KR20130006620A - 시클로프로판카르복실산 유도체 - Google Patents

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KR20130006620A
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aminopropyl
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츠토무 나가타
준 고바야시
요시유키 오니시
마사미치 기시다
겐고 노구치
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

하기의 일반식 (I)
Figure pct00252

[식 중, R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 1 ～ 3 개로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기 등을 나타내고 (치환기군 A : 수산기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기, C1 ～ C3 알킬기 등), R2, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자 등을 나타내고, R11 은 수소 원자 등을 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 TAFIa 효소 저해 활성을 가지며, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 치료약으로서 유용하다.

Description

시클로프로판카르복실산 유도체{CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 TAFIa 저해 활성을 갖는 신규한 시클로프로판카르복실산 유도체에 관한 것이다.
생체 내에서는, 혈관 내에서의 장해가 일어나면, 혈액의 누출을 방지하기 위해 혈소판 및/또는 응고 캐스케이드가 활성화되고, 혈전이 형성되어 출혈이 억제된다. 응고 캐스케이드가 활성화되어 생성된 트롬빈 (thrombin) 이 피브리노겐 (fibrinogen) 을 절단하여, 불용성 피브린 (fibrin) 이 형성된다. 피브린은 혈전 중에 그물코상으로 존재하며, 혈전을 강고하게 하는 기능이 있다. 이 반응이 응고 (coagulation) 라고 불린다. 형성된 피브린은 그 후, 생체 내의 반응에 의해 분해된다. 이 반응이 선용 (fibrinolysis) 이다. 정상적인 조건하에서는 응고와 선용의 밸런스가 조절되어 이상량 (異常量) 의 혈전이 혈관 내에 축적되는 일은 없다. 그러나, 일단 그 밸런스가 무너져 응고가 항진되면, 혈관 내에서 혈전이 형성되기 쉬운 상태가 되어, 혈전증에서 기인하는 여러 가지 질환으로 이행되는 경우가 있다. 혈전 형성은 3 개의 요인 (Virchow 의 3 원칙 ： 혈관벽의 성상 변화, 혈액 성분의 변화, 혈류의 변화) 에 의해 일어난다. 혈전 형성에서 기인하는 질환은 선진 제국 사이에서 가장 일반적인 사인의 하나이다.
TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) 는 간장에서 생산되어 혈액 중에 분비되는 카르복시펩티다아제 (carboxypeptidase) 의 하나로, 트롬빈이나 트롬빈/트롬보모듈린 (thrombomodulin) 의 복합체에 의해 N 말단 92 아미노산 잔기가 절단되어 활성화된다. TAFI 는 procarboxypeptidase U, procarboxypeptidase R 또는 plasma procarboxypeptidase B 라고도 불리고 있다.
활성화된 TAFI 는 TAFIa 라고 불린다. TAFIa 는 혈전의 주요 성분인 피브린 (fibrin) 이나 피브린 부분 분해물 (FDP, Fibrin Degradation Products) 의 C 말단의 Lys 또는 Arg 잔기를 제거함으로써 선용을 저해한다. 선용을 유도하여 촉진하는 2 개의 효소, tPA (tissue-type plasminogen activator ： 조직 플라스미노겐 액티베이터), 플라스미노겐 (plasminogen) 은 자신의 Lys 결합 부위를 통하여 피브린 및 FDP 의 Lys 잔기에 결합된다. 계속해서, 피브린 분자 표면에서 tPA 가 플라스미노겐을 활성화하여 플라스민 (plasmin) 으로 변환되고, 선용을 개시한다. 플라스민이 피브린을 절단하여 생성된 FDP 의 C 말단에 Lys 또는 Arg 잔기가 나타난다. 선용이 계속됨으로써, FDP 의 Lys 잔기에 새로운 플라스미노겐 및 tPA 가 결합되고, 다시 플라스민이 생성되어, 선용이 효율적으로 진행되게 된다 (선용의 포지티브 피드백 기구). TAFIa 가 FDP 의 C 말단 Lys 잔기를 제거함으로써 피브린 분자 상에서의 tPA 에 의한 플라스미노겐의 활성화가 저해되어 효율적인 선용 반응이 일어나지 않게 된다. TAFIa 는 선용의 포지티브 피드백 기구를 억제한다. 이들의 지견은 TAFI 및 그 저해약에 관한 총설 (비특허문헌 1) 에 상세가 기재되어 있다.
상기 서술한 바와 같이 생체 내에서는 응고와 선용의 정묘한 밸런스가 성립하고 있다. 질환 등에 의해 응고가 항진된 경우, 혈전이 형성되기 쉬워져, 여러 가지 질환이 발병한다. 그러한 질환에는, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 및 폐선유증 등이 있다.
지금까지의 혈전증의 치료에는 응고 캐스케이드 중의 효소가 표적이 되는 경우가 많았다. 그것에는, 활성화 응고제 X 인자 (Xa) 나 트롬빈 등이 있다. 이들 효소에 대한 저해약에는, 출혈 등의 잠재적 부작용의 리스크가 존재한다. 헤파린이나 저분자 헤파린은 경구 투여에서의 약효는 기대할 수 없어, 병원 내에서의 투여가 필요하게 된다. 워파린은 경구 투여가 가능하지만, 다른 약물과의 상호작용 등의 이유에 의해, 정기적인 혈액 검사가 필요하다. 아스피린은 혈소판의 활성화를 억제하여 혈전 형성을 저해하는 경구 투여 가능한 약제이지만, 위출혈 등의 부작용이 있다. 현상황의 치료법을 한층 더 향상시키기 위한 목표의 하나는 약제 투여에 의해 높은 치료 효과를 유지한 채로 출혈 시간을 연장시키지 않는 것이다. TAFIa 저해약은 응고 및 혈소판에 의한 지혈의 프로세스에 영향을 주지 않는 점에서 출혈에 대한 리스크는 작다고 생각되고 있다.
응고 반응이 항진되어 혈전이 생기기 쉬운 상태가 되어 있는 병태에서는, TAFIa 를 저해함으로써 선용 반응을 효율화하여, 보다 빠르게 혈전을 제거할 수 있다. 이로써, 혈전에서 기인하는 질환의 치료·예방이 우수한 효과를 발휘하는 것을 기대할 수 있다. 지금까지, TAFIa 를 저해함으로써 항혈전 효과를 나타낸 동물 실험의 예가 몇 가지 보고되고 있다.
TAFIa 를 저해하는 39 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드 potato carboxypeptidase inhibitor (PCI) 를 마우스에게 정맥 내 투여함으로써 염화철 유도 혈전 모델에서 항혈전 효과를 나타냈다는 보고가 있다 (비특허문헌 2).
저분자량 TAFIa 저해약은 토끼 정맥 혈전증 모델에 있어서, 정맥 투여로 혈전량을 약 35 ％ 저하시켰다 (비특허문헌 3).
저분자량 TAFIa 저해 화합물은 래트의 혈전 색전증 모델에서 신장에 대한 혈전의 침착량의 저하, 선용 마커 D-dimer 의 증가 효과, tPA 와의 병용으로 tPA 의 용량을 저감시킨 데다가, 동등한 항혈전 효과를 나타냈다 (비특허문헌 4 및 5).
특허문헌 1 ～ 5 에는, TAFIa 저해 활성을 나타내는 화합물이 개시되어 있다.
국제 공개 제2003/013526호 팜플렛 국제 공개 제2005/105781호 팜플렛 국제 공개 제2002/014285호 팜플렛 국제 공개 제2003/061652호 팜플렛 국제 공개 제2003/061653호 팜플렛
Willemse JL, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009, 7, 1962-71 Wang X. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, 3, 403-410 Bunnage ME., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6095-6103 Muto, Y., et al., Critical Care Med., 2009, 37, 1744-1749, Suzuki, K., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615
현재 알려져 있는 TAFIa 저해 활성을 갖는 화합물은, 유효성 또는 출혈 리스크 등의 안전성면에서 만족할 수 있는 것이 아니라, 안전성 및 유효성이 우수한 TAFIa 저해약이 간절히 요망되고 있다.
본 발명자들은 우수한 TAFIa 저해 활성을 갖는 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료약의 획득을 목표로 하여 여러 가지 합성 검토를 실시했다. 그 결과, 특정 구조를 갖는 시클로프로판카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염이 우수한 TAFIa 저해 활성을 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 우수한 TAFIa 저해 활성을 나타내는 시클로프로판카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 및 이들을 함유하는 의약을 제공한다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (단, 당해 아릴기가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 포화 헤테로시클릴기, 또는, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고 (치환기군 A 는 수산기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C3 ～ C8 시클로알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 할로게노 C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기, 아릴기, 포화 헤테로시클릴기, 불포화 헤테로시클릴기, 및, 아릴옥시기로 이루어진다), R2, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R11 은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) R1 이 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 수산기, 할로게노기, 아미노기 및 C1 ～ C3 알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 나프틸기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기, 또는, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 벤조푸라닐기인 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) R1 이 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 또는, 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기 및 C1 ～ C3 알콕시기에서 선택되는 1 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) R1 이 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기를 가지지 않은 페닐기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) R1 이 프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 2-페닐비닐기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-페녹시페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리미딘-2-일기 또는 2-나프틸기인 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R1 이 3,3-디메틸부틸기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리미딘-2-일기인 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R2, R3, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 상기 (1) ～ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 상기 (1) ～ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소 원자이고, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로기인 상기 (1) ～ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(10) R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 상기 (1) ～ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11) R11 이 수소 원자인 상기 (1) ～ (10) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) 일반식 (I) 에 있어서의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R*, 2S*) (당해 입체 배치는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 경우에 결정되는 입체 배치이다) 인 상기 (1) ～ (11) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) 일반식 (I) 에 있어서의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2S) (당해 입체 배치는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 경우에 결정되는 입체 배치이다) 인 상기 (1) ～ (11) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) 일반식 (Ia)
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기 (1) 과 동일한 것을 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) 일반식 (Ic)
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기 (1) 과 동일한 것을 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) 일반식 (I-1)
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중, Ra 는 C3 ～ C6 분기 알킬기 ； 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴기는 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 가지며, 벤젠 고리와 축합해도 된다) ； 또는, 벤조푸라닐기를 나타내고, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) Ra 가 C4 ～ C6 분기 알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C5 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기 또는 할로게노기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 티아졸-2-일기 ； 퀴놀릴기 ； 이소퀴놀릴기 ； 또는, 벤조푸라닐기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 상기 (16) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) Ra 가 C5 ～ C6 분기 알킬기 ； 메틸기 또는 에틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 페녹시기, 플루오로기, 클로로기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 퀴놀린-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (16) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) Ra 가 C6 분기 알킬기 ； 메틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 플루오로기, 클로로기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 4 위치이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 메톡시기 또는 플루오로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (16) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) Ra 가 3,3-디메틸부틸기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 2-나프틸기, 피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 4-메톡시피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 이소퀴놀린-3-일기 또는 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (16) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) 일반식 (I-2)
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, Ra 는 C3 ～ C6 분기 알킬기 ； 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴기는 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 가지며, 벤젠 고리와 축합해도 된다) ； 또는, 벤조푸라닐기를 나타내고, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) Ra 가 C4 ～ C6 분기 알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C5 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기 또는 할로게노기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 티아졸-2-일기 ； 퀴놀릴기 ； 이소퀴놀릴기 ； 또는, 벤조푸라닐기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 상기 (21) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) Ra 가 C5 ～ C6 분기 알킬기 ； 메틸기 또는 에틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 페녹시기, 플루오로기, 클로로기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 퀴놀린-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (21) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) Ra 가 C6 분기 알킬기 ； 메틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 플루오로기, 클로로기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 4 위치이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 메톡시기 또는 플루오로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (21) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) Ra 가 3,3-디메틸부틸기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 2-나프틸기, 피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 4-메톡시피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 이소퀴놀린-3-일기 또는 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 상기 (21) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(26) 2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-1-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
2-[2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(27) 2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(28) (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및
(1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 (1) 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
(29) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약,
(30) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 TAFIa 저해약,
(31) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 선용 촉진제,
(32) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 선용이 저해됨으로써 야기되는 질환의 예방약 혹은 치료약,
(33) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심근경색, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증) 등의 급성관 증후군 ； 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 정맥 혈전 색전증 ； 혈관 재개통술, 혈관 형성술, 스텐트 유치술, 바이패스 수술 등의 외과적 수술 후의 심장 혈관계에 일어나는 혈전증 혹은 색전증 ； 무릎관절 치환 수술, 고관절 치환 수술 등의 인공 관절 치환 수술 후의 혈전증 혹은 색전증 ； 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 (DIC) 과 같은 염증에 관련되는 혈관 내의 질환 ； 말초 동맥 색전증 (PAO), 동맥 경화, 당뇨병 등의 말초 혈관 장해에서 유래·관련되는 질환 ； 고형암, 혈액암 등의 종양에 관련되는 질환 ； 또는, 폐색전, 뇌경색, 신장 경색 등의 혈전·색전에서 기인하는 장기의 장해와 같은 혈전증·색전증 및 그들 후유증의 예방약 혹은 치료약,
(34) 상기 (1) ～ (28) 의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 치환술시의 인공 관절, 혈관 카테이텔, 인공 혈관, 혈관 스텐트, 인공 밸브 등의 의료 기기와 같은 체내의 이물질과의 접촉에 의해 일어나는 질환 ； 또는, 심장 수술시의 인공 심폐 장치, 혈액 투석시의 의료 기구 등의 체외의 의료 기구와 혈액이 접촉함으로써 일어나는 질환과 같은 혈전증·색전증의 예방약 혹은 치료약,
(35) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 폐고혈압증, 성인 호흡 절박 증후군, 폐선유증, 만성 혈전 색전성 폐고혈압증 등의 폐의 질환 ； 사구체신염 (급성 사구체신염, 만성 사구체신염, 네프로제성 신염, 급성 진행성 사구체신염 등), 신장 경색, 당뇨병성 신염 등의 신장 질환 ； 간 선유증, 간염, 간경변 등의 간장 질환 ； 안부 피브린 침착에 수반되는 안부의 질환 ； 장기 이식 또는 절제술 후의 장기 기능 장해 ； 혈전성 미소 혈관증을 비롯한 미소 혈전에 의한 미소 순환 장해 ； 또는, 암 세포의 유주·전이에 수반되는 질환·증상과 같은 혈전·색전증에 관련되는 또는 피브린 침착 혹은 선유화를 수반하는 질환의 예방약 혹은 치료약,
(36) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료약,
(37) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,
(38) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의한, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료 방법,
(39) 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료에 있어서의 사용을 위한 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(40) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 주사용 의약,
(41) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 주사용 TAFIa 저해약,
(42) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 주사용 선용 촉진제,
(43) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 주사용 치료약,
(44) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈전 색전증에서 유래하는 질환의 주사용 치료약,
(45) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 주사용 의약 조성물,
(46) 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 주사용 의약 조성물을 투여하는 것에 의한, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료 방법, 그리고,
(47) 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 주사로의 치료에 있어서의 사용을 위한 상기 (1) ～ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 를 갖는 시클로프로판카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 TAFIa 저해 활성을 가지며, 또한 높은 경구 흡수성, 혈장 중 농도 및 혈중 체류성을 나타내어, 우수한 약리 작용을 나타냈다. 또, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 체내 분포, 혈중 체류성 등의 체내 동태가 우수하고, 출혈 시간의 연장이 없어, 안전성도 높다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 를 갖는 시클로프로판카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염은 의약 (특히, 선용이 저해됨으로써 야기되는 질환의 예방약 혹은 치료약, 바람직하게는 치료약) 으로서 유용하고, 특히 심근경색, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증) 등의 급성 관증후군 ； 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 정맥 혈전 색전증 ； 혈관 재개통술, 혈관 형성술, 스텐트 유치술, 바이패스 수술 등의 외과적 수술 후의 심장 혈관계에 일어나는 혈전증 혹은 색전증 ； 무릎관절 치환 수술, 고관절 치환 수술 등의 인공 관절 치환 수술 후의 혈전증 혹은 색전증 ； 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 (DIC) 과 같은 염증에 관련되는 혈관 내의 질환 ； 말초 동맥 색전증 (PAO), 동맥 경화, 당뇨병 등의 말초 혈관 장해에서 유래·관련되는 질환 ； 고형암, 혈액암 등의 종양에 관련되는 질환 ； 또는, 폐색전, 뇌경색, 신장 경색 등의 혈전·색전에서 기인하는 장기의 장해와 같은 혈전증·색전증 및 그들 후유증의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는, 치료약) 으로서 유용하다. 또, 본 발명 화합물은 관절 치환술시의 인공 관절, 혈관 카테이텔, 인공 혈관, 혈관 스텐트, 인공 밸브 등의 의료 기기와 같은 체내의 이물질과의 접촉에 의해 일어나는 질환 ； 또는, 심장 수술시의 인공 심폐 장치, 혈액 투석시의 의료 기구 등의 체외의 의료 기구와 혈액이 접촉함으로써 일어나는 질환과 같은 혈전증·색전증의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는, 치료약) 으로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은 폐고혈압증, 성인 호흡 절박 증후군, 폐선유증, 만성 혈전 색전성 폐고혈압증 등의 폐의 질환 ； 사구체신염 (급성 사구체신염, 만성 사구체신염, 네프로제성 신염, 급성 진행성 사구체신염 등), 신장 경색, 당뇨병성 신염 등의 신장의 질환 ； 간 선유증, 간염, 간경변 등의 간장 질환 ； 안부 피브린 침착에 수반되는 안부의 질환 ； 장기 이식 또는 절제술 후의 장기 기능 장해 ； 혈전성 미소 혈관증을 비롯한 미소 혈전에 의한 미소 순환 장해 ； 또는, 암 세포의 유주·전이에 수반되는 질환·증상의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는, 치료약) 과 같은 혈전·색전증에 관련되거나 또는 피브린 침착 혹은 선유화를 수반하는 질환의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는, 치료약) 으로서 유용하다.
이하에, 본 명세서 중에 있어서의 치환기에 대해 설명한다.
「할로게노기」는 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 또는 요오도기, 즉, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
「C1 ～ C3 알킬기」란, 탄소수 1 내지 3 의 직사슬 또는 분기 사슬의 포화 탄화수소기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
「C1 ～ C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 상기 C1 ～ C3 알킬기의 예시에 더하여, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 1-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있다.
「C3 ～ C6 분기 알킬기」란, 탄소수 3 내지 6 의 분기 사슬의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 4 내지 6 의 분기 사슬의 포화 탄화수소기 (C4 ～ C6 분기 알킬기) 이며, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6 의 분기 사슬의 포화 탄화수소기 (C5 ～ C6 분기 알킬기) 이며, 또한 보다 바람직하게는 탄소수 6 의 분기 사슬의 포화 탄화수소기 (C6 분기 알킬기) 이며, 특히 바람직하게는 3,3-디메틸부틸기이다.
「할로게노 C1 ～ C3 알킬기」란, 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 상기 할로게노기를 치환기로서 갖는 상기 C1 ～ C3 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-플루오로-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다.
「C1 ～ C3 알콕시기」란, 탄소수 1 ～ 3 의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 알콕시기를 의미하고, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기를 들 수 있다.
「할로게노 C1 ～ C3 알콕시기」란, 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 상기 할로게노기를 치환기로서 갖는 상기 C1 ～ C3 알콕시기를 의미하고, 예를 들어, 클로로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-클로로에톡시기 등을 들 수 있다.
「C1 ～ C3 알킬술포닐기」란, 상기 C1 ～ C3 알킬기를 갖는 술포닐기를 의미하고, 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「C2 ～ C6 알케닐기」란, 탄소수 2 ～ 6 의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 알케닐기를 의미하고, 예를 들어, 비닐기, 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「C3 ～ C8 시클로알킬기」란, 탄소수 3 ～ 8 의 포화 고리형 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소수 6 ～ 14 의 아릴기를 의미하고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기를 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다)」란, 비치환의 페닐기, 3-치환 페닐기, 4-치환 페닐기 또는 3,4-디치환 페닐기이고, 바람직하게는 페닐기 또는 4-치환 페닐기이다.
「포화 헤테로시클릴기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 원자를 함유하는 단고리성 혹은 2 고리성의 3 ～ 10 원자의 포화의 복소 고리기를 의미하고, 예를 들어, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
「불포화 헤테로시클릴기」란, 상기 포화 헤테로시클릴기가 부분적으로 산화된 기, 방향족 헤테로시클릴기가 부분적으로 환원된 기, 및, 방향족 헤테로시클릴기를 의미하고, 예를 들어, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 디하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리딜기 등을 들 수 있다.
「5 혹은 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴기는 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 가지며, 벤젠 고리와 축합해도 된다)」란, 복소 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 갖는, 5 원자 고리 또는 6 원자 고리의 불포화 복소 고리기로서, 벤젠 고리와 축합 복소 고리를 형성해도 되는 기를 의미하고, 예를 들어, 피리딘-2-일기, 피리미닌-2-일기, 티아졸-2-일기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다)」란, 비치환의 피리딘-2-일기, 4-치환 피리딘-2-일기 또는 5-치환 피리딘-2-일기이다.
「아릴옥시기」란, 상기 아릴기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 예를 들어, 페녹시기, 나프톡시기 등을 들 수 있다.
이하에, 일반식 (I) 및 (Ia) ～ (If) 의 화합물에 대해 상세하게 설명한다.
[화학식 6]
Figure pct00006
식 중, R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (단, 당해 아릴기가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 포화 헤테로시클릴기, 또는, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 불포화 헤테로시클릴기를 나타낸다. (치환기군 A 는 수산기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C3 ～ C8 시클로알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 할로게노 C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 및, 아릴옥시기로 이루어진다)
R1 은 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 수산기, 할로게노기, 아미노기 및 C1 ～ C3 알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 나프틸기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기, 또는, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 벤조푸라닐기인 것이 바람직하다.
R1 은 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 또는, 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기 및 C1 ～ C3 알콕시기에서 선택되는 1 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 것이 보다 바람직하다.
R1 은 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기를 가지지 않은 페닐기, 치환기를 가지지 않은 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 것이 더욱 바람직하다.
R1 의 구체예로서 프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 2-페닐비닐기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-페녹시페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리미딘-2-일기 및 2-나프틸기가 바람직하고, 3,3-디메틸부틸기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기 및 피리딘-2-일기가 보다 바람직하다.
R2, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타낸다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 으로서는, R2, R3, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 것, 혹은, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 것, 그리고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소 원자이고, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 바람직하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
여기서, C1 ～ C3 알킬기로서는 메틸기가 바람직하다.
R11 은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. R11 로서는 수소 원자가 바람직하다.
일반식 (I) 에 있어서 시클로프로판 부분의 입체 배치는 특별히 한정되지 않고, (1R, 2S), (1S, 2R), (1R, 2R) 및 (1S, 2S) 중 임의의 1 ～ 4 종을 포함하고 있어도 되며, 2 종 이상의 혼합인 경우의 혼합비도 특별히 한정되지 않는다. 이것을 일반식 (I) 에 있어서 결합에 파선을 이용하여 나타내고 있다. 또, 본 명세서 중에 있어서, 입체 배치에 대해 특별히 언급하고 있지 않은 경우도 동일하다. 또한, 입체 배치는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 의 일부가 플루오로기인 경우에, R, S 가 역전되는 경우가 있어 복잡하기 때문에, 본 명세서에서는 특별히 언급이 없는 한, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 경우에 결정되는 R, S 로 입체 배치를 기재하고 있다.
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R*, 2S*) 이란, 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2S) 및 (1S, 2R) 의 혼합물을 의미하고, 하기의 일반식 (Ia) 로 나타낸다.
[화학식 7]
Figure pct00007
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R*, 2R*) 이란, 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2R) 및 (1S, 2S) 의 혼합물을 의미하고, 하기의 일반식 (Ib) 로 나타낸다.
[화학식 8]
Figure pct00008
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2S) 는 하기의 일반식 (Ic) 로 나타낸다.
[화학식 9]
Figure pct00009
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1S, 2R) 은 하기의 일반식 (Id) 로 나타낸다.
[화학식 10]
Figure pct00010
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2R) 은 하기의 일반식 (Ie) 로 나타낸다.
[화학식 11]
Figure pct00011
일반식 (I) 의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1S, 2S) 는, 하기의 일반식 (If) 로 나타낸다.
[화학식 12]
Figure pct00012
이들 일반식 (Ia) ～ (If) 에 있어서, 식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 일반식 (I) 과 동일한 것을 의미하고, 각각의 바람직한 예도 일반식 (I) 의 경우와 동일하다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 바람직한 구체예로서는, 이하의 것을 들 수 있다.
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-1-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
2-[2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
보다 바람직한 구체예로서는 이하의 것을 들 수 있다.
2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산.
또한 보다 바람직한 구체예로서는 이하의 것을 들 수 있다.
(1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
(1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및
(1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산.
이하에, 본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법에 대해 설명하는데, 이 방법에 전혀 한정되는 것은 아니다.
[제조 방법 1]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은, 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 13]
Figure pct00013
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기와 동일한 것을 나타내고, PG1 및 PG2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다]
화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 을 알돌 반응시킴으로써, 화합물 (Ⅳ) 를 제조하고, 얻어진 화합물 (Ⅳ) 를 탈수 반응 및 분리·정제함으로써 화합물 (Va) 및 화합물 (Vb) 를 제조할 수 있다. 계속해서, 올레핀 부분을 시클로프로판화하여 화합물 (Ⅵa) 및 화합물 (Ⅵb) 를 각각 제조할 수 있다. 얻어진 화합물 (Ⅵa) 및 화합물 (Ⅵb) 의 보호기를 제거함으로써, 화합물 (Ia) 및 (Ib) 를 제조할 수 있다.
알돌 반응이란, 이 경우, CH 활성 화합물로서의 화합물 (Ⅱ) 와 카르보닐기를 포함하는 화합물 (Ⅲ) 을, 강염기의 존재하에서 결합시켜 화합물 (Ⅳ) 를 생성하는 반응이다. 강염기로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속의 탄산염, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 수산화물 혹은 수소화물, 또는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드와 같은 디알킬아미노리튬으로 대표되는 유기 금속염기, 리튬헥사메틸디실라지드와 같은 비스실릴아민의 유기 금속염기 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로서는, 비고리형, 고리형 혹은 방향족 탄화수소, 알코올류, 또는 극성 비프로톤성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디에톡시에탄 등이나, 이들 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 약 -78 ℃ ～ 실온이다.
탈수 반응은, 화합물 (Ⅳ) 의 수산기를 불활성 용매 중, 트리에틸아민 존재하에 -78 ℃ ～ 50 ℃ 에서 메탄술포닐클로라이드, 또는 벤젠술포닐클로라이드 등으로 처리함으로써 술폰산에스테르로 변환 후, 다시 염기로 처리함으로써, 임의의 비율로 생성되는 화합물 (Va) 및 화합물 (Vb) 의 혼합물, 또는 화합물 (Va) 및 화합물 (Vb) 중 어느 한쪽을 생성하는 반응이다. 혼합물이 생성된 경우, 화합물 (Va) 및 화합물 (Vb) 는 각각 실리카겔 크로마토그래피 등의 정제 수단을 사용함으로써 단리할 수 있다. 불활성 용매로서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화알킬계 용매 ； 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매 ； 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매 ； 또는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들에 더하여 경우에 따라서는 디메틸술폭사이드, 술포란 등의 술폭사이드계 용매 ； 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매 ； 또는 아세토니트릴 등을 사용하는 것도 가능하다. 염기로서는, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 을 사용할 수 있다. 또한, 경우에 따라서는, 상기 알돌 반응시에 탈수 반응이 진행되는 경우도 있다.
시클로프로판화 반응은, 전자 부족의 알켄인 화합물 (Va) 및 화합물 (Vb) 에, 트리메틸술폭소늄요오드화물 (또는 트리메틸술폭소늄브로미드) 로부터 얻어지는 일리드를 작용시킴으로써, 시클로프로판 고리를 구축할 수 있다 (코리·차이코프스키 반응). 또, 이하의 문헌을 참고로 제조하는 것이 가능하다. 1) Corey, E.J. ； Chaykovsky, M. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 867, 2) Corey, E. J. ； Chaykovsky, M. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353.3) Corey, E. J. ； Chaykovsky, M. Org. Synth. 1969, 49, 78.4) Review ： Aggarwal, V. K. ； Richardson, J. Chem. Commun. 2003, 2644.
이 반응에 있어서는, 적당량의 유기 용매, 예를 들어 디메틸술폭사이드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등의 유기 용매를 사용할 수 있다. 이 용매에 현탁 또는 용해시킨 화학양론량 이상의 수소화나트륨에, 트리메틸술폭소늄요오드화물을 첨가하여 반응 용기 중에서 일리드를 발생시키고, 화합물 (Va) 및/또는 화합물 (Vb) 를 첨가함으로써, 화합물 (Ⅵa) 및/또는 화합물 (Ⅵb) 를 각각 제조할 수 있다. 반응 온도는 40 ℃ 이하, 통상적으로는 실온에서 반응 실시하는 것이 가능하다.
아미노기의 보호기로서는, 유기 화합물의 합성, 그 중에서도 펩티드 합성에 있어서 아미노기의 보호기로서 통상적으로 사용되는 보호기를 사용하면 되고, 구체적으로는 tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라 (혹은 오르토) 니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 포르밀기, 아세틸기 등의 알카노일기, 벤조일기 등의 아로일기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기, 오르토니트로벤젠술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다. 이들 아미노기의 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
R11 이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 이들 치환기는 카르복실기의 보호기로도 이해될 수 있다. 이 경우, 산 가수 분해 또는 알칼리 가수 분해함으로써 탈보호 반응이 진행되어, 수소 원자로 변환되는 것이 가능하다.
아미노기 및 카르복실기의 보호·탈보호에 관해서는, 참고 문헌으로서 예를 들어, Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience 등을 들 수 있다.
[제조 방법 2]
본 발명의 화합물 (I) 은 하기 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기와 동일한 것을 나타내고, PG1 및 PG2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, PG3 은 이미다졸의 질소 원자의 보호기를 나타낸다]
이미다졸의 질소 원자에 보호기를 도입한 화합물 (VⅡ) 을 출발 물질로 하여, 제조 방법 1 과 동일한 방법으로 화합물 (Ia) 를 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VⅡ) 과 화합물 (Ⅲ) 을 알돌 반응시킴으로써 화합물 (VⅢ) 을 제조하고, 얻어진 화합물 (VⅢ) 을 탈수 반응 및 시클로프로판화함으로써 화합물 (IXa) 로 유도하는 것이 가능하다. 얻어진 화합물 (IXa) 의 이미다졸의 질소 원자의 보호기만을 제거하여 화합물 (Xa) 로 변환한 후, 이미다졸 부분의 질소 원자를 알킬화, 알케닐화, 시클로알킬화, 포화 헤테로시클릴화, 불포화 헤테로시클릴화, 또는 아릴화함으로써 화합물 (XIa) 를 제조하고, 보호기를 제거함으로써 화합물 (Ia) 를 제조할 수 있다.
이미다졸의 질소 원자의 보호기로서는, 예를 들어, 벤젠술포닐기, 토실기 등의 술포닐기 ； tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ； 또는, 트리틸기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기 등의 알킬기를 들 수 있다. 이들 이미다졸의 질소 원자의 보호기는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
알킬화 반응, 시클로알킬화 반응 및 포화 헤테로시클릴화 반응은, 예를 들어 염기 존재하, R1-I, R1-Br, R1-OSO2CH3, R1-OSO2CF3 등의 탈리기를 갖는 화합물을, 화합물 (Xa) 와 반응시킴으로써 화합물 (XIa) 를 생성하는 반응이다. 반응 용매로서는, 비고리형, 고리형 혹은 방향족 탄화수소, 또는 극성 비프로톤성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디에톡시에탄 등이나, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 사용할 수 있다.
알케닐화 반응, 불포화 헤테로시클릴화 반응 및 아릴화 반응은, 예를 들어, 불포화 헤테로시클릴보론산, 아릴보론산 화합물 R1-B(OH)2 를, 화합물 (Xa) 와 반응시킴으로써 화합물 (XIa) 를 생성하는 반응이다. 공지된 반응 ((P.Y.S. Lam 외, Tetrahedron Lett., 제 39 권, 2941 페이지, 1998 년) 을 참고로 할 수 있다.
불포화 헤테로시클릴화 반응은, 별법으로서 산화구리 존재하, R1-Br (또는 R1-I, R1-F, R1-Cl 등) 과 화합물 (Xa) 와 반응시킴으로써 화합물 (XIa) 를 얻을 수 있다. 예를 들어, WO2003/061652 를 참고로 할 수 있다.
아미노기 및 카르복실기의 보호·탈보호에 관해서는, 제조 방법 1 에서 기술한 예를 참고로 할 수 있다.
[제조 방법 3]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
[식 중, R1, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 상기와 동일한 것을 나타내고, PG2 는 아미노기의 보호기, PG4 는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]
화합물 (XⅡ) 의 알킬화, 알케닐화, 시클로알킬화, 포화 헤테로시클릴화, 불포화 헤테로시클릴화, 또는 아릴화함으로써 화합물 (XⅢ) 을 제조할 수 있다. 얻어진 화합물 (XⅢ) 과 광학 활성인 에피클로로하이드린 유도체 (XⅣ) 를 이용하여, 시클로프로판 고리가 고에난티오 선택적으로 도입된 락톤 화합물 (XV) 로 유도하는 것이 가능하다. 계속해서, 할로알킬카르복실산 에스테르화 반응에 의해 락톤이 개환된 화합물 (XⅥ) 을 제조할 수 있다. 화합물 (XⅥ) 및 시아노아세트산 유도체 (XVⅡ) 을 이용하여 알킬화를 실시함으로써, 화합물 (XVⅢ) 을 제조할 수 있다. 또, 화합물 (XVⅢ) 의 카르복실기의 보호기를 제거, 계속되는 탈탄산 반응에 의해, 화합물 (XIX) 를 제조할 수 있다. 또한 화합물 (XIX) 의 시아노기의 환원에 계속해서 아미노기를 보호함으로써, 화합물 (XX) 을 제조할 수 있다. 마지막으로 화합물 (XX) 의 보호기를 제거하여, 화합물 (Ic) 를 제조할 수 있다.
알킬화 반응, 시클로알킬화 반응 및 포화 헤테로시클릴화 반응은, 예를 들어 염기 존재하, R1-I, R1-Br, R1-OSO2CH3, R1-OSO2CF3 등의 탈리기를 갖는 화합물을, 화합물 (XⅡ) 와 반응시킴으로써 화합물 (XⅢ) 을 생성하는 반응이다. 반응 용매로서는, 비고리형, 고리형 혹은 방향족 탄화수소, 또는 극성 비프로톤성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디에톡시에탄 등이나, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 사용할 수 있다.
알케닐화 반응, 불포화 헤테로시클릴화 반응 및 아릴화 반응은, 예를 들어, 불포화 헤테로시클릴보론산, 아릴보론산 화합물 R1-B(OH)2 를, 화합물 (XⅡ) 와 반응시킴으로써 화합물 (XⅢ) 을 생성하는 반응이다. 공지된 반응 ((P.Y.S. Lam 외, Tetrahedron Lett., 제 39 권, 2941 페이지, 1998 년) 을 참고로 할 수 있다.
불포화 헤테로시클릴화 반응은, 별법으로서 산화구리 존재하, R1-Br (또는 R1-I, R1-F, R1-Cl 등) 과 화합물 (XⅡ) 와 반응시킴으로써 화합물 (XⅢ) 을 얻을 수 있다. 예를 들어, WO2003/061652 를 참고로 할 수 있다.
화합물 (XⅢ) 과 광학 활성인 에피클로로하이드린 유도체 (XⅣ) 의 반응에서는, 화합물 (XⅢ) 을 2 등량 이상의 나트륨헥사메틸디실라지드 등의 강염기와 반응시킨 후, 광학 활성인 에피클로로하이드린 유도체 (XⅣ) 를 첨가하여 교반하고, 계속해서 수산화칼륨 등의 강염기로 반응, 게다가 진한 염산 등의 강산성하에서 처리함으로써, 시클로프로판 고리가 고에난티오 선택적으로 도입된 락톤 고리화체 (XV) 를 생성하는 반응이다. 본 반응에서는, 이하의 문헌을 참고로 제조할 수 있다. 1) S. Shuto 외, j. Org. Chem., 제 61 권, 915 페이지, 1996 년, 2) F. Xu 외, Organic Lett., 제 8 권, 3885 페이지, 2006 년, 3) T. Vickers 외, Bioorg. Med. Chem. Lett., 제 18 권, 3230 페이지, 2008 년.
할로알킬카르복실산에스테르화 반응이란, 예를 들어, 알코올 존재하에서, 화합물 (XV) 와 과잉량의 브롬화수소나 티오닐브로미드 등을 반응시킴으로써, 화합물 (XⅥ) 을 생성하는 반응이다. 또, 반응은 실온에서 실시할 수 있다.
화합물 (XⅥ) 과 시아노아세트산 유도체 (XVⅡ) 의 반응에서는, 실온하에서 시아노아세트산 유도체 (XVⅡ) 을 수소화나트륨 등의 염기로 처리한 후, 화합물 (XⅥ) 을 첨가하여 75 ℃ 부근에서 반응시킴으로써, 화합물 (XVⅢ) 을 생성하는 반응이다.
화합물 (XVⅢ) 의 탈보호 반응 및 탈탄산 반응은, 예를 들어, PG4 가 tert-부틸기인 경우, 함수 디메틸술폭사이드를 용매로 이용하여, 염화리튬과 140 ℃ 부근에서 반응시킴으로써, 화합물 (XIX) 를 생성하는 반응이다.
화합물 (XIX) 의 시아노기의 환원과, 그것에 계속되는 아미노기의 보호는, 예를 들어, 메탄올 중에서 촉매량의 염화니켈 (Ⅱ) 6 수화물, 과잉량의 수소화붕소리튬 및 이탄산디-tert-부틸과 실온하에서 반응함으로써, 화합물 (XX) 이 생성하는 반응을 들 수 있다. 본 반응에서는, 문헌 (S Caddick 외, Tetrahedron, 제 59 권, 5417 페이지, 2003 년) 을 참고로 제조할 수 있다. 또, 단계적으로, 화합물 (XIX) 의 시아노기를 수소 첨가 반응에 의해 아미노기로 변환한 후, 통상적으로 이용되는 방법에 의해 아미노기를 보호할 수도 있다.
PG2 로 나타내는 아미노기의 보호기로서는, 유기 화합물의 합성, 그 중에서도 펩티드 합성에 있어서 아미노기의 보호기로서 통상적으로 사용되는 보호기를 사용하면 되고, 구체적으로는 tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ； 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라 (또는 오르토) 니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기 ； 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기 ； 포르밀기, 아세틸기 등의 알카노일기 ； 벤조일기 등의 아로일기 ； 또는, 2,4-디니트로벤젠술포닐기, 오르토니트로벤젠술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다. 이들 아미노기의 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
PG4 로 나타내는 카르복실기의 보호기로서는, 예를 들어, 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬에스테르기를 들 수 있다. 이들 카르복실기의 보호기는 카르복실기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 되는 R11 이 메틸기 또는 에틸기 등인 경우, 이들 치환기는 카르복실기의 보호기로도 이해될 수 있다. 이 경우, 산 가수 분해 또는 알칼리 가수 분해함으로써 탈보호 반응이 진행되어, 수소 원자로 변환되는 것이 가능하다.
아미노기 및 카르복실기의 보호·탈보호에 관해서는, 참고 문헌으로서 예를 들어, Green, T. W., Wutz, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience 등을 들 수 있다.
[제조 방법 4]
화합물 (Ⅱ) 는 시판되는 4-이미다졸아세트산·염산염으로부터 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 티오닐클로라이드의 존재하, 저급 알코올 중에서 반응시킴으로써 에스테르로 변환 후, 제조 방법 2 에서 기술한 알킬화, 알케닐화, 시클로알킬화, 포화 헤테로시클릴화, 불포화 헤테로시클릴화, 또는 아릴화를 실시함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅲ) 은 시판되고 있거나, 또는 이미 알려진 물질을 이용하여, 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, Tetrahedron Letters, 1996 년, 제 37 권, 3379 페이지를 참고로 할 수 있다.
화합물 (VⅡ) 은 시판되고 있거나, 또는 이미 알려진 물질을 이용하여, 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997 년, 제 5 권, 1989 페이지를 참고로 할 수 있다.
이들 제조 방법 1 ～ 4 에 있어서, 목적 화합물 또는 중간체가 입체 이성체 등의 이성체의 혼합물인 경우에는, 적절히 광학 활성 칼럼 등을 사용한 중압 분취 크로마토그래피, HPLC 등으로 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 화합물 혹은 그 약리 상 허용되는 염 또는 그 제조 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는, 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로서는, J. Jacques 등의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
본 발명의 시클로프로판카르복실산 유도체는 우수한 TAFIa 저해 활성을 가지며, 또한 높은 경구 흡수성, 혈중 체류성 및 대사 안정성 등의 체내 동태가 우수하고, 안전성도 높은 점에서 의약으로서 유용하고, 특히 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 폐선유증 등의 치료약으로서 유용하다. 또, 혈전 색전증에서 유래하는 질환의 치료약으로서 유용하다. 또, 이식 후의 장기의 기능 개선을 위한 의약으로서 유용하다. 외과 수술 후의 관상 동맥 질환 (경피적 경관적 관상 동맥 혈관 형성), 대용 혈관 (자가 혈관, 인공 혈관) 의 이식 또는 치환, 스텐트의 설치에서의 재협착 재폐색의 치료약으로서 유용하다. 또, 혈관 카테이텔 (투석을 위한 유치 카테이텔), 체외 혈액 순환 장치 그리고 인공 혈관에 대한 코팅 및 관 내로의 TAFIa 저해약 용액의 충만에 의한 혈전 형성의 예방, 혈전의 용해 촉진으로서 유용하다. 아테롬성 동맥 혈전증, 선유증 (만성 폐색성 폐질환과 같은 폐선유증, 안과 수술 후의 선유증 등) 의 치료약으로서도 유용하다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 화합물은 아미노기 등의 염기성기를 가지므로, 약리상 허용되는 산과의 산 부가염으로 할 수 있다. 그러한 염으로서는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ； 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ； 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ； 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있고, 염산염 및 p-톨루엔술폰산염이 바람직하다.
또, 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 화합물은 카르복실기 등의 산성기를 가지므로, 일반적으로 염기 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 약리상 허용되는 염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ； 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ； 암모늄염 등의 무기염 ； 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 ； 아르기닌염 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 유리체 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있어, 이들 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물로서는, 약리상 허용될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또, 일반식 (I) 및 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명 화합물 중에는 질소 원자가 존재하는데, 당해 질소 원자는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 약리 상 허용되는 염 및 본 발명의 화합물의 제조 중간체는, 치환기의 종류나 조합에 의해, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 또는 R 체, S 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다.
또, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 이상으로, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로서는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-15 (15N), 염소-37(37Cl) 또는 요오드-125(125I) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표식될 수 있다. 방사성 표식된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지의 여부를 불문하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 변환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 변화되는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 변화되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」도 본 발명에 포함한다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여, 통상적으로 이용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 주제로 하는 의약 조성물을 포유 동물 (특히 인간) 에게 투여하는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구용 의약의 형태로서는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은 통상적으로 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 주제로 하고, 약학상 허용되는 첨가물로서의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 의약 조성물로서 조제된다. 의약 조성물의 조제는, 약학상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체로서 또는 그들에 추가하여, 임의의 적절한 약학상 허용되는 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 습윤제 등으로부터 필요에 따라 적절히 선택한 것을 이용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
비경구용 의약의 형태로서는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은 통상적으로 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 주제로 하여, 약학상 허용되는 첨가물로서의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 의약 조성물로서 조제된다. 의약 조성물의 조제는, 약학상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체로서, 또는 그들에 추가하여, 임의의 적절한 약학상 허용되는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등으로부터 필요에 따라 적절히 선택한 것을 이용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기의 약학적으로 허용되는 부형제에 관한 참고 문헌으로서는, 예를 들어 「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A. Wade and P. J. Weller」를 들 수 있다.
또, 상기의 약학상 허용되는 담체 또는 희석제에 관한 참고 문헌으로서는, 예를 들어, 「Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaroedit. 1985)」를 들 수 있다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 다른 약제와의 병용이 가능하다. 병용 가능한 약제에는 항응고약 (워파린, 헤파린, 저분자 헤파린, 항트롬빈약, 항 Xa 약 등), 항혈소판약 (아스피린, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 포스포디에스테라아제 저해제 등), 선용에 관련되는 효소 (tPA, 유전자 개변형 tPA, 우로키나아제 등의 플라스미노겐 활성화 인자, 스트렙토키나아제, 플라스민 등), 항암약, 항염증약, 항선유화약, 강압약, 항폐고혈압약, 면역 억제약 등이 있다.
일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중, 조합하여 투여하는 약제의 종류나 투여량 등에 따라 상이한데, 인간 인체용의 의약으로서 사용하는 경우, 화합물 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 환산량으로, 성인 1 인 1 회당 0.01 mg ～ 5000 ㎎ 의 범위이고, 바람직하게는 0.1 ㎎ ～ 1000 ㎎ 의 범위이고, 보다 바람직하게는 1 ㎎ ～ 200 ㎎ 의 범위이고, 체중 환산량으로는 화합물 (I) 을 0.001 ㎎/㎏ ～ 100 ㎎/㎏ 의 범위이고, 바람직하게는 0.005 ㎎/㎏ ～ 20 ㎎/㎏ 의 범위이고, 보다 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ ～ 5 ㎎/㎏ 의 범위이다. 이 1 일량을 전신적 또는 국소적으로 수 일에 1 회 내지 1 일 1 회에서 수 회, 경구 또는 비경구 투여되거나, 혹은 1 일 1 시간 ～ 24 시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 또 1 일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.
실시예
이하, 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이 방법에 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 중의 「1H-NMR」, 「MS」, 「HRMS], 「LRMS」의 기호는 각각 「핵자기 공명 스펙트럼」, 「질량 분석 스펙트럼」, 「고분해능 질량 분석 스펙트럼」, 「저분해능 질량 분석 스펙트럼」을 의미한다. 크로마토그래피에 의한 분리 정제의 지점에 기재된 용출 용매의 비율은 특별히 기재가 없는 경우에는 체적비를 나타낸다. 「1H-NMR」의 괄호 내는 측정 용매를 나타내고, 모두 내부 표준 물질로서 TMS (테트라메틸실란) 를 사용했다. 1H-NMR 에 있어서의 다중도는 s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 및 br = broad 를 의미한다. 또, 본 명세서 중에 있어서, 이하의 약어를 사용했다.
CDCl3 ： 중클로로포름,
CD3OD ： 중메탄올,
Me ： 메틸기,
Et ： 에틸기,
tBu ： tert-부틸기,
Boc ： tert-부톡시카르보닐기,
Tr ： 트리틸기,
TBDMS ： tert-부틸(디메틸)실릴기,
TBDPS ： tert-부틸(디페닐)실릴기.
[참고예 1] [1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]아세트산에틸
[화학식 16]
Figure pct00016
[공정 1] 1H-이미다졸-4-일아세트산에틸
1H-이미다졸-4-일아세트산염산염 (5.00 g) 을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해하고, 염화티오닐 (2.46 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 3.5 시간 가열 환류했다. 반응 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기물을 염화메틸렌으로 5 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하여 1H-이미다졸-4-일아세트산에틸의 미정제 생성물 (4.10 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28 (3H, t, J = 7.04 ㎐), 3.69 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.04 ㎐), 6.98 (1H, s), 7.60 (1H, s).
[공정 2] [1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]아세트산에틸
공정 1 에서 얻어진 1H-이미다졸-4-일아세트산에틸 (3.74 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해했다. 빙랭하, 이 용액에 수소화나트륨 (63 ％, 1.02 g) 및 1-요오도-3,3-디메틸부탄 (5.66 g) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반 후, 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액했다. 얻어진 수용액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (2.32 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.68-1.74 (2H, m), 3.63 (2H, brs), 3.85-3.92 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 6.89 (1H, s), 7.40 (1H, s).
[참고예 2] 6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-하이드록시헥산산에틸
[화학식 17]
Figure pct00017
참고예 1 에서 얻은 화합물 (443 ㎎) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해했다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켜, 리튬헥사메틸디실라지드 (LHMDS, 1 N 테트라하이드로푸란 용액, 2.05 ㎖) 를 첨가하여 30 분간 교반했다. 이 용액에, 디-tert-부틸(4-옥소부틸)이미드디카보네이트 (Tetrahedron Letters, 1996 년, 제 37 권, 3379 페이지) (534 ㎎) 를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 을 첨가하여 -78 ℃ 에서 45 분간 교반했다. 이 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하여 퀀치하고, 물과 디이소프로필에테르를 첨가하여 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (763 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (9H, s), 1.19-1.26 (3H, m), 1.31-1.41 (1H, m), 1.45 (18H, s), 1.54-1.81 (5H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 3.58-3.73 (1H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.04-4.35 (3H, m), 6.80-6.93 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m).
MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
[참고예 3] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산에틸 및 (2E)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산에틸
[화학식 18]
Figure pct00018
참고예 2 에서 얻은 화합물 (763 ㎎) 을 염화메틸렌 (50 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.404 ㎖), 메탄술포닐클로라이드 (0.168 ㎖) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.434 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 5 일간 교반 후, 물, 10 ％ 시트르산 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 얻어진 유기층을 순차, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/아세트산에틸 = 4/1) 로 정제하여, Z 체 (237 ㎎, 저극성 화합물) 및 E 체 (228 ㎎, 고극성 화합물) 를 각각 얻었다.
Z 체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.52 (18H, s), 1.70-1.76 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.50 (2H, q, J = 7.8 ㎐), 3.65 (2H, t, J = 7.3 ㎐), 3.88-3.94 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 6.89 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.10 (1H, s), 7.40 (1H, s).
E 체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 ㎐), 1.52 (18H, s), 1.73 - 1.83 (4H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 3.58-3.64 (2H, m), 3.93-3.98 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 ㎐), 6.92 (1H, t, J = 7.3 ㎐), 7.21 (1H, d, J = 1.5 ㎐), 7.46 (1H, d, J = 1.5 ㎐).
[참고예 4] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 19]
Figure pct00019
수소화나트륨 (63 ％ 유성, 48.0 ㎎) 을 디메틸술폭사이드 (4 ㎖) 에 용해하고, 이 용액에 실온에서 트리메틸술폭소늄요오드화물 (286 ㎎) 을 첨가했다. 실온에서 1 시간 교반 후, 참고예 3 에서 얻은 (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산에틸 (213 ㎎) 을 함유하는 디메틸술폭사이드 (3 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 40 분간 교반했다. 이 용액에 포화 식염수 및 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 수 회 추출했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 아세트산에틸/염화메틸렌 = 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (65.2 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.51-1.84 (9H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.84-3.88 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.06 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.29 (1H, d , J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 522 (M + H)+.
[참고예 5] (1R*, 2R*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 20]
Figure pct00020
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 3 에서 얻은 (2E)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산에틸 (220 ㎎) 로부터 표제 화합물 (104 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.81-0.94 (1H, m), 0.97 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.24-1.38 (1H, m), 1.42 (1H, dd, J = 7.0, 3.9 ㎐), 1.48 (18H, s), 1.58-1.83 (6H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.04-4.16 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.35 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 522 (M + H)+.
[참고예 6] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 21]
Figure pct00021
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산메틸 (Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997 년, 제 5 권, 1989 페이지) (8.18 g) 로부터 표제 화합물 (5.36 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.72-1.83 (2H, m), 2.46 (2H, dt, J = 7.8, 7.8 ㎐), 3.55-3.65 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.89 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.00 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.13-7.18 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m).
MS (ESI) m/z 652 (M + H)+, 674 (M + Na)+.
[참고예 7] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 22]
Figure pct00022
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 6 에서 얻어진 화합물 (5.36 g) 을 사용하여 표제 화합물 (3.24 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.48 (18H, s), 1.50-1.78 (7H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.64 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.11-7.17 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 666 (M + H)+, 688 (M + Na)+.
[참고예 8] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 23]
Figure pct00023
참고예 7 에서 얻은 화합물 (3.24 g) 의 메탄올 (50 ㎖) 용액에, 10 ％ 팔라듐탄소 촉매 (함수, 1 g) 를 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 촉매를 여과 제거하여 여과액을 감압하 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (2.06 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52 (18H, s), 1.53-1.77 (7H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.67 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.54 (1H, s).
MS (ESI) m/z 424 (M + H)+.
[참고예 9] [1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]아세트산에틸
[화학식 24]
Figure pct00024
cis-4-메틸시클로헥산올 (14.2 g) 및 트리에틸아민 (34.5 ㎖) 의 염화메틸렌 용액 (250 ㎖) 에 0 ℃ 교반하, 메탄술포닐클로라이드 (19.3 ㎖) 를 천천히 적하했다. 실온으로 승온하여 3 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 분액하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 메탄술폰산cis-4-메틸시클로헥실의 미정제 생성물 (약 24 g) 을 다음 반응에 그대로 사용했다. 1H-이미다졸-4-일아세트산에틸 (9.48 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (120 ㎖) 에, 탄산세슘 (60.1 g) 및 메탄술폰산cis-4-메틸시클로헥실 (약 24 g) 을 첨가했다. 110 ℃ 에서 9 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 분액하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.77 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.88 (3H, d, J = 6.4 ㎐), 1.06-1.14 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 ㎐), 1.43-1.50 (1H, m), 1.61-1, 70 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.82 (1H, tt, J = 3.9, 12.2 ㎐), 4.17 (2H, q, J = 7.3 ㎐), 6.92 (1H, s), 7.44 (1H, s).
[참고예 10] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산에틸
[화학식 25]
Figure pct00025
참고예 2 및 참고 3 과 동일하게 하여, 참고예 9 에서 얻은 화합물 (1.77 g) 로부터, 표제 화합물 (685 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J = 6.3 ㎐), 1.05-1.15 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.49-1.53 (1H, m), 1.62-1.87 (6H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.46 (2H, dt, J = 7.8, 7.8 ㎐), 3.60-3.64 (2H, m), 3.82 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 ㎐), 4.32 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 6.85 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.11-7.12 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m).
[참고예 11] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 26]
Figure pct00026
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 10 에서 얻어진 화합물 (685 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (299 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.04-1.15 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.48 (18H, s), 1.48-1.52 (1H, m), 1.55-1.75 (9H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.80 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 ㎐), 4.19 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.11-7.12 (1H, m), 7.34-7.35 (1H, m).
[참고예 12] (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산에틸
[화학식 27]
Figure pct00027
1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (10 g) 과 30 ％ 염산에탄올 (50 ㎖) 의 혼합물을 가열 환류하에서 4 시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (100 ㎖) 에 현탁하고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (64 ㎖) 을 첨가한 후, 트리틸클로라이드 (39 g) 를 4 회로 나누어 첨가했다. 빙랭하에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌층을 분리했다. 또한 수층에 염화메틸렌을 첨가하여 추출하는 조작을 3 회 실시했다. 합친 유기층에 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 60/40) 로 정제하여, 표제 화합물 (24.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 3.61 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 6.77-6.78 (1H, m), 7.13-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.37-7.38 (1H, m).
[참고예 13] 6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-하이드록시-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥산산에틸
[화학식 28]
Figure pct00028
참고예 12 에서 얻은 화합물 (22.4 g) 을 무수 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 반응액에, 리튬헥사메틸디실라지드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 62.2 ㎖) 를 20 분간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반했다. 디-tert-부틸(4-옥소부틸)이미드디카보네이트 (21.1 g) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (100 ㎖) 을 30 분간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 1.5 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 합친 유기층에 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (NH 실리카, 용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (37.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.17-1.22 (3H, m), 1.48 (18H, s), 1.57-1.85 (4H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.62 (0.5H, d, J = 5.9 ㎐), 3.72 (0.5H, d, J = 5.9 ㎐), 4.13-4.18 (2H, m), 4.20-4.26 (0.5H, m), 4.44-4.48 (0.5H, m), 6.73 (0.5H, s), 6.80 (0.5H, s), 7.10-7.15 (6H, m), 7.32-7.35 (9H, m), 7.37 (0.5H, s), 7.40 (0.5H, s).
MS (ESI) m/z 706 (M + Na)+, 684 (M + H)+.
[참고예 14] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산에틸
[화학식 29]
Figure pct00029
참고예 13 에서 얻은 화합물 (32.0 g) 을 염화메틸렌 (400 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (32.4 ㎖, 234 m㏖) 및 메탄술포닐클로라이드 (12.7 ㎖) 를 첨가하여 10 분간 교반한 후, 실온에서 2.3 시간 교반했다. 다시 트리에틸아민 (3.6 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (9.7 ㎖) 를 추가하여, 실온하에서 밤새 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 다시 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 85/15) 로 정제하고, 표제 화합물 (11.2 g) 을 얻었다. 또한 다른 프랙션으로부터는 표제 화합물의 이성체 (2E)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산에틸 (11.7 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 4.18 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 6.89 (1H, t, J = 7.4 ㎐), 6.98 (1H, s), 7.13-7.18 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 688 (M + Na)+, 666 (M + H)+.
[참고예 15] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 30]
Figure pct00030
디메틸술폭사이드 (50 ㎖) 에 용해한 수소화나트륨 (63 ％, 1.91 g) 에, 수냉하에서 트리메틸술폭소늄요오드화물 (11.7 g) 을 수 회로 나누어 첨가했다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 참고예 14 에서 얻은 화합물 (11.1 g) 의 디메틸술폭사이드 용액 (150 ㎖) 을 적하하여, 실온에서 2 시간 교반했다. 빙수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 80/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (7.5 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.41-1.81 (25H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 4.01-4.17 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.12-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (10H, m).
MS (ESI) m/z 702 (M + Na)+, 680 (M + H)+.
[참고예 16] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 31]
Figure pct00031
참고예 15 에서 얻은 화합물 (7.4 g) 을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해하고, 반응액에 10 ％ 팔라듐탄소 촉매 (함수, 4.0 g) 를 첨가하여 수소 분위기하 (1 기압) 에서 실온에서 밤새 교반했다. 다시, 10 ％ 팔라듐탄소 촉매 (함수, 3.0 g) 를 추가하여 수소 분위기하 (1 기압) 에서 7 시간 교반했다. 셀라이트 여과한 반응 용액을 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/메탄올 = 97/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.4 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.46-1.73 (25H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.56 (1H, s).
MS (ESI) m/z 460 (M + Na)+, 438 (M + H)+.
[참고예 17] 1H-이미다졸-4-일아세트산메틸
[화학식 32]
Figure pct00032
1H-이미다졸-4-일아세트산염산염 (20.0 g) 을 메탄올 (200 ㎖) 에 현탁했다. 이 현탁액에 실온에서 염화티오닐 (8.87 ㎖) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류했다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매 증류 제거했다. 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 감압하 용매 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 및 무수 황산마그네슘을 첨가하여 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 용매 증류 제거하여 표제 화합물 (14.3 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.66-3.73 (5H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m).
MS (ESI) m/z 141 (M + H)+.
[참고예 18] 1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]아세트산메틸
[화학식 33]
Figure pct00033
참고예 17 에서 얻은 화합물 (10.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합 용매에 용해했다. 빙랭하, 이 용액에 수소화나트륨 (63 ％, 2.99 g) 및 1-요오도-3,3-디메틸부탄 (16.7 g) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반 후, 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액했다. 얻어진 수용액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 97/3) 로 정제하여 표제 화합물 (8.13 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (9H, s), 1.68-1.74 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.85-3.92 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.40 (1H, s).
[참고예 19] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산메틸
[화학식 34]
Figure pct00034
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 18 에서 얻어진 화합물 (14.3 g) 로부터, 표제 화합물 (5.0 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (9H, s), 1.50 (18H, s), 1.67-1.74 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.8 ㎐), 3.63 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.84 (3H, s), 3.86-3.92 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.08 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.38 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 20] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 35]
Figure pct00035
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 19 에서 얻어진 화합물 (4.74 g) 로부터, 표제 화합물 (2.67 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (9H, s), 1.49 (18H, s), 1.51-1.76 (9H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.71 (3H, s), 3.83-3.90 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.30 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[참고예 21] (1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴
[화학식 36]
Figure pct00036
4-시아노메틸이미다졸 (3.00 g) 의 염화메틸렌 용액 (120 ㎖) 에, 몰레큘러시브 4 A (4.88 g), 황산구리 (Ⅱ) (7.71 g), 페닐보론산 (6.76 g), 피리딘 (4.49 ㎖) 을 첨가하여 상압 공기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여 염화메틸렌으로 세정한 후, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ㎖), 에틸렌디아민 4 아세트산 2 수소 2 나트륨 2 수화물 (15.5 g) 을 첨가하여 실온에서 20 분간 교반했다. 분액하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.34 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.78 (2H, d, J = 1.2 ㎐), 7.32-7.33 (1H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[참고예 22] (1R, 5S)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-온
[화학식 37]
Figure pct00037
참고예 21 에서 얻어진 화합물 (5.00 g) 의 톨루엔 (250 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 헥사메틸디실라잔나트륨 (NaHMDS, 1.9 M 테트라하이드로푸란 용액, 35.89 ㎖) 을 25 분간에 걸쳐 적하했다. 0 ℃ 에서 25 분간 교반한 후, (S)-에피클로로하이드린 (3.25 g) 을 5 분간에 걸쳐 적하했다. 0 ℃ 에서 3.5 시간, 이어서 실온에서 13 시간 반응시켰다. 에틸알코올 (24 ㎖) 및 1 N 수산화칼륨 수용액 (24 ㎖) 으로 처리하여, 감압하에서 휘발분을 증류 제거했다. 얻어진 유상 물질에, 에틸알코올 (240 ㎖) 및 1 N 수산화칼륨 수용액 (120 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 7.5 시간 교반했다. 실온까지 방랭 후, 다시 0 ℃ 까지 냉각시키고, 진한 염산 (60 ㎖) 을 30 분간에 걸쳐 적하했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.06 g) 을 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼 CHIRALPAK IC (4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 50 ％ 에탄올/헥산, 0.7 ㎖/min, 40 ℃) 를 이용하여 결정했다. (1R, 5S)-체 ： 81 ％ee, 유지 시간 ： 14.3 분 ((1S, 5 R)-체 ： 유지 시간 ： 12.1 분).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.36 (1H, t, J = 4.7 ㎐), 1.95 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 ㎐), 2.77 (1H, dt, J = 7.8, 4.7 ㎐), 4.27 (1H, d, J = 9.4 ㎐), 4.42 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 ㎐), 7.32-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m).
[참고예 23] (1R, 2S)-2-(브로모메틸)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 38]
Figure pct00038
참고예 22 에서 얻어진 화합물 (0.60 g) 의 메탄올 (20 ㎖) 용액에, 브롬화티오닐 (4.28 g) 을 5 분간에 걸쳐 적하했다. 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 3 시간 교반했다. 브롬화티오닐 (1.34 g) 을 5 분간에 걸쳐 적하하고, 이어서 실온에서 22 시간 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.56 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.92 (1H , dd, J = 4.4, 7.3 ㎐), 1.94 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 ㎐), 2.40 (1H, dddd, J = 6.8, 7.3, 8.8, 9.8 ㎐), 3.71 (1H, dd, J = 9.8, 10.3 ㎐), 3.83 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 6.8, 10.3 ㎐), 7.38-7.45 (3H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 7.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z 335, 337 (M + H)+.
[참고예 24] (1R, 2S)-2-(3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 39]
Figure pct00039
수소화나트륨 (63 ％, 0.30 g) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액에, 시아노아세트산tert-부틸 (1.61 g) 을 실온에서 10 분간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 15 분간 교반 후, 참고예 23 에서 얻어진 화합물 (0.50 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 1 분간에 걸쳐 적하하고, 75 ℃ 로 가열하여 3.5 시간 교반했다. 0 ℃ 로 냉각시켜, 포화 염화암모늄 수용액으로 처리 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.72-1.85 (2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.29-2.46 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.37-7.54 (6H), 7.76-7.80 (1H, m).
MS (ESI) m/z 396 (M + H)+.
[참고예 25] (1R, 2S)-2-(2-시아노에틸)-1-(1-페닐-1H-이미다졸4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 40]
Figure pct00040
참고예 24 에서 얻어진 화합물 (0.44 g), 염화리튬 (0.09 g) 및 물 (0.08 g) 의 디메틸술폭사이드 (10 ㎖) 용액을 140 ℃ 로 가열하고, 3.3 시간 교반했다. 실온까지 방랭하고, 과잉량의 물로 처리 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g) 을 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼 CHIRALPAK IC (4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 50 ％ 에탄올/헥산, 0.7 ㎖/min, 40 ℃) 를 이용하여 결정했다. (1R, 2S)-체 ： 81 ％ee, 유지 시간 ： 9.1 분 ((1S, 2R)-체 ： 유지 시간 ： 11.1 분).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.74 (1H, dd, J = 4.4, 7.3 ㎐), 1.77 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 ㎐), 1.97 (1H, dt, J = 8.8, 7.3 ㎐), 2.07 (1H, quint, J = 7.3 ㎐), 2.11 (1H, quint, J = 7.3 ㎐), 2.49 (2H, t, J = 7.3 ㎐), 3.81 (3H, s), 7.39-7.57 (6H, m), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 296 (M + H)+.
[참고예 26] (1R, 2S)-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 41]
Figure pct00041
참고예 25 에서 얻어진 화합물 (0.12 g), 이탄산디-tert-부틸 (0.18 g) 및 염화니켈 (Ⅱ) 6 수화물 (0.01 g) 의 메탄올 (6 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (0.07 g) 을 15 분간에 걸쳐 부분 첨가했다. 실온으로 되돌려, 2 시간 교반한 후, 재차, 수소화붕소리튬 (0.03 g) 을 5 분간에 걸쳐 부분 첨가했다. 실온에서 14 시간 교반하고, 과잉량의 물로 처리 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g) 을 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼 CHIRALPAK IC (4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 50 ％ 에탄올/헥산, 0.7 ㎖/min, 40 ℃) 를 이용하여 결정했다. (1R, 2S)-체 ： 81 ％ee, 유지 시간 ： 7.1 분 ((1S, 2R)-체 ： 유지 시간 ： 8.6 분).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44-1.72 (15H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.65 (1H, br), 7.36-7.46 (4H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 400 (M + H)+.
[참고예 27] 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부타-2-엔산메틸
[화학식 42]
Figure pct00042
수소화나트륨 (63 ％, 4.50 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (100 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, 디메틸포스포노아세트산메틸 (21.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (50 ㎖) 을 적하했다. 그대로 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 프탈이미드아세톤 (20.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (50 ㎖) 을 적하하고, 실온으로 승온하여 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (20.6 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.79 (0.9H, m), 2.21-2.22 (2.1H, m), 3.67 (2.1H, s), 3.75 (0.9H, s), 4.31-4.32 (1.4H, m), 5.03-5.03 (0.6H, m), 5.66-5.67 (0.7H, m), 5.86-5.88 (0.3H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m).
[참고예 28] 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부티르산메틸
[화학식 43]
Figure pct00043
참고예 27 에서 얻어진 화합물 (20.6 g) 의 메탄올 용액 (300 ㎖) 에, 10 ％ 팔라듐탄소 (함수, 10.0 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 원료의 잔류가 인정되었기 때문에, 셀라이트 여과 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 재차 메탄올 (300 ㎖) 에 용해시켜, 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (7.00 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 셀라이트 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (16.0 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 2.21 (1H, dd, J = 15.2, 8.2 ㎐), 2.41 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 ㎐), 2.48-2.56 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 7.0 ㎐), 7.70-7.75 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m).
[참고예 29] 2-(4-하이드록시-2-메틸부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
[화학식 44]
Figure pct00044
참고예 28 에서 얻어진 화합물 (15.0 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (300 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하, 수소화디이소부틸알루미늄의 헥산 용액 (1.02 M, 118 ㎖) 을 천천히 적하한 후, 실온으로 승온하여 2 시간 교반했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시켜 1 M 염산을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (5.14 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.42-1.51 (1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 ㎐), 3.65 (1H, dd, J = 13.4, 6.8 ㎐), 3.67-3.74 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
[참고예 30] 2-(4,4-디메톡시-2-메틸부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
[화학식 45]
Figure pct00045
옥살릴클로라이드 (2.83 ㎖) 의 염화메틸렌 용액 (60 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하, 디메틸술폭사이드 (4.70 ㎖) 를 첨가했다. 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 이 반응액에 참고예 29 에서 얻어진 화합물 (5.14 g) 의 염화메틸렌 용액 (20 ㎖) 을 첨가했다. 다시 15 분간 교반한 후, 트리에틸아민 (12.2 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 교반했다. 0.1 M 염산을 첨가하여 분액하고, 유기층을 0.1 M 염산, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해시켜, 실온 교반하, 오르토포름산트리메틸 (13.9 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.40 g) 을 첨가하여 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (4.95 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.46 (1H, ddd, J = 14.1, 8.6, 4.9 ㎐), 1.71 (1H, ddd, J = 14.1, 6.8, 5.1 ㎐), 2.09-2.21 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.6, 7.6 ㎐), 3.62 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 ㎐), 4.50 (1H, dd, J = 6.8, 4.9 ㎐), 7.69-7.74 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
[참고예 31] 4,4-디메톡시-2-메틸부탄-1-아민
[화학식 46]
Figure pct00046
참고예 30 에서 얻어진 화합물 (4.95 g) 의 에탄올 용액 (100 ㎖) 에, 하이드라진 1 수화물 (8.66 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 다시 80 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 감압 농축했다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 재차 여과하여 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (2.32 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.36-1.43 (1H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 ㎐), 2.63 (1H, dd, J = 12.8, 5.7 ㎐), 3.32 (6H, s), 4.48 (1H, dd, J = 6.5, 4.9 ㎐).
[참고예 32] (4,4-디메톡시-2-메틸부틸)카르밤산tert-부틸
[화학식 47]
Figure pct00047
참고예 31 에서 얻어진 화합물 (2.32 g) 을 아세톤 (80 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켜, 실온 교반하, 탄산수소나트륨 (7.94 g) 및 이탄산디- tert-부틸 (5.16 g) 을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (3.19 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.39-1.44 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.69 (1H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 3.01-3.04 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.46 (1H, dd, J = 6.5, 4.9 ㎐), 4.68 (1H, br s).
[참고예 33] 디-tert-부틸(2-메틸-4-옥소부틸)이미드디카보네이트
[화학식 48]
Figure pct00048
참고예 32 에서 얻어진 화합물 (3.19 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, n-부틸리튬의 헥산 용액 (8.63 ㎖) 을 적하했다. 그대로 30 분간 교반한 후, 이탄산디-tert-부틸 (2.96 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 적하하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아세트산 (32 ㎖) 및 물 (11 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켜, 실온에서 5 시간 교반했다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 헥산으로 추출한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.89 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.51 (18H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.0 ㎐), 9.74-9.75 (1H, m).
[참고예 34] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 49]
Figure pct00049
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산메틸 (2.04 g) 및 참고예 33 에서 얻어진 화합물 (2.40 g) 로부터, 표제 화합물 (1.80 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.44-2.56 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.13-7.16 (6H, m), 7.32-7.35 (10H, m).
[참고예 35] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 50]
Figure pct00050
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 34 에서 얻어진 화합물 (1.80 g) 로부터, 표제 화합물 (1.49 g, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.89 (1.2H, d, J = 6.7 ㎐), 0.94 (1.8 H, d, J = 7.0 ㎐), 1.47 (18H, s), 1.52-1.74 (4H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.63 (3H, s), 6.92-6.92 (1H, m), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (10H, m).
[참고예 36] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 51]
Figure pct00051
참고예 8 과 동일하게 하여, 참고예 35 에서 얻어진 화합물 (1.49 g) 로부터, 표제 화합물 (797 ㎎, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.89 (1H, d, J = 6.8 ㎐), 0.95 (2H, d, J = 6.8 ㎐), 1.50 (12H, s), 1.53 (6H, s), 1.53-1.66 (4H, m), 1.69-1.93 (2H, m), 3.38 (0.7H, dd, J = 13.9, 8.5 ㎐), 3.44 (0.3H, dd, J = 13.7, 9.8 ㎐), 3.56 (0.7H, dd, J = 13.9, 5.6 ㎐), 3.64 (1.0H, s), 3.70 (2H, s), 3.70-3.72 (0.3H, m), 6.87 (0.3H, br s), 6.94 (0.7H, br s), 7.54 (0.7H, br s), 7.55 (0.3H, br s).
[참고예 37] 4-요오도-1-페닐-1H-이미다졸
[화학식 52]
Figure pct00052
참고예 21 과 동일하게 하여, 4-요오도-1H-이미다졸 (1.00 g) 및 페닐보론산 (1.26 g) 으로부터, 표제 화합물 (663 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.34-7.37 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[참고예 38] 1-페닐-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸
[화학식 53]
Figure pct00053
참고예 37 에서 얻은 화합물 (300 ㎎) 의 테트라하이드로푸란 용액 (6 ㎖) 에, 실온 교반하, 브롬화에틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (3 M, 0.440 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 염화트리부틸주석 (0.384 ㎖) 을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (231 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (9H, t, J = 7.4 ㎐), 1.08-1.12 (6H, m), 1.31-1.40 (6H, m), 1.55-1.63 (6H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.05-8.06 (1H, m).
[참고예 39] (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸부틸)카르밤산tert-부틸
[화학식 54]
Figure pct00054
4-아미노-2-메틸부탄-1-올 (5.00 g) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 에, 실온 교반하, 이탄산디-tert-부틸 (11.1 g) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (150 ㎖) 에 용해시켜, 0 ℃ 교반하, tert-부틸디메틸클로로실란 (8.77 g) 및 이미다졸 (8.25 g) 을 첨가했다. 실온으로 승온하여 밤새 교반한 후, 반응액을 물, 1 M 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (16.2 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.04 (6H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 0.89 (9H, s), 1.27-1.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, br s).
[참고예 40] 디tert-부틸(3-메틸-4-옥소부틸)이미드디카보네이트
[화학식 55]
Figure pct00055
참고예 39 에서 얻은 화합물 (15.4 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (150 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.57 M, 32.4 ㎖) 을 적하했다. 그대로 30 분간 교반한 후, 이탄산디-tert-부틸 (11.1 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 을 적하하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시켜, 실온 교반하, 불화테트라부틸암모늄의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 72.7 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써, 디tert-부틸(4-하이드록시-3-메틸부틸)이미드디카보네이트의 미정제 생성물 (19.8 g) 을 얻었다.
옥살릴클로라이드 (3.12 ㎖) 의 염화메틸렌 용액 (70 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하, 디메틸술폭사이드 (5.17) 를 첨가하여 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 디tert-부틸(4-하이드록시-3-메틸부틸)이미드디카보네이트의 미정제 생성물 (19.8 g) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 을 첨가했다. 동 온도에서 15 분간 교반한 후, 트리에틸아민 (13.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (6.75 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.51 (18H, s), 1.55-1.67 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.6 ㎐), 9.65 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[참고예 41] (2E)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-브로모-4-메틸헥사-2-엔산메틸
[화학식 56]
Figure pct00056
수소화나트륨 (63 ％, 950 ㎎) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (30 ㎖) 에, -30 ℃ 교반하, [비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴]아세트산메틸 (95 ％, 8.33 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 천천히 첨가했다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 브롬 (1.29 ㎖) 을 천천히 첨가하고, 첨가 종료 후, 일단 반응액을 -10 ℃ 까지 승온했다. 반응액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 수소화나트륨 (63 ％, 950 ㎎) 을 한 번에 첨가했다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 참고예 40 에서 얻은 화합물 (20 ㎖) 을 첨가했다. 그대로 -78 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 급격한 발포에 주의하면서 천천히 1 시간 걸려 10 ℃ 로 승온했다. 동 온도에서 다시 1 시간 교반한 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (4.23 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.07 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.51 (18H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 13.7, 9.8, 5.9 ㎐), 3.56 (1H, ddd, J = 13.7, 10.2, 5.9 ㎐), 3.82 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 10.2 ㎐).
[참고예 42] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 57]
Figure pct00057
참고예 38 에서 얻은 화합물 (231 ㎎), 참고예 41 에서 얻은 화합물 (267 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (30.8 ㎎) 및 요오드화구리 (I) (10.4 ㎎) 을 1,4-디옥산 (6 ㎖) 중에서 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축하여, 잔류물에 염화메틸렌을 첨가했다. 셀라이트 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (230 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.65-1.77 (2H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 10.6 ㎐), 7.34-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[참고예 43] (1R*, 2R*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 58]
Figure pct00058
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 42 에서 얻은 화합물 (230 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (177 ㎎, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (1.2H, d, J = 6.3 ㎐), 1.11 (1.8 H, d, J = 5.5 ㎐), 1.47 (10.8H, s), 1.52 (7.2H, s), 1.56-1.71 (5H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 3.44-3.70 (2H, m), 3.74 (1.2H, s), 3.75 (1.8 H, s), 7.32-7.49 (5H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 7.71 (0.4H, d, J = 1.6 ㎐), 7.72 (0.6H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 44] (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일) 아세트산
[화학식 59]
Figure pct00059
(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (33 g) 의 메탄올 (100 ㎖) 용액에, 5 N 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖) 을 첨가하여 4 시간 가열 환류했다. 이 반응액에 물 및 염화메틸렌을 첨가하여 1 N 염산 수용액으로 중화했다. 불용물이 용해될 때까지 메탄올을 첨가한 후, 유기층을 분리했다. 수층을 다시 염화메틸렌 ： 메탄올 (9 ： 1) 의 혼합 용매로 3 회 추출하고, 먼저 분리된 유기층과 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 백색 고체를 헥산-디이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정했다. 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (34 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.63 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.10-7.13 (6H, m), 7.34-7.37 (9H, m), 7.46-7.48 (1H, m).
[참고예 45] (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산tert-부틸
[화학식 60]
Figure pct00060
참고예 44 에서 얻은 화합물 (10 g) 및 tert-부틸2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (14.8 g) 의 염화메틸렌 (300 ㎖) 용액에, 보란트리플루오라이드-디에틸에테르 (0.7 ㎖) 를 적하하고, 실온하에서 19 시간 교반했다. 원료가 잔존되어 있었기 때문에, tert-부틸2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (14.8 g) 와 보란트리플루오라이드-디에틸에테르 (0.7 ㎖) 를 추가하고, 다시 23 시간 교반했다. 무수 탄산수소나트륨을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 감압하에서 여과액을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 60/40) 로 정제했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 헥산-염화메틸렌의 혼합 용매를 첨가했다. 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에서 증류 제거, 건조시켜 표제 화합물 (6.6 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 3.53 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.12-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.39 (1H, s).
[참고예 46] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산tert-부틸
[화학식 61]
Figure pct00061
참고예 45 에서 얻은 화합물 (6.5 g) 의 무수 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 용액을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 18.0 ㎖) 를 10 분간에 걸쳐 적하, 동 온도에서 80 분간 교반 후, 무수 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해한 디-tert-부틸(4-옥소부틸)이미드디카보네이트 (6.1 g) 를 20 분간에 걸쳐 적하, 동 온도에서 1.8 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출했다. 합친 유기층에 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 염화메틸렌 (60 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 트리에틸아민 (13.6 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (5.1 ㎖) 를 첨가하고, 빙랭하에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 14 시간 교반했다. 실온하에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (2.5 ㎖) 을 첨가하여 4 일간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 85/15) 로 정제하여, 표제 화합물 (Z-체, 저극성 화합물, 1.7 g) 및 그 이성체 (E-체, 고극성 화합물, 2.7 g) 를 각각 얻었다.
Z―체 ：
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37 (9H, s), 1.49 (18H, s), 1.74-1.82 (2H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.0 ㎐), 6.89 (1H, s), 7.12-7.18 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 694 (M + H)+.
E―체 ：
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (9H, s), 1.48 (18H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 7.4 ㎐), 6.97 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.15-7.18 (6H, m), 7.32-7.35 (9H, m), 7.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z 694 (M + H)+.
[참고예 47] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산tert-부틸
[화학식 62]
Figure pct00062
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 46 에서 얻은 화합물 (1.66 g) 로부터, 표제 화합물 (1.08 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.32 (9H, s), 1.38-1.51 (3H, m), 1.48 (18H, s), 1.59-1.75 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 6.86 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.12-7.16 (6H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.31-7.34 (9H, m).
[참고예 48] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산tert-부틸
[화학식 63]
Figure pct00063
참고예 8 과 동일하게 하여, 참고예 47 에서 얻은 화합물 (1.08 g) 로부터, 표제 화합물 (689 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 1.45-1.59 (3H, m), 1.52 (18H, s), 1.61-1.74 (4H, m), 3.55-3.69 (2H, m), 6.83 (1H, br s), 7.52 (1H, br s).
[참고예 49] 디-tert-부틸[(4Z)-5-시아노-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)펜타-4-엔-1-일]이미드디카보네이트
[화학식 64]
Figure pct00064
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (48.3 g) 로부터 표제 화합물 (24.1 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.11-7.15 (7H, m), 7.33-7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 50] {3-[(1R*, 2S*)-2-시아노-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필]프로필}카르밤산tert-부틸
[화학식 65]
Figure pct00065
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 49 에서 얻어진 화합물 (24.1 g) 을 이용하여 표제 화합물 (16.9 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28-1.30 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.69-1.83 (6H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 4.62 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.10-7.14 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.32-7.36 (9H, m).
[참고예 51] {3-[(1R*, 2S*)-2-시아노-2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로필]프로필}카르밤산tert―부틸
[화학식 66]
Figure pct00066
참고예 50 에서 얻은 화합물 (16.9 g) 을 90 ％ 아세트산 수용액 (200 ㎖) 에 용해하여, 50 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/메탄올 = 90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (9.0 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.32-1.34 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.76 (6H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 4.62 (1H, brs), 7.10 (1H, s), 7.52 (1H, s).
[참고예 52] [1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]아세토니트릴
[화학식 67]
Figure pct00067
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (1.3 g) 과 나프탈렌보론산 (2.3 g) 을 이용하여 표제 화합물 (0.3 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.86 (2H, s), 7.29-7.34 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 ㎐), 7.53-7.62 (4H, m), 7.74 (1H, brs), 7.95-7.99 (2H, m).
[참고예 53] 디-tert-부틸{(4Z)-5-시아노-5-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]펜타-4-엔-1-일}이미드디카보네이트
[화학식 68]
Figure pct00068
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 52 에서 얻은 화합물 (314 ㎎) 로부터 표제 화합물 (237 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (18H, s), 1.84-1.91 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 7.22-7.25 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 0.8 ㎐), 7.47 (1H, dd, J = 7.0, 0.8 ㎐), 7.52-7.63 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.96-8.00 (2H, m).
[참고예 54] 디-tert-부틸(3-{(1R*, 2S*)-2-시아노-2-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로필}프로필)이미드디카보네이트
[화학식 69]
Figure pct00069
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 53 에서 얻은 화합물 (237 ㎎) 로부터 표제 화합물 (210 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (1H, dd, J = 7.0, 4.7 ㎐), 1.51 (18H, s), 1.62-1.68 (1H, m), 1.79-1.97 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 7.0 ㎐), 7.37 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 1.2 ㎐), 7.52-7.60 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.63-7.65 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m).
[참고예 55] (1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴
[화학식 70]
Figure pct00070
0 ℃ 로 냉각시킨 1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (13.25 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (46 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (63 ％ 광물유 분산물, 4.71 g) 을 15 분간에 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2-플루오로피리딘 (12.61 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (23 ㎖) 용액을 첨가하여, 100 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 염화메틸렌을 첨가하여, 발생된 고체를 흡인 여과에 의해 제거한 후, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘에 의해 건조시켰다. 휘발분을 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18.5 g, N,N-디메틸포름아미드와의 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : .81 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 4.9, 7.3 ㎐), 7.39 (1H, d, J = 8.3 ㎐), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 7.3, 8.3 ㎐), 8.35 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 4.9 ㎐).
[참고예 56] (1R, 5S)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-온
[화학식 71]
Figure pct00071
참고예 55 에서 얻은 화합물 (37.80 g) 의 톨루엔 (1250 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 1.9 N N,N,N',N'-헥사메틸디실라잔나트륨 테트라하이드로푸란 용액 (242.87 ㎖) 을, 30 분간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 30 분간 교반한 후, (S)-에피클로로하이드린 (22.02 g) 을 5 분간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 17.5 시간 반응시킨 후, 반응액에 에틸알코올 (700 ㎖) 및 1 N 수산화칼륨 수용액 (700 ㎖) 을 첨가하여 감압하에서 휘발분을 증류 제거했다. 얻어진 유상 물질에, 에틸알코올 (240 ㎖) 및 1 N 수산화칼륨 수용액 (120 ㎖) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 7.5 시간 교반했다. 실온까지 방랭 후, 다시 0 ℃ 까지 냉각시켜, 진한 염산 (135 ㎖) 을 30 분간에 걸쳐 적하했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.00 g, 76 ％ee) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (1H, dd, J = 4.3,4.7 ㎐), 2.01 (1H, dd, J = 4.3, 7.8 ㎐), 2.81 (1H, ddt, J = 0.8, 7.8, 4.7 ㎐), 4.32 (1H, d, J = 9.0 ㎐), 4.47 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 ㎐), 7.26 (1H, ddd, J = 0.8, 4.7, 7.4 ㎐), 7.38 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.85 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 8.2 ㎐), 7.96 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.33 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.49 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 4.7 ㎐).
LC ： Daicel Chiralpak (등록상표) IC, 4.6 ㎜ × 250 ㎜ (5 ㎛), 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 1/1, 0.7 ㎖/min ： 15.5 분 (경상체), 18.1 분 (표제 화합물).
[참고예 57] (1R, 2S)-2-(브로모메틸)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일) 시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 72]
참고예 56 에서 얻은 화합물 (13.50 g) 의 메탄올 (272 ㎖) 용액에, 10 ℃ 에서 브롬화티오닐 (95.93 g) 을 10 분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 14 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (15.00 g) 을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물은 신속하게 다음 반응에 사용했다.
[참고예 58] (1R, 2S)-2-(3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 73]
Figure pct00073
수소화나트륨 (63 ％ 광물유 분산물, 7.03 g) 의 테트라하이드로푸란 (500 ㎖) 용액에, 시아노아세트산tert-부틸에스테르 (37.66 g) 를 실온에서 10 분간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 15 분간 교반 후, 참고예 57 에서 얻은 화합물 (12.40 g) 의 테트라하이드로푸란 (53 ㎖) 용액을 1 분간에 걸쳐 적하하고, 75 ℃ 로 가열하여 2.5 시간 교반했다. 0 ℃ 로 냉각시켜, 포화 염화암모늄 수용액으로 처리 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12.00 g) 을 얻었다.
[참고예 59] (1R, 2S)-2-(2-시아노에틸)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 74]
Figure pct00074
참고예 58 에서 얻은 화합물 (12.00 g), 염화리튬 (3.85 g) 및 물 (8.18 g)의 디메틸술폭사이드 (150 ㎖) 용액을 135 ℃ 로 가열하여, 4.3 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방랭하고, 과잉량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.90 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.68-1.74 (2H, m), 1.89-2.12 (3H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 3.78 (3H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.80-7.86 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.45-8.52 (1H, m).
[참고예 60] (1R, 2S)-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 75]
Figure pct00075
참고예 59 에서 얻은 화합물 (4.90 g), 이탄산디-tert-부틸 (7.22 g) 및 염화니켈 (Ⅱ) 6 수화물 (0.39 g) 의 메탄올 (200 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시켜, 수소화붕소리튬 (2.65 g) 을 45 분간에 걸쳐 부분 첨가했다. 실온에서 23 시간 교반한 후, 디에틸렌트리아민 (0.4 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반하고, 과잉량의 물을 첨가하여 휘발분을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합물로부터 아세트산에틸에 의해 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 포함하는 혼합물을 3.8 g 얻었다. 이 혼합물을 Daicel Chiralpak IC 칼럼 (2 cm × 25 ㎝, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 1/2, 7 ㎖/min) 에 의해 분취 정제를 실시하고, 13.7 - 16.5 분의 획분을 수집하여, 감압하 휘발분을 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다 (2.80 g).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (6H, m), 1.78-2.06 (1H, m), 3.15 (2H, br), 3.85 (3H, s), 4.62 (1H, br), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.79-7.84 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.44-8.50 (1H, m).
[참고예 61] [1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세토니트릴
[화학식 76]
Figure pct00076
참고예 55 와 동일하게 하여, 1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (2.0 g) 및 6-플루오로-3-피콜린 (2.1 ㎖) 으로부터 표제 화합물 (1.6 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.39 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.64-7.66 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.29-8.31 (1H, m).
[참고예 62] 디-tert-부틸{(4Z)-5-시아노-5-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]펜타-4-엔-1-일}이미드디카보네이트
[화학식 77]
Figure pct00077
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 61 에서 얻은 화합물 (1.6 g) 로부터 표제 화합물 (1.2 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52 (18H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 7.19 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.26 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.65 (1H, dd, J = 8.2,2.4 ㎐), 7.72 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.29-8.32 (2H, m).
[참고예 63] 디-tert-부틸(3-{(1R*, 2S*)-2-시아노-2-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로필}프로필) 이미드디카보네이트
[화학식 78]
Figure pct00078
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 62 에서 얻은 화합물 (1.2 g) 로부터 표제 화합물 (1.1 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.35 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.50 (18H, s), 1.63-1.89 (6H, m), 2.38 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 7.24 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.64 (1H, dd, J = 8.2,2.2 ㎐), 7.68 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.18 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.28-8.30 (1H, m).
[참고예 64] (1R, 5S)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-온
[화학식 79]
Figure pct00079
참고예 21 에서 얻어진 (1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (60.1 g, 328 m㏖) 의 톨루엔 용액 (1500 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.9 M, 432 ㎖, 820 m㏖) 을 천천히 첨가했다. 0 ℃ 에서 45 분간 교반한 후, (S)-에피클로로하이드린 (40.7 g, 427 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (100 ㎖) 을 30 분간에 걸쳐 적하하고, 그대로 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 실온으로 승온하여 밤새 교반한 후, 반응액에 2 M 수산화칼륨 수용액 (100 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가했다. 동일한 공정을 (1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (60.0 g, 327 m㏖) 을 이용하여 실시했다. 2 회의 반응액을 통합하여 농축한 후, 잔류물에 에탄올 (600 ㎖), 물 (600 ㎖) 및 수산화칼륨 (125 g, 1.89 ㏖) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하여 수층을 톨루엔으로 세정했다. 수층에 0 ℃ 교반하, 진한 염산 (400 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 1 시간, 50 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적물을 얻었다. 또한, 헥산과 아세트산에틸로부터 재결정함으로써, 목적물을 황색 고체로서 얻었다 (46.5 g, 29 ％,＞ 98 ％ee). 광학 순도는 분석 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC 4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 50/50, 1.0 ㎖/min, 254 ㎚, tR = 7.6 분 ((1S, 5R)-isomer), tR = 8.8 분 ((1R, 5S)-isomer)) 로 확인했다.
[참고예 65] (1R, 2S)-2-(브로모메틸)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 80]
Figure pct00080
참고예 23 과 동일하게 하여, 참고예 64 에서 얻은 화합물 (46.4 g) 로부터 표제 화합물 (62.2 g) 을 얻었다.
[참고예 66] (1R, 2R)-2-(3-tert-부톡시-2-시아노-2-메틸-3-옥소프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 81]
Figure pct00081
참고예 24 와 동일하게 하여, 참고예 65 에서 얻어진 화합물 (840 ㎎) 및 2-시아노프로피온산tert-부틸 (Tetrahedron, 1994 년, 50 권, 4439 페이지) (730 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (899 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (4.95H, s), 1.50 (4.05H, s), 1.59 (1.65H, s), 1.61 (1.35H, s), 1.69 (0.55H, dd, J = 7.4, 4.3 ㎐), 1.75-1.83 (1.45H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.07 (0.45H, dd, J = 14.1, 7.8 ㎐), 2.27 (1.1H, d, J = 7.0 ㎐), 2.43 (0.45H, dd, J = 14.1, 5.9 ㎐), 3.76 (1.65H, s), 3.77 (1.35H, s), 7.34-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.71 (0.45H, d, J = 1.6 ㎐), 7.72 (0.55H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 67] (1R, 2S)-2-(2-시아노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 82]
Figure pct00082
참고예 66 에서 얻은 화합물 (827 ㎎) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (768 ㎎) 을, 자일렌 (15 ㎖) 중에서 155 ℃ 에서 밤새 교반했다. 방랭 후, 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (126 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.36 (1.5H, d, J = 7.0 ㎐), 1.39 (1.5H, d, J = 7.4 ㎐), 1.64-1.68 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.08-2.38 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
[참고예 68] (1R, 2S)-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 83]
Figure pct00083
참고예 26 과 동일하게 하여, 참고예 67 에서 얻은 화합물 (126 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (124 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.95 (1.5H, d, J = 6.6 ㎐), 0.99 (1.5H, d, J = 6.6 ㎐), 1.44 (9H, s), 1.52-1.97 (6H, m), 2.93-3.19 (2H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.76 (1.5H, s), 4.68 (1H, br s), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
[참고예 69] 2-(4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
[화학식 84]
Figure pct00084
4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸부탄-1-올 (J. Am. Chem. Soc. 2007 년, 129 권, 4456 페이지) (9.15 g), 트리페닐포스핀 (7.40 g) 및 프탈이미드 (4.15 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (150 ㎖) 에, 실온 교반하, 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 용액 (2.2 M, 14.0 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과, 감압 농축 후, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (11.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.62 (2H, t, J = 6.8 ㎐), 3.53 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.8 ㎐), 7.35-7.45 (6H, m), 7.67-7.69 (4H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m).
[참고예 70] 2-(4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
[화학식 85]
Figure pct00085
참고예 69 에서 얻은 화합물 (11.8 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에, 실온 교반하, 불화테트라부틸암모늄의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 36.5 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (3.48 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00 (6H, s), 1.55 (2H, t, J = 7.0 ㎐), 2.01 (1H, br s), 3.63 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.0 ㎐), 7.72-7.75 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m).
[참고예 71] (2E)-2-브로모-6-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-5,5-디메틸헥사-2-엔산메틸
[화학식 86]
Figure pct00086
[공정 1] 4-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3,3-디메틸부타날
옥살릴클로라이드 (1.81 ㎖) 의 염화메틸렌 용액 (40 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하, 디메틸술폭사이드 (3.00 ㎖) 를 첨가하여 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 참고예 70 에서 얻어진 2-(4-하이드록시-2,2-디메틸부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.48 g) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 을 첨가했다. 동 온도에서 15 분간 교반한 후, 트리에틸아민 (7.80 ㎖) 을 첨가하여 실온으로 승온하여 교반했다. 반응액에 0.1 M 염산을 첨가하여 분액하고, 유기층을 0.1 M 염산, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써, 4-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3,3-디메틸부타날의 미정제 생성물 (3.59 g) 을 얻었다.
[공정 2] (2E)-2-브로모-6-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-5, 5-디메틸헥사-2-엔산메틸
수소화나트륨 (63 ％, 1.07 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (40 ㎖) 에, -30 ℃ 교반하, [비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴]아세트산메틸 (95 ％, 9.42 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 천천히 첨가했다. 그대로의 온도에서 30 분간 교반한 후, 브롬 (1.46 ㎖) 을 천천히 첨가하여 첨가 종료 후, 일단 반응액을 - 10 ℃ 까지 승온했다. 반응액을 - 78 ℃ 로 냉각시킨 후, 수소화나트륨 (63 ％, 1.07 g) 을 한 번에 첨가했다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 공정 1 에서 얻어진 4-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3,3-디메틸부타날의 미정제 생성물 (3.59 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 첨가했다. 그대로 -78 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 급격한 발포에 주의하면서 천천히 1 시간에 걸쳐 10 ℃ 로 승온했다. 동 온도에서 다시 1 시간 교반한 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (4.53 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (6H, s), 2.53 (2H, d, J = 7.8 ㎐), 3.56 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 ㎐), 7.71-7.75 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m).
[참고예 72] (2Z)-6-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-5,5-디메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 87]
Figure pct00087
참고예 42 와 동일하게 하여, 4-(트리부틸스탄닐)-1-트리틸-1H-이미다졸 (Synthesis, 1998 년, 829 페이지) (3.15 g) 및 참고예 71 에서 얻은 화합물 (2.00 g) 로부터, 표제 화합물 (1.54 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03 (6H, s), 2.50 (2H, d, J = 8.2 ㎐), 3.61 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.05 (1H, t, J = 8.2 ㎐), 7.13-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
[참고예 73] (1R*, 2S*)-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 88]
Figure pct00088
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 72 에서 얻은 화합물 (598 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (370 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.44-1.50 (1H, m), 1.56-1.59 (1H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.63 (3H, d, J = 5.5 ㎐), 6.96 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.12-7.17 (6H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.30-7.34 (9H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.80-7.84 (2H, m).
[참고예 74] (1R*, 2S*)-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 89]
Figure pct00089
참고예 73 에서 얻은 화합물 (370 ㎎) 의 메탄올 용액 (6 ㎖) 에, 10 ％ 팔라듐탄소 (함수, 400 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 원료의 잔존이 인정되었기 때문에, 셀라이트 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시켜, 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (300 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 여전히 원료의 잔존이 인정되었기 때문에, 셀라이트 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 90 ％ 아세트산 (8 ㎖) 중에서 60 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (110 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00 (6H, s), 1.44-1.73 (5H, m), 3.57 (2H, s), 3.67 (3H, d, J = 2.0 ㎐), 7.00 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.73-7.75 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
[참고예 75] (1R*, 2S*)-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 90]
Figure pct00090
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 74 에서 얻은 화합물 (100 ㎎) 및 페닐보론산 (64.2 ㎎) 으로부터, 표제 화합물 (97.7 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.52-1.57 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 7.8, 4.3 ㎐), 1.71-1.77 (2H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.33-7.37 (1H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 7.73-7.74 (1H, m), 7.83-7.86 (2H, m).
[참고예 76] (1R*, 2S*)-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 91]
Figure pct00091
참고예 75 에서 얻은 화합물 (97.7 ㎎) 의 에탄올 용액 (6 ㎖) 에 실온 교반하, 하이드라진 1 수화물 (1.55 ㎖) 을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아세톤 (8 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켜, 실온 교반하, 이탄산디-tert-부틸 (69.9 ㎎) 및 탄산수소나트륨 (108 ㎎) 을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 아세트산에틸을 첨가하여 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (77.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.56-1.69 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.02 (2H, d, J = 6.3 ㎐), 3.75 (3H, s), 4.69 (1H, br s), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, br s).
[참고예 77] (1R, 2R)-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 92]
Figure pct00092
참고예 24 와 동일하게 하여, 참고예 65 에서 얻어진 화합물 (2.00 g) 및 2-시아노부티르산tert-부틸 (J. Am. Chem. Soc. 2007 년, 129 권, 1038 페이지) (2.42 g) 로부터, 표제 화합물 (1.60 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.08 (1.8 H, t, J = 7.4 ㎐), 1.09 (1.2H, t, J = 7.4 ㎐), 1.49 (5.4H, s), 1.50 (3.6H, s), 1.64-2.09 (5.4H, m), 2.21 (0.6H, dd, J = 14.2, 7.2 ㎐), 2.32 (0.6H, dd, J = 14.2, 6.7 ㎐), 2.39 (0.4H, dd, J = 14.1, 5.5 ㎐), 3.76 (1.8H, s), 3.77 (1.2H, s), 7.35-7.41 (3H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.70-7.72 (1H, m).
[참고예 78] (1R, 2S)-2-(2-시아노부틸)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 93]
Figure pct00093
참고예 77 에서 얻은 화합물 (1.60 g) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.44 g) 을, 자일렌 (25 ㎖) 중에서 140 ℃ 에서 밤새 교반했다. 방랭 후, 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (223 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.09 (1.5H, t, J = 7.4 ㎐), 1.11 (1.5H, t, J = 7.4 ㎐), 1.64-1.77 (4H, m), 1.85-2.00 (2.5H, m), 2.08-2.16 (0.5H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 7.35-7.42 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
[참고예 79] (1R, 2S)-2-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 94]
Figure pct00094
참고예 26 과 동일하게 하여, 참고예 78 에서 얻은 화합물 (223 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (159 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (1.5H, t, J = 7.2 ㎐), 0.92 (1.5H, t, J = 7.3 ㎐), 1.33-1.86 (8H, m), 1.43 (9H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.76 (1.5H, s), 4.70 (0.5H, br s), 4.76 (0.5H, br s), 7.31-7.49 (6H, m), 7.71-7.72 (1H, m).
[참고예 80] (1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)아세트산
[화학식 95]
Figure pct00095
참고예 55 에서 얻은 화합물 (3.00 g) 을, 에탄올 (20 ㎖) 및 5 M 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 의 혼합 용매 중에서 100 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가한 후, 5 N 염산을 첨가하여 중화했다. 석출한 고체를 여과 채취하여, 염화메틸렌으로 세정함으로써 표제 화합물 (2.33 g) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.53 (2H, s), 7.35-7.38 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.48-8.50 (1H, m).
[참고예 81] (1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)아세트산메틸
[화학식 96]
Figure pct00096
참고예 80 에서 얻은 화합물 (2.40 g) 의 메탄올 용액 (25 ㎖) 에, 실온 교반하, 염화티오닐 (0.90 ㎖) 을 천천히 첨가한 후, 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.46 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.22-7.25 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.80-7.84 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.47-8.48 (1H, m).
[참고예 82] 디tert-부틸[(2R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부틸]이미드디카보네이트
[화학식 97]
Figure pct00097
(2R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부탄-1-올 (Synthesis, 2002 년, 1993 페이지) (4.30 g), 이미노디카르복실산디-tert-부틸 (5.45 g) 및 트리부틸포스핀 (4.65 ㎖) 의 톨루엔 용액 (130 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (6.33 g) 을 첨가했다. 실온으로 승온하여 밤새 교반한 후, 반응액을 헥산으로 희석하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 여과액을 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (3.86 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.83 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.03 (9H, s), 1.25-1.35 (1H, m), 1.48 (18H, s), 1.64-1.73 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 ㎐), 3.47 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 ㎐), 3.63-3.74 (2H, m), 7.35-7.44 (6H, m), 7.64-7.67 (4H, m).
[참고예 83] 디tert-부틸[(2R)-4-하이드록시-2-메틸부틸]이미드디카보네이트
[화학식 98]
Figure pct00098
참고예 82 에서 얻은 화합물 (3.86 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에, 실온 교반하, 불화테트라부틸암모늄의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 10.7 ㎖) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.02 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.38-1.48 (1H, m), 1.50 (18H, s), 1.54-1.62 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 ㎐), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 6.3 ㎐), 3.62-3.78 (2H, m).
[참고예 84] 디tert-부틸[(2R)-2-메틸-4-옥소부틸]이미드디카보네이트
[화학식 99]
Figure pct00099
옥살릴클로라이드 (0.86 ㎖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하, 디메틸술폭사이드 (1.42 ㎖) 를 첨가하여 동 온도에서 5 분간 교반한 후, 참고예 83 에서 얻은 화합물 (2.02 g) 의 염화메틸렌 용액 (20 ㎖) 을 첨가했다. 그대로의 온도에서 15 분간 교반한 후, 트리에틸아민 (3.69 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (1.99 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.51 (18H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 3.52-3.54 (2H, m), 9.74 (1H, t, J = 2.0 ㎐).
[참고예 85] (2Z, 5R)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-2-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 100]
Figure pct00100
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 81 에서 얻은 화합물 (1.10 g) 및 참고예 84 에서 얻은 화합물 (1.98 g) 로부터, 표제 화합물 (1.24 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.51 (18H, s), 2.05-2.14 (1H, m), 2.37 (1H, ddd, J = 15.1, 8.6, 8.6 ㎐), 2.57 (1H, ddd, J = 15.1, 7.2, 5.1 ㎐), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 7.6 ㎐), 3.59 (1H, dd, J = 13.7, 7.0 ㎐), 3.88 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.76 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.79-7.84 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.47-8.48 (1H, m).
[참고예 86] (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 101]
Figure pct00101
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 85 에서 얻은 화합물 (1.24 g) 로부터, 목적물인 디아스테레오머 혼합물을 얻었다 (887 ㎎). 이것을 수 회로 나누어 분취 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC, 20 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 13 ㎖/min, 210 ㎚) 로 디아스테레오머 분할함으로써, 제 1 피크로서 (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (236 ㎎) 을, 제 2 피크로서 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (491 ㎎) 을 각각 얻었다. 순도 확인은 분석 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC, 4.6 × 150 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 1.0 ㎖/min, 210 ㎚, tR = 4.9 분 (제 1 피크), tR = 5.6 분 (제 2 피크)) 로 실시했다.
(1R, 2S) - isomer : 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.50 (18H, s), 1.50-1.65 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 13.7, 8.2 ㎐), 3.58 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.77 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.45-8.47 (1H, m).
(1S, 2R) - isomer : 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.39-1.48 (1H, m), 1.49 (18H, s), 1.64-1.74 (3H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 ㎐), 3.56 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.45-8.47 (1H, m).
[참고예 87] 디tert-부틸[(2S)-2-메틸-4-옥소부틸]이미드디카보네이트
[화학식 102]
Figure pct00102
참고예 82, 83 및 84 의 방법과 동일하게 하여, (2S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸부탄-1-올 (Org. Lett., 2010 년, 12 권, 340 페이지) (6.66 g) 로부터, 표제 화합물 (2.79 g) 을 얻었다.
[참고예 88] (2Z, 5S)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-2-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)헥사-2-엔산메틸
[화학식 103]
Figure pct00103
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 81 에서 얻은 화합물 (1.37 g) 및 참고예 87 에서 얻은 화합물 (2.66 g) 로부터, 표제 화합물 (1.33 g) 을 얻었다.
[참고예 89] (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1S, 2R)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 104]
Figure pct00104
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 88 에서 얻은 화합물 (1.33 g) 로부터, 목적물인 디아스테레오머 혼합물을 얻었다 (880 ㎎). 이것을 수 회로 나누어 분취 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC, 20 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 65/35, 10 ㎖/min, 210 ㎚) 로 디아스테레오머 분할함으로써, 제 1 피크로서 (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (532 ㎎) 을, 제 2 피크로서 (1S, 2R)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (221 ㎎) 을 각각 얻었다. 순도 확인은 분석 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC 4.6 × 150 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 60/40, 1.0 ㎖/min, 210 ㎚, tR = 3.8 min (제 1 피크), tR = 4.8 min (제 2 피크)) 로 실시했다.
(1R, 2S) - isomer : 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.39-1.49 (1H, m), 1.49 (18H, s), 1.64-1.74 (3H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 ㎐), 3.56 (1H, dd, J = 13.9, 6.7 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.46-8.47 (1H, m).
(1S, 2R) - isomer : 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.50 (18H, s), 1.51-1.65 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 13.9, 8.2 ㎐), 3.58 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.79-7.83 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.46-8.47 (1H, m).
[참고예 90] [1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세트산메틸
[화학식 105]
Figure pct00105
참고예 61 에서 얻은 화합물 (4.6 g) 을 에탄올 (40 ㎖) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖) 에 용해하고, 2 시간 가열 환류하여 반응액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해하고, 염화티오닐 (5.1 ㎖) 을 적하하여, 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/아세트산에틸 = 80/20 → 50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.9 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.38 (3H, s), 3.75 (5H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 8.29-8.31 (2H, m).
[참고예 91] (2Z, 5R)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-2-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산메틸
[화학식 106]
Figure pct00106
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게, 참고예 90 에서 얻은 화합물 (1.9 g) 및 참고예 84 에서 얻은 화합물 (3.2 g) 로부터 표제 화합물 (0.4 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.51. (18H, s), 2.06-2.14 (1H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.88 (3H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.25 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.62 (1H, dd, J = 8.2,2.4 ㎐), 7.72 (1H, s), 8.28-8.29 (1H, m).
[참고예 92] (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 및 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 107]
Figure pct00107
참고예 4 와 동일하게, 참고예 91 에서 얻은 화합물 (608 ㎎) 로부터 디아스테레오머 혼합물 (537 ㎎) 을 얻은 후, 복수회로 나누어 HPLC (Chiral Pak IC, 2.0 × 25 ㎝, 용출 용매 ： 헥산/이소프로판올 = 60/40, 10 ㎖/min) 로 정제하고, (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (145 ㎎) 및 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (316 ㎎) 을 얻었다. 분석은 Chiral Pak IC (4.6 × 150 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/이소프로판올 = 70/30, 1.0 ㎖/min) 를 이용하여 실시했다. 유지 시간은 (1R, 2S) 체 ： 5.9분, (1S, 2R) 체 ： 6.6 분.
(1R, 2S)-체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (1H, d, J = 6.7 ㎐), 1.55-1.65 (4H, m), 1.77-1.83 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.43-3.60 (2H, m), 3.73 (3H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2,2.0 ㎐), 7.73 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.19 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.25-8.28 (1H, m).
(1S, 2R)-체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.65-1.74 (4H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 13.8, 6.7 ㎐), 3.56 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 ㎐), 7.73 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.19 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.27-8.28 (1H, m).
[참고예 93] (3R)-1,1-디메톡시-3-(니트로메틸)펜탄
[화학식 108]
Figure pct00108
trans-2-펜테날 (2.27 g) 및 (2S)-2-{디페닐[(트리메틸실릴)옥시]메틸}피롤리딘 (Org. Lett., 2007 년, 9 권, 5307 페이지) (920 ㎎) 의 메탄올 용액 (54 ㎖) 에 실온 교반하, 니트로메탄 (4.33 ㎖) 을 첨가했다. 그대로 실온에서 4 일간 교반한 후, 반응액에 오르토포름산트리메틸 (17.7 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.03 g) 을 첨가하여 다시 밤새 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (4.81 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.45 (2H, dq, J = 7.0, 7.4 ㎐), 1.64 (1H, ddd, J = 14.5, 7.4, 5.9 ㎐), 1.72 (1H, ddd, J = 14.5, 5.5, 5.5 ㎐), 2.26-2.36 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 ㎐), 4.44-4.49 (2H, m).
[참고예 94] (2R)-2-에틸-4,4-디메톡시부탄-1-아민
[화학식 109]
Figure pct00109
수소화리튬알루미늄 (1.67 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (30 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, 참고예 93 에서 얻은 화합물 (2.81 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 을 천천히 첨가했다. 실온으로 승온하여 3 시간 교반한 후, 반응액을 빙랭하면서 물 (1.7 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (1.7 ㎖) 및 물 (5.1 ㎖) 을 순차 첨가하고, 실온으로 승온하여 밤새 교반했다. 셀라이트 여과, 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (2.21 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.33-1.47 (3H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 2.65 (2H, d, J = 5.5 ㎐), 3.32 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 5.7 ㎐).
[참고예 95] [(2R)-2-에틸-4,4-디메톡시부틸]카르밤산tert-부틸
[화학식 110]
Figure pct00110
참고예 94 에서 얻은 화합물 (2.21 g) 을 아세톤 (60 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켜, 실온 교반하, 탄산수소나트륨 (6.91 g) 및 이탄산디-tert-부틸 (4.49 g) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.85 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.30-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.59 (3H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.46 (1H, t, J = 5.5 ㎐), 4.73 (1H, br s).
[참고예 96] 디tert-부틸[(2R)-2-에틸-4-옥소부틸]이미드디카보네이트
[화학식 111]
Figure pct00111
참고예 95 에서 얻은 (2.54 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (40 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.65 M, 6.18 ㎖) 을 적하했다. 그대로 30 분간 교반한 후, 이탄산디-tert-부틸 (2.23 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 적하하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아세트산 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 헥산으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.94 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 1.30-1.49 (2H, m), 1.51 (18H, s), 2.27-2.46 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 8.2 ㎐), 3.63 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 ㎐), 9.75 (1H, t, J = 2.0 ㎐).
[참고예 97] (2Z, 5R)-5-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)헵타-2-엔산메틸
[화학식 112]
Figure pct00112
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 81 에서 얻은 화합물 (1.33 g, 6.12 m㏖) 및 참고예 96 에서 얻어진 화합물 (1.93 g) 로부터, 표제 화합물 (1.06 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.34-1.50 (2H, m), 1.50 (18H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 ㎐), 3.64 (1H, dd, J = 14.1, 6.6 ㎐), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, t, J = 7.6 ㎐), 7.24-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.79 (1H, br s), 7.81-7.86 (1H, m), 8.40 (1H, br s), 8.48-8.49 (1H, m).
[참고예 98] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 113]
Figure pct00113
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 97 에서 얻어진 화합물 (960 ㎎) 로부터, 목적물인 디아스테레오머 혼합물을 얻었다 (871 ㎎). 이것을 수 회로 나누어 분취 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC, 20 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 75/25, 10 ㎖/min, 210 ㎚) 로 디아스테레오머 분할함으로써, 제 1 피크로서 (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (249 ㎎) 을, 제 2 피크로서 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (387 ㎎) 을 각각 얻었다. 순도 확인은 분석 HPLC (Daicel CHIRALPAK IC, 4.6 × 150 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 80/20, 1.0 ㎖/min, 210 ㎚, tR = 6.6 분 (제 1 피크), tR = 7.9 분 (제 2 피크)) 로 실시했다.
(1R, 2S)-체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.89 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.33-1.40 (2H, m), 1.46-1.71 (4H, m), 1.49 (18H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 ㎐), 3.65 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 ㎐), 3.73 (3H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.79-7.83 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m).
(1S, 2R)-체 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.39-1.45 (2H, m), 1.49 (18H, s), 1.53-1.70 (4H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.0 ㎐), 3.58 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.22-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.80-7.84 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m).
[참고예 99] [1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세토니트릴
[화학식 114]
Figure pct00114
참고예 55 와 동일하게, 1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (800 ㎎) 및 2-플루오로-4-피콜린 (0.85 ㎖) 으로부터 표제 화합물 (630 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.46 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 5.1 ㎐), 7.17 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.30 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.33 (1H, d, J = 5.1 ㎐).
[참고예 100] [1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세트산메틸
[화학식 115]
Figure pct00115
참고예 90 과 동일하게 하여, 참고예 99 에서 얻은 화합물 (630 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (441 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.44 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 5.1 ㎐), 7.16 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 ㎐).
[참고예 101] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산메틸
[화학식 116]
Figure pct00116
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게, 참고예 100 에서 얻은 화합물 (441 ㎎) 및 디-tert-부틸(4-옥소부틸)이미드디카보네이트 (337 ㎎) 로부터 표제 화합물 (124 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.51 (18H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.88 (3H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 0.8 ㎐), 7.76 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.31 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.33 (1H, s).
[참고예 102] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 117]
Figure pct00117
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 101 에서 얻은 화합물 (124 ㎎) 로부터 표제 화합물 (97.5 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.60-1.75 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 5.1 ㎐), 7.16 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.20-8.22 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.1 ㎐).
[참고예 103] [1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세토니트릴
[화학식 118]
Figure pct00118
참고예 55 와 동일하게 하여, 1H-이미다졸-4-일아세토니트릴 (800 ㎎) 및 6-플루오로-2-피콜린 (0.86 ㎖) 으로부터 표제 화합물 (960 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.58 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 104] [1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]아세트산메틸
[화학식 119]
Figure pct00119
참고예 90 과 동일하게 하여, 참고예 103 에서 얻은 화합물 (960 ㎎) 로부터, 표제 화합물 (448.3 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.56 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 ㎐), 7.13 (1H, d, J = 7.6 ㎐), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H, t, J = 7.6 ㎐), 8.29 (1H, s).
[참고예 105] (2Z)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산메틸
[화학식 120]
Figure pct00120
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 104 에서 얻은 화합물 (448.3 ㎎) 및 디-tert-부틸(4-옥소부틸)이미드디카보네이트 (420 ㎎) 로부터 표제 화합물 (200 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.51 (18H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 2.57 (3H, s) 3.65 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.88 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.08 (1H, d, J = 7.4 ㎐), 7.14 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.68 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.77 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.31 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[참고예 106] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 121]
Figure pct00121
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 105 에서 얻은 화합물 (200 ㎎) 로부터 표제 화합물 (123 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.80-1.83 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.6 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 ㎐), 7.15 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 ㎐), 7.72-7.74 (1H, m), 8.21-8.22 (1H, m).
[참고예 107] (3R)-1,1-디메톡시-3-(니트로메틸)헥산
[화학식 122]
Figure pct00122
참고예 93 과 동일하게 하여, trans-2-헥세날 (3.00 g) 로부터 표제 화합물 (5.27 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.33-1.76 (6H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 3.33 (6H, s), 4.32 (1H, dd, J = 12.3, 6.8 ㎐), 4.46 (1H, dd, J = 12.3, 6.5 ㎐), 4.54 (1H, dd, J = 6.7, 4.7 ㎐).
[참고예 108] [(2R)-2-(2,2-디메톡시에틸)펜틸]카르밤산tert-부틸
[화학식 123]
Figure pct00123
참고예 94 및 참고예 95 와 동일하게 하여, 참고예 107 에서 얻어진 화합물 (5.27 g) 로부터, 표제 화합물 (1.59 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.22-1.37 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.58 (2H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.46 (1H, t, J = 5.7 ㎐), 4.73 (1H, br s).
[참고예 109] 디-tert-부틸[(2R)-2-(2-옥소에틸)펜틸]이미드디카보네이트
[화학식 124]
Figure pct00124
참고예 96 과 동일하게 하여, 참고예 108 에서 얻어진 화합물 (1.59 g) 로부터 표제 화합물 (1.11 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 6.8 ㎐), 1.22-1.38 (4H, m), 1.51 (18H, s), 2.30-2.45 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 ㎐), 3.62 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 ㎐), 9.74 (1H, t, J = 1.8 ㎐).
[참고예 110] (1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)아세트산(1R)-1-페닐에틸
[화학식 125]
Figure pct00125
참고예 80 에서 얻어진 화합물 (63.4 g) 을 염화메틸렌 (1000 ㎖) 에 현탁하고, (R)-(＋)-페닐에틸알코올 (37.7 ㎖), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (72 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (45.7 g) 을 첨가하여 실온에서 21 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/메탄올 = 90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (94.9 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.58 (3H, d, J = 7.8 ㎐), 3.75 (2H, d, J = 4.3 ㎐), 5.96 (1H, q, J = 6.7 ㎐), 7.21-7.24 (1H, m), 7.27-7.39 (7H, m), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, tt, J = 7.8, 1.6 ㎐), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.1 ㎐).
[참고예 111] (2Z, 5R)-5-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)옥타-2-엔산(1R)-1-페닐에틸
[화학식 126]
Figure pct00126
참고예 2 및 참고예 3 과 동일하게 하여, 참고예 110 에서 얻어진 화합물 (860 ㎎) 과 참고예 109 에서 얻어진 화합물 (1.11 g) 로부터 표제 화합물 (559 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.86 (3H, t, J = 6.8 ㎐), 1.27-1.46 (4H, m), 1.49 (18H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.96-2.03 (1H, m), 2.46-2.63 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.1, 7.0 ㎐), 3.61 (1H, dd, J = 14.1, 7.2 ㎐), 6.12 (1H, q, J = 6.7 ㎐), 7.02 (1H, t, J = 7.8 ㎐), 7.16-7.19 (1H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.59 (1H, br s), 7.76-7.81 (1H, m), 8.38 (1H, br s), 8.45-8.46 (1H, m).
[참고예 112] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸 및 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸
[화학식 127]
Figure pct00127
참고예 4 와 동일하게 하여, 참고예 112 에서 얻어진 화합물 (559 ㎎) 로부터 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸 (189 ㎎, Rf = 0.25, 헥산/아세트산에틸 = 1/1) 및 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸 (227 ㎎, Rf = 0.35, 헥산/아세트산에틸 = 1/1) 을 얻었다.
(1R, 2S)-체 ：
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.03-1.13 (1H, m), 1.15-1.31 (3H, m), 1.42-1.84 (6H, m), 1.47 (18H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.5 ㎐), 3.53 (1H, dd, J = 13.8, 8.0 ㎐), 3.60 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 ㎐), 5.95 (1H, q, J = 6.5 ㎐), 7.22-7.39 (7H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, br s), 8.34 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m).
(1S, 2R)-체 ：
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.85 (3H, t, J = 6.1 ㎐), 1.19-1.32 (4H, m), 1.43-1.87 (6H, m), 1.48 (18H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.5 ㎐), 3.51 (1H, dd, J = 13.9, 8.4 ㎐), 3.57 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 ㎐), 5.99 (1H, q, J = 6.5 ㎐), 7.16-7.23 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, br s), 7.76-7.80 (1H, m), 8.29 (1H, br s), 8.44-8.46 (1H, m).
[참고예 113] (3R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-메틸부티르산메틸
[화학식 128]
Figure pct00128
(R)-4-하이드록시-3-메틸-부티르산메틸 (11.0 g) 과 이미다졸 (8.5 g) 의 염화메틸렌 용액 (200 ㎖) 에, 빙랭하에서 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (26.5 g) 을 적하한 후, 실온에서 24 시간 교반했다. 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 97/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (29.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.05 (9H, s), 2.15 (1H, dd, J = 14.9, 8.2 ㎐), 2.18-2.27 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 14.5, 5.1 ㎐), 3.45 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 ㎐), 3.55 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 ㎐), 3.65 (3H, s), 7.36-7.44 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
LRMS (ESI) m/z 371 (M + H)+.
[참고예 114] (3R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-메틸부탄-1-올
[화학식 129]
Figure pct00129
무수 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해한 참고예 113 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 8.1 ㎖) 를 5 분간 적하했다. 동 온도에서 약 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 10 분간 교반했다. 냉각욕을 빼고, 다시 30 분간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.72 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.06 (9H, s), 1.48-1.57 (1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.05 (1H, t, J = 5.5 ㎐), 3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 7.37-7.46 (6H, m), 7.65-7.69 (4H, m).
LRMS (ESI) m/z 343 (M + H)+, 365 (M + Na)+.
[참고예 115] 디-tert-부틸[(3R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-메틸부틸]이미드디카보네이트
[화학식 130]
Figure pct00130
무수 톨루엔 용액 (10 ㎖) 에 용해한 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.0 g) 에, 트리부틸포스핀 (2.4 g) 을 실온하에서 첨가했다. 20 분간 교반한 후, 참고예 114 에서 얻어진 화합물 (2.0 g) 과 디-tert-부틸이미노디카르복실레이트 (2.5 g) 의 톨루엔 용액 (20 ㎖) 을 실온하에서 10 분간 적하했다. 15 시간 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과, 또한 헥산으로 셀라이트를 세정했다. 얻어진 여과액을 감압하 용매 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 95/5) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.95 (3.0H, d, J = 6.7 ㎐), 1.05 (9.0H, s), 1.32-1.38 (1.0H, m), 1.48 (18.0H, s), 1.64-1.80 (2.0H, m), 3.45 (1.0H, dd, J = 9.8, 5.9 ㎐), 3.49 (1.0H, dd, J = 9.8, 5.9 ㎐), 3.53-3.64 (2.0H, m), 7.35-7.44 (6.0H, m), 7.64-7.67 (4.0H, m).
LRMS (ESI) m/z 564 (M + Na)+.
[참고예 116] 디-tert-부틸[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]이미드디카보네이트
[화학식 131]
Figure pct00131
무수 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해한 참고예 115 에서 얻어진 화합물 (2.8 g) 에, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 7.7 ㎖) 를 실온하에서 첨가하여 4 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.43-1.72 (21H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.7 ㎐), 3.55-3.68 (2H, m).
LRMS (ESI) m/z 326 (M + Na)+.
[참고예 117] 디-tert-부틸[(3R)-3-메틸-4-옥소부틸]이미드디카보네이트
[화학식 132]
Figure pct00132
무수 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해한 염화옥살릴 (0.45 ㎖) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시켜, 디메틸술폭사이드 (0.74 ㎖) 를 5 분간 적하했다. 동 온도에서 40 분간 교반한 후, 무수 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해한 참고예 116 에서 얻어진 화합물 (1.1 g) 을 10 분간 적하했다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 트리에틸아민 (1.9 ㎖) 을 5 분간 적하하고, 동 온도에서 2 시간 교반했다. 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 또한 수층을 염화메틸렌으로 추출하고, 통합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산 → 헥산/아세트산에틸 = 95/5) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.51 (18H, s), 1.55-1.67 (1H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 9.65 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
LRMS (ESI) m/z 324 (M + Na)+.
[참고예 118] (2Z, 4R)-6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-[1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]헥사-2-엔산(1R)-1-페닐에틸
[화학식 133]
Figure pct00133
무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해한 참고예 110 에서 얻어진 화합물 (700 ㎎) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 2.3 ㎖) 를 10 분간 적하하여, 동 온도에서 1 시간 교반했다. 무수 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해한 참고예 117 에서 얻어진 화합물 (755 ㎎) 을 10 분간 적하하여, 동 온도에서 5 시간 교반했다. 다시 -20 ℃ 부근까지 자연 승온시키면서 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거, 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 용해하여, 빙랭하에서 트리에틸아민 (1.89 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.53 ㎖) 를 첨가하여 동 온도에서 10 분간 교반, 다시 실온하에서 30 시간 교반했다. 반응 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.34 ㎖) 을 실온하에서 첨가하여 약 6 일간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 또한 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 80/20) 로 정제하여, 표제 화합물의 이성체 (저극성), 및 표제 화합물 (고극성) 의 미정제 생성물을 각각 얻었다. 다시 분취 박층 크로마토그래피 (용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 로 정제하여, 표제 화합물의 이성체 (132 ㎎) 및 표제 화합물 (58 ㎎) 을 각각 얻었다.
표제 화합물 ((Z)-체) ：
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.47 (18H, s), 1.66-1.72 (5H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 6.13 (1H, q, J = 6.7 ㎐), 6.77 (1H, d, J = 10.6 ㎐), 7.15-7.47 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.76-7.80 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
표제 화합물 이성체 ((E)-체) ：
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.48 (18H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.66-1.72 (2H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 6.00 (1H, q, J = 6.5 ㎐), 6.86 (1H, d, J = 10.2 ㎐), 7.21-7.40 (7H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.46-8.48 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
[참고예 119] 2-{(2R)-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄-2-일}-1-[1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸
[화학식 134]
Figure pct00134
디메틸술폭사이드 (3.0 ㎖) 에 현탁한 수소화나트륨 (63 ％ 유성, 15.0 ㎎) 을 수욕으로 냉각시켰다. 트리메틸술폭소늄요오드화물 (92.2 ㎎) 을 수 회로 나누어 첨가했다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 디메틸술폭사이드 (5.0 ㎖) 에 용해한 참고예 118 에서 얻어진 화합물 (55.0 ㎎) 을 적하했다. 실온하에서 수 시간 교반한 후, 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 수 회 추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/아세트산에틸 = 2/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (38 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.89 (1.5H, d, J = 5.9 ㎐), 1.07 (1.5H, d, J = 6.3 ㎐), 1.46 (9.0H, s), 1.50 (9.0H, s), 1.53-1.79 (9.0H, m), 3.43-3.69 (2.0H, m), 5.97-6.03 (1.0H, m), 7.19-7.41 (7.0H, m), 7.74-7.83 (2.0H, m), 8.23 (0.5H, d, J = 1.2 ㎐), 8.27 (0.5H, d, J = 1.2 ㎐), 8.44-8.48 (1.0H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
[실시예 1] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 135]
Figure pct00135
참고예 4 에서 얻은 화합물 (65.2 ㎎) 에 5 N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류했다. 감압하 용매 증류 제거 후, 이온 교환 수지 (DOWEX (등록상표) 50WX8-200 mesh, 2 g, 용출 용매 ： 물 → 물/28 ％ 암모니아수 = 97/3) 로 정제하여 표제 화합물 (33.4 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.98 (9H, s), 1.17 (1H, dd, J = 8.6, 3.9 ㎐), 1.29 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 ㎐), 1.37-1.46 (1H, m), 1.56-1.74 (4H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.47 (1H, s).
MS (ESI) m/z 294 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 294.21763 (M + H)+. (Calcd C16H28N3O2 : 294.21815).
[실시예 2] (1R*, 2R*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 136]
Figure pct00136
실시예 1 과 동일하게 하여, 참고예 5 에서 얻은 화합물 (104 ㎎) 로부터 표제 화합물 (25.1 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.95-1.02 (10H, m), 1.12-1.27 (2H, m), 1.44 (1H, dd, J = 9.0, 3.5 ㎐), 1.59-1.78 (5H, m), 2.77-2.97 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z 294 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 294.21772 (M + H)+. (Calcd C16H28N3O2 : 294.21815).
[실시예 3] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 137]
Figure pct00137
참고예 8 에서 얻은 화합물 (392 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (6 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하, 수소화나트륨 (63 ％, 38.8 ㎎) 을 첨가했다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 1-요오도프로판 (173 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (247 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.52-1.74 (7H, m), 1.80 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 ㎐), 3.58 (2H, dd, J = 7.4, 7.4 ㎐), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, dd, J = 7.0, 7.0 ㎐), 7.01-7.02 (1H, m), 7.29-7.30 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 138]
Figure pct00138
실시예 1 과 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻은 화합물 (247 ㎎) 로부터 표제 화합물 (108 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.18 (1H, dd, J = 8.8, 4.2 ㎐), 1.29 (1H, dd, J = 6.7, 4.2 ㎐), 1.38-1.46 (1H, m), 1.57-1.72 (2H, m), 1.74-1.84 (4H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.0 ㎐), 7.09 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.44 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 252 (M + H)+, 274 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 252.1707 (M + H)+. (Calcd C13H22N3O2 : 252.1712).
[실시예 4] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 139]
Figure pct00139
방법 A) 시클로헥산올 (0.279 ㎖) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해하여, 참고예 8 에서 얻은 화합물 (747 ㎎) 을 첨가했다. 이 반응액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (639 ㎎) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 밤새 교반했다. 또한, 시클로헥산올 (0.279 ㎖) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (639 ㎎) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 밤새 교반 후, 실온까지 방치했다. 얻어진 반응액을 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 아세트산에틸/염화메틸렌 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (450 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다. 다시 정제를 반복하여 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 98/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (280 ㎎) 을 얻었다.
방법 B) 실시예 3 의 공정 1 에 따라, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (670 ㎎) 과 3-브로모시클로헥센 (424 ㎎) 을 이용하여 (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-시클로헥사-2-엔-1-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (564 ㎎) 을 얻었다. 이 화합물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐탄소 촉매 (함수, 150 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압하 용매 증류 제거했다. 분취용 박층 크로마토그래피 (200 × 200 × 1 ㎜, 용출 용매 ： 염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (256 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.19-1.29 (2H, m), 1.32-1.45 (2H, m), 1.49 (18H, s), 1.50-1.78 (9H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.71 (3H, s), 4.33 (1H, tt, J = 11.9, 3.8 ㎐), 7.07 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.38 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 506 (M + H)+, 528 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 140]
Figure pct00140
실시예 1 과 동일하게 하여, 공정 1 에서 얻어진 화합물 (254 ㎎) 로부터 표제 화합물 (106 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.17 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 ㎐), 1.21-1.34 (2H, m), 1.37-1.52 (3H, m), 1.55-1.92 (9H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.85-3.02 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.1,3.5 ㎐), 7.15 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.50 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 292 (M + H)+, 314 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 292.20210 (M + H)+. (Calcd C16H26N3O2 : 292.20250).
[실시예 5] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 141]
Figure pct00141
실시예 1 과 동일하게 하여, 참고예 11 에서 얻은 화합물 (299 ㎎) 로부터 표제 화합물 (138 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.10-1.20 (3H, m), 1.28 (1H, dd, J = 3.9, 6.7 ㎐), 1.38-1.52 (2H, m), 1.58-1.86 (8H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.88-3.01 (2H, m), 3.94 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 ㎐), 7.14-7.15 (1H, m), 7.50-7.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 306 (M + H)+, 328 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 306.2180 (M + H)+. (Calcd C17H28N3O2 : 306.2182).
[실시예 6] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 142]
Figure pct00142
참고예 8 에서 얻은 화합물 (337 ㎎) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, 몰레큘러시브 4 A (140 ㎎), 황산구리 (Ⅱ) (222 ㎎), 페닐보론산 (194 ㎎) 및 피리딘 (129 ㎕) 을 첨가하여 상압 공기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 에틸렌디아민 4 아세트산 2 수소 2 나트륨 2 수화물 (445 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 20 분 교반한 후, 불용물을 여과하고, 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 여과액을 분액하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (271 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.57-1.74 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 143]
Figure pct00143
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (271 ㎎) 을 5 N 염산 (10 ㎖) 중에서 2 시간 가열 환류했다. 반응액 농축 후의 잔류물을, 미리 묽은 염산과 이온 교환수로 조제한 Dowex50WX8 (1.5 g) 에 차지했다. 이온 교환수로 세정한 후, 5 ％ 암모니아수로 용출하고, 용출액을 농축함으로써 표제 화합물 (134 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.6, 4.0 ㎐), 1.47-1.55 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 286 (M + H)+, 308 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 286.1551 (M + H)+. (Calcd C16H20N3O2 : 286.1556).
[실시예 7] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 144]
Figure pct00144
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (671 ㎎) 및 4-메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물 (477 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.54-1.85 (7H, m), 2.39 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.8 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.22-7.31 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z 514 (M + H)+, 536 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 145]
Figure pct00145
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (238 ㎎) 로부터 표제 화합물 (79 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.45-1.55 (1H, m), 1.61-1.87 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.88-3.03 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 7.39 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 7.49 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.87 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17197 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2 : 300.17120).
[실시예 8] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 146]
Figure pct00146
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (314 ㎎) 및 3-메틸페닐보론산 (201 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (285 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.53-1.73 (6H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.59-3.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 7.15-7.21 (3H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 147]
Figure pct00147
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (285 ㎎) 로부터 표제 화합물 (142 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.91 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.1713 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2 : 300.1712).
[실시예 9] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 148]
Figure pct00148
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (334 ㎎) 및 2-메틸페닐보론산 (95 ％, 226 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (287 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.58-1.74 (6H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.73 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.22-7.25 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 149]
Figure pct00149
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (287 ㎎) 로부터 표제 화합물 (142 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.28 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 4.0 ㎐), 1.48-1.55 (1H, m), 1.62-1.76 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.91-3.04 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.25-7.27 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.1711 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2 : 300.1712).
[실시예 10] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 150]
Figure pct00150
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (218 ㎎) 및 3,4-디메틸페닐보론산 (154 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (197 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.53-1.73 (6H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 151]
Figure pct00151
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (197 ㎎) 로부터 표제 화합물 (88.7 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.7, 4.1 ㎐), 1.46-1.53 (1H, m), 1.61-1.86 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29-7.30 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.85 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.1862 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.1869).
[실시예 11] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 152]
Figure pct00152
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (378 ㎎) 및 4-에틸페닐보론산 (268 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (353 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.26 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.58-1.65 (4H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 178-1.86 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.26-7.31 (4H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 153]
Figure pct00153
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (353 ㎎) 로부터 표제 화합물 (112 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.25 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.26-1.29 (1H, m), 1.37 (1H, dd, J = 3.9, 6.7 ㎐), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.85 (4H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.4 ㎐), 2.91-3.04 (2H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 7.41-7.43 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.87 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.1872 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.1869).
[실시예 12] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 154]
Figure pct00154
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (418 ㎎) 및 4-메톡시페닐보론산 (300 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (399 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.59-1.66 (4H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.95-6.98 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.61 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 155]
Figure pct00155
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (399 ㎎) 로부터 표제 화합물 (151 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 ㎐), 1.46-1.53 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.70-1.76 (1H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.79-7.80 (1H, m).
MS (ESI) m/z 316 (M + H)+, 338 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 316.1658 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O3 : 316.1661).
[실시예 13] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 156]
Figure pct00156
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (227 ㎎) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (208 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (126 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.58-1.74 (6H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.75 (3H, s), 7.52-7.57 (3H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.82 (1H, br s).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[화학식 157]
Figure pct00157
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (126 ㎎) 로부터 표제 화합물 (38.0 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27-1.30 (1H, m), 1.40 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 ㎐), 1.48-1.55 (1H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.76 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 7.81 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 8.08-8.11 (1H, br m).
MS (ESI) m/z 354 (M + H)+, 376 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 354.1426 (M + H)+. (Calcd C17H19F3N3O2 : 354.1429).
[실시예 14] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 158]
Figure pct00158
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (162 ㎎) 및 trans-2-페닐비닐보론산 (117 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (128 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.50-1.83 (7H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.75 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 14.5 ㎐), 7.27-7.31 (2H, m), 7.34-7.41 (4H, m), 7.47 (1H, br s), 7.63 (1H, br s).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[화학식 159]
Figure pct00159
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (128 ㎎) 로부터 표제 화합물 (48.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.25 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 ㎐), 1.45-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.71-1.85 (3H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 14.6 ㎐), 7.25 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 ㎐), 7.34 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 ㎐), 7.48 (2H, d, J = 7.6 ㎐), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 14.6 ㎐), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 312 (M + H)+, 334 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 312.1706 (M + H)+. (Calcd C18H22N3O2 : 312.1712).
[실시예 15] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 160]
Figure pct00160
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (225 ㎎) 및 4-플루오로페닐보론산 (149 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (161 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.53-1.85 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, br s).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 161]
Figure pct00161
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (161 ㎎) 로부터 표제 화합물 (77.2 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.6, 4.0 ㎐), 1.47-1.53 (1H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.5 ㎐), 7.53-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 304 (M + H)+, 326 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 304.1461 (M + H)+. (Calcd C16H19F1N3O2 : 304.1461).
[실시예 16] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 162]
Figure pct00162
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (222 ㎎) 및 4-페녹시페닐보론산 (224 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (222 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.54-1.75 (6H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 163]
Figure pct00163
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (222 ㎎) 로부터 표제 화합물 (46.3 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 4.0 ㎐), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.02-7.05 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.49-7.52 (3H, m), 7.87 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 378 (M + H)+, 400 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 378.1811 (M + H)+. (Calcd C22H24N3O3 : 378.1818).
[실시예 17] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 164]
Figure pct00164
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (220 ㎎) 및 3,4-디플루오로페닐보론산 (164 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (169 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.54-1.74 (6H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.74 (3H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.67 (1H, br s).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 165]
Figure pct00165
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (169 ㎎) 로부터 표제 화합물 (62.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.46-1.54 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 322 (M + H)+, 344 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 322.1368 (M + H)+. (Calcd C16H18F2N3O2 : 322.1367).
[실시예 18] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 166]
Figure pct00166
참고예 16 에서 얻어진 화합물 (180 ㎎) 을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해하고, 아세트산구리 (Ⅱ) (76 ㎎), 피리딘 (67 ㎕), 몰레큘러시브 4 A (36 ㎎) 및 4-클로로페닐보론산 (129 ㎎) 을 첨가하여 산소 분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. TLC 로 반응의 진행을 확인한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 에틸렌디아민 4 아세트산 2 나트륨염 2 수화물 (184 ㎎, 0.49 m㏖) 을 첨가하여 잠시 교반했다. 적당량의 셀라이트를 넣은 필터가 부착된 시린지 (Biotage, ISOLUTE Phase Separator) 를 이용하여, 반응 용액을 여과했다. 그리고 염화메틸렌으로 세정했다. 회수한 유기층을 합쳐 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 80/20) 로 정제하여, 표제 화합물 (190 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.58-1.74 (6H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 4.22 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.32-7.36 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.68-7.70 (1H, m).
MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 167]
Figure pct00167
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (184 ㎎) 과 5 N 염산 수용액 (나카라이테스크, 8 ㎖) 의 혼합물을 4 일간 가열 환류했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 이온 교환수에 용해하고, 이온 교환 수지 (Waters, PoraPak Rxn CX, bulk, 1.5 g) 를 첨가하여 잠시 교반했다. 필터가 부착된 시린지 (아키미츠 사이언티픽) 로 옮겨 물을 제거, 다시 pH 시험지로 중성이 될 때까지, 이온 교환수로 수지를 세정했다. 28 ％ 암모니아수를 메탄올로 10 배 희석한 용액을 수지에 첨가하여 용출액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 이온 교환수를 첨가하여 용해, 감압하에서 농축하는 조작을 수 회 반복한 후, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (48 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.21-1.30 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.61-1.88 (4H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 7.46-7.57 (5H, m), 7.91-7.98 (1H, m).
MS (ESI) m/z 320 [(M + H)+, 35Cl].
HRMS (ESI) m/z 320.11658 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2 : 320.11591).
[실시예 19] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 168]
Figure pct00168
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎) 및 3-클로로페닐보론산 (143 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (107 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.57-1.86 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.20-4.26 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.71 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 570 (M + Na)+, 548 (M + H)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 169]
Figure pct00169
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (105 ㎎) 로부터 표제 화합물 (26 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 8.6, 3.9 ㎐), 1.39 (1H, dd, J = 6.6, 4.3 ㎐), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.86 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m).
MS (ESI) m/z 320 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 320.11644 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2 : 320.11658).
[실시예 20] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산 염산염
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 170]
Figure pct00170
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎) 및 2-클로로페닐보론산 (143 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (5.5 ㎎) 을 얻었다. 또한, 반응은 실온 ～ 40 ℃ 에서 실시했다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.57-1.90 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.22 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.33 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.34-7.38 (3H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
MS (ESI) m/z 548 (M + H)+, 570 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산 염산염
[화학식 171]
Figure pct00171
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (5.5 ㎎) 과 5 N 염산 수용액 (8 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 가열 환류했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 소량의 아세톤을 첨가하여 스패튤러로 문지름으로써 고체를 석출시켰다. 감압하에서 아세톤을 증류 제거한 후, 질소 가스를 분사하여 건조, 다시 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (3.4 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.63-1.69 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m), 1.78-1.94 (5H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 ㎐), 7.84 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS (ESI) m/z 320 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 320.11628 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2 : 320.11658).
[실시예 21] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 172]
Figure pct00172
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎) 및 2-나프틸보론산 (118 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (103 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.63-1.82 (6H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.25 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.53-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.85-7.87 (1H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 8.01-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z 564 (M + H)+, 586 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 173]
Figure pct00173
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎) 로부터 표제 화합물 (55.4 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.30 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.41 (1H, dd, J = 6.6, 4.0 ㎐), 1.49-1.58 (1H, m), 1.64-1.87 (4H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 8.09 (1H, s).
MS (ESI) m/z 336 [(M + H)+].
HRMS (ESI) m/z 336.17050 (M + H)+. (Calcd C20H22N3O2 : 336.17120).
[실시예 22] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 174]
Figure pct00174
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (105 ㎎) 및 3-플루오로페닐보론산 (69.4 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (87.7 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.55-1.86 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.23 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.02-7.07 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.71 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 175]
Figure pct00175
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (87.7 ㎎) 로부터 표제 화합물 (39.3 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 ㎐), 1.39 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 ㎐), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.00 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 304 (M + H)+, 326 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 304.1467 (M + H)+. (Calcd C16H19FN3O2 : 304.1461).
[실시예 23] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산 염산염
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 176]
Figure pct00176
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎) 및 피리딘-4-일보론산 (56 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (6.0 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.23 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.35 (2H, d, J = 6.3 ㎐), 7.66 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.87 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.68 (2H, d, J = 5.5 ㎐).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산 염산염
[화학식 177]
Figure pct00177
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (6.0 ㎎) 및 5 N 염산 수용액 (3 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 가열 환류했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 소량의 아세톤을 첨가하고, 스패튤러로 문지름으로써 고체를 석출시켰다. 감압하에서 아세톤을 증류 제거한 후, 질소를 분사하여 건조, 다시 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (3.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.69 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 ㎐), 1.73 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 ㎐), 1.80-2.00 (5H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 8.42-8.47 (3H, m), 9.09 (2H, s), 9.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15080 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2 : 287.15042).
[실시예 24] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 178]
Figure pct00178
실시예 18 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (250 ㎎) 및 피리딘-3-일보론산 (140 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (83 ㎎) 을 얻었다. 또한, 반응은 실온 ～ 40 ℃ 에서 실시했다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.23 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 ㎐), 7.58-7.59 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.63-8.65 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 2.7 ㎐).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 179]
Figure pct00179
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (80 ㎎) 로부터 표제 화합물 (37.5 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.28 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.41 (1H, dd, J = 6.6, 4.3 ㎐), 1.48-1.57 (1H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 ㎐), 7.61-7.64 (1H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 8.54-8.57 (1H, m), 8.83-8.85 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15136 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2 : 287.15080).
[실시예 25] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 180]
Figure pct00180
참고예 16 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎), 산화구리 (Ⅱ) (4.0 ㎎), 탄산칼륨 (95 ㎎) 및 2-브로모피리딘 (1.0 ㎖) 의 혼합물을 100 ～ 110 ℃ 에서 44 시간 교반했다. 냉각시킨 반응 용액을 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (114 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.59-1.87 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 4.23 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 7.24 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 ㎐), 7.38 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.79-7.85 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.46-8.49 (1H, m).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 181]
Figure pct00181
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (113 ㎎) 과 5 N 염산 수용액 (8 ㎖) 의 혼합물을 7 시간 가열 환류했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 이온 교환수에 용해하고, 이온 교환 수지 (Waters, PoraPak Rxn CX, bulk, 1.5 g) 를 첨가하여 잠시 교반했다. 필터가 부착된 시린지 (아키미츠 사이언티픽) 로 옮겨 물을 제거, 다시 pH 시험지로 중성이 될 때까지, 이온 교환수로 수지를 세정했다. 28 ％ 암모니아수를 메탄올로 10 배 희석한 용액을 수지에 첨가하여 용출액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 이온 교환수를 첨가하여 용해, 감압하에서 농축하는 조작을 수 회 반복한 후, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (48 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26-1.31 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m), 1.47-1.56 (1H, m), 1.62-1.90 (4H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.43-8.48 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+, 309 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15002 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2 : 287.15080).
[실시예 26] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸 염산염
[화학식 182]
Figure pct00182
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 실시예 7 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (238 ㎎) 을 처리하여 표제 화합물의 프리체를 얻었다. 또한, 가열 환류는 염산 대신에 1 N 염산/에탄올을 사용했다. 얻어진 프리체에 1 N 염산/에탄올 및 아세트산에틸을 첨가하여 농축하고, 표제 화합물 (82 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.68 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 ㎐), 1.74 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 ㎐), 1.78-1.99 (5H, m), 2.44 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 ㎐), 4.24 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 7.45 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 7.60 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 8.03 (1H, d, J = 1.8 ㎐), 9.39 (1H, d, J = 1.8 ㎐).
MS (ESI) m/z 328 (M + H)+, 350 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 328.20154 (M + H)+. (Calcd C19H26N3O2 : 328.20250).
[실시예 27] (1S, 2R)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 및 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 183]
Figure pct00183
참고예 20 에서 얻은 화합물 (400 ㎎) 을 7.5 ％ 에탄올/헥산 (10 ㎖) 에 용해하고, 그 용액을 4 회로 나누어 HPLC 로 정제했다. 칼럼으로서 CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학, 직경 2.0 × 25 ㎝) 를 이용하여 7.5 ％ 에탄올/헥산으로 용출하고, (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (123 ㎎) 및 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (140 ㎎) 을 각각 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼 CHIRALPAK AD-H (4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 7.5 ％ 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min, 40 ℃) 를 이용하여 결정했다. (1S, 2R)-체 ： 96 ％ee (유지 시간 ： 4.5분). (1R, 2S)-체 ： 99 ％ee (유지 시간 ： 7.9 분).
[공정 2] (1S, 2R)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 184]
Figure pct00184
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (123 ㎎) 로부터 표제 화합물 (56 ㎎) 을 얻었다. 〔α〕D - 35°(c = 1.0, 메탄올).
[실시예 28] (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 185]
Figure pct00185
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 실시예 27 의 공정 1 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (140 ㎎) 로부터 표제 화합물 (53 ㎎) 을 얻었다. 〔α〕D ＋ 38°(c = 1.0, 메탄올).
[실시예 29] (1S, 2R)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 186]
Figure pct00186
실시예 27 의 공정 1 과 동일하게 하여, 실시예 6 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (564 ㎎) 로부터, (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (269 ㎎) 및 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (278 ㎎) 을 각각 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼 CHIRALPAK AD-H (4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 7 ％ 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min, 40 ℃) 를 이용하여 결정했다. (1S, 2R)-체 ： ＞ 99 ％ee (유지 시간 ： 6.0 분). (1R, 2S)-체 ： 99 ％ee (유지 시간 ： 8.7 분).
[공정 2] (1S, 2R)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 187]
Figure pct00187
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (269 ㎎) 로부터 표제 화합물 (74.0 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 30] (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 188]
Figure pct00188
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (278 ㎎) 로부터 표제 화합물 (75.8 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 31] (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산2p-톨루엔술폰산염
[화학식 189]
Figure pct00189
참고예 26 에서 얻어진 화합물 (0.10 g) 을 5 N 염산 (5 ㎖) 에 용해시켜, 105 ℃ 에서 가열 환류를 3.5 시간 실시했다. 실온까지 방랭 후, 이온 교환 수지 GL-Science Inertsep SCX 에 의해 정제를 실시하여, 얻어진 고체를 아세트산에틸-메탄올 혼합 용액에 용해시켰다. 이 용액에, p-톨루엔술폰산 수화물 (0.1 g) 의 아세트산에틸 (2 ㎖) 용액을 첨가하여, 밤새 가만히 정지시켰다. 휘발분을 감압하 증류 제거하고, 아세트산에틸 및 에탄올을 첨가함으로써 고체를 석출시키고, 계속되는 흡인 여과 및 감압하에서의 건조에 의해 표제 화합물 (0.05 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.64-1.68 (1H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 1.80-1.94 (5H, m), 2.37 (6H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 7.24 (4H, d, J = 7.8 ㎐), 7.58-7.72 (5H, m), 7.71 (4H, d, J = 7.8 ㎐), 8.00 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 9.36 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 286 (M + H)+, 268 [M - H2O + H]+.
HRMS (ESI) m/z 286.15512 (M + H)+. (Calcd C16H20N3O2 : 286.1556).
[실시예 32] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 190]
Figure pct00190
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 36 에서 얻어진 화합물 (242 ㎎) 및 페닐보론산 (135 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (213 ㎎, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (1H, d, J = 6.7 ㎐), 0.97 (2H, d, J = 7.0 ㎐), 1.38-1.75 (4H, m), 1.49 (12H, s), 1.50 (6H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 3.42 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.8 ㎐), 3.47 (0.33H, dd, J = 13.6, 8.2 ㎐), 3.56 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.0 ㎐), 3.58 (0.33H, dd, J = 13.6, 6.8 ㎐), 3.73 (1H, s), 3.75 (2H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.72 (0.67H, d, J = 1.6 ㎐), 7.73 (0.33H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 191]
Figure pct00191
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (213 ㎎) 로부터 표제 화합물 (109 ㎎, 디아스테레오머비 = 2 ： 1) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (2H, d, J = 7.0 ㎐), 1.08 (1H, d, J = 7.0 ㎐), 1.28-1.39 (2H, m), 1.51-1.78 (3H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.78 (0.33H, dd, J = 12.8, 6.3 ㎐), 2.83 (0.67H, dd, J = 12.5, 6.7 ㎐), 2.86 (0.67H, dd, J = 12.5, 6.3 ㎐), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.8, 7.6 ㎐), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.55 (5H, m), 7.93-7.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 322.1522 (M + Na)+. (Calcd C17H21N3NaO2 : 322.1532).
[실시예 33] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 192]
Figure pct00192
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 36 에서 얻어진 화합물 (251 ㎎) 및 4-메틸페닐보론산 (156 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (246 ㎎, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93 (1H, d, J = 7.0 ㎐), 0.97 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 1.37-1.74 (4H, m), 1.48 (12H, s), 1.49 (6H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.42 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.8 ㎐), 3.47 (0.33H, dd, J = 13.7, 8.2 ㎐), 3.53-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, s), 3.74 (2H, s), 7.24-7.29 (4H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 193]
Figure pct00193
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (246 ㎎) 로부터 표제 화합물 (107 ㎎, 디아스테레오머비 = 2 ： 1) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (2H, d, J = 6.7 ㎐), 1.08 (1H, d, J = 7.0 ㎐), 1.28-1.38 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (0.33H, dd, J = 12.7, 6.3 ㎐), 2.82 (0.67H, dd, J = 12.5, 6.7 ㎐), 2.86 (0.67H, dd, J = 12.5, 5.9 ㎐), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.7, 7.8 ㎐), 7.30 (2H, d, J = 8.2 ㎐), 7.39 (2H, d, J = 8.2 ㎐), 7.49 (0.67H, d, J = 1.2 ㎐), 7.50 (0.33H, d, J = 1.6 ㎐), 7.87-7.88 (1H, m).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314 .1863 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.1869).
[실시예 34] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 194]
Figure pct00194
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 36 에서 얻어진 화합물 (253 ㎎) 및 (4-메탄술포닐)페닐보론산 (231 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (141 ㎎, 디아스테레오머 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (1H, d, J = 6.6 ㎐), 0.97 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 1.43-1.74 (4H, m), 1.49 (12H, s), 1.50 (6H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.42 (0.67H, dd, J = 14.1, 7.8 ㎐), 3.47 (0.33H, dd, J = 13.7, 8.2 ㎐), 3.56 (0.67H, dd, J = 14.1, 6.6 ㎐), 3.59 (0.33H, dd, J = 13.7, 6.6 ㎐), 3.74 (1H, s), 3.76 (2H, s), 7.60-7.64 (3H, m), 7.85 (0.67H, br s), 7.87 (0.33H, br s), 8.04-8.08 (2.00 H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산
[화학식 195]
Figure pct00195
실시예 6 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (141 ㎎) 로부터 표제 화합물 (72.8 ㎎, 디아스테레오머비 = 2 ： 1) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 1.08 (1H, d, J = 7.0 ㎐), 1.28-1.35 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.61-1.67 (2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.79 (0.33H, dd, J = 12.8, 6.5 ㎐), 2.84 (1.34H, d, J = 6.6 ㎐), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.8, 7.4 ㎐), 3.16 (3H, s), 7.69 (0.67H, d, J = 1.2 ㎐), 7.69 (0.33H, d, J = 1.6 ㎐), 7.84 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 8.08 (2H, d, J = 8.6 ㎐), 8.16 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 378 (M + H)+, 400 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 378.1485 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O4S : 378.1488).
[실시예 35] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-1-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 196]
Figure pct00196
참고예 16 에서 얻은 화합물 (210 ㎎), 산화구리 (Ⅱ) (4 ㎎), 탄산칼륨 (100 ㎎) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (253 ㎎) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 27 시간 교반했다. 냉각시킨 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (200 × 200 × 1 ㎜, 전개 용매 ： 염화메틸렌/아세트산에틸 = 1/9) 로 정제하여, 표제 화합물 (67 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.43 (9H, s), 1.56-1.70 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 4.57 (1H, br s), 7.49 (1H, s), 7.60-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.50-8.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 197]
Figure pct00197
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (63 ㎎) 및 5 N 염산 수용액 (4 ㎖) 의 혼합물을 17 시간 가열 환류하여, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 이온 교환수 (4 ㎖) 에 용해하여, 6 시간 가열 환류했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 이온 교환수에 용해하고, 이온 교환 수지 (Waters, PoraPak Rxn CX, bulk, 1.5 g) 를 첨가하여 교반했다. 필터가 부착된 시린지 (아키미츠 사이언티픽) 로 옮겨 물을 제거, 다시 pH 시험지로 중성이 될 때까지, 이온 교환수로 수지를 세정했다. 28 ％ 암모니아수를 메탄올로 10 배 희석한 용액을 수지에 첨가하여 용출액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 이온 교환수를 첨가하여 용해, 감압하에서 농축하는 조작을 수 회 반복한 후, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (36 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.23 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.44-1.53 (1H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.4 ㎐), 7.34-7.36 (1H, m), 7.72-7.82 (3H, m).
MS (ESI) m/z 303 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 303.14670 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O3 : 303.14571).
[실시예 36] (1R*, 2R*)-2-(3-아미노-1-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 198]
Figure pct00198
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 43 에서 얻은 화합물 (177 ㎎) 로부터 표제 화합물 (90.0 ㎎, 디아스테레오머비 = 3 ： 2) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.09 (1.2H, d, J = 6.3 ㎐), 1.11 (1.8 H, d, J = 6.3 ㎐), 1.24-1.32 (2H, m), 1.36-1.53 (1H, m), 1.66-1.82 (3H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.47-7.59 (5H, m), 7.91 (0.4H, br s), 7.94 (0.6H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17074 (M + H)+. (Calcd for C17H22N3O2 : 300.17120).
[실시예 37] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산 2 염산염
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 199]
Figure pct00199
참고예 8 에서 얻은 화합물 (102 ㎎), 산화구리 (Ⅱ) (3.8 ㎎) 및 탄산칼륨 (49.7 ㎎) 을, 2-요오도티오펜 (1.5 ㎖) 중에서 100 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 또한, 산화구리 (Ⅱ) (3.8 ㎎) 및 2-브로모티오펜 (1.5 ㎖) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 3 일간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (4.1 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.53-1.74 (6H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.74 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 5.1, 1.6 ㎐), 7.34 (1H, br s), 7.60 (1H, br s).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산 2 염산염
[화학식 200]
Figure pct00200
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (4.1 ㎎) 을 5 N 염산 (3 ㎖) 중에서 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축 후, 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물 (2.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.63-1.73 (2H, m), 1.77-1.92 (5H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 5.3,3.7 ㎐), 7.45-7.48 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 292 (M + H)+, 314 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 292.11211 (M + H)+. (Calcd C14H18N3O2S : 292.11197).
[실시예 38] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 201]
Figure pct00201
참고예 8 에서 얻어진 화합물 (173 ㎎), 2-브로모티아졸 (0.11 ㎖), 산화구리 (Ⅱ) (NanoTek (등록상표), 6.5 ㎎) 및 탄산칼륨 (84.6 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 중에서 110 ℃ 에서 8 시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (105 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.49-1.72 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.76 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 3.5 ㎐), 7.56 (1H, d, J = 3.5 ㎐), 7.62 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.06 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 202]
Figure pct00202
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (105 ㎎) 로부터 표제 화합물 (56.7 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.30 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 ㎐), 1.41 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.84 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 3.5 ㎐), 7.60 (1H, d, J = 3.5 ㎐), 7.71 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.18 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 293 (M + H)+, 315 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 293.10736 (M + H)+. (Calcd C13H17N4O2S : 293.10722).
[실시예 39] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산tert-부틸
[화학식 203]
Figure pct00203
실시예 38 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 48 에서 얻은 화합물 (191 ㎎) 및 2-브로모피리미딘 (103 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (199 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.48 (18H, s), 1.52 (9H, s), 1.53-1.63 (3H, m), 1.64-1.81 (4H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 ㎐), 7.99 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 8.67 (2H, d, J = 5.1 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 204]
Figure pct00204
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (189 ㎎) 을 4 M 염화수소디옥산 용액 (10 ㎖) 중에서 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 농축 후, 잔류물을 양이온 교환 수지 (PoraPak Rxn CX, 용출 용매 ： 28 ％ 암모니아수/메탄올 = 10/46) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (102 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.28 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 ㎐), 1.40 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 4.7, 4.7 ㎐), 8.01 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.49 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.76 (2H, d, J = 4.7 ㎐).
MS (ESI) m/z 288 (M + H)+, 310 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 288.14611 (M + H)+. (Calcd C14H18N5O2 : 288.14605).
[실시예 40] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산tert-부틸
[화학식 205]
Figure pct00205
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 48 에서 얻은 화합물 (193 ㎎) 및 4-시아노페닐보론산 (124 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (85.9 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44-1.76 (7H, m), 1.49 (18H, s), 1.51 (9H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.0 ㎐), 7.51-7.53 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.76-7.78 (3H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 206]
Figure pct00206
실시예 39 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (81.9 ㎎) 로부터 표제 화합물 (42.5 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 1.28 (1H, dd, J = 8.0, 3.9 ㎐), 1.41 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 ㎐), 1.48-1.55 (1H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.75-7.78 (2H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 311 (M + H)+, 333 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 311.15089 (M + H)+. (Calcd C17H19N4O2 : 311.15080).
[실시예 41] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸
[화학식 207]
Figure pct00207
참고예 16 에서 얻어진 화합물 (180 ㎎), 산화구리 (Ⅱ) (NanoTek (등록상표), 6.6 ㎎) 및 탄산칼륨 (114 ㎎) 을 2,5-디플루오로피리딘 (0.5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 의 혼합 용매 중에서 110 ℃ 에서 15 시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (106 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.2 ㎐), 1.49 (18H, s), 1.50-1.73 (6H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 4.23 (2H, q, J = 7.2 ㎐), 7.33-7.36 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.15 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.31 (1H, d, J = 2.7 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 208]
Figure pct00208
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (106 ㎎) 로부터 표제 화합물 (58.0 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.39 (1H, dd, J = 6.6, 4.1 ㎐), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.29 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.36 (1H, d, J = 2.7 ㎐).
MS (ESI) m/z 305 (M + H)+, 327 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 305.14149 (M + H)+. (Calcd C15H18N4O2 : 305.14138).
[실시예 42] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산tert-부틸
[화학식 209]
Figure pct00209
실시예 38 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 48 에서 얻은 화합물 (175 ㎎) 및 2-브로모퀴놀린 (244 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (108 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (18H, s), 1.49-1.82 (7H, m), 1.53 (9H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 ㎐), 7.51 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.52-7.56 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.03 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 8.27 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 8.37 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 210]
Figure pct00210
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (108 ㎎) 을 4 M 염화수소디옥산 용액 (5 ㎖) 중에서 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 잔류물을 양이온 교환 수지 (PoraPak Rxn CX, 용출 용매 ： 28 ％ 암모니아수/메탄올 = 10/46) 로 정제하고, 계속해서 다시 역상 분취 HPLC (YMC-Pack ODS-A 30 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 물/아세토니트릴 = 70/30) 로 정제함으로써, 표제 화합물 (29.3 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.35 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 ㎐), 1.44 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.54-1.87 (5H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.45 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 8.54 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
MS (ESI) m/z 337 (M + H)+, 359 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 377.16563 (M + H)+. (Calcd C19H21N4O2 : 337.16645).
[실시예 43] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R*, 2S*)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-{3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 211]
Figure pct00211
실시예 6 의 공정 1 과 동일하게 하여, 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (115 ㎎) 및 벤조푸란-5-보론산 (87.9 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (88.0 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (18H, s), 1.51-1.77 (6H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.75 (3H, s), 6.82-6.83 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 ㎐), 7.44 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.57 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.60 (1H, d, J = 2.3 ㎐), 7.69 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.72 (1H, d, J = 2.3 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 212]
Figure pct00212
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (83.0 ㎎) 로부터 표제 화합물 (21.0 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.30 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 ㎐), 1.40 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 ㎐), 1.49-1.61 (1H, m), 1.64-1.87 (4H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 6.92-6.93 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 ㎐), 7.52 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.62 (1H, d, J = 8.8 ㎐), 7.77 (1H, d, J = 2.3 ㎐), 7.86 (1H, d, J = 2.3 ㎐), 7.90 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
MS (ESI) m/z 326 (M + H)+, 348 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 326.14979 (M + H)+. (Calcd C18H20N3O3 : 326.15047).
[실시예 44] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (3-{(1R*, 2S*)-2-시아노-2-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로필}프로필)카르밤산tert-부틸
[화학식 213]
Figure pct00213
참고예 51 에서 얻은 화합물 (200 ㎎), 산화구리 (Ⅱ) (11 ㎎), 탄산칼륨 (190 ㎎) 및 2-브로모-5-메톡시피리딘 (389 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 현탁시켜, 120 도에서 10 시간 교반했다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 95/5) 로 정제하여, 표제 화합물 (124 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.35-1.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.69-1.76 (4H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.63 (1H, brs), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 ㎐), 7.62 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.10 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.15 (1H, d, J = 3.1 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 214]
Figure pct00214
본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (124 ㎎) 을 에탄올 (5 ㎖) 및 2 N 의 수산화칼륨 수용액 (5 ㎖) 에 용해하고, 110 ℃ 에서 3 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축 후 5 N 의 염산수 (10 ㎖) 에 용해하고, 110 ℃ 에서 2 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축 후, 역상 HPLC (용출 용매 ： 10 ％ 아세토니트릴 - 0.1 ％ 염산수) 로 정제했다. 얻어진 잔류물을 이온 교환 수지 (PoraPak Rxn. CX) 에 흡착하여, 2.8 ％ 암모니아-메탄올 용액으로 용출하고, 얻어진 잔류물을 동결 건조시켜 표제 화합물 (57 ㎎) 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.25-1.28 (1H, m), 1.36-1.39 (1H, m), 1.47-1.54 (1H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.52-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.13-8.14 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 317.16067 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O3 : 317.16136).
[실시예 45] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[공정 1] (3-{(1R*, 2S*)-2-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-시아노시클로프로필}프로필) 카르밤산tert-부틸
[화학식 215]
Figure pct00215
참고예 51 에서 얻은 화합물 (200 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하 수소화나트륨 (30 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후, 5-클로로-2-플루오로피리딘 (80 ㎕) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 7 시간 교반했다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 ： 염화메틸렌 → 염화메틸렌/아세트산에틸 = 75/25) 로 정제하여, 표제 화합물 (243 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.44 (9H, s), 1.70-1.77 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.67 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 ㎐), 8.19 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.42-8.43 (1H, m).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 216]
Figure pct00216
실시예 44 의 공정 2 와 동일하게, 본 실시예의 공정 1 에서 얻은 화합물 (243 ㎎) 로부터 표제 화합물 (31 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.66-1.75 (2H, m), 1.82-1.95 (5H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.6 ㎐), 8.17-8.20 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.0 ㎐), 9.72-9.74 (1H, m).
HRMS (ESI) m/z 321.11105 (M + H)+. (Calcd C15H18ClN4O2 : 321.11183).
[실시예 46] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] {3-[(1R*, 2S*)-2-시아노-2-(1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로필]프로필}카르밤산tert-부틸
[화학식 217]
Figure pct00217
실시예 44 의 공정 1 과 동일하게, 참고예 51 에서 얻은 화합물 (300 ㎎) 및 3-브로모이소퀴놀린 (645 ㎎) 으로부터 표제 화합물 (137 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.45 (9H, s), 1.72-1.79 (4H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 4.64 (1H, brs), 7.60-7.65 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 ㎐), 8.03 (1H, d, J = 8.4 ㎐), 8.36 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
[공정 2] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 218]
Figure pct00218
실시예 44 의 공정 2 와 동일하게, 본 실시예의 공정 1 에서 얻은 화합물 (136 ㎎) 로부터 표제 화합물 (89 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.28-1.32 (1H, m), 1.41 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.51-1.59 (1H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 7.64 (1H, dt, J = 7.0, 1.2 ㎐), 7.79 (1H, dt, J = 7.0, 1.2 ㎐), 7.95 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.99 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 8.11 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 8.45 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 337.16583 (M + H)+. (Calcd C19H21N4O2 : 337.16645).
[실시예 47] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 219]
Figure pct00219
참고예 54 에서 얻은 화합물 (210 ㎎) 을 5 N 의 염산에 용해하여, 89 시간 가열 환류했다. 반응액을 농축 후, 역상 HPLC (15 ％ 아세토니트릴 - 0.1 ％ 염산수) 로 정제했다. 얻어진 잔류물을 이온 교환 수지 (PoraPak Rxn. CX) 에 흡착하여, 2.8 ％ 암모니아-메탄올 용액으로 용출하고, 얻어진 잔류물을 감압하 농축하여 표제 화합물 (58 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.38-1.41 (1H, m), 1.46-1.48 (1H, m), 1.59-1.66 (1H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.52-7.62 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.00-8.03 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 336.17128 (M + H)+. (Calcd C20H22N3O2 : 336.17120).
[실시예 48] (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 220]
Figure pct00220
참고예 60 에서 얻어진 화합물 (2.90 g) 을 5 N 염산 (80 ㎖) 에 용해시켜, 100 ℃ 에서 가열 환류를 3 시간 실시했다. 감압하에서 염산을 제거한 후, 물 150 ㎖ 및 이온 교환 수지 (PoraPak Rxn. CX, 21 g) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반했다. 유리 필터로 옮김으로써 액체를 제거하고, 물 450 ㎖ 로 세정한 후, 2.8 ％ 암모니아/수-메탄올 용액으로 목적물을 용출시켜, 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (1.82 g) 을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ : 1.27-1.32 (1H, m), 1.38-1.41 (1H, m), 1.48-1.56 (1H, m), 1.64-1.88 (4H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43-8.48 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15117 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2 : 287.15080).
[실시예 49] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 221]
Figure pct00221
실시예 44 의 공정 2 와 동일하게, 참고예 63 에서 얻은 화합물 (1.1 g) 로부터 표제 화합물 (0.16 g) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 ㎐), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.85 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.90-3.03 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.75-7.78 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.28-8.30 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 323.14866 (M + H)+. (Calcd C16H20N4NaO2 : 323.14839).
[실시예 50] (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 222]
Figure pct00222
참고예 68 에서 얻은 화합물 (126 ㎎) 을 수 회로 나누어 분취 HPLC (Daicel CHIRALPAK AD-H, 20 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 12 ㎖/min, 210 ㎚) 로 디아스테레오머 분할함으로써, 제 1 피크로서 (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (40.4 ㎎) 을, 제 2 피크로서 (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (41.6 ㎎) 을 얻었다. 순도 확인은 분석 HPLC (Daicel CHIRALPAK AD-H, 4.6 × 250 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 1.0 ㎖/min, 210 ㎚, tR = 6.9 분 (제 1 피크), tR = 8.2 분 (제 2 피크)) 로 실시했다.
[공정 2] (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 223]
Figure pct00223
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (40.4 ㎎) 로부터 표제 화합물 (28.4 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.32 (1H, dd, J = 8.8, 4.2 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 ㎐), 1.52-1.65 (2H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 12.7, 6.5 ㎐), 2.98 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 ㎐), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.55 (5H, m), 7.95 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17145 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2 : 300.17120).
[실시예 51] (1R, 2S)-2-[(2S)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 224]
Figure pct00224
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 실시예 50 의 공정 1 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (41.6) 로부터 표제 화합물 (30.1 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (3H, d, J = 6.6 ㎐), 1.33 (1H, dd, J = 8.6, 4.0 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.5, 4.0 ㎐), 1.51-1.70 (3H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.95 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17080 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2 : 300.17120).
[실시예 52] (1R*, 2R*)-2-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 225]
Figure pct00225
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 76 에서 얻은 화합물 (77.6 ㎎) 로부터 표제 화합물 (53.3 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.30 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 ㎐), 1.43-1.50 (1H, m), 1.59 (1H, dd, J = 14.7, 5.1 ㎐), 1.72 (1H, dd, J = 14.7, 7.6 ㎐), 2.76 (1H, d, J = 12.9 ㎐), 2.91 (1H, d, J = 12.9 ㎐), 7.35-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.18709 (M + H)+. (Calcd for C18H24N3O2 : 314.18685).
[실시예 53] (1R, 2S)-2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 226]
Figure pct00226
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 79 에서 얻은 화합물 (159 ㎎) 로부터 표제 화합물 (98.6 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.97 (1.5H, t, J = 7.4 ㎐), 0.99 (1.5H, t, J = 7.4 ㎐), 1.31-1.37 (2H, m), 1.40-1.56 (3.5H, m), 1.67-1.88 (2.5H, m), 2.86 (0.5H, dd, J = 12.9, 7.4 ㎐), 2.90-3.00 (1H, m), 2.99 (0.5H, dd, J = 12.9, 5.1 ㎐), 7.34-7.39 (1H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.94-7.95 (1H, m).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.18629 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.18685).
[실시예 54] (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 227]
Figure pct00227
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 86 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (236 ㎎) 로부터 표제 화합물 (133 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.31 (1H, dd, J = 8.6, 3.9 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 ㎐), 1.53-1.66 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 12.7, 6.6 ㎐), 2.98 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 ㎐), 7.30-7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.85 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.91-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.2 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16620 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 55] (1S, 2R)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 228]
Figure pct00228
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 86 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (491 ㎎) 로부터 표제 화합물 (318 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.33 (1H, dd, J = 8.6, 3.9 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.5, 3.9 ㎐), 1.51-1.71 (3H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.6 ㎐), 7.30-7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.84 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.91-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16673 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 56] (1R, 2S)-2-[(2S)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 229]
Figure pct00229
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 89 에서 얻은 (1R, 2S)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (532 ㎎) 로부터 표제 화합물 (294 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.33 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 ㎐), 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 ㎐), 1.51-1.71 (3H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.7 ㎐), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.85 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16720 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 57] (1S, 2R)-2-[(2S)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 230]
Figure pct00230
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 89 에서 얻은 (1S, 2R)-2-{(2S)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (221 ㎎) 로부터 표제 화합물 (123 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, d, J = 7.0 ㎐), 1.31 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 ㎐), 1.37 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 ㎐), 1.53-1.65 (2H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 12.7, 6.5 ㎐), 2.98 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 ㎐), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.85 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16711 (M + H)+. (Calcd for C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 58] (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 231]
Figure pct00231
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 참고예 92 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (145 ㎎) 로부터 표제 화합물 (84 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.08 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.28-1.38 (2H, m), 1.52-1.65 (3H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 ㎐), 2.97 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 ㎐), 3.31 (3H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.5 ㎐), 7.75-7.78 (1H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 8.29-8.30 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 337.16410 (M + H)+. (Calcd C17H22N4NaO2 : 337.16404).
[실시예 59] (1S, 2R)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 232]
Figure pct00232
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 참고예 92 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-{(2R)-3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산메틸 (316 ㎎) 로부터 표제 화합물 (174 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.07 (3H, d, J = 6.7 ㎐), 1.28-1.39 (2H, m), 1.51-1.70 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 6.7 ㎐), 7.51 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.75-7.78 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.28-8.30 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 337.16317 (M + H)+. (Calcd C17H22N4NaO2 : 337.16404).
[실시예 60] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 233]
Figure pct00233
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 98 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (249 ㎎) 로부터 표제 화합물 (135 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.99 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.31-1.38 (2H, m), 1.44-1.54 (3H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.84 (1H, br s), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J = 4.3 ㎐).
MS (ESI) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 315.18189 (M + H)+. (Calcd C17H23N4O2 : 315.18210).
[실시예 61] (1S, 2R)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 234]
Figure pct00234
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 98 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (387 ㎎) 로부터 표제 화합물 (211 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.97 (3H, t, J = 7.6 ㎐), 1.33-1.36 (2H, m), 1.42-1.56 (4H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 ㎐), 2.99 (1H, dd, J = 12.8, 4.7 ㎐), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.84 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.92-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 315.18196 (M + H)+. (Calcd for C17H23N4O2 : 315.18210).
[실시예 62] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-)시클로프로판카르복실산
[공정 1] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 및 (1R, 2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸
[화학식 235]
Figure pct00235
참고예 79 에서 얻은 화합물 디아스테레오머 혼합물 (127.2 ㎎) 을 복수회로 나누어 HPLC (Chiral Pak IA, 2.0 × 25 ㎝, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 10 ㎖/min) 로 정제하여, (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (32.8 ㎎, 1st 피크) 및 (1R, 2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산메틸 (70.3 ㎎, 2nd 피크) 을 각각 얻었다. 분석은 Chiral Pak IA (4.6 × 150 ㎜, 용출 용매 ： 헥산/에탄올 = 70/30, 1.0 ㎖/min) 를 이용하여 실시했다. 유지 시간은 이성체 1 ： 3.6 분, 이성체 2 ： 5.1 분.
1st 피크 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.90 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.25-1.59 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.61-1.73 (5H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.75-4.79 (1H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
2nd 피크 ： 1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.43 (9H, s), 1.52-1.69 (7H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.68-4.72 (1H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
[공정 2] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 236]
Figure pct00236
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 본 실시예의 공정 1 에서 최초로 얻어진 화합물 (32.8 ㎎) 로부터 표제 화합물 (21.1 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.99 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.29-1.37 (2H, m), 1.44-1.54 (3H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 314.18710 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.18685).
[실시예 63] (1R, 2S)-2-[(2S)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 237]
Figure pct00237
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 실시예 62 의 공정 1 에서 두번째로 얻어진 화합물 (70.3 ㎎) 로부터 미정제 생성물을 얻은 후, HPLC (용출 용매 ： 15 ％ 아세토니트릴/0.1 ％ 염산수) 로 정제하여, 표제 화합물 (9.1 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.97 (3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.35 (2H, d, J = 7.4 ㎐), 1.41-1.56 (4H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.9, 7.4 ㎐), 2.96 (1H, dd, J = 12.9, 4.7 ㎐), 7.35-7.90 (1H, m), 7.48-7.55 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 314.18696 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2 : 314.18685).
[실시예 64] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 238]
Figure pct00238
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 참고예 102 에서 얻은 화합물 (97.5 ㎎) 로부터 표제 화합물 (34.9 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.34 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 ㎐), 1.46 (1H, dd, J = 6.8, 4.2 ㎐), 1.58-1.66 (1H, m), 1.72-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.94-3.04 (2H, m), 7.19 (1H, dt, J = 5.1, 0.8 ㎐), 7.53 (1H, t, J = 0.8 ㎐), 7.84 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.30 (1H, d, J = 5.1 ㎐), 8.38 (1H, d, J = 1.6 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 301.16663 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 65] (1R*, 2S*)-2-(3-아미노프로필)-1-[1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 239]
Figure pct00239
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게, 참고예 106 에서 얻은 화합물 (123 ㎎) 로부터 표제 화합물 (41.9 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.35 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 ㎐), 1.45 (1H, dd, J = 6.8, 4.2 ㎐), 1.55-1.63 (1H, m), 1.71-1.87 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 ㎐), 7.42 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.80 (1H, d, J = 7.8 ㎐), 7.83 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.38 (1H, d, J = 1.2 ㎐).
HRMS (ESI) m/z 301.16571 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2 : 301.16645).
[실시예 66] (1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 240]
Figure pct00240
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 112 에서 얻어진 (1R, 2S)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸 (189 ㎎) 로부터 표제 화합물 (93.9 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.96 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 1.31-1.54 (7H, m), 1.70 (1H, ddd, J = 14.7, 5.5, 5.9 ㎐), 1.81 (1H, ddd, J = 14.7, 7.8, 5.5 ㎐), 1.86-1.93 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 ㎐), 2.96 (1H, dd, J = 12.9, 8.6 ㎐), 7.31-7.34 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.84-7.84 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35-8.36 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 329 (M + H)+, 351 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 329.19743 [M + H]+. (Calcd for C18H25N4O2 : 329.19775).
[실시예 67] (1S, 2R)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
[화학식 241]
Figure pct00241
실시예 18 의 공정 2 와 동일하게 하여, 참고예 112 에서 얻어진 (1S, 2R)-2-[(2R)-2-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}펜틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산(1R)-1-페닐에틸 (227 ㎎) 로부터 표제 화합물 (99.4 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.95 (3H, t, J = 6.6 ㎐), 1.34-1.57 (8 H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 12.9, 7.0 ㎐), 2.98 (1H, dd, J = 12.9, 4.3 ㎐), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 ㎐), 7.84 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 7.91-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.6 ㎐), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 329 (M + H)+, 351 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 329.19712 (M + H)+. (Calcd for C18H25N4O2 : 329.19775).
[실시예 68] 2-[(2R)-4-아미노부탄-2-일]-1-[1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산
[화학식 242]
Figure pct00242
참고예 119 에서 얻어진 화합물 (35 ㎎) 과 5 N 염산 수용액 (5 ㎖) 의 혼합물을 8 시간 가열 환류하여, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 이온 교환수에 용해하고, 이온 교환 수지 (Waters, PoraPak Rxn CX, bulk, 400 ㎎) 를 첨가하여 잠시 교반했다. 필터가 부착된 시린지 (아키미츠 사이언티픽) 로 옮겨 물을 제거, pH 시험지로 중성이 될 때까지 이온 교환수로 수지를 세정했다. 다시 메탄올로 수 회 세정했다. 28 ％ 암모니아수를 메탄올로 10 배 희석한 용액 (40 ㎖) 을 수지에 첨가하여 용출액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물에 이온 교환수를 첨가하여 용해, 감압하에서 농축하는 조작을 수 회 반복한 후, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (17.2 ㎎) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.09 (1.5H, d, J = 6.3 ㎐), 1.11 (1.5H, d, J = 6.3 ㎐), 1.28-1.84 (6.0 H, m), 2.94-3.08 (2.0 H, m), 7.30-7.34 (1.0 H, m), 7.61 (0.5H, s), 7.63 (0.5H, s), 7.83 (0.5H, d, J = 1.6 ㎐), 7.88 (0.5H, s), 7.92-7.96 (1.0 H, m), 8.35-8.36 (1.0 H, m), 8.44-8.46 (1.0 H, m).
LRMS (ESI) m/z 301 (M + H)+.
[시험예 1] TAFIa 효소 저해 활성의 측정
(1) TAFI 의 활성화
반응액의 조제에는 HEPES buffered saline (20 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4, 이하 HBS) 을 사용했다. 250 ㎍/㎖ 의 TAFI 용액 12 ㎕ 에, 4 U/㎖ 인간 트롬빈, 12 U/㎖ 토끼폐 트롬보모듈린, 및 12 mM CaCl2 를 함유하는 HBS 용액을 30 ㎕ 첨가하고, 부드럽게 교반한 후, 실온에서 TAFI를 활성화시켰다. 10 분 후에 100 μM PPACK (트롬빈 저해제) 를 10 ㎕ 첨가하여, 트롬빈을 중화함으로써 TAFI 의 활성화를 종료시켰다. 생성된 TAFIa 는 빙중 보존하고, 측정에 사용하기 직전에 최종 농도 0.1 ％ 가 되도록 조제한 BSA (소 혈청 알부민) 를 함유하는 HBS 용액 2050 ㎕ 로 희석했다.
(2) TAFIa 저해 활성의 측정
피검물질은 HBS 로 용해하고, 평가 농도의 10 배 농도로 이루어지는 희석 계열을 조제했다. 96 well 플레이트의 각 well 에 80 ㎕ 의 TAFIa 용액 및 10 ㎕ 의 피검물질을 첨가하여, 10 분간 흔들어 혼화시켰다. 각 well 에 5 ㎎/㎖ 로 조제한 푸릴아크릴로일-알라닐-리신 (FAAL) 을 10 ㎕ 씩 첨가하고, 이 혼합액의 330 ㎚ 에서의 흡광도의 추이를 30 분간 판독하여, 기질의 분해 속도를 측정했다.
(3) 저해 활성 IC50 의 산출
각 well 에 있어서의 기질의 분해 속도를 TAFIa 용액의 희석 계열로 이루어지는 표준 곡선에 적용시켜 TAFIa 활성을 산출했다. 피검 화합물의 농도와 TAFIa 활성의 상관으로부터 50 ％ 저해 농도 (IC50) 를 산출했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
본 발명의 화합물은 우수한 TAFIa 저해 활성을 나타내며, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
[시험예 2] 혈장괴 (血漿塊) 용해 시간의 측정에 의한 선용 촉진 활성의 평가
96 구멍 플레이트에 20 ㎕/well 의 HBS, 50 ㎕/well 의 인간 정상 혈장, 10 ㎕/well 의 화합물 용액 (HBS 에 의해 용해하여, 동 버퍼로 단계 희석하여 화합물 용액을 조제했다) 및 10 ㎕/well 의 tPA (액티바신 (쿄와 발효 기린) 을 첨부한 용해액에 의해 60 만 U/㎖ 가 되도록 조제하여, HBS 에 의해 희석) 를 첨가하여 교반 후, 10 ㎕/well 의 반응액 A (13.8 U/㎖ 의 인간 트롬빈, 170 mM 의 CaCl2 및 0.9 U/㎖ 의 트롬보모듈린) 를 첨가하고, 다시 교반하여 플레이트 리더로 405 ㎚ 의 흡광도를 37 ℃ 로 보온하면서 30 초마다 측정하여, 응고 정도를 측정했다. 흡광도의 추이 중 선용 과정에 있어서의 최대 흡광도 (ABS-max) 와 최소 흡광도 (ABS-min) 의 평균값 (ABS-ave ： [(ABS-max) - (ABS-min)]/2) 에 가장 가까운 흡광도를 나타내는 시점을 1/2 lysis time (1/2 LT) 으로 하여 각 웰의 선용 활성의 지표로 했다. 피험물질의 농도와 1/2 LT 의 관계로부터, 1/2 LT 를 50 ％ 로 하는 농도를 EC50 으로 하여 산출했다.
본 발명의 화합물은 우수한 선용 촉진 활성을 나타내며, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
[시험예 3] 래트 혈전 색전증 모델에서의 선용 촉진 활성의 평가
Wistar 래트를 사용했다. 임의의 시점에 있어서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액으로 조제한 피검물질을 경구 투여하거나, 또는 생리 식염수로 조정한 비견 물질을 정맥 내 투여하고, 40 분 후 또는 4 시간 후에 티오펜탈 마취하에서 경정맥으로부터 생리 식염수로 2.25 U/㎖ 로 조제한 PT 시약 (Thromboplastin C plus, Sysmex) 을 지속 주입 (16.8 ㎖/㎏/hr × 20 min) 했다. 양성 대조군으로서 과잉 용량의 TAFIa 저해약 투여군을 설정했다. PT 시약의 주입 개시부터 45 분 후에 경정맥으로부터 시트르산 채혈하여 혈장을 획득했다. 전자동 응고 측정 장치 ACL-9000 또는 ACL-TOP500CTS 를 이용하여 혈장 중에 포함되는 D-dimer 양을 측정하고, 양성 대조군의 평균값에 대한 비율을 산출하여 D-dimer 50 ％ 상승시키는 용량으로서 ED50 을 산출했다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 우수한 선용 촉진 활성을 나타내고, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에, 100 ㎎ 의 분말상의 실시예 1 의 화합물, 150 ㎎ 의 락토오스, 50 ㎎ 의 셀룰로오스 및 6 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전함으로써, 단위 캡슐을 제조하여 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 중에 넣은, 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정 (正) 치환 펌프로 젤라틴 중에 주입하여, 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
통상적인 방법에 따라, 100 ㎎ 의 실시예 3 의 화합물, 0.2 ㎎ 의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎ 의 미(微)결정성 셀룰로오스, 11 ㎎ 의 전분 및 98.8 ㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.
또한, 원하는 바에 따라 제피 (劑皮) 를 도포한다.
(제제예 4) 현탁제
5 ㎖ 중에, 100 ㎎ 의 미분화 (微粉化) 된 실시예 4 의 화합물, 100 ㎎ 의 나트륨카르복실기 메틸셀룰로오스, 5 ㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액 (닛폰 약국방) 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.
(제제예 5) 크림
40 ％ 의 화이트 페트로라텀, 3 ％ 의 미결정성 왁스, 10 ％ 의 라놀린, 5 ％ 의 스판 20, 0.3 ％ 의 트윈 20 및 41.7 ％ 의 물로 이루어지는 5 g 의 크림 중에 100 ㎎ 의 미분화된 실시예 5 의 화합물을 혼입함으로써 제조한다.
(제제예 6) 주사제
1.5 중량 ％ 의 실시예 6 의 화합물을 10 중량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia) ～ (If) 를 갖는 시클로프로판카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 TAFIa 효소 저해 활성을 가지며, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 폐선유증 등의 치료약으로서, 또, 혈전 색전증에서 유래하는 질환의 치료약으로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00247

    [식 중, R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (단, 당해 아릴기가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 포화 헤테로시클릴기, 또는, 치환기군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 불포화 헤테로시클릴기를 나타내고 (치환기군 A 는, 수산기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복실기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C3 ～ C8 시클로알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 할로게노 C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기, 아릴기, 포화 헤테로시클릴기, 불포화 헤테로시클릴기, 및, 아릴옥시기로 이루어진다), R2, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로기 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타내고, R11 은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1 ～ C6 알킬기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 페닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 수산기, 할로게노기, 아미노기 및 C1 ～ C3 알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 수산기, 할로게노기, 시아노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 나프틸기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기, 또는, 수산기, 할로게노기, 아미노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 벤조푸라닐기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2 ～ C6 알케닐기, 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기, 할로게노 C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, C1 ～ C3 알킬술포닐기 및 페녹시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (단, 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 당해 치환기의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 메타 위치 또는 파라 위치이다), 또는, 할로게노기, C1 ～ C3 알킬기 및 C1 ～ C3 알콕시기에서 선택되는 1 개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지지 않은 C1 ～ C6 알킬기, 1 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C8 시클로알킬기, 치환기를 가지지 않은 페닐기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리딜기, 또는, 치환기를 가지지 않은 피리미디닐기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 2-페닐비닐기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-페녹시페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리미딘-2-일기 또는 2-나프틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 3,3-디메틸부틸기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리미딘-2-일기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 수소 원자이고, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소 원자이고, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 이 수소 원자인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 에 있어서의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R*, 2S*) (당해 입체 배치는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 경우에 결정되는 입체 배치이다) 인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 에 있어서의 시클로프로판 부분의 입체 배치가 (1R, 2S) (당해 입체 배치는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 모두 수소 원자인 경우에 결정되는 입체 배치이다) 인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 일반식 (Ia)
    [화학식 2]
    Figure pct00248

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 제 1 항과 동일한 것을 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 일반식 (Ic)
    [화학식 3]
    Figure pct00249

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 제 1 항과 동일한 것을 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 일반식 (I-1)
    [화학식 4]
    Figure pct00250

    [식 중, Ra 는 C3 ～ C6 분기 알킬기 ； 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴기는 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 가지며, 벤젠 고리와 축합해도 된다) ； 또는, 벤조푸라닐기를 나타내고, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Ra 가 C4 ～ C6 분기 알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C5 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기 또는 할로게노기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 티아졸-2-일기 ； 퀴놀릴기 ； 이소퀴놀릴기 ； 또는, 벤조푸라닐기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 16 항에 있어서,
    Ra 가 C5 ～ C6 분기 알킬기 ； 메틸기 또는 에틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 페녹시기, 플루오로기, 클로로기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 퀴놀린-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 16 항에 있어서,
    Ra 가 C6 분기 알킬기 ； 메틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 플루오로기, 클로로기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 4 위치이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 메톡시기 또는 플루오로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 16 항에 있어서,
    Ra 가 3,3-디메틸부틸기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 2-나프틸기, 피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 4-메톡시피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 이소퀴놀린-3-일기 또는 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 일반식 (I-2)
    [화학식 5]
    Figure pct00251

    [식 중, Ra 는 C3 ～ C6 분기 알킬기 ； 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 5 혹은 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴기는 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 가지며, 벤젠 고리와 축합해도 된다) ； 또는, 벤조푸라닐기를 나타내고, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    Ra 가 C4 ～ C6 분기 알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C5 ～ C6 시클로알킬기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기, 페녹시기, 할로게노기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 나프틸기 ； C1 ～ C3 알킬기, C1 ～ C3 알콕시기 또는 할로게노기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 티아졸-2-일기 ； 퀴놀릴기 ； 이소퀴놀릴기 ； 또는, 벤조푸라닐기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 ～ C3 알킬기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 21 항에 있어서,
    Ra 가 C5 ～ C6 분기 알킬기 ； 메틸기 또는 에틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 페녹시기, 플루오로기, 클로로기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ～ 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 3 위치, 4 위치 또는 그 양방이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 퀴놀린-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 21 항에 있어서,
    Ra 가 C6 분기 알킬기 ； 메틸기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 ； 메틸기, 플루오로기, 클로로기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 (당해 치환기의 치환 위치는 페닐기의 4 위치이다) ； 2-나프틸기 ； 메틸기, 메톡시기 또는 플루오로기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2-일기 (당해 치환기의 치환 위치는 피리딜기의 4 위치 또는 5 위치이다) ； 피리미딘-2-일기 ； 이소퀴놀린-3-일기 ； 또는, 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 21 항에 있어서,
    Ra 가 3,3-디메틸부틸기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 2-나프틸기, 피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 4-메톡시피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 이소퀴놀린-3-일기 또는 벤조푸란-5-일기이며, Rb 가 수소 원자 또는 메틸기이며, Rc 가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-{1-[(E)-2-페닐비닐]-1H-이미다졸-4-일}시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산에틸,
    2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노-1-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(2-티에닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(1-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
    2-[2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노-2-메틸프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(3-아미노프로필)-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산,
    2-[(2-아미노메틸)부틸]-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및,
    2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 1 항에 있어서,
    (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    (1R, 2S)-2-(3-아미노프로필)-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산,
    (1R, 2S)-2-[(2R)-3-아미노-2-메틸프로필]-1-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]시클로프로판카르복실산, 및
    (1R, 2S)-2-[(2R)-2-(아미노메틸)부틸]-1-(1-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 TAFIa 저해약.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 선용 촉진제.
  32. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 선용이 저해됨으로써 야기되는 질환의 예방약 혹은 치료약.
  33. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심근경색, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증) 등의 급성관 증후군 ； 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 정맥 혈전 색전증 ； 혈관 재개통술, 혈관 형성술, 스텐트 유치술, 바이패스 수술 등의 외과적 수술 후의 심장 혈관계에 일어나는 혈전증 혹은 색전증 ； 무릎관절 치환 수술, 고관절 치환 수술 등의 인공 관절 치환 수술 후의 혈전증 혹은 색전증 ； 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 (DIC) 과 같은 염증에 관련되는 혈관 내의 질환 ； 말초 동맥 색전증 (PAO), 동맥 경화, 당뇨병 등의 말초 혈관 장해에서 유래·관련되는 질환 ； 고형암, 혈액암 등의 종양에 관련되는 질환 ； 또는, 폐색전, 뇌경색, 신장 경색 등의 혈전·색전에서 기인하는 장기의 장해와 같은 혈전증·색전증 및 그들 후유증의 예방약 혹은 치료약.
  34. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 치환술시의 인공 관절, 혈관 카테이텔, 인공 혈관, 혈관 스텐트, 인공 밸브 등의 의료 기기와 같은 체내의 이물질과의 접촉에 의해 일어나는 질환 ； 또는, 심장 수술시의 인공 심폐 장치, 혈액 투석시의 의료 기구 등의 체외의 의료 기구와 혈액이 접촉함으로써 일어나는 질환과 같은 혈전증·색전증의 예방약 혹은 치료약.
  35. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 폐고혈압증, 성인 호흡 절박 증후군, 폐선유증, 만성 혈전 색전성 폐고혈압증 등의 폐의 질환 ； 사구체신염 (급성 사구체신염, 만성 사구체신염, 네프로제성 신염, 급성 진행성 사구체신염 등), 신장 경색, 당뇨병성 신염 등의 신장 질환 ； 간 선유증, 간염, 간경변 등의 간장 질환 ； 안부 피브린 침착에 수반되는 안부의 질환 ； 장기 이식 또는 절제술 후의 장기 기능 장해 ； 혈전성 미소 혈관증을 비롯한 미소 혈전에 의한 미소 순환 장해 ； 또는, 암 세포의 유주·전이에 수반되는 질환·증상과 같은 혈전·색전증에 관련되거나 또는 피브린 침착 혹은 선유화를 수반하는 질환의 예방약 혹은 치료약.
  36. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료약.
  37. 제 1 항 내지 제 28 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 28 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의한, 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료 방법.
  39. 심근경색, 협심증, 급성 관부전 증후군, 뇌경색, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 말초 동맥 색전증, 패혈증, 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 폐선유증의 치료에 있어서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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