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 300.1711(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.1712)。*實施例10](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(218mg)及3,4-二甲基苯基硼酸(154mg)獲得標題化合物(197mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.53-1.73(6H,m),1.78-1.85(1H,m),2.30(3H,s),2.32(3H,s),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.75(3H,s),7.10-7.25(3H,m),7.41-7.44(1H,m),7.72-7.76(1H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(197mg)獲得標題化合物(88.7mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=9.0,4.1 Hz),1.37(1H,dd,J=6.7,4.1Hz),1.46-1.53(1H,m),1.61-1.86(4H,m),2.29(3H,s),2.33(3H,s),2.91-3.03(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.29-7.30(1H,m),7.48(1H,d,J=1.6Hz),7.85(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 314(M+H)+ ,336(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 314.1862(M+H)+(計算值C18 H24 N3 O2 :314.1869)。[實施例11](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(378mg)及4-乙基苯基硼酸(268mg)獲得標題化合物(353mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.49(18H,s),1.58-1.65(4H,m),1.66-1.74(2H,m),178-1.86(1H,m),2.69(2H,q,J=7.4 Hz),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),3.74(3H,s),7.26-7.31(4H,m),7.40-7.41(1H,m),7.66-7.68(1H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(353mg)獲得標題化合物(112mg))。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.25(3H,t,J=7.4 Hz),1.26-1.29(1H,m),1.37(1H,dd,J=3.9,6.7 Hz),1.47-1.54(1H,m),1.62-1.85(4H,m),2.69(2H,q,J=7.4 Hz),2.91-3.04(2H,m),7.32-7.34(2H,m),7.41-7.43(2H,m),7.50(1H,d,J=1.6 Hz),7.87(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 314(M+H)+ ,336(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 314.1872(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.1869)。[實施例12](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(418mg)及4-甲氧基苯基硼酸(300mg)獲得標題化合物(399mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.59-1.66(4H,m),1.66-1.76(2H,m),1.76-1.85(1H,m),3.59(2H,t,J=7.2 Hz),3.74(3H,s),3.85(3H,s),6.95-6.98(2H,m),7.28-7.32(2H,m),7.35(1H,d,J=1.6 Hz),7.61(1H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(399mg)獲得標題化合物(151mg))。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=9.0,3.9 Hz),1.37(1H,dd,J=6.7,3.9 Hz),1.46-1.53(1H,m),1.61-1.68(1H,m),1.70-1.76(1H,m),1.76-1.85(2H,m),2.90-3.03(2H,m),3.83(3H,s),7.01-7.05(2H,m),7.40-7.41(1H,m),7.42-7.44(2H,m),7.79-7.80(1H,m)MS(ESI) m/z 316(M+H)+ ,338(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 316.1658(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O3 : 316.1661)。[實施例13](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(227mg)及4-(三氟甲基)苯基硼酸(208mg)獲得標題化合物(126mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.58-1.74(6H,m),1.79-1.87(1H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.75(3H,s),7.52-7.57(3H,m),7.73-7.75(2H,m),7.82(1H,br s)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(126mg)獲得標題化合物(38.0mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27-1.30(1H,m),1.40(1H,dd,J=6.7,3.9 Hz),1.48-1.55(1H,m),1.64-1.75(2H,m),1.77-1.86(2H,m),2.91-3.03(2H,m),7.64(1H,d,J=1.6 Hz),7.76(2H,d,J=8.6 Hz),7.81(2H,d,J=8.6 Hz),8.08-8.11(1H,br m)MS(ESI) m/z 354(M+H)+ ,376(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 354.1426(M+H)+ (計算值C17 H19 F3 N3 O2 : 354.1429)。[實施例14](1R＊,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(162mg)及反式-2-苯基乙烯基硼酸(117mg)獲得標題化合物(128mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.50-1.83(7H,m),3.59(2H,t,J=7.4 Hz),3.75(3H,s),6.74(1H,d,J=14.5 Hz),7.27-7.31(2H,m),7.34-7.41(4H,m),7.47(1H,br s),7.63(1H,br s)。
[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(128mg)獲得標題化合物(48.6mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.25(1H,dd,J=9.0,4.2 Hz),1.37(1H,dd,J=6.6,4.2 Hz),1.45-1.51(1H,m),1.62-1.69(1H,m),1.71-1.85(3H,m),2.94-2.99(2H,m),6.88(1H,d,J=14.6 Hz),7.25(1H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.34(2H,dd,J=7.6,7.6 Hz),7.48(2H,d,J=7.6 Hz),7.57(1H,s),7.60(1H,d,J=14.6 Hz),7.79(1H,s)MS(ESI) m/z 312(M+H)+ ,334(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 312.1706(M+H)+ (計算值C18 H22 N3 O2 : 312.1712)。[實施例15](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(225mg)及4-氟苯基硼酸(149mg)獲得標題化合物(161mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.53-1.85(7H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.74(3H,s),7.13-7.18(2H,m),7.35-7.39(2H,m),7.41-7.42(1H,m),7.67(1H,br s)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(161mg)獲得標題化合物(77.2mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz),1.38(1H,dd,J=6.6,4.0 Hz),1.47-1.53(1H,m),1.63-1.71(1H,m),1.71-1.77(1H,m),1.78-1.86(2H,m),2.91-3.02(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.49(1H,d,J=1.5 Hz),7.53-7.56(2H,m),7.88(1H,br s)MS(ESI) m/z 304(M+H)+ ,326(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 304.1461(M+H)+ (計算值C16 H19 F1 N3 O2 : 304.1461)。[實施例16](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(222mg)及4-苯氧基苯基硼酸(224mg)獲得標題化合物(222mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.54-1.75(6H,m),1.77-1.86(1H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.74(3H,s),7.02-7.06(2H,m),7.07-7.10(2H,m),7.13-7.18(1H,m),7.32-7.40(5H,m),7.66(1H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(222mg)獲得標題化合物(46.3mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz),1.38(1H,dd,J=6.7,4.0 Hz),1.47-1.54(1H,m),1.62-1.86(4H,m),2.91-3.03(2H,m),7.02-7.05(2H,m),7.07-7.11(2H,m),7.13-7.17(1H,m),7.36-7.41(2H,m),7.49-7.52(3H,m),7.87(1H,br s)MS(ESI) m/z 378(M+H)+ ,400(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 378.1811(M+H)+ (計算值C22 H24 N3 O3 : 378.1818)。[實施例17](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(220mg)及3,4-二氟苯基硼酸(164mg)獲得標題化合物(169mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.54-1.74(6H,m),1.76-1.85(1H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),3.74(3H,s),7.13-7.17(1H,m),7.24-7.30(2H,m),7.44(1H,d,J=1.2 Hz),7.67(1H,br s)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(169mg)獲得標題化合物(62.6mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.38(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.46-1.54(1H,m),1.63-1.85(4H,m),2.90-3.03(2H,m),7.36-7.45(2H,m),7.52(1H,d,J=1.6 Hz),7.57-7.62(1H,m),7.94(1H,br s)MS(ESI) m/z 322(M+H)+ ,344(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 322.1368(M+H)+ (計算值C16 H18 F2 N3 O2 : 322.1367)。[實施例18](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
將參考例16獲得之化合物(180mg)溶於二氯甲烷(5mL)，加入乙酸銅(II)(76mg)、吡啶(67μL)、分子篩4A(36mg)及4-氯苯基硼酸(129mg)，於氧氣氛圍下於室溫攪拌過夜。以TLC確認反應進行後，加入飽和重碳酸鈉水溶液(10mL)及乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(184mg、0.49mmol)，攪拌一段時間。使用裝有適量矽藻土的附濾膜針筒(Biotage、ISOLUTE Phase Separator)，將反應用液過濾。再以二氯甲烷洗滌。合倂回收的有機層，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)精製，獲得標題化合物(190mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.29(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.58-1.74(6H,m),1.77-1.86(1H,m),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),4.22(2H,q,J=7.0 Hz),7.32-7.36(2H,m),7.42-7.46(2H,m),7.48(1H,d,J=1.6 Hz),7.68-7.70(1H,m)MS(ESI) m/z 548(M+H)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(184mg)與5當量鹽酸水溶液(Nacalai、8mL)之混合物進行4日加熱回流。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以離子交換水溶解，加入離子交換樹脂(Waters，PoraPak Rxn CX，bulk、1.5g)，攪拌一段時間。移到附濾膜針筒(昭光Scientific)，將水除去，再以離子交換水洗滌樹脂直到pH試紙測定成為中性為止。將28%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液加到樹脂，將洗提液於減壓下濃縮。於獲得的殘渣中加入離子交換水，重複數次溶解、於減壓下濃縮的操作後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(48mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.21-1.30(1H,m),1.33-1.42(1H,m),1.44-1.55(1H,m),1.61-1.88(4H,m),2.87-3.02(2H,m),7.46-7.57(5H,m),7.91-7.98(1H,m)MS(ESI) m/z 320[(M+H)+ ,35 Cl].HRMS(ESI) m/z 320.11658(M+H)+ (計算值C16 H19 ClN3 O2 : 320.11591)。[實施例19](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
與實施例18之步驟1同樣地進行，從參考例16獲得之化合物(200mg)及3-氯苯基硼酸(143mg)獲得標題化合物(107mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.57-1.86(7H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),4.20-4.26(2H,m),7.28-7.34(2H,m),7.38-7.42(2H,m),7.50(1H,d,J=1.6 Hz),7.71(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 570(M+Na)+ ,548(M+H)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(105mg)獲得標題化合物(26mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=8.6,3.9 Hz),1.39(1H,dd,J=6.6,4.3 Hz),1.47-1.55(1H,m),1.63-1.86(4H,m),2.90-3.03(2H,m),7.36-7.39(1H,m),7.48-7.52(2H,m),7.63-7.65(1H,m),7.99-8.01(1H,m),7.99-8.01(1H,m)MS(ESI) m/z 320(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 320.11644(M+H)+ (計算值C16 H19 ClN3 O2 : 320.11658)。[實施例20](1R＊,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸鹽酸鹽[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
與實施例18之步驟1同樣地進行，從參考例16獲得之化合物(200mg)及2-氯苯基硼酸(143mg)獲得標題化合物(5.5mg)。又，反應於室溫~40℃進行。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.29(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.57-1.90(7H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),4.22(2H,q,J=7.0 Hz),7.33(1H,d,J=1.2 Hz),7.34-7.38(3H,m),7.52-7.58(2H,m)MS(ESI) m/z 548(M+H)+ ,570(M+Na)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸鹽酸鹽
將本實施例之步驟1獲得之化合物(5.5mg)與5當量鹽酸水溶液(8mL)之混合物進行1小時加熱回流。於減壓下將溶劑餾去，於獲得的殘渣中加入少量丙酮，以抹刀磨擦使固體析出。於減壓下將丙酮餾去後，吹送氮氣使乾燥，再於減壓下乾燥，獲得標題化合物(3.4mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.63-1.69(1H,m),1.70-1.75(1H,m),1.78-1.94(5H,m),2.96-3.03(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.64-7.69(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.8,1.6 Hz),7.84(1H,s),9.31(1H,s)MS(ESI) m/z 320(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 320.11628(M+H)+ (計算值C16 H19 ClN3 O2 : 320.11658)。[實施例21](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
實施例18之步驟1同樣地進，從參考例16獲得之化合物(150mg)及2-萘基硼酸(118mg)獲得標題化合物(103mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.31(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.63-1.82(6H,m),1.84-1.92(1H,m),3.61(2H,t,J=7.2 Hz),4.25(2H,q,J=7.0 Hz),7.53-7.61(3H,m),7.70(1H,s),7.85-7.87(1H,m),7.87-7.92(2H,m),7.98(1H,d,J=8.6 Hz),8.01-8.09(1H,m)MS(ESI) m/z 564(M+H)+ ,586(M+Na)+ 。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(100mg)，獲得標題化合物(55.4mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ:1.30(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.41(1H,dd,J=6.6,4.0 Hz),1.49-1.58(1H,m),1.64-1.87(4H,m),2.92-3.05(2H,m),7.50-7.59(2H,m),7.67-7.71(2H,m),7.90-7.96(2H,m),7.99-8.04(2H,m),8.09(1H,s)MS(ESI) m/z 336[(M+H)+ ].HRMS(ESI) m/z 336.17050(M+H)+ (計算值C20 H22 N3 O2 : 336.17120)。[實施例22](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
與實施例18之步驟1同樣地進行，從參考例16獲得之化合物(105mg)及3-氟苯基硼酸(69.4mg)，得到標題化合物(87.7mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.55-1.86(7H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),4.23(2H,q,J=7.0 Hz),7.02-7.07(1H,m),7.11-7.15(1H,m),7.18-7.21(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.51(1H,d,J=1.6 Hz),7.71(1H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(87.7mg)，得到標題化合物(39.3mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=9.0,3.9 Hz),1.39(1H,dd,J=6.6,3.9 Hz),1.47-1.55(1H,m),1.63-1.85(4H,m),2.91-3.03(2H,m),7.08-7.14(1H,m),7.37-7.41(2H,m),7.48-7.54(1H,m),7.57(1H,d,J=1.6 Hz),8.00(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 304(M+H)+ ,326(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 304.1467(M+H)+ (計算值C16 H19 FN3 O2 : 304.1461)。[實施例23](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸乙酯
與實施例18之步驟1同樣地進行，從參考例16獲得之化合物(100mg)及吡啶-4-基硼酸(56mg)獲得標題化合物(6.0mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.60-1.74(6H,m),1.76-1.86(1H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),4.23(2H,q,J=7.0 Hz),7.35(2H,d,J=6.3 Hz),7.66(1H,d,J=1.6 Hz),7.87(1H,d,J=1.2 Hz),8.68(2H,d,J=5.5 Hz)MS(ESI) m/z 515(M+H)+ ,537(M+Na)+ 。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽
將本實施例之步驟1獲得之化合物(6.0mg)及5當量鹽酸水溶液(3mL)之混合物進行2小時加熱回流。於減壓下將溶劑餾去，於獲得的殘渣加入少量丙酮，以抹刀磨擦，藉此使固體析出。於減壓下將丙酮餾去後，吹送氮氣使乾燥，再於減壓下乾燥，藉此獲得標記化合物(3.6mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.69(1H,dd,J=9.0,4.7 Hz),1.73(1H,dd,J=7.4,4.7 Hz),1.80-2.00(5H,m),2.98-3.04(2H,m),8.42-8.47(3H,m),9.09(2H,s),9.77(1H,s)MS(ESI) m/z 287(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 287.15080(M+H)+ (計算值C15 H19 N4 O2 : 287.15042)。[實施例24](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸乙酯
與實施例18之步驟1同樣地進行，從參考例16獲得之化合物(250mg)及吡啶-3-基硼酸(140mg)獲得標題化合物(83mg)。又，反應係於室溫~40℃進行。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.60-1.74(6H,m),1.80-1.88(1H,m),3.60(2H,t,J=7.2 Hz),4.23(2H,q,J=7.0 Hz),7.45(1H,dd,J=8.2,4.7 Hz),7.58-7.59(1H,m),7.74-7.79(1H,m),7.87(1H,s),8.63-8.65(1H,m),8.77(1H,d,J=2.7 Hz)MS(ESI) m/z 515(M+H)+ ,537(M+Na)+ 。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(80mg)獲得標題化合物(37.5mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.28(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.41(1H,dd,J=6.6,4.3 Hz),1.48-1.57(1H,m),1.65-1.86(4H,m),2.91-3.04(2H,m),7.58(1H,dd,J=8.4,4.9 Hz),7.61-7.64(1H,m),8.03-8.09(2H,m),8.54-8.57(1H,m),8.83-8.85(1H,m)MS(ESI) m/z 287(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 287.15136(M+H)+ (計算值C15 H19 N4 O2 : 287.15080)。[實施例25](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸乙酯
將參考例16獲得之化合物(200mg)、氧化銅(II)(4.0mg)、碳酸鉀(95mg)及2-溴吡啶(1.0mL)之混合物於100~110℃攪拌44小時。將冷卻的反應溶液以此狀態以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=50/50)精製，獲得標題化合物(114mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(18H,s),1.59-1.87(7H,m),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),4.23(2H,q,J=7.0 Hz),7.24(1H,dd,J=7.4,4.7 Hz),7.38(1H,d,J=8.2 Hz),7.79-7.85(2H,m),8.32(1H,s),8.46-8.49(1H,m)MS(ESI) m/z 515(M+H)+ ,537(M+Na)+ 。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(113mg)與5當量鹽酸水溶液(8mL)之混合物進行7小時加熱回流。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以離子交換水溶解，加入離子交換樹脂(Waters，PoraPak Rxn CX，bulk、1.5g)，攪拌一段時間。移到附濾膜的針筒(昭光Scientific)，將水除去，再以離子交換水洗滌樹脂直到以pH試紙測定成為中性。將28%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液加到樹脂，將洗提液於減壓濃縮。重複數次在獲得的殘渣中加入離子交換水溶解、於減壓下濃縮的操作後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(48mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26-1.31(1H,m),1.37-1.42(1H,m),1.47-1.56(1H,m),1.62-1.90(4H,m),2.89-3.04(2H,m),7.29-7.35(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.83-7.87(1H,m),7.90-7.98(1H,m),8.33-8.38(1H,m),8.43-8.48(1H,m)MS(ESI) m/z 287(M+H)+ ,309(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 287.15002(M+H)+ (計算值C15 H19 N4 O2 : 287.15080)。[實施例26](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯 鹽酸鹽
與實施例6之步驟2同樣地進行，將實施例7之步驟1獲得之化合物(238mg)處理，獲得標題化合物之游離體。又，加熱回流使用1當量鹽酸/乙醇代替鹽酸。於獲得的游離體加入1當量鹽酸/乙醇及乙酸乙酯並濃縮，獲得標題化合物(82mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.68(1H,dd,J=9.2,4.9 Hz),1.74(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),1.78-1.99(5H,m),2.44(3H,s),3.00(2H,t,J=6.8 Hz),4.24(2H,q,J=7.2 Hz),7.45(2H,d,J=8.6 Hz),7.60(2H,d,J=8.6 Hz),8.03(1H,d,J=1.8 Hz),9.39(1H,d,J=1.8 Hz)MS(ESI) m/z 328(M+H)+ ,350(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 328.20154(M+H)+ (計算值C19 H26 N3 O2 : 328.20250)。[實施例27](1S,2R)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯及(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
將參考例20得到之化合物(400mg)溶於7.5%乙醇/己烷(10mL)，將此溶液分4次以HPLC精製。管柱使用CHIRALPAK AD-H(Daicel化學、直徑2.0×25cm)，以7.5%乙醇/己烷洗提，得到(1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(123mg)及(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(140mg)。光學純度使用旋光性管柱CHIRALPAK AD-H(4.6x250mm、洗提溶劑：7.5%乙醇/己烷、1.0mL/min 、40℃)決定。(1S,2R)-體：96%ee(滯留時間：4.5分)。(1R,2S)-體：99%ee(滯留時間：7.9分)。[步驟2](1S,2R)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之(1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(123mg)獲得標題化合物(56mg)。[α]D -35°(c=1.0、甲醇)。[實施例28](1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從實施例27之步驟1獲得之(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(140mg)獲得標題化合物(53mg)。[α]D +38°(c=1.0、甲醇)。[實施例29](1S,2R)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與實施例27之步驟1同樣地進行，從實施例6之步驟1獲得之化合物(564mg)獲得(1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(269mg)及(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(278mg)。光學純度使用旋光性管柱CHIRALPAK AD-H(4.6x250mm、洗提溶劑：7%乙醇/己烷、1.0mL/min、40℃)決定。(1S,2R)-體：＞99%ee(滯留時間：6.0分)。(1R,2S)-體：99%ee(滯留時間：8.7分)。[步驟2](1S,2R)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之(1S,2R)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(269mg)獲得標題化合物(74.0mg)。[實施例30](1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從實施例29之步驟1獲得之(1R,2S)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(278mg)獲得標題化合物(75.8mg)。[實施例31](1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸二對甲苯磺酸鹽
將參考例26獲得之化合物(0.10g)溶於5當量鹽酸(5mL)，於105℃加熱回流3.5小時。放冷至室溫後，以離子交換樹脂GL-Science Inertsep SCX精製，將獲得的固體溶於乙酸乙酯-甲醇混合溶液。於此溶液中添加對甲苯磺酸水合物(0.1g)之乙酸乙酯(2mL)溶液，並靜置一夜。將揮發成分於減壓下餾去，添加乙酸乙酯及乙醇使固體析出，再於吸引過濾及減壓下乾燥，獲得標題化合物(0.05g)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.64-1.68(1H,m),1.71-1.75(1H,m),1.80-1.94(5H,m),2.37(6H,s),2.98-3.03(2H,m),7.24(4H,d,J=7.8 Hz),7.58-7.72(5H,m),7.71(4H,d,J=7.8 Hz),8.00(1H,d,J=1.6 Hz),9.36(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 286(M+H)+ ,268[M-H2 O+H]+ HRMS(ESI) m/z 286.15512(M+H)+ (計算值C16 H20 N3 O2 : 286.1556)。[實施例32](1R* ,2S* )-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例36獲得之化合物(242mg)及苯基硼酸(135mg)獲得標題化合物(213mg、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(1H,d,J=6.7 Hz),0.97(2H,d,J=7.0 Hz),1.38-1.75(4H,m),1.49(12H,s),1.50(6H,s),1.77-1.85(1H,m),1.91-2.03(1H,m),3.42(0.67H,dd,J=13.7,7.8 Hz),3.47(0.33H,dd,J=13.6,8.2 Hz),3.56(0.67H,dd,J=13.7,7.0 Hz),3.58(0.33H,dd,J=13.6,6.8 Hz),3.73(1H,s),3.75(2H,s),7.32-7.37(1H,m),7.38-7.41(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.72(0.67H,d,J=1.6 Hz),7.73(0.33H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(213mg)獲得標題化合物(109mg、非鏡像異構物比=2:1)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(2H,d,J=7.0 Hz),1.08(1H,d,J=7.0 Hz),1.28-1.39(2H,m),1.51-1.78(3H,m),1.94-2.03(1H,m),2.78(0.33H,dd,J=12.8,6.3 Hz),2.83(0.67H,dd,J=12.5,6.7 Hz),2.86(0.67H,dd,J=12.5,6.3 Hz),2.97(0.33H,dd,J=12.8,7.6 Hz),7.34-7.39(1H,m),7.48-7.55(5H,m),7.93-7.94(1H,m)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 322.1522(M+Na)+ (計算值C17 H21 N3 NaO2 : 322.1532)。[實施例33](1R* ,2S*)-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例36獲得之化合物(251mg)及4-甲基苯基硼酸(156mg)獲得標題化合物(246mg、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.93(1H,d,J=7.0 Hz),0.97(2H,d,J=6.6 Hz),1.37-1.74(4H,m),1.48(12H,s),1.49(6H,s),1.76-1.84(1H,m),1.91-2.01(1H,m),2.39(3H,s),3.42(0.67H,dd,J=13.7,7.8 Hz),3.47(0.33H,dd,J=13.7,8.2 Hz),3.53-3.60(1H,m),3.73(1H,s),3.74(2H,s),7.24-7.29(4H,m),7.43-7.44(1H,m),7.68-7.69(1H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(246mg)獲得標題化合物(107mg、非鏡像異構物比=2:1)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(2H,d,J=6.7 Hz),1.08(1H,d,J=7.0 Hz),1.28-1.38(2H,m),1.50-1.78(3H,m),1.93-2.02(1H,m),2.38(3H,s),2.78(0.33H,dd,J=12.7,6.3 Hz),2.82(0.67H,dd,J=12.5,6.7 Hz),2.86(0.67H,dd,J=12.5,5.9 Hz),2.97(0.33H,dd,J=12.7,7.8 Hz),7.30(2H,d,J=8.2 Hz),7.39(2H,d,J=8.2 Hz),7.49(0.67H,d,J=1.2 Hz),7.50(0.33H,d,J=1.6 Hz),7.87-7.88(1H,m)MS(ESI) m/z 314(M+H)+ ,336(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 314.1863(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.1869)。[實施例34](1R* ,2S* )-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-{1-[4-(甲基磺醯機)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-{1-[4-(甲基磺醯機)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例36獲得之化合物(253mg)及(4-甲烷磺醯機)苯基硼酸(231mg)獲得標題化合物(141mg、非鏡像異構物混合物)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.92(1H,d,J=6.6 Hz),0.97(2H,d,J=6.6 Hz),1.43-1.74(4H,m),1.49(12H,s),1.50(6H,s),1.79-1.87(1H,m),1.90-2.00(1H,m),3.10(3H,s),3.42(0.67H,dd,J=14.1,7.8 Hz),3.47(0.33H,dd,J=13.7,8.2 Hz),3.56(0.67H,dd,J=14.1,6.6 Hz),3.59(0.33H,dd,J=13.7,6.6 Hz),3.74(1H,s),3.76(2H,s),7.60-7.64(3H,m),7.85(0.67H,br s),7.87(0.33H,br s),8.04-8.08(2.00H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-{1-[4-(甲基磺醯機)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸
與實施例6之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(141mg)獲得標題化合物(72.8mg、非鏡像異構物比=2:1)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(2H,d,J=6.6 Hz),1.08(1H,d,J=7.0 Hz),1.28-1.35(1H,m),1.37-1.42(1H,m),1.53-1.61(1H,m),1.61-1.67(2H,m),1.93-2.03(1H,m),2.79(0.33H,dd,J=12.8,6.5 Hz),2.84(1.34H,d,J=6.6 Hz),2.97(0.33H,dd,J=12.8,7.4 Hz),3.16(3H,s),7.69(0.67H,d,J=1.2 Hz),7.69(0.33H,d,J=1.6 Hz),7.84(2H,d,J=8.6 Hz),8.08(2H,d,J=8.6 Hz),8.16(1H,br s)MS(ESI) m/z 378(M+H)+ ,400(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 378.1485(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O4 S: 378.1488)。[實施例35](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-1-[1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}環丙烷羧酸乙酯
將參考例16得到之化合物(210mg)、氧化銅(II)(4mg)、碳酸鉀(100mg)及2-溴-5-氟吡啶(253mg)之混合物於120℃攪拌27小時。於冷卻的反應溶液中加入飽和重碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以分取薄層層析(200x200x1mm、展開溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=1/9)精製，獲得標題化合物(67mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.30(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(9H,s),1.56-1.70(6H,m),1.78-1.86(1H,m),3.11-3.19(2H,m),4.24(2H,q,J=7.0 Hz),4.57(1H,br s),7.49(1H,s),7.60-7.61(2H,m),7.69(1H,d,J=1.2 Hz),8.50-8.51(1H,m)MS(ESI) m/z 494(M+H)+ 。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(63mg)及5當量鹽酸水溶液(4mL)之混合物進行17小時加熱回流，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以離子交換水(4mL)溶解，進行6小時加熱回流。於減壓下將溶劑餾去，將獲得的殘渣以離子交換水溶解，加入離子交換樹脂(Waters，PoraPak Rxn CX，bulk、1.5g)並攪拌。移到附濾膜的針筒(昭光Scientific)並將水除去，再以離子交換水洗滌樹脂直到pH試紙測試成中性為止。將28%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液加到樹脂，將洗提液於減壓下濃縮。重複數次於獲得的殘渣中加入離子交換水並溶解、於減壓下濃縮的操作後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(36mg)白色固體。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.23(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.37(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.44-1.53(1H,m),1.64-1.85(4H,m),2.90-3.00(2H,m),6.63(1H,d,J=9.4 Hz),7.34-7.36(1H,m),7.72-7.82(3H,m)MS(ESI) m/z 303(M+H)+ HRMS(ESI) m/z 303.14670(M+H)+ (計算值C15 H19 N4 O3 : 303.14571)。[實施例36](1R*,2R*)-2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例43得到之化合物(177mg)獲得標題化合物(90.0mg、非鏡像異構物比=3:2)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.09(1.2H,d,J=6.3 Hz),1.11(1.8H,d,J=6.3 Hz),1.24-1.32(2H,m),1.36-1.53(1H,m),1.66-1.82(3H,m),2.94-3.08(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.47-7.59(5H,m),7.91(0.4H,br s),7.94(0.6H,br s)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 300.17074(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.17120)。[實施例37](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸二鹽酸鹽[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
將參考例8得到之化合物(102mg)、氧化銅(II)(3.8mg)及碳酸鉀(49.7mg)於2-碘噻吩 (1.5mL)中於100℃攪拌3小時。再加入氧化銅(II)(3.8mg)及2-溴噻吩(1.5mL)，於120℃攪拌3日。於反應液加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液進行矽藻土過濾，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(4.1mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.53-1.74(6H,m),1.76-1.84(1H,m),3.59(2H,t,J=7.2 Hz),3.74(3H,s),6.95-7.00(2H,m),7.12(1H,dd,J=5.1,1.6 Hz),7.34(1H,br s),7.60(1H,br s)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸二鹽酸鹽
將本實施例之步驟1獲得之化合物(4.1mg)於5當量鹽酸(3mL)中加熱回流3小時。將反應液減壓濃縮後冷凍乾燥，獲得標題化合物(2.6mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.63-1.73(2H,m),1.77-1.92(5H,m),2.96-3.03(2H,m),7.14(1H,dd,J=5.3,3.7 Hz),7.45-7.48(1H,m),7.55-7.57(1H,m),7.91(1H,br s),9.30(1H,br s)MS(ESI) m/z 292(M+H)+ ,314(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 292.11211(M+H)+ (計算值C14 H18 N3 O2 S: 292.11197)。[實施例38](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯
將參考例8獲得之化合物(173mg)、2-溴噻唑(0.11mL)、氧化銅(II)(NanoTek(註冊商標)、6.5mg)及碳酸鉀(84.6mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中於110℃攪拌8小時。於反應液中加入乙酸乙酯並進行矽藻土過濾，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(105mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.49-1.72(6H,m),1.78-1.86(1H,m),3.59(2H,t,J=7.2 Hz),3.76(3H,s),7.13(1H,d,J=3.5 Hz),7.56(1H,d,J=3.5 Hz),7.62(1H,d,J=1.6 Hz),8.06(1H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(105mg)獲得標題化合物(56.7mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.30(1H,dd,J=8.2,4.1 Hz),1.41(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.48-1.55(1H,m),1.63-1.84(4H,m),2.90-3.02(2H,m),7.42(1H,d,J=3.5 Hz),7.60(1H,d,J=3.5 Hz),7.71(1H,d,J=1.6 Hz),8.18(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 293(M+H)+ ,315(M+Na)+ HRMS(ESI) m/z 293.10736(M+H)+ (計算值C13 H17 N4 O2 S: 293.10722)。[實施例39](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸第三丁酯
與實施例38之步驟1同樣地進行，從參考例48得到之化合物(191mg)及2-溴嘧啶(103mg)獲得標題化合物(199mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.48(18H,s),1.52(9H,s),1.53-1.63(3H,m),1.64-1.81(4H,m),3.59-3.63(2H,m),7.17(1H,dd,J=5.1,5.1 Hz),7.99(1H,br s),8.45(1H,br s),8.67(2H,d,J=5.1 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(189mg)於4M氯化氫二烷溶液(10mL)中於室溫攪拌過夜。將反應液濃縮後,殘渣以陽離子交換樹脂(PoraPak Rxn CX、洗提溶劑：28%氨水/甲醇=10/46)精製，藉此獲得標題化合物(102mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.28(1H,dd,J=8.6,4.3 Hz),1.40(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.48-1.55(1H,m),1.63-1.86(4H,m),2.91-3.03(2H,m),7.34(1H,dd,J=4.7,4.7 Hz),8.01(1H,d,J=1.6 Hz),8.49(1H,d,J=1.6 Hz),8.76(2H,d,J=4.7 Hz)MS(ESI) m/z 288(M+H)+ ,310(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 288.14611(M+H)+ (計算值C14 H18 N5 O2 : 288.14605)。
[實施例40](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R* ,2S* )-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸第三丁酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例48得到之化合物(193mg)及4-氰基苯基硼酸(124mg)獲得標題化合物(85.9mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.44-1.76(7H,m),1.49(18H,s),1.51(9H,s),3.61(2H,t,J=7.0 Hz),7.51-7.53(2H,m),7.62(1H,d,J=1.6 Hz),7.76-7.78(3H,m)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例39之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(81.9mg)獲得標題化合物(42.5mg)。1 H-NMR(CD3 OD)
δ1.28(1H,dd,J=8.0,3.9 Hz),1.41(1H,dd,J=6.6,3.9 Hz),1.48-1.55(1H,m),1.65-1.75(2H,m),1.76-1.85(2H,m),2.91-3.03(2H,m),7.66(1H,d,J=1.2 Hz),7.75-7.78(2H,m),7.86-7.89(2H,m),8.13(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 311(M+H)+ ,333(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 311.15089(M+H)+ (計算值C17 H19 N4 O2 : 311.15080)。[實施例41](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯
將參考例16獲得之化合物(180mg)、氧化銅(II)(NanoTek(註冊商標)、6.6mg)及碳酸鉀(114mg)於2,5-二氟吡啶(0.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)之混合溶劑中於110℃攪拌15小時。於反應液中加入乙酸乙酯進行矽藻土過濾，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的粗產物以矽膠管柱層析精製獲得標題化合物(106mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.29(3H,t,J=7.2 Hz),1.49(18H,s),1.50-1.73(6H,m),1.78-1.85(1H,m),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),7.33-7.36(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.73(1H,d,J=1.6 Hz),8.15(1H,d,J=1.6 Hz),8.31(1H,d,J=2.7 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(106mg)獲得標題化合物(58.0mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.39(1H,dd,J=6.6,4.1 Hz),1.47-1.55(1H,m),1.63-1.85(4H,m),2.91-3.03(2H,m),7.66-7.69(1H,m),7.74-7.79(1H,m),7.81(1H,d,J=1.6 Hz),8.29(1H,d,J=1.6 Hz),8.36(1H,d,J=2.7 Hz)MS(ESI) m/z 305(M+H)+ ,327(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 305.14149(M+H)+(計 算值C15 H18 N4 O2 : 305.14138)。[實施例42](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
[步驟1](1R*,2S*)-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸第三丁酯
與實施例38之步驟1同樣地進行，從參考例48得到之化合物(175mg)及2-溴喹啉(244mg)獲得標題化合物(108mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.49(18H,s),1.49-1.82(7H,m),1.53(9H,s),3.63(2H,t,J=7.2 Hz),7.51(1H,d,J=8.6 Hz),7.52-7.56(1H,m),7.73-7.77(1H,m),7.82-7.84(1H,m),8.00(1H,d,J=1.6 Hz),8.03(1H,d,J=8.6 Hz),8.27(1H,d,J=8.6 Hz),8.37(1H,d,J=1.6 Hz)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(108mg)於4M氯化氫二烷溶液(5mL)中於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮後，殘渣以陽離子交換樹脂(PoraPak Rxn CX、洗提溶劑：28%氨水/甲醇=10/46)精製，接著再以逆相分取HPLC(Y MC-Pack ODS-A 30x250mm、洗提溶劑：水/乙腈=70/30)精製，獲得標題化合物(29.3mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.35(1H,dd,J=8.8,4.1 Hz),1.44(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.54-1.87(5H,m),2.93-3.05(2H,m),7.56-7.60(1H,m),7.76-7.81(2H,m),7.93-8.00(2H,m),8.06(1H,d,J=1.6 Hz),8.45(1H,d,J=8.6 Hz),8.54(1H,d,J=1.6 Hz)MS(ESI) m/z 337(M+H)+ ,359(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 377.16563(M+H)+ (計算值C19 H21 N4 O2 : 337.16645)。[實施例43](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](1R*,2S*)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]-2-{3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}環丙烷羧酸甲酯
與實施例6之步驟1同樣地進行，從參考例8獲得之化合物(115mg)及苯并呋喃-5-硼酸(87.9mg)獲得標題化合物(88.0mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.50(18H,s),1.51-1.77(6H,m),1.80-1.87(1H,m),3.60(2H,t,J=7.4 Hz),3.75(3H,s),6.82-6.83(1H,m),7.32(1H,dd,J=8.6,2.2 Hz),7.44(1H,d,J=1.6 Hz),7.57(1H,d,J=8.6 Hz),7.60(1H,d,J=2.3 Hz),7.69(1H,d,J=1.6 Hz),7.72(1H,d,J=2.3 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(83.0mg)，獲得標題化合物(21.0mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.30(1H,dd,J=9.0,4.1 Hz),1.40(1H,dd,J=6.8,4.1 Hz),1.49-1.61(1H,m),1.64-1.87(4H,m),2.92-3.04(2H,m),6.92-6.93(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.8,2.2 Hz),7.52(1H,d,J=1.2 Hz),7.62(1H,d,J=8.8 Hz),7.77(1H,d,J=2.3 Hz),7.86(1H,d,J=2.3 Hz),7.90(1H,d,J=1.2 Hz)MS(ESI) m/z 326(M+H)+ ,348(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 326.14979(M+H)+ (計算值C18 H20 N3 O3 : 326.15047)。[實施例44](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
[步驟1](3-{(1R* ,2S* )-2-氰基-2-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙基}丙基)胺基甲酸第三丁酯
使參考例51得到之化合物(200mg)、氧化銅(II)(11mg)、碳酸鉀(190mg)及2-溴-5-甲氧基吡啶(389mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，於120度攪拌10小時。加入乙酸乙酯及水並分液，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得的殘渣以NH矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5)，獲得標題化合物(124mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.35-1.38(1H,m),1.44(9H,s),1.69-1.76(4H,m),1.77-1.90(2H,m),3.19-3.24(2H,m),3.91(3H,s),4.63(1H,brs),7.29(1H,s),7.35(1H,dd,J=9.0,3.1 Hz),7.62(1H,d,J=1.6 Hz),8.10(1H,d,J=1.6 Hz),8.15(1H,d,J=3.1 Hz)。[步驟2](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
將本實施例之步驟1獲得之化合物(124mg)溶於乙醇(5mL)及2當量之氫氧化鉀水溶液(5mL)，於　110℃加熱回流3小時。將反應液濃縮後溶於5當量之鹽酸水(10mL)，於110℃進行2小時加熱回流。反應液濃縮後，以逆相HPLC(洗提溶劑：10%乙腈-0.1%鹽酸水)精製。將獲得的殘渣吸附於離子交換樹脂(PoraPak Rxn.CX)，以2.8%氨-甲醇溶液洗提，將獲得的殘渣以冷凍乾燥，獲得標題化合物(57mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.25-1.28(1H,m),1.36-1.39(1H,m),1.47-1.54(1H,m),1.64-1.86(4H,m),2.90-3.03(2H,m),3.90(3H,s),7.52-7.54(2H,m),7.75(1H,d,J=1.6 Hz),8.13-8.14(1H,m),8.20(1H,d,J=1.6 Hz)HRMS(ESI) m/z 317.16067(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O3 : 317.16136)。[實施例45](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸[步驟1](3-{(1R* ,2S* )-2-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-氰基環丙基}丙基)胺基甲酸第三丁酯
將參考例51得到之化合物(200mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，於冰冷下加入氫化鈉(30mg)，於室溫攪拌10分鐘後，加入5-氯-2-氟吡啶(80μL)，於100℃攪拌7小時。加入水及乙酸乙酯並分液，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=75/25)精製，獲得標題化合物(243mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.38(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.44(9H,s),1.70-1.77(4H,m),1.80-1.90(2H,m),3.19-3.23(2H,m),4.63(1H,brs),7.31(1H,d,J=8.6 Hz),7.67(1H,d,J=1.2 Hz),7.81(1H,dd,J=8.6,2.7 Hz),8.19(1H,d,J=1.2 Hz),8.42-8.43(1H,m)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例44之步驟2同樣，從本實施例之步驟1得到之化合物(243mg)獲得標題化合物(31mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.66-1.75(2H,m),1.82-1.95(5H,m),2.99-3.02(2H,m),7.95(1H,d,J=8.6 Hz),8.17-8.20(1H,m),8.32(1H,s),8.62(1H,d,J=2.0 Hz),9.72-9.74(1H,m)HRMS(ESI) m/z 321.11105(M+H)+ (計算值C15 H18 ClN4 O2 : 321.11183)。[實施例46](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-異喹啉3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1]{3-[(1R*,2S*)-2-氰基-2-(1-異喹啉-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
與實施例44之步驟1同樣，從參考例51得到之化合物(300mg)及3-溴異喹啉(645mg)獲得標題化合物(137mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.40(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.45(9H,s),1.72-1.79(4H,m),1.83-1.92(2H,m),3.21-3.25(2H,m),4.64(1H,brs),7.60-7.65(2H,m),7.74-7.80(2H,m),7.89(1H,d,J=8.4 Hz),8.03(1H,d,J=8.4 Hz),8.36(1H,d,J=1.2 Hz)。[步驟2](1R*,2S*)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-異喹啉-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例44之步驟2同樣，從本實施例之步驟1得到之化合物(136mg)獲得標題化合物(89mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.28-1.32(1H,m),1.41(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.51-1.59(1H,m),1.67-1.86(4H,m),2.92-3.05(2H,m),7.64(1H,dt,J=7.0,1.2 Hz),7.79(1H,dt,J=7.0,1.2 Hz),7.95(1H,d,J=1.6 Hz),7.99(1H,d,J=8.2 Hz),8.11(1H,d,J=8.2 Hz),8.45(1H,d,J=1.6 Hz)HRMS(ESI) m/z 337.16583(M+H)+ (計算值C19 H21 N4 O2: 337.16645)。[實施例47](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
將參考例54得到之化合物(210mg)溶於5當量之鹽酸，進行89小時加熱回流。將反應液濃縮後，以逆相HPLC(15%乙腈-0.1%鹽酸水)精製。將獲得的殘渣吸附於離子交換樹脂(PoraPak Rxn.CX)並以2.8%氨-甲醇溶液洗提，將獲得的殘渣於減壓下濃縮，獲得標題化合物(58mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.38-1.41(1H,m),1.46-1.48(1H,m),1.59-1.66(1H,m),1.72-1.89(4H,m),2.94-3.06(2H,m),7.42(1H,d,J=1.6 Hz),7.52-7.62(4H,m),7.67-7.69(1H,m),7.79(1H,d,J=1.6 Hz),8.00-8.03(2H,m)HRMS(ESI) m/z 336.17128(M+H)+ (計算值C20 H22 N3 O2 : 336.17120)。[實施例48](1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
將參考例60獲得之化合物(2.90g)溶於5當量鹽酸(80mL)，於100℃加熱回流3小時。於減壓下將鹽酸除去後，添加水150mL及離子交換樹脂(PoraPak Rxn.CX、21g)，於室溫攪拌2小時。移到玻璃濾器，藉此以將液體除去，並以水450mL洗滌後，以2.8%氨/水-甲醇溶液洗提目的物，並於減壓下乾燥，藉此獲得標題化合物(1.82g)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.27-1.32(1H,m),1.38-1.41(1H,m),1.48-1.56(1H,m),1.64-1.88(4H,m),2.92-3.04(2H,m),7.30-7.35(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.92-7.97(1H,m),8.37(1H,s),8.43-8.48(1H,m)MS(ESI) m/z 287(M+H)+ .HRMS(ESI) m/z 287.15117(M+H)+ (計算值C15 H19 N4 O2 : 287.15080)。[實施例49](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例44之步驟2同樣，從參考例63得到之化合物(1.1g)獲得標題化合物(0.16g)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.26(1H,dd,J=9.0,3.9 Hz),1.38(1H,dd,J=6.7,4.3 Hz),1.47-1.54(1H,m),1.62-1.85(4H,m),2.37(3H,s),2.90-3.03(2H,m),7.50(1H,d,J=8.2 Hz),7.75-7.78(1H,m),7.80(1H,d,J=1.6 Hz),8.28-8.30(2H,m)HRMS(ESI) m/z 323.14866(M+H)+ (計算值C16 H20 N4 NaO2 : 323.14839)。[實施例50](1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸[步驟1](1R,2S)-2-{(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例68得到之化合物(126mg)分成數次以分取HPLC(Daicel CHIRALPAK AD-H、20x250mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、12mL/min、210nm)進行非鏡像異構物分割，得到為第1峰部之(1R,2S)-2-{(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(40.4mg)、為第2峰部之(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(41.6mg)。純度確認以分析HPLC(Daicel CHIRALPAK AD-H、4.6x250mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、1.0mL/min、210nm、tR =6.9分(第1峰部)、tR =8.2分(第2峰部))進行。[步驟2](1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1獲得之(1R，2S)-2-{(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(40.4mg)獲得標題化合物(28.4mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,d,J=7.0 Hz),1.32(1H,dd,J=8.8,4.2 Hz),1.37(1H,dd,J=6.6,4.2 Hz),1.52-1.65(2H,m),1.71-1.78(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.78(1H,dd,J=12.7,6.5 Hz),2.98(1H,dd,J=12.7,7.6 Hz),7.34-7.39(1H,m),7.48-7.55(5H,m),7.95(1H,br s)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 300.17145(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.17120)。[實施例51](1R,2S)-2-[(2S)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從實施例50之步驟1獲得之(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(41.6)獲得標題化合物(30.1mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(3H,d,J=6.6 Hz),1.33(1H,dd,J=8.6,4.0 Hz),1.38(1H,dd,J=6.5,4.0 Hz),1.51-1.70(3H,m),1.94-2.02(1H,m),2.85(2H,d,J=6.6 Hz),7.34-7.39(1H,m),7.48-7.54(5H,m),7.95(1H,br s)MS(ESI) m/z 300(M+H)+ ,322(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 300.17080(M+H)+ (計算值C17 H22 N3 O2 : 300.17120)。[實施例52](1R* ,2R* )-2-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例76得到之化合物(77.6mg)獲得標題化合物(53.3mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,s),1.09(3H,s),1.30(1H,dd,J=6.6,3.9 Hz),1.38(1H,dd,J=9.0,3.9 Hz),1.43-1.50(1H,m),1.59(1H,dd,J=14.7,5.1 Hz),1.72(1H,dd,J=14.7,7.6 Hz),2.76(1H,d,J=12.9 Hz),2.91(1H,d,J=12.9 Hz),7.35-7.39(1H,m),7.48-7.54(5H,m),7.96(1H,br s)
MS(ESI) m/z 314(M+H)+ ,336(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 314.18709(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.18685)。[實施例53](1R,2S)-2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例79得到之化合物(159mg)獲得標題化合物(98.6mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.97(1.5H,t,J=7.4 Hz),0.99(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.31-1.37(2H,m),1.40-1.56(3.5H,m),1.67-1.88(2.5H,m),2.86(0.5H,dd,J=12.9,7.4Hz),2.90-3.00(1H,m),2.99(0.5H,dd,J=12.9,5.1 Hz),7.34-7.39(1H,m),7.47-7.54(5H,m),7.94-7.95(1H,m)MS(ESI) m/z 314(M+H)+ ,336(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 314.18629(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.18685)。[實施例54](1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例86獲得之(1R,2S)-2-((2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(236mg)獲得標題化合物(133mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,d,J=7.0 Hz),1.31(1H,dd,J=8.6,3.9 Hz),1.37(1H,dd,J=6.6,3.9 Hz),1.53-1.66(2H,m),1.72-1.79(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.79(1H,dd,J=12.7,6.6 Hz),2.98(1H,dd,J=12.7,7.6 Hz),7.30-7.33(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.85(1H,d,J=1.6 Hz),7.91-7.96(1H,m),8.35(1H,d,J=1.2 Hz),8.44-8.46(1H,m)
MS(ESI) m/z 301(M+H)+ ,323(M+Na)+ .HRMS(ESI) m/z 301.16620(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例55](1S,2R)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例86獲得之(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(491mg)獲得標題化合物(318mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,d,J=7.0 Hz),1.33(1H,dd,J=8.6,3.9 Hz),1.38(1H,dd,J=6.5,3.9 Hz),1.51-1.71(3H,m),1.94-2.03(1H,m),2.85(2H,d,J=6.6 Hz),7.30-7.33(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.84(1H,d,J=1.6 Hz),7.91-7.96(1H,m),8.35(1H,d,J=1.6 Hz),8.44-8.46(1H,m)
MS(ESI) m/z 301(M+H)+ ,323(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 301.16673(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例56](1R,2S)-2-[(2S)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例89得到之(1R,2S)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(532mg)獲得標題化合物(294mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(3H,d,J=7.0 Hz),1.33(1H,dd,J=8.8,3.9 Hz),1.38(1H,dd,J=6.7,3.9 Hz),1.51-1.71(3H,m),1.94-2.02(1H,m),2.85(2H,d,J=6.7 Hz),7.30-7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.85(1H,d,J=1.6 Hz),7.92-7.96(1H,m),8.35(1H,d,J=1.6 Hz),8.44-8.46(1H,m)
MS(ESI) m/z 301(M+H)+ ,323(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 301.16720(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例57](1S,2R)-2-[(2S)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例89得到之(1S,2R)-2-{(2S)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(221mg)獲得標題化合物(123mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,d,J=7.0 Hz),1.31(1H,dd,J=8.8,3.9Hz),1.37(1H,dd,J=6.7,3.9 Hz),1.53-1.65(2H,m),1.72-1.78(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.78(1H,dd,J=12.7,6.5 Hz),2.98(1H,dd,J=12.7,7.6 Hz),7.30-7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.85(1H,d,J=1.6 Hz),7.92-7.96(1H,m),8.35(1H,d,J=1.6 Hz),8.44-8.46(1H,m)
MS(ESI) m/z 301(M+H)+ ,323(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 301.16711(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例58](1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例92獲得之(1R,2S)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(145mg)獲得標題化合物(84mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.08(3H,d,J=6.7 Hz),1.28-1.38(2H,m),1.52-1.65(3H,m),1.71-1.78(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.37(3H,s),2.78(1H,dd,J=12.9,6.3 Hz),2.97(1H,dd,J=12.9,6.3 Hz),3.31(3H,s),7.51(1H,d,J=8.5 Hz),7.75-7.78(1H,m),7.80-7.81(1H,m),8.29-8.30(2H,m)
HRMS(ESI) m/z 337.16410(M+H)+ (計算值C17 H22 N4 NaO2 : 337.16404)。
[實施例59](1S,2R)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例92獲得之(1S,2R)-2-{(2R)-3-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸甲酯(316mg)獲得標題化合物(174mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.07(3H,d,J=6.7 Hz),1.28-1.39(2H,m),1.51-1.70(3H,m),1.93-2.02(1H,m),2.37(3H,s),2.84(2H,d,J=6.7 Hz),7.51(1H,d,J=8.2 Hz),7.75-7.78(1H,m),7.79-7.81(1H,m),8.28-8.30(2H,m)
HRMS(ESI) m/z 337.16317(M+H)+ (計算值C17 H22 N4 NaO2 : 337.16404)。
[實施例60](1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例98獲得之(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(249mg)獲得標題化合物(135mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.99(3H,t,J=7.4 Hz),1.31-1.38(2H,m),1.44-1.54(3H,m),1.66-1.74(1H,m),1.76-1.86(2H,m),2.88-2.99(2H,m),7.31-7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.84(1H,br s),7.92-7.96(1H,m),8.35(1H,br s),8.45(1H,d,J=4.3 Hz)
MS(ESI) m/z 315(M+H)+ ,337(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 315.18189(M+H)+ (計算值C17 H23 N4 O2 : 315.18210)。
[實施例61](1S,2R)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例98獲得之(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(387mg)獲得標題化合物(211mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.97(3H,t,J=7.6 Hz),1.33-1.36(2H,m),1.42-1.56(4H,m),1.75-1.88(2H,m),2.86(1H,dd,J=12.8,7.6 Hz),2.99(1H,dd,J=12.8,4.7 Hz),7.30-7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.84(1H,d,J=1.6 Hz),7.92-7.96(1H,m),8.36(1H,d,J=1.6 Hz),8.44-8.46(1H,m)
MS(ESI) m/z 315(M+H)+ ,337(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 315.18196(M+H)+ (計算值C17 H23 N4 O2 : 315.18210)。
[實施例62](1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-)環丙烷羧酸
[步驟1](1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯及(1R,2S)-2-[(2S)-2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例79得到之化合物非鏡像異構物混合物(127.2mg)分成數次以HPLC(Chiral Pak IA、2.0×25cm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、10mL/min)精製,得到(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(32.8mg、第1峰部)及(1R,2S)-2-[(2S)-2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸甲酯(70.3mg、第2峰部)。分析使用Chiral Pak IA(4.6×150mm、洗提溶劑：己烷/乙醇=70/30、1.0mL/min)進行。滯留時間為異構物1:3.6分、異構物2:5.1分。
第1峰部：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.90(3H,t,J=7.4 Hz),1.25-1.59(2H,m),1.43(9H,s),1.61-1.73(5H,m),1.83-1.91(1H,m),3.15-3.22(2H,m),3.75(3H,s),4.75-4.79(1H,m),7.33-7.49(6H,m),7.72(1H,d,J=1.2 Hz)
第2峰部：1 H-NMR(CDCl3 )δ: 0.92(3H,t,J=7.4 Hz),1.43(9H,s),1.52-1.69(7H,m),1.79-1.86(1H,m),3.09-3.13(2H,m),3.76(3H,s),4.68-4.72(1H,m),7.35-7.50(6H,m),7.72(1H,d,J=1.6 Hz)。
[步驟2](1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從本實施例之步驟1最初獲得的化合物(32.8mg)獲得標題化合物(21.1mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.99(3H,t,J=7.4 Hz),1.29-1.37(2H,m),1.44-1.54(3H,m),1.66-1.73(1H,m),1.77-1.85(2H,m),2.88-2.99(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.48-7.54(5H,m),7.95(1H,d,J=1.6 Hz)
HRMS(ESI) m/z 314.18710(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.18685)。
[實施例63](1R,2S)-2-[(2S)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從實施例62之步驟1第2獲得的化合物(70.3mg)獲得粗產物後，以HPLC(洗提溶劑：15%乙腈/0.1%鹽酸水)精製，獲得標題化合物(9.1mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.97(3H,t,J=7.4 Hz),1.35(2H,d,J=7.4 Hz),1.41-1.56(4H,m),1.76-1.88(2H,m),2.86(1H,dd,J=12.9,7.4 Hz),2.96(1H,dd,J=12.9,4.7 Hz),7.35-7.90(1H,m),7.48-7.55(5H,m),7.96(1H,d,J=1.6 Hz)
HRMS(ESI) m/z 314.18696(M+H)+ (計算值C18 H24 N3 O2 : 314.18685)。
[實施例64](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例102得到之化合物(97.5mg)獲得標題化合物(34.9mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.34(1H,dd,J=8.6,4.2 Hz),1.46(1H,dd,J=6.8,4.2 Hz),1.58-1.66(1H,m),1.72-1.90(4H,m),2.46(3H,s),2.94-3.04(2H,m),7.19(1H,dt,J=5.1,0.8 Hz),7.53(1H,t,J=0.8 Hz),7.84(1H,d,J=1.6 Hz),8.30(1H,d,J=5.1 Hz),8.38(1H,d,J=1.6 Hz)
HRMS(ESI) m/z 301.16663(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例65](1R* ,2S* )-2-(3-胺基丙基)-1-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例106得到之化合物(123mg)獲得標題化合物(41.9mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.35(1H,dd,J=8.6,4.2 Hz),1.45(1H,dd,J=6.8,4.2 Hz),1.55-1.63(1H,m),1.71-1.87(4H,m),2.54(3H,s),2.92-3.03(2H,m),7.20(1H,d,J=7.8 Hz),7.42(1H,d,J=8.2 Hz),7.80(1H,d,J=7.8 Hz),7.83(1H,d,J=1.6 Hz),8.38(1H,d,J=1.2 Hz)
HRMS(ESI) m/z 301.16571(M+H)+ (計算值C16 H21 N4 O2 : 301.16645)。
[實施例66](1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例112獲得之(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯(189mg)獲得獲得標題化合物(93.9mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.96(3H,t,J=7.0 Hz),1.31-1.54(7H,m),1.70(1H,ddd,J=14.7,5.5,5.9 Hz),1.81(1H,ddd,J=14.7,7.8,5.5 Hz),1.86-1.93(1H,m),2.89(1H,dd,J=12.9,5.1 Hz),2.96(1H,dd,J=12.9,8.6 Hz),7.31-7.34(1H,m),7.61-7.63(1H,m),7.84-7.84(1H,m),7.92-7.96(1H,m),8.35-8.36(1H,m),8.44-8.46(1H,m)
LRMS(ESI) m/z 329(M+H)+ ,351(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 329.19743[M+H]+ (計算值C18 H25 N4 O2 : 329.19775)。
[實施例67](1S,2R)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸
與實施例18之步驟2同樣地進行，從參考例112獲得之(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(1R)-1-苯基乙酯(227mg)獲得標題化合物(99.4mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 0.95(3H,t,J=6.6 Hz),1.34-1.57(8H,m),1.82-1.88(2H,m),2.85(1H,dd,J=12.9,7.0 Hz),2.98(1H,dd,J=12.9,4.3 Hz),7.30-7.34(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),7.84(1H,d,J=1.6 Hz),7.91-7.96(1H,m),8.36(1H,d,J=1.6 Hz),8.44-8.46(1H,m)
LRMS(ESI) m/z 329(M+H)+ ,351(M+Na)+ .
HRMS(ESI) m/z 329.19712(M+H)+ (計算值C18 H25 N4 O2 : 329.19775)。
[實施例68]2-[(2R)-4-胺基丁烷-2-基]-1-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸
將參考例119獲得之化合物(35mg)與5當量鹽酸水溶液(5mL)之混合物進行8小時加熱回流，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣溶於離子交換水，加入離子交換樹脂(Waters，PoraPak Rxn CX，bulk，400mg)，攪拌一段時間。移到附濾膜針筒(昭光Scientific)將水除去，以離子交換水洗滌樹脂，直到pH試紙測定成中性為止。再者，以甲醇進行數次洗滌。將28%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液(40ml)加入樹脂，將洗提液於減壓下濃縮。於獲得的殘渣加入離子交換水並於溶解、減壓下維持數次濃縮的操作後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(17.2mg)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ: 1.09(1.5H,d,J=6.3 Hz),1.11(1.5H,d,J=6.3 Hz),1.28-1.84(6.0H,m),2.94-3.08(2.0H,m),7.30-7.34(1.0H,m),7.61(0.5H,s),7.63(0.5H,s),7.83(0.5H,d,J=1.6 Hz),7.88(0.5H,s),7.92-7.96(1.0H,m),8.35-8.36(1.0H,m),8.44-8.46(1.0H,m)
LRMS(ESI) m/z 301(M+H)+ 。
[試驗例1]TAFIa酵素抑制活性之測定
(1)TAFI之活化
反應液之製備使用HEPES緩衝鹽液(20mM HEPES，150mM NaCl、pH7.4、以下稱為HBS)。於250μg/mL之TAFI溶液12μL，添加含有4U/mL人凝血酶、12U/mL兔肺凝血酶調節素、及12mM CaCl2 之HBS溶液30μL，溫和攪拌後，於室溫使TAFI活化。10分鐘後加入100μM PPACK(凝血酶抑制劑) 10μL，將凝血酶中和，以完成TAFI的活化。將生成的TAFIa保存在冰中，以含有製備成直到測定使用前瞬間的終濃度為0.1%的BSA(牛血清白蛋白)的HBS溶液2050μL稀釋。
(2)TAFIa抑制活性之測定
將受測物質以HBS溶解，製備由評價濃度的10倍濃度構成的稀釋系列。於96井盤的各井，添加80μL的TAFIa溶液及10μL的受測物質，振盪10分鐘使混合。於各井中各添加製備為5mg/mL的呋喃基丙烯醯基-丙胺醯基-離胺酸(FAAL) 10μL，讀取該混合液於330nm的吸光度變化30分鐘，測定基質的分解速度。
(3)抑制活性IC50 之計算
將各井的基質分解速度對應於由TAFIa溶液之稀釋系列構成的標準曲線，計算TAFIa活性。由受測化合物之濃度與TAFIa活性的相關，計算50%抑制濃度(IC50 )。結果如表1。
本發明之化合物，顯示優異的TAFIa抑制活性，有用於作為治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的醫藥。
[試驗例2]利用測定血漿塊溶解時間評價血纖維蛋白溶解促進活性
於96井盤加入20μL/井之HBS、50μL/井之人正常血漿、10μL/井之化合物溶液(以HBS溶解，並以同緩衝液以階段性稀釋並製備化合物溶液)、10μL/井之tPA(將Activacin(協和發酵Kirin)以附屬的溶解液製備使為60萬U/mL，並以HBS稀釋)並攪拌後，添加10μL/井之反應液A(13.8U/mL之人凝血酶、170mM之CaCl2 及0.9U/mL之凝血酶調節素)再度攪拌，以平盤讀取儀，於保溫在37℃狀態每隔30秒測定405nm的吸光度，並測定凝固的程度。將吸光度變化當中，血纖維蛋白溶解過程中顯示最接近最大吸光度(ABS-max)與最小吸光度(ABS-min)的平均值(ABS-ave:[(ABS-max)-(ABS-min)]/2)的吸光度的時點，定為1/2溶解時間(1/2 LT)，當做各井的血纖維蛋白溶解活性的指標。從受測物質的濃度與1/2 LT的關係，計算以1/2 LT當做50%的濃度，做為EC50 。
本發明之化合物顯示優異的血纖維蛋白溶解促進活性，有用於作為治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺線維症之醫藥。
[試驗例3]於大鼠血栓栓塞症模式的血纖維蛋白溶解促進活性的評價
使用Wistar大鼠。於任意時點將以0.5%甲基纖維素溶液製備的受測物質經口投予，或將以生理食鹽水製備的受測物質靜脈內投予，經過40分鐘後或4小時後，於硫噴妥(Thiopental)麻醉下，從頸靜脈持續注入以生理食鹽水製備為2.25U/mL的PT試藥(Thromboplastin C plus、Sysmex)(16.8mL/kg/hr x 20min)。設定過量用量的TAFIa抑制藥投予群當做正面對照群。從PT試藥之注入開始起45分鐘後，從頸靜脈進行檸檬酸採血，獲得血漿。使用全自動凝固測定裝置ACL-9000或ACL-TOP500CTS，測定血漿中所含的D-二聚物(D-dimer)量，計算相對於正面對照群的平均值的比率，並計算ED50 當做D-二聚物(D-dimer)升高50%的用量。
本發明之化合物，於生物體內顯示優異的血纖維蛋白溶解促進活性，有用於作為治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之醫藥。
(製劑例1)硬膠囊劑
於標準二分式硬明膠膠囊，各填充100mg粉末狀的實施例1的化合物、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂，製造成單位膠囊，並洗滌後、乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
製備放入消化性油狀物例如：大豆油、綿子油或橄欖油中的實施例2的化合物之混合物，以正取代泵浦注入明膠中，獲得含有100mg活性成分的軟膠囊，洗滌後、乾燥。
(製劑例3)錠劑
依照常法，使用100mg實施例3之化合物、0.2mg膠體性二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微結晶性纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖製造。
又，視所望塗布劑皮。
(製劑例4)懸浮劑
製造成於5mL中含有100mg經微粉化的實施例4的化合物、100mg羧基甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(日本藥典)及0.025mL香草醛。
(製劑例5)乳霜
藉由在由40%白色凡士林、3%微結晶性蠟、10%羊毛脂、5% span20、0.3% Tween 20及41.7%之水構成的5g乳霜中混入100mg經微粉化的實施例5的化合物以製造。
(製劑例6)注射劑
將1.5重量%之實施例6之化合物於10重量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量，滅菌製成注射劑。
[產業上之利用可能性]
本發明之具有通式(I)或(Ia)~(If)之經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，具有優異的TAFIa酵素抑制活性，有用於作為心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症等治療藥及來自於血栓栓塞症之疾病之治療藥。

Claims (58)

  1. 一種以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽， 式中，R1 表示可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C1~C6烷基；可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C2~C6烯基；可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基；可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之苯基或萘基，惟，為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位；可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之飽和雜環基；或可經選自取代基群A當中相同或不同之1~3個基取代之不飽和雜環基，取代基群A係由羥基、鹵代基、氰基、硝基、胺基、羧基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C3~C8環烷基、C1~C3烷氧基、鹵代C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基、芳基、飽和雜環基、不飽和雜環基、及芳氧基構成，雜環基係含有選自由氮原子、氧原子 及硫原子構成的群組當中相同或不同之1~3個原子的單環性或雙環性之3~10員環；R2 、R3 及R8 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基；R4 、R5 、R6 、R7 、R9 及R10 各自獨立而代表氫原子、氟基或C1~C3烷基；R11 表示氫原子、甲基或乙基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C1~C6烷基；可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、苯基及苯氧基當中相同或不同的1~3個基取代之C2~C6烯基；可經選自羥基、鹵代基、胺基及C1~C3烷基當中相同或不同之1~3個基取代之C3~C8環烷基；可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基，惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位；可經選自羥基、鹵代基、氰基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之萘基；可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之吡啶基；可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3 烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之嘧啶基；或可經選自羥基、鹵代基、胺基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯并呋喃基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為不具取代基之C1~C6烷基；可經1個苯基取代之C2~C6烯基；可經相同或不同之1~3個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基；可經選自鹵代基、C1~C3烷基、鹵代C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C1~C3烷基磺醯基及苯氧基當中相同或不同之1~3個基取代之苯基，惟為具有取代基之苯基時，該取代基之苯環上之取代位置為間位或對位；或可經選自鹵代基、C1~C3烷基及C1~C3烷氧基當中1個基取代之吡啶基；或不具取代基之嘧啶基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為不具取代基之C1~C6烷基、可經1個C1~C3烷基取代之C3~C8環烷基、不具取代基之苯基、或不具取代基之吡啶基、或不具取代基之嘧啶基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為丙基、3,3-二甲基丁基、2-苯基乙烯基、環己基、4-甲基環己基、苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基 苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或2-萘基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R1 為3,3-二甲基丁基、4-甲基環己基、苯基、吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 、R5 及R6 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 為氫原子，R4 及R5 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 為氫原子，R9 及R10 各自獨立而為氫原子或氟基。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中R11 為氫原子。
  12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在 藥理上可容許之鹽，其中通式(I)中之環丙烷部分之立體配置為(1R* ,2S* )，該立體配置係於R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子時所決定之立體配置。
  13. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中通式(I)中之環丙烷部分之立體配置為(1R,2S)，該立體配置係於R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 皆為氫原子時所決定之立體配置。
  14. 一種以通式(Ia)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽， 式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 代表與申請專利範圍第1項中相同意義。
  15. 一種以通式(Ic)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽， 式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 代表與申請專利範圍第1項中相同意義。
  16. 一種以通式(I-1)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽， 式中，Ra 表示C3~C6分支烷基；可經相同或不同之1~2個C1~C3烷基取代之C3~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；萘基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之5或6員雜芳基，該雜芳基在環內有1個以上氮原子且 可與苯環縮合；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 表示C4~C6分支烷基；可經C1~C3烷基取代之C5~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；萘基；可經C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或鹵代基取代之吡啶-2-基，該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；異喹啉基；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C5~C6分支烷基；可經甲基或乙基取代之環己基；可經選自由甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟基、氯基及氰基構成的群組當中相同或不同的1~2個基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；2-萘基；可經甲基、乙基、甲氧基、氟基或氯基取代之吡啶-2-基，該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子、甲基或乙基。
  19. 如申請專利範圍第16項之化合物或其在藥理上可容許 之鹽，其中Ra 為C6分支烷基；可經甲基取代之環己基；可經甲基、氟基、氯基或氰基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之4位；2-萘基；可經甲基、甲氧基或氟基取代之吡啶-2-基，該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位；嘧啶-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
  20. 如申請專利範圍第16項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為3,3-二甲基丁基、環己基、4-甲基環己基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-萘基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、嘧啶-2-基、異喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
  21. 一種以通式(I-2)表示之化合物或其在藥理上可容許之鹽， 式中，Ra 表示C3~C6分支烷基；可經相同或不同之1~2個C1~C3烷基取代之C3~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基，該取 代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；萘基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之5或6員雜芳基，該雜芳基在環內有1個以上氮原子且可與苯環縮合；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而表示氫原子或C1~C3烷基。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C4~C6分支烷基；可經C1~C3烷基取代之C5~C6環烷基；可經選自由C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、苯氧基、鹵代基及氰基構成的群組當中相同或不同之1~2個基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；萘基；可經C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或鹵代基取代之吡啶-2-基(該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；異喹啉基；或苯并呋喃基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子或C1~C3烷基。
  23. 如申請專利範圍第21項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C5~C6分支烷基；可經甲基或乙基取代之環己基；可經選自由甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟基、氯基及氰基構成的群組當中相同或不同的1~2個基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之3位、4位或其兩者；2-萘基；可經甲基、乙基、甲氧基、氟基或氯基取代之吡啶-2-基，該取代基之取代位置為吡啶 基之4位或5位；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 及Rc 各自獨立而為氫原子、甲基或乙基。
  24. 如申請專利範圍第21項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為C6分支烷基；可經甲基取代之環己基；可經甲基、氟基、氯基或氰基取代之苯基，該取代基之取代位置為苯基之4位；2-萘基；可經甲基、甲氧基或氟基取代之吡啶-2-基，該取代基之取代位置為吡啶基之4位或5位；嘧啶-2-基；異喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
  25. 如申請專利範圍第21項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中Ra 為3,3-二甲基丁基、環己基、4-甲基環己基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-萘基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、嘧啶-2-基、異喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb 為氫原子或甲基，Rc 為氫原子、甲基或乙基。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸 、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙 烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸乙酯、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、 2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環 丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)- 1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，其中該化合物係選自由以下構成的群組：(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸，及(1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸。
  29. 如申請專利範圍第1至6、14至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其係使用於治療心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、或散播性血管內凝固症候群。
  30. 如申請專利範圍第1至6、14至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其係使用於治療急性冠狀動脈功能不全症候群。
  31. 如申請專利範圍第1至6、14至28項中任一項之化合 物或其在藥理上可容許的鹽，其係使用於治療肺纖維症。
  32. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備抑制TAFIa之藥物。
  33. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備促進血纖維蛋白溶解之製劑。
  34. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備預防或治療由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病之藥物。
  35. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備預防或治療急性冠狀動脈症候群、靜脈血栓栓塞症、外科手術後之心臓血管系引發的血栓症或栓塞症、人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症、發炎相關的血管內的疾病、來自或與末梢血管障礙有關連之疾病、腫瘤相關的疾病、或血栓．栓塞引起的臓器障礙之血栓症．栓塞症及此等的後遺症之藥物。
  36. 如申請專利範圍第35項之用途，其中急性冠狀動脈症候群係心肌梗塞、心絞痛。
  37. 如申請專利範圍第36項之用途，其中心絞痛係安定心絞痛、不安定心絞痛。
  38. 如申請專利範圍第35項之用途，其中靜脈血栓栓塞症係深部靜脈血栓症、肺栓塞症。
  39. 如申請專利範圍第35項之用途，其中外科手術係血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、繞道手術。
  40. 如申請專利範圍第35項之用途，其中人工關節取代手術係膝關節取代手術、股關節取代手術。
  41. 如申請專利範圍第35項之用途，其中發炎相關的血管內的疾病係敗血症、散播性血管內凝固症候群(DIC)。
  42. 如申請專利範圍第35項之用途，其中來自或與末梢血管障礙有關連之疾病係末梢動脈栓塞症(PAO)、動脈硬化、糖尿病。
  43. 如申請專利範圍第35項之用途，其中腫瘤相關的疾病係固體癌、血液癌。
  44. 如申請專利範圍第35項之用途，其中血栓．栓塞引起的臓器障礙係肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞。
  45. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備預防或治療與體內之異物接觸引起的疾病、或由於體外之醫療器具與血液接觸而引起的疾病的血栓症．栓塞症之藥物。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中體內之異物係醫療設備。
  47. 如申請專利範圍第46項之用途，其中醫療設備係關節取代術時之人工關節、血管導管、人工血管、血管支架 、人造瓣膜。
  48. 如申請專利範圍第45項之用途，其中體外之醫療器具係心臟手術時之人工心肺裝置、血液透析時之醫療器具。
  49. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備預防或治療選自肺疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病、臟器移植或切除術後臟器機能障礙、微小血栓造成的微小循環障礙、或伴隨癌細胞游走、轉移之疾病、症狀之與血栓．栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之藥物。
  50. 如申請專利範圍第49項之用途，其中肺疾病係肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症。
  51. 如申請專利範圍第49項之用途，其中腎臟疾病係絲球體腎炎、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎。
  52. 如申請專利範圍第51項之用途，其中絲球體腎炎係急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、急性進行性絲球體腎炎。
  53. 如申請專利範圍第49項之用途，其中肝臟疾病係肝纖維症、肝炎、肝硬變。
  54. 如申請專利範圍第49項之用途，其中微小血栓造成的微小循環障礙係血栓性微小血管症。
  55. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備治療心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、或散播性血管內凝固症候群之藥物。
  56. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備治療急性冠狀動脈功能不全症候群之藥物。
  57. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽的用途，其係用於製備治療肺纖維症之藥物。
  58. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其在藥理上可容許之鹽，及藥理上可容許之擔體。
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