CN102884053A - 环丙烷甲酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
下列通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1代表可以被一个至三个选自取代基团A的基团(取代基团A∶羟基，卤代，氰基，硝基，氨基，羧基，C1至C3烷基，等等)取代的C1至C6烷基，等等；R2、R3和R8各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地代表氢原子等等；R11代表氢原子等等，其具有TAFIa酶抑制活性，并且用作心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞等等的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有出色的TAFIa抑制活性的新的环丙烷甲酸衍生物。
背景技术
当体内血管出现病症时，血小板和/或凝血级联系统被激活，防止血液渗漏形成血栓，同时也抑制出血。由凝血级联系统激活形成的凝血酶使纤维蛋白原断裂，形成不溶性血纤维蛋白。血纤维蛋白以网状形式存在于血栓中，并加固血栓。这种反应被称作凝血。然后，形成的血纤维蛋白通过体内反应降解。这种反应是血纤维蛋白溶解作用。在正常情况下，凝血和血纤维蛋白溶解是平衡的，并且异常数量的血栓不会在血管中累积。然而，一旦平衡受到破坏而加速凝血，则可以进入可能在血管中形成血栓的状态，导致起因于血栓的各种疾病。血栓形成由三个因素(Virchow三要素∶血管壁的性能发生改变、血液组分发生改变和血流发生改变)所引起。在发达国家当中，起因于血栓形成的疾病是死亡的最常规原因之一。
TAFI(凝血酶激活的血纤维蛋白溶解抑制剂)是在肝中产生并分泌到血液中的羧肽酶。通过凝血酶或凝血酶/血栓调节蛋白复合物使N端的92个氨基酸残基断裂，这种酶被激活。TAFI还称为羧肽酶原U、羧肽酶原R或血浆羧肽酶原B。
激活的TAFI被称作TAFIa。TAFIa通过除去血纤维蛋白或血纤维蛋白降解产物(FDP)的C端Lys或Arg残基(其是血栓的主要组分)来抑制血纤维蛋白溶解。引起并促进血纤维蛋白溶解的两种酶(tPA(组织型纤溶酶原激活物)和纤溶酶原)通过它们的Lys-结合位点与血纤维蛋白或FDP的Lys残基结合。在血纤维蛋白分子的表面上，tPA随后激活纤溶酶原，并将其转化为纤溶酶，开始血纤维蛋白溶解。纤溶酶断裂血纤维蛋白，并且Lys或Arg残基出现在所形成的FDP的C端。连续的血纤维蛋白溶解使纤溶酶原和tPA与FDP的Lys残基重新结合，进一步形成纤溶酶。这可有效地促进血纤维蛋白溶解(血纤维蛋白溶解的正反馈机理)。TAFIa通过除去FDP的C端Lys残基而在血纤维蛋白分子上抑制tPA的纤溶酶原激活。结果，不会出现有效的血纤维蛋白溶解。TAFIa抑制血纤维蛋白溶解的正反馈机理。这些发现详细描述在关于TAFI和其抑制剂的综述中(非专利文献1)。
如上所述，可以体内获得凝血和血纤维蛋白溶解之间的精密平衡。当由于疾病等等而促进凝血时，可能形成血栓，产生各种疾病。这种疾病包括心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征和肺纤维化。
先前对于血栓的治疗通常靶向凝血级联系统中的酶。这些酶包括激活的凝血因子X(Xa)，凝血酶，等等。针对这些酶的抑制剂具有潜在的不良反应的危险，例如，出血。口服给予的肝素或低分子量肝素不能预期产生药物效果，需要住院给药。华法林是可口服给予的药物，但由于与其它药物等相互作用，需要定期检验血液。阿司匹林是可口服给予的药物，其通过抑制血小板的激活来抑制血栓形成，但具有不良反应，例如胃出血。进一步改善现行治疗的目标是防止出血时间延长，同时通过给予药物来保持高治疗效果。人们认为TAFIa抑制剂具有很小的出血危险，因为它们不会影响凝血和血小板所涉及的止血过程。
在由于促进的凝固反应而可能形成血栓所引发的病变中，可以通过抑制TAFIa而使血纤维蛋白溶解作用有效，从而更快速地除去血栓。这会对起因于血栓的疾病的治疗/预防产生出色的效果。迄今为止，已经报道了通过抑制TAFIa而显示抗血栓形成效果的一些动物试验案例。
据报道，静脉内给予小鼠TAFIa抑制多肽(由39个氨基酸组成，马铃薯羧肽酶抑制剂(PCI))，在氯化铁引起的血栓模型中显示了抗血栓形成效果(非专利文献2)。
在静脉内给药的静脉血栓形成的兔模型中，低分子量TAFIa抑制剂可以使血栓数量降低大约35%(非专利文献3)。
在血栓栓塞的大鼠模型中，与tPA联用的低分子量TAFIa抑制化合物可以使肾中的血栓沉积数量降低，同时，在降低tPA剂量时，显示了提高血纤维蛋白溶解标志物D-二聚体的效果以及类似的抗血栓形成效果(非专利文献4和5)。
专利文献1至5公开了具有TAFIa抑制活性的化合物。
引用列表
专利文献
专利文献1∶国际公开号WO 2003/013526的单行本
专利文献2∶国际公开号WO 2005/105781的单行本
专利文献3∶国际公开号WO 2002/014285的单行本
专利文献4∶国际公开号WO 2003/061652的单行本
专利文献5∶国际公开号WO 2003/061653的单行本。
非专利文献
非专利文献1∶Willemse JL, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009, 7, 1962-71
非专利文献2∶Wang X.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, 3, 403-410
非专利文献3∶Bunnage ME.,等人，Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6095-6103
非专利文献4∶Muto, Y.,等人，Critical Care Med., 2009, 37, 1744-1749,
非专利文献5∶Suzuki, K., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615。
发明概述
技术问题
目前已知的具有TAFIa抑制活性的化合物在效果或安全性(例如，出血危险)方面不太令人满意，因此，非常需要安全性和效果都出色的TAFIa抑制剂。
问题的解决方案
为了获得具有出色的TAFIa抑制活性的治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的药物，本发明人进行了各种合成和研究。结果，本发明人发现，具有特定结构的环丙烷甲酸衍生物或其药理学可接受的盐显示了出色的TAFIa抑制活性，由此完成本发明。
本发明提供了显示出色的TAFIa抑制活性的环丙烷甲酸衍生物或其药理学可接受的盐和含有其的药物。
具体地说，本发明提供了∶
(1)通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式1]
其中R1代表∶可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C1至C6烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C2至C6烯基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C3至C8环烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的芳基(条件是，当芳基是具有取代基的苯基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的饱和杂环基，或可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的不饱和杂环基(取代基团A由下列组成：羟基，卤素基团，氰基，硝基，氨基，羧基，C1至C3烷基，卤代C1至C3烷基，C3至C8环烷基，C1至C3烷氧基，卤代C1至C3烷氧基，C1至C3烷基磺酰基，芳基，饱和杂环基，不饱和杂环基和芳氧基)；R2、R3和R8各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地代表氢原子，氟基团或C1至C3烷基；R11代表氢原子，甲基或乙基；
(2)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C1至C6烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基和C1至C3烷基的基团取代的C3至C8环烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的萘基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的吡啶基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的嘧啶基；或可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯并呋喃基；
(3)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是未取代的C1至C6烷基；可以被一个苯基取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；可以被一个选自卤素、C1至C3烷基和C1至C3烷氧基的基团取代的吡啶基；或未取代的嘧啶基；
(4)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是未取代的C1至C6烷基，可以被一个C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基，未取代的苯基，未取代的吡啶基或未取代的嘧啶基；
(5)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是丙基，3,3-二甲基丁基，2-苯基乙烯基，环己基，4-甲基环己基，苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基基团，4-苯氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基或2-萘基；
(6)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是3,3-二甲基丁基，4-甲基环己基，苯基，吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
(7)按照(1)至(6)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，且R4、R5和R6各自独立地是氢原子或C1至C3烷基；
(8)按照(1)至(6)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，且R4和R5各自独立地是氢原子或C1至C3烷基；
(9)按照(1)至(6)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢原子，且R9和R10各自独立地是氢原子或氟基团；
(10)按照(1)至(6)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子；
(11)按照(1)至(10)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R11是氢原子；
(12)按照(1)至(11)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)中的环丙烷部分具有(1R*,2S*)构型(该构型是当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子时确定的构型)；
(13)按照(1)至(11)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)中的环丙烷部分具有(1R,2S)构型(该构型是当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子时确定的构型)；
(14)通式(Ia)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式2]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如(1)中所定义；
(15)通式(Ic)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式3]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如(1)中所定义；
(16)通式(I-1)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式4]
其中Ra代表C3至C6支链烷基；可以被一或两个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的5或6元杂芳基(该杂芳基在环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环缩合)；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基；
(17)按照(16)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C4至C6支链烷基；可以被C1至C3烷基取代的C5至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被C1至C3烷基、C1至C3烷氧基或卤素取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；异喹啉基；或苯并呋喃基，Rb和Rc各自独立地是氢原子或C1至C3烷基；
(18)按照(16)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C5至C6支链烷基；可以被甲基或乙基取代的环己基；可以被一或两个相同或不同的选自甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟、氯和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；2-萘基；可以被甲基、乙基、甲氧基、氟基团或氯基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb和Rc各自独立地是氢原子，甲基或乙基；
(19)按照(16)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C6支链烷基；可以被甲基取代的环己基；可以被甲基、氟基团、氯基团或氰基取代的苯基(取代基在苯基的4位取代)；2-萘基；可以被甲基、甲氧基或氟基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基；
(20)按照(16)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是3,3-二甲基丁基，环己基，4-甲基环己基，苯基，4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，2-萘基，吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡啶-2-基，4-甲氧基吡啶-2-基，4-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，异喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基；
(21)通式(I-2)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式5]
其中Ra代表C3至C6支链烷基；可以被一或两个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的5或6元杂芳基(该杂芳基在环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环缩合)；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基；
(22)按照(21)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C4至C6支链烷基；可以被C1至C3烷基取代的C5至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤素和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被C1至C3烷基、C1至C3烷氧基或卤素取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；异喹啉基；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地是氢原子或C1至C3烷基；
(23)按照(21)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C5至C6支链烷基；可以被甲基或乙基取代的环己基；可以被一或两个相同或不同的选自甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟、氯和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；2-萘基；可以被甲基、乙基、甲氧基、氟基团或氯基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb和Rc各自独立地是氢原子，甲基或乙基；
(24)按照(21)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C6支链烷基；可以被甲基取代的环己基；可以被甲基、氟基团、氯基团或氰基取代的苯基(取代基在苯基的4位取代)；2-萘基；可以被甲基、甲氧基或氟基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基；
(25)按照(21)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是3,3-二甲基丁基，环己基，4-甲基环己基，苯基，4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，2-萘基，吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡啶-2-基，4-甲氧基吡啶-2-基，4-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，异喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基；
(26)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸；
(27)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸；
(28)按照(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸；
(29)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的药物；
(30)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的TAFIa抑制剂；
(31)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的血纤维蛋白溶解促进剂；
(32)预防或治疗由抑制血纤维蛋白溶解所引起的疾病的药物，其含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(33)预防或治疗血栓或栓塞或其后遗症的药物，血栓或栓塞或其后遗症包括∶急性冠状动脉综合症，例如心肌梗塞和心绞痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛)；静脉血栓栓塞，例如深静脉血栓形成和肺栓塞；外科手术例如血管再血管化、血管成形术、放置支架和搭桥手术之后出现在心血管系统中的血栓或栓塞；人工关节置换术手术例如膝关节置换手术和髋关节置换手术之后的血栓或栓塞；炎症相关的血管内疾病，例如败血症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC)；周围血管病症衍生或相关的疾病，例如周围动脉阻塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病；肿瘤相关的疾病，例如实体癌和血癌；或起因于血栓或栓塞的器官病症，例如肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞，该药物含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(34)预防或治疗血栓或栓塞的药物，血栓或栓塞包括∶接触身体内外来物所引起的疾病，外来物包括医疗器材，例如关节置换使用的人工关节，血管导管，人造血液，血管支架和人工瓣膜；或血液与身体外部的医疗器材之间接触所引起的疾病，医疗器材包括心脏手术使用的心肺机和血液透析使用的医疗器材，该药物含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(35)预防或治疗与血栓或栓塞相关的疾病或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的药物，该疾病包括∶肺病，例如肺高血压症，成人呼吸窘迫综合征，肺纤维化和慢性血栓栓塞性肺高血压症；肾病，例如肾小球肾炎(包括急性肾小球肾炎，慢性肾小球性肾炎，肾病肾炎和快速渐进性的肾小球肾炎)，肾梗塞形成和糖尿病性肾炎；肝病，例如肝脏纤维化，肝炎和肝硬化；与眼睛中纤维蛋白沉积相关的眼病；器官移植或切除术之后的器官功能障碍；由微血栓所引起的微循环病症，包括血栓性微血管病；或与癌细胞迁移或转移病变相关的疾病或症状，该药物含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(36)治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的药物，其含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(37)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐和药理学可接受载体的药物组合物；
(38)治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法，该方法包括：给予含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的药物组合物；
(39)按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐,用于治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化；
(40)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的注射用的药物；
(41)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的注射用的TAFIa抑制剂；
(42)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的注射用的血纤维蛋白溶解促进剂；
(43)治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的注射用的药物，其含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(44)治疗血栓栓塞衍生的疾病的注射用的药物，其含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(45)含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐和药理学可接受载体的注射用的药物组合物；
(46)治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法，该方法包括：给予含有按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的注射用的药物组合物；和
(47)按照(1)至(28)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐,通过注射方式用于治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化；
本发明的有利效果
通式(I)和(Ia)至(If)任一个所代表的本发明的环丙烷甲酸衍生物或其药理学可接受的盐具有出色的TAFIa抑制活性，并且显示出良好的口服吸收性、血浆浓度和在血液中的保持力和出色的药理学效果。此外，本发明的任何通式(I)和(Ia)至(If)的化合物或其药理学可接受的盐具有出色的分布性能(例如生物分布)和在血液中的保持力，避免出血时间延长，以及具有高度安全性。
因此，通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明的环丙烷甲酸衍生物或其药理学可接受的盐用作药物(尤其是预防或治疗药物，优选治疗药物，用于预防或治疗由抑制血纤维蛋白溶解所引起的疾病)，尤其用作预防或治疗血栓或栓塞或其后遗症的药物(优选治疗药物)，血栓或栓塞或其后遗症包括∶急性冠状动脉综合症，例如心肌梗塞和心绞痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛)；静脉血栓栓塞，例如深静脉血栓形成和肺栓塞；外科手术例如血管再血管化、血管成形术、支架放置和搭桥手术之后出现在心血管系统中的血栓或栓塞；人工关节置换术例如膝关节置换手术和髋关节置换手术之后的血栓或栓塞；炎症相关的血管内疾病，例如败血症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC)；周围血管病症衍生或相关的疾病，例如，周围动脉阻塞(PAO)，动脉硬化和糖尿病；肿瘤相关的疾病，例如实体癌和血癌；和起因于血栓或栓塞的器官病症，例如肺栓塞，脑梗塞和肾梗塞。此外，本发明的化合物用作预防或治疗血栓或栓塞的药物(优选治疗药物)，血栓或栓塞包括∶由接触体内外来物所引起的疾病，例如，医疗器材，例如关节置换使用的人工关节，血管导管，人造血液，血管支架和人工瓣膜；和由血液和身体外部的医疗器材之间接触所引起的疾病，例如，心脏手术使用的心肺机和血液透析使用的医疗器材。此外，本发明的化合物用作预防或治疗与血栓或栓塞相关的疾病或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的药物(优选治疗药物)，例如，预防或治疗下列的药物(优选治疗药物)：肺病，例如肺高血压症，成人呼吸窘迫综合征，肺纤维化和慢性血栓栓塞性肺高血压症；肾病，例如肾小球肾炎(急性肾小球肾炎，慢性肾小球性肾炎，肾病肾炎，快速渐进性的肾小球肾炎，等等)，肾梗塞形成和糖尿病性肾炎；肝病，例如肝脏纤维化，肝炎和肝硬化；与眼睛中纤维蛋白沉积相关的眼病；器官移植或切除术之后的器官功能障碍；由微血栓所引起的微循环病症，包括血栓性的微血管病；和与癌细胞迁移或转移病变相关的疾病或症状。
实施方案的说明
在下文中，描述了本说明书中的取代基。
“卤素基团”是指氟、氯、溴或碘基团，即氟、氯、溴或碘原子。
“C1至C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。其实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基。
“C1至C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。除了上面举例说明的C1至C3烷基之外，其实例还包括正丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，正戊基，正己基，1-乙基丙基，2,2-二甲基丙基和3,3-二甲基丁基。
“C3至C6支链烷基”是指具有3至6个碳原子的支链饱和烃基团。其实例包括异丙基，异丁基，叔丁基和3,3-二甲基丁基。C3至C6支链烷基优选是具有4至6个碳原子的支链饱和烃基团(C4至C6支链烷基)，更优选具有5或6个碳原子的支链饱和烃基团(C5至C6支链烷基)，甚至更加优选具有6个碳原子的支链饱和烃基团(C6支链烷基)，尤其优选3,3-二甲基丁基。
“卤代C1至C3烷基”是指具有1至3个相同或不同的上述卤素基团作为取代基的C1至C3烷基。其实例包括氯甲基，三氟甲基，2-氟乙基和2-氟-1-甲基乙基。
“C1至C3烷氧基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。
“卤代C1至C3烷氧基”是指具有1至3个相同或不同的上述卤素基团作为取代基的C1至C3烷氧基。其实例包括氯甲氧基，三氟甲氧基和2-氯乙氧基。
“C1至C3烷基磺酰基”是指具有C1至C3烷基的磺酰基。其实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“C2至C6烯基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链烯基。其实例包括乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
“C3至C8环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和环烃基团。其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳基。其实例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。
“可以被取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)”是未取代的苯基，3-取代的苯基，4-取代的苯基或3,4-二取代的苯基，优选苯基或4-取代的苯基。
“饱和杂环基”是指含有1至3个相同或不同原子(选自氮、氧和硫原子)的单环或双环3至10元饱和杂环基团。其实例包括氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基和吗啉基。
“不饱和的杂环基”是指部分氧化的饱和杂环基、部分还原的芳香杂环基或芳香杂环基。其实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，喹啉基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，二氢吡啶基和四氢吡啶基。
“5或6元杂芳基(杂芳基在环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环缩合)”是指具有5或6元环的不饱和杂环基团，在杂环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环形成缩合的杂环。其实例包括吡啶-2-基，嘧啶-2-基，噻唑-2-基，喹啉基和异喹啉基。
“可以被取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)”是未取代的吡啶-2-基，4-取代的吡啶-2-基或5-取代的吡啶-2-基。
“芳氧基”是指由芳基和氧基组成的基团。其实例包括苯氧基和萘氧基。
在下文中，详细描述了通式(I)和(Ia)至(If)的化合物。
[式6]
在该式中，R1代表可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C1至C6烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C2至C6烯基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C3至C8环烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的芳基(条件是，当芳基是具有取代基的苯基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的饱和杂环基，或可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的不饱和杂环基(取代基团A由下列组成：羟基，卤素基团，氰基，硝基，氨基，羧基，C1至C3烷基，卤代C1至C3烷基，C3至C8环烷基，C1至C3烷氧基，卤代C1至C3烷氧基，C1至C3烷基磺酰基，芳基，杂环基和芳氧基)。
优选，R1是可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C1至C6烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基和C1至C3烷基的基团取代的C3至C8环烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的萘基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的吡啶基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的嘧啶基；或可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤素基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯并呋喃基。
更优选，R1是可以被一个至三个相同或不同的选自卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；未取代的C1至C6烷基；可以被一个苯基取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基；可以被一个选自卤素、C1至C3烷基和C1至C3烷氧基的基团取代的吡啶基；或未取代的嘧啶基。
甚至更加优选，R1是未取代的C1至C6烷基，可以被一个C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基，未取代的苯基，未取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
优选，R1的具体例子是丙基，3,3-二甲基丁基，2-苯基乙烯基，环己基，4-甲基环己基，苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基和2-萘基，更优选3,3-二甲基丁基，4-甲基环己基，苯基和吡啶-2-基。
R2、R3和R8各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基。R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地代表氢原子，氟基团或C1至C3烷基。
在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10当中，优选，R2、R3、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，R4、R5和R6各自独立地是氢原子或C1至C3烷基，或R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，R4和R5各自独立地是氢原子或C1至C3烷基。还优选，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢原子，R9和R10各自独立地是氢原子或氟原子。更优选，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子。
在这种背景下，优选，C1至C3烷基是甲基。
R11代表氢原子，甲基或乙基。优选，R11是氢原子。
在通式(I)中，对环丙烷部分的构型没有特别限制。环丙烷部分可以具有(1R,2S)、(1S,2R)、(1R,2R)和(1S,2S)构型中的任何1至4个构型。当环丙烷部分具有两种或多种构型的混合物时，对它们的混合比例没有特别限制。这可以利用通式(I)的键中的波形线来表示。即使没有特别提到，这在本说明书中也适用于上述的构型。当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的某些是氟基团时，在每个构型中R和S可能反转，并由此复杂化。由此，在本说明书中，通过R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子时测定的R和S来表示每个构型，除非另作说明。
在通式(I)中，环丙烷部分的(1R*,2S*)构型是指环丙烷部分的(1R,2S)和(1S,2R)构型的混合物，并且由下列通式(Ia)代表∶
[式7]
在通式(I)中，环丙烷部分的(1R*,2R*)构型是指环丙烷部分的(1R,2R)和(1S,2S)构型的混合物，并且由下列通式(Ib)代表∶
[式8]
在通式(I)中，环丙烷部分的(1R,2S)构型由下列通式(Ic)代表∶
[式9]
在通式(I)中，环丙烷部分的(1S,2R)构型由下列通式(Id)代表∶
[式10]
在通式(I)中，环丙烷部分的(1R,2R)构型由下列通式(Ie)代表∶
[式11]
在通式(I)中，环丙烷部分的(1S,2S)构型由下列通式(If)代表∶
[式12]
在这些通式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如通式(I)中所定义，并且它们的优选实例也与通式(I)中的相同。
任何通式(I)和(Ia)至(If)中任一个所代表的化合物和其药理学可接受的盐的优选的具体例子包括下列∶
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
更优选，其具体实例包括下列∶
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
甚至更加优选，其具体实例包括下列∶
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
在下文中，描述了本发明化合物的典型制备方法。然而，本发明无论如何不局限于这些方法。
[制备方法1]
通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐可以例如通过下列方法制备：
[式13]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；PG1和PG2各自独立地代表氢原子或氨基的保护基。
化合物(II)和(III)进行醇醛缩合反应，产生化合物(IV)。所获得的化合物(IV)进行脱水反应，分离/纯化，产生化合物(Va)和(Vb)。随后，可以使每个化合物的烯烃部分环丙烷化，分别产生化合物(VIa)和(VIb)。可以除去所获得化合物(VIa)和(VIb)中的保护基，产生化合物(Ia)和(Ib)。
在这种情况下，通过醇醛缩合反应，化合物(II)(作为CH-活性化合物)和含有羰基的化合物(III)在强碱的存在下相互键合，形成化合物(IV)。例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属醇化物或碱金属氢氧化物或氢化物(例如，碳酸钠，碳酸钾，乙醇钠，丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠或氢化钾)、有机金属碱(例如，烷基锂，例如正丁基锂，或二烷基氨基锂，例如二异丙基胺化锂)或有机金属碱(例如二甲硅烷基胺，例如，六甲基二硅胺化锂)可以用作强碱。非环状、环状或芳香烃、醇或极性非质子溶剂，例如，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二乙醚或其混合溶剂，可以用作反应溶剂。反应温度为大约-78℃至室温。
脱水反应是通过如下反应进行的：在-78℃至50℃，在三乙胺的存在下，在惰性溶剂中，用甲磺酰氯或苯磺酰基氯等等处理化合物(IV)的羟基，使化合物(IV)转化为磺酸酯，然后进一步用碱处理，形成任意比例的化合物(Va)和(Vb)的混合物，或形成化合物(Va)或(Vb)。当形成混合物时，可以使用纯化方法，例如硅胶色谱，分离每个化合物(Va)和(Vb)。惰性溶剂的例子包括∶烷基卤溶剂，例如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醚溶剂，例如四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷和二噁烷；芳烃溶剂，例如苯和甲苯；和酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。除了它们之外，在某些情况下可以使用亚砜溶剂，例如二甲亚砜和环丁砜，酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮，或乙腈，等等。吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)可以用作碱。在某些情况下，脱水反应可以在醇醛缩合反应期间进行。
环丙烷化反应是通过如下反应进行的：使由三甲基碘化亚砜(或三甲基溴化硫)得到的内鎓盐作用于缺乏电子的烯烃化合物(Va)和/或(Vb)，构成环丙烷环(Corey-Chaykovsky反应)。参考下列文献，可以获得该制备方法∶1)Corey, E.J.; Chaykovsky, M., J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 867, 2)Corey, E.J.; Chaykovsky, M., J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353, 3)Corey, E.J.; Chaykovsky, M., Org. Synth., 1969, 49, 78,和4)Review: Aggarwal, V.K.; Richardson, J., Chem. Commun., 2003, 2644。
在该反应中，可以使用合适数量的有机溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在反应器中，将三甲基碘化亚砜加入到化学计量数量或更多的氢化钠(悬浮或溶于该溶剂中)中，形成内鎓盐，可以向其中加入化合物(Va)和/或(Vb)，分别产生化合物(VIa)和/或(VIb)。该反应可以在40℃的温度下进行，或在更低温度下(通常在室温下)进行。
在有机化合物合成中，特别是在肽合成中，通常用作氨基的保护基的任何保护基可以用作该氨基的保护基。其具体实例可以包括∶烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，甲氧羰基和乙氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基和对(或邻)-硝基苄氧羰基；芳甲基，例如苄基，4-甲氧苄基和三苯甲基；烷酰基，例如甲酰基和乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；和芳基磺酰基，例如2,4-二硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基。可以按照例如需要保护氨基的化合物的性质来选择氨基的保护基。为了除去保护基，可以按照每个保护基来选择试剂或条件。
当R11是甲基或乙基时，可以将这些取代基理解为羧基的保护基。在这种情况下，通过酸水解或碱水解来进行脱保护反应，实现向氢原子的转变。
氨基和羧基的保护/脱保护的参考例子可以包括Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience。
[制备方法2]
本发明的化合物(I)也可以用下列方法制备：
[式14]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；PG1和PG2各自独立地代表氢原子或氨基的保护基；PG3代表咪唑中的氮原子的保护基。
可以利用和制备方法1一样的方法制备化合物(Ia)，在咪唑的氮原子上具有引入的保护基的化合物(VII)作为起始原料。具体地说，化合物(VII)和(III)进行醇醛缩合反应，制备化合物(VIII)。通过脱水反应和环丙烷化，所获得的化合物(VIII)可以转变为化合物(IXa)。仅将所获得化合物(IXa)中咪唑的氮原子的保护基除去，化合物(IXa)转化为化合物(Xa)。然后，将咪唑部分的氮原子烷基化、烯基化、环烷基化、饱和杂环基化、不饱和杂环基化或芳基化，制备化合物(XIa)，可以除去化合物(XIa)中的保护基，制备化合物(Ia)。
咪唑中氮原子的保护基的例子包括∶磺酰基，例如苯磺酰基和甲苯磺酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基和苄氧羰基；和烷基，例如三苯甲基，甲氧基甲基，苄氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。可以按照例如化合物的性质来选择咪唑中的氮原子的保护基。为了除去保护基，可以按照每个保护基来选择试剂或条件。
烷基化、环烷基化或饱和杂环基化反应是通过如下反应进行的：具有离去基团例如R1-I、R1-Br、R1-OSO2CH3或R1-OSO2CF3的化合物与化合物(Xa)反应，例如，在碱的存在下进行反应，形成化合物(XIa)。非环状、环状或芳香烃或极性非质子溶剂，例如，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二乙醚或其混合溶剂，可以用作反应溶剂。例如，碳酸铯或氢化钠可以用作碱。
链烯基化、不饱和杂环基化或芳基化反应是通过如下反应进行的：例如，不饱和杂环基硼酸或芳基硼酸化合物R1-B(OH)2与化合物(Xa)反应，形成化合物(XIa)。该反应可以参考本领域已知的反应来实现(P.Y.S. Lam等人，Tetrahedron Lett., vol. 39, p. 2941, 1998)。
在不饱和杂环基化反应的另一个方法中，在氧化铜的存在下，R1-Br(或R1-I，R1-F，R1-Cl，等等)可以与化合物(Xa)反应，获得化合物(XIa)。该制备法可以参考例如WO2003/061652来实现。
氨基和羧基的保护/脱保护可以参考制备方法1所描述的实例来实现。
[制备方法3]
通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐可以例如通过下列方法制备：
[式15]
其中R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；PG2代表氨基的保护基；PG4代表羧基的保护基。
可以将化合物(XII)烷基化、烯基化、环烷基化、饱和杂环基化、不饱和杂环基化或芳基化，制备化合物(XIII)。所获得的化合物(XIII)和旋光活性的表氯醇衍生物(XIV)可以转化为含有环丙烷环的内酯化合物(XV)，其中在环丙烷环中引入了高对映体选择性。随后，通过卤代烷基羧酸酯化反应，将内酯开环，制备化合物(XVI)。化合物(XVI)和氰基乙酸衍生物(XVII)可以用于烷基化，制备化合物(XVIII)。然后，除去化合物(XVIII)中羧基的保护基，随后进行脱羧基反应，可以制备化合物(XIX)。进一步的，将化合物(XIX)中的氰基还原，并随后保护氨基，可以制备化合物(XX)。最后，可以除去化合物(XX)中的保护基，制备化合物(Ic)。
烷基化、环烷化或饱和杂环基化反应是通过如下反应进行的：具有离去基团例如R1-I、R1-Br、R1-OSO2CH3或R1-OSO2CF3的化合物与化合物(XII)反应，例如，在碱的存在下进行反应，形成化合物(XIII)。非环状、环状或芳香烃或极性非质子溶剂，例如，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二乙醚或其混合溶剂，可以用作反应溶剂。例如，碳酸铯或氢化钠可以用作碱。
链烯基化、不饱和杂环基化或芳基化反应是通过如下反应进行的：例如，不饱和杂环基硼酸或芳基硼酸化合物R1-B(OH)2与化合物(XII)反应，形成化合物(XIII)。该反应可以参考本领域已知的反应来实现(P.Y.S. Lam等人，Tetrahedron Lett., vol. 39, p. 2941, 1998)。
在不饱和杂环基化反应的另一个方法中，在氧化铜的存在下，R1-Br(或R1-I，R1-F，R1-Cl，等等)可以与化合物(XII)反应，获得化合物(XIII)。该制备法可以参考例如WO2003/061652来实现。
在化合物(XIII)和旋光活性表氯醇衍生物(XIV)之间的反应是通过如下反应进行的：化合物(XIII)与2当量或更多当量的强碱(例如，六甲基二硅胺化钠)反应，然后向其中加入旋光活性表氯醇衍生物(XIV)，并搅拌该反应溶液，随后，与强碱(例如氢氧化钾)反应，并进一步用强酸(例如浓盐酸)处理，形成含有环丙烷环的内酯环化合物(XV)，其中在环丙烷环中引入了高对映体选择性。对于该反应，参考下列文献，可以获得该制备方法∶1)S. Shuto等人，J. Org. Chem., vol. 61, p. 915, 1996, 2)F. Xu等人，Organic Lett., vol. 8, p. 3885, 2006, 3)T. Vickers等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 18, p. 3230, 2008。
卤代烷基羧酸酯化是通过如下反应进行的：化合物(XV)与过量的溴化氢、亚硫酰溴等等反应，例如，在醇的存在下进行反应，形成化合物(XVI)。该反应可以在室温下进行。
在化合物(XVI)和氰基乙酸衍生物(XVII)之间的反应是通过如下反应进行的：在室温下，用碱(例如氢化钠)处理氰基乙酸衍生物(XVII)，而后通过加入化合物(XVI)而在大约75℃下进行反应，形成化合物(XVIII)。
当PG4是例如叔丁基时，化合物(XVIII)的脱保护和脱羧基反应是如下的反应：在大约140℃，氯化锂与二甲亚砜水溶液(作为溶剂)反应，形成化合物(XIX)。
化合物(XIX)中氰基的还原和随后保护氨基的例子包括下列反应：在室温下，在甲醇中，催化数量的氯化镍(II)六水合物与过量的硼氢化锂和二碳酸二叔丁基酯反应，形成化合物(XX)。对于该反应，参考下列文献，可以获得该制备方法(S. Caddick等人，Tetrahedron, vol. 59, p. 5417, 2003)。或者，用逐步的方式，通过氢化反应，化合物(XIX)中的氰基转化为氨基，然后用通常使用的方法对其进行保护。
在有机化合物合成中，特别是在肽合成中，通常用作氨基的保护基的任何保护基可以用作该氨基的保护基，由PG2代表。其具体实例可以包括∶烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，甲氧羰基和乙氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基和对(或邻)-硝基苄氧羰基；芳甲基，例如苄基，4-甲氧苄基和三苯甲基；烷酰基，例如甲酰基和乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；和芳基磺酰基，例如2,4-二硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基。可以按照例如需要保护氨基的化合物的性质来选择氨基的保护基。为了除去保护基，可以按照每个保护基来选择试剂或条件。
PG4所代表的羧基的保护基的例子包括烷基，芳基和芳烷基酯基。可以按照例如需要保护羧基的化合物的性质来选择羧基的保护基。为了除去保护基，可以按照每个保护基来选择试剂或条件。当R11是甲基或乙基时，可以将取代基理解为羧基的保护基。在这种情况下，通过酸水解或碱水解来进行脱保护反应，实现向氢原子的转变。
氨基和羧基的保护/脱保护的参考例子可以包括Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience。
[制备方法4]
化合物(II)可以利用众所周知的方法、由商购的4-咪唑乙酸盐酸盐来制备。例如，通过在亚硫酰氯的存在下，在低级醇中反应，该化合物可以转变为酯。然后，可以按照制备方法2中描述的方法，将该酯烷基化、烯基化、环烷基化、饱和杂环基化、不饱和杂环基化或芳基化，制备化合物(II)。
化合物(III)可以利用众所周知的方法、使用商购的或已知物质来制备。该制备法可以参考例如Tetrahedron Letters，1996，vol. 37，p. 3379来实现。
化合物(VII)可以利用众所周知的方法、使用商购的或已知物质来制备。该制备法可以参考例如Bioorganic & Medicinal Chemistry，1997，vol. 5，p. 1989来实现。
当这些制备方法1至4中的目标化合物或中间体是异构(例如，立体异构)混合物时，可以适当地利用制备中压色谱、HPLC等等、使用旋光活性柱等等来分离和纯化每个异构体。
当化合物(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐或其制备中间体具有不对称碳时，存在它们的旋光异构体。由这些旋光异构体，可以利用标准方法(例如分级结晶(盐拆分))、使用重结晶(用合适的溶剂)或柱色谱来分离和纯化每个异构体。关于将消旋混合物拆分为旋光异构体的方法的参考文献的例子可以包括：J. Jacques等人， "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc."。
本发明的环丙烷甲酸衍生物具有出色的TAFIa抑制活性，并且具有良好的口服吸收性，出色的分布性能，例如，在血液中的保持力和代谢稳定性，和高安全性。因此，本发明的环丙烷甲酸衍生物用作药物，尤其用作治疗下列的药物：心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征，肺纤维化，等等。此外，它用作血栓栓塞衍生的疾病的治疗药物。此外，它用作移植之后改善器官功能的药物。本发明的化合物也用作治疗手术(经皮冠状动脉成形术)、血管移植或置换(自体移植物或人造血管)之后的冠状动脉疾病或由植入支架所引起的再狭窄/再闭塞的药物。此外，它可有效用于防止由血管导管(用于透析的留置导管)、体外血液循环器和人造血管的涂层或用TAFIa抑制剂溶液填充所引起的血栓形成，并且用于促进血栓溶解。它还用作血栓形成或纤维化(肺纤维化，例如慢性阻塞性肺病，眼睛手术之后的纤维化，等等)的治疗药物。
通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明的化合物具有碱性基团，例如氨基，并可以因此与药理学可接受的酸形成酸加成盐。这种盐的例子可以包括∶氢卤化物，例如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；低级链烷磺酸盐，例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如ornitate，谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选盐酸盐和对甲苯磺酸盐。
此外，通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的化合物具有酸性基团，例如羧基，并通常可以因此形成碱加成盐。药理学可接受的盐的例子可以包括∶碱金属盐，例如钠盐，钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄胺盐，吗啉盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，乙二胺盐，N-葡甲胺盐，二乙胺盐，三乙胺盐，环己胺盐，二环己基胺盐，N,N’-二苄基乙二胺盐，二乙醇胺盐，N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐，哌嗪盐，四甲铵盐和三（羟基甲基）氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如精氨酸盐。
通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐可以以游离或溶剂化物形式存在。这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。对溶剂化物没有特别限制，只要它是药理学可接受的即可。具体地说，优选水合物，乙醇化物，等等。此外，通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物含有氮原子。该氮原子可以是N-氧化物形式。这些溶剂化物或N-氧化物形式也包括在本发明的范围内。
根据取代基的组合形式，通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐和本发明化合物的制备中间体可以包括各种异构体，例如几何异构体(例如，顺式和反式)和旋光异构体(R和S形式)。本发明化合物包括所有这些异构体、立体异构体和甚至这些异构体和立体异构体的任何比例的混合物，除非另作说明。
此外，本发明的化合物或其药理学可接受的盐也可以含有一个或多个构成这种化合物的原子的非天然比例的原子同位素。原子同位素的例子包括氘(2H)，氚(3H)，碳-13(13C)，碳14(14C)，氮-15(15N)，氯-37(37Cl)和碘-125(125I)。此外，可以用放射性同位素(例如，氚(3H)，碘-125(125I)或碳14(14C))标记该化合物。放射性标记的化合物用作治疗或预防药剂、研究试剂，例如，试验试剂，和诊断药剂，例如，体内诊断显象药剂。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明范围内。
此外，本发明也包括“可药用前体药物化合物”，其可以在体内生理条件下通过与酶、胃酸等等反应转化为化合物(I)和(Ia)至(If)中的任何一个化合物，这种化合物起到本发明的药物组合物的活性组分的作用，即，通过酶致氧化、还原、水解等等转变为化合物(I)和(Ia)至(If)的任一项的化合物，或通过水解(由胃酸等所引起)等等转变为化合物(I)和(Ia)至(If)的任一项的化合物的化合物，等等。
按照给药方法来选择合适的制备方法，含有通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐的药物组合物可以按照通常使用的各种制剂方法来制备。
含有通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐作为主要成分的药物组合物，当给予哺乳动物(尤其是人)时，可以系统给予或通过口服或肠胃外途径来局部给予。
口服药物形式的例子包括片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂，溶液剂，混悬剂，乳剂，糖浆剂和酏剂。通常将这些药物形式制备为药物组合物，其中含有通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐作为主要成分，以及混合有可药用添加剂，例如稀释剂、赋形剂或载体。可以按照常规方法制备药物组合物，使用可药用稀释剂、赋形剂或载体，或根据需要从下列中适当地选择其它添加剂：合适的可药用粘合剂，崩解剂，润滑剂，溶胀剂，溶胀助剂，涂布剂，增塑剂，稳定剂，抗菌剂，抗氧化剂，着色剂，增溶剂，悬浮剂，乳化剂，甜味剂，防腐剂，缓冲剂，保湿剂，等等。
药物的肠胃外形式的例子包括针剂，软膏剂，凝胶剂，乳剂，泥敷剂，贴片，气雾剂，吸入剂，喷雾剂，滴眼剂，滴鼻剂，栓剂和吸入剂。通常将这些药物形式制备为药物组合物，其中含有通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐作为主要成分，以及混合有可药用添加剂，例如稀释剂、赋形剂或载体。可以按照常规方法制备药物组合物，使用可药用稀释剂、赋形剂或载体，或根据需要从下列中适当地选择其它添加剂：合适的可药用稳定剂，抗菌剂，增溶剂，保湿剂，防腐剂，抗氧化剂，调味剂，凝胶剂，中和剂，增溶剂，缓冲剂，渗透剂，表面活性剂，着色剂，缓冲剂，增稠剂，湿润剂，填料，吸收促进剂，悬浮剂，粘合剂，等等。
关于可药用赋形剂的参考文献的例子可以包括 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition,(1994), Edited by A. Wade和P.J. Weller"。
此外，关于可药用载体或稀释剂的参考文献的例子可以包括 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro edit. 1985)"。
通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐可以与其它药物联用。可以与其联用的药物包括：抗凝血剂(华法林，肝素，低分子量肝素，抗凝血酶药物，抗Xa药物，等等)，抗血小板药物(阿司匹林，噻氯匹定，氯吡格雷，普拉格雷(prasugrel)，磷酸二酯酶抑制剂，等等)，与血纤维蛋白溶解相关的酶(tPA，遗传修饰的tPA，纤溶酶原激活物，例如尿激酶，链激酶，纤溶酶，等等)，抗癌药，抗炎症药物，抗肝纤维化药物，降血压药，抗肺高血压症药物和免疫抑制药物。
通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐的剂量可以根据症状、年龄、体重、与其联合给予的药物的种类或剂量等等而不同。当通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明化合物或其药理学可接受的盐用作人体的药物时，它的剂量范围从0.01 mg至5000 mg，优选0.1 mg至1000 mg，更优选1 mg至200 mg，这个剂量是每个成年人的单剂量，其按照化合物(I)和(Ia)至(If)的任一个化合物的数量，按照体重，化合物(I)的范围是0.001 mg/kg至100 mg/kg，优选0.005 mg/kg至20 mg/kg，更优选0.01 mg/kg至5 mg/kg。通过口服或肠胃外途径系统或局部给予这种日剂量，每隔几天给予一次，或每天给予一个或几个剂量，或通过静脉连续给予，每天持续1小时至24小时。此外，如有必要，日剂量可以高于上面的数量。
实施例
在下文中，参照参考实施例、实施例、试验实施例和制剂实施例，具体地描述本发明。然而，本发明无论如何不局限于这些方法。
在实施例中，符号“1H-NMR”、“MS”、“HRMS”和“LRMS”分别是指“核磁共振光谱”、“质谱”、“高分辨质谱”和“低分辩质谱”。在色谱分离/纯化中描述的洗脱溶剂的比例表示体积比，除非另作说明。“1H-NMR”的括号内的术语表示试验溶剂，全部使用TMS(四甲基硅烷)作为内标。在1H-NMR中，多重性是指：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽峰。此外，在本说明书中，使用下列缩写∶
CDCl3∶氘化氯仿；
CD3OD∶氘化甲醇；
Me∶甲基；
Et∶乙基；
tBu∶叔丁基；
Boc∶叔丁氧羰基；
Tr∶三苯甲基；
TBDMS∶叔丁基(二甲基)甲硅烷基；
TBDPS∶叔丁基(二苯基)甲硅烷基；
[参考实施例1]：[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯
[式16]
[步骤1]：1H-咪唑-4-基乙酸乙酯
将1H-咪唑-4-基乙酸盐酸盐(5.00 g)溶于乙醇(100 mL)中。在室温下，向该溶液中加入亚硫酰氯(2.46 mL)，然后将该混合物加热到回流，保持3.5小时。减压蒸馏出反应溶剂。然后向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取有机物质五次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压蒸馏出溶剂，获得粗品1H-咪唑-4-基乙酸乙酯(4.10 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.04 Hz), 3.69(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.04 Hz), 6.98(1H, s), 7.60(1H, s)。
[步骤2]：[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯
将步骤1获得的1H-咪唑-4-基乙酸乙酯(3.74 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中。在冰冷却下，向此溶液中加入氢化钠(63%，1.02 g)和1-碘代-3,3-二甲基丁烷(5.66 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后通过加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液将其分成水层和有机层。将获得的水溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=95/5)，获得标题化合物(2.32 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(9H,s), 1.27(3H, t, J=7.0 Hz), 1.68-1.74(2H, m), 3.63(2H, brs), 3.85-3.92(2H, m), 4.18(2H, q, J=7.0 Hz), 6.89(1H, s), 7.40(1H, s)。
[参考实施例2]：6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]-3-羟基己酸乙酯
[式17]
将参考实施例1获得的化合物(443 mg)溶于四氢呋喃(10 mL)中。将此溶液冷却至-78℃。向其中加入六甲基二硅胺化锂(LHMDS，1N四氢呋喃溶液，2.05 mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向此溶液中加入(4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl (4-oxobutyl)imidodicarbonate,Tetrahedron Letters，1996，vol. 37，p.3379)(534 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌45分钟。加入饱和氯化铵溶液，将该反应溶液猝灭，并通过加入水和二异丙醚，分成水层和有机层。将获得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=95/5)，获得标题化合物(763 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(9H, s), 1.19-1.26(3H, m), 1.31-1.41(1H, m), 1.45(18H, s), 1.54-1.81(5H, m), 3.51(2H, q, J=7.3 Hz), 3.58-3.73(1H, m), 3.82-3.90(2H, m), 4.04-4.35(3H, m), 6.80-6.93(1H, m), 7.33-7.41(1H, m)。
MS(ESI)m/z 526(M + H)+。
[参考实施例3]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯和(2E)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯
[式18]
将参考实施例2获得的化合物(763 mg)溶于二氯甲烷(50 mL)中。在0℃，向此溶液中加入三乙胺(0.404 mL)、甲磺酰氯(0.168 mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.434 mL)。将该混合物在室温下搅拌5天，而后通过加入水、10%柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，分成水层和有机层。将获得的有机层用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液顺序洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将所获得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1)，分别获得Z形式(237 mg，极性较小的化合物)和E形式(228 mg，极性较大的化合物)。
Z形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(9H, s), 1.40(3H, t, J=7.1 Hz), 1.52(18H, s), 1.70-1.76(2H,m), 1.78-1.85(2H, m), 2.50(2H, q, J=7.8 Hz), 3.65(2H, t, J=7.3 Hz), 3.88-3.94(2H, m), 4.35(2H, q, J=7.1 Hz), 6.89(1H, t, J=7.8 Hz), 7.10(1H, s), 7.40(1H, s)。
E形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.1 Hz), 1.52(18H, s), 1.73-1.83(4H, m), 2.68(2H, q, J=7.3 Hz), 3.58-3.64(2H, m), 3.93-3.98(2H, m), 4.26(2H, q, J=7.1 Hz), 6.92(1H, t, J=7.3 Hz), 7.21(1H, d, J=1.5 Hz), 7.46(1H, d, J=1.5 Hz)。
[参考实施例4]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式19]
将氢化钠(63%油，48.0 mg)溶于二甲亚砜(4 mL)中。在室温下，向此溶液中加入三甲基碘化亚砜(286 mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，向其中加入含有参考实施例3所获得的(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯(213 mg)的二甲亚砜(3 mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。向此溶液中加入饱和氯化钠溶液和水，随后用二氯甲烷提取若干次。将获得的有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)，获得标题化合物(65.2 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(9H, s), 1.27(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.51-1.84(9H, m), 3.57(2H, t, J=7.2 Hz), 3.84-3.88(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 7.06(1H, d, J=1.2 Hz), 7.29(1H, d ,J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 522(M + H)+。
[参考实施例5]：(1R*,2R*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式20]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例3所获得的(2E)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯(220 mg)获得标题化合物(104 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.81-0.94(1H, m), 0.97(9H, s), 1.20(3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.38(1H, m), 1.42(1H, dd, J=7.0, 3.9 Hz), 1.48(18H, s), 1.58-1.83(6H, m), 3.40-3.54(2H, m), 3.86-3.94(2H, m), 4.04-4.16(2H, m), 6.95(1H, d, J=1.2 Hz), 7.35(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 522(M + H)+。
[参考实施例6]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式21]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(Bioorganic & Medicinal Chemistry，1997，vol. 5，p. 1989)(8.18 g)获得标题化合物(5.36 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.72-1.83(2H, m), 2.46(2H, dt, J=7.8, 7.8 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.73(3H, s), 6.89(1H, t, J=7.8 Hz), 7.00(1H, d, J=1.2 Hz), 7.13-7.18(6H, m), 7.31-7.36(10H, m)。
MS(ESI)m/z 652(M + H)+, 674(M + Na)+。
[参考实施例7]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式22]
利用和参考实施例4一样的方法，使用参考实施例6获得的化合物(5.36 g)，获得标题化合物(3.24 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(18H, s), 1.50-1.78(7H, m), 3.56(2H, t, J=7.2 Hz), 3.64(3H, s), 6.89(1H, s), 7.11-7.17(6H, m), 7.31-7.37(10H, m)。
MS(ESI)m/z 666(M + H)+, 688(M + Na)+。
[参考实施例8]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式23]
将10%钯-碳催化剂(水合物，1 g)加入到参考实施例7获得的化合物(3.24 g)的甲醇(50 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜。滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=95/5)，获得标题化合物(2.06 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(18H, s), 1.53-1.77(7H, m), 3.55-3.65(2H, m), 3.67(3H, s), 6.89(1H, s), 7.54(1H, s)。
MS(ESI)m/z 424(M + H)+。
[参考实施例9]：[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]乙酸乙酯
[式24]
在搅拌下，在0℃，将甲磺酰氯(19.3 mL)慢慢地逐滴加入到顺式-4-甲基环己醇(14.2 g)和三乙胺(34.5 mL)的二氯甲烷(250 mL)溶液中。将该混合物加热至室温，搅拌3小时，而后加入水，分成水层和有机层，随后用二氯甲烷提取。用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，不用进一步纯化就可在下一个反应中使用所获得的粗品顺式-4-甲基环己基甲磺酸盐(大约24 g)。将碳酸铯(60.1 g)和顺式-4-甲基环己基甲磺酸酯(大约24 g)加入到1H-咪唑-4-基乙酸乙酯(9.48 g)的N,N-二甲基甲酰胺(120 mL)溶液中。将该混合物在110℃下搅拌9小时，而后加入水，分成水层和有机层，随后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(1.77 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(3H, d, J=6.4 Hz), 1.06-1.14(2H, m), 1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.50(1H, m), 1.61-1,70(2H, m), 1.83-1.87(2H, m), 2.07-2.12(2H, m), 3.62(2H, s), 3.82(1H, tt, J=3.9, 12.2 Hz), 4.17(2H, q, J=7.3 Hz), 6.92(1H, s), 7.44(1H, s)。
[参考实施例10]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸乙酯
[式25]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例9获得的化合物(1.77 g)，获得标题化合物(685 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=6.3 Hz), 1.05-1.15(2H, m), 1.37(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.49-1.53(1H, m), 1.62-1.87(6H, m), 2.06-2.12(2H, m), 2.46(2H, dt, J=7.8, 7.8 Hz), 3.60-3.64(2H, m), 3.82(1H, tt, J=3.9, 12.1 Hz), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 6.85(1H, t, J=7.8 Hz), 7.11-7.12(1H, m), 7.43-7.44(1H, m)。
[参考实施例11]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式26]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例10获得的化合物(685 mg)，获得标题化合物(299 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H, d, J=6.7 Hz), 1.04-1.15(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.4 Hz), 1.48(18H, s), 1.48-1.52(1H, m), 1.55-1.75(9H, m), 1.82-1.87(2H, m), 2.06-2.12(2H, m), 3.57(2H, t, J=7.4 Hz), 3.80(1H, tt, J=3.9, 12.1 Hz), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 7.11-7.12(1H, m), 7.34-7.35(1H, m)。
[参考实施例12]：(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯
[式27]
将1H-咪唑-4-基乙腈(10 g)和30%盐酸/乙醇(50 mL)的混合物在回流加热下搅拌4小时。静置冷却至室温之后，然后减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物悬浮在二氯甲烷(100 mL)中。在冰冷却下，向该悬浮液中加入三乙胺(64 mL)，然后分四份加入三苯甲基氯(39 g)。在冰冷却下，搅拌该混合物10分钟，而后在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离二氯甲烷层。将二氯甲烷进一步加入到水层中，并将该提取过程进行三次。加入无水硫酸镁，将合并的有机层干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=60/40)，获得标题化合物(24.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H, t, J=7.0 Hz), 3.61(2H, s), 4.15(2H, q, J=7.0 Hz), 6.77-6.78(1H, m), 7.13-7.17(6H, m), 7.31-7.35(9H, m), 7.37-7.38(1H, m)。
[参考实施例13]：6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己酸乙酯
[式28]
将参考实施例12获得的化合物(22.4 g)溶于无水四氢呋喃(200 mL)中，并将该溶液在氮气氛围下冷却至-78℃。用20分钟向该反应溶液中逐滴加入六甲基二硅胺化锂(1.0M四氢呋喃溶液，62.2 mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。用30分钟向其中逐滴加入(4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(21.1 g)的无水四氢呋喃(100 mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯提取三次。加入无水硫酸镁，将合并的有机层干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH二氧化硅，洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=50/50)，获得标题化合物(37.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17-1.22(3H, m), 1.48(18H, s), 1.57-1.85(4H, m), 3.51-3.58(2H, m), 3.62(0.5H, d, J=5.9 Hz), 3.72(0.5H, d, J=5.9 Hz), 4.13-4.18(2H, m), 4.20-4.26(0.5H, m), 4.44-4.48(0.5H, m), 6.73(0.5H, s), 6.80(0.5H, s), 7.10-7.15(6H, m), 7.32-7.35(9H, m), 7.37(0.5H, s), 7.40(0.5H, s)。
MS(ESI)m/z 706(M + Na)+, 684(M + H)+。
[参考实施例14]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸乙酯
[式29]
将参考实施例13获得的化合物(32.0 g)溶于二氯甲烷(400 mL)中。在冰冷却下，向该溶液中加入三乙胺(32.4 mL，234 mmol)和甲磺酰氯(12.7 mL)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2.3小时。向其中进一步加入三乙胺(3.6 mL)和甲磺酰氯(9.7 mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层。进一步用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，加入无水硫酸镁进行干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=85/15)，获得标题化合物(11.2 g)。由另一个馏分进一步获得标题化合物的异构体：(2E)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸乙酯(11.7 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.74-1.83(2H, m), 2.45-2.52(2H, m), 3.62(2H, t, J=7.4 Hz), 4.18(2H, q, J=7.0 Hz), 6.89(1H, t, J=7.4 Hz), 6.98(1H, s), 7.13-7.18(6H, m), 7.31-7.37(10H, m)。
MS(ESI)m/z 688(M + Na)+, 666(M + H)+。
[参考实施例15]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
[式30]
将三甲基碘化亚砜(11.7 g)分几部分加入到在水中冷却的、溶于二甲亚砜(50 mL)中的氢化钠(63%，1.91 g)中。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，向其中逐滴加入参考实施例14获得的化合物(11.1 g)的二甲亚砜(150 mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，加入无水硫酸镁进行干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)，获得标题化合物(7.5 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H, t, J=7.0 Hz), 1.41-1.81(25H, m), 3.56(2H, t, J=7.4 Hz), 4.01-4.17(2H, m), 6.92(1H, s), 7.12-7.17(6H, m), 7.31-7.35(10H, m)。
MS(ESI)m/z 702(M + Na)+, 680(M + H)+。
[参考实施例16]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
[式31]
将参考实施例15获得的化合物(7.4 g)溶于乙醇(80 mL)中。向该反应溶液中加入10%钯-碳催化剂(水合物，4.0 g)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下(1个大气压)搅拌过夜。向其中进一步加入10%钯-碳催化剂(水合物，3.0 g)，并将该混合物在氢气氛围下(1个大气压)搅拌7小时。通过硅藻土过滤该反应溶液，并减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=97/3)，获得标题化合物(2.4 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 1.46-1.73(25H, m), 3.54-3.67(2H, m), 4.09-4.20(2H, m), 6.89(1H, s), 7.56(1H, s)。
MS(ESI)m/z 460(M + Na)+, 438(M + H)+。
[参考实施例17]：1H-咪唑-4-基乙酸甲酯
[式32]
将1H-咪唑-4-基乙酸盐酸盐(20.0 g)悬浮在甲醇(200 mL)中。在室温下，向该悬浮液中加入亚硫酰氯(8.87 mL)，并将该混合物加热至回流，保持3小时。冷却至室温之后，减压蒸馏出溶剂。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入四氢呋喃和无水硫酸镁，滤出不溶性物质。减压蒸馏出滤液中的溶剂，得到标题化合物(14.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.66-3.73(5H, m), 6.94-6.98(1H, m), 7.57-7.60(1H, m)。
MS(ESI)m/z 141(M + H)+。
[参考实施例18]：1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
[式33]
将参考实施例17获得的化合物(10.0 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)和四氢呋喃(50 mL)的混合溶剂中。在冰冷却下，向此溶液中加入氢化钠(63%，2.99 g)和1-碘代-3,3-二甲基丁烷(16.7 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后通过加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液将其分成水层和有机层。将获得的水溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=97/3)，获得标题化合物(8.13 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(9H, s), 1.68-1.74(2H, m), 3.64(2H, s), 3.72(3H, s), 3.85-3.92(2H, m), 6.88(1H, s), 7.40(1H, s)。
[参考实施例19]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
[式34]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例18获得的化合物(14.3 g)，获得标题化合物(5.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(9H, s), 1.50(18H, s), 1.67-1.74(2H, m), 1.74-1.83(2H, m), 2.47(2H, q, J=7.8 Hz), 3.63(2H, t, J=7.4 Hz), 3.84(3H, s), 3.86-3.92(2H, m), 6.88(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(1H, d, J=1.2 Hz), 7.38(1H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例20]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式35]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例19获得的化合物(4.74 g)，获得标题化合物(2.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(9H, s), 1.49(18H, s), 1.51-1.76(9H, m), 3.57(2H, t, J=7.4 Hz), 3.71(3H, s), 3.83-3.90(2H, m), 7.02(1H, d, J=1.6 Hz), 7.30(1H, d, J=1.6 Hz)。
[参考实施例21]：(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈
[式36]
将分子筛4A(4.88 g)、硫酸铜(II)(7.71 g)、苯基硼酸(6.76 g)和吡啶(4.49 mL)加入到4-氰基甲基咪唑(3.00 g)的二氯甲烷(120 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在常压空气氛围下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应溶液，并用二氯甲烷洗涤。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)和乙二胺四乙酸二氢二钠二水合物(15.5 g)加入到滤液中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。分离为水层和有机层之后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(2.34 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.78(2H, d, J=1.2 Hz), 7.32-7.33(1H, m), 7.37-7.42(3H, m), 7.48-7.53(2H, m), 7.80(1H, d, J=1.6 Hz)。
[参考实施例22]：(1R,5S)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮
[式37]
在0℃，用25分钟将六甲基二硅氮烷钠(Sodium hexamethyldisilazane,NaHMDS，1.9M四氢呋喃溶液，35.89 mL)逐滴加入到参考实施例21获得的化合物(5.00 g)的甲苯(250 mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌25分钟，然后用5分钟向其中逐滴加入(S)-表氯醇(3.25 g)。使该混合物在0℃下反应3.5小时，随后在室温下反应13小时。用乙醇(24 mL)和1N氢氧化钾水溶液(24 mL)处理该反应混合物，减压蒸馏出挥发物。向获得的油中加入乙醇(240 mL)和1N氢氧化钾水溶液(120 mL)，并将该混合物在80℃下搅拌7.5小时。静置冷却至室温之后，将该反应溶液进一步冷却至0℃，用30分钟向其中逐滴加入浓盐酸(60 mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(2.06 g)。使用手性柱CHIRALPAK IC测定它的光学纯度(4.6×250 mm，洗脱溶剂∶50%乙醇/己烷，0.7 mL/min，40℃)。(1R,5S)-形式∶81% ee，保留时间∶14.3分钟((1S,5R)-形式∶保留时间∶12.1分钟)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36(1H, t, J=4.7 Hz), 1.95(1H, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 2.77(1H, dt, J=7.8, 4.7 Hz), 4.27(1H, d, J=9.4 Hz), 4.42(1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 7.32-7.39(3H, m), 7.42-7.48(2H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.70-7.72(1H, m)。
[参考实施例23]：(1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式38]
用5分钟将亚硫酰溴(4.28 g)逐滴加入到参考实施例22获得的化合物(0.60 g)的甲醇(20 mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后在室温下搅拌3小时。用5分钟向其中逐滴加入亚硫酰溴(1.34 g)，随后使该混合物在室温下反应22小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(0.56 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.92(1H , dd, J=4.4, 7.3 Hz), 1.94(1H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 2.40(1H, dddd, J=6.8, 7.3, 8.8, 9.8 Hz), 3.71(1H, dd, J=9.8, 10.3 Hz), 3.83(3H, s), 3.86(1H, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 7.38-7.45(3H, m), 7.48-7.53(3H, m), 7.78(1H, s)。
MS(ESI)m/z 335, 337(M + H)+。
[参考实施例24]：(1R,2S)-2-(3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式39]
在室温下，用10分钟将氰基乙酸叔丁基酯(1.61 g)逐滴加入到氢化钠(63%，0.30 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，用1分钟向其中逐滴加入参考实施例23获得的化合物(0.50 g)的四氢呋喃(10 mL)溶液，并将该混合物加热至75℃，搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液处理，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(0.44 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(9H, s), 1.53(9H, s), 1.72-1.85(2H, m), 1.93-2.03(1H, m), 2.29-2.46(2H, m), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 7.37-7.54(6H), 7.76-7.80(1H, m)。
MS(ESI)m/z 396(M + H)+。
[参考实施例25]：(1R,2S)-2-(2-氰乙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式40]
将参考实施例24获得的化合物(0.44 g)、氯化锂(0.09 g)和水(0.08 g)的二甲亚砜(10 mL)溶液加热至140℃，并搅拌3.3小时。静置冷却至室温之后，用过量水处理该反应混合物，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(0.12 g)。使用手性柱CHIRALPAK IC测定它的光学纯度(4.6×250 mm，洗脱溶剂∶50%乙醇/己烷，0.7 mL/min，40℃)。(1R,2S)-形式∶81% ee，保留时间∶9.1分钟((1S,2R)-形式∶保留时间∶11.1分钟)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.74(1H, dd, J=4.4, 7.3 Hz), 1.77(1H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 1.97(1H, dt, J=8.8, 7.3 Hz), 2.07(1H, quint, J=7.3 Hz), 2.11(1H, quint, J=7.3 Hz), 2.49(2H, t, J=7.3 Hz), 3.81(3H, s), 7.39-7.57(6H, m), 7.79(1H, s)。
MS(ESI)m/z 296(M + H)+。
[参考实施例26]：(1R,2S)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式41]
将参考实施例25获得的化合物(0.12 g)、二碳酸二叔丁基酯(0.18 g)和氯化镍(II)六水合物(0.01 g)的甲醇(6 mL)溶液冷却至0℃，并用15分钟向其中分批地加入硼氢化锂(0.07 g)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用5分钟再次向其中分批地加入硼氢化锂(0.03 g)。将该混合物在室温下搅拌14小时，用过量的水处理，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(0.10 g)。使用手性柱CHIRALPAK IC测定它的光学纯度(4.6×250 mm，洗脱溶剂∶50%乙醇/己烷，0.7 mL/min，40℃)。(1R,2S)-形式∶81% ee，保留时间∶7.1分钟((1S,2R)-形式∶保留时间∶8.6分钟)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44-1.72(15H, m), 1.82-1.88(1H, m), 3.15-3.24(2H, m), 3.78(3H, s), 4.65(1H, br), 7.36-7.46(4H, m), 7.48-7.54(2H, m), 7.79(1H, s)。
MS(ESI)m/z 400(M + H)+。
[参考实施例27]：4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁-2-烯酸甲酯
[式42]
在搅拌下，在0℃，将二甲基膦酰基乙酸甲酯(21.5 g)的N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液逐滴加入到氢化钠(63%，4.50 g)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)悬浮液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，向其中逐滴加入N-丙酮基邻苯二甲酰亚氨(20.0 g)的N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液，并将该混合物加热至室温，搅拌过夜。向该反应溶液中加入水，随后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(20.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78-1.79(0.9H, m), 2.21-2.22(2.1H, m), 3.67(2.1H, s), 3.75(0.9H, s), 4.31-4.32(1.4H, m), 5.03-5.03(0.6H, m), 5.66-5.67(0.7H, m), 5.86-5.88(0.3H, m), 7.72-7.78(2H, m), 7.85-7.91(2H, m)。
[参考实施例28]：4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯
[式43]
将10%钯-碳(水合物，10.0 g)加入到参考实施例27获得的化合物(20.6 g)的甲醇(300 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜。由于残留了起始原料，通过硅藻土过滤该反应混合物，而后减压浓缩。将获得的残余物再次溶解在甲醇(300 mL)中。向该溶液中加入20%氢氧化钯-碳(7.00 g)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜。通过硅藻土过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(16.0 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, d, J=6.6 Hz), 2.21(1H, dd, J=15.2, 8.2 Hz), 2.41(1H, dd, J=15.6, 5.9 Hz), 2.48-2.56(1H, m), 3.61(3H, s), 3.63(2H, d, J=7.0 Hz), 7.70-7.75(2H, m), 7.83-7.88(2H, m)。
[参考实施例29]： 2-(4-羟基-2-甲基丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[式44]
在搅拌下，在-78℃，将二异丁基氢化铝的己烷(1.02 M，118 mL)溶液慢慢地逐滴加入到参考实施例28获得的化合物(15.0 g)的四氢呋喃(300 mL)溶液中，然后将该混合物加热到室温，并搅拌2小时。将该反应溶液冷却至0℃，并向其中加入1M盐酸，随后用二氯甲烷提取。然后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(5.14 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.6 Hz), 1.42-1.51(1H, m), 1.62-1.70(1H, m), 2.11-2.19(1H, m), 3.57(1H, dd, J=13.4, 7.4 Hz), 3.65(1H, dd, J=13.4, 6.8 Hz), 3.67-3.74(1H, m), 3.77-3.83(1H, m), 7.70-7.74(2H, m), 7.83-7.87(2H, m)。
[参考实施例30]： 2-(4,4-二甲氧基-2-甲基丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[式45]
在搅拌下，在-78℃，将二甲亚砜(4.70 mL)加入到草酰氯(2.83 mL)的二氯甲烷(60 mL)溶液中。将该混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后将参考实施例29获得的化合物(5.14 g)的二氯甲烷(20 mL)溶液加入到该反应溶液中。将该混合物进一步搅拌15分钟。然后，向其中加入三乙胺(12.2 mL)，并将该混合物加热至室温，搅拌。通过加入0.1M盐酸，将该反应溶液分为水层和有机层。用0.1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，将获得的粗品溶于甲醇(60 mL)中。在搅拌下，在室温下，向该溶液中加入原甲酸三甲基酯(13.9 mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.40 g)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应溶液减压浓缩，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用二乙醚提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。利用硅胶柱色谱纯化获得的粗品，得到标题化合物(4.95 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.6 Hz), 1.46(1H, ddd, J=14.1, 8.6, 4.9 Hz), 1.71(1H, ddd, J=14.1, 6.8, 5.1 Hz), 2.09-2.21(1H, m), 3.29(3H, s), 3.32(3H, s), 3.53(1H, dd, J=13.6, 7.6 Hz), 3.62(1H, dd, J=13.6, 6.6 Hz), 4.50(1H, dd, J=6.8, 4.9 Hz), 7.69-7.74(2H, m), 7.82-7.87(2H, m)。
[参考实施例31]： 4,4-二甲氧基-2-甲基丁烷-1-胺
[式46]
将肼一水合物(8.66 mL)加入到参考实施例30获得的化合物(4.95 g)的乙醇(100 mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物进一步加热到80℃，并搅拌3小时。然后，滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。再次滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩，获得标题化合物(2.32 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H, d, J=6.7 Hz), 1.36-1.43(1H, m), 1.56-1.73(2H, m), 2.53(1H, dd, J=12.8, 6.7 Hz), 2.63(1H, dd, J=12.8, 5.7 Hz), 3.32(6H, s), 4.48(1H, dd, J=6.5, 4.9 Hz)。
[参考实施例32]：(4,4-二甲氧基-2-甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯
[式47]
将参考实施例31获得的化合物(2.32 g)溶于丙酮(80 mL)和水(20 mL)的混合溶剂中。在搅拌下，在室温下，向该溶液中加入碳酸氢钠(7.94 g)和二碳酸二叔丁基酯(5.16 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该反应溶液减压浓缩，并将水加入到残余物中，而后用二乙醚提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(3.19 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H, d, J=7.0 Hz), 1.39-1.44(1H, m), 1.44(9H, s), 1.63-1.69(1H, m), 1.72-1.81(1H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.32(3H, s), 3.32(3H, s), 4.46(1H, dd, J=6.5, 4.9 Hz), 4.68(1H, br s)。
[参考实施例33]：(2-甲基-4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式48]
在搅拌下，在0℃，将正丁基锂的己烷(8.63 mL)溶液逐滴加入到参考实施例32获得的化合物(3.19 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟。然后，向其中逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(2.96 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液，并将该混合物加热至室温，搅拌1小时。加入氯化铵水溶液，将该反应溶液分离为水层和有机层，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，将获得的残余物溶于乙酸(32 mL)和水(11 mL)的混合溶剂中，并将该溶液在室温下搅拌5小时。向该反应溶液中加入饱和氯化钠溶液，而后用己烷提取。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(2.89 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.6 Hz), 1.51(18H, s), 2.21-2.29(1H, m), 2.42-2.51(2H, m), 3.53(2H, d, J=7.0 Hz), 9.74-9.75(1H, m)。
[参考实施例34]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式49]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(2.04 g)和参考实施例33获得的化合物(2.40 g)获得标题化合物(1.80 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H, d, J=6.6 Hz), 1.49(18H, s), 1.95-2.10(1H, m), 2.23-2.34(1H, m), 2.44-2.56(1H, m), 3.45-3.58(2H, m), 3.73(3H, s), 6.87-6.91(1H, m), 6.98-7.01(1H, m), 7.13-7.16(6H, m), 7.32-7.35(10H, m)。
[参考实施例35]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式50]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例34获得的化合物(1.80 g)，获得标题化合物(1.49g，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(1.2H, d, J=6.7 Hz), 0.94(1.8H, d, J=7.0 Hz), 1.47(18H, s), 1.52-1.74(4H, m), 1.86-2.01(2H, m), 3.38-3.56(2H, m), 3.63(3H, s), 6.92-6.92(1H, m), 7.11-7.16(6H, m), 7.30-7.34(10H, m)。
[参考实施例36]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式51]
利用和参考实施例8一样的方法，由参考实施例35获得的化合物(1.49 g)，获得标题化合物(797mg，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(1H, d, J=6.8 Hz), 0.95(2H, d, J=6.8 Hz), 1.50(12H, s), 1.53(6H, s), 1.53-1.66(4H, m), 1.69-1.93(2H, m), 3.38(0.7H, dd, J=13.9, 8.5 Hz), 3.44(0.3H, dd, J=13.7, 9.8 Hz), 3.56(0.7H, dd, J=13.9, 5.6 Hz), 3.64(1.0H, s), 3.70(2H, s), 3.70-3.72(0.3H, m), 6.87(0.3H, br s), 6.94(0.7H, br s), 7.54(0.7H, br s), 7.55(0.3H, br s)。
[参考实施例37]：4-碘代-1-苯基-1H-咪唑
[式52]
利用和参考实施例21一样的方法，由4-碘代-1H-咪唑(1.00 g)和苯基硼酸(1.26 g)，获得标题化合物(663mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.34-7.37(3H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.73(1H, d, J=1.6 Hz)。
[参考实施例38]：1-苯基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑
[式53]
在搅拌下，在室温下，将溴化乙基镁的二乙醚(3 M，0.440 mL)溶液加入到参考实施例37获得的化合物(300 mg)的四氢呋喃(6 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向其中加入三丁基氯化锡(0.384 mL)，并将该混合物搅拌过夜。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯提取。然后，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(231 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(9H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.12(6H, m), 1.31-1.40(6H, m), 1.55-1.63(6H, m), 7.24-7.26(1H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.39-7.41(2H, m), 7.45-7.49(2H, m), 8.05-8.06(1H, m)。
[参考实施例39]：(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯
[式54]
在搅拌下，在室温下，将二碳酸二叔丁基酯(11.1 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液加入到4-氨基-2-甲基丁-1-醇(5.00 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液顺序洗涤该反应溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，并减压浓缩。将获得的残余物溶于二氯甲烷(150 mL)中。在搅拌下，在0℃，向该溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.77 g)和咪唑(8.25 g)。将该混合物加热至室温，搅拌过夜，然后将该反应溶液用水、1M柠檬酸液水溶液和饱和氯化钠溶液顺序洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩，获得标题化合物(16.2 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(6H, s), 0.89(3H, d, J=6.6 Hz), 0.89(9H, s), 1.27-1.38(1H, m), 1.44(9H, s), 1.53-1.70(2H, m), 3.07-3.15(1H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.39-3.47(2H, m), 4.70(1H, br s)。
[参考实施例40]：(3-甲基-4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式55]
在搅拌下，在0℃，将正丁基锂的己烷(1.57M，32.4mL)溶液逐滴加入到参考实施例39获得的化合物(15.4 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟。然后，向其中逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(11.1 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液，并将该混合物加热至室温，搅拌1小时。加入氯化铵水溶液，将该反应溶液分离为水层和有机层，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，将获得的残余物溶于四氢呋喃(100 mL)中。在搅拌下，在室温下，向该溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃(1M，72.7 mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后将水加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，获得粗品(4-羟基-3-甲基丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(19.8 g)。
在搅拌下，在-78℃，将二甲亚砜(5.17)加入到草酰氯(3.12 mL)的二氯甲烷(70 mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌5分钟。然后，向其中加入粗品(4-羟基-3-甲基丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(19.8 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后，向其中加入三乙胺(13.4 mL)，并将该混合物加热至室温，搅拌。加入水，将该反应溶液分为水层和有机层。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(6.75 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H, d, J=7.0 Hz), 1.51(18H, s), 1.55-1.67(1H, m), 1.99-2.08(1H, m), 2.34-2.43(1H, m), 3.63(2H, t, J=7.6 Hz), 9.65(1H, d, J=1.6 Hz)。
[参考实施例41]：(2E)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-溴-4-甲基己-2-烯酸甲酯
[式56]
在搅拌下，在-30℃，将[二(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基]乙酸甲酯(95%，8.33 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液慢慢地加入到氢化钠(63%，950 mg)的四氢呋喃(30 mL)悬浮液中。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向其中慢慢地加入溴(1.29 mL)。加入完毕后，将该反应溶液暂时加热到-10℃。将该反应溶液冷却至-78℃，然后立即向其中加入氢化钠(63%，950 mg)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向其中加入参考实施例40获得的化合物(20 mL)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，而后用1小时逐渐加热到10℃，小心防止泡沫。将该混合物在相同温度下进一步搅拌1小时，然后将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(4.23 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H, d, J=7.0 Hz), 1.51(18H, s), 1.57-1.70(2H, m), 3.11-3.22(1H, m), 3.50(1H, ddd, J=13.7, 9.8, 5.9 Hz), 3.56(1H, ddd, J=13.7, 10.2, 5.9 Hz), 3.82(3H, s), 6.46(1H, d, J=10.2 Hz)。
[参考实施例42]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基-2-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式57]
将参考实施例38获得的化合物(231 mg)、参考实施例41获得的化合物(267 mg)、四(三苯基膦)钯(0)(30.8 mg)和碘化铜(I)(10.4 mg)在1,4-二噁烷(6 mL)中加热至回流，保持3小时。浓缩该反应溶液，并将二氯甲烷加入到残余物中。通过硅藻土过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(230 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H, d, J=6.6 Hz), 1.49(18H, s), 1.65-1.77(2H, m), 2.92-3.03(1H, m), 3.57-3.61(2H, m), 3.87(3H, s), 6.77(1H, d, J=10.6 Hz), 7.34-7.40(3H, m), 7.44-7.50(3H, m), 7.78(1H, d, J=1.6 Hz)。
[参考实施例43]：(1R*,2R*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-1-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式58]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例42获得的化合物(230 mg)获得标题化合物(177mg，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(1.2H, d, J=6.3 Hz), 1.11(1.8H, d, J=5.5 Hz), 1.47(10.8H, s), 1.52(7.2H, s), 1.56-1.71(5H, m), 1.75-1.84(1H, m), 3.44-3.70(2H, m), 3.74(1.2H, s), 3.75(1.8H, s), 7.32-7.49(5H, m), 7.59-7.60(1H, m), 7.71(0.4H, d, J=1.6 Hz), 7.72(0.6H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例44]：(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸
[式59]
将5N氢氧化钠水溶液(200 mL)加入到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙腈(33 g)的甲醇(100 mL)溶液中，并将该混合物加热至回流，保持4小时。向该反应溶液中加入水和二氯甲烷，并将该混合物用1N盐酸水溶液中和。向其中加入甲醇，直到不溶性物质溶解为止，然后分离有机层。用二氯甲烷:甲醇(9:1)混合溶剂进一步提取水层三次，并将提取物与上述分离的有机层混合，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的白色固体用己烷-二异丙醚混合溶剂洗涤。将固体减压干燥，获得标题化合物(34 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.63(2H, s), 6.67(1H, s), 7.10-7.13(6H, m), 7.34-7.37(9H, m), 7.46-7.48(1H, m)。
[参考实施例45]：(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸叔丁基酯
[式60]
将硼烷三氟化物-二乙醚(0.7 mL)逐滴加入到参考实施例44获得的化合物(10 g)和叔丁基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate,14.8 g)的二氯甲烷(300 mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌19小时。由于仍然残留起始原料，所以，进一步向其中加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁基酯(14.8 g)和三氟化硼-二乙醚(0.7 mL)，并将该混合物进一步搅拌23小时。向其中加入无水碳酸氢钠，并通过硅藻土滤出不溶性物质。减压蒸馏出滤液中的溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=60/40)。减压蒸馏出溶剂，并将己烷-二氯甲烷混合溶剂加入到所获得的残余物中。滤出不溶性物质，然后减压蒸馏滤液。干燥残余物，获得标题化合物(6.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(9H, s), 3.53(2H, s), 6.75(1H, s), 7.12-7.17(6H, m), 7.31-7.35(9H, m), 7.39(1H, s)。
[参考实施例46]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸叔丁基酯
[式61]
在氮气氛围下，将参考实施例45获得的化合物(6.5 g)的无水四氢呋喃(60 mL)溶液冷却至-78℃。用10分钟向此溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液，18.0 mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌80分钟。然后，用20分钟向其中逐滴加入溶于无水四氢呋喃(40 mL)中的(4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(6.1 g)，并将该混合物在相同温度下搅拌1.8小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取两次。加入无水硫酸镁，将合并的有机层干燥，并减压蒸馏出溶剂。在冰冷却下，将三乙胺(13.6 mL)和甲磺酰氯(5.1 mL)加入到所获得残余物的二氯甲烷(60 mL)溶液中，并将该混合物在冰冷却下搅拌10分钟，而后在室温下搅拌14小时。在室温下，向其中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.5 mL)，并将该混合物搅拌4天。向其中加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层。进一步用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，加入无水硫酸镁进行干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=85/15)，分别获得标题化合物(Z-形式，极性较小的化合物1.7 g)和它的异构体(E-形式，极性较大的化合物，2.7 g)。
Z-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37(9H, s), 1.49(18H, s), 1.74-1.82(2H, m), 2.41-2.47(2H, m), 3.60-3.64(2H, m), 6.76(1H, t, J=7.0 Hz), 6.89(1H, s), 7.12-7.18(6H, m), 7.31-7.37(10H, m)。
MS(ESI)m/z 694(M + H)+。
E-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(9H, s), 1.48(18H, s), 1.70-1.78(2H, m), 2.55-2.61(2H, m), 3.53-3.57(2H, m), 6.81(1H, t, J=7.4 Hz), 6.97(1H, d, J=1.6 Hz), 7.15-7.18(6H, m), 7.32-7.35(9H, m), 7.41(1H, s)。
MS(ESI)m/z 694(M + H)+。
[参考实施例47]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸叔丁基酯
[式62]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例46获得的化合物(1.66 g)获得标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(9H, s), 1.38-1.51(3H, m), 1.48(18H, s), 1.59-1.75(4H, m), 3.57(2H, t, J=7.4 Hz), 6.86(1H, d, J=1.6 Hz), 7.12-7.16(6H, m), 7.24(1H, d, J=1.6 Hz), 7.31-7.34(9H, m)。
[参考实施例48]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸叔丁基酯
[式63]
利用和参考实施例8一样的方法，由参考实施例47获得的化合物(1.08 g)获得标题化合物(689mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(9H, s), 1.45-1.59(3H, m), 1.52(18H, s), 1.61-1.74(4H, m), 3.55-3.69(2H, m), 6.83(1H, br s), 7.52(1H, br s)。
[参考实施例49]：[(4Z)-5-氰基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)戊-4-烯-1-基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式64]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙腈(48.3 g)获得标题化合物(24.1 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.77-1.84(2H, m), 2.47-2.53(2H, m), 3.62-3.66(2H, m), 6.98(1H, d, J=1.2 Hz), 7.11-7.15(7H, m), 7.33-7.37(9H, m), 7.40(1H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例50]：{3-[(1R*,2S*)-2-氰基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
[式65]
利用和参考实施例4一样的方法，使用参考实施例49获得的化合物(24.1 g)获得标题化合物(16.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28-1.30(1H, m), 1.44(9H, s), 1.69-1.83(6H, m), 3.16-3.20(2H, m), 4.62(1H, brs), 6.91(1H, d, J=1.6 Hz), 7.10-7.14(6H, m), 7.28(1H, d, J=1.6 Hz), 7.32-7.36(9H, m)。
[参考实施例51]：{3-[(1R*,2S*)-2-氰基-2-(1H-咪唑-4-基)环丙基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
[式66]
将参考实施例50获得的化合物(16.9 g)溶于90%乙酸水溶液(200 mL)中，并将该溶液在50℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液，并加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，分成水层和有机层。用无水硫酸镁干燥获得的有机层。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=90/10)，获得标题化合物(9.0 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32-1.34(1H, m), 1.44(9H, s), 1.72-1.76(6H, m), 3.17-3.22(2H, m), 4.62(1H, brs), 7.10(1H, s), 7.52(1H, s)。
[参考实施例52]：[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
[式67]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，使用1H-咪唑-4-基乙腈(1.3 g)和萘硼酸(2.3 g)获得标题化合物(0.3 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.86(2H, s), 7.29-7.34(1H, m), 7.46(1H, dd, J=7.4, 1.2 Hz), 7.53-7.62(4H, m), 7.74(1H, brs), 7.95-7.99(2H, m)。
[参考实施例53]：{(4Z)-5-氰基-5-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]戊-4-烯-1-基}亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式68]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例52获得的化合物(314 mg)获得标题化合物(237mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.53(18H, s), 1.84-1.91(2H, m), 2.57-2.63(2H, m), 3.70(2H, t, J=7.4 Hz), 7.22-7.25(1H, m), 7.41(1H, d, J=0.8 Hz), 7.47(1H, dd, J=7.0, 0.8 Hz), 7.52-7.63(4H, m), 7.71(1H, d, J=1.2 Hz), 7.96-8.00(2H, m)。
[参考实施例54]：(3-{(1R*,2S*)-2-氰基-2-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙基}丙基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式69]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例53获得的化合物(237 mg)获得标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(1H, dd, J=7.0, 4.7 Hz), 1.51(18H, s), 1.62-1.68(1H, m), 1.79-1.97(5H, m), 3.69(2H, t, J=7.0 Hz), 7.37(1H, d, J=1.6 Hz), 7.44(1H, dd, J=7.0, 1.2 Hz), 7.52-7.60(3H, m), 7.61(1H, d, J=1.6 Hz), 7.63-7.65(1H, m), 7.95-7.98(1H, m)。
[参考实施例55]：(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙腈
[式70]
用15分钟将氢化钠(63%矿物油分散体，4.71 g)加入到冷却至0℃的1H-咪唑-4-基乙腈(13.25 g)的N,N-二甲基甲酰胺(46 mL)溶液中。然后，在室温下，向其中加入2-氟吡啶(12.61 g)的N,N-二甲基甲酰胺(23 mL)溶液，并将该混合物在100℃下搅拌5小时。向该反应溶液中加入冰水和二氯甲烷。抽滤除去形成的固体，然后分离有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出挥发物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(18.5 g，含有N,N-二甲基甲酰胺的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: .81(2H, s), 7.31(1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.72(1H, s), 7.89(1H, dd, J=7.3, 8.3 Hz), 8.35(1H, s), 8.52(1H, d, J=4.9 Hz)。
[参考实施例56]：(1R,5S)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮
[式71]
在0℃，用30分钟将1.9N 的N,N,N’,N’-六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃(242.87 mL)溶液逐滴加入到参考实施例55获得的化合物(37.80 g)的甲苯(1250 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用5分钟向其中逐滴加入(S)-表氯醇(22.02 g)。在室温下反应17.5小时之后，将乙醇(700 mL)和1N氢氧化钾水溶液(700 mL)加入到该反应溶液中，并减压蒸馏出挥发物。向获得的油中加入乙醇(240 mL)和1N氢氧化钾水溶液(120 mL)，并将该混合物在80℃下搅拌7.5小时。静置冷却至室温之后，将该反应混合物进一步冷却至0℃，用30分钟向其中逐滴加入浓盐酸(135 mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(13.00 g，76% ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(1H, dd, J=4.3, 4.7 Hz), 2.01(1H, dd, J=4.3, 7.8 Hz), 2.81(1H, ddt, J=0.8, 7.8, 4.7 Hz), 4.32(1H, d, J=9.0 Hz), 4.47(1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 7.26(1H, ddd, J=0.8, 4.7, 7.4 Hz), 7.38(1H, d, J=8.2 Hz), 7.85(1H, ddd, J=2.0, 7.4, 8.2 Hz), 7.96(1H, d, J=1.2 Hz), 8.33(1H, d, J=1.2 Hz), 8.49(1H, ddd, J=0.8, 2.0, 4.7 Hz)。
LC∶Daicel Chiralpak(注册商标)IC，4.6 mm × 250 mm(5 μm)，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=1/1，0.7 mL/min∶15.5分钟(对映体)，18.1分钟(标题化合物)。
[参考实施例57]：(1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式72]
在10℃，用10分钟将亚硫酰溴(95.93 g)逐滴加入到参考实施例56获得的化合物(13.50 g)的甲醇(272 mL)溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，获得粗品标题化合物(15.00 g)。所获得的粗品立即在下一个反应中使用。
[参考实施例58]：(1R,2S)-2-(3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式73]
在室温下，用10分钟将氰基乙酸叔丁基酯(37.66 g)逐滴加入到氢化钠(63%矿物油分散体，7.03 g)的四氢呋喃(500 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，用1分钟向其中逐滴加入参考实施例57获得的化合物(12.40 g)的四氢呋喃(53 mL)溶液，并将该混合物加热至75℃，搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液处理，随后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(12.00 g)。
[参考实施例59]：(1R,2S)-2-(2-氰乙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式74]
将参考实施例58获得的化合物(12.00 g)、氯化锂(3.85 g)和水(8.18 g)的二甲亚砜(150 mL)溶液加热至135℃，并搅拌4.3小时。静置冷却至室温之后，将过量的饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(4.90 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.68-1.74(2H, m), 1.89-2.12(3H, m), 2.41-2.49(2H, m), 3.78(3H, s), 7.21-7.28(1H, m), 7.32-7.39(1H, m), 7.74(1H, s), 7.80-7.86(1H, m), 8.23(1H, s), 8.45-8.52(1H, m)。
[参考实施例60]：(1R,2S)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式75]
将参考实施例59获得的化合物(4.90 g)、二碳酸二叔丁基酯(7.22 g)和氯化镍(II)六水合物(0.39 g)的甲醇(200 mL)溶液冷却至0℃，并用45分钟向其中分批地加入硼氢化锂(2.65 g)。将该混合物在室温下搅拌23小时。然后，向其中加入二亚乙基三胺(0.4 mL)，并将该混合物搅拌1小时。向其中加入过量的水，并减压蒸馏出挥发物。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，并将有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，获得3.8 g含有目标化合物的混合物。将该混合物分馏，使用Daicel Chiralpak IC柱纯化(2 cm×25 cm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=1/2，7 mL/min)，收集13.7-16.5分钟的馏分。减压蒸馏出挥发物，获得标题化合物(2.80 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.52-1.70(6H, m), 1.78-2.06(1H, m), 3.15(2H, br), 3.85(3H, s), 4.62(1H, br), 7.20-7.25(1H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.72(1H, s), 7.79-7.84(1H, m), 8.23(1H, s), 8.44-8.50(1H, m)。
[参考实施例61]：[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
[式76]
利用和参考实施例55一样的方法，由1H-咪唑-4-基乙腈(2.0 g)和6-氟-3-甲基吡啶(2.1 mL)获得标题化合物(1.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.39(3H, s), 3.78(2H, s), 7.25(1H, d, J=8.2 Hz), 7.64-7.66(2H, m), 8.26(1H, d, J=1.6 Hz), 8.29-8.31(1H, m)。
[参考实施例62]：{(4Z)-5-氰基-5-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]戊-4-烯-1-基}亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式77]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例61获得的化合物(1.6g)获得标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(18H, s), 1.80-1.88(2H, m), 2.53-2.59(2H, m), 3.67(2H, t, J=7.4 Hz), 7.19(1H, t, J=7.8 Hz), 7.26(1H, d, J=8.2 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.72(1H, d, J=1.2 Hz), 8.29-8.32(2H, m)。
[参考实施例63]：(3-{(1R*,2S*)-2-氰基-2-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙基}丙基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式78]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例62获得的化合物(1.2g)获得标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.50(18H, s), 1.63-1.89(6H, m), 2.38(3H, s), 3.66(2H, t, J=7.2 Hz), 7.24(1H, d, J=8.2 Hz), 7.64(1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.68(1H, d, J=1.6 Hz), 8.18(1H, d, J=1.6 Hz), 8.28-8.30(1H, m)。
[参考实施例64]：(1R,5S)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮
[式79]
在搅拌下，在0℃，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃(1.9m，432 mL，820 mmol)溶液慢慢地加入到参考实施例21获得的(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈(60.1 g，328 mmol)的甲苯(1500 mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌45分钟。然后，用30分钟向其中逐滴加入(S)-表氯醇(40.7 g，427 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物加热至室温，搅拌过夜，然后将2M氢氧化钾水溶液(100 mL)和乙醇(100 mL)加入到该反应溶液中。使用(1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈(60.0 g，327 mmol)进行类似的过程。将这两个反应溶液合并，浓缩。然后，将乙醇(600 mL)、水(600 mL)和氢氧化钾(125 g，1.89 mol)加入到残余物中，并将该混合物加热至回流，保持3小时。将该反应溶液浓缩。然后，将水加入到残余物中，并将水层用甲苯洗涤。在搅拌下，在0℃，向水层中加入浓盐酸(400 mL)，并在加热至室温后，将该混合物搅拌1小时，而后在加热至50℃后，搅拌3小时。加入碳酸氢钠水溶液，将该反应溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得目标化合物。将该化合物进一步用己烷和乙酸乙酯重结晶，获得目标化合物黄色固体(46.5 g，29%，>98% ee)。用分析HPLC确定它的光学纯度(Daicel CHIRALPAK IC 4.6×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=50/50，1.0 mL/min，254 nm，tR=7.6分钟((1S,5R)-异构体)，tR=8.8分钟((1R,5S)-异构体))。
[参考实施例65]：(1R,2S)-2-(溴甲基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式80]
利用和参考实施例23一样的方法，由参考实施例64获得的化合物(46.4g)获得标题化合物(62.2g)。
[参考实施例66]：(1R,2R)-2-(3-叔丁氧基-2-氰基-2-甲基-3-氧代丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式81]
利用和参考实施例24一样的方法，由参考实施例65获得的化合物(840 mg)和2-氰基丙酸叔丁基酯(Tetrahedron，1994，vol. 50，p. 4439)(730 mg)获得标题化合物(899 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(4.95H, s), 1.50(4.05H, s), 1.59(1.65H, s), 1.61(1.35H, s), 1.69(0.55H, dd, J=7.4, 4.3 Hz), 1.75-1.83(1.45H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.07(0.45H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 2.27(1.1H, d, J=7.0 Hz), 2.43(0.45H, dd, J=14.1, 5.9 Hz), 3.76(1.65H, s), 3.77(1.35H, s), 7.34-7.42(3H, m), 7.45-7.50(3H, m), 7.71(0.45H, d, J=1.6 Hz), 7.72(0.55H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例67]：(1R,2S)-2-(2-氰基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式82]
在155℃，将参考实施例66获得的化合物(827 mg)和对甲苯磺酸一水合物(768 mg)在二甲苯(15 mL)中搅拌过夜。静置冷却之后，将碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(126 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36(1.5H, d, J=7.0 Hz), 1.39(1.5H, d, J=7.4 Hz), 1.64-1.68(1H, m), 1.73-1.80(1H, m), 1.86-2.01(2H, m), 2.08-2.38(1H, m), 2.65-2.79(1H, m), 3.76(1.5H, s), 3.77(1.5H, s), 7.34-7.43(4H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.72-7.73(1H, m)。
[参考实施例68]：(1R,2S)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式83]
利用和参考实施例26一样的方法，由参考实施例67获得的化合物(126 mg)获得标题化合物(124mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(1.5H, d, J=6.6 Hz), 0.99(1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.44(9H, s), 1.52-1.97(6H, m), 2.93-3.19(2H, m), 3.74(1.5H, s), 3.76(1.5H, s), 4.68(1H, br s), 7.33-7.49(6H, m), 7.72-7.73(1H, m)。
[参考实施例69]： 2-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[式84]
在搅拌下，在室温下，将偶氮二甲酸二乙基酯的甲苯(2.2M，14.0 mL)溶液加入到4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丁-1-醇(J. Am. Chem. Soc., 2007，vol. 129，p. 4456)(9.15 g)、三苯基膦(7.40 g)和邻苯二酰亚胺(4.15 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后向其中加入氯化钠溶液，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，然后将二乙醚加入到残余物中。通过硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。然后，利用硅胶柱色谱纯化获得的粗品，得到标题化合物(11.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(6H, s), 1.04(9H, s), 1.62(2H, t, J=6.8 Hz), 3.53(2H, s), 3.80(2H, t, J=6.8 Hz), 7.35-7.45(6H, m), 7.67-7.69(4H, m), 7.71-7.73(2H, m), 7.83-7.86(2H, m)。
[参考实施例70]： 2-(4-羟基-2,2-二甲基丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[式85]
在搅拌下，在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃(1M，36.5 mL)溶液加入到参考实施例69所获得化合物(11.8 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后将水加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(3.48 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(6H, s), 1.55(2H, t, J=7.0 Hz), 2.01(1H, br s), 3.63(2H, s), 3.83(2H, t, J=7.0 Hz), 7.72-7.75(2H, m), 7.84-7.87(2H, m)。
[参考实施例71]：(2E)-2-溴-6-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二甲基己-2-烯酸甲酯
[式86]
[步骤1]： 4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛
在搅拌下，在-78℃，将二甲亚砜(3.00 mL)加入到草酰氯(1.81 mL)的二氯甲烷(40 mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌5分钟。然后，向其中加入参考实施例70获得的2-(4-羟基-2,2-二甲基丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(3.48 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后，向其中加入三乙胺(7.80 mL)，并将该混合物加热至室温，搅拌。通过加入0.1M盐酸，将该反应溶液分为水层和有机层。用0.1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩，获得粗品4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛(3.59 g)。
[步骤2]：(2E)-2-溴-6-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二甲基己-2-烯酸甲酯
在搅拌下，在-30℃，将[二(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基]乙酸甲酯(95%，9.42 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液慢慢地加入到氢化钠(63%，1.07g)的四氢呋喃(40 mL)悬浮液中。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向其中慢慢地加入溴(1.46 mL)。加入完毕后，将该反应溶液暂时加热到-10℃。将该反应溶液冷却至-78℃，然后立即向其中加入氢化钠(63%，1.07 g)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向其中加入步骤1获得的粗品4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3,3-二甲基丁醛(3.59 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，而后用1小时逐渐加热到10℃，小心防止泡沫。将该反应混合物在相同温度下进一步搅拌1小时，然后将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(4.53 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, s), 2.53(2H, d, J=7.8 Hz), 3.56(2H, s), 3.81(3H, s), 6.87(1H, dd, J=8.0, 7.8 Hz), 7.71-7.75(2H, m), 7.84-7.88(2H, m)。
[参考实施例72]：(2Z)-6-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5,5-二甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式87]
利用和参考实施例42一样的方法，由4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(Synthesis，1998，p.829)(3.15 g)和参考实施例71获得的化合物(2.00 g)获得标题化合物(1.54 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(6H, s), 2.50(2H, d, J=8.2 Hz), 3.61(2H, s), 3.71(3H, s), 6.97(1H, d, J=1.6 Hz), 7.05(1H, t, J=8.2 Hz), 7.13-7.17(6H, m), 7.31-7.35(9H, m), 7.35-7.36(1H, m), 7.69-7.73(2H, m), 7.82-7.86(2H, m)。
[参考实施例73]：(1R*,2S*)-2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式88]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例72获得的化合物(598 mg)获得标题化合物(370mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, s), 1.00(3H, s), 1.44-1.50(1H, m), 1.56-1.59(1H, m), 1.63-1.72(2H, m), 1.80-1.88(1H, m), 3.55(2H, s), 3.63(3H, d, J=5.5 Hz), 6.96(1H, d, J=1.6 Hz), 7.12-7.17(6H, m), 7.27(1H, d, J=1.6 Hz), 7.30-7.34(9H, m), 7.68-7.72(2H, m), 7.80-7.84(2H, m)。
[参考实施例74]：(1R*,2S*)-2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式89]
将10%钯-碳(水合物，400 mg)加入到参考实施例73获得的化合物(370 mg)的甲醇(6 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜。由于残留了起始原料，通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩，然后将获得的残余物溶于甲醇(10 mL)中。向该溶液中加入20%氢氧化钯-碳(300 mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜。由于残留了起始原料，通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩，然后将获得的残余物在60℃下、在90%乙酸(8 mL)中搅拌5小时。将该反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(110 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(6H, s), 1.44-1.73(5H, m), 3.57(2H, s), 3.67(3H, d, J=2.0 Hz), 7.00(1H, br s), 7.59(1H, br s), 7.73-7.75(2H, m), 7.86-7.88(2H, m)。
[参考实施例75]：(1R*,2S*)-2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式90]
利用和参考实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例74获得的化合物(100 mg)和苯基硼酸(64.2 mg)获得标题化合物(97.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(3H, s), 1.04(3H, s), 1.52-1.57(1H, m), 1.67(1H, dd, J=7.8, 4.3 Hz), 1.71-1.77(2H, m), 1.91-1.97(1H, m), 3.59(2H, s), 3.73(3H, s), 7.33-7.37(1H, m), 7.39-7.40(1H, m), 7.41-7.42(1H, m), 7.45-7.46(1H, m), 7.46-7.48(1H, m), 7.49-7.50(1H, m), 7.70-7.73(2H, m), 7.73-7.74(1H, m), 7.83-7.86(2H, m)。
[参考实施例76]：(1R*,2S*)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,2-二甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式91]
在搅拌下，在室温下，将肼一水合物(1.55 mL)加入到参考实施例75获得的化合物(97.7 mg)的乙醇(6 mL)溶液中，并将该混合物搅拌过夜。将该反应溶液减压浓缩。然后，向其中加入乙酸乙酯，并通过硅藻土滤出不溶性物质。将滤液减压浓缩，然后将获得的残余物溶于丙酮(8 mL)和水(2 mL)的混合溶剂中。在搅拌下，在室温下，向该溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(69.9 mg)和碳酸氢钠(108 mg)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应溶液减压浓缩。然后，将乙酸乙酯加入到残余物中，并将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(77.6 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, s), 0.95(3H, s), 1.44(9H, s), 1.56-1.69(4H, m), 1.78-1.85(1H, m), 3.02(2H, d, J=6.3 Hz), 3.75(3H, s), 4.69(1H, br s), 7.33-7.49(6H, m), 7.72(1H, br s)。
[参考实施例77]：(1R,2R)-2-[2-(叔丁氧羰基)-2-氰基丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式 92]
利用和参考实施例24一样的方法，由参考实施例65获得的化合物(2.00g)和2-氰基丁酸叔丁基酯(J. Am. Chem. Soc.，2007，vol. 129，p. 1038)(2.42 g)获得标题化合物(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(1.8H, t, J=7.4 Hz), 1.09(1.2H, t, J=7.4 Hz), 1.49(5.4H, s), 1.50(3.6H, s), 1.64-2.09(5.4H, m), 2.21(0.6H, dd, J=14.2, 7.2 Hz), 2.32(0.6H, dd, J=14.2, 6.7 Hz), 2.39(0.4H, dd, J=14.1, 5.5 Hz), 3.76(1.8H, s), 3.77(1.2H, s), 7.35-7.41(3H, m), 7.45-7.49(3H, m), 7.70-7.72(1H, m)。
[参考实施例78]：(1R,2S)-2-(2-氰基丁基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式93]
在140℃，将参考实施例77获得的化合物(1.60g)和对甲苯磺酸一水合物(1.44g)在二甲苯(25 mL)中搅拌过夜。静置冷却之后，将碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(223 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(1.5H, t, J=7.4 Hz), 1.11(1.5H, t, J=7.4 Hz), 1.64-1.77(4H, m), 1.85-2.00(2.5H, m), 2.08-2.16(0.5H, m), 2.50-2.65(1H, m), 3.76(1.5H, s), 3.77(1.5H, s), 7.35-7.42(4H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.72-7.73(1H, m)。
[参考实施例79]：(1R,2S)-2-(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式94]
利用和参考实施例26一样的方法，由参考实施例78获得的化合物(223 mg)获得标题化合物(159mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(1.5H, t, J=7.2 Hz), 0.92(1.5H, t, J=7.3 Hz), 1.33-1.86(8H, m), 1.43(9H, s), 3.08-3.13(1H, m), 3.14-3.21(1H, m), 3.74(1.5H, s), 3.76(1.5H, s), 4.70(0.5H, br s), 4.76(0.5H, br s), 7.31-7.49(6H, m), 7.71-7.72(1H, m)。
[参考实施例80]：(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸
[式95]
将参考实施例55获得的化合物(3.00 g)在100℃下、在乙醇(20 mL)和5M氢氧化钠水溶液(10 mL)的混合溶剂中搅拌6小时。将该反应溶液浓缩。向获得的残余物中加入水，然后用5N盐酸中和该混合物。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，获得标题化合物(2.33 g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.53(2H, s), 7.35-7.38(1H, m), 7.78-7.81(2H, m), 7.97-8.02(1H, m), 8.46(1H, d, J=1.6 Hz), 8.48-8.50(1H, m)。
[参考实施例81]：(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯
[式96]
在搅拌下，在室温下，将亚硫酰氯(0.90 mL)慢慢加入到参考实施例80获得的化合物(2.40g)的甲醇(25 mL)溶液中，然后将该混合物加热至回流，保持3小时。将该反应溶液浓缩，然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，而后用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(2.46 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.73(2H, s), 3.75(3H, s), 7.22-7.25(1H, m), 7.32-7.35(1H, m), 7.61(1H, d, J=1.6 Hz), 7.80-7.84(1H, m), 8.31(1H, d, J=1.6 Hz), 8.47-8.48(1H, m)。
[参考实施例82]：[(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式97]
在搅拌下，在0℃，将1,1’-(偶氮二羰基)联哌啶(6.33 g)加入到(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丁-1-醇(Synthesis，2002，p.1993)(4.30 g)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(5.45 g)和三丁基膦(4.65 mL)的甲苯(130 mL)溶液中。将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。然后，用己烷稀释该反应溶液，并通过硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，然后将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(3.86 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.83(3H, d, J=6.7 Hz), 1.03(9H, s), 1.25-1.35(1H, m), 1.48(18H, s), 1.64-1.73(1H, m), 1.96-2.03(1H, m), 3.42(1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.47(1H, dd, J=13.7, 6.7 Hz), 3.63-3.74(2H, m), 7.35-7.44(6H, m), 7.64-7.67(4H, m)。
[参考实施例83]：[(2R)-4-羟基-2-甲基丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式98]
在搅拌下，在室温下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃(1M，10.7 mL)溶液加入到参考实施例82所获得化合物(3.86 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后将水加入到该反应溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(2.02 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H, d, J=6.7 Hz), 1.38-1.48(1H, m), 1.50(18H, s), 1.54-1.62(1H, m), 1.91-2.02(1H, m), 3.45(1H, dd, J=13.9, 8.0 Hz), 3.55(1H, dd, J=13.9, 6.3 Hz), 3.62-3.78(2H, m)。
[参考实施例84]：[(2R)-2-甲基-4-氧代丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式99]
在搅拌下，在-78℃，将二甲亚砜(1.42 mL)加入到草酰氯(0.86 mL)的二氯甲烷(30 mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌5分钟。然后，向其中加入参考实施例83获得的化合物(2.02 g)的二氯甲烷(20 mL)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后，向其中加入三乙胺(3.69 mL)，并将该混合物加热至室温，搅拌。加入水，将该反应溶液分为水层和有机层。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，获得标题化合物(1.99 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.7 Hz), 1.51(18H, s), 2.21-2.28(1H, m), 2.42-2.51(2H, m), 3.52-3.54(2H, m), 9.74(1H, t, J=2.0 Hz)。
[参考实施例85]：(2Z,5R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式100]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例81获得的化合物(1.10g)和参考实施例84获得的化合物(1.98 g)获得标题化合物(1.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=7.0 Hz), 1.51(18H, s), 2.05-2.14(1H, m), 2.37(1H, ddd, J=15.1, 8.6, 8.6 Hz), 2.57(1H, ddd, J=15.1, 7.2, 5.1 Hz), 3.52(1H, dd, J=13.7, 7.6 Hz), 3.59(1H, dd, J=13.7, 7.0 Hz), 3.88(3H, s), 7.03(1H, t, J=7.8 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.2 Hz), 7.76(1H, d, J=1.2 Hz), 7.79-7.84(1H, m), 8.33(1H, d, J=1.2 Hz), 8.47-8.48(1H, m)。
[参考实施例86]：(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式101]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例85获得的化合物(1.24g)获得目标化合物的非对映体混合物(887 mg)。将该混合物分为几部分用制备HPLC进行非对映体拆分(Daicel CHIRALPAK IC，20×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，13 mL/min，210 nm)，分别获得(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(236 mg)(第一个峰)和(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(491 mg)(第二个峰)。用分析HPLC确定它们的纯度(Daicel CHIRALPAK IC，4.6×150 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，1.0 mL/min，210 nm，tR=4.9分钟(第一个峰)，tR=5.6分钟(第二个峰))。
(1R, 2S)-异构体∶1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, d, J=6.7 Hz), 1.50(18H, s), 1.50-1.65(4H, m), 1.78-1.85(1H, m), 1.94-2.04(1H, m), 3.47(1H, dd, J=13.7, 8.2 Hz), 3.58(1H, dd, J=13.7, 6.3 Hz), 3.74(3H, s), 7.20-7.23(1H, m), 7.37(1H, d, J=8.2 Hz), 7.77(1H, d, J=1.6 Hz), 7.78-7.83(1H, m), 8.24(1H, d, J=1.6 Hz), 8.45-8.47(1H, m)。
(1S, 2R)-异构体∶1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.7 Hz), 1.39-1.48(1H, m), 1.49(18H, s), 1.64-1.74(3H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.91-2.00(1H, m), 3.42(1H, dd, J=14.0, 8.0 Hz), 3.56(1H, dd, J=14.0, 6.7 Hz), 3.75(3H, s), 7.20-7.23(1H, m), 7.34-7.37(1H, m), 7.77(1H, d, J=1.6 Hz), 7.78-7.83(1H, m), 8.24(1H, d, J=1.6 Hz), 8.45-8.47(1H, m)。
[参考实施例87]：[(2S)-2-甲基-4-氧代丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式102]
利用和参考实施例82、83和84一样的方法，由(2S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丁-1-醇(Org. Lett., 2010，vol. 12，p. 340)(6.66 g)获得标题化合物(2.79 g)。
[参考实施例88]：(2Z,5S)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)己-2-烯酸甲酯
[式103]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例81获得的化合物(1.37g)和参考实施例87获得的化合物(2.66 g)获得标题化合物(1.33g)。
[参考实施例89]：(1R,2S)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1S,2R)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式104]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例88获得的化合物(1.33 g)获得目标化合物的非对映体混合物(880 mg)。将该混合物分为几部分用制备HPLC进行非对映体拆分(Daicel CHIRALPAK IC，20×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=65/35，10 mL/min，210 nm)，分别获得(1R,2S)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(532 mg)(第一个峰)和(1S,2R)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(221 mg)(第二个峰)。用分析HPLC确定它们的纯度(Daicel CHIRALPAK IC，4.6×150 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=60/40，1.0 mL/min，210 nm，tR=3.8分钟(第一个峰)，tR=4.8分钟(第二个峰))。
(1R, 2S)-异构体∶1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=7.0 Hz), 1.39-1.49(1H, m), 1.49(18H, s), 1.64-1.74(3H, m), 1.78-1.85(1H, m), 1.91-2.00(1H, m), 3.42(1H, dd, J=13.9, 8.0 Hz), 3.56(1H, dd, J=13.9, 6.7 Hz), 3.75(3H, s), 7.20-7.24(1H, m), 7.34-7.37(1H, m), 7.77(1H, d, J=1.6 Hz), 7.78-7.83(1H, m), 8.24(1H, d, J=1.6 Hz), 8.46-8.47(1H, m)。
(1S, 2R)-异构体∶1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, d, J=7.0 Hz), 1.50(18H, s), 1.51-1.65(4H, m), 1.78-1.85(1H, m), 1.94-2.03(1H, m), 3.47(1H, dd, J=13.9, 8.2 Hz), 3.58(1H, dd, J=13.9, 6.5 Hz), 3.74(3H, s), 7.20-7.24(1H, m), 7.36-7.38(1H, m), 7.77(1H, d, J=1.6 Hz), 7.79-7.83(1H, m), 8.25(1H, d, J=1.6 Hz), 8.46-8.47(1H, m)。
[参考实施例90]：[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
[式105]
将参考实施例61获得的化合物(4.6 g)溶于乙醇(40 mL)和5N氢氧化钠水溶液(20 mL)中，并将该溶液加热至回流，保持2小时。将该反应溶液减压浓缩。将获得的残余物溶于甲醇(60 mL)中。向该溶液中逐滴加入亚硫酰氯(5.1 mL)，并将该混合物加热至回流，保持3小时。将该反应溶液浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，而后用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(冲洗溶剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20→50/50))，获得标题化合物(1.9 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.38(3H, s), 3.75(5H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.59(1H, s), 7.62-7.64(1H, m), 8.29-8.31(2H, m)。
[参考实施例91]：(2Z,5R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基-2-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
[式106]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例90获得的化合物(1.9 g)和参考实施例84获得的化合物(3.2 g)获得标题化合物(0.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.7 Hz), 1.51. .(18 H, s), 2.06-2.14(1H, m), 2.32-2.40(1H, m), 2.38(3H, s), 2.53-2.60(1H, m), 3.49-3.61(2H, m), 3.88(3H, s), 7.01(1H, t, J=7.8 Hz), 7.25(1H, d, J=8.2 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.72(1H, s), 8.28-8.29(1H, m)。
[参考实施例92]：(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯和(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式107]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例91获得的化合物(608 mg)获得非对映体混合物(537 mg)，而后分几部分用HPLC纯化(Chiral Pak IC，2.0×25 cm，洗脱溶剂∶己烷/异丙醇=60/40，10 mL/min)，获得(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(145 mg)和(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(316 mg)。使用Chiral Pak IC分析该化合物(4.6×150 mm，洗脱溶剂∶己烷/异丙醇=70/30，1.0 mL/min)。保留时间∶(1R,2S)形式∶5.9分钟，(1S,2R)形式∶6.6分钟。
(1R, 2S)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(1H, d, J=6.7 Hz), 1.55-1.65(4H, m), 1.77-1.83(1H, m), 1.94-2.02(1H, m), 2.37(3H, s), 3.43-3.60(2H, m), 3.73(3H, s), 7.25-7.27(1H, m), 7.60(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.73(1H, d, J=1.2 Hz), 8.19(1H, d, J=1.2 Hz), 8.25-8.28(1H, m)。
(1S, 2R)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.7 Hz), 1.65-1.74(4H, m), 1.77-1.85(1H, m), 1.91-2.00(1H, m), 2.37(3H, s), 3.42(1H, dd, J=13.8, 6.7 Hz), 3.56(1H, dd, J=13.7, 6.7 Hz), 3.75(3H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.60(1H, dd, J=7.8, 2.4 Hz), 7.73(1H, d, J=1.6 Hz), 8.19(1H, d, J=1.6 Hz), 8.27-8.28(1H, m)。
[参考实施例93]：(3R)-1,1-二甲氧基-3-(硝基甲基)戊烷
[式108]
在搅拌下，在室温下，将硝基甲烷(4.33 mL)加入到反式-2-戊烯醛(2.27 g)和(2S)-2-{二苯基[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡咯烷(Org. Lett., 2007，vol. 9，p. 5307)(920 mg)的甲醇(54 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌4天。然后，将原甲酸三甲基酯(17.7 mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.03 g)加入到该反应溶液中，并将该混合物进一步搅拌过夜。将该反应溶液浓缩，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，获得标题化合物(4.81 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, t, J=7.4 Hz), 1.45(2H, dq, J=7.0, 7.4 Hz), 1.64(1H, ddd, J=14.5, 7.4, 5.9 Hz), 1.72(1H, ddd, J=14.5, 5.5, 5.5 Hz), 2.26-2.36(1H, m), 3.32(3H, s), 3.33(3H, s), 4.33(1H, dd, J=12.5, 7.0 Hz), 4.44-4.49(2H, m)。
[参考实施例94]：(2R)-2-乙基-4,4-二甲氧基丁-1-胺
[式109]
在搅拌下，在0℃，将参考实施例93获得的化合物(2.81 g)的四氢呋喃(30 mL)溶液慢慢地加入到氢化锂铝(1.67 g)的四氢呋喃(30 mL)悬浮液中。将该混合物加热至室温，并搅拌3小时。然后，在冰冷却下，将水(1.7 mL)、15%氢氧化钠水溶液(1.7 mL)和水(5.1 mL)顺序加入到该反应溶液中，并将该混合物加热至室温，搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩，获得标题化合物(2.21 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=7.4 Hz), 1.33-1.47(3H, m), 1.56-1.60(2H, m), 2.65(2H, d, J=5.5 Hz), 3.32(3H, s), 3.33(3H, s), 4.47(1H, t, J=5.7 Hz)。
[参考实施例95]：[(2R)-2-乙基-4,4-二甲氧基丁基]氨基甲酸叔丁基酯
[式110]
将参考实施例94获得的化合物(2.21 g)溶于丙酮(60 mL)和水(15 mL)的混合溶剂中。在搅拌下，在室温下，向该溶液中加入碳酸氢钠(6.91 g)和二碳酸二叔丁基酯(4.49 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后将该反应溶液浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(1.85 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H, t, J=7.4 Hz), 1.30-1.37(2H, m), 1.44(9H, s), 1.53-1.59(3H, m), 3.01-3.08(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.33(3H, s), 3.33(3H, s), 4.46(1H, t, J=5.5 Hz), 4.73(1H, br s)。
[参考实施例96]：[(2R)-2-乙基-4-氧代丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式111]
在搅拌下，在0℃，将正丁基锂的己烷(1.65M，6.18mL)溶液逐滴加入到参考实施例95获得的化合物(2.54 g)的四氢呋喃(40 mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟。然后，向其中逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(2.23 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液，并将该混合物加热至室温，搅拌1小时。加入氯化铵水溶液，将该反应溶液分离为水层和有机层，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，将获得的残余物溶于乙酸(20 mL)和水(10 mL)的混合溶剂中。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后将饱和氯化钠溶液加入到该反应溶液中，而后用己烷提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(1.94 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H, t, J=7.6 Hz), 1.30-1.49(2H, m), 1.51(18H, s), 2.27-2.46(3H, m), 3.53(1H, dd, J=14.1, 8.2 Hz), 3.63(1H, dd, J=14.1, 5.9 Hz), 9.75(1H, t, J=2.0 Hz)。
[参考实施例97]：(2Z,5R)-5-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)庚-2-烯酸甲酯
[式112]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例81获得的化合物(1.33g，6.12 mmol)和参考实施例96获得的化合物(1.93 g)获得标题化合物(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, t, J=7.4 Hz), 1.34-1.50(2H, m), 1.50(18H, s), 1.90-1.97(1H, m), 2.47-2.59(2H, m), 3.58(1H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 3.64(1H, dd, J=14.1, 6.6 Hz), 3.88(3H, s), 7.06(1H, t, J=7.6 Hz), 7.24-7.26(1H, m), 7.37(1H, d, J=8.2 Hz), 7.79(1H, br s), 7.81-7.86(1H, m), 8.40(1H, br s), 8.48-8.49(1H, m)。
[参考实施例98]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式113]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例97获得的化合物(960 mg)获得目标化合物的非对映体混合物(871 mg)。将该混合物分几部分用制备HPLC进行非对映体拆分(Daicel CHIRALPAK IC，20×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=75/25，10 mL/min，210 nm)，分别获得(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(249 mg)(第一个峰)和(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(387 mg)(第二个峰)。用分析HPLC确定它们的纯度(Daicel CHIRALPAK IC，4.6×150 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=80/20，1.0 mL/min，210 nm，tR=6.6分钟(第一个峰)，tR=7.9分钟(第二个峰))。
(1R, 2S)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.4 Hz), 1.33-1.40(2H, m), 1.46-1.71(4H, m), 1.49(18H, s), 1.75-1.88(2H, m), 3.59(1H, dd, J=13.9, 7.6 Hz), 3.65(1H, dd, J=13.9, 6.8 Hz), 3.73(3H, s), 7.21-7.24(1H, m), 7.41(1H, d, J=8.2 Hz), 7.79-7.83(2H, m), 8.31(1H, br s), 8.46-8.48(1H, m)。
(1S, 2R)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.45(2H, m), 1.49(18H, s), 1.53-1.70(4H, m), 1.76-1.82(2H, m), 3.53(1H, dd, J=13.7, 7.0 Hz), 3.58(1H, dd, J=13.7, 7.4 Hz), 3.75(3H, s), 7.22-7.25(1H, m), 7.38(1H, d, J=8.2 Hz), 7.80-7.84(2H, m), 8.31(1H, br s), 8.46-8.48(1H, m)。
[参考实施例99]：[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
[式114]
利用和参考实施例55一样的方法，由1H-咪唑-4-基乙腈(800 mg)和2-氟-4-甲基吡啶(0.85 mL)获得标题化合物(630 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.46(3H, s), 3.78(2H, s), 7.09(1H, d, J=5.1 Hz), 7.17(1H, s), 7.67(1H, d, J=1.2 Hz), 8.30(1H, d, J=1.2 Hz), 8.33(1H, d, J=5.1 Hz)。
[参考实施例100]：[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
[式115]
利用和参考实施例90一样的方法，由参考实施例99获得的化合物(630 mg)获得标题化合物(441mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.44(3H, s), 3.73(2H, s), 3.75(3H, s), 7.05(1H, d, J=5.1 Hz), 7.16(1H, s), 7.59(1H, s), 8.29(1H, s), 8.32(1H, d, J=5.1 Hz)。
[参考实施例101]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
[式116]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例100获得的化合物(441 mg)和(4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(337 mg)获得标题化合物(124mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(18H, s), 1.78-1.85(2H, m), 2.44(3H, s), 2.50-2.60(2H, m), 3.65(2H, t, J=7.2 Hz), 3.88(3H, s), 7.02-7.06(2H, m), 7.16(1H, d, J=0.8 Hz), 7.76(1H, d, J=1.2 Hz), 8.31(1H, d, J=1.2 Hz), 8.33(1H, s)。
[参考实施例102]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式117]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例101获得的化合物(124 mg)获得标题化合物(97.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.60-1.75(6H, m), 1.78-1.86(1H, m), 2.43(3H, s), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 3.75(3H, s), 7.04(1H, d, J=5.1 Hz), 7.16(1H, s), 7.72(1H, d, J=1.2 Hz), 8.20-8.22(1H, m), 8.30(1H, d, J=5.1 Hz)。
[参考实施例103]：[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙腈
[式118]
利用和参考实施例55一样的方法，由1H-咪唑-4-基乙腈(800 mg)和6-氟-2-甲基吡啶(0.86 mL)获得标题化合物(960 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.58(3H, s), 3.78(2H, s), 7.11-7.16(2H, m), 7.69-7.74(2H, m), 8.29(1H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例104]：[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
[式119]
利用和参考实施例90一样的方法，由参考实施例103获得的化合物(960 mg)获得标题化合物(448.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.56(3H, s), 3.73(2H, s), 3.75(3H, s), 7.08(1H, d, J=7.6 Hz), 7.13(1H, d, J=7.6 Hz), 7.61(1H, s), 7.69(1H, t, J=7.6 Hz), 8.29(1H, s)。
[参考实施例105]：(2Z)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸甲酯
[式120]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例104获得的化合物(448.3 mg)和(4-氧代丁基)亚氨基二碳酸二叔丁基酯(420 mg)获得标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(18H, s), 1.78-1.85(2H, m), 2.49-2.57(2H, m), 2.57(3H, s)3.65(2H, t, J=7.4 Hz), 3.88(3H, s), 7.02(1H, t, J=7.8 Hz), 7.08(1H, d, J=7.4 Hz), 7.14(1H, d, J=8.2 Hz), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.77(1H, d, J=1.2 Hz), 8.31(1H, d, J=1.2 Hz)。
[参考实施例106]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式121]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例105获得的化合物(200 mg)获得标题化合物(123mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.60-1.74(6H, m), 1.80-1.83(1H, m), 2.56(3H, s), 3.60(2H, t, J=7.6 Hz), 3.74(3H, s), 7.06(1H, dd, J=7.4, 0.8 Hz), 7.15(1H, d, J=8.2 Hz), 7.68(1H, dt, J=7.8, 0.8 Hz), 7.72-7.74(1H, m), 8.21-8.22(1H, m)。
[参考实施例107]：(3R)-1,1-二甲氧基-3-(硝基甲基)己烷
[式122]
利用和参考实施例93一样的方法，由反式-2-已烯醛(3.00 g)获得标题化合物(5.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.76(6H, m), 2.31-2.41(1H, m), 3.33(6H, s), 4.32(1H, dd, J=12.3, 6.8 Hz), 4.46(1H, dd, J=12.3, 6.5 Hz), 4.54(1H, dd, J=6.7, 4.7 Hz)。
[参考实施例108]：[(2R)-2-(2,2-二甲氧基乙基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯
[式123]
利用和参考实施例94和95一样的方法，由参考实施例107获得的化合物(5.27g)获得标题化合物(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.37(4H, m), 1.44(9H, s), 1.55-1.58(2H, m), 1.61-1.66(1H, m), 2.99-3.06(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.33(3H, s), 3.33(3H, s), 4.46(1H, t, J=5.7 Hz), 4.73(1H, br s)。
[参考实施例109]：[(2R)-2-(2-氧代乙基)戊基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式124]
利用和参考实施例96一样的方法，由参考实施例108获得的化合物(1.59g)获得标题化合物(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=6.8 Hz), 1.22-1.38(4H, m), 1.51(18H, s), 2.30-2.45(3H, m), 3.53(1H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 3.62(1H, dd, J=14.1, 5.5 Hz), 9.74(1H, t, J=1.8 Hz)。
[参考实施例110]：(1R)-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)乙酸1-苯基乙基酯
[式125]
将参考实施例80获得的化合物(63.4 g)悬浮在二氯甲烷(1000 mL)中。向该悬浮液中加入(R)-(+)-苯乙醇(37.7 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(72 g)和N,N-二甲基氨基吡啶(45.7 g)，并将该混合物在室温下搅拌21小时。向该反应溶液中加入水，随后用二氯甲烷提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇=90/10)，获得标题化合物(94.9 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(3H, d, J=7.8 Hz), 3.75(2H, d, J=4.3 Hz), 5.96(1H, q, J=6.7 Hz), 7.21-7.24(1H, m), 7.27-7.39(7H, m), 7.56(1H, s), 7.80(1H, tt, J=7.8, 1.6 Hz), 8.32(1H, s), 8.46(1H, d, J=5.1 Hz)。
[参考实施例111]：(1R)-(2Z,5R)-5-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-2-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)辛-2-烯酸1-苯基乙基酯
[式126]
利用和参考实施例2和3一样的方法，由参考实施例110获得的化合物(860 mg)和参考实施例109获得的化合物(1.11 g)获得标题化合物(559mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(3H, t, J=6.8 Hz), 1.27-1.46(4H, m), 1.49(18H, s), 1.69(3H, d, J=6.7 Hz), 1.96-2.03(1H, m), 2.46-2.63(2H, m), 3.55(1H, dd, J=14.1, 7.0 Hz), 3.61(1H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 6.12(1H, q, J=6.7 Hz), 7.02(1H, t, J=7.8 Hz), 7.16-7.19(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.30-7.39(3H, m), 7.44-7.46(2H, m), 7.59(1H, br s), 7.76-7.81(1H, m), 8.38(1H, br s), 8.45-8.46(1H, m)。
[参考实施例112]：(1R)-(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸1-苯基乙基酯和(1R)-(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸1-苯基乙基酯
[式127]
利用和参考实施例4一样的方法，由参考实施例112获得的化合物(559 mg)获得标题化合物的混合物。用硅胶柱色谱纯化该混合物(己烷/乙酸乙酯)，获得(1R)-(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸1-苯基乙基酯(189 mg，Rf=0.25，己烷/乙酸乙酯=1/1)和(1R)-(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸1-苯基乙基酯(227 mg，Rf=0.35，己烷/乙酸乙酯=1/1)。
(1R, 2S)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.81(3H, t, J=7.0 Hz), 1.03-1.13(1H, m), 1.15-1.31(3H, m), 1.42-1.84(6H, m), 1.47(18H, s), 1.57(3H, d, J=6.5 Hz), 3.53(1H, dd, J=13.8, 8.0 Hz), 3.60(1H, dd, J=13.8, 6.6 Hz), 5.95(1H, q, J=6.5 Hz), 7.22-7.39(7H, m), 7.79-7.83(1H, m), 7.89(1H, br s), 8.34(1H, br s), 8.46-8.48(1H, m)。
(1S, 2R)-形式∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.85(3H, t, J=6.1 Hz), 1.19-1.32(4H, m), 1.43-1.87(6H, m), 1.48(18H, s), 1.60(3H, d, J=6.5 Hz), 3.51(1H, dd, J=13.9, 8.4 Hz), 3.57(1H, dd, J=13.9, 6.5 Hz), 5.99(1H, q, J=6.5 Hz), 7.16-7.23(2H, m), 7.28-7.42(5H, m), 7.67(1H, br s), 7.76-7.80(1H, m), 8.29(1H, br s), 8.44-8.46(1H, m)。
[参考实施例113]：(3R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基丁酸甲酯
[式128]
在冰冷却下，将叔丁基(氯)二苯基硅烷(26.5 g)逐滴加入到(R)-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(11.0 g)和咪唑(8.5 g)的二氯甲烷(200 mL)溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌24小时。向其中加入水，分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=97/3)，获得标题化合物(29.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H, d, J=6.7 Hz), 1.05(9H, s), 2.15(1H, dd, J=14.9, 8.2 Hz), 2.18-2.27(1H, m), 2.59(1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 3.45(1H, dd, J=9.8, 6.3 Hz), 3.55(1H, dd, J=9.8, 5.5 Hz), 3.65(3H, s), 7.36-7.44(6H, m), 7.64-7.66(4H, m)。
LRMS(ESI)m/z 371(M + H)+。
[参考实施例114]：(3R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基丁-1-醇
[式129]
在氮气氛围下，将溶于无水四氢呋喃(5.0 mL)中的参考实施例113获得的化合物(1.0 g)冷却至-78℃，并用5分钟向其中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.0M四氢呋喃溶液，8.1 mL)。将该混合物在相同温度下搅拌大约2小时。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物搅拌10分钟。除去冷却浴，并将该反应混合物进一步搅拌30分钟。通过硅藻土滤出不溶性物质，并用乙酸乙酯提取滤液。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=90/10)，获得标题化合物(0.72 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, d, J=6.7 Hz), 1.06(9H, s), 1.48-1.57(1H, m), 1.64-1.73(1H, m), 1.77-1.88(1H, m), 2.05(1H, t, J=5.5 Hz), 3.48-3.55(2H, m), 3.63-3.76(2H, m), 7.37-7.46(6H, m), 7.65-7.69(4H, m)。
LRMS(ESI)m/z 343(M + H)+, 365(M + Na)+。
[参考实施例115]：[(3R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式130]
在室温下，将三丁基膦(2.4 g)加入到溶于无水甲苯溶液(10 mL)中的1,1’-(偶氮二羰基)联哌啶(3.0 g)中。将该混合物搅拌20分钟，然后在室温下，用10分钟向其中逐滴加入参考实施例114获得的化合物(2.0 g)和亚胺二甲酸二叔丁基酯(2.5 g)的甲苯(20 mL)溶液。将该混合物搅拌15小时。然后，通过硅藻土滤出不溶性物质，并进一步用己烷洗涤硅藻土。减压蒸馏出所获得滤液中的溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=95/5)，获得标题化合物(2.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3.0H, d, J=6.7 Hz), 1.05(9.0H, s), 1.32-1.38(1.0H, m), 1.48(18.0H, s), 1.64-1.80(2.0H, m), 3.45(1.0H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 3.49(1.0H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 3.53-3.64(2.0H, m), 7.35-7.44(6.0H, m), 7.64-7.67(4.0H, m)。
LRMS(ESI)m/z 564(M + Na)+。
[参考实施例116]：[(3R)-4-羟基-3-甲基丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式131]
在室温下，将四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，7.7 mL)加入到溶于无水四氢呋喃(30 mL)中的参考实施例115获得的化合物(2.8 g)中，并将该混合物搅拌4小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷→乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.3 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.6 Hz), 1.43-1.72(21H, m), 3.50(2H, t, J=5.7 Hz), 3.55-3.68(2H, m)。
LRMS(ESI)m/z 326(M + Na)+。
[参考实施例117]：[(3R)-3-甲基-4-氧代丁基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯
[式132]
在氮气氛围下，将溶于无水二氯甲烷(10 mL)中的草酰氯(0.45 mL)冷却至-78℃，并用5分钟向其中逐滴加入二甲亚砜(0.74 mL)。将该混合物在相同温度下搅拌40分钟，然后用10分钟向其中逐滴加入溶于无水二氯甲烷(10 mL)中的参考实施例116获得的化合物(1.1 g)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，用5分钟向其中逐滴加入三乙胺(1.9 mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向其中加入水，分离有机层。进一步用二氯甲烷提取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶己烷→己烷/乙酸乙酯=95/5)，获得标题化合物(0.8 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H, d, J=7.0 Hz), 1.51(18H, s), 1.55-1.67(1H, m), 1.94-2.06(1H, m), 2.34-2.43(1H, m), 3.63(2H, t, J=7.4 Hz), 9.65(1H, d, J=1.6 Hz)。
LRMS(ESI)m/z 324(M + Na)+。
[参考实施例118]：(1R)-(2Z,4R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基-2-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]己-2-烯酸1-苯基乙基酯
[式133]
在氮气氛围下，将溶于无水四氢呋喃(10 mL)中的参考实施例110获得的化合物(700 mg)冷却至-78℃。用10分钟向此溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液，2.3 mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。用10分钟向其中逐滴加入溶于无水四氢呋喃(10 mL)中的参考实施例117获得的化合物(755 mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌5小时。将该混合物进一步搅拌2小时，同时使温度自然地升高至大约-20℃。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏出溶剂，并将残余物干燥。将获得的残余物溶于二氯甲烷(20 mL)中。在冰冷却下，向该溶液中加入三乙胺(1.89 mL)和甲磺酰氯(0.53 mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟，在室温下进一步搅拌30小时。在室温下，向该反应溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.34 mL)，并将该混合物搅拌大约6天。向其中加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层。进一步用二氯甲烷提取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)，分别获得粗品标题化合物的异构体(极性较小)和标题化合物(极性较大)。将它们用制备薄层色谱进一步纯化(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯=2/1)，分别获得标题化合物的异构体(132 mg)和标题化合物(58 mg)。
标题化合物((Z)-形式)∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H, d, J=6.7 Hz), 1.47(18H, s), 1.66-1.72(5H, m), 2.92-2.99(1H, m), 3.51-3.55(2H, m), 6.13(1H, q, J=6.7 Hz), 6.77(1H, d, J=10.6 Hz), 7.15-7.47(7H, m), 7.55(1H, d, J=1.6 Hz), 7.76-7.80(1H, m), 8.33(1H, d, J=1.2 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
LRMS(ESI)m/z 591(M + H)+。
标题化合物的异构体((E)-形式)∶ 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H, d, J=6.7 Hz), 1.48(18H, s), 1.60(3H, d, J=6.7 Hz), 1.66-1.72(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.49-3.61(2H, m), 6.00(1H, q, J=6.5 Hz), 6.86(1H, d, J=10.2 Hz), 7.21-7.40(7H, m), 7.79-7.83(2H, m), 8.38(1H, d, J=1.2 Hz), 8.46-8.48(1H, m)。
LRMS(ESI)m/z 591(M + H)+。
[参考实施例119]：(1R)-2-{(2R)-4-[二(叔丁氧羰基)氨基]丁-2-基}-1-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸1-苯基乙基酯
[式134]
将悬浮在二甲亚砜(3.0 mL)中的氢化钠(63%油，15.0 mg)在水浴中冷却。向其中分几部分加入三甲基碘化亚砜(92.2 mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中逐滴加入溶于二甲亚砜(5.0 mL)中的参考实施例118获得的化合物(55.0 mg)。将该混合物在室温下搅拌几个小时，然后向其中加入冰水，而后用乙酸乙酯提取若干次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用制备薄层色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1)，获得标题化合物(38 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(1.5H, d, J=5.9 Hz), 1.07(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.46(9.0H, s), 1.50(9.0H, s), 1.53-1.79(9.0H, m), 3.43-3.69(2.0H, m), 5.97-6.03(1.0H, m), 7.19-7.41(7.0H, m), 7.74-7.83(2.0H, m), 8.23(0.5H, d, J=1.2 Hz), 8.27(0.5H, d, J=1.2 Hz), 8.44-8.48(1.0H, m)。
LRMS(ESI)m/z 591(M + H)+。
[实施例1]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式135]
将5N盐酸(5 mL)加入到参考实施例4获得的化合物(65.2 mg)中，并将该混合物加热至回流，保持3小时。减压蒸馏出溶剂，然后使用离子交换树脂(DOWEX(注册商标)50WX8-200目，2 g，洗脱溶剂∶水→水/28%氨水=97/3)纯化残余物，获得标题化合物(33.4 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.98(9H, s), 1.17(1H, dd, J=8.6, 3.9 Hz), 1.29(1H, dd, J=6.6, 3.9 Hz), 1.37-1.46(1H, m), 1.56-1.74(4H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.85-3.03(2H, m), 3.92-4.00(2H, m), 7.09(1H, s), 7.47(1H, s)。
MS(ESI)m/z 294(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 294.21763(M + H)+.(C16H28N3O2的计算值∶294.21815)。
[实施例2]：(1R*,2R*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式136]
利用和实施例1一样的方法，由参考实施例5获得的化合物(104 mg)获得标题化合物(25.1mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95-1.02(10H, m), 1.12-1.27(2H, m), 1.44(1H, dd, J=9.0, 3.5 Hz), 1.59-1.78(5H, m), 2.77-2.97(2H, m), 3.95-4.03(2H, m), 7.01(1H, s), 7.53(1H, s)。
MS(ESI)m/z 294(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 294.21772(M + H)+.(C16H28N3O2的计算值∶294.21815)。
[实施例3]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式137]
在搅拌下，在0℃，将氢化钠(63%，38.8 mg)加入到参考实施例8获得的化合物(392 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后，向其中加入1-碘丙烷(173 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)溶液，并将该混合物加热至室温，搅拌过夜。加入水，将该反应溶液分离为水层和有机层，而后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(247 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, t, J=7.4 Hz), 1.49(18H, s), 1.52-1.74(7H, m), 1.80(2H, tq, J=7.4, 7.4 Hz), 3.58(2H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 3.72(3H, s), 3.82(2H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 7.01-7.02(1H, m), 7.29-7.30(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式138]
利用和实施例1一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(247 mg)获得标题化合物(108mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.91(3H, t, J=7.4 Hz), 1.18(1H, dd, J=8.8, 4.2 Hz), 1.29(1H, dd, J=6.7, 4.2 Hz), 1.38-1.46(1H, m), 1.57-1.72(2H, m), 1.74-1.84(4H, m), 2.89-3.01(2H, m), 3.89(2H, t, J=7.0 Hz), 7.09(1H, d, J=1.2 Hz), 7.44(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 252(M + H)+, 274(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 252.1707(M + H)+.(C13H22N3O2的计算值∶252.1712)。
[实施例4]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式139]
方法A)
将环己醇(0.279 mL)溶于甲苯(10 mL)中，并将参考实施例8获得的化合物(747 mg)加入到该溶液中。向该反应溶液中加入氰基亚甲基三正丁基膦(639 mg)，并将该混合物在100℃搅拌过夜。向其中进一步加入环己醇(0.279 mL)和氰基亚甲基三正丁基膦(639 mg)，并将该混合物在100℃搅拌过夜，而后放置至室温。将获得的反应溶液用硅胶色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)，获得粗品标题化合物(450 mg)。将粗品进一步重复纯化，并用硅胶色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=98/2)，获得标题化合物(280 mg)。
方法B)
按照实施例3的步骤1，使用参考实施例8获得的化合物(670 mg)和3-溴环己烯(424 mg)，获得(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-环己-2-烯-1-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(564 mg)。将该化合物溶于甲醇(10 mL)中。向此溶液中加入10%钯-碳催化剂(水合物，150 mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应溶液，并减压蒸馏出滤液中的溶剂。用制备薄层色谱纯化残余物(200×200×1 mm，洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇=95/5)，获得标题化合物(256 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19-1.29(2H, m), 1.32-1.45(2H, m), 1.49(18H, s), 1.50-1.78(9H, m), 1.84-1.93(2H, m), 2.05-2.15(2H, m), 3.57(2H, t, J=7.4 Hz), 3.71(3H, s), 4.33(1H, tt, J=11.9, 3.8 Hz), 7.07(1H, d, J=1.2 Hz), 7.38(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 506(M + H)+, 528(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式140]
利用和实施例1一样的方法，由步骤1获得的化合物(254 mg)获得标题化合物(106mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.17(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 1.21-1.34(2H, m), 1.37-1.52(3H, m), 1.55-1.92(9H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.85-3.02(2H, m), 3.95(1H, tt, J=12.1, 3.5 Hz), 7.15(1H, d, J=1.2 Hz), 7.50(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 292(M + H)+, 314(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 292.20210(M + H)+.(C16H26N3O2的计算值∶292.20250)。
[实施例5]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式141]
利用和实施例1一样的方法，由参考实施例11获得的化合物(299 mg)获得标题化合物(138mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H, d, J=6.7 Hz), 1.10-1.20(3H, m), 1.28(1H, dd, J=3.9, 6.7 Hz), 1.38-1.52(2H, m), 1.58-1.86(8H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.88-3.01(2H, m), 3.94(1H, tt, J=3.9, 12.1 Hz), 7.14-7.15(1H, m), 7.50-7.51(1H, m)。
MS(ESI)m/z 306(M + H)+, 328(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 306.2180(M + H)+.(C17H28N3O2的计算值∶306.2182)。
[实施例6]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式142]
将分子筛4A(140 mg)、硫酸铜(II)(222 mg)、苯基硼酸(194 mg)和吡啶(129μL)加入到参考实施例8获得的化合物(337 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在常压空气氛围下搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)和乙二胺四乙酸二氢二钠二水合物(445 mg)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，滤出不溶性物质，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将滤液分离为水层和有机层，而后用二氯甲烷提取。然后，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(271 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.57-1.74(6H, m), 1.78-1.86(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 3.75(3H, s), 7.32-7.36(1H, m), 7.38-7.41(2H, m), 7.44-7.48(3H, m), 7.71(1H, d, J=1.2 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式143]
将本实施例的步骤1获得的化合物(271 mg)在5N盐酸(10 mL)中加热至回流，保持2小时。浓缩该反应溶液，然后将残余物加入到预先用稀盐酸和去离子水调节的Dowex 50WX8(1.5 g)中。用去离子水洗涤树脂，而后用5%氨水洗脱。浓缩洗脱液，获得标题化合物(134 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=8.8, 4.0 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.6, 4.0 Hz), 1.47-1.55(1H, m), 1.62-1.86(4H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.47-7.54(5H, m), 7.93(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 286(M + H)+, 308(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 286.1551(M + H)+.(C16H20N3O2的计算值∶286.1556)。
[实施例7]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式144]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(671 mg)和4-甲基苯基硼酸获得标题化合物(477mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.54-1.85(7H, m), 2.39(3H, s), 3.60(2H, t, J=7.8 Hz), 3.74(3H, s), 7.22-7.31(4H, m), 7.40(1H, s), 7.66(1H, s)。
MS(ESI)m/z 514(M + H)+, 536(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸酯
[式145]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(238 mg)获得标题化合物(79mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.45-1.55(1H, m), 1.61-1.87(4H, m), 2.38(3H, s), 2.88-3.03(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.49(1H, d, J=1.6 Hz), 7.87(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.17197(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.17120)。
[实施例8]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式146]
利用和参考实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(314 mg)和3-甲基苯基硼酸(201 mg)获得标题化合物(285mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.53-1.73(6H, m), 1.76-1.85(1H, m), 2.42(3H, s), 3.59-3.61(2H, m), 3.74(3H, s), 7.15-7.21(3H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.68-7.69(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸酯
[式147]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(285 mg)获得标题化合物(142mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.47-1.54(1H, m), 1.62-1.86(4H, m), 2.41(3H, s), 2.91-3.03(2H, m), 7.18-7.20(1H, m), 7.29-7.31(1H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.52(1H, d, J=1.6 Hz), 7.91(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.1713(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.1712)。
[实施例9]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式148]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(334 mg)和2-甲基苯基硼酸(95%，226 mg)获得标题化合物(287mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.58-1.74(6H, m), 1.80-1.88(1H, m), 2.21(3H, s), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.73(3H, s), 7.18(1H, d, J=1.2 Hz), 7.22-7.25(1H, m), 7.27-7.31(1H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.42(1H, d, J=1.2 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式149]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(287 mg)获得标题化合物(142mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.28(1H, dd, J=8.8, 4.0 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.6, 4.0 Hz), 1.48-1.55(1H, m), 1.62-1.76(2H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.21(3H, s), 2.91-3.04(2H, m), 7.24(1H, d, J=1.2 Hz), 7.25-7.27(1H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.57(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.1711(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.1712)。
[实施例10]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式150]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(218 mg)和3,4-二甲基苯基硼酸(154 mg)获得标题化合物(197mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.53-1.73(6H, m), 1.78-1.85(1H, m), 2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.75(3H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.72-7.76(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式151]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(197 mg)获得标题化合物(88.7mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=9.0, 4.1 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.7, 4.1 Hz), 1.46-1.53(1H, m), 1.61-1.86(4H, m), 2.29(3H, s), 2.33(3H, s), 2.91-3.03(2H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.29-7.30(1H, m), 7.48(1H, d, J=1.6 Hz), 7.85(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 314(M + H)+, 336(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 314.1862(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.1869)。
[实施例11]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式152]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(378 mg)和4-乙基苯基硼酸(268 mg)获得标题化合物(353mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.4 Hz), 1.49(18H, s), 1.58-1.65(4H, m), 1.66-1.74(2H, m), 178-1.86(1H, m), 2.69(2H, q, J=7.4 Hz), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 3.74(3H, s), 7.26-7.31(4H, m), 7.40-7.41(1H, m), 7.66-7.68(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式153]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(353 mg)获得标题化合物(112mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.25(3H, t, J=7.4 Hz), 1.26-1.29(1H, m), 1.37(1H, dd, J=3.9, 6.7 Hz), 1.47-1.54(1H, m), 1.62-1.85(4H, m), 2.69(2H, q, J=7.4 Hz), 2.91-3.04(2H, m), 7.32-7.34(2H, m), 7.41-7.43(2H, m), 7.50(1H, d, J=1.6 Hz), 7.87(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 314(M + H)+, 336(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 314.1872(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.1869)。
[实施例12]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式154]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(418 mg)和4-甲氧基苯基硼酸(300 mg)获得标题化合物(399mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.59-1.66(4H, m), 1.66-1.76(2H, m), 1.76-1.85(1H, m), 3.59(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(3H, s), 3.85(3H, s), 6.95-6.98(2H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.35(1H, d, J=1.6 Hz), 7.61(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式155]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(399 mg)获得标题化合物(151mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.7, 3.9 Hz), 1.46-1.53(1H, m), 1.61-1.68(1H, m), 1.70-1.76(1H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.83(3H, s), 7.01-7.05(2H, m), 7.40-7.41(1H, m), 7.42-7.44(2H, m), 7.79-7.80(1H, m)。
MS(ESI)m/z 316(M + H)+, 338(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 316.1658(M + H)+.(C17H22N3O3的计算值∶316.1661)。
[实施例13]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯
[式156]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(227 mg)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(208 mg)获得标题化合物(126 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.58-1.74(6H, m), 1.79-1.87(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.75(3H, s), 7.52-7.57(3H, m), 7.73-7.75(2H, m), 7.82(1H, br s)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[式157]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(126 mg)获得标题化合物(38.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27-1.30(1H, m), 1.40(1H, dd, J=6.7, 3.9 Hz), 1.48-1.55(1H, m), 1.64-1.75(2H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.64(1H, d, J=1.6 Hz), 7.76(2H, d, J=8.6 Hz), 7.81(2H, d, J=8.6 Hz), 8.08-8.11(1H, br m)。
MS(ESI)m/z 354(M + H)+, 376(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 354.1426(M + H)+.(C17H19F3N3O2的计算值∶354.1429)。
[实施例14]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯
[式158]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(162 mg)和反式-2-苯基硼酸(117 mg)获得标题化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.50-1.83(7H, m), 3.59(2H, t, J=7.4 Hz), 3.75(3H, s), 6.74(1H, d, J=14.5 Hz), 7.27-7.31(2H, m), 7.34-7.41(4H, m), 7.47(1H, br s), 7.63(1H, br s)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[式159]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(128 mg)获得标题化合物(48.6mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.25(1H, dd, J=9.0, 4.2 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.6, 4.2 Hz), 1.45-1.51(1H, m), 1.62-1.69(1H, m), 1.71-1.85(3H, m), 2.94-2.99(2H, m), 6.88(1H, d, J=14.6 Hz), 7.25(1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.34(2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.48(2H, d, J=7.6 Hz), 7.57(1H, s), 7.60(1H, d, J=14.6 Hz), 7.79(1H, s)。
MS(ESI)m/z 312(M + H)+, 334(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 312.1706(M + H)+.(C18H22N3O2的计算值∶312.1712)。
[实施例15]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式160]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(225 mg)和4-氟苯基硼酸(149 mg)获得标题化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.53-1.85(7H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(3H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.41-7.42(1H, m), 7.67(1H, br s)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式161]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(161 mg)获得标题化合物(77.2mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=8.8, 4.0 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.6, 4.0 Hz), 1.47-1.53(1H, m), 1.63-1.71(1H, m), 1.71-1.77(1H, m), 1.78-1.86(2H, m), 2.91-3.02(2H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.49(1H, d, J=1.5 Hz), 7.53-7.56(2H, m), 7.88(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 304(M + H)+, 326(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 304.1461(M + H)+.(C16H19F1N3O2的计算值∶304.1461)。
[实施例16]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式162]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(222 mg)和4-苯氧基苯基硼酸(224 mg)获得标题化合物(222mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.54-1.75(6H, m), 1.77-1.86(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(3H, s), 7.02-7.06(2H, m), 7.07-7.10(2H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.66(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式163]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(222 mg)获得标题化合物(46.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=8.8, 4.0 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.7, 4.0 Hz), 1.47-1.54(1H, m), 1.62-1.86(4H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.02-7.05(2H, m), 7.07-7.11(2H, m), 7.13-7.17(1H, m), 7.36-7.41(2H, m), 7.49-7.52(3H, m), 7.87(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 378(M + H)+, 400(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 378.1811(M + H)+.(C22H24N3O3的计算值∶378.1818)。
[实施例17]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式164]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(220 mg)和3,4-二氟苯基硼酸(164 mg)获得标题化合物(169mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.54-1.74(6H, m), 1.76-1.85(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(3H, s), 7.13-7.17(1H, m), 7.24-7.30(2H, m), 7.44(1H, d, J=1.2 Hz), 7.67(1H, br s)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式165]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(169 mg)获得标题化合物(62.6mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.46-1.54(1H, m), 1.63-1.85(4H, m), 2.90-3.03(2H, m), 7.36-7.45(2H, m), 7.52(1H, d, J=1.6 Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.94(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 322(M + H)+, 344(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 322.1368(M + H)+.(C16H18F2N3O2的计算值∶322.1367)。
[实施例18]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式166]
将参考实施例16获得的化合物(180 mg)溶于二氯甲烷(5 mL)中。向该溶液中加入乙酸铜(II)(76 mg)、吡啶(67μL)、分子筛4A(36 mg)和4-氯苯基硼酸(129 mg)，并将该混合物在室温下、在氧气氛中搅拌过夜。用TLC检测反应的进展。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)和亚乙基二胺四乙酸二钠二水合物(184 mg，0.49 mmol)，并将该混合物搅拌一会儿。使用带有过滤器(含有合适数量的硅藻土)的注射器(Biotage，ISOLUTE Phase Separator)，过滤该反应溶液。进一步用二氯甲烷洗涤滤液。将收集的有机层合并，并减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20)，获得标题化合物(190 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.58-1.74(6H, m), 1.77-1.86(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 4.22(2H, q, J=7.0 Hz), 7.32-7.36(2H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.48(1H, d, J=1.6 Hz), 7.68-7.70(1H, m)。
MS(ESI)m/z 548(M + H)+。
[步骤 2](1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式167]
将本实施例的步骤1获得的化合物(184 mg)和5N盐酸水溶液(Nacalai Tesque，Inc., 8 mL)的混合物加热至回流，保持4天。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物溶于去离子水中。向该溶液中加入离子交换树脂(Waters Corp., PoraPak Rxn CX，散装，1.5 g)，并将该混合物搅拌一会儿。将该反应混合物转入带有过滤器的注射器(Shoko Scientific Co., Ltd.)中，除去水。进一步用去离子水洗涤树脂，直到洗液变成中性(用pH试纸)为止。将28%氨水溶液(用甲醇稀释10倍)加入到树脂中，并将洗脱液减压浓缩。加入去离子水，将获得的残余物溶解，并将该溶液减压浓缩。将该过程重复若干次，然后将残余物减压干燥，获得标题化合物(48 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.21-1.30(1H, m), 1.33-1.42(1H, m), 1.44-1.55(1H, m), 1.61-1.88(4H, m), 2.87-3.02(2H, m), 7.46-7.57(5H, m), 7.91-7.98(1H, m)。
MS(ESI)m/z 320[(M + H)+, 35Cl]。
HRMS(ESI)m/z 320.11658(M + H)+.(C16H19ClN3O2的计算值∶320.11591)。
[实施例19]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式168]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(200 mg)和3-氯苯基硼酸(143 mg)获得标题化合物(107mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.57-1.86(7H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 4.20-4.26(2H, m), 7.28-7.34(2H, m), 7.38-7.42(2H, m), 7.50(1H, d, J=1.6 Hz), 7.71(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 570(M + Na)+, 548(M + H)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式169]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(105 mg)获得标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=8.6, 3.9 Hz), 1.39(1H, dd, J=6.6, 4.3 Hz), 1.47-1.55(1H, m), 1.63-1.86(4H, m), 2.90-3.03(2H, m), 7.36-7.39(1H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.63-7.65(1H, m), 7.99-8.01(1H, m), 7.99-8.01(1H, m)。
MS(ESI)m/z 320(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 320.11644(M + H)+.(C16H19ClN3O2的计算值∶320.11658)。
[实施例20]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸盐酸盐
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式170]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(200 mg)和2-氯苯基硼酸(143 mg)获得标题化合物(5.5mg)。该反应在室温至40℃下进行。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.57-1.90(7H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 4.22(2H, q, J=7.0 Hz), 7.33(1H, d, J=1.2 Hz), 7.34-7.38(3H, m), 7.52-7.58(2H, m)。
MS(ESI)m/z 548(M + H)+, 570(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸盐酸盐
[式171]
将本实施例的步骤1获得的化合物(5.5 mg)和5N盐酸水溶液(8 mL)的混合物加热至回流，保持1小时。减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入少量的丙酮，并通过用刮勺摩擦来使固体沉淀。减压蒸馏出丙酮，然后通过喷入氮气来干燥残余物，并进一步减压干燥，获得标题化合物(3.4 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.63-1.69(1H, m), 1.70-1.75(1H, m), 1.78-1.94(5H, m), 2.96-3.03(2H, m), 7.57-7.63(1H, m), 7.64-7.69(1H, m), 7.70-7.74(1H, m), 7.75(1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.84(1H, s), 9.31(1H, s)。
MS(ESI)m/z 320(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 320.11628(M + H)+.(C16H19ClN3O2的计算值∶320.11658)。
[实施例21]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式172]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(150 mg)和2-萘基硼酸(118 mg)获得标题化合物(103mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.63-1.82(6H, m), 1.84-1.92(1H, m), 3.61(2H, t, J=7.2 Hz), 4.25(2H, q, J=7.0 Hz), 7.53-7.61(3H, m), 7.70(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.87-7.92(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.6 Hz), 8.01-8.09(1H, m)。
MS(ESI)m/z 564(M + H)+, 586(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式173]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(100 mg)获得标题化合物(55.4mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.30(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.41(1H, dd, J=6.6, 4.0 Hz), 1.49-1.58(1H, m), 1.64-1.87(4H, m), 2.92-3.05(2H, m), 7.50-7.59(2H, m), 7.67-7.71(2H, m), 7.90-7.96(2H, m), 7.99-8.04(2H, m), 8.09(1H, s)。
MS(ESI)m/z 336[(M + H)+]。
HRMS(ESI)m/z 336.17050(M + H)+.(C20H22N3O2的计算值∶336.17120)。
[实施例22]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式174]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(105 mg)和3-氟苯基硼酸(69.4 mg)获得标题化合物(87.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.55-1.86(7H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 4.23(2H, q, J=7.0 Hz), 7.02-7.07(1H, m), 7.11-7.15(1H, m), 7.18-7.21(1H, m), 7.40-7.46(1H, m), 7.51(1H, d, J=1.6 Hz), 7.71(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式175]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(87.7mg)获得标题化合物(39.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 1.39(1H, dd, J=6.6, 3.9 Hz), 1.47-1.55(1H, m), 1.63-1.85(4H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.08-7.14(1H, m), 7.37-7.41(2H, m), 7.48-7.54(1H, m), 7.57(1H, d, J=1.6 Hz), 8.00(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 304(M + H)+, 326(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 304.1467(M + H)+.(C16H19FN3O2的计算值∶304.1461)。
[实施例23]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
[式176]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(100 mg)和吡啶-4-基硼酸(56 mg)获得标题化合物(6.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.60-1.74(6H, m), 1.76-1.86(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 4.23(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35(2H, d, J=6.3 Hz), 7.66(1H, d, J=1.6 Hz), 7.87(1H, d, J=1.2 Hz), 8.68(2H, d, J=5.5 Hz)。
MS(ESI)m/z 515(M + H)+, 537(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸盐酸盐
[式177]
将本实施例的步骤1获得的化合物(6.0 mg)和5N盐酸水溶液(3 mL)的混合物加热至回流，保持2小时。减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入少量的丙酮，并通过用刮勺摩擦来使固体沉淀。减压蒸馏出丙酮，然后通过喷入氮气来干燥残余物，并进一步减压干燥，获得标题化合物(3.6 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.69(1H, dd, J=9.0, 4.7 Hz), 1.73(1H, dd, J=7.4, 4.7 Hz), 1.80-2.00(5H, m), 2.98-3.04(2H, m), 8.42-8.47(3H, m), 9.09(2H, s), 9.77(1H, s)。
MS(ESI)m/z 287(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 287.15080(M + H)+.(C15H19N4O2的计算值∶287.15042)。
[实施例24]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
[式178]
利用和实施例18的步骤1一样的方法，由参考实施例16获得的化合物(250 mg)和吡啶-3-基硼酸(140 mg)获得标题化合物(83mg)。该反应可以在室温至40℃下进行。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.60-1.74(6H, m), 1.80-1.88(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.2 Hz), 4.23(2H, q, J=7.0 Hz), 7.45(1H, dd, J=8.2, 4.7 Hz), 7.58-7.59(1H, m), 7.74-7.79(1H, m), 7.87(1H, s), 8.63-8.65(1H, m), 8.77(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI)m/z 515(M + H)+, 537(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式179]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(80mg)获得标题化合物(37.5mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.28(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.41(1H, dd, J=6.6, 4.3 Hz), 1.48-1.57(1H, m), 1.65-1.86(4H, m), 2.91-3.04(2H, m), 7.58(1H, dd, J=8.4, 4.9 Hz), 7.61-7.64(1H, m), 8.03-8.09(2H, m), 8.54-8.57(1H, m), 8.83-8.85(1H, m)。
MS(ESI)m/z 287(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 287.15136(M + H)+.(C15H19N4O2的计算值∶287.15080)。
[实施例25]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
[式180]
将参考实施例16获得的化合物(200 mg)、氧化铜(II)(4.0 mg)、碳酸钾(95 mg)和2-溴吡啶(1.0 mL)在100至110℃下搅拌44小时。将该冷却的反应溶液用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=50/50)，获得标题化合物(114 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.49(18H, s), 1.59-1.87(7H, m), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 4.23(2H, q, J=7.0 Hz), 7.24(1H, dd, J=7.4, 4.7 Hz), 7.38(1H, d, J=8.2 Hz), 7.79-7.85(2H, m), 8.32(1H, s), 8.46-8.49(1H, m)。
MS(ESI)m/z 515(M + H)+, 537(M + Na)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式181]
将本实施例的步骤1获得的化合物(113 mg)和5N盐酸水溶液(8 mL)的混合物加热至回流，保持7小时。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物溶于去离子水中。向该溶液中加入离子交换树脂(Waters Corp., PoraPak Rxn CX，散装，1.5 g)，并将该混合物搅拌一会儿。将该反应混合物转入带有过滤器的注射器(Shoko Scientific Co., Ltd.)中，除去水。进一步用去离子水洗涤树脂，直到洗液变成中性(用pH试纸)为止。将28%氨水溶液(用甲醇稀释10倍)加入到树脂中，并将洗脱液减压浓缩。加入去离子水，将获得的残余物溶解，并将该溶液减压浓缩。将该过程重复若干次，然后将残余物减压干燥，获得标题化合物(48 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26-1.31(1H, m), 1.37-1.42(1H, m), 1.47-1.56(1H, m), 1.62-1.90(4H, m), 2.89-3.04(2H, m), 7.29-7.35(1H, m), 7.59-7.65(1H, m), 7.83-7.87(1H, m), 7.90-7.98(1H, m), 8.33-8.38(1H, m), 8.43-8.48(1H, m)。
MS(ESI)m/z 287(M + H)+, 309(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 287.15002(M + H)+.(C15H19N4O2的计算值∶287.15080)。
[实施例26]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯盐酸盐
[式182]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，处理实施例7的步骤1获得的化合物(238 mg)，获得游离态的标题化合物，只不过使用1N盐酸/乙醇代替盐酸，加热至回流。为了获得游离态，加入1N盐酸/乙醇和乙酸乙酯，并将该混合物浓缩，获得标题化合物(82 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.68(1H, dd, J=9.2, 4.9 Hz), 1.74(1H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 1.78-1.99(5H, m), 2.44(3H, s), 3.00(2H, t, J=6.8 Hz), 4.24(2H, q, J=7.2 Hz), 7.45(2H, d, J=8.6 Hz), 7.60(2H, d, J=8.6 Hz), 8.03(1H, d, J=1.8 Hz), 9.39(1H, d, J=1.8 Hz)。
MS(ESI)m/z 328(M + H)+, 350(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 328.20154(M + H)+.(C19H26N3O2的计算值∶328.20250)。
[实施例27]：(1S,2R)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯和(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式183]
将参考实施例20获得的化合物(400 mg)溶于7.5%乙醇/己烷(10 mL)中，并将此溶液分为4份用HPLC纯化。使用的柱是CHIRALPAK AD-H(Daicel Corp.,直径∶2.0×25 cm)。用7.5%乙醇/己烷进行洗脱，分别获得(1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(123 mg)和(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(140 mg)。使用手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6×250 mm，洗脱溶剂∶7.5%乙醇/己烷，1.0 mL/min，40℃)测定它们的光学纯度。(1S,2R)-形式∶96% ee(保留时间∶4.5分钟)。(1R,2S)-形式∶99% ee(保留时间∶7.9分钟)。
[步骤2]：(1S,2R)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式184]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的(1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(123 mg)获得标题化合物(56 mg)。[α]D-35o(c=1.0，甲醇)。
[实施例28]：(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式185]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由实施例27的步骤1获得的(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(140 mg)获得标题化合物(53 mg)。[α]D+38o(c=1.0，甲醇)。
[实施例29]：(1S,2R)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1](1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式186]
利用和实施例27的步骤1一样的方法，由实施例6的步骤1获得的化合物(564 mg)分别获得(1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(269 mg)和(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(278 mg)。使用手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6×250 mm，洗脱溶剂∶7%乙醇/己烷，1.0 mL/min，40℃)测定它们的光学纯度。(1S,2R)-形式∶>99% ee(保留时间∶6.0分钟)。(1R,2S)-形式∶99% ee(保留时间∶8.7分钟)。
[步骤2]：(1S,2R)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式187]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的(1S,2R)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(269 mg)获得标题化合物(74.0 mg)。
[实施例30]：(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式188]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由实施例29的步骤1获得的(1R,2S)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(278 mg)获得标题化合物(75.8 mg)。
[实施例31]：(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸二-对甲苯磺酸盐
[式189]
将参考实施例26获得的化合物(0.10 g)溶于5N盐酸(5 mL)中，并将该溶液在105℃下加热至回流，保持3.5小时。静置冷却至室温之后，使用离子交换树脂GL-Science Inertsep SCX纯化该反应混合物，并将获得的固体溶于乙酸乙酯-甲醇混合溶液中。向此溶液中加入对甲苯磺酸水合物(0.1 g)的乙酸乙酯(2 mL)溶液，并将该混合物静置过夜。减压蒸馏出挥发物，加入乙酸乙酯和乙醇，使固体沉淀，随后抽吸过滤，减压干燥，获得标题化合物(0.05 g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.64-1.68(1H, m), 1.71-1.75(1H, m), 1.80-1.94(5H, m), 2.37(6H, s), 2.98-3.03(2H, m), 7.24(4H, d, J=7.8 Hz), 7.58-7.72(5H, m), 7.71(4H, d, J=7.8 Hz), 8.00(1H, d, J=1.6 Hz), 9.36(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 286(M + H)+, 268[M-H2O + H]+。
HRMS(ESI)m/z 286.15512(M + H)+.(C16H20N3O2的计算值∶286.1556)。
[实施例32]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式190]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例36获得的化合物(242 mg)和苯基硼酸(135 mg)获得标题化合物(213mg，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(1H, d, J=6.7 Hz), 0.97(2H, d, J=7.0 Hz), 1.38-1.75(4H, m), 1.49(12H, s), 1.50(6H, s), 1.77-1.85(1H, m), 1.91-2.03(1H, m), 3.42(0.67H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.47(0.33H, dd, J=13.6, 8.2 Hz), 3.56(0.67H, dd, J=13.7, 7.0 Hz), 3.58(0.33H, dd, J=13.6, 6.8 Hz), 3.73(1H, s), 3.75(2H, s), 7.32-7.37(1H, m), 7.38-7.41(2H, m), 7.44-7.49(3H, m), 7.72(0.67H, d, J=1.6 Hz), 7.73(0.33H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式191]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(213 mg)获得标题化合物(109mg，非对映体比例=2:1)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(2H, d, J=7.0 Hz), 1.08(1H, d, J=7.0 Hz), 1.28-1.39(2H, m), 1.51-1.78(3H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.78(0.33H, dd, J=12.8, 6.3 Hz), 2.83(0.67H, dd, J=12.5, 6.7 Hz), 2.86(0.67H, dd, J=12.5, 6.3 Hz), 2.97(0.33H, dd, J=12.8, 7.6 Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.48-7.55(5H, m), 7.93-7.94(1H, m)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 322.1522(M + Na)+.(C17H21N3NaO2的计算值∶322.1532)。
[实施例33]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式192]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例36获得的化合物(251 mg)和4-甲基苯基硼酸(156 mg)获得标题化合物(246mg，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(1H, d, J=7.0 Hz), 0.97(2H, d, J=6.6 Hz), 1.37-1.74(4H, m), 1.48(12H, s), 1.49(6H, s), 1.76-1.84(1H, m), 1.91-2.01(1H, m), 2.39(3H, s), 3.42(0.67H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.47(0.33H, dd, J=13.7, 8.2 Hz), 3.53-3.60(1H, m), 3.73(1H, s), 3.74(2H, s), 7.24-7.29(4H, m), 7.43-7.44(1H, m), 7.68-7.69(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式193]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(246 mg)获得标题化合物(107mg，非对映体比例=2:1)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(2H, d, J=6.7 Hz), 1.08(1H, d, J=7.0 Hz), 1.28-1.38(2H, m), 1.50-1.78(3H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.38(3H, s), 2.78(0.33H, dd, J=12.7, 6.3 Hz), 2.82(0.67H, dd, J=12.5, 6.7 Hz), 2.86(0.67H, dd, J=12.5, 5.9 Hz), 2.97(0.33H, dd, J=12.7, 7.8 Hz), 7.30(2H, d, J=8.2 Hz), 7.39(2H, d, J=8.2 Hz), 7.49(0.67H, d, J=1.2 Hz), 7.50(0.33H, d, J=1.6 Hz), 7.87-7.88(1H, m)。
MS(ESI)m/z 314(M + H)+, 336(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 314 .1863(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.1869)。
[实施例34]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯
[式194]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例36获得的化合物(253 mg)和(4-甲磺酰基)苯基硼酸(231 mg)获得标题化合物(141mg，非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(1H, d, J=6.6 Hz), 0.97(2H, d, J=6.6 Hz), 1.43-1.74(4H, m), 1.49(12H, s), 1.50(6H, s), 1.79-1.87(1H, m), 1.90-2.00(1H, m), 3.10(3H, s), 3.42(0.67H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 3.47(0.33H, dd, J=13.7, 8.2 Hz), 3.56(0.67H, dd, J=14.1, 6.6 Hz), 3.59(0.33H, dd, J=13.7, 6.6 Hz), 3.74(1H, s), 3.76(2H, s), 7.60-7.64(3H, m), 7.85(0.67H, br s), 7.87(0.33H, br s), 8.04-8.08(2.00H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸
[式195]
利用和实施例6的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(141 mg)获得标题化合物(72.8mg，非对映体比例=2:1)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(2H, d, J=6.6 Hz), 1.08(1H, d, J=7.0 Hz), 1.28-1.35(1H, m), 1.37-1.42(1H, m), 1.53-1.61(1H, m), 1.61-1.67(2H, m), 1.93-2.03(1H, m), 2.79(0.33H, dd, J=12.8, 6.5 Hz), 2.84(1.34H, d, J=6.6 Hz), 2.97(0.33H, dd, J=12.8, 7.4 Hz), 3.16(3H, s), 7.69(0.67H, d, J=1.2 Hz), 7.69(0.33H, d, J=1.6 Hz), 7.84(2H, d, J=8.6 Hz), 8.08(2H, d, J=8.6 Hz), 8.16(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 378(M + H)+, 400(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 378.1485(M +H)+.(C18H24N3O4S的计算值∶378.1488)。
[实施例35]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-1-[1-(5-溴代吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}环丙烷甲酸乙酯
[式196]
将参考实施例16获得的化合物(210 mg)、氧化铜(II)(4 mg)、碳酸钾(100 mg)和2-溴-5-氟吡啶(253 mg)在120℃下搅拌27小时。向该冷却的反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏出溶剂。用制备薄层色谱纯化获得的残余物(200×200×1 mm，展开剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯=1/9)，获得标题化合物(67 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.43(9H, s), 1.56-1.70(6H, m), 1.78-1.86(1H, m), 3.11-3.19(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.0 Hz), 4.57(1H, br s), 7.49(1H, s), 7.60-7.61(2H, m), 7.69(1H, d, J=1.2 Hz), 8.50-8.51(1H, m)。
MS(ESI)m/z 494(M + H)+。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式197]
将本实施例的步骤1获得的化合物(63 mg)和5N盐酸水溶液(4 mL)的混合物加热至回流，保持17小时，并减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物溶于去离子水(4 mL)中，并将该溶液加热至回流，保持6小时。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物溶于去离子水中。向该溶液中加入离子交换树脂(Waters Corp., PoraPak Rxn CX，散装，1.5 g)，并搅拌该混合物。将该反应混合物转入带有过滤器的注射器(Shoko Scientific Co., Ltd.)中，除去水。进一步用去离子水洗涤树脂，直到洗液变成中性(用pH试纸)为止。将28%氨水溶液(用甲醇稀释10倍)加入到树脂中，并将洗脱液减压浓缩。加入去离子水，将获得的残余物溶解，并将该溶液减压浓缩。将该过程重复若干次，然后将残余物减压干燥，获得标题化合物(36 mg)白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.23(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.44-1.53(1H, m), 1.64-1.85(4H, m), 2.90-3.00(2H, m), 6.63(1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.36(1H, m), 7.72-7.82(3H, m)。
MS(ESI)m/z 303(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 303.14670(M + H)+.(C15H19N4O3的计算值∶303.14571)。
[实施例36]：(1R*,2R*)-2-(3-氨基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式198]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例43获得的化合物(177 mg)获得标题化合物(90.0mg，非对映体比例=3:2)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.09(1.2H, d, J=6.3 Hz), 1.11(1.8H, d, J=6.3 Hz), 1.24-1.32(2H, m), 1.36-1.53(1H, m), 1.66-1.82(3H, m), 2.94-3.08(2H, m), 7.34-7.39(1H, m), 7.47-7.59(5H, m), 7.91(0.4H, br s), 7.94(0.6H, br s)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.17074(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.17120)。
[实施例37]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸二盐酸盐
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲基酯
[式199]
将参考实施例8获得的化合物(102 mg)、氧化铜(II)(3.8 mg)和碳酸钾(49.7 mg)在2-碘噻吩(1.5 mL)中、在100℃下搅拌3小时。向其中进一步加入氧化铜(II)(3.8 mg)和2-溴噻吩(1.5 mL)，并将该混合物在120℃下搅拌3天。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物通过硅藻土过滤。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(4.1 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.53-1.74(6H, m), 1.76-1.84(1H, m), 3.59(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(3H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.12(1H, dd, J=5.1, 1.6 Hz), 7.34(1H, br s), 7.60(1H, br s)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸二盐酸盐
[式200]
将本实施例的步骤1获得的化合物(4.1 mg)在5N盐酸(3 mL)中加热至回流，保持3小时。减压浓缩该反应溶液，而后冷冻干燥，获得标题化合物(2.6 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.63-1.73(2H, m), 1.77-1.92(5H, m), 2.96-3.03(2H, m), 7.14(1H, dd, J=5.3, 3.7 Hz), 7.45-7.48(1H, m), 7.55-7.57(1H, m), 7.91(1H, br s), 9.30(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 292(M + H)+, 314(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 292.11211(M + H)+.(C14H18N3O2S的计算值∶292.11197)。
[实施例38]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯
[式201]
将参考实施例8获得的化合物(173 mg)、2-溴噻唑(0.11 mL)、氧化铜(II)(NanoTek(注册商标)，6.5 mg)和碳酸钾(84.6 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)中、在110℃下搅拌8小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(105 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.49-1.72(6H, m), 1.78-1.86(1H, m), 3.59(2H, t, J=7.2 Hz), 3.76(3H, s), 7.13(1H, d, J=3.5 Hz), 7.56(1H, d, J=3.5 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 8.06(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式202]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(105 mg)获得标题化合物(56.7mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.30(1H, dd, J=8.2, 4.1 Hz), 1.41(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.48-1.55(1H, m), 1.63-1.84(4H, m), 2.90-3.02(2H, m), 7.42(1H, d, J=3.5 Hz), 7.60(1H, d, J=3.5 Hz), 7.71(1H, d, J=1.6 Hz), 8.18(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 293(M + H)+, 315(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 293.10736(M + H)+.(C13H17N4O2S的计算值∶293.10722)。
[实施例39]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸叔丁基酯
[式203]
利用和实施例38的步骤1一样的方法，由参考实施例48获得的化合物(191 mg)和2-溴嘧啶(103 mg)获得标题化合物(199mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(18H, s), 1.52(9H, s), 1.53-1.63(3H, m), 1.64-1.81(4H, m), 3.59-3.63(2H, m), 7.17(1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 7.99(1H, br s), 8.45(1H, br s), 8.67(2H, d, J=5.1 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式204]
将本实施例的步骤1获得的化合物(189 mg)在室温下、在4M盐酸/二噁烷溶液(10 mL)中搅拌过夜。将该反应溶液浓缩，然后使用阳离子交换树脂纯化残余物(PoraPak Rxn CX，洗脱溶剂∶28%氨水/甲醇=10/46)，获得标题化合物(102 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.28(1H, dd, J=8.6, 4.3 Hz), 1.40(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.48-1.55(1H, m), 1.63-1.86(4H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.34(1H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 8.01(1H, d, J=1.6 Hz), 8.49(1H, d, J=1.6 Hz), 8.76(2H, d, J=4.7 Hz)。
MS(ESI)m/z 288(M + H)+, 310(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 288.14611(M + H)+.(C14H18N5O2的计算值∶288.14605)。
[实施例40]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸叔丁基酯
[式205]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例48获得的化合物(193 mg)和4-氰基苯基硼酸(124 mg)获得标题化合物(85.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44-1.76(7H, m), 1.49(18H, s), 1.51(9H, s), 3.61(2H, t, J=7.0 Hz), 7.51-7.53(2H, m), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 7.76-7.78(3H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式206]
利用和实施例39的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(81.9 mg)获得标题化合物(42.5mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ 1.28(1H, dd, J=8.0, 3.9 Hz), 1.41(1H, dd, J=6.6, 3.9 Hz), 1.48-1.55(1H, m), 1.65-1.75(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.66(1H, d, J=1.2 Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.86-7.89(2H, m), 8.13(1H, d, J=1.2 Hz).MS(ESI)m/z 311(M + H)+, 333(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 311.15089(M + H)+.(C17H19N4O2的计算值∶311.15080)。
[实施例41]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯
[式207]
将参考实施例16获得的化合物(180 mg)、氧化铜(II)(NanoTek(注册商标)，6.6 mg)和碳酸钾(114 mg)在2,5-二氟吡啶(0.5 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)的混合溶剂中、在110℃下搅拌15小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化所获得的粗品，获得标题化合物(106 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.2 Hz), 1.49(18H, s), 1.50-1.73(6H, m), 1.78-1.85(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 4.23(2H, q, J=7.2 Hz), 7.33-7.36(1H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.73(1H, d, J=1.6 Hz), 8.15(1H, d, J=1.6 Hz), 8.31(1H, d, J=2.7 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式208]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(106 mg)获得标题化合物(58.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.39(1H, dd, J=6.6, 4.1 Hz), 1.47-1.55(1H, m), 1.63-1.85(4H, m), 2.91-3.03(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.74-7.79(1H, m), 7.81(1H, d, J=1.6 Hz), 8.29(1H, d, J=1.6 Hz), 8.36(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI)m/z 305(M + H)+, 327(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 305.14149(M + H)+.(C15H18N4O2的计算值∶305.14138)。
[实施例42]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基｝-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸叔丁基酯
[式209]
利用和实施例38的步骤1一样的方法，由参考实施例48获得的化合物(175 mg)和2-溴喹啉(244 mg)获得标题化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(18H, s), 1.49-1.82(7H, m), 1.53(9H, s), 3.63(2H, t, J=7.2 Hz), 7.51(1H, d, J=8.6 Hz), 7.52-7.56(1H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.82-7.84(1H, m), 8.00(1H, d, J=1.6 Hz), 8.03(1H, d, J=8.6 Hz), 8.27(1H, d, J=8.6 Hz), 8.37(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式210]
将本实施例的步骤1获得的化合物(108 mg)在室温下、在4M盐酸/二噁烷溶液(5 mL)中搅拌3小时。将该反应溶液浓缩，然后使用阳离子交换树脂纯化残余物(PoraPak Rxn CX，洗脱溶剂∶28%氨水/甲醇=10/46)，随后进一步用制备反相HPLC纯化(YMC-Pack ODS-A 30×250 mm，洗脱溶剂∶水/乙腈=70/30)，获得标题化合物(29.3 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.35(1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 1.44(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.54-1.87(5H, m), 2.93-3.05(2H, m), 7.56-7.60(1H, m), 7.76-7.81(2H, m), 7.93-8.00(2H, m), 8.06(1H, d, J=1.6 Hz), 8.45(1H, d, J=8.6 Hz), 8.54(1H, d, J=1.6 Hz)。
MS(ESI)m/z 337(M + H)+, 359(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 377.16563(M + H)+.(C19H21N4O2的计算值∶337.16645)。
[实施例43]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R*,2S*)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]-2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]丙基}环丙烷甲酸甲酯
[式211]
利用和实施例6的步骤1一样的方法，由参考实施例8获得的化合物(115 mg)和苯并呋喃-5-硼酸(87.9 mg)获得标题化合物(88.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(18H, s), 1.51-1.77(6H, m), 1.80-1.87(1H, m), 3.60(2H, t, J=7.4 Hz), 3.75(3H, s), 6.82-6.83(1H, m), 7.32(1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 7.44(1H, d, J=1.6 Hz), 7.57(1H, d, J=8.6 Hz), 7.60(1H, d, J=2.3 Hz), 7.69(1H, d, J=1.6 Hz), 7.72(1H, d, J=2.3 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式212]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(83.0 mg)获得标题化合物(21.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.30(1H, dd, J=9.0, 4.1 Hz), 1.40(1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 1.49-1.61(1H, m), 1.64-1.87(4H, m), 2.92-3.04(2H, m), 6.92-6.93(1H, m), 7.45(1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.52(1H, d, J=1.2 Hz), 7.62(1H, d, J=8.8 Hz), 7.77(1H, d, J=2.3 Hz), 7.86(1H, d, J=2.3 Hz), 7.90(1H, d, J=1.2 Hz)。
MS(ESI)m/z 326(M + H)+, 348(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 326.14979(M + H)+.(C18H20N3O3的计算值∶326.15047)。
[实施例44]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(3-{(1R*,2S*)-2-氰基-2-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[式213]
将参考实施例51获得的化合物(200 mg)、氧化铜(II)(11 mg)、碳酸钾(190 mg)和2-溴-5-甲氧基吡啶(389 mg)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中，并将该悬浮液在120℃下搅拌10小时。加入乙酸乙酯和水，将该反应混合物分离为水层和有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。用NH硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5)，获得标题化合物(124 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.38(1H, m), 1.44(9H, s), 1.69-1.76(4H, m), 1.77-1.90(2H, m), 3.19-3.24(2H, m), 3.91(3H, s), 4.63(1H, brs), 7.29(1H, s), 7.35(1H, dd, J=9.0, 3.1 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 8.10(1H, d, J=1.6 Hz), 8.15(1H, d, J=3.1 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式214]
将本实施例的步骤1获得的化合物(124 mg)溶于乙醇(5 mL)和2N氢氧化钾水溶液(5 mL)中，并将该溶液在110℃下加热至回流，保持3小时。将该反应溶液浓缩，而后将残余物溶于5N盐酸水溶液(10 mL)中。将该溶液在110℃下加热至回流，保持2小时。将该反应溶液浓缩，然后用反相HPLC纯化残余物(洗脱溶剂∶10%乙腈-0.1%盐酸/水)。将获得的残余物吸附在离子交换树脂(PoraPak Rxn.CX)上，而后用2.8%氨的甲醇溶液洗脱。将获得的残余物冷冻干燥，获得标题化合物(57 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.25-1.28(1H, m), 1.36-1.39(1H, m), 1.47-1.54(1H, m), 1.64-1.86(4H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.90(3H, s), 7.52-7.54(2H, m), 7.75(1H, d, J=1.6 Hz), 8.13-8.14(1H, m), 8.20(1H, d, J=1.6 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 317.16067(M + H)+.(C16H21N4O3的计算值∶317.16136)。
[实施例45]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[步骤1]：(3-{(1R*,2S*)-2-[1-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-氰基环丙基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[式215]
将参考实施例51获得的化合物(200 mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中。在冰冷却下，向该溶液中加入氢化钠(30 mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入5-氯-2-氟吡啶(80μL)，并将该混合物在100℃下搅拌7小时。加入水和乙酸乙酯，将该反应混合物分离为水层和有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，而后用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(洗脱溶剂∶二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯=75/25)，获得标题化合物(243 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.44(9H, s), 1.70-1.77(4H, m), 1.80-1.90(2H, m), 3.19-3.23(2H, m), 4.63(1H, brs), 7.31(1H, d, J=8.6 Hz), 7.67(1H, d, J=1.2 Hz), 7.81(1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=1.2 Hz), 8.42-8.43(1H, m)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式216]
利用和实施例44的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(243 mg)获得标题化合物(31mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.66-1.75(2H, m), 1.82-1.95(5H, m), 2.99-3.02(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.6 Hz), 8.17-8.20(1H, m), 8.32(1H, s), 8.62(1H, d, J=2.0 Hz), 9.72-9.74(1H, m)。
HRMS(ESI)m/z 321.11105(M + H)+.(C15H18ClN4O2的计算值∶321.11183)。
[实施例46]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-异喹啉-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：{3-[(1R*,2S*)-2-氰基-2-(1-异喹啉-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯
[式217]
利用和实施例44的步骤1一样的方法，由参考实施例51获得的化合物(300 mg)和3-溴异喹啉(645 mg)获得标题化合物(137mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.45(9H, s), 1.72-1.79(4H, m), 1.83-1.92(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 4.64(1H, brs), 7.60-7.65(2H, m), 7.74-7.80(2H, m), 7.89(1H, d, J=8.4 Hz), 8.03(1H, d, J=8.4 Hz), 8.36(1H, d, J=1.2 Hz)。
[步骤2]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-异喹啉-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式218]
利用和实施例44的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的化合物(136 mg)获得标题化合物(89mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.28-1.32(1H, m), 1.41(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.51-1.59(1H, m), 1.67-1.86(4H, m), 2.92-3.05(2H, m), 7.64(1H, dt, J=7.0, 1.2 Hz), 7.79(1H, dt, J=7.0, 1.2 Hz), 7.95(1H, d, J=1.6 Hz), 7.99(1H, d, J=8.2 Hz), 8.11(1H, d, J=8.2 Hz), 8.45(1H, d, J=1.6 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 337.16583(M + H)+.(C19H21N4O2的计算值∶337.16645)。
[实施例47]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式219]
将参考实施例54获得的化合物(210 mg)溶于5N盐酸中，并将该溶液加热至回流，保持89小时。将该反应溶液浓缩，然后用反相HPLC(15%乙腈-0.1%盐酸/水)纯化残余物。将获得的残余物吸附在离子交换树脂(PoraPak Rxn.CX)上，而后用2.8%氨的甲醇溶液洗脱。将获得的残余物减压浓缩，获得标题化合物(58 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.38-1.41(1H, m), 1.46-1.48(1H, m), 1.59-1.66(1H, m), 1.72-1.89(4H, m), 2.94-3.06(2H, m), 7.42(1H, d, J=1.6 Hz), 7.52-7.62(4H, m), 7.67-7.69(1H, m), 7.79(1H, d, J=1.6 Hz), 8.00-8.03(2H, m)。
HRMS(ESI)m/z 336.17128(M + H)+.(C20H22N3O2的计算值∶336.17120)。
[实施例48]：(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式220]
将参考实施例60获得的化合物(2.90 g)溶于5N盐酸(80 mL)中，并将该溶液在100℃下加热至回流，保持3小时。减压除去盐酸。然后，将150 mL水和离子交换树脂(PoraPak Rxn.CX，21 g)加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液转入玻璃滤器中，除去液体。用450 mL水洗涤残余物，然后用2.8%氨/水的甲醇溶液洗脱目标化合物。将获得的化合物减压干燥，获得标题化合物(1.82 g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.27-1.32(1H, m), 1.38-1.41(1H, m), 1.48-1.56(1H, m), 1.64-1.88(4H, m), 2.92-3.04(2H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.60-7.64(1H, m), 7.92-7.97(1H, m), 8.37(1H, s), 8.43-8.48(1H, m)。
MS(ESI)m/z 287(M + H)+。
HRMS(ESI)m/z 287.15117(M + H)+.(C15H19N4O2的计算值∶287.15080)。
[实施例49]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式221]
利用和实施例44的步骤2一样的方法，由参考实施例63获得的化合物(1.1g)获得标题化合物(0.16g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.26(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.7, 4.3 Hz), 1.47-1.54(1H, m), 1.62-1.85(4H, m), 2.37(3H, s), 2.90-3.03(2H, m), 7.50(1H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.78(1H, m), 7.80(1H, d, J=1.6 Hz), 8.28-8.30(2H, m)。
HRMS(ESI)m/z 323.14866(M + H)+.(C16H20N4NaO2的计算值∶323.14839)。
[实施例50]：(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R,2S)-2-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式222]
用制备HPLC(Daicel CHIRALPAK AD-H，20×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，12 mL/min，210 nm)对参考实施例68获得的化合物(126 mg)进行非对映体拆分(分为几部分)，获得(1R,2S)-2-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(40.4 mg)(第一个峰)和(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(41.6 mg)(第二个峰)。用分析HPLC(Daicel CHIRALPAK AD-H，4.6×250 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，1.0 mL/min，210 nm，tR=6.9分钟(第一个峰)，tR=8.2分钟(第二个峰))确定它们的纯度。
[步骤2]：(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式223]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的(1R,2S)-2-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(40.4 mg)获得标题化合物(28.4 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, d, J=7.0 Hz), 1.32(1H, dd, J=8.8, 4.2 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.6, 4.2 Hz), 1.52-1.65(2H, m), 1.71-1.78(1H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.78(1H, dd, J=12.7, 6.5 Hz), 2.98(1H, dd, J=12.7, 7.6 Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.48-7.55(5H, m), 7.95(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.17145(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.17120)。
[实施例51]：(1R,2S)-2-[(2S)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式224]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由实施例50的步骤1获得的(1R,2S)-2-{(2S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(41.6)获得标题化合物(30.1 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(3H, d, J=6.6 Hz), 1.33(1H, dd, J=8.6, 4.0 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.5, 4.0 Hz), 1.51-1.70(3H, m), 1.94-2.02(1H, m), 2.85(2H, d, J=6.6 Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.48-7.54(5H, m), 7.95(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 300(M + H)+, 322(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 300.17080(M + H)+.(C17H22N3O2的计算值∶300.17120)。
[实施例52]：(1R*,2R*)-2-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式225]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例76获得的化合物(77.6mg)获得标题化合物(53.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, s), 1.09(3H, s), 1.30(1H, dd, J=6.6, 3.9 Hz), 1.38(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 1.43-1.50(1H, m), 1.59(1H, dd, J=14.7, 5.1 Hz), 1.72(1H, dd, J=14.7, 7.6 Hz), 2.76(1H, d, J=12.9 Hz), 2.91(1H, d, J=12.9 Hz), 7.35-7.39(1H, m), 7.48-7.54(5H, m), 7.96(1H, br s)。
MS(ESI)m/z 314(M + H)+, 336(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 314.18709(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.18685)。
[实施例53]：(1R,2S)-2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式226]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例79获得的化合物(159mg)获得标题化合物(98.6mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.97(1.5H, t, J=7.4 Hz), 0.99(1.5H, t, J=7.4 Hz), 1.31-1.37(2H, m), 1.40-1.56(3.5H, m), 1.67-1.88(2.5H, m), 2.86(0.5H, dd, J=12.9, 7.4 Hz), 2.90-3.00(1H, m), 2.99(0.5H, dd, J=12.9, 5.1 Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.47-7.54(5H, m), 7.94-7.95(1H, m)。
MS(ESI)m/z 314(M + H)+, 336(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 314.18629(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.18685)。
[实施例54]：(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式227]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例86获得的(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(236 mg)获得标题化合物(133 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, d, J=7.0 Hz), 1.31(1H, dd, J=8.6, 3.9 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.6, 3.9 Hz), 1.53-1.66(2H, m), 1.72-1.79(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.79(1H, dd, J=12.7, 6.6 Hz), 2.98(1H, dd, J=12.7, 7.6 Hz), 7.30-7.33(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.85(1H, d, J=1.6 Hz), 7.91-7.96(1H, m), 8.35(1H, d, J=1.2 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
MS(ESI)m/z 301(M + H)+, 323(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 301.16620(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例55]：(1S,2R)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式228]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例86获得的(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(491 mg)获得标题化合物(318 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, d, J=7.0 Hz), 1.33(1H, dd, J=8.6, 3.9 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.5, 3.9 Hz), 1.51-1.71(3H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.85(2H, d, J=6.6 Hz), 7.30-7.33(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.84(1H, d, J=1.6 Hz), 7.91-7.96(1H, m), 8.35(1H, d, J=1.6 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
MS(ESI)m/z 301(M + H)+, 323(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 301.16673(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例56]：(1R,2S)-2-[(2S)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式229]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例89获得的(1R,2S)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(532 mg)获得标题化合物(294 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(3H, d, J=7.0 Hz), 1.33(1H, dd, J=8.8, 3.9 Hz), 1.38(1H, dd, J=6.7, 3.9 Hz), 1.51-1.71(3H, m), 1.94-2.02(1H, m), 2.85(2H, d, J=6.7 Hz), 7.30-7.34(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.85(1H, d, J=1.6 Hz), 7.92-7.96(1H, m), 8.35(1H, d, J=1.6 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
MS(ESI)m/z 301(M + H)+, 323(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 301.16720(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例57]：(1S,2R)-2-[(2S)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式230]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例89获得的(1S,2R)-2-{(2S)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(221 mg)获得标题化合物(123 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, d, J=7.0 Hz), 1.31(1H, dd, J=8.8, 3.9 Hz), 1.37(1H, dd, J=6.7, 3.9 Hz), 1.53-1.65(2H, m), 1.72-1.78(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.78(1H, dd, J=12.7, 6.5 Hz), 2.98(1H, dd, J=12.7, 7.6 Hz), 7.30-7.34(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.85(1H, d, J=1.6 Hz), 7.92-7.96(1H, m), 8.35(1H, d, J=1.6 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
MS(ESI)m/z 301(M + H)+, 323(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 301.16711(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例58]：(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式231]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例92获得的(1R,2S)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(145 mg)获得标题化合物(84 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.08(3H, d, J=6.7 Hz), 1.28-1.38(2H, m), 1.52-1.65(3H, m), 1.71-1.78(1H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.37(3H, s), 2.78(1H, dd, J=12.9, 6.3 Hz), 2.97(1H, dd, J=12.9, 6.3 Hz), 3.31(3H, s), 7.51(1H, d, J=8.5 Hz), 7.75-7.78(1H, m), 7.80-7.81(1H, m), 8.29-8.30(2H, m)。
HRMS(ESI)m/z 337.16410(M + H)+.(C17H22N4NaO2的计算值∶337.16404)。
[实施例59]：(1S,2R)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式232]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例92获得的(1S,2R)-2-{(2R)-3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸甲酯(316 mg)获得标题化合物(174 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.07(3H, d, J=6.7 Hz), 1.28-1.39(2H, m), 1.51-1.70(3H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.37(3H, s), 2.84(2H, d, J=6.7 Hz), 7.51(1H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.78(1H, m), 7.79-7.81(1H, m), 8.28-8.30(2H, m)。
HRMS(ESI)m/z 337.16317(M + H)+.(C17H22N4NaO2的计算值∶337.16404)。
[实施例60]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式233]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例98获得的(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(249 mg)获得标题化合物(135 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.99(3H, t, J=7.4 Hz), 1.31-1.38(2H, m), 1.44-1.54(3H, m), 1.66-1.74(1H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.88-2.99(2H, m), 7.31-7.34(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.84(1H, br s), 7.92-7.96(1H, m), 8.35(1H, br s), 8.45(1H, d, J=4.3 Hz)。
MS(ESI)m/z 315(M + H)+, 337(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 315.18189(M + H)+.(C17H23N4O2的计算值∶315.18210)。
[实施例61]：(1S,2R)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式234]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例98获得的(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(387 mg)获得标题化合物(211 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.97(3H, t, J=7.6 Hz), 1.33-1.36(2H, m), 1.42-1.56(4H, m), 1.75-1.88(2H, m), 2.86(1H, dd, J=12.8, 7.6 Hz), 2.99(1H, dd, J=12.8, 4.7 Hz), 7.30-7.34(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.84(1H, d, J=1.6 Hz), 7.92-7.96(1H, m), 8.36(1H, d, J=1.6 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
MS(ESI)m/z 315(M + H)+, 337(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 315.18196(M + H)+.(的计算值：C17H23N4O2: 315.18210)。
[实施例62]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[步骤1]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯和(1R,2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯
[式235]
用HPLC将参考实施例79获得的化合物的非对映体混合物(127.2 mg)分为几部分进行纯化(Chiral Pak IA，2.0×25 cm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，10 mL/min)，分别获得(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(32.8 mg，第一个峰)和(1R,2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯(70.3 mg，第二个峰)。使用Chiral Pak IA分析该化合物(4.6×150 mm，洗脱溶剂∶己烷/乙醇=70/30，1.0 mL/min)。保留时间∶异构体1∶3.6分钟，异构体2∶5.1分钟。
第一个峰∶
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=7.4 Hz), 1.25-1.59(2H, m), 1.43(9H, s), 1.61-1.73(5H, m), 1.83-1.91(1H, m), 3.15-3.22(2H, m), 3.75(3H, s), 4.75-4.79(1H, m), 7.33-7.49(6H, m), 7.72(1H, d, J=1.2 Hz)。
第二个峰∶
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H, t, J=7.4 Hz), 1.43(9H, s), 1.52-1.69(7H, m), 1.79-1.86(1H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.76(3H, s), 4.68-4.72(1H, m), 7.35-7.50(6H, m), 7.72(1H, d, J=1.6 Hz)。
[步骤2]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式236]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由本实施例的步骤1获得的第一个化合物(32.8 mg)获得标题化合物(21.1mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.99(3H, t, J=7.4 Hz), 1.29-1.37(2H, m), 1.44-1.54(3H, m), 1.66-1.73(1H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.88-2.99(2H, m), 7.34-7.39(1H, m), 7.48-7.54(5H, m), 7.95(1H, d, J=1.6 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 314.18710(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.18685)。
[实施例63]：(1R,2S)-2-[(2S)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式237]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由实施例62的步骤1获得的第二个化合物(70.3 mg)获得粗品，而后用HPLC纯化(洗脱溶剂∶15%乙腈/0.1%盐酸-水)，获得标题化合物(9.1 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.97(3H, t, J=7.4 Hz), 1.35(2H, d, J=7.4 Hz), 1.41-1.56(4H, m), 1.76-1.88(2H, m), 2.86(1H, dd, J=12.9, 7.4 Hz), 2.96(1H, dd, J=12.9, 4.7 Hz), 7.35-7.90(1H, m), 7.48-7.55(5H, m), 7.96(1H, d, J=1.6 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 314.18696(M + H)+.(C18H24N3O2的计算值∶314.18685)。
[实施例64]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式238]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例102获得的化合物(97.5mg)获得标题化合物(34.9mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.34(1H, dd, J=8.6, 4.2 Hz), 1.46(1H, dd, J=6.8, 4.2 Hz), 1.58-1.66(1H, m), 1.72-1.90(4H, m), 2.46(3H, s), 2.94-3.04(2H, m), 7.19(1H, dt, J=5.1, 0.8 Hz), 7.53(1H, t, J=0.8 Hz), 7.84(1H, d, J=1.6 Hz), 8.30(1H, d, J=5.1 Hz), 8.38(1H, d, J=1.6 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 301.16663(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例65]：(1R*,2S*)-2-(3-氨基丙基)-1-[1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸
[式239]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例106获得的化合物(123mg)获得标题化合物(41.9mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.35(1H, dd, J=8.6, 4.2 Hz), 1.45(1H, dd, J=6.8, 4.2 Hz), 1.55-1.63(1H, m), 1.71-1.87(4H, m), 2.54(3H, s), 2.92-3.03(2H, m), 7.20(1H, d, J=7.8 Hz), 7.42(1H, d, J=8.2 Hz), 7.80(1H, d, J=7.8 Hz), 7.83(1H, d, J=1.6 Hz), 8.38(1H, d, J=1.2 Hz)。
HRMS(ESI)m/z 301.16571(M + H)+.(C16H21N4O2的计算值∶301.16645)。
[实施例66]：(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式240]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例112获得的(1R)-1-苯基乙基(1R,2S)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸酯(189 mg)获得标题化合物(93.9 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.96(3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.54(7H, m), 1.70(1H, ddd, J=14.7, 5.5, 5.9 Hz), 1.81(1H, ddd, J=14.7, 7.8, 5.5 Hz), 1.86-1.93(1H, m), 2.89(1H, dd, J=12.9, 5.1 Hz), 2.96(1H, dd, J=12.9, 8.6 Hz), 7.31-7.34(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 7.84-7.84(1H, m), 7.92-7.96(1H, m), 8.35-8.36(1H, m), 8.44-8.46(1H, m)。
LRMS(ESI)m/z 329(M + H)+, 351(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 329.19743[M + H]+.(C18H25N4O2的计算值∶329.19775)。
[实施例67]：(1S,2R)-2-[(2R)-2-(氨甲基)戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式241]
利用和实施例18的步骤2一样的方法，由参考实施例112获得的(1R)-(1S,2R)-2-[(2R)-2-{[二(叔丁氧羰基)氨基]甲基}戊基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸1-苯基乙基酯(227 mg)获得标题化合物(99.4 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H, t, J=6.6 Hz), 1.34-1.57(8H, m), 1.82-1.88(2H, m), 2.85(1H, dd, J=12.9, 7.0 Hz), 2.98(1H, dd, J=12.9, 4.3 Hz), 7.30-7.34(1H, m), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.84(1H, d, J=1.6 Hz), 7.91-7.96(1H, m), 8.36(1H, d, J=1.6 Hz), 8.44-8.46(1H, m)。
LRMS(ESI)m/z 329(M + H)+, 351(M + Na)+。
HRMS(ESI)m/z 329.19712(M + H)+.(C18H25N4O2的计算值∶329.19775)。
[实施例68]： 2-[(2R)-4-氨基丁烷-2-基]-1-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸
[式242]
将参考实施例119获得的化合物(35 mg)和5N盐酸水溶液(5 mL)的混合物加热至回流，保持8小时，并减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物溶于去离子水中。向该溶液中加入离子交换树脂(Waters Corp., PoraPak Rxn CX，散装，400 mg)，并将该混合物搅拌一会儿。将该反应混合物转入带有过滤器的注射器(Shoko Scientific Co., Ltd.)中，除去水。进一步用去离子水洗涤树脂，直到洗液变成中性(用pH试纸)为止。进一步用甲醇洗涤树脂若干次。将28%氨水溶液(用甲醇(40 ml)稀释10倍)加入到树脂中，并将洗脱液减压浓缩。加入去离子水，将获得的残余物溶解，并将该溶液减压浓缩。将该过程重复若干次，然后将残余物减压干燥，获得标题化合物(17.2 mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.09(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.11(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.28-1.84(6.0H, m), 2.94-3.08(2.0H, m), 7.30-7.34(1.0H, m), 7.61(0.5H, s), 7.63(0.5H, s), 7.83(0.5H, d, J=1.6 Hz), 7.88(0.5H, s), 7.92-7.96(1.0H, m), 8.35-8.36(1.0H, m), 8.44-8.46(1.0H, m)。
LRMS(ESI)m/z 301(M + H)+。
[试验实施例1]：测定TAFIa酶抑制活性
(1)TAFI的活化
在反应溶液的制备中，使用HEPES缓冲盐水(20 mM HEPES，150 mM NaCl，pH7.4；在下文中，称为HBS)。向12 μL 的250μg/mL TAFI溶液中,加入含有4 U/mL人凝血酶的、12 U/mL兔肺血栓调节蛋白和12 mM CaCl2的30 μL HBS溶液，并平缓地搅拌该混合物。然后，在室温下激活TAFI。十分钟以后，通过加入10μL的100μM PPACK(凝血抑制剂)，将凝血酶中和，从而终止TAFI的活化。将形成的TAFIa保存在冰中，在临近测定使用之前，用含有BSA(牛血清白蛋白)(按照最后浓度调节至0.1%)的2050μL HBS溶液稀释。
(2)测定TAFIa抑制活性
将试验物质溶于HBS中，制备10倍稀释系列的评价浓度。将80μL TAFIa溶液和10μL试验物质加入到96孔板的每个孔中，并摇动混合10分钟。将10μL呋喃基丙烯酰基-丙氨酰赖氨酸(FAAL)(调节至5 mg/ml)加入到每个孔中，并在330nm读出该混合溶液的吸光度变化，读数30分钟，测定培养基的降解率。
(3)抑制活性IC50值的计算
将每个孔中培养基的降解率应用于使用TAFIa溶液的稀释系列所制作的标准曲线，以便计算TAFIa活性。基于试验化合物的浓度和TAFIa活性之间的相关性，计算50%抑制浓度(IC50值)。结果示于表1中。
[表1]：TAFIa酶抑制活性
实施例编号 TAFIa IC50(μM)
1 0.0087
2 0.42
3 0.097
4 0.029
5 0.014
6 0.027
7 0.016
8 0.037
9 >0.30
10 0.042
11 0.031
12 0.036
13 0.14
14 0.099
15 0.021
16 0.052
17 0.061
18 0.025
19 0.070
20 0.14
21 0.027
22 0.040
23 0.17
24 0.098
25 0.029
26 10
27 >0.10
28 0.0045
29 >10
30 0.013
31 0.015
32 0.035
33 0.039
34 0.93
35 0.34
36 0.036
37 0.10
38 0.058
39 0.030
40 0.029
41 0.019
42 0.058
43 0.026
44 0.016
45 0.063
46 0.016
47 0.054
48 0.011
49 0.018
50 0.014
51 0.035
52 >0.30
53 0.013
54 0.011
55 >3.0
56 0.033
57 0.49
58 0.0087
59 0.50
60 0.0083
61 0.36
62 0.0079
63 0.012
64 0.019
65 0.073
66 0.041
67 >0.10
68 0.012
本发明的化合物显示了出色的TAFIa抑制活性，并且用作治疗下列的药物：心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
[试验实施例2]：通过测定血浆凝块溶解时间来评价血纤维蛋白溶解提高活性
向96孔板中加入20μL/孔HBS、50μL/孔正常人血浆、10μL/孔化合物溶液(如下制备该化合物溶液：将该化合物溶解在HBS中，而后用该缓冲液连续稀释)和10μL/孔tPA(用包含在其中的溶解溶液将Activacin(Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd.)调节至600,000 U/mL，而后用HBS稀释)，并搅拌该混合物。然后，向其中加入10μL/孔反应溶液A(13.8 U/mL人凝血酶、170 mM CaCl2和0.9 U/mL血栓调节蛋白)，并再次搅拌该混合物。使用板读数器，以30秒钟的间隔时间测定吸光度(405 nm)，同时温度保持在37℃，测定凝血程度。在吸光度的变化中，将血纤维蛋白溶解过程中每个孔显示出吸光度最接近最大吸光度(ABS-max)和最小吸光度(ABS-min)的平均值(ABS-ave∶[(ABS-max)-(ABS-min)]/2)的时间点定义为1/2溶解时间(1/2 LT)，并用作每个孔的溶解血纤维蛋白活性的指数。由试验物质浓度和1/2 LT之间的关系来计算达到1/2 LT的50%的浓度，作为EC50值。
本发明的化合物显示了出色的血纤维蛋白溶解提高活性，并且用作治疗下列的药物：心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
[试验实施例3]：在血栓栓塞的大鼠模型中评价血纤维蛋白溶解提高活性
使用Wistar大鼠。在任一时间点，口服给予大鼠用0.5%甲基纤维素溶液制备的试验物质或用静脉内给予大鼠用盐水制备的试验物质。四十分钟或四小时后，在戊硫代巴比妥麻醉下，连续地注射用盐水调节至2.25 U/mL的PT试剂(Thromboplastin C plus，Sysmex Corp.)(16.8 mL/kg/hr×20 min)。将给予过量TAFIa抑制剂的组选为阳性对照组。开始给予PT试剂之后四十五分钟，使用枸橼酸，从颈静脉收集血液，获得血浆。使用完全自动化的凝血分析仪ACL-9000或ACL-TOP500CTS，测定包含在血浆中的D-二聚体的数量。计算其与阳性对照组的平均值的比例，并计算ED50(使D-二聚体提高50%时的剂量)。
本发明的化合物显示了出色的体内血纤维蛋白溶解提高活性，并且用作治疗下列的药物：心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
(制剂实施例1)硬胶囊
将每个标准硬明胶胶囊外壳(可分离为两个部分)填充100 mg粉末形式的实施例1的化合物、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁，制备单元胶囊，然后洗涤，而后干燥。
(制剂实施例2)软胶囊
制备实施例2的化合物和在可消化的油物质(例如，大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物，使用正排量泵将其注入到明胶中，获得含有100 mg活性组分的软胶囊。将这些软胶囊洗涤，而后干燥。
(制剂实施例3)片剂
使用100 mg实施例3的化合物、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖，按照常规方法制备每个片剂。
如果需要的话，可以将片剂包衣。
(制剂实施例4)混悬剂
制备5 mL混悬剂，使其包含100 mg细粉末形式的实施例4的化合物、100 mg羧甲基纤维素钠、5 mg苯甲酸钠、1.0 g山梨糖醇溶液(Japanese Pharmacopoeia)和0.025 mL香草醛。
(制剂实施例5)乳剂
将100 mg细粉末形式的实施例5的化合物混合到含有40%白凡士林、3%微晶蜡、10%羊毛脂、5% Span-20、0.3% Tween-20和41.7%水的乳剂中，制备乳剂。
(制剂实施例6)注射剂
将1.5%重量的实施例6的化合物在10%重量的丙二醇中搅拌，随后用注射用水调节至给定体积，而后消毒，制备注射剂。
工业实用性
通式(I)和(Ia)至(If)的任一项所代表的本发明的环丙烷甲酸衍生物或其药理学可接受的盐具有出色的TAFIa酶抑制活性，并且用作治疗下列的药物：心肌梗塞，心绞痛，急性冠状动脉综合症，脑梗塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，周围动脉阻塞，败血症，弥漫性血管内凝血综合征，肺纤维化，等等，或用作血栓栓塞衍生的疾病的治疗药物。
Claims (39)
1. 通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式1]
其中R1代表∶可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C1至C6烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C2至C6烯基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的C3至C8环烷基，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的芳基(条件是，当芳基是具有取代基的苯基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)，可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的饱和杂环基，或可以被一个至三个相同或不同的选自取代基团A的基团取代的不饱和杂环基(取代基团A由下列组成：羟基，卤代基团，氰基，硝基，氨基，羧基，C1至C3烷基，卤代C1至C3烷基，C3至C8环烷基，C1至C3烷氧基，卤代C1至C3烷氧基，C1至C3烷基磺酰基，芳基，饱和杂环基，不饱和杂环基和芳氧基)；R2、R3和R8各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地代表氢原子，氟基团或C1至C3烷基；R11代表氢原子，甲基或乙基。
2. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C1至C6烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基、C1至C3烷基、苯基和苯氧基的基团取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基和C1至C3烷基的基团取代的C3至C8环烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氰基、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的萘基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的吡啶基；可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的嘧啶基；或可以被一个至三个相同或不同的选自羟基、卤代基团、氨基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯并呋喃基。
3. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是未取代的C1至C6烷基；可以被一个苯基取代的C2至C6烯基；可以被一个至三个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基；可以被一个至三个相同或不同的选自卤代、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、C1至C3烷基磺酰基和苯氧基的基团取代的苯基(条件是，当苯基具有取代基时，该取代基在苯环上的间位或对位取代)；可以被一个选自卤代、C1至C3烷基和C1至C3烷氧基的基团取代的吡啶基；或未取代的嘧啶基。
4. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是未取代的C1至C6烷基，可以被一个C1至C3烷基取代的C3至C8环烷基，未取代的苯基，未取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
5. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是丙基，3,3-二甲基丁基，2-苯基乙烯基，环己基，4-甲基环己基，苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基或2-萘基。
6. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是3,3-二甲基丁基，4-甲基环己基，苯基，吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
7. 按照权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，R4、R5和R6各自独立地是氢原子或C1至C3烷基。
8. 按照权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10各自是氢原子，R4和R5各自独立地是氢原子或C1至C3烷基。
9. 按照权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢原子，R9和R10各自独立地是氢原子或氟基团。
10. 按照权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子。
11. 按照权利要求1至10的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R11是氢原子。
12. 按照权利要求1至11的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)中的环丙烷部分具有(1R*,2S*)构型(该构型是当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子时测定的构型)。
13. 按照权利要求1至11的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中通式(I)中的环丙烷部分具有(1R,2S)构型(该构型是当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢原子时测定的构型)。
14. 通式(Ia)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式2]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义。
15. 通式(Ic)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式3]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义。
16. 通式(I-1)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式4]
其中Ra代表C3至C6支链烷基；可以被一或两个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的5或6元杂芳基(该杂芳基在环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环缩合)；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基。
17. 按照权利要求16的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C4至C6支链烷基；可以被C1至C3烷基取代的C5至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被C1至C3烷基、C1至C3烷氧基或卤代取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；异喹啉基；或苯并呋喃基，Rb和Rc各自独立地是氢原子或C1至C3烷基。
18. 按照权利要求16的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C5至C6支链烷基；可以被甲基或乙基取代的环己基；可以被一或两个相同或不同的选自甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟、氯和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；2-萘基；可以被甲基、乙基、甲氧基、氟基团或氯基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb和Rc各自独立地是氢原子，甲基或乙基。
19. 按照权利要求16的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C6支链烷基；可以被甲基取代的环己基；可以被甲基、氟基团、氯基团或氰基取代的苯基(取代基在苯基的4位取代)；2-萘基；可以被甲基、甲氧基或氟基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基。
20. 按照权利要求16的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是3,3-二甲基丁基，环己基，4-甲基环己基，苯基，4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，2-萘基，吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡啶-2-基，4-甲氧基吡啶-2-基，4-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，异喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基。
21. 通式(I-2)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[式5]
其中Ra代表C3至C6支链烷基；可以被一或两个相同或不同的C1至C3烷基取代的C3至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的5或6元杂芳基(该杂芳基在环中具有一个或多个氮原子，并且可以与苯环缩合)；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地代表氢原子或C1至C3烷基。
22. 按照权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C4至C6支链烷基；可以被C1至C3烷基取代的C5至C6环烷基；可以被一或两个相同或不同的选自C1至C3烷基、C1至C3烷氧基、苯氧基、卤代和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；萘基；可以被C1至C3烷基、C1至C3烷氧基或卤代取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；噻唑-2-基；喹啉基；异喹啉基；或苯并呋喃基；Rb和Rc各自独立地是氢原子或C1至C3烷基。
23. 按照权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C5至C6支链烷基；可以被甲基或乙基取代的环己基；可以被一或两个相同或不同的选自甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、氟、氯和氰基的基团取代的苯基(取代基在苯基的3或4位或这两个位置取代)；2-萘基；可以被甲基、乙基、甲氧基、氟基团或氯基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；喹啉-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb和Rc各自独立地是氢原子，甲基或乙基。
24. 按照权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是C6支链烷基；可以被甲基取代的环己基；可以被甲基、氟基团、氯基团或氰基取代的苯基(取代基在苯基的4位取代)；2-萘基；可以被甲基、甲氧基或氟基团取代的吡啶-2-基(取代基在吡啶基的4或5位取代)；嘧啶-2-基；异喹啉-3-基；或苯并呋喃-5-基；Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基。
25. 按照权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ra是3,3-二甲基丁基，环己基，4-甲基环己基，苯基，4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，2-萘基，吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡啶-2-基，4-甲氧基吡啶-2-基，4-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，异喹啉-3-基或苯并呋喃-5-基，Rb是氢原子或甲基，Rc是氢原子，甲基或乙基。
26. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-{1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑-4-基}环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸乙酯，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-1-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-喹啉-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-苯并呋喃-5-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
27. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-(3-氨基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，
2-[(2-氨甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
28. 按照权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自：
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-(3-氨基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸，
(1R,2S)-2-[(2R)-3-氨基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]环丙烷甲酸，和
(1R,2S)-2-[(2R)-2-(氨甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)环丙烷甲酸。
29. 含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的药物。
30. 含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的TAFIa抑制剂。
31. 含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的血纤维蛋白溶解促进剂。
32. 预防或治疗由抑制血纤维蛋白溶解所引起的疾病的药物，其含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
33. 预防或治疗血栓或栓塞或其后遗症的药物，血栓或栓塞或其后遗症包括∶急性冠状动脉综合症，例如心肌梗塞和心绞痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛)；静脉血栓栓塞，例如深静脉血栓形成和肺栓塞；外科手术例如血管再血管化、血管成形术、放置支架和搭桥手术之后出现在心血管系统中的血栓或栓塞；人工关节置换术手术例如膝关节置换手术和髋关节置换手术之后的血栓或栓塞；炎症相关的血管内疾病，例如败血症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC)；周围血管病症衍生或相关的疾病，例如周围动脉阻塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病；肿瘤相关的疾病，例如实体癌和血癌；或起因于血栓或栓塞的器官病症，例如肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞，该药物含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
34. 预防或治疗血栓或栓塞的药物，血栓或栓塞包括∶接触身体内外来物所引起的疾病，外来物包括医疗器材，例如关节置换使用的人工关节，血管导管，人造血液，血管支架和人工瓣膜；或血液与身体外部的医疗器材之间接触所引起的疾病，医疗器材包括心脏手术使用的心肺机和血液透析使用的医疗器材，该药物含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
35. 预防或治疗与血栓或栓塞相关的疾病或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的药物，该疾病包括∶肺病，肺高血压症，成人呼吸窘迫综合征，肺纤维化和慢性血栓栓塞性肺高血压症；肾病，例如肾小球肾炎(包括急性肾小球肾炎，慢性肾小球性肾炎，肾病肾炎和快速渐进性的肾小球肾炎)，肾梗塞形成和糖尿病性肾炎；肝病，例如肝脏纤维化，肝炎和肝硬化；与眼睛中纤维蛋白沉积相关的眼病；器官移植或切除术之后的器官功能障碍；由微血栓所引起的微循环病症，包括血栓性微血管病；和与癌细胞迁移或转移病变相关的疾病或症状，该药物含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
36. 治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的药物，其含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
37. 含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐和药理学可接受载体的药物组合物。
38. 治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法，该方法包括：给予含有按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的药物组合物。
39. 按照权利要求1至28的任一项的化合物或其药理学可接受的盐,用于治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合症、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、周围动脉阻塞、败血症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
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