JPWO2009119537A1

JPWO2009119537A1 - ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体

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Publication number: JPWO2009119537A1
Application number: JP2010505650A
Authority: JP
Inventors: 佳代子本木; 敬一川越; 重行西中; 幸枝増田; 坂本　篤信; 篤信坂本; 金子　悟; 金子　　悟; 健有田; 亜紀横溝
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-03-26
Filing date: 2009-03-24
Publication date: 2011-07-21
Also published as: ZA201006992B; CA2719394A1; CN102046618A; TW200944512A; NZ588473A; IL208262A0; EP2258697A4; RU2010143600A; BRPI0909425A2; KR20100125316A; US20110053933A1; CO6300944A2; AU2009230130A1; MX2010010504A; WO2009119537A1; EP2258697A1

Abstract

本発明は、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するために有用な、新規なヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体を提供する。式（ｉ）【化１】［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子等を；Ｒ３は、水素原子等を；Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基等を；Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を；Ｘは、置換基群αから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５乃至１０員の複素環基等を；Ｙは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲａ−等を、Ｒａは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基等を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

本発明は、医薬品として有用なヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。更に詳細には、抗凝固作用を発揮するヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。

近年、医療の進歩により、平均寿命は伸び、高齢者の割合が増加している。また、食習慣や生活様式の変化から循環器疾患を患うひとの割合も増加している。中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は高い死亡率を示すばかりか、後遺症による重度の生活制限が患者に多大な負担を強いている。これら疾患の予防、治療として血栓形成を抑制することが重要である。

従来、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成は、血液凝固能の亢進がひとつの要因となっている。よって、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口抗凝固薬が求められている（非特許文献１）。

現在市販されている経口抗凝固薬は、ワルファリン（特許文献１）に代表されるクマリン系の薬剤である。本薬剤はビタミンＫ代謝サイクルを抑制することにより、還元型ビタミンＫの供給を阻害し、γ−カルボキシラーゼによるグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化（Ｇｌａ化）修飾を抑制する。これにより、本薬剤はビタミンＫ依存性血液凝固因子（ＦＩＩ、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸなど）の活性化を阻害し、強力な抗凝固作用を発揮する。しかし、ワルファリンは薬効が強力で安定した持続的薬効を示す反面、有効治療域が狭く、薬効用量の個人差に対応するため、高頻度の採血によるモニタリングが必要である。また、薬物相互作用や、食事に含まれるビタミンＫの影響を受けて、治療域を逸脱する危険性が指摘されている。したがって、低頻度のモニタリングで薬効を制御しやすく、かつ安全性に優れ、汎用性に富んだ経口抗凝固薬が望まれている。

近年、ワルファリンの薬物相互作用回避を狙ったクマリン誘導体ＡＴＩ−５９２３（特許文献２）が報告され、現在臨床試験が実施されている。この他、クマリン誘導体以外の化合物としては、サルファキノキサリンの報告がある(非特許文献２)。しかし、これらの先行技術には、本願化合物が部分構造として有するヒドロキシキノキサリン構造は開示も示唆もされていない。
米国特許２６４２４４１号パンフレット国際公開第２００５／１００３３６号パンフレットＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ、６８巻、５０７−５１２ページ、１９９２年ＡｒｃｈｉｖｅｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、２６９巻、１８−２４ページ、１９８９年

本発明者らは、上記の血液凝固因子活性化を抑制し得る化合物の合成とその薬理作用について検討を行った結果、ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体を基本構造とする化合物群が、優れた抗凝固作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、
（１）下記一般式（ｉ）：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｙは、−ＣＨＲａ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−を示し、
Ｒａは、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルカノイル基を示し、
ＹにおいてＲａがＣ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルカノイル基である場合、Ｒａは、Ｘを構成する原子と結合して５又は６員の環を形成してもよく、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、又はＣ_３−６シクロアルコキシ基；
−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯ_２Ｒｃ、−ＳＲｂ、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ_２Ｒｂ；
フェニル基、及び
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、又はハロゲノＣ_１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びＣ_１−４アルカノイルオキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ^３が、水素原子又はメチル基を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ^３が、水素原子を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、又はＣ_３−５シクロアルキル基を表す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ^４が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、又はシクロプロピル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立に、水素原子、又はメチル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）Ｒ^６及びＲ^７が、ともに水素原子を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、又はベンゾチアゾリル基を表し、
置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、又は、５−ピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２−ピリジル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、及びトリフルオロメトキシ基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１９）Ｘが、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、又は、６−メトキシピリジン−３−イルを表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２０）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２１）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、又はピリミジニル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニル基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２２）Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基を表す上記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２３）Ｙは、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−を示し、Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、ＹにおいてＲａがエチル基である場合、Ｒａは、Ｘを構成する原子と結合して５員の環を形成してもよい、上記（１）乃至（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２４）Ｙは、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−を示し、Ｒａは、水素原子、メチル基又はエチル基を表す上記（１）乃至（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２５）Ｙは、−Ｏ−を表す上記（１）乃至（２２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２６）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ− ［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（２７）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ− ［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（２８）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
（２９）上記（１）乃至（２８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（３０）上記（１）乃至（２８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬、
（３１）上記（１）乃至（２８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬、
（３２）上記（１）乃至（２８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬、
である。

また、本発明は、上記（１）乃至（２８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を温血動物（好ましくはヒト）に有効量投与することによる血液凝固性疾患の予防方法及び／又は治療方法（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防方法及び／又は治療方法；人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防方法）を提供するものである。

上記一般式（ｉ）において、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、α、及びβの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びαの定義における「Ｃ_１−４アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示す。

Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃの定義における「ハロゲノＣ_１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、トリフルオロメチルである。

Ｒ^４、Ｒ^５の定義における「ヒドロキシＣ_１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−ブチルであり、好ましくは、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。

Ｒ^４、Ｒ^５、及びαの定義における「Ｃ_２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニルのような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルケニル基である。

Ｒ^４、Ｒ^５、及びαの定義における「Ｃ_２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルキニル基である。

Ｒ^４及びＲ^５の定義における「Ｃ_３−５シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような炭素数３乃至５個のシクロアルキル基である。

αの定義における「Ｃ_３−６シクロアルキル基」とは、例えば、上述の「Ｃ_３−５シクロアルキル基」、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基である。

Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基」とは、例えば、上述の「Ｃ_３−６シクロアルキル基」、シクロオクチル、シクロノニル、テトラヒドロナフチルのような単環又は二環式の炭素数３乃至１０個の飽和環状炭化水素基を示す。

Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくは、フェニルである。

αの定義における「５又は６員の複素環基」とは、５又は６員の単環の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。

「５又は６員の複素環基」で、芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルのような５員環；ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような６員環のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基である。好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニルであり、より好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニルである。

「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基とは、炭素数５又６個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基である。

「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルのような５員環；ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルのような６員環の単環の非芳香族複素環基である。

Ｘの定義における「単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基」は、５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。

５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環としては、例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の芳香族複素環基；インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルのような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む二環式の芳香族複素環基である。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリルであり、更に好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニルであり、より更に好ましくは、２−ピリジルである。

５乃至１０員の単環又は二環式の非芳香族複素環とは、炭素数５乃至１０個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基、又は、炭素数７乃至１０個のビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基である。例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の非芳香族複素環基；インドリニル、イソインドリニル、チオクロマニル、クロマニルのような二環式の非芳香族複素環基である。

Ｒ^１、Ｒ^２、α、及びβの定義における「Ｃ_１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ_１−４アルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシであり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、更に好ましくは、メトキシである。

αの定義における「Ｃ_３−１０シクロアルコキシ基」とは、上述の「Ｃ_３−６シクロアルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシである。

Ｒａの定義における「Ｃ_１−４アルカノイル基」とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルである。

βの定義における「Ｃ_１−４アルカノイルオキシ基」とは、上述の「Ｃ_１−４アルカノイル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシである。

本発明の化合物（ｉ）のＲ^１及びＲ^２は、Ｒ^１及びＲ^２が各々独立に、好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子であり、より好ましくは、水素原子、又はフッ素原子であり、更に好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子である。

Ｒ^１及びＲ^２の置換位置は、好ましくは、６位又は７位であるが、より好ましくは７位である。

本発明の化合物（ｉ）のＲ^３は、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。

本発明の化合物（ｉ）のＲ^４及びＲ^５は、好ましくは、Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５が、水素原子である。より好ましくは、Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であり、Ｒ^５が、水素原子である。更に好ましくは、Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であり、Ｒ^５が、水素原子である。更に好ましくは、Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であり、Ｒ^５が、水素原子である。

本発明の化合物（ｉ）のＲ^６及びＲ^７は、好ましくは、各々独立に、水素原子、又はメチル基であり、より好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７が、ともに水素原子である。

Ｒ^６及びＲ^７の置換位置は、好ましくは、３位又は５位である。

本発明の化合物（ｉ）のＸは、好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、又はベンゾチアゾリル基であり、置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基である。

より好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基である。

更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基である。

更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、又は、５−ピリミジニル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基である。

更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基である。

更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２−ピリジル基であり、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基である。

好適なＸの具体的としては、例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ビフェニル、４−ビフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、６−メトキシピリダジン―３―イル、６−イソプロポキシピリダジン−３−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−ブロモピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イルである。

より好ましくは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、又は、６−メトキシピリジン−３−イルである。

本発明の化合物（ｉ）のＹは、好ましくは、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−であり、Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基である。ＹにおいてＲａがエチル基である場合、Ｒａが、Ｘを構成する原子と結合して５員の環を形成していても好適である。より好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−であり、Ｒａは、水素原子、メチル基又はエチル基である。更に好ましくは、Ｙは、−Ｏ−である。

「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、スルホンアミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。

塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより、水分を吸収し、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。

本発明の一般式（ｉ）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

例えば、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
である。

これらの化合物の中で、好ましくは、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ− ［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
である。

これらの化合物の中でより好ましくは、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
である。

本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。よって、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）の有効成分として有用である。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、＜製造法１＞から＜製造法５＞に示す製造法に従って製造することができる。

＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム１）

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。

Ｌ^１は脱離基を示す。脱離基（Ｌ^１）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。

Ｐ^１及びＰ^２はアミノ基の保護基を示す。保護基（Ｐ^１及びＰ^２）としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはアリルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基のようなアリールメチル基が挙げられる。

工程１
一般式（ｉｉ）で示される、４位に脱離基（Ｌ^１）を有し、アミノ基が保護基（Ｐ^１）で保護されたピペリジン誘導体と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物とを不活性な溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、一般式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。

不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等を挙げることができる。

塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。

反応温度は、冷却下から加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なる）、具体的には、０℃〜２００℃、好ましくは、０℃〜１５０℃に行うことができる。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等により異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。

本工程で得られる一般式（ｉｖ）で示される化合物は、以下に記す別法を用いて合成することができる。
（スキーム２）

上記式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒａ、Ｐ^１、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。

Ｌ^２は脱離基を示す。脱離基（Ｌ^２）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

工程１−（２）
一般式（ｘ）で示される化合物と、一般式（ｘｉ）で示される化合物から上記式（ｉｖ）で示される化合物を合成する工程である。

本反応は、工程１で用いた反応条件に準ずる方法で達成できる。

工程１−（３）
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子を示す化合物は、上記式（ｘｉｉ）で示される化合物から、溶媒中で、光延反応を用いて、合成することができる。

本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

反応試薬としては、トリフェニルホスフィン等の有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピぺリジンアミド等のジアゾ試薬が用いられ、好ましくは、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルが用いられる。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。

工程１−（４）
上記式（ｉｖ）で示される化合物のうち、Ｙが窒素原子を示す化合物は、上記式（ｘｉｖ）で示されるアミノ基が保護基（Ｐ^１）で保護された４−ピペリジノン誘導体から、溶媒中で、還元的アミノ化法を用いて合成することができる。

本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

反応試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が用いられるが、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。

工程２
一般式（ｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ^１）を適当な方法で除去し、一般式（ｖ
）で示す化合物又はその塩を得る工程である。

保護基の脱離方法は、採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の塩基を使うことにより、加水分解し脱保護できる。

また、ｔ−ブトキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基の場合は適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去できる。

また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のようなアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。

トリフェニルメチル基は、例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去でき、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。

本工程実施にあたっては、水中あるいは適当な有機溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中で行うことが好ましく、適当な有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

工程３
一般式（ｖ）で示される化合物又はその塩と、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ酸誘導体との反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応では、一般式（ｖｉ）で示されるアミノ酸誘導体を活性化物とした後に一般式（ｖ）で示される化合物と縮合する。活性化物としては塩化チオニルのような酸ハロゲン化物を用いて製造した酸ハロゲン化物、パラニトロフェノールのようなフェノール類と反応させて得た活性エステル類、１，１−カルボニルジイミダゾールなどと反応させて得た活性アミド類、通常アミノ酸のペプチド合成において使用されるような１−ベンゾトリアゾリルオキシ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファイト、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩との反応生成物などが挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩との反応生成物が用いられる。本反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加することもできる。

このようにして得られたアミノ酸誘導体の活性化物及び一般式（ｖ）で示される化合物あるいはその塩を、不活性溶媒中、通常、塩基の存在下、反応させることにより、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得ることができる。

不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の、本反応に不活性な溶媒が用いられる。

塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが用いられる。

工程４
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ^２）を除去し、一般式（ｖｉｉｉ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。

本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

工程５
一般式（ｖｉｉｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸との縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

＜製造法２＞
本製造法は、一般式（ｘｖｉ）で示される化合物から、一般式（ｖｉｉ）を合成し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム３）

上記式中、Ｒ^３ _、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｐ^２，Ｌ^２、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。

Ｐ³はアミノ基、またはヒドロキシ基の保護基を示す。保護基としては、Ｙが式ＮＲａで表される基の場合は、Ｐ^２とＰ³は、共にアミノ基の保護基であるが、各々別々の基を示し、Ｐ^２を除去する条件下でＰ³は安定である基をそれぞれ選択する。

Ｙが酸素原子の場合は、例えば、アセチル基、アルカノイル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基、ベンジル基等のアリールメチル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基が用いられる。

工程６
上記式（ｘｖｉ）で示されるピペリジン誘導体と上記式（ｖｉ）で示されるアミノ酸の反応により、上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

工程７
上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ³）を除去することにより、上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。

上記式（ｘｖｉｉ）でＹが式ＮＲａで表される基の場合、本工程は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

上記式（ｘｖｉｉ）でＹが酸素原子の場合は、保護基（Ｐ³）の脱離法は、採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基およびアロイル基等のアシル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等の適当な塩基で加水分解することにより除去できる。アリールメチル基の場合は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化水素酸塩により除去できる。また、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等は、酢酸、塩酸等により除去できる。

本反応に用いる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

工程８
上記式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物またはその塩と、上記式（ｘｉ）で示される化合物の反応により、上記式（ｖｉｉ）で示される化合物を合成する工程である。

本反応の反応条件は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

上記式（ｖｉｉ）で示される化合物は、＜製造法１＞で用いたスキームに準じた方法で一般式（ｉ）で表される本発明の化合物へと変換することができる。

＜製造法３＞
本製造法は、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸誘導体から一般式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸を合成し、一般式（ｖ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩と反応させることにより、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム４）

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３，Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。Ｐ^４はカルボン酸の保護基を示す。保護基（Ｐ^４）としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。

工程９
一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸と、一般式（ｘｉｘ）で示されるアミノ酸との反応により、一般式（ｘｘ）で示される化合物を得る工程である。

工程１０
上記式（ｘｘ）で示される化合物の保護基（Ｐ^４基）を溶媒中で除去し、一般式（ｘｘｉ）で示されるカルボン誘導体を得る工程である。

保護基を除去する本反応の条件は、採用された保護基の性質により異なり、例えばメチル基、エチル基の場合は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属などの適当な塩基で加水分解することによって除去することができる。

ｔ−ブチル基の場合は、トリフルオロ酢酸あるいは塩酸で処理することによって除去することができる。

また、ベンジル基等のアリールメチル基である場合はパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができる。

工程１１
上記式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸誘導体と、上記式（ｖ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩との縮合反応により一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応条件は、工程３で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

＜製造法４＞
本製造法は、一般式（ｘｘｉ）で示される化合物から、一般式（ｘｘｉｖ）で示される中間体を経て、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム５）

上記中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３，Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ^１、Ｌ^２，Ｐ³、Ｘ、及びＹは前述したものと同意義を示す。

工程１２
上記式（ｘｘｉ）で示されるカルボン酸誘導体と上記式（ｘｖｉ）で示されるピペリジン誘導体とから、一般式（ｘｘｉｉ）で示される化合物を得る工程である。

工程１３
上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ³基）を除去し、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。

本反応は、工程７で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

工程１４
上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物又はその塩に、上記式（ｘｉ）で示される化合物を反応させ、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

工程１５
上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子を表す化合物のヒドロキシ基を脱離基（Ｌ^１基）へと変換し、上記式（ｘｘｉｖ）で示される化合物を得る工程である。

脱離基（Ｌ^１）としては、例えば、クロロ基、ブロモ基等のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。

本反応は、例えば、脱離基にメタンスルホニルオキシ基を選択した場合、塩化メタンスルホニルを試薬として用い、溶媒中、塩基の存在下、上記（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物と反応試薬とを反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。

溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

工程１６
上記式（ｘｘｉｖ）で示される化合物と上記（ｉｉｉ）で示される化合物とから、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。

本反応は、工程１で用いた反応条件に準じる方法で達成できる。

＜製造法５＞
本製造法は、前記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物から一般式（ｘｘｉｉ）を合成し、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム６）

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｐ^２、Ｐ³、及びＹは前述したものと同意義を示す。

Ｙが式ＮＲａで表される基を表す場合、Ｐ^２とＰ³は、共にアミノ基の保護基であるが、各々別々の基を示し、Ｐ^２を脱保護する条件下でＰ³は安定である基をそれぞれ選択する。

工程１７
上記式（ｘｖｉｉ）で示される化合物の保護基（Ｐ^２）を除去し、上記式（ｘｘｖ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。

工程１８
上記式（ｘｘｖ）で示されるアミン誘導体又はその塩と、上記式（ｉｘ）で示されるカルボン酸誘導体から上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物を得る工程である。

本反応は、工程５で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。

上記式（ｘｘｉｉ）で示される化合物は、＜製造法４＞で用いたスキームに準じた方法で一般式（ｉ）で表される本発明の化合物へと変換することができる。

上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような互いに混和しない溶媒を加え、有機層を分取し、これを水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離する。無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

なお、＜製造例１＞から＜製造例５＞までの製造法で、出発原料又は副原料として使用される化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｉｘ）は、いずれもそれ自体公知の化合物であるか、公知の化合物から、公知の方法に準じて処理することにより、容易に得られる化合物である。

本発明のヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体は、優れた抗凝固作用を有するので、医薬、特に、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、血液凝固性疾患として、例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤を挙げることができる。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、希釈剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤剤等の薬学的に許容される添加剤から必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調整することができる。

その使用量は投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。

以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１

Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−１［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(1.89 g, 10.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.30 g, 12.0 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(1.84 g, 12.0 mmol)を加えて、さらにトリエチルアミン(1.21 ml, 12.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、ＮＨ、４０＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル (2.02 g, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 5.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.64 (1H, m), 4.15-3.66 (3H, m), 3.40-3.14 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m), 1.71-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 and 1.30 (3H, d, J= 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 273 (M+H)⁺。

実施例１−２｛（１Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル (1.29 g, 4.74 mmol)と４−クロロフェノール(670 mg, 5.21 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37 g, 5.21 mmol)のトルエン溶液(18 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.80 ml, 5.21 mmol)を加えて、９０℃で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(700 mg, 収率34 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.65 (1H, m), 4.52 (1H, m), 3.88-3.36 (4H, m), 2.01-1.76 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)⁺。

実施例１−３Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル (701 mg, 1.83 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(5 ml)に、４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(5 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して（２Ｓ）−1−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(558 mg)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(160 mg, 0.500 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(98.0 mg, 0.500 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(115 mg, 0.600 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(91.0 mg, 0.600 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.270 ml, 2.50 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(130 mg, 収率57 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 7.88 (1H, dd, J= 7.4 Hz, 6.8Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (2H, m), 5.03 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.06-3.16 (4H, m), 2.08-1.87 (2H, m), 1.73-1.45 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2945, 1690, 1640, 1500, 1240.
MS (ESI, m/z): 455 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 455.1478 (Calcd for C₂₃H₂₄ClN₄O₄: 455.1486)。

実施例２

Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−１｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニン(416 mg, 2.20 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(460 mg, 2.40 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(367 mg, 2.40 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(1.10 ml, 10.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、塩化メチレンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(683 mg, 収率93 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87 (2H, m), 5.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 4.65 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.09-3.36 (4H, m), 2.00-1.74 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 367 (M+H)⁺。

実施例２−２Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(111 mg, 0.300 mmol)のエタノール溶液(2.0 ml)に濃塩酸(0.5 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−1−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(100 mg)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(100 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(57.5 mg, 0.300 mmol)の塩化メチレン溶液(3.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(69.6 mg, 0.360 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(55.6 mg, 0.360 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.170 ml, 1.50 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(59.1 mg, 収率44 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.9 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 7.88 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 4.6 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, m), 7.03 (2H, m), 5.02 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.02-3.19 (4H, m), 2.06-1.85 (2H, m), 1.72-1.44 (2H, m), 1.31 (3H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2935, 1685, 1640, 1505, 1205.
MS (ESI, m/z): 439 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 439.1791 (Calcd for C₂₃H₂₄FN₄O₄: 439.1782)。

実施例３

Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３−１｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.21 g, 4.44 mmol)と２，４−ジフルオロフェノール(640 mg, 4.89 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(700 mg, 収率41 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.02-6.94 (1H, m), 6.92-6.84 (1H, m), 6.84-6.76 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.65 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.90-3.35 (4H, m), 2.00-1.77 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 and 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)⁺。

実施例３−２Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(700 mg, 1.82 mmol)から、（２Ｓ）−1−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(476 mg, 収率82 %)を得た。得られた化合物（160 mg、0.500 mmol)を、3−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（98.0 mg、0.500 mmol)と縮合して、標記目的化合物(164 mg, 収率67 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.77 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.27 (2H, m), 7.07-6.99 (1H, m), 5.02 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.11-3.65 (2H, m), 3.57-3.11 (2H, m), 2.10-1.85 (2H, m), 1.80-1.46 (2H, m), 1.32 and 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2950, 1685, 1640, 1630, 1500.
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 457.1709 (Calcd for C₂₃H₂₃F₂N₄O₄: 457.1687)。

実施例４

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４−１ [（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−２−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル]−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.32 g, 4.85 mmol)と４−（トリフルオロメトキシ）フェノール(950 mg, 5.33 mmol)から、[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチル(824 mg, 収率39 %)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.65 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.88-3.38 (4H, m), 2.28-1.44 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 and 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 433 (M+H)⁺。

実施例４−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝エチル]カルバミン酸ｔ−ブチルから、（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝プロパン−２−アミン塩酸塩を得た。得られた化合物（184mg、0.500 mmol)と、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（98.0 mg、0.500 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(115 mg, 46 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 7.88 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 3.8 Hz), 5.03 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.04-3.72 (2H, m), 3.56-3.19 (2H, m), 2.08-1.86 (2H, m), 1.75-1.48 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2945, 1685, 1640, 1620, 1505, 1240.
MS (ESI, m/z): 505 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 505.1686 (Calcd for C₂₄H₂₄F₃N₄O₅: 505.1699)。

実施例５

Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５−１｛（１Ｓ）−２−［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−[（ピペリジン−４−イル）オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(155 mg, 0.650 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(123 mg, 0.650mmol)から、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(190 mg, 収率78 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J= 9.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.70-4.59 (2H, m), 4.90-4.30 (4H, m), 2.05-1.78 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 374 (M+H)⁺。

実施例５−２Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(190 mg, 0.510 mmol)から、４−[（１−Ｌ−アラニルピペリジン−４−イル）オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(133 mg, 収率84 %)を得た。得られた化合物（108 mg、0.350 mmol)を、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(107 mg, 収率68 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.87 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 7.88 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 5.03 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.07-3.73 (2H, m), 3.57-3.17 (2H, m), 2.12-1.89 (2H, m), 1.78-1.47 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2945, 2220, 1685, 1640, 1605, 1505, 1255.
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 446.1851 (Calcd for C₂₄H₂₄N₅O₄: 446.1828)。

実施例６

Ｎ−[（１Ｓ）−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６−１ [（１Ｓ）−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ]ピリジン２塩酸塩(269 mg, 1.00 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(189 mg, 1.00 mmol)から、 [（１Ｓ）−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔ−ブチル(316 mg, 収率86 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.98-7.94 (1H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.23 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.01-3.34 (4H, m), 2.11-1.92 (2H, m), 1.89-1.72 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 368 (M+H)⁺。

実施例６−２Ｎ−[（１Ｓ）−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔ−ブチル(306 mg, 0.831 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−アミン２塩酸塩(283 mg, 収率100 %)を得た。得られた化合物(119 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(87.8 mg, 収率57 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.88 (1H, brs), 9.75 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.2 Hz), 7.74-7.62 (2H, m), 7.40 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92-6.83 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.10-3.73 (2H, m), 3.56-3.16 (2H, m), 2.14-1.91 (2H, m), 1.79-1.46 (2H, m), 1.32 and 1.31(3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2950, 1690, 1630, 1480, 1220.
MS (ESI, m/z): 440 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 440.1736 (Calcd for C₂₃H₂₄FN₅O₄: 440.1734)。

実施例７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７−１｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン(5.06 g, 50.0 mmol)と(Ｓ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(10.1 g, 50.0 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(5.95 g, 収率42 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 5.48 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.58 (1H, m), 4.32-3.70 (3H, m), 3.39-3.18 (2H, m), 2.00-1.82 (2H, m), 1.82-1.63 (2H, m), 1.63-1.48 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.01-0.88 (3H, m).
MS (FAB/z): 287 (M+H)⁺。

実施例７−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.50 mmol)と４−クロロフェノール(490 mg, 3.85 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチルを含む混合物(1.01 g)を得た。さらなる精製はせず、混合物のまま次の反応に用いた。
MS (FAB, m/z): 397 (M+H)⁺。

実施例７−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.39 g, 3.50 mmol)から、（２Ｓ）−1−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(131 mg)を得た。得られた化合物（117 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(55.0 mg, 収率34 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 7.85 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 and 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.98 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.02-3.78 (2H, m), 3.56-3.19 (2H, m), 2.07-1.45 (6H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2935, 1690, 1640, 1490, 1240.
MS (ESI, m/z): 469 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 469.1650 (Calcd for C₂₄H₂₆ClN₄O₄: 469.1643)。

実施例８

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８−１Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(407 mg, 2.00 mmol)から、Ｎ− [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(703 mg, 収率92 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.59 (1H, m), 4.47 (1H, m), 3.83-3.38 (4H, m), 1.70-1.63 (4H, m), 1.63-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)⁺。

実施例８−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(703 mg, 1.80 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(535 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(317 mg, 1.00 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(190 mg, 1.00 mmol)を縮合して、標記目的化合物(358 mg, 収率79 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, m), 7.03 (2H, m), 5.00 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.03-3.79 (2H, m), 3.57-3.20 (2H, m), 2.07-1.44 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1505, 1205.
MS (ESI, m/z): 453 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 453.1950 (Calcd for C₂₄H₂₆FN₄O₄: 453.1938)
Anal. Calcd for C₂₄H₂₅FN₄O₄: C, 63.71; H, 5.57; N, 12.38; F, 4.20. Found: C, 63.67; H, 5.46; N, 12.42; F, 4.09。

実施例９

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−２−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.18 g, 4.13 mmol)と２，４−ジフルオロフェノール(590 mg, 4.54 mmol)から、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチルを含む混合物(1.88 g)を得た。さらなる精製はせず、混合物のまま次の反応に用いた。

実施例１−３と同様にして、得られた混合物(1.65 g, 4.13 mmol)から、（２Ｓ）−1−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(629 mg)を得た。得られた化合物（228 mg、0.682 mmol)を、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（133 mg、0.682 mmol)と縮合して、標記目的化合物(174 mg, 収率52 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.27 (2H, m), 7.27-7.07 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.02-3.78 (2H, m), 3.57-3.20 (2H, m), 2.09-1.49 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2940, 1685, 1640, 1505, 1210.
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 471.1848 (Calcd for C₂₄H₂₅F₂N₄O₄: 471.1844)。

実施例１０

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１０−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル｝プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.13 g, 4.13 mmol)と４−（トリフルオロメトキシ）フェノール(590 mg, 4.54 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチルを含む混合物(1.58 g)を得た。さらなる精製はせず、混合物のまま次の反応に用いた。
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)⁺。

実施例１０−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.84 g, 4.12 mmol)から、（２Ｓ）−1−オキソ−１−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−1−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(310 mg)を得た。得られた化合物（184 mg、0.530 mmol)を、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（104 mg、0.530 mmol)と縮合して、標記目的化合物(134 mg, 収率49 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.56 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.0 Hz), 5.00 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.08-3.79 (2H, m), 3.58-3.20 (2H, m), 2.10-1.46 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2945, 1685, 1640, 1505, 1240.
MS (ESI, m/z): 519 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.1850 (Calcd for C₂₅H₂₆F₃N₄O₅: 519.1855)。

実施例１１

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１１−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩(155 mg, 0.650 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸(132 mg, 0.650 mmol)から、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(226 mg, 収率90 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.70-4.55 (2H, m), 3.90-3.41 (4H, m), 2.07-1.70 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 388 (M+H)⁺。

実施例１１−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(226 mg, 0.583 mmol)から、４−（｛１−[（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩(133 mg, 収率84 %)を得た。得られた化合物（113 mg、0.350 mmol)を、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(107 mg, 収率66 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.56 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J= 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 5.00 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.07-3.81 (2H, m), 3.61-3.16 (2H, m), 2.14-1.46 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 2220, 1685, 1630, 1505, 1250.
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 460.1973 (Calcd for C₂₅H₂₆N₅O₄: 460.1984)。

実施例１２

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１２−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(269 mg, 1.00 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸(203 mg, 1.00mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(317 mg, 収率83 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.96 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 3.0 Hz), 7.39-7.32 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.99-3.38 (4H, m), 2.10-1.91 (2H, m), 1.88-1.70 (2H, m), 1.64-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 382 (M+H)⁺。

実施例１２−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(307 mg, 0.805 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(285 mg, 収率100 %)を得た。得られた化合物（124 mg、0.350 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(74.2 mg, 収率47 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 5.4 Hz), 7.74-7.62 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.84 (1H, m), 5.19 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.08-3.81 (2H, m), 3.58-3.16 (2H, m), 2.15-1.92 (2H, m), 1.88-1.48 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2950, 1690, 1630, 1480, 1215.
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 454.1890 (Calcd for C₂₃H₂₅FN₅O₄: 454.1891)。

実施例１３

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１３−１｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(2.00 g, 8.63 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル酢酸(1.86 g, 8.63 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.06 g, 収率90 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 8.6Hz, 4.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 3.84-3.44 (4H, m), 2.08-1.74 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.16-1.03 (1H, m), 0.58-0.31 (4H, m).
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)⁺。

実施例１３−２Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.06 g, 7.80 mmol)から、（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−２−オキソエタナミン塩酸塩(2.00 g, 収率88 %)を無色油状物として得た。
窒素気流下、得られた化合物(2.00 g, 6.84 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(1.48 g, 7.80 mmol)を縮合して、標記目的化合物(2.71 g, 収率85 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.88 (1H, s), 9.62 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.76 (1H, q, J = 8.4 Hz), 4.61 (1H, m), 4.12-3.80 (2H, m), 3.60-3.20 (2H, m), 2.08-1.88 (2H, m), 1.75-1.45 (2H, m), 1.23 (1H, dd, J = 6.4 Hz), 0.53-0.38 (4H, m).
MS (ESI, m/z): 465 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₅H₂₅FN₄O₄: C, 64.64; H, 5.42; N, 12.06. Found: C, 64.27; H, 5.30; N, 12.01。

実施例１４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１４−１ [（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(269 mg, 1.00 mmol)と（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸(215 mg, 1.00 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(276 mg, 収率70 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40-7.32 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.73 (2H, m), 3.66-3.42 (2H, m), 2.12-1.94 (2H, m), 1.91-1.73 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.17-1.06 (1H, m), 0.58-0.34 (4H, m).
MS (FAB, m/z): 394 (M+H)⁺。

実施例１４−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(266 mg, 0.676 mmol)から、（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタナミン２塩酸塩(248 mg, 収率100 %)を得た。得られた化合物（160 mg、0.439 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（85.6 mg、0.439 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(78.3 mg, 収率38 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.87 (1H, brs), 9.67 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, m), 7.76-7.62 (2H, m), 7.40 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-6.83 (1H, m), 5.19 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.10-3.82 (2H, m), 3.59-3.14 (2H, m), 2.17-1.45 (4H, m), 1.28-1.17 (1H, m), 0.53-0.36 (4H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1630, 1530, 1480.
MS (ESI, m/z): 466(M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 466.1882 (Calcd for C₂₄H₂₅FN₅O₄: 466.1891)。

実施例１５

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１５−１Ｎ− [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(910 mg, 3.67 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(876 mg, 4.03 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(844 mg, 4.40 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(595 mg, 4.40 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.888 ml, 8.07 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 収率92 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.41-7.23 (2H, m), 7.07-6.83 (2H, m), 5.34 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.53-4.48 (2H, m), 3.80-3.46 (4H, m), 2.00-1.78 (5H, m), 1.48-1.40 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 411 (M+H)⁺。

実施例１５−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 3.36 mmol)のエタノール溶液(12 ml)に濃塩酸(6.0 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.17 g)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(180 mg, 0.518 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(148 mg, 0.777 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(149 mg, 0.777 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(105 mg, 0.777 mmol)を加えて、さらにトリエチルアミン(0.289 ml, 2.07 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(113 mg, 収率45 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, s), 10.19 (1H, s), 7.97 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.09-5.07 (1H, m), 4.57-4.55 (1H, m), 4.01-3.68 (4H, m), 2.21-2.02 (5H, m), 1.14-1.11 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1490, 1240, 1150.
MS (FAB, m/z): 483 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 483.1797 (Calcd for C₂₅H₂₈ClN₄O₄: 483.1799)。

実施例１６

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１６−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(510 mg, 2.20 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(478 mg, 2.20 mmol)から、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(745 mg, 収率86 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.01-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.45 (2H, m), 3.82-3.45 (4H, m), 2.05-1.76 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)⁺。

実施例１６−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(745 mg, 1.89 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(550 mg, 70 %)を無色油状物として得た。窒素気流下、得られた化合物(150 mg、0.450 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(95.0 mg, 0.500 mmol)を縮合して、標記目的化合物(101 mg, 収率48 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.51 (1H, brs), 10.14 (1H, brs), 8.05-7.96 (1H, m), 7.70-7.32 (3H, m), 7.04-6.84 (4H, m), 5.08 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 4.00-3.68 (4H, m), 2.38-2.09 (1H, m), 2.02-1.85 (4H, m), 1.17-1.07 (6H, m).
IR (ATR) cm^-1, 1685, 1630, 1500, 1450, 1275, 1245.
MS (ESI, m/z): 467 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₅H₂₇FN₄O₄: C, 64.37; H, 5.83; F, 4.07; N, 12.01. Found: C, 64.01; H, 5.81; F, 3.85; N, 11.69。

実施例１７

Ｎ−[（１Ｒ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１７−１ [（１Ｒ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(232 mg, 1.00 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン(217 mg, 1.00 mmol)から、[（１Ｒ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(326 mg, 収率83 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 8.72 (2H, dd, J= 8.8 Hz, 8.0 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 5.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54-4.43 (2H, m), 3.82-3.40 (4H, m), 2.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 and 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)⁺。

実施例１７−２Ｎ−[（１Ｒ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｒ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(326 mg, 0.828 mmol)から、(２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(113 mg, 収率46 %)を得た。
得られた化合物（113 mg、0.382 mmol)を、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（72.7 mg、0.382 mmol)と縮合して、標記目的化合物(92.8 mg, 収率51 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.67 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 8.05-7.96 (1H, m), 7.70-7.32 (3H, m), 7.04-6.84 (4H, m), 5.08 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 4.00-3.68 (4H, m), 2.38-2.09 (1H, m), 2.02-1.85 (4H, m), 1.17-1.07 (6H, m).
IR (KBr)cm^-1: 2960, 1690, 1630, 1505, 1210.
MS (ESI, m/z): 467 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 467.2170 (Calcd for C₂₅H₂₈FN₄O₄: 467.2095)。

実施例１８

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１８−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.80 g, 6.00 mmol)と４−（トリフルオロメトキシ）フェノール(1.28 g, 7.20 mmol)から、Ｎ− [（１Ｓ）−２−メチル−１−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.09g, 収率76 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.15 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.51 (2H, m), 3.80-3.45 (4H, m), 2.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 461 (M+H)⁺。

実施例１８−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.09g, 4.54 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物(940 mg, 2.37 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(540 mg, 2.84 mmol)を縮合して、標記目的化合物(680 mg, 収率54 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.86 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.11 (3H, m), 4.90 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.68 (1H, m), 3.99-3.80 (2H, m), 3.57-3.20 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.68 (1H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz).
IR (KBr)cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1505, 1240, 1160.
MS (ESI, m/z): 533 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 533.1998 (Calcd for C₂₆H₂₈F₃N₄O₅:533.2012).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₇F₃N₄O₅: C, 58.64; H, 5.11; N, 10.52. Found:: C, 58.28; H, 5.12; N, 10.51。

実施例１９

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１９−１４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と４−シアノフェノール(980 mg, 8.20 mmol)から、４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.30 g, 収率100 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.60 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.6 Hz), 4.55 (1H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.40-3.32 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.44 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 303 (M+H)⁺。

実施例１９−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−２と同様にして、４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.25 g, 7.45 mmol)から、４−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩(1.43 g, 収率80 %)を無色油状物として得た。得られた化合物(1.43 g, 5.97 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(1.43 g, 6.56 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.28 g, 収率95 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.60 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.65 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.90-3.50 (4H, m), 2.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)⁺。

実施例１９−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.28 g, 5.68 mmol)から、４−[（１−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩(1.92 g, 収率100 %)を白色固体として得た。得られた化合物(301 mg, 1.00 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(228 mg, 1.20 mmol)を縮合して、標記目的化合物(255 mg, 収率54 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.48 (1H, brs), 7.86 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.38 (2H, m), 7.18 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 6.0 Hz), 4.84 (1H, m), 4.02-3.90 (2H, m), 3.57-3.20 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.55 (1H, m), 0.95 (6H, d, J = 4.8 Hz).
LCMS (ESI, m/z): 474 (M+H)⁺。

実施例２０

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２０−１２−シアノ−４−フルオロフェノール
窒素気流下、５−フルオロサリチルアルデヒド(1.36 g, 9.71 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.00 g, 29.1 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、０℃にてピリジン(3.00 ml, 37.5 mmol)を加えて、室温下、２．５時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム(1.47 g, 収率97 %)を得た。

窒素気流下、得られた化合物(1.47 g, 9.48 mmol)とトリエチルアミン(3.96 ml, 28.4 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、０℃にて無水トリフルオロ酢酸(3.93 ml, 28.4 mmol)を加えて、室温下、３時間撹拌した。さらに、炭酸カリウム(1.96 g, 14.2 mmol)とメタノール(10 ml)を加えて、室温下、１０分間撹拌した。反応液を濃縮した後、水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−シアノ−４−フルオロフェノール(637 mg, 収率49 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.24-7.18 (2H, m), 6.97 (1H, m), 5.15 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 138 (M+H)⁺。

実施例２０−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.40 g, 4.65 mmol)と２−シアノ−４−フルオロフェノール(637 mg, 4.65 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.33 g, 収率68 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.31-7.24 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 5.33 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.02-3.50 (4H, m), 2.00-1.85 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)⁺。

実施例２０−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(910 mg, 2.17 mmol)から、５−フルオロ−２−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(495 mg, 2.60 mmol)を縮合して、標記目的化合物(987 mg, 収率93 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz), 7.75-7.55 (2H, m), 7.44-7.40 (3H, m), 4.90 (2H, m), 4.02-3.40 (4H, m), 2.08-1.59 (5H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz).
IR (KBr)cm^-1: 2965, 2230, 1690, 1640, 1495, 1275, 1210.
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 514.1860 (Calcd for C₂₆H₂₆FN₅NaO₄: 514.1867).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₆FN₅O₄: C, 63.53; H, 5.33; N, 14.25. Found:: C, 63.53; H, 5.59; N, 14.29。

実施例２１

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２１−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(786 mg, 2.53 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(550 mg, 2.53 mmol)から、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(997 mg, 収率83 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.33-7.28 (1H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.60-4.47 (2H, m), 4.01-3.50 (4H, m), 2.01-1.78 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 and 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 473 (M+H)⁺。

実施例２１−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(997 mg, 2.10 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(737 mg)を得た。得られた化合物（737 mg、1.80 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（353 mg、1.80 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(609 mg, 収率62 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.60-7.53 (1H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 4.91 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.92-3.41 (4H, m), 3.92-3.41 (5H, m), 0.96 and 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1630, 1530, 1485, 1190.
MS (ESI, m/z): 545 (M+H)⁺;
HRMS (ESI, m/z): 545.1210 (Calcd for C₂₅H₂₇BrFN₄O₄:545.1200)。

実施例２２

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２２−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.80 g, 6.00 mmol)と２−ブロモ−４−フルオロフェノール(1.38 g, 7.20 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.58 g, 収率56 %)を無色油状物として得た。

窒素気流下、得られた化合物(643 mg, 1.36 mmol)と２−プロピン−１−オール(107 mg, 1.90 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3.0 ml)とトリエチルアミン(3.0 ml)の混合溶媒に溶解し、室温にてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(98.0 mg, 0.140 mmol)とヨウ化銅(53.0 mg, 0.280 mmol)を加えて、７０℃で、９時間撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(82.5 mg, 収率14 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.33 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.50 and 4.35 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.49 (1H, m), 3.90-3.50 (4H, m), 2.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 449 (M+H)⁺。

実施例２２−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
水素気流下、得られた化合物(82.5 mg, 0.184 mmol)と１０％パラジウム炭素触媒(14.2 mg)をメタノール(4.0 ml)に懸濁して、室温で、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、母液を濃縮して、[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(77.1 mg, 収率93 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.90 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 6.84 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (2H, m), 3.90-3.50 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.71 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.00-1.80 (5H, m), 1.85 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 453 (M+H)⁺。

実施例２２−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(75.6 mg, 0.167 mmol)から、３−｛５−フルオロ−２−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(38.0 mg, 0.200 mmol)を縮合して、標記目的化合物(44.6 mg, 収率51 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 7.85 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.37 (2H, m), 7.04-6.93 (3H, m), 4.90 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.61 (1H, m), 3.90-3.40 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.67 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.10 (1H, m), 2.00-1.55 (4H, m), 1.70 (2H, q, J = 8.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.4 Hz).
LCMS (ESI, m/z): 525 (M+H)⁺。

実施例２３

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−１４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２，４−ジフルオロフェノール(1.07 g, 8.20 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.34 g, 8.94 mmol)のトルエン溶液(30 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(4.71 ml, 8.94 mmol)を加えて、９０℃で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.28 g, 収率98 %)を淡黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.99-6.75 (3H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.77-3.71 (2H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m), 1.53-1.38 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 314 (M+H)⁺。

実施例２３−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.28 g, 7.28 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(30 ml)に４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(30 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(1.63 g)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(1.63 g, 6.53 mmol）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.56 g, 7.18 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.50 g, 7.84 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(1.06 g, 7.84 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(1.58 ml, 14.4 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 収率89 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 7.00-6.99 (1H, m), 6.91-6.89 (1H, m), 6.83-6.81 (1H, m), 5.37-5.36 (1H, m), 4.52-4.45 (2H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.64-3.45 (2H, m), 2.02-1.82 (5H, m), 1.51-1.48 (9H, m), 1.00 (3H, t, J= 6.8 Hz), 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)⁺。

実施例２３−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、[（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 5.79 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(30 ml)に４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(30 ml)を加えて、室温下、一晩攪拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(2.01 g)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(350 mg, 1.00 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(285 mg, 1.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（288 mg, 1.50 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(203 mg, 1.50 mmol)を加えて、さらにトリエチルアミン(0.558 ml, 4.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(283 mg, 収率58 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, s), 9.47 (1H, t, J= 4.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.40-7.27 (4H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.90 (1H, q, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H, brs), 3.94-3.90 (2H, m), 3.57-3.22 (2H, m), 2.09-1.91 (3H, m), 1.73-1.52 (2H, m), 0.95 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1635, 1505, 1210.
MS (FAB, m/z): 485 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 485.2007 (Calcd for C₂₅H₂₇F₂N₄O₄: 485.2000)。

実施例２４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２４−１４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.22 g, 6.07 mmol)と３，４−ジフルオロフェノール(790 mg, 6.07 mmol)より、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.69 g, 収率89 %)を淡黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 7.05 (1H, q, J = 9.3 Hz), 6.77-6.67 (1H, m), 6.62-6.59 (1H, m), 4.38-4.34 (1H, m), 3.71-3.66 (2H, m), 3.36-3.31 (2H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.49-1.44 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 314 (M+H)⁺。

実施例２４−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.69 g, 5.39 mmol)から４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(1.23 g)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(1.23 g, 4.93 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.18 g, 5.42 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.03 g, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.07 (1H, dd, J = 18.0 Hz, 9.4 Hz), 6.75-6.72 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.51-4.43 (2H, m), 3.80-3.57 (4H, m), 1.97-1.79 (5H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)⁺。

実施例２４−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.03 g, 4.92 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.73 g)を白色固体として得た。得られた化合物(350 mg, 1.00 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(285 mg, 1.50 mmol)を縮合して、標記目的化合物(270 mg, 収率56 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, s), 9.48 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.9 Hz), 7.87-7.85 (1H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 7.38-7.33 (3H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 6.84 (1H, s), 4.90 (1H, dd, J = 13.9 Hz, 6.8 Hz), 4.65-4.64 (1H, m), 3.95-3.90 (2H, m), 3.56-3.22 (2H, m), 2.02-1.96 (3H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 0.95-0.94 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1630, 1515, 1215, 1160.
MS (FAB, m/z): 485 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 485.2022 (Calcd for C₂₅H₂₇F₂N₄O₄: 485.2000)。

実施例２５

Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２５−１｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(231 mg, 1.00 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン(175 mg, 1.00 mmol)から、｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 収率77 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.99 (2H, dd, J= 9.0 Hz, 8.2 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 5.54 (1H, brs), 4.48 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.98 (1H, d, J= 4.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.65-3.57 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 1.96-1.75 (4H, m), 1.96 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 353 (M+H)⁺。

実施例２５−２Ｎ−[２−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−オキソエチル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 0.773 mmol)から、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−２−オキソエタナミン塩酸塩(190 mg, 収率85 %)を得た。得られた化合物（144 mg、0.500 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（95.1 mg、0.500 mmol)と縮合して、標記目的化合物を含む混合物を得た。プレパラティブＴＬＣで再精製して、標記目的化合物(28.5 mg, 収率13 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.68-7.55 (1H, m), 7.41-7.30 (2H, m), 7.17-7.08 (2H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 4.59 (1H, m), 4.28 (2H, d, J= 4.6 Hz), 4.00-3.20 (4H, m), 2.04-1.85 (2H, m), 1.71-1.48 (2H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2950, 1695, 1650, 1620, 1505, 1210.
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 425.1626 (Calcd for C₂₂H₂₂FN₄O₄: 425.1625)。

実施例２６

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２６−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル］カルバミン酸ベンジル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン(531 mg, 2.00 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル］カルバミン酸ベンジル (755 mg, 収率85 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.38-7.30 (5H, m), 6.99 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 8.6 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, s), 4.75 (1H, m), 4.47 (1H, m), 3.83-3.39 (4H, m), 2.00-1.64 (5H, m), 1.61-1.47 (1H, m), 1.44-1.34 (1H, m), 1.00 and 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz)。

実施例２６−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル］カルバミン酸ベンジル(755 mg, 1.70 mmol)のエタノール溶液(22.5 ml)に、水素気流下、５％パラジウム炭素触媒(75.0 mg)を加えて、室温にて２時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、塩化メチレンで洗浄した後、母液を濃縮して（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−アミン (521 mg)を無色油状物として得た。

窒素気流下、得られた化合物(308 mg, 1.00 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(190 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(230 mg, 1.20 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(184 mg, 1.20 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン (0.550 ml, 5.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(126 mg, 収率26 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.17-7.09 (2H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 5.08 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.02-3.18 (4H, m), 2.11-1.84 (2H, m), 1.76-1.44 (5H, m), 0.96 and 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2955, 1685, 1640, 1505, 1205.
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 481.2268 (Calcd for C₂₆H₃₀FN₄O₄: 481.2251)。

実施例２７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２７−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(463 mg, 2.00 mmol)と（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−３，３−ジメチル酪酸(462 mg, 2.00 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(619 mg, 収率76 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.02-6.95 (2H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.51-4.40 (1H, m), 3.93-3.47 (4H, m), 2.00-1.74 (4H, m), 1.43 (9H, s), 0.99 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)⁺。

実施例２７−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(619 mg, 1.52 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(522 mg, 収率100 %)を得た。得られた化合物から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（190 mg、1.00 mmol)と縮合して、標記目的化合物(160 mg, 収率33 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.71 and 9.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.44-7.37 (2H, m), 7.16-7.09 (2H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 5.07 and 5.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.61 (1H, m), 4.11-3.14 (4H, m), 2.07-1.84 (2H, m), 1.74-1.41 (2H, m), 1.03 (9H, s).
IR (KBr) cm^-1: 2950, 1690, 1630, 1505, 1205.
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 481.2280 (Calcd for C₂₆H₃₀FN₄O₄: 481.2251)。

実施例２８

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２８−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(601 mg, 2.00 mmol)と４−フルオロクレゾール(277 mg, 2.20 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(480 mg, 収率60 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 6.91-6.86 (1H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 6.78-6.73 (1H, m), 5.36 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.53-4.44 (2H, m), 3.88-3.45 (4H, m), 2.24 and 2.22 (3H, s), 2.02-1.74 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 and 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 409 (M+H)⁺。

実施例２８−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(480 mg, 1.18 mmol)から、（２Ｓ）−1−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(388 mg, 収率96 %)を得た。得られた化合物（194mg、0.564 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（110 mg、0.564 mmol)とを縮合して、標記目的化合物(89.5 mg, 収率33 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.69-7.61 (1H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 7.08-7.01 (2H, m), 7.00-6.92 (1H, m), 4.96 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.94-3.35 (4H, m), 2.19 and 2.16 (3H, s), 2.10-1.84 (3H, m), 1.76-1.64 (1H, m), 1.62-1.52 (1H, m), 0.98-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1495, 1205.
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 481.2255 (Calcd for C₂₆H₃₀FN₄O₄: 481.2251)。

実施例２９

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−１４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン(1.00 g, 7.72 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(77 ml)に、室温にて４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.02 g, 10.8 mmol)と炭酸カリウム(2.35 g, 17.0 mmol)を加え、７５℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 収率65 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.18-5.13 (1H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.31-3.24 (2H, m), 1.99-1.93 (2H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.47 (9H, s)。

実施例２９−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 5.02 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5.0 ml)を加えて、室温下、２日間撹拌した。反応液を濃縮して５−クロロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(1.61 g)を得た。

得られた化合物(1.61 g)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.09 g, 5.02 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(814 mg, 6.02 mmol)とＮ−メチルモルホリン(3.31 ml, 30.1 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.44 g, 7.53 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.94 g, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.08-8.06 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28-5.21 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 5.7 Hz), 3.98-3.43 (4H, m), 2.09-1.73 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz)。

実施例２９−３（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.94 g, 4.71 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.93 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.43 (2H, brs), 8.13-8.12 (1H, m), 7.69 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 5.36 (1H, brs), 4.51 (1H, brs), 3.88-3.46 (4H, m), 2.28-1.86 (5H, m), 1.20-1.11 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 312 (M+H)⁺。

実施例２９−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.520 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(102 mg, 0.520 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(84.3 mg, 0.620 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.343 ml, 3.12 mmol)の塩化メチレン溶液(5.2 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(150 mg, 0.780 mmol)を加えて、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(190 mg, 収率76 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.44 (1H, brs), 10.15 (1H, brs), 8.08 (1H, dd, J= 6.3 Hz, 2.7 Hz), 8.02-8.00 (1H, m), 7.61-7.37 (4H, m), 6.70 (1H, t, J= 9.2 Hz), 5.32-5.27 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.06-3.59 (4H, m), 2.34-1.82 (5H, m), 1.14-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1525, 1465.
MS (ESI, m/z): 484 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 484.1765 (Calcd for C₂₄H₂₇ClN₅O₄: 484.1752).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₆ClN₅O₄: C, 59.56; H, 5.42; N, 14.47; Cl, 7.33. Found: C, 59.48; H, 5.50; N, 14.49; Cl, 7.16。

実施例３０

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３０−１４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.66 g, 13.1 mmol)、４−フルオロアニリン(1.46 g, 13.1 mmol)と酢酸(0.750 ml, 13.1 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（661 mg, 10.0 mmol)を加えて、室温下、１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.09 g, 収率 80 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.91-6.84 (2H, m), 6.56-6.51 (2H, m), 4.12-3.97 (2H, m), 3.36-3.32 (2H, m),2.95-2.87 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.36-1.24 (2H, m)。

実施例３０−２Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 5.10 mmol) とホルムアルデヒド(2.07 ml, 25.5 mmol)の酢酸溶液(14 ml)に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（641 mg, 10.2 mmol)を加えて、室温下、31時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、Ｗ−Ｐｒｅｐ２ＸＹ）で精製し、濃縮して得られた残渣をエタノール (24 ml)に溶解後、濃塩酸(10 ml)を氷冷下加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩(1.28 g, 収率 89 %)をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.84-7.79 (2H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 4.14-4.05 (1H, m), 3.61-3.49 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.17-3.04 (2H, m), 2.38-1.94 (4H, m)。

実施例３０−３１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩(445 mg, 1.58 mmol)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(343 mg, 1.48 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(257 mg, 1.90 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.556 ml, 5.06 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(364 mg, 1.90 mmol)を加えて、室温下、４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、Ｗ−Ｐｒｅｐ２ＸＹ）で精製し、得られた残渣をエタノール(10 ml)に溶解した。氷冷下、これに濃塩酸(5.0 ml)を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮して、標記目的化合物(528 mg, 収率88 %)をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.84-7.72 (2H, m), 7.42-7.30 (2H, m), 4.74-4.63 (1H, m), 4.42-4.29 (1H, m), 4.16-3.08 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.27-3.18 (1H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.26-1.60 (5H, m), 1.12-0.98 (6H, m)。

実施例３０−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩(150 mg, 0.390 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(77.3 mg, 0.390 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(64.0 mg, 0.470 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.217 ml, 1.97 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(113 mg, 0.590 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(135 mg, 収率71 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.20 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.06-8.02 (1H, m), 7.64-7.40 (3H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 6.80 (2H, dq, J = 16.0 Hz, 3.6 Hz), 5.14-5.06 (1H, m), 4.84 (1H, s), 4.35 (1H, s), 3.67 (1H, s), 3.29-3.18 (1H, m), 2.75-2.69 (4H, m), 2.27 (1H, m), 1.96-1.62 (4H, m), 1.10 (6H, dd, J = 13.2 Hz, 5.2 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1510.
MS (ESI, m/z): 480 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 480.2414 (Calcd for C₂₆H₃₁FN₅O₃: 480.2411).
Anal. Calcd for C₂₆H₃₀FN₅O₃: C, 65.12; H, 6.31; N, 14.60; F, 3.96. Found: C, 64.97; H, 6.32; N, 14.34; F, 3.94。

実施例３１

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル］−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.40 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に濃塩酸(5.0 ml)を氷冷下加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンにて洗浄して１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩(768 mg, 収率 84 %)を橙色油状物として得た。

１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩(150 mg, 0.410 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(80.3 mg, 0.410 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(66.4 mg, 0.490 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.225 ml, 2.05 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(118 mg, 0.610 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、濃縮して得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(121 mg, 収率64 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.19 (1H, brs), 10.11 (1H, brs), 8.00 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.44-7.26 (2H, m), 6.90 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59-6.54 (2H, m), 5.08-5.05 (1H, m), 4.67-4.51 (1H, m), 4.24 (1H, brs), 3.51-3.30 (3H, m), 3.07-2.90 (1H, m), 2.32-2.12 (3H, m), 1.48-1.35 (2H, m), 1.13-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1630, 1510, 1215.
MS (FAB, m/z): 466 (M+H)⁺.
HRMS (FAB, m/z): 466.2242 (Calcd for C₂₅H₂₉FN₅O₃: 466.2255).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₈FN₅O₃: C, 64.50; H, 6.06; N, 15.04; F, 4.08. Found: C, 64.18; H, 5.77; N, 14.93; F, 4.02。

実施例３２

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３２−１４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.47 g, 5.00 mmol)とアセトアルデヒド(0.559 ml, 5.00 mmol)と酢酸(0.0570 ml, 1.00 mmol)のアセトニトリル溶液(5.0 ml)に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（661 mg, 10.0 mmol)を加えて、室温下、３時間撹拌した。さらに酢酸(2.0 ml)を加え、３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.27 g, 収率 79 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.94 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.74 (2H, dd, J= 8.8 Hz, 4.5 Hz), 4.20 (2H, brs), 3.48 (1H, tt, J = 11.6 Hz, 3.6 Hz), 3.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.78-2.72 (2H, m), 1.78 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.62-1.46 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)⁺。

実施例３２−２［（１Ｓ）−１−（｛４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.27 g, 3.94 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（エチル）（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（1.36 g, 収率82 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.80-6.73 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.68 (1H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.47 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 3.17-3.07 (3H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 1.93-1.84 (3H, m), 1.68-1.43 (11H, m), 1.08-1.05 (3H, m), 0.97 (3H, dd, J= 12.4 Hz, 5.2 Hz), 0.89 (3H, dd, J = 8.4 Hz, 5.2 Hz)。

実施例３２−３１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.36 g, 3.23 mmol)から、１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩(1.37 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.78-7.72 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 4.69-3.13 (8H, m), 2.74-1.73 (5H, m), 1.12-1.06 (6H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)⁺。

実施例３２−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.510 mmol)から、標記目的化合物(179 mg, 収率72 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.33 (1H, brs), 10.14 (1H, brs), 8.04 (1H, t, J= 9.2 Hz), 7.65-7.26 (3H, m), 6.99-6.91 (2H, m), 6.84-6.74 (2H, m), 5.14-5.06 (1H, m), 4.82-4.74 (1H, m), 4.32 (1H, brs), 3.64-3.55 (1H, m), 3.24-3.12 (3H, m), 2.78-2.71 (1H, m), 2.28 (1H, brs), 2.03-1.55 (4H, m), 1.11-1.03 (9H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1635, 1510, 1450.
MS (ESI, m/z): 494 (M+H)⁺, 516 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 516.2399 (Calcd for C₂₇H₃₂FN₅NaO₃: 516.2387).
Anal. Calcd for C₂₇H₃₂FN₅O₃: C, 65.70; H, 6.53; N, 14.19; F, 3.85. Found: C, 65.34; H, 6.48; N, 14.02; F, 3.79。

実施例３３

Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３３−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
２−アミノピリジン(500 mg, 5.26 mmol)、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.06 g, 5.26 mmol)と酢酸(0.301 ml, 5.26 mmol)の塩化メチレン溶液(53 ml)に、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.41 g, 6.31 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(335 mg)を得た。

得られた化合物(335 mg)のエタノール溶液(7.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.5 ml)を加えて、室温下、７時間撹拌した。反応液を濃縮してＮ−（ピペリジン−４−イル）−２−アミノピリジン３塩酸塩を得た。

得られた化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(262 mg, 1.21 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(196 mg, 1.45 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.797 ml, 7.25 mmol)の塩化メチレン溶液(12 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(347 mg, 1.81 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル]カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(316 mg, 収率16 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 6.60-6.56 (1H, m), 6.37 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.36-5.34 (1H, m), 4.54-4.45 (2H, m), 4.32-4.18 (1H, m), 3.99-3.91 (2H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 2.98-2.86 (1H, m), 2.23-2.08 (2H, m), 1.96-1.89 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.42-1.24 (2H, m), 0.99-0.87 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 377 (M+H)⁺。

実施例３３−２Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（316 mg, 0.840 mmol)のエタノール溶液(5.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。有機層を濃縮してＮ−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピぺリジン−４−イル｝ピリジン−２−アミン３塩酸塩を無色アモルファスとして得た。

得られた化合物、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(165 mg, 0.840 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(136 mg, 1.01 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.646 ml, 5.88 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(241 mg, 1.26 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(248 mg, 収率66 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 10.11-9.94 (2H, m), 8.12-8.10 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.37 (4H, m), 6.60 (1H, q, J = 6.2 Hz), 6.43-6.39 (1H, m), 5.12-4.52 (3H, m), 4.23-4.17 (1H, m), 4.00-3.94 (1H, m), 3.49-3.32 (1H, m), 3.12-3.00 (1H, m), 2.36-2.17 (3H, m), 1.68-1.44 (2H, m), 1.12-1.08 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1635, 1605, 1520.
MS (ESI, m/z): 449 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 449.2299 (Calcd for C₂₄H₂₉N₆O₃: 449.2301).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₈N₆O₃・0.5H₂O: C, 63.00; H, 6.39; N, 18.37. Found: C, 63.17; H, 6.48; N, 18.44。

実施例３４

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３４−１４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２−アミノ−５−フルオロピリジン(2.00 g, 17.8 mmol)、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.59 g, 17.8 mmol)と酢酸(1.02 ml, 17.8 mmol)の塩化メチレン溶液(90 ml)に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.78 g, 21.4 mmol)を加えて、室温下、４日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮して、４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.53 g, 収率 48 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, td, J= 6.8 Hz, 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 4.22 (1H, d, J= 6.3 Hz), 4.05 (2H, brs), 3.77-3.72 (1H, m), 2.96-2.92 (2H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.38-1.31 (2H, m).
MS (ESI, m/z): 196 (M-Boc+H)⁺。

実施例３４−２［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.39 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.29 g, 収率 97 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.95-7.94 (1H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 5.36-5.34 (1H, m), 4.54-4.46 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 6.2 Hz), 3.99-3.87 (2H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 2.96-2.84 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.96-1.90 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.31 (2H, m), 0.98-0.87 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 295 (M-Boc+H)⁺。

実施例３４−３Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン３塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.29 g, 3.27 mmol)から、Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン３塩酸塩(1.25 g, 収率 95 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.96-7.93 (2H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 4.60-4.35 (2H, m), 4.08-3.90 (2H, m), 3.44-3.25 (1H, m), 3.12-2.94 (1H, m), 2.24-2.09 (3H, m), 1.71-1.48 (2H, m), 1.12 (3H, dd, J = 10.2 Hz, 6.8 Hz), 1.03 (3H, dd, J = 12.0 Hz, 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 295 (M+H)⁺。

実施例３４−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン３塩酸塩(200 mg, 0.510 mmol)から、標記目的化合物(173 mg, 収率 75 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.59 (1H, brs), 10.10 (1H, brs), 8.01-7.95 (2H, m), 7.63-7.39 (3H, m), 7.24-7.17 (1H, m), 6.36 (1H, td, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz), 5.08 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.68-4.35 (2H, m), 4.23 (1H, d, J= 10.6 Hz), 4.01-3.90 (1H, m), 3.47-3.32 (1H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.36-2.14 (3H, m), 1.52-1.39 (2H, m), 1.12-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1635, 1525, 1495.
MS (ESI, m/z): 467 (M+H)⁺, 489 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 489.2013 (Calcd for C₂₄H₂₇FN₆NaO₃: 489.2026).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₇FN₆O₃・0.25H₂O: C, 61.20; H, 5.88; N, 17.84; F, 4.03. Found: C, 61.24; H, 5.68; N, 17.86; F, 4.04。

実施例３５

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３５−１４−［Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.53 g, 5.18 mmol)とホルムアルデヒド(1.93 ml, 25.9 mmol)と酢酸(0.297 ml, 5.18 mmol)のアセトニトリル溶液(52 ml)に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（685 mg, 10.4 mmol)を加えて、室温下、４時間撹拌した。さらに酢酸(1.0 ml)を加え、一晩撹拌した。反応液にエタノール(26 ml)を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を濃縮して塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(332 mg, 収率 22 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.24 (2H, brs), 2.86-2.81 (2H, m), 2.81 (3H, s), 1.66-1.60 (4H, m), 1.48 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 210 (M-Boc+H)⁺。

実施例３５−２［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(332 mg, 1.07 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(368 mg, 収率 84 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.01 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 2.4 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.85-4.74 (2H, m), 4.53-4.50 (1H, m), 4.08-4.05 (1H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 2.79 (3H, d, J = 9.0 Hz), 2.70 (1H, t, J = 10.4 Hz), 1.98-1.90 (1H, m), 1.84-1.58 (4H, m), 1.45-1.44 (9H, m), 1.02-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 309 (M-Boc+H)⁺。

実施例３５−３Ｎ−｛１−[（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン３塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(368 mg, 0.900 mmol)から、Ｎ−｛１−[（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン３塩酸塩(370 mg, 収率 98 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 8.08-8.03 (2H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.42-4.35 (2H, m), 4.14-4.08 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.27-2.15 (1H, m), 2.06-1.79 (4H, m), 1.17-1.02 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 309 (M+H)⁺。

実施例３５−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、Ｎ−｛１−[（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン３塩酸塩(181 mg, 0.430 mmol)から、標記目的化合物(171 mg, 収率 82 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.59 (1H, brs), 10.21 (1H, brs), 8.05-8.01 (2H, m), 7.61-7.45 (3H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 6.48-6.42 (1H, m), 5.17-5.09 (1H, m), 4.89-4.80 (2H, m), 4.44-4.33 (1H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 2.86-2.78 (4H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 1.92-1.63 (4H, m), 1.12 (6H, dd, J = 16.2 Hz, 5.3 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 3460, 2960, 1685, 1640, 1490.
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 503.2200 (Calcd for C₂₅H₂₉FN₆NaO₃: 503.2183).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₉FN₆O₃: C, 62.49; H, 6.08; N, 17.49; F, 3.95. Found: C, 62.10; H, 6.25; N, 17.19; F, 4.00。

実施例３６

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３６−１４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２９−１と同様にして、５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール(1.00 g, 5.95 mmol)から、４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.26 g, 収率61 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.41 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.32-5.26 (1H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.48 (9H, s)。

実施例３６−２｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.26 g, 3.64 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.41 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.39-5.30 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.01-3.44 (4H, m), 2.12-1.74 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)⁺。

実施例３６−３（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 3.52 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(1.51 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.44 (5H, brs), 7.90 (1H, brs), 7.00 (1H, brs), 5.46 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.13-3.48 (4H, m), 2.31-1.89 (5H, m), 1.28-1.14 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)⁺。

実施例３６−４３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］
プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.480 mmol)から、標記目的化合物(214 mg, 収率87 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.12 (1H, brs), 10.12 (1H, brs), 8.44-8.42 (1H, m), 8.04-8.01 (1H, m), 7.81-7.37 (4H, m), 6.82 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.45-5.39 (1H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.08-3.57 (4H, m), 2.34-1.89 (5H, m), 1.11 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1615, 1525, 1325.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 518.1993 (Calcd for C₂₅H₂₇F₃N₅O₄: 518.2015).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆F₃N₅O₄: C, 58.02; H, 5.06; N, 13.53; F, 11.01. Found: C, 57.80; H, 5.00; N, 13.51; F, 11.01。

実施例３７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３７−１４−｛（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２９−１と同様にして、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン(1.00 g, 8.84 mmol)から、４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.46 g, 収率48 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 5.16-5.10 (1H, m), 3.80-3.74 (2H, m), 3.30-3.24 (2H, m), 1.99-1.94 (2H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 241 (M-tBu+H)⁺。

実施例３７−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.46 g, 4.93 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.92 g, 収率99 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.97-7.95 (1H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 7.4 Hz, 3.1 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.1 Hz, 2.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.6 Hz), 3.98-3.42 (4H, m), 2.09-1.71 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)⁺。

実施例３７−３（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.92 g, 4.85 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.93 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.42 (4H, brs), 7.99 (1H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 5.33 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.09-3.41 (4H, m), 2.26-1.83 (5H, m), 1.18-1.10 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)⁺。

実施例３７−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.540 mmol)から、標記目的化合物(200 mg, 収率79 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.32 (1H, brs), 10.13 (1H, brs), 8.02-7.96 (2H, m), 7.62-7.32 (4H, m), 6.71 (1H, td, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 5.29-5.24 (1H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.04-3.59 (4H, m), 2.33-1.85 (5H, m), 1.11 (6H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1530, 1480.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 468.2042 (Calcd for C₂₄H₂₇FN₅O₄: 468.2047)。

実施例３８

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３８−１４−[ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(533 mg, 14.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(10 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.73 g, 18.0 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに室温にてクロロピラジン(1.15 g, 10.0 mmol)を加え、１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.79 g, 収率100 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.20 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 1.2 Hz), 5.24-5.18 (1H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.48 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 224 (M-tBu+H)⁺。

実施例３８−２２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン２塩酸塩
４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.79 g, 10.0 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、０℃にて濃塩酸(10 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。有機層を濃縮して２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン２塩酸塩(2.50 g, 収率99 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 8.27-8.17 (3H, m), 5.39 (1H, brs), 3.48-3.23 (4H, m), 2.24 (2H, s), 2.12 (2H, s).
MS (ESI, m/z): 180 (M+H)⁺。

実施例３８−３ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン２塩酸塩(1.26 g, 5.00 mmol)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.09 g, 5.00 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(811 mg, 6.00 mmol)とＮ−メチルモルホリン(3.30 ml, 30.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.44 g, 7.50 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.82 g, 収率96 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.07-8.05 (1H, m), 5.36-5.26 (2H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 3.98-3.49 (4H, m), 2.11-1.77 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)⁺。

実施例３８−４（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.82 g, 4.81 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(1.85 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 8.30 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.22-8.17 (6H, m), 5.32-5.22 (1H, m), 4.31-4.28 (1H, m), 4.11-3.75 (2H, m), 3.56-3.20 (2H, m), 2.11-1.97 (3H, m), 1.78-1.57 (2H, m), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 279 (M+H)⁺。

実施例３８−５３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.570 mmol)から、標記目的化合物(232 mg, 収率 91 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.37 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.25-8.21 (1H, m), 8.15-8.13 (1H, m), 8.09-8.00 (2H, m), 7.63-7.26 (3H, m), 5.38-5.30 (1H, m), 5.12-5.07 (1H, m), 4.09-3.58 (4H, m), 2.36-1.85 (5H, m), 1.11 (6H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1525, 1410.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)⁺, 473 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 473.1929 (Calcd for C₂₃H₂₆N₆NaO₄: 473.1913).
Anal. Calcd for C₂₃H₂₆N₆O₄: C, 61.32; H, 5.82; N, 18.66. Found: C, 61.23; H, 5.83; N, 18.60。

実施例３９

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例３９−１（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)とフェノール(344 mg, 3.33 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加えて、室温で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.04 g)を無色油状物として得た。得られた化合物(1.04 g)のエタノール溶液(5.6 ml)に、０℃にて濃塩酸(2.8 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(880 mg, 収率84 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.30-7.25 (2H, m), 6.98-6.92 (3H, m), 4.71-4.62 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-3.46 (4H, m), 2.24-1.70 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 277 (M+H)⁺。

実施例３９−２３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(200 mg, 0.640 mmol)から、標記目的化合物(174 mg, 収率61 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.69 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.00-7.97 (1H, m), 7.61-7.26 (5H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 5.11-5.06 (1H, m), 4.65-4.59 (1H, m), 4.00-3.71 (4H, m), 2.35-1.88 (5H, m), 1.14-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1530, 1455.
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 471.2004 (Calcd for C₂₅H₂₈N₄NaO₄: 471.2008).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₈N₄O₄・0.25H₂O: C, 66.28; H, 6.34; N, 12.37. Found: C, 66.34; H, 6.32; N, 12.32。

実施例４０

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４０−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と３−ヒドロキシピリジン(348 mg, 3.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加えて、室温で、４日間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を１Ｎ−塩酸で抽出し、水層に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(767 mg, 収率61 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) : 8.33 (1H, brs), 8.24 (1H, brs), 7.26-7.22 (2H, m), 5.34-5.30 (1H, m), 4.61 (1H, brs), 4.49 (1H, brs), 3.83-3.47 (4H, m), 2.05-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.3 Hz).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)⁺。

実施例４０−２（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(767 mg, 2.03 mmol)のエタノール溶液(4.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(2.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。有機層を濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(786 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 8.71-8.70 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.35-8.33 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 5.6 Hz), 5.06-4.95 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.14-3.45 (4H, m), 2.25-1.77 (5H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 278 (M+H)⁺。

実施例４０−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.570 mmol)から、標記目的化合物(148 mg, 収率 58 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.37-8.34 (1H, m), 8.26-8.25 (1H, m), 8.04-8.01 (1H, m), 7.65-7.24 (5H, m), 5.10-5.06 (1H, m), 4.67 (1H, brs), 4.03-3.68 (4H, m), 2.33-1.88 (5H, m), 1.13-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1630, 1525, 1475.
MS (ESI, m/z): 472 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 472.1971 (Calcd for C₂₄H₂₇N₅NaO₄: 472.1961).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₇N₅O₄・0.25H₂O: C, 63.49; H, 6.11; N, 15.43. Found:: C, 63.41; H, 5.90; N, 15.39。

実施例４１

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４１−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(580 mg, 2.30 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(500 mg, 2.30 mmol)から、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(940 mg, 収率 100 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 8.44 (2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.5 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.72-4.40 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 6.1 Hz), 3.88-3.50 (4H, m), 2.15-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2965, 1700, 1635, 1590, 1500, 1440, 1365, 1280.
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)⁺。

実施例４１−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(500 mg, 2.30 mmol)から、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(940 mg, 2.49 mmol)から、(２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩をアモルファスとして得た。得られた化合物(150 mg, 0.430 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(81.0 mg, 0.430 mmol)を縮合して、標記目的化合物(104 mg, 収率63 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 10.16 (1H, s), 8.47 (2H, dt, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 6.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 7.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.78-4.68 (1H, m), 4.08-3.99 (1H, m), 3.97-3.63 (3H, m), 2.40-1.86 (5H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1685, 1630, 1590, 1525, 1495, 1470, 1450, 1275.
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₄H₂₇N₅O₃・0.25H₂O: C, 63.49; H, 6.11; N, 15.43. Found: C, 63.10; H, 6.13; N, 15.34。

実施例４２

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４２−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(580 mg, 2.30 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(500 mg, 2.30 mmol)から、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(948 mg, 収率 100 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 8.14-8.11 (1H, m), 7.57 (1H, dt, J = 7.1 Hz, 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.34-5.28 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 5.9 Hz), 3.98-3.73 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 2.10-1.73 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2965, 1700, 1635, 1595, 1470, 1430, 1365, 1305.
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)⁺。

実施例４２−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(948 mg, 2.21 mmol)から、(２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(734 mg, 収率 91 %)をアモルファスとして得た。得られた化合物(150 mg, 0.430 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(81.0 mg, 0.430 mmol)を縮合して、標記目的化合物(71.0 mg, 収率43 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 12.77 and 10.14 (1H, brs), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.50 (3H, m), 7.37 (1H, brs), 6.86 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 4.9 Hz), 6.73 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 5.09 (1H, t, J= 7.1 Hz), 4.10-3.91 (2H, m), 3.82-3.62 (2H, m), 2.39-2.17 (1H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.11 (6H, d, J= 6.6 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1685, 1630, 1525, 1470, 1430, 1270, 1250, 1215.
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₄H₂₇N₅O₃・0.75H₂O: C, 62.26; H, 6.20, N, 15.13. Found: C, 61.95; H, 5.86; N, 15.15。

実施例４３

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４３−１４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(419 mg, 11.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(10 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.49 g, 12.0 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて６−クロロピリジン−３−カルボニトリル(1.43 g, 10.0 mmol)を加え、１．２５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.71 g, 収率 89 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.45 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 0.8 Hz), 5.32-5.26 (1H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.32-3.25 (2H, m), 2.01-1.96 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 304 (M+H)⁺, 204 (M-Boc+H)⁺。

実施例４３−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.71 g, 8.93 mmol)のエタノール溶液(17.8 ml)に、０℃にて濃塩酸(8.9 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。有機層を濃縮して６−（ピペリジン−４−イル）オキシピリジン−３−カルボニトリル２塩酸塩(2.34 g)を白色固体として得た。

得られた化合物(2.34 g)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.94 g, 8.93 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(1.45 g, 10.7 mmol)とＮ−メチルモルホリン(4.91 ml, 44.7 mmol)の塩化メチレン溶液(90 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.57 g, 13.4 mmol)を加えて、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(3.50 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.46-8.45 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.6 Hz. 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.30 (2H, m), 4.52-4.48 (1H, m), 4.03-3.43 (4H, m), 2.11-1.76 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 302 (M-Boc+H)⁺。

実施例４３−３６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチノニトリル２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(3.50 g, 8.70 mmol)から、６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチノニトリル２塩酸塩(3.28 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00-7.97 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 8.4 Hz), 5.48-5.39 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.12-3.41 (4H, m), 2.24-1.74 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 303 (M+H)⁺。

実施例４３−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチノニトリル２塩酸塩(200 mg, 0.530 mmol)から、標記目的化合物(182 mg, 収率 72 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.00 (1H, brs), 10.11 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J= 6.0 Hz, 2.4 Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 7.82-7.78 (1H, m), 7.63 (1H, brs), 7.44-7.22 (2H, m), 6.82 (1H, t, J = 9.6 Hz), 5.45-5.39 (1H, m), 5.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.11-3.53 (4H, m), 2.35-1.85 (5H, m), 1.10 (5H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 2225, 1685, 1630, 1480.
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)⁺, 497 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 497.1920 (Calcd for C₂₅H₂₆N₆NaO₄: 497.1913).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆N₆O₄・1/4H₂O: C, 62.68; H, 5.58; N, 17.54. Found: C, 62.76; H, 5.47; N, 17.48。

実施例４４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４４−１４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン(1.00 g, 8.84 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(45 ml)に、室温にて４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.96 g, 10.6 mmol)と炭酸カリウム(2.69 g, 19.5 mmol)を加え、７５℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.63 g, 収率 62 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 6.84-6.81 (1H, m), 5.32-5.27 (1H, m), 3.81-3.77 (2H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 241 (M-tBu+H)⁺。

実施例４４−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(800 mg, 2.70 mmol)のエタノール溶液(5.4 ml)に、０℃にて濃塩酸(2.7 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して３−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン２塩酸塩(633 mg)を白色固体として得た。

得られた化合物(633 mg)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（586 mg, 2.70 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(438 mg, 3.24 mmol)とＮ−メチルモルホリン(1.48 ml, 13.5 mmol)の塩化メチレン溶液(27 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(776 mg, 4.05 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 収率 94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.90-7.88 (1H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 5.42-5.34 (2H, m), 4.53-4.50 (1H, m), 3.98-3.46 (4H, m), 2.11-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.90 (3H, dd, J= 5.5 Hz, 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 295 (M-Boc+H)⁺。

実施例４４−３（２Ｓ）−１−｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 2.53 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(975 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.92 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53-7.48 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.45-5.39 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.08-3.45 (4H, m), 2.24-2.01 (3H, m), 1.95-1.77 (2H, m), 1.12 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)⁺。

実施例４４−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.540 mmol)から、標記目的化合物(189 mg, 収率 74 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.20 (1H, brs), 10.13 (1H, brs), 8.02 (1H, brs), 7.92-7.89 (1H, m), 7.62-7.26 (4H, m), 6.89-6.84 (1H, m), 5.44 (1H, brs), 5.13-5.09 (1H, m), 4.07-3.65 (4H, m), 2.37-1.90 (5H, m), 1.11 (6H, d, J= 6.3 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1635, 1530, 1460.
MS (ESI, m/z): 490 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 490.1852 (Calcd for C₂₅H₂₆FN₅NaO₄: 490.1867).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆FN₅O₄: C, 61.66; H, 5.61; N, 14.98; F, 4.06. Found: C, 61.54; H, 5.51; N, 14.95; F, 4.03。

実施例４５

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４５−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピペリジン塩酸塩(1.02 g, 4.12 mmol)、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(894 mg, 4.12 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(612 mg, 4.53 mmol)とＮ−メチルモルホリン(1.36 ml, 12.4 mmol)の塩化メチレン溶液(41 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(947 mg, 4.94 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.64 g, 収率 97 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.43 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.6 Hz), 7.02 (2H, td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.46-4.27 (2H, m), 3.96-3.85 (1H, m), 3.25-3.12 (2H, m), 3.03-2.87 (1H, m), 2.03-1.84 (3H, m), 1.57-1.46 (2H, m), 1.43 (9H, d, J = 6.0 Hz), 0.94 (3H, dd, J= 8.4 Hz, 6.8 Hz), 0.86 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 312 (M-Boc+H)⁺。

実施例４５−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(248 mg, 0.600 mmol)から、標記目的化合物(213 mg, 収率 73 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.78-12.45 (1H, m), 10.13 (1H, brs), 8.04-7.98 (1H, m), 7.62-6.98 (7H, m), 5.08-5.01 (1H, m), 4.48-4.16 (2H, m), 3.43-3.00 (3H, m), 2.29-1.55 (5H, m), 1.12-1.05 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1635, 1525, 1490.
MS (ESI, m/z): 505 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 505.1675 (Calcd for C₂₅H₂₇FN₄NaO₃S: 505.1686).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₇FN₄O₃S: C, 62.22; H, 5.64; N, 11.61; F, 3.94; S, 6.64. Found: C, 62.03; H, 5.36; N, 11.59; F, 4.24; S, 6.82。

実施例４６

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４６−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(260 mg, 0.630 mmol)の塩化メチレン溶液(6.3 ml)に、室温にてｍ−クロロ過安息香酸(504 mg, 1.90 mmol)を加えて、室温下、３０分間撹拌した。さらに、室温にてｍ−クロロ過安息香酸(504 mg, 1.90 mmol)を加えて、室温下、３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(282 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.92-7.86 (2H, m), 7.30-7.24 (2H, m), 5.26-5.19 (1H, m), 4.79-4.66 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 4.17-4.08 (1H, m), 3.16-2.98 (2H, m), 2.65-2.51 (1H, m), 2.10-1.57 (5H, m), 1.41 (9H, s), 0.94-0.85 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 343 (M-Boc+H)⁺。

実施例４６−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(280 mg, 0.630 mmol)から、標記目的化合物(221 mg, 収率 68 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.36 (1H, brs), 10.12 (1H, brs), 8.08-7.21 (8H, m), 5.07-4.74 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 3.29-3.10 (2H, m), 2.77-2.63 (1H, m), 2.31-2.05 (3H, m), 1.86-1.57 (2H, m), 1.10-1.03 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 3470, 2965, 1690, 1645, 1530.
MS (ESI, m/z): 537 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 537.1587 (Calcd for C₂₅H₂₇FN₄NaO₅S: 537.1584).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₇FN₄O₅S: C, 58.35; H, 5.29; N, 10.89; F, 3.69; S, 6.23. Found:: C, 58.09; H, 5.26; N, 10.82; F, 3.72; S, 6.28。

実施例４７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４７−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(415 mg, 1.01 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸(268 mg, 1.01 mmol)を加えて、０℃にて１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(379 mg, 収率 88 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.62-7.58 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 5.30-5.24 (1H, m), 4.75-4.62 (1H, m), 4.44-4.38 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.15-3.00 (1H, m), 2.82-2.56 (2H, m), 1.93-1.54 (5H, m), 1.44-1.41 (9H, m), 0.96-0.84 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 328 (M-Boc+H)⁺。

実施例４７−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(377 mg, 0.880 mmol)から、標記目的化合物(203 mg, 収率46 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 9.95 (1H, brs), 8.05-8.00 (1H, m), 7.64-7.20 (7H, m), 5.06-4.98 (1H, m), 4.85-4.69 (1H, m), 4.40-4.35 (1H, m), 3.72 (1H, t, J= 3.6 Hz), 3.32-3.12 (1H, m), 2.81-2.67 (2H, m), 2.42-1.55 (5H, m), 1.10-1.02 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1530, 1450.
MS (ESI, m/z): 521 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 521.1623 (Calcd for C₂₅H₂₇FN₄NaO₄S: 521.1635)。

実施例４８

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４８−１４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(919 mg, 6.70 mmol)、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.35 g, 6.70 mmol)と酢酸(0.384 ml, 6.70 mmol)の塩化メチレン溶液(33.5 ml)に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.79 g, 8.04 mmol)を加えて、室温下、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.68 g, 収率 78 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.80 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 6.76-6.71 (1H, m), 6.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 4.25 (2H, brs), 3.47-3.39 (1H, m), 3.33 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 1.77 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.55-1.48 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 220 (M-tBu+H)⁺。

実施例４８−２Ｎ− [（１Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.68 g, 5.24 mmol)から、Ｎ− [（１Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.05 g, 収率 93 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.81 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.78-6.71 (1H, m), 6.33-6.28 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.80-4.75 (1H, m), 4.52-4.48 (1H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.31 (2H, dd, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz), 3.19-3.09 (1H, m), 2.94-2.90 (2H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 1.96-1.82 (3H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, dd, J = 9.2 Hz, 6.8 Hz), 0.89 (3H, dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)⁺。

実施例４８−３（２Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.05 g, 4.89 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.96 g, 収率 100 %)を淡赤色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.71-7.67 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 4.70 (1H, d, J= 13.6 Hz), 4.40-4.05 (5H, m), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.31-3.24 (1H, m), 2.81 (1H, t, J = 12.8 Hz), 2.25-1.65 (5H, m), 1.14-1.00 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 320 (M+H)⁺。

実施例４８−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.510 mmol)から、標記目的化合物(171 mg, 収率 68 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.45 (1H, brs), 10.18 (1H, brs), 8.04-8.01 (1H, m), 7.64-7.39 (3H, m), 6.83-6.72 (2H, m), 6.35-6.30 (1H, m), 5.17-5.07 (1H, m), 4.90-4.86 (1H, m), 4.38 (1H, brs), 3.62-3.56 (1H, m), 3.38-3.21 (3H, m), 2.95 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (1H, t, J= 10.0 Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.03-1.60 (4H, m), 1.16-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1490, 1475.
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)⁺, 514 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 492.2422 (Calcd for C₂₇H₃₁FN₅O₃: 492.2411).
Anal. Calcd for C₂₇H₃₀FN₅O₃: C, 65.97; H, 6.15; N, 14.25; F, 3.86. Found:: C, 65.74; H, 5.92; N, 14.07; F, 3.77。

実施例４９

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例４９−１４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(232 mg, 6.08 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(5.5 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 6.63 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて２，３，５−トリフルオロピリジン(750 mg, 5.52 mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(654 mg, 収率 38 %)を無色油状物として、また、４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 収率58 %)を無色油状物として得た。
４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 5.26-5.20 (1H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 215 (M-Boc+H)⁺。
４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 3.41-3.34 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 215 (M-Boc+H)⁺。

実施例４９−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(654 mg, 2.08 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(803 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.80 (1H, t, J = 3.2 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 5.37-5.28 (2H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 3.97-3.45 (4H, m), 2.10-1.78 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)⁺。

実施例４９−３（２Ｓ）−１−｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(803 mg, 1.94 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(673 mg, 収率 90 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 5.42-5.34 (1H, m), 4.35 (1H, d, J= 5.2 Hz), 4.08-3.45 (4H, m), 2.25-1.75 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 314 (M+H)⁺。

実施例４９−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.520 mmol)から、標記目的化合物 (148 mg, 収率 59 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.58 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.00 (1H, brs), 7.81 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz), 7.62-7.19 (4H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.04-3.66 (4H, m), 2.35-1.88 (5H, m), 1.14-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1470, 1440.
MS (ESI, m/z): 486 (M+H)⁺, 508 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 486.1979 (Calcd for C₂₄H₂₆F₂N₅O₄: 486.1953).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₅F₂N₅O₄: C, 59.38; H, 5.19; N, 14.43; F, 7.83. Found: C, 59.56; H, 5.15; N, 14.41; F, 8.09。

実施例５０

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５０−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(893 mg, 2.84 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.13 g, 収率 89 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.66-7.64 (1H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz), 5.33-5.29 (1H, m), 4.63-4.46 (2H, m), 3.90-3.48 (4H, m), 2.06-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 314 (M-Boc+H)⁺。

実施例５０−２（２Ｓ）−１−｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.13 g, 2.73 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(968 mg, 収率 92 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.65-7.59 (2H, m), 4.82-4.74 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.04-3.59 (3H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 2.24-2.16 (1H, m), 2.12-1.99 (2H, m), 1.90-1.75 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 5.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 314 (M+H)⁺。

実施例５０−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（２，３−ジフルオロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.520 mmol)から、標記目的化合物(196 mg, 収率 78 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.55 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 8.00 (1H, dd, J= 12.6 Hz, 6.6 Hz), 7.66-7.39 (4H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 5.07 (1H, q, J= 5.7 Hz), 4.67-4.60 (1H, m), 4.12-3.63 (4H, m), 2.36-1.93 (5H, m), 1.15-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1525, 1460.
MS (ESI, m/z): 486 (M+H)⁺, 508 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 486.1944 (Calcd for C₂₄H₂₆F₂N₅O₄: 486.1953).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₅F₂N₅O₄: C, 59.38; H, 5.19; N, 14.43; F, 7.83. Found: C, 59.29; H, 5.11; N, 14.42; F, 7.58。

実施例５１

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−[（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５１−１６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
６−クロロニコチニルクロリド(1.00 g, 5.68 mmol)の塩化メチレン溶液(17 ml)に、０℃にて２Ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（14.2 ml, 28.4 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を塩化メチレンで希釈後、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド(1.02 g, 収率 97 %)を淡赤色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.2 Hz, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s).
MS (ESI, m/z): 185 (M+H)⁺。

実施例５１−２４−｛[５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(232 mg, 6.08 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(3.0 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.38 g, 6.63 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド(1.02 g, 5.52 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（2.5 ml)を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.63 g, 収率 84 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.26-8.25 (1H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.29-5.22 (1H, m), 3.80-3.76 (2H, m), 3.32-3.26 (2H, m), 3.13-3.03 (6H, m), 2.01-1.96 (2H, m), 1.74-1.60 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)⁺。

実施例５１−３｛（１Ｓ）−１−[（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.56 g, 4.46 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 収率 78 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.25-8.25 (1H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.38-5.32 (2H, m), 4.53-4.50 (1H, m), 3.99-3.44 (4H, m), 3.09 (6H, brs), 2.09-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 5.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 349 (M-Boc+H)⁺。

実施例５１−４Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチンアミド２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.57 g, 3.50 mmol)から、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチンアミド２塩酸塩(1.61 g, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 8.39 (1H, t, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, dq, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J= 8.8 Hz), 5.42-5.32 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.13-3.44 (4H, m), 3.09 (6H, d, J = 10.9 Hz), 2.25-1.81 (5H, m), 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 349 (M+H)⁺。

実施例５１−５Ｎ−｛（１Ｓ）−１−[（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ニコチンアミド２塩酸塩(200 mg, 0.470 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 収率 64 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.73 (1H, brs), 10.19 (1H, brs), 8.27 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.74-7.27 (4H, m), 6.79-6.73 (1H, m), 5.39 (1H, brs), 5.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.11-3.60 (4H, m), 3.10 (6H, s), 2.35-1.89 (5H, m), 1.14-1.10 (6H, m);
IR (KBr) cm^-1: 3470, 2960, 1690, 1635, 1600, 1475.
MS (ESI, m/z): 521 (M+H)⁺, 543 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 521.2527 (Calcd for C₂₇H₃₃N₆O₅: 521.2512)。

実施例５２

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol）と２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン(400 mg, 3.66 mmol)、トリフェニルホスフィン（1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加えて、室温で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、不純物との混合物として、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(2.06 g)を得た。このものは更に精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

得られた混合物(2.06 g)のエタノール溶液(3.4 ml)に、０℃にて濃塩酸(1.7 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン(815 mg)を得た。

得られた化合物(200 mg)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(135 mg, 0.690 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(102 mg, 0.760 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.226 ml, 2.06 mmol)の塩化メチレン溶液(6.9 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（157 mg, 0.820 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分子ふるいで精製し、濃縮して得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(161 mg, 10 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.59 (1H, brs), 10.05 (1H, brs), 8.00 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.95-7.93 (1H, m), 7.62-7.36 (4H, m), 6.64 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 8.4 Hz), 5.32-5.27 (1H, m), 5.13-5.09 (1H, m), 4.05-3.91 (2H, m), 3.77-3.63 (2H, m), 2.32-1.85 (8H, m), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 3440, 2965, 1690, 1640, 1485.
MS (ESI, m/z): 464 (M+H)⁺, 486 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 464.2319 (Calcd for C₂₅H₃₀N₅O₄: 464.2298).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₉N₅O₄・0.5H₂O: C, 63.54; H, 6.40; N, 14.82. Found: C, 63.36; H, 6.20; N, 14.72。

実施例５３

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５３−１２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
窒素気流下、２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(1.52 g, 10.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(8.0 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム(純度５５％)(516 mg, 12.0 mmol)を加えて、２０分間撹拌した。さらに、ヨウ化メチル(0.750 ml, 12.0 mmol)を加えて、室温下、２時間撹拌した。反応液に水を注いで、生じた固形物を濾取して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(1.51 g, 収率91 %)を白色固体として得た。

実施例５３−２４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(333 mg, 2.00 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(402 mg, 2.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム(純度５５％)(129 mg, 3.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(548 mg, 収率83 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.53 (1H, m), 7.17 (3H, m), 5.32 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.34 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.48 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 332 (M+H)⁺。

実施例５３−３ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(548 mg, 1.66 mmol)から、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(504 mg, 収率71 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.53 (1H, m), 7.17 (3H, m), 5.38 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.19-3.60 (2H, m), 3.57 and 3.56 (3H, s), 3.47 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.92 (3H, m), 1.44 (9H, s), 0.99 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 431 (M+H)⁺。

実施例５３−４３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(504 mg, 1.17 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(222 mg, 1.17 mmol)を縮合して、標記目的化合物(524 mg, 収率89 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, s), 9.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 5.31 (1H, m), 4.94 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.96-3.28 (4H, m), 3.57 and 3.56 (3H, s), 2.30-1.70 (5H, m), 0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1530, 1450, 1020.
MS (ESI, m/z): 503 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 503.2425 (Calcd for C₂₇H₃₁N₆O₄: 503.2407)。

実施例５４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５４−１Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン
窒素気流下、２，５−ジフルオロニトロベンゼン(1.00 g, 6.29 mmol)とメチルアミン塩酸塩(509 mg, 7.54 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、炭酸カリウム(2.61 g, 18.9 mmol)を加えて、１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を濾過して濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン(919 mg, 収率87 %)を橙色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.94 (1H, brs), 7.90 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 2.9 Hz), 7.31-7.27 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J= 9.4 Hz, 4.7 Hz), 3.04 (3H, d, J = 5.5 Hz)。

実施例５４−２５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オール
Ｎ−メチル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン(919 mg, 5.40 mmol)のメタノール溶液(30 ml)に、５％パラジウム炭素触媒(1.15 g)を加えて、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣を１，４−ジオキサン溶液(30 ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(1.31 g, 8.10 mmol)を加え、一晩加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し、水を注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オール(583 mg, 収率65 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.86 (1H, brs), 7.12-7.06 (1H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 3.42 (3H, d, J = 6.3 Hz).
MS (EI, m/z): 166 (M⁺)。

実施例５４−３４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オール(225 mg, 1.35mmol)に、オキシ塩化リン(5.0 ml)を加えて、５時間加熱還流させた。反応液を減圧下、濃縮して得られた残渣に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に溶解させ、０℃にて６３％水素化ナトリウム(93.0 mg, 2.44 mmol)、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(491 mg, 2.44 mmol)を加えて、室温下、６時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(108 mg, 収率 20 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.22 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.32-5.26 (1H, m), 3.80-3.78 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.36-3.32 (2H, m), 2.11-2.09 (2H, m), 1.85-1.82 (2H, m), 1.48-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 350 (M+H)⁺。

実施例５４−４ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(108 mg, 0.309 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（128 mg, 収率93 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 7.22 (1H, dd, J= 9.6 Hz, 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz), 6.89 (1H, ddd, J= 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.37-5.36 (2H, m), 4.52-4.50 (1H, m), 4.07-3.76 (2H, m), 3.68-3.46 (2H, m), 3.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24-2.10 (2H, m), 1.96-1.89 (3H, m), 1.44-1.40 (9H, m), 0.98 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)⁺。

実施例５４−５Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(128 mg, 0.285 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(119 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(119 mg, 0.285 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(81.0 mg, 0.428 mmol)を縮合して、標記目的化合物(111 mg, 収率75 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.57 (1H, brs), 7.87 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 6.96 (1H, ddd, J= 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.31-5.29 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 3.94-3.63 (4H, m), 3.57 (3H, d, J = 9.4 Hz), 2.00-1.89 (5H, m), 0.96 (6H, t, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1440, 1140.
MS (ESI, m/z): 521 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 521.2320 (Calcd for C₂₇H₃₀FN₆O₄: 521.2312)。

実施例５５

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５５−１４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５３−２と同様にして、３−クロロ−６−メトキシピリダジン(578 mg, 4.00 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(924 mg, 4.60 mmol)から、４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(964 mg, 収率78 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.80 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 310 (M+H)⁺。

実施例５５−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(175 mg, 0.566 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(157 mg, 収率68 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 5.40 (1H, m), 5.37 (1H, m), 4.50 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.05 (3H, s), 4.05-3.75 (2H, m), 3.55-3.35 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)⁺。

実施例５５−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(156 mg, 0.382 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(72.6 mg, 0.382 mmol)を縮合して、標記目的化合物(82.7 mg, 収率45 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.86 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 5.31 (1H, m), 4.92 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.08-3.28 (4H, m), 3.94 (3H, s), 2.13-2.00 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.79-1.57 (2H, m), 0.95 (6H, t, J = 6.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1670, 1420, 1270, 1015.
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 481.2206 (Calcd for C₂₄H₂₉N₆O₅: 481.2199).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₈N₆O₅・0.5H₂O: C, 58.89; H, 5.97; N, 17.17. Found: C, 59.01; H, 5.82; N, 16.77。

実施例５６

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５６−１３−クロロ−６−イソプロポキシピリダジン
窒素気流下、水素化ナトリウム(純度５５％)(218 mg, 5.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2.0 ml)に、２−プロパノール(0.770 ml, 10.0 mmol)を加えて、１５分間撹拌した。さらに、３，６−ジクロロピリダジン(745 mg, 5.00 mmol)を加えて、室温下、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−クロロ−６−イソプロポキシピリダジン(486 mg, 収率56 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.18 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)。

実施例５６−２４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５３−２と同様にして、３−クロロ−６−イソプロポキシピリダジン(486 mg, 2.86 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(790 mg, 3.92 mmol)から、４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(631 mg, 収率66 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 6.87 (2H, s), 5.41 (1H, m), 5.32 (1H, m), 3.80 (2H, brs), 3.22 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz)。

実施例５６−３ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(631 mg, 1.87 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(586 mg, 収率72 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.88 (2H, s), 6.88-5.44 (3H, m), 6.88-5.44 (1H, m), 4.10-3.76 (2H, m), 3.53-3.37 (2H, m), 2.19-1.76 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.39 (6H, d, J =5.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI, m/z): 437 (M+H)⁺。

実施例５６−４３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(574 mg, 1.31 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（６−イソプロポキシピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３メチル−１−オキシブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(249 mg, 1.31 mmol)を縮合して、標記目的化合物(581 mg, 収率87 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.51 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 3.2 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 5.35-5.26 (2H, m), 4.96-4.91 (1H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 3.60-3.21 (2H, m), 2.20-2.02 (3H, m), 1.80-1.53 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz), 0.97-0.94 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1645, 1630, 1440, 1270.
MS (ESI, m/z): 509 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 509.2523 (Calcd for C₂₆H₃₃N₆O₅: 509.2512).
Anal. Calcd for C₂₆H₃₂N₆O₅・1/2H₂O: C, 60.34; H, 6.43; N, 16.24. Found: C, 60.43; H, 6.27; N, 16.15。

実施例５７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５７−１４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５３−２と同様にして、２−クロロ−５−フルオロピリジン(393 mg, 3.00 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(603 mg, 3.00 mmol)から、４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(811 mg, 収率86 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.07 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 0.8Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 3.38-3.32 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s)。

実施例５７−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(468 mg, 1.50 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(321 mg, 収率52 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.08 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.7 Hz), 3.86-3.47 (4H, m), 2.04-1.78 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.90 (3H, d, J= 7.1Hz)。

実施例５７−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(315 mg, 0.766 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(146 mg, 0.766 mmol)を縮合して、標記目的化合物(298 mg, 収率80 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 8.19 (1H, dd, J= 5.4 Hz, 3.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.9 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 4.91 (1H, dd, J= 13.8 Hz, 7.7 Hz), 4.81-4.71 (1H, m), 4.04-3.84 (2H, m), 3.58-3.20 (2H, m), 2.12-1.90 (3H, m), 1.76-1.47 (2H, m), 0.96 (3H, d, J = 3.9 Hz), 0.94 (3H, d, J= 3.9 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1450, 1270.
MS (ESI, m/z): 484 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 484.1769 (Calcd for C₂₄H₂₇ClN₅O₄: 484.1752).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₆ClN₅O₄: C, 59.56; H, 5.42; N, 14.47. Found: C, 59.60; H, 5.42; N, 14.38。

実施例５８

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５８−１４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−メタンスルホニルオキシピペリジン(834 mg, 3.00 mmol)と２−メルカプトベンズイミダゾール(450 mg, 3.00 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、室温にて炭酸カリウム(414 mg, 3.00 mmol)を加えて、加熱還流下、１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールの混合溶媒に懸濁し、生じた沈殿を濾取して、４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(473 mg, 収率47 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 9.19 (1H, brs), 7.68 (1H, brs), 7.35 (1H, brs), 7.22 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.06 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.13 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.46 (9H, s)。

実施例５８−２４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(473 mg, 1.42 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)に、０℃にて、ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液）(1.08 ml, 1.70 mmol)を加えて、１５分間撹拌し、さらに、ヨウ化メチル(0.180 ml, 2.84 mmol)を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(493 mg, 収率100 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.66 (1H, m), 7.26-7.22 (3H, m), 4.11 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.16 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.46 (9H, s)。

実施例５８−３ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(493 mg, 1.42 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(361 mg, 収率57 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.67 (1H, m), 7.24 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 4.39-4.29 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.93 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.70 and 3.69 (3H, s), 3.43-3.33 (1H, m), 3.19-3.08 (1H, m), 2.34-2.20 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.81-1.68 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 447 (M+H)⁺。

実施例５８−４３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(361 mg, 0.809 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(154 mg, 0.809 mmol)を縮合して、標記目的化合物(331 mg, 収率79 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.50 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 17.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.50 (1H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 4.91 (1H, dd, J = 13.3 Hz, 7.8 Hz), 4.33-4.06 (3H, m), 3.70 (3H, d, J = 7.8 Hz), 3.49-3.38 (1H, m), 3.12-2.99 (1H, m), 2.29-2.15 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.85-1.53 (2H, m), 0.96-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1630, 1530, 1450, 1275.
MS (ESI, m/z): 519 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.2178 (Calcd for C₂₇H₃₁N₆O₃S: 519.2178).
Anal. Calcd for C₂₇H₃₀N₆O₃S: C, 62.53; H, 5.83; N, 16.20. Found: C, 62.39; H, 5.79; N, 16.09。

実施例５９

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５９−１４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５８−１と同様にして、４−メタンスルホニルオキシピペリジン(834 mg, 3.00 mmol)と２−メルカプト−５−メトキシベンゾチアゾール(592 mg, 3.00 mmol)から、４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(922 mg, 収率81 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.06 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.20-2.10 (2H, m), 1.76-1.70 (2H, m), 1.47 (9H, s)。

実施例５９−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(921 mg, 2.42 mmol)から、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(873 mg, 収率98 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.41-3.14 (3H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.88-1.68 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)⁺。

実施例５９−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メトキシベンズチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−メトキシベンズチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(873 mg, 1.95 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(380 mg, 2.00 mmol)を縮合して、標記目的化合物(883 mg, 収率82 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 12.83 (1H, s), 9.50 (1H, brs), 7.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.39-7.36 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 4.89 (1H, dd, J= 18.6 Hz, 8.3 Hz), 4.31-4.07 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.49-3.39 (1H, m), 3.13-3.01 (1H, m), 2.31-2.18 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.85-1.56 (2H, m), 0.97-0.94 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1450, 1430, 1275.
MS (ESI, m/z): 552 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 574.1609 (Calcd for C₂₇H₂₉N₅NaO₄S₂: 574.1559).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₉N₅O₄S₂・0.5H₂O, C: 57.84, H: 5.39, N: 12.49; Found: C, 57.69; H, 5.13; N, 12.46。

実施例６０

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６０−１１−[２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］エタノン
窒素気流下、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン(770 mg, 5.00 mmol)と炭酸カリウム(860 mg, 5.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温にて臭化ベンジル(1.03 g, 6.00 mmol)を加えて、７０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］エタノン(1.20 g, 収率98 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz), 7.44-7.39 (5H, m), 6.76-6.70 (2H, m), 5.15 (2H, s), 2.58 (3H, s)。

実施例６０−２酢酸−２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル
窒素気流下、１−[２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］エタノン(1.20 g, 4.91 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温にてｍ−クロロ過安息香酸(2.54 g, 14.7 mmol)を加えて、加熱還流下、１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、固形物を濾去した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、１５分間撹拌した。分液して、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、酢酸−２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル(1.19 g, 収率93 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.40-7.34 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 3.0 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 12.1 Hz, 4.2 Hz), 5.07 (2H, s), 2.27 (3H, s)。

実施例６０−３２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノール
窒素気流下、酢酸−２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル(1.19 g, 4.57 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に、室温にてナトリウムメトキシド(494 mg, 9.14 mmol)を加えて、１．５時間撹拌した。反応液を濃縮した後、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノール(900 mg, 収率90 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.42-7.34 (5H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dt, J = 12.1 Hz, 4.2 Hz), 5.41 (1H, s), 5.08 (2H, s)。

実施例６０−４ [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.24 g, 4.12 mmol)と２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェノール(900 mg, 4.12 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.18 g)を無色油状物の混合物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.40-7.34 (5H, m), 6.90 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.60 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.48 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.10-3.40 (4H, m), 1.93-1.81 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 501 (M+H)⁺。

実施例６０−５ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
[（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.18 g, 2.36 mmol)に１０％パラジウム炭素触媒(120 mg)を加えて、水素気流下、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(478 mg, 収率49 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.81(1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz), 6.58-6.53 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.52-4.42 (2H, m), 4.10-3.75 (2H, m), 3.58-3.31 (2H, m), 2.11-1.72 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 6.0 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI, m/z): 411 (M+H)⁺。

実施例６０−６Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(478 mg, 1.16 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(220 mg, 1.16 mmol)を縮合して、標記目的化合物(411 mg, 収率73 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, s), 9.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.46 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 4.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.04-7.00 (1H, m), 6.82 (1H, dt, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz), 6.57-6.52 (1H, m), 4.92 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.48-4.47 (1H, m), 4.00-3.86 (2H, m), 3.54-3.25 (2H, m), 2.09-1.52 (5H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1525, 1505, 1230.
MS (ESI, m/z): 483 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 505.1882 (Calcd for C₂₅H₂₇FN₄NaO₅: 505.1863).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₇FN₄O₅・H₂O: C, 59.99; H, 5.84; N, 11.19. Found: C, 60.23; H, 5.57; N, 11.00。

実施例６１

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６１−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩(2.44 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(2.17 g, 10.0 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(3.88 g, 収率96 %)を無色アモルファスとして得た。

実施例６１−２ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(3.88 g, 9.55 mmol)から、（４−フルオロフェニル）（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩(3.17 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。得られた化合物(200 mg, 0.580 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(110 mg, 0.580 mmol)を縮合して、標記目的化合物(143 mg, 収率51 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 12.90 and 10.21 (1H, brs), 8.05-7.97 (2H, m), 7.61 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.58 (1H, m), 7.37 (1H, brs), 7.21-7.13 (2H, m), 5.14-5.07 (1H, m), 4.68 and 4.59 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.60-3.35 (2H, m), 3.10-2.96 (1H, m), 3.10-2.96 (1H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.11-0.96 (5H, m), 1.12-1.09 (6H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1680, 1630, 1595, 1525, 1505, 1475.
MS (ESI, m/z): 479 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₇FN₄O₄・0.5H₂O: C, 64.05; H, 5.79; N, 11.49. Found: C, 64.20; H, 5.58; N, 11.34。

実施例６２

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６２−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩(913 mg, 3.24 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(704 mg, 3.24 mmol)から、 [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.41 g, 収率 98 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ: 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 6.4 Hz), 3.90-3.49 (4H, m), 2.04-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J= 6.8 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2965, 1705, 1635, 1615, 1515, 1440, 1320, 1250.
MS (ESI, m/z): 445 (M+H)⁺。

実施例６２−２３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.41 g, 3.16 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(1.14 g, 収率95 %)をアモルファスとして得た。得られた化合物(220 mg, 0.580 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(110 mg, 0.580 mmol)を縮合して、標記目的化合物(132 mg, 収率45 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 12.57 and 10.15 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.53 (4H, m), 7.37 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.72-4.65 (1H, m), 4.03-3.62 (5H, m), 2.36-2.10 (2H, m), 2.02-1.80 (3H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1685, 1630, 1610, 1515, 1445, 1320, 1250.
MS (ESI, m/z): 517 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₇F₃N₄O₄: C, 60.46; H, 5.27; N, 10.85. Found: C, 60.23; H, 5.23; N, 10.82。

実施例６３

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６３−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(500 mg, 1.66 mmol)と４−フルオロ−２−メトキシフェノール(260 mg, 1.83 mmol)、トリフェニルホスフィン(480 mg, 1.83 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(0.930 ml, 1.83 mmol)を加えて、室温で、一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(520 mg, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.89 and 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, m), 6.66 and 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58 and 6.57 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.4 Hz), 3.92-3.78 (5H, m), 3.63-3.39 (2H, m), 1.98-1.75 (5H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, dd, J = 6.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)⁺。

実施例６３−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(400 mg, 0.940 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に濃塩酸 (5.0 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応溶液を濃縮して（２Ｓ）−1−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(340 mg)を無色アモルファスとして得た。

窒素気流下、得られた化合物(340 mg, 0.940 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(180 mg, 0.940 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(270 mg, 1.41 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(150 mg, 1.13 mmol)、さらにＮ−メチルモルホリン(0.410 ml, 3.77 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(459 mg, 収率98 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.78-6.73 (1H, m), 4.93 (1H, q, J = 7.8 Hz), 4.51-4.43 (1H, m), 3.99-3.87 (2H, m), 3.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.58-3.45 (2H, m), 2.11-1.84 (3H, m), 1.75-1.49 (2H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1500, 1450, 1215, 1190, 1150, 1030.
MS (ESI, m/z): 497 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₉FN₄O₅・1/4H₂O: C, 62.33; H, 5.93; N, 11.18; F, 3.79. Found: C, 62.07; H, 6.02; N, 11.04; F, 3.68。

実施例６４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６４−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、２−クロロ−５−フルオロピリミジン(452 mg, 3.66 mmol)とＮ−｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.32 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、０℃にて６３％水素化ナトリウム(278 mg, 7.32 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。氷冷下、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(568 mg, 収率43 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.36 (2H, s), 5.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.26-5.16 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 4.06-3.78 (2H, m), 3.74-3.45 (2H, m), 2.02-1.92 (5H, m), 1.50-1.39 (9H, m), 0.98 (3H, t, J= 6.8 Hz), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 397 (M+H)⁺。

実施例６４−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(194 mg, 0.489 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(163 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(163 mg, 0.489 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(139 mg, 0.734 mmol)を縮合して、標記目的化合物(90.0 mg, 収率39 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.80 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 4.92-4.85 (2H, m), 3.95-3.90 (2H, m), 3.55-3.19 (2H, m), 2.07-1.55 (5H, m), 0.94-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1530, 1430, 1275.
MS (FAB, m/z): 469 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 469.2001 (Calcd for C₂₃H₂₆FN₆O₄: 469.1999)。

実施例６５

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６５−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例６４−１と同様にして、５-ブロモ−２−クロロピリミジン(1.42 g, 7.32 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.00 g, 6.66 mmol)から、Ｎ− [（１Ｓ）−１−（｛４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.74 g, 収率57 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.53 (2H, s), 5.36-5.35 (1H, m), 5.27-5.18 (1H, m), 4.51-4.49 (1H, m), 4.02-3.68 (3H, m), 3.59-3.44 (1H, m), 2.10-1.82 (5H, m), 1.44 (9H, brs), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 457 (M+H)⁺。

実施例６５−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.74 g, 3.80 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(1.50 g)を白色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.508 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(145 mg, 0.762 mmol)を縮合して、標記目的化合物(136 mg, 収率51 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 8.77 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38-7.36 (2H, m), 5.19 (1H, brs), 4.91 (1H, q, J = 7.8 Hz), 4.04-3.91 (2H, m), 3.59-3.22 (2H, m), 2.06-2.01 (3H, m), 1.78-1.57 (2H, m), 0.96-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1540, 1425, 1320.
MS (ESI, m/z): 529 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 529.1197 (Calcd for C₂₃H₂₆BrN₆O₄: 529.1198)。

実施例６６

５−フルオロ−２−[（１−｛Ｎ−[（３−ヒドロキシキノキサリン−２イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル
実施例６６−１４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２３−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.40 g, 8.20 mmol)から、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 収率91 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.52-7.49 (1H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 4.3 Hz), 4.52-4.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.66-3.60 (2H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 1.91-1.78 (4H, m), 1.49-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 354 (M+H)⁺。

実施例６６−２２−（｛１−[Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例２３−２と同様にして、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.39 g, 6.76 mmol)から、５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル塩酸塩(1.87 g, 収率 95 %)を白色固体として得た。得られた化合物(1.87 g, 6.45 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.54 g, 7.10 mmol)を縮合して、２−（｛１−[Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル(2.62 g, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.53 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 7.18-7.16 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 5.36-5.34 (1H, m), 4.62-4.60 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 3.89-3.54 (4H, m), 1.97-1.83 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 453 (M+H)⁺。

実施例６６−３５−フルオロ−２−[（１−｛Ｎ−[（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル
実施例２３−３と同様にして、２−（｛１−[Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロ安息香酸メチル(1.86 g, 5.79 mmol)から、５−フルオロ−２−[（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル塩酸塩(1.72 g)を白色固体として得た。得られた化合物(1.00 g, 2.57 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(734 mg, 3.86 mmol)を縮合して、標記目的化合物(1.09 g, 収率74 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, s), 9.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.50-7.29 (5H, m), 4.92 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.78 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 3.71-3.69 (4H, m), 2.09-1.67 (5H, m), 0.97-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1495, 1270, 1185.
MS (FAB, m/z): 525 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 525.2127 (Calcd for C₂₇H₃₀FN₄O₆: 525.2149)。

実施例６７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６７−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソキサゾール(2.00 g, 9.08 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(2.17 g, 9.99 mmol)を縮合して、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.70 g, 収率97 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.71-7.61 (1H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 17.8 Hz, 9.2 Hz), 4.67-4.55 (2H, m), 4.19-4.09 (1H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.24-1.82 (5H, m), 1.48-1.46 (9H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 420 (M+H)⁺。

実施例６７−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(3.70 g, 8.78 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(3.20 g)を白色固体として得た。得られた化合物(400 mg, 1.12 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(319 mg, 1.68 mmol)を縮合して、Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド(220 mg, 収率40 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 9.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.88-7.61 (3H, m), 7.42-7.21 (3H, m), 4.95-4.91 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 12.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.53-3.51 (1H, m), 3.41-3.25 (1H, m), 3.00-2.93 (2H, m), 2.11-1.75 (5H, m), 0.97 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1635, 1530, 1450, 1275, 1120.
MS (FAB, m/z): 492 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 492.2035 (Calcd for C₂₆H₂₇FN₅O₄: 492.2047)。

実施例６７−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド(150 mg, 0.305 mmol)のメタノール溶液(3.0 ml)に、５％パラジウム炭素触媒(50.0 mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml)に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(3.0 ml)を加え、室温にて一晩反応させた。反応液を氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、標記目的化合物(122 mg, 収率81 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 12.25 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.48 (1H, dd, J = 16.2 Hz, 8.8 Hz), 8.11-8.07 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 7.65 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.40-7.38 (2H, m), 6.86-6.84 (2H, m), 4.93-4.92 (1H, m), 4.49-4.46 (1H, m), 4.22-4.20 (1H, m), 3.81-3.79 (1H, m), 3.33-3.30 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.05-1.88 (3H, m), 1.67-1.40 (2H, m), 0.96 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1635, 1530, 1200.
MS (ESI, m/z): 517 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 517.1827 (Calcd for C₂₆H₂₇FN₄NaO₅: 517.1863)。

実施例６８

Ｎ−［（１Ｓ）−１−(｛４−[４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル)−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６８−１４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.50 g, 7.45 mmol)と２−ブロモ−４−フルオロフェノール(1.57 g, 8.20 mmol)から、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.45 g, 収率88 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.31-7.27 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 4.47-4.43 (1H, m), 3.69-3.62 (2H, m), 3.47-3.44 (2H, m), 1.91-1.78 (4H, m), 1.47-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 374 (M+H)⁺。

実施例６８−２４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(910 mg, 3.67 mmol)とモルホリン(0.0700 ml, 0.801 mmol)のトルエン溶液(5 ml)に、室温にてナトリウムｔ−ブトキシド(77.0 mg, 0.801 mmol)と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(200 mg, 0.320 mmol)と，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(61.0 mg, 0.107 mmol)を順次加えて、１０時間加熱還流した。反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(154 mg, 収率76 %)を黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.83-6.80 (1H, m), 6.63-6.61 (2H, m), 4.47-4.42 (1H, m), 3.84 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.73-3.67 (2H, m), 3.35-3.31 (2H, m), 3.08 (4H, t, J = 4.7 Hz), 1.91-1.84 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.51-1.43 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 381 (M+H)⁺。

実施例６８−３［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(154 mg, 0.405 mmol)から、４−｛５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝モルホリン塩酸塩(128 mg, 収率100 %)を白色固体として得た。得られた化合物(128 mg, 0.405 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(132 mg, 0.607 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(199 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 6.85-6.81 (1H, m), 6.66-6.62 (2H, m), 5.35 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.53-4.51 (2H, m), 3.85-3.43 (4H, m), 3.84 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.7 Hz), 1.99-1.76 (5H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 480 (M+H)⁺。

実施例６８−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−(モルホリン−４−イル)フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(195 mg, 0.405 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(223 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(223 mg, 0.405 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(116 mg, 0.608 mmol)を縮合して、標記目的化合物（133 mg, 収率57 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.81 (1H, s), 9.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64-7.63 (1H, m), 7.39-7.37 (2H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.75-6.73 (2H, m), 4.91 (1H, dd, J= 14.5 Hz, 4.5 Hz), 4.60 (1H, brs), 3.85-3.57 (8H, m), 3.01 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.07-1.59 (5H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1630, 1495, 1215, 1120.
MS (FAB, m/z): 552 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 552.2600 (Calcd for C₂₉H₃₅FN₅O₅: 552.2622)。

実施例６９

Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例６９−１〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(116 mg, 0.500 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸(117 mg, 0.500 mmol)の塩化メチレン溶液(2.0 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(115 mg, 0.600 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(81.0 mg, 0.600 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(0.440 ml, 2.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル (89.0 mg, 収率44 %)を無色アモルファスとして得た。
Major: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 7.00-6.96 (2H, m), 6.86-6.85 (2H, m), 5.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (1H, s), 4.50-4.48 (1H, m), 4.45 (1H, s), 3.81-3.79 (2H, m), 3.66-3.64 (2H, m), 1.99-1.84 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.25 (6H, s).
Minor: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 7.00-6.96 (2H, m), 6.86-6.85 (2H, m), 5.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, s), 4.45-4.43 (1H, m), 4.43 (1H, s), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 1.99-1.84 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.21 (6H, s).
MS (FAB, m/z): 410 (M+H)⁺。

実施例６９−２Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル (86.0 mg, 0.210 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(2.0 ml)に、水(0.5 ml)と濃塩酸(0.5 ml)を加えて、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール塩酸塩を無色油状物として得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

窒素気流下、得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(40.0 mg, 0.210 mmol)の塩化メチレン溶液(4.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(48.0 mg, 0.250 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(34.0 mg, 0.250 mmol)、さらにＮ−メチルモルホリン(0.0930 ml, 0.840 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(62.0 mg, 収率62 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 12.86 (1H, s), 9.74 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.38 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 5.11 (1H, m), 4.93 (1H, s), 4.62-4.58 (1H, m), 4.02-3.93 (2H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.32-3.30 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.70-1.68 (1H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.17 (3H, s).
IR (KBr) cm^-1: 2975, 1685, 1625, 1505, 1205.
HRMS (ESI, m/z): 483.2050 (Calcd for C₂₅H₂₈FN₄O₅: 483.2043).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₇FN₄O₅・0.2H₂O: C, 61.77; H, 5.68; N, 11.53; F, 3.91. Found: C, 61.73; H, 5.51; N, 11.59; F, 4.14。

実施例７０

酢酸５−フルオロ−２−［（１−｛Ｎ−［（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル
実施例７０−１酢酸２−（｛１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル
窒素気流下、４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.59 g, 4.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml)に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.990 M, 13.6 ml, 13.5 mmol)をゆっくり滴下して、０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、ロシェル塩の水溶液、酢酸エチルを順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.13 g, 収率77 %)を無色油状物として得た。
窒素気流下、得られた化合物(350 mg, 1.08 mmol)のピリジン溶液(5 ml)に、無水酢酸(0.304 ml, 3.24 mmol)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して４−（２−アセトキシメチル−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(396 mg)を無色油状物として得た。

実施例２３−２と同様にして、得られた化合物(396 mg, 1.08 mmol)から、酢酸５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル塩酸塩(328 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(328 mg, 1.08 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(352 mg, 1.62 mmol)を縮合して、酢酸−２−（｛１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル(475 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.08 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 2.9 Hz), 6.99-6.96 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.58-4.48 (2H, m), 3.88-3.48 (4H, m), 2.11 (3H, s), 1.99-1.81 (5H, m), 1.47-1.44 (9H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 467 (M+H)⁺。

実施例７０−２酢酸５−フルオロ−２−［（１−｛Ｎ−［（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル
実施例２３−３と同様にして、酢酸２−（｛１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−フルオロベンジル(475 mg, 1.02 mmol)から、酢酸５−フルオロ−２−［（１−バリルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル塩酸塩(410 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(230 mg, 0.571 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(163 mg, 0.856 mmol)を縮合して、標記目的化合物(240 mg, 収率78 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 9.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86-7.85 (1H, m), 7.64-7.62 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.15 (3H, m), 5.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.91 (1H, m), 4.71 (1H, brs), 4.10 (1H, brs), 3.70-3.54 (4H, m), 2.08-1.60 (8H, m), 0.95 (6H, t, J= 5.9 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1495, 1225, 1030.
MS (ESI, m/z): 539 (M+H)⁺, 561 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 561.2138 (Calcd for C₂₈H₃₁FN₄NaO₆: 561.2125)。

実施例７１

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
５−フルオロ−２−[（１−｛Ｎ−[（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル(120 mg, 0.223 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml)に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、標記目的化合物(84.0 mg, 収率76 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, s), 9.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.64 (1H, m), 7.39-7.37 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 5.19-5.18 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 6.5 Hz), 4.64 (1H, brs), 4.53-4.51 (2H, m), 3.85-3.37 (4H, m), 2.10-1.58 (5H, m), 0.95 (6H, t, J= 5.9 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1635, 1490, 1195, 1045.
MS (ESI, m/z): 497 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.2026 (Calcd for C₂₆H₂₉FN₄NaO₅: 519.2019)。

実施例７２

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７２−１４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２３−１と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(740 mg, 3.68 mmol)と５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリン(600 mg, 3.68 mmol)から、４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.14 g, 収率90 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 8.99 (1H, dd, J= 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 4.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 4.9 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.95 (2H, brs), 3.22-3.17 (2H, m), 2.09-2.05 (2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.47-1.45 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 347 (M+H)⁺。

実施例７２−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−[（５−フルオロ−キノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.14 g, 3.29 mmol)から、５−フルオロ−８−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン塩酸塩(1.02 g)を白色固体として得た。得られた化合物(720 mg, 2.26 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(588 mg, 2.71 mmol)を縮合して、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(772 mg, 収率77 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.99 (1H, dd, J= 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.4 Hz, 4.2 Hz), 7.17-7.06 (2H, m), 5.38-5.36 (1H, m), 4.82-4.80 (1H, m), 4.55-4.52 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 2.18-1.93 (5H, m), 1.45-1.45 (9H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 445 (M+H)⁺。

実施例７２−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(772 mg, 1.73 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(725 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.478 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(136 mg, 0.717 mmol)を縮合して、標記目的化合物(160 mg, 収率65 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.81 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 8.98 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz), 7.66-7.63 (2H, m), 7.38-7.36 (4H, m), 4.95-4.91 (2H, m), 4.03-4.01 (2H, m), 3.59-3.33 (2H, m), 2.09-1.68 (5H, m), 0.97 (6H, t, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1630, 1530, 1475, 1255, 1090.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 518.2191 (Calcd for C₂₈H₂₈FN₅O₄: 518.2203)。

実施例７３

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７３−１４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(350 mg, 0.935 mmol)と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール(233 mg, 1.12 mmol)の１，２−ジメトキシエタン−水(5.0 ml, 4:4, v/v)の混合溶液に、炭酸カリウム(775 mg, 5.61 mmol)と、テトラキス（トリフェニルフホスフィン）パラジウム(108 mg, 0.0935 mmol)を順次加えて、加熱還流にて一晩撹拌した。反応液終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(253 mg, 収率72 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 6.91-6.83 (2H, m), 4.45-4.43 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.74-3.72 (2H, m), 3.28-3.21 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.74-1.69 (2H, m), 1.47-1.46 (9H, m).
MS (FAB, m/z): 376 (M+H)⁺。

実施例７３−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩(210 mg, 収率100 %)を白色固体として得た。得られた化合物(210 mg, 0.674 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(176 mg, 0.809 mmol)を縮合して、 [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(158 mg, 収率49 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.15 (1H, m), 6.91-6.84 (2H, m), 5.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.53-4.47 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79-3.60 (2H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 2.05-1.80 (5H, m), 1.45-1.42 (9H, m), 0.96 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 475 (M+H)⁺。

実施例７３−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(158 mg, 0.333 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(137 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(70.0 mg, 0.170 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(49.0 mg, 0.256 mmol)を縮合して、標記目的化合物(92.0 mg, 収率99 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.80 (1H, brs), 9.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.93 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 2.9 Hz), 7.39-7.37 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 4.94-4.91 (1H, m), 4.71-4.68 (1H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 3.86 (3H, d, J = 12.9 Hz), 3.53-3.16 (2H, m), 2.18-1.54 (5H, m), 1.05-0.85 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1210.
MS (ESI, m/z): 569 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 569.2304 (Calcd for C₂₉H₃₁FN₆NaO₄: 569.2288)。

実施例７４

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７４−１６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル
窒素気流下、４−フルオロ−２−ニトロアニリン(672 mg, 4.31 mmol)とケトマロン酸ジエチル(500 mg, 2.87 mmol)をエタノール(30 ml)に溶解し、室温にて１．５時間撹拌した。その後、塩化スズ（ＩＩ）２水和物(1.62 g, 7.18 mmol)を加えて、さらに一晩撹拌した。反応液を減圧下、5.0 mlまで濃縮し、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、６−フルオロ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチル(105 mg, 収率16 %)を淡黄色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(59.0 mg, 0.248 mmol)の塩化メチレン溶液(3.0 ml)に、室温にて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン(66.0 mg, 0.290 mmol)を加えて、室温下３時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル(52.0 mg, 収率90 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.43 (2H, m), 4.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 237 (M+H)⁺。

実施例７４−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル(73.0 mg, 0.309 mmol)の水溶液(2.0 ml)に、水酸化リチウム１水和物(32.0 mg, 0.773 mmol)を加え、室温にて２．５時間反応させた。反応液を氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで沈殿した固体を濾取し、乾燥して６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸(52.0 mg, 収率81 %)を淡黄色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(52.0 mg, 0.250 mmol)と（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン(74.0 mg, 0.250 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(72.0 mg, 0.375 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(51.0 mg, 0.375 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(90.0 mg, 収率74 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 7.72 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.57-7.55 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J= 9.3 Hz, 4.6 Hz), 7.13-7.11 (2H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J= 13.2 Hz, 7.3 Hz), 4.60-4.59 (1H, m), 3.93-3.90 (2H, m), 3.49-3.31 (2H, m), 2.09-1.91 (3H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 0.94 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1505, 1245, 1205.
MS (ESI, m/z): 507 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 507.1804 (Calcd for C₂₅H₂₆F₂N₄NaO₄: 507.1819)。

実施例７５

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７５−１２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例２３−２と同様にして、４−[４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.20 g, 3.40 mmol)から、５−フルオロ−２−[（ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル塩酸塩(985 mg, 収率100 %)を白色固体として得た。得られた化合物(985 mg, 3.40 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.02 g, 4.07 mmol)を縮合して、２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル(1.49 g, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.53 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.32 (5H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.10-5.09 (2H, m), 4.62-4.55 (2H, m), 4.01-3.98 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.88-3.53 (3H, m), 1.93-1.89 (5H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)⁺。

実施例７５−２｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸メチル(1.23 g, 2.53 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 ml)に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(30 ml)を加え、室温にて一晩反応させた。反応液を氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して２−[（１−｛Ｎ−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−バリル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸(840 mg)を得た。

得られた化合物(840 mg, 1.78 mmol)とアセトヒドラジド(198 mg, 2.67 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(512 mg, 2.67 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(361 mg, 2.67 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(854 mg, 収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 10.82-10.74 (1H, m), 9.33-9.23 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.33 (5H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.67 (1H, m), 5.11-5.10 (2H, m), 4.73-4.70 (1H, m), 4.58-4.56 (1H, m), 4.11-3.95 (2H, m), 3.55-3.46 (2H, m), 2.12 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.97-1.79 (5H, m), 1.01 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz)。

実施例７５−３ [（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、｛（１Ｓ）−１−[（４−｛２−[（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−４−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(420 mg, 0.795 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(420 mg, 0.874 mmol)、トリエチルアミン(0.244 ml, 1.75 mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル(227 mg, 収率56 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.69-7.63 (1H, m), 7.36-7.31 (5H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.09 (2H, s), 4.72-4.67 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.7 Hz), 4.07-3.49 (4H, m), 2.60 (3H, s), 1.97-1.91 (5H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz)。

実施例７５−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
[（１Ｓ）−１−（｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ベンジル(464 mg, 0.909 mmol)のメタノール溶液(10 ml)に、５％パラジウム炭素触媒(193 mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−［４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン(334 mg, 収率98 %)を白色結晶として得た。

得られた化合物(165 mg, 0.438 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(125 mg, 0.657 mmol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(126 mg, 0.657 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(89.0 mg, 0.657 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−ジメチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(217 mg, 収率90 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.49-7.36 (4H, m), 4.94-4.85 (2H, m), 3.71-3.61 (4H, m), 2.55 (3H, d, J= 12.9 Hz), 1.96-1.84 (5H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1540, 1480, 1265.
MS (ESI, m/z): 571 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 571.2075 (Calcd for C₂₈H₂₉FN₆NaO₅: 571.2081)。

実施例７６

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７６−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
[(１Ｓ)−４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン(404 mg, 3.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加えて、４日間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を1Ｎ−塩酸で抽出した。水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を濃縮し、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(980 mg, 収率72%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.20 (1H, s), 7.14-7.07 (2H, m), 5.34 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.56-4.48 (2H, m), 3.82-3.46 (4H, m), 2.50 (3H, s), 1.99-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)⁺。

実施例７６−２（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(980 mg, 2.50 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(907 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD)δ: 8.52 (1H, s), 8.21-8.18 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.96 (1H, s), 4.38 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.12-3.43 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.24-2.03 (3H, m), 1.93-1.74 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 292 (M+H)⁺。

実施例７６−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.549 mmol)から、標記目的化合物(228 mg, 収率 90 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.73 (1H, br s), 10.04 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.41-7.37 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 4.7 Hz), 5.10-5.05 (1H, m), 4.63-4.57 (1H, m), 4.03-3.68 (4H, m), 2.51 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.40-1.87 (5H, m), 1.14-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 3440, 2960, 1685, 1635, 1525.
MS (ESI, m/z): 464 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 464.2316 (Calcd for C₂₅H₃₀N₅O₄: 464.2298).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₉N₅O₄・1/2H₂O: C, 63.54; H, 6.40; N, 14.82. Found: C, 63.76; H, 6.13; N, 14.80。

実施例７７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７７−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、 [(１Ｓ)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(474 mg, 3.66 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(253 mg, 収率18%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (2H, s), 7.24-7.22 (1H, m), 5.34-5.32 (1H, m), 4.64-4.48 (2H, m), 3.87-3.53 (4H, m), 2.05-1.86 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J= 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)⁺。

実施例７７−２（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、 [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(253 mg, 0.614 mmol)から、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(236 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.56-8.51 (2H, m), 8.21-8.19 (1H, m), 4.97 (1H, s), 4.38 (1H, s), 4.10-3.45 (4H, m), 2.23-1.77 (5H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 312 (M+H)⁺。

実施例７７−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(236 mg, 0.613 mmol)から、標記目的化合物(189 mg, 収率 64 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.35 (1H, br s), 10.18 (1H, br s), 8.25-8.22 (2H, m), 8.04-8.00 (1H, m), 7.64-7.22 (4H, m), 5.10-5.05 (1H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.03-3.66 (4H, m), 2.35-1.88 (5H, m), 1.14-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1520, 1420.
MS (ESI, m/z): 484 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 506.1579 (Calcd for C₂₄H₂₆ClN₅NaO₄: 506.1571).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₆ClN₅O₄: C, 59.56; H, 5.42; N, 14.47; Cl, 7.33. Found: C, 59.63; H, 5.32; N, 14.51; Cl, 7.64。

実施例７８

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７８−１４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(404 mg, 10.6 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(4.8 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.30 g, 5.78 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩(1.00 g, 4.82 mmol)を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(884 mg, 収率53 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.79-4.76 (1H, m), 3.65-3.60 (2H, m), 3.50-3.46 (2H, m), 1.92-1.87 (4H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 347 (M+H)⁺。

実施例７８−２｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２９−２と同様にして、４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(884 mg, 2.55 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(610 mg, 収率 54 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.72 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 4.5 Hz), 4.22-3.98 (1H, m), 3.76-3.29 (3H, m), 2.02-1.91 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.99-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)⁺。

実施例７８−３（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩
実施例２９−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(610 mg, 1.37 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(583 mg, 収率 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 9.10 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 7.0 Hz), 5.46-5.37 (1H, m), 4.40 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.07-3.52 (4H, m), 2.24-1.90 (5H, m), 1.14-1.02 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)⁺。

実施例７８−４３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２９−４と同様にして、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.478 mmol)から、標記目的化合物(152 mg, 収率 61 %)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.21 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.74-8.64 (2H, m), 8.06-8.00 (1H, m), 7.63-7.22 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.10-5.03 (1H, m), 4.93-4.88 (1H, m), 4.41-3.33 (4H, m), 2.34-2.01 (5H, m), 1.15-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 3430, 2965, 1690, 1645, 1600.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 540.1825 (Calcd for C₂₅H₂₆F₃N₅NaO₄: 540.1835).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆F₃N₅O₄: C, 58.02; H, 5.06; N, 13.53; F, 11.01. Found: C, 57.77; H, 4.93; N, 13.48; F, 11.19。

実施例７９

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例７９−１｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例６４−１と同様に、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン(0.883 ml, 7.32 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.00 g, 6.66 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.74 g, 収率92 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41-5.33 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 6.0 Hz), 4.04-3.49 (4H, m), 2.16-1.89 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)⁺。

実施例７９−２３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(2.74 g, 6.14 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩 (2.48 g)を白色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.522 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(136 mg, 0.784 mmol)を縮合して、標記目的化合物(240 mg, 収率92 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 9.03 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz), 7.67-7.66 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 5.33-5.32 (1H, m), 4.95 (1H, q, J= 8.0 Hz), 4.05-3.90 (2H, m), 3.59-3.40 (2H, m), 2.06-1.74 (5H, m), 1.12-0.97 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1425, 1155.
MS (ESI, m/z): 519 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.1956 (Calcd for C₂₄H₂₆F₃N₆O₄: 519.1967)。

実施例８０

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８０−１４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６４−１と同様にして、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(2.84 g, 13.3 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (2.68 g, 13.3 mmol)から、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.10 g, 収率44 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.48 (2H, s), 5.10-5.06 (1H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 1.94-1.94 (2H, brm), 1.77-1.74 (2H, m), 1.42 (9H, s).
MS (EI, m/z): 355 (M)⁺。

実施例８０−２４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(750 mg, 2.09 mmol)とフェニルボロン酸(382 mg, 3.14 mmol)の１，２−ジメトキシエタン−水の混合溶液(5.0 ml, 4:1, v/v)に、炭酸カリウム(1.73 g, 12.5 mmol)と、テトラキス(トリフェニルフホスフィン)パラジウム(242 mg, 0.0209 mmol)を順次加えて、加熱還流にて一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、４０＋Ｍ）で精製し、４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(584 mg, 収率79 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.68 (2H, s), 7.45-7.40 (5H, m), 5.23-5.18 (1H, m), 3.80-3.79 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.41 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 455 (M+H)⁺。

実施例８０−３［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(580 mg, 1.63 mmol)から、５−フェニル−２−〔（ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン塩酸塩(0.476 mg)を無色固体として得た。得られた化合物(476 mg, 1.63 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(532 mg, 2.45 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(740 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.68 (2H, s), 7.48-7.40 (5H, m), 5.32 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.6 Hz), 3.76-3.62 (4H, m), 2.02-1.89 (5H, m), 1.41 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 397 (M+H)⁺。
実施例８０−４３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(740 mg，1.63 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(0.636 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(200 mg, 0.512 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(136 mg, 0.784 mmol)を縮合して、標記目的化合物(130 mg, 収率48 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.60 (1H, brs), 8.97 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.45-7.40 (3H, m), 5.34-5.32 (1H, br m), 4.96 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99 (2H, m), 3.65-3.28 (2H, m), 2.06-1.75 (5H, m), 1.07 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1685, 1635, 1525, 1440, 1370.
MS (ESI, m/z): 527 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 527.2422 (Calcd for C₂₉H₃₁N₆O₄: 527.2406)。

実施例８１

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８１−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例６４−１と同様にして、２−クロロ−５-フルオロピリミジン(452 mg, 3.66 mmol)と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (1.00 g, 3.32 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(575 mg, 収率42 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.29 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.75-3.57 (4H, m), 1.96-1.88 (5H, m), 1.40 (9H, s), 0.94 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)⁺。

実施例８１−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例８０−２と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル (280 mg, 8.92 mmol)とフェニルボロン酸(163 mg, 1.34 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピペリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(297 mg, 収率94 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.47 (2H, s), 8.34-8.32 (2H, m), 7.47-7.45 (3H, m), 5.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.89-3.47 (4H, m), 2.09-1.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 455 (M+H)⁺。

実施例８１−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−フェニルピペリジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（297 mg，0.653 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（２−フェニルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(255 mg)を白色固体として得た。
窒素気流下、得られた化合物(127 mg, 0.325 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(93.0 mg, 0.487 mmol)を縮合して、標記目的化合物(80.0 mg, 収率47 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 8.75 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53-7.52 (3H, m), 7.41-7.39 (2H, m), 4.96-4.93 (2H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.63-3.27 (2H, m), 2.11-2.07 (3H, m), 1.79-1.63 (2H, m), 0.99-0.98 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1525, 1435, 1270.
MS (ESI, m/z): 527 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 527.2406 (Calcd for C₂₉H₃₁N₆O₄: 527.2406)。

実施例８２

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８２−１３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(4.00 g, 20.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(80 ml)に、０℃にてヨウ化メチル(2.75 ml, 44.2 mmol)、６３％水素化ナトリウム(2.29 g, 60.2 mmol)を加えて、６０℃にて５時間撹拌した。反応液を氷冷下、水を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、Ｓｉ、４０＋Ｍ）で精製し、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.17 g, 収率48 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 3.76-3.74 (2H, brm), 3.47-3.45 (2H, brm), 2.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.53 (9H, s), 1.14 (6H, s).
MS (FAB, m/z): 228 (M+H)⁺。

実施例８２−２４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.17 g, 9.55 mmol)のメタノール溶液(50 ml)に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム(433 mg, 11.5 mmol)を加えて、室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(2.19 g)を無色油状物として得た。

実施例６４−１と同様にして、得られた化合物(1.25 g, 5.45 mmol)と５−ブロモ−２−クロロピリミジン(1.58 g, 8.18 mmol) から、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.41 g, 収率67 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.54 (2H, s), 4.90 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.0 Hz), 3.78 (1H, brs), 3.56 (1H, brs), 3.36-3.31 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.98 (1H, brs), 1.78 (1H, brs), 1.49 (9H, s), 1.07 (3H, s), 1.03 (3H, s).
MS (FAB, m/z): 411 (M+H)⁺。

実施例８２−３［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(300 mg, 0.777 mmol)から、５−ブロモ−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン塩酸塩(0.251 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(251 mg, 0.777 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ-バリン(253 mg, 1.16 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(322 mg, 収率85 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.49 (2H, s), 5.31-5.23 (1H, m), 4.90-4.85 (1H, m), 4.51-4.45 (1H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 3.54-3.21 (3H, m), 2.09-1.74 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.05-0.85 (12H, m);
MS (FAB, m/z): 485 (M+H)⁺。

実施例８２−４Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（322 mg, 0.663 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩（280 mg）を白色固体として得た。得られた化合物(140 mg, 0.332 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(95.0 mg, 0.497 mmol)を縮合して、標記目的化合物(70.0 mg, 収率38 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.80 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 8.72 (2H, s), 7.83-7.82 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.34 (2H, m), 4.92-4.88 (2H, m), 3.73-3.01 (4H, m), 2.07-1.99 (3H, m), 0.95-0.90 (12H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1540, 1425, 1325.
MS (ESI, m/z): 579 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 579.1329 (Calcd for C₂₅H₂₉BrN₆NaO₄: 579.1331)。
実施例８３

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８３−１４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(229 mg, 6.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(5.0 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.04 g, 5.00 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。さらに０℃にて３，５−ジフルオロピリジン(645 mg, 5.50 mmol)を加え、１６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.48 g, 収率99 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.16-8.11 (2H, m), 6.96 (1H, dt, J = 10.2, 2.3 Hz), 4.52-4.47 (1H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 3.39-3.33 (2H, m), 1.99-1.73 (4H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 297 (M+H)⁺。

実施例８３−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.48 g, 4.99 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、０℃にて濃塩酸(5.0 ml)を加え、室温下、１６時間撹拌した。反応液を濃縮して３−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩を得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

得られた化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.09 g, 4.99 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(810 mg, 5.99 mmol)とＮ−メチルモルホリン(2.75 ml, 25.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.44 g, 7.49 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.89 g, 収率96 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.16 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.96 (1H, dt, J = 10.2, 2.3 Hz), 5.34-5.30 (1H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.51-4.47 (1H, m), 3.87-3.48 (4H, m), 2.04-1.81 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3H, d, J= 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)⁺。

実施例８３−３（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.89 g, 4.78 mmol)のエタノール溶液(9.6 ml)に、０℃にて濃塩酸(4.8 ml)を加え、室温下、２日間撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.85 g, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.65-8.63 (2H, m), 8.34 (1H, dt, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.06-4.94 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.13-3.45 (4H, m), 2.23-1.80 (5H, m), 1.13-1.02 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)⁺。

実施例８３−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−｛４−[（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.543 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(106 mg, 0.543 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(88.1 mg, 0.652 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.299 ml, 2.72 mmol)の塩化メチレン溶液(5.4 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(156 mg, 0.815 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(160 mg, 収率63 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.56 (1H, brs), 10.12 (1H, brs), 8.20-7.99 (3H, m), 7.66-7.31 (3H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 5.10-5.05 (1H, m), 4.70-4.61 (1H, m), 4.03-3.67 (4H, m), 2.39-1.89 (5H, m), 1.15-1.10 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1530, 1430.
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 490.1857 (Calcd for C₂₄H₂₆FN₅NaO₄: 490.1867).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₆FN₅O₄: C, 61.66; H, 5.61; N, 14.98; F, 4.06. Found: C, 61.44; H, 5.71; N, 14.87; F, 4.21。

実施例８４

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８４−１｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−オール(597 mg, 3.33 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加え、同温にて２日間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.11 g, 収率75 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.39 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.74-4.66 (1H, m), 4.51-4.48 (1H, m), 3.86-3.54 (4H, m), 2.06-1.84 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)⁺。

実施例８４−２（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩
｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.11 g, 2.49 mmol)のエタノール溶液(5.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(2.5 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(970 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.39 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.09-3.46 (5H, m), 2.21-1.77 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 346 (M+H)⁺。

実施例８４−３３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−[（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛[６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.478 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(93.7 mg, 0.478 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(77.5 mg, 0. 574 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.263 ml, 2.39 mmol)の塩化メチレン溶液(4.8 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(137 mg, 0.717 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(145 mg, 収率59 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.08 (1H, brs), 10.15 (1H, brs), 8.41 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 2.7 Hz), 8.02 (1H, brs), 7.66-7.30 (5H, m), 5.09-5.04 (1H, m), 4.78-4.70 (1H, m), 4.10-3.64 (4H, m), 2.35-1.95 (5H, m), 1.14-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1530, 1340.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 518.2016 (Calcd for C₂₅H₂₇F₃N₅O₄: 518.2015).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆F₃N₅O₄・0.5H₂O: C, 57.03; H, 5.17; N, 13.30; F, 10.83. Found: C, 56.82; H, 4.98; N, 13.03; F, 10.89。

実施例８５

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８５−１４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム(229 mg, 6.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(5.0 ml)に、０℃にて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.04 g, 5.00 mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に０℃にて２−クロロ−５−エチルピリミジン(0.689 ml, 5.50 mmol)を加え、更に1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.03 g, 収率67 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.33 (2H, s), 5.18-5.12 (1H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 3.34-3.27 (2H, m), 2.58 (2H, q, J= 7.6 Hz), 2.02-1.97 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, t, J= 7.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 308 (M+H)⁺, 252 (M+H-tBu)⁺, 208 (M+H-BOC)⁺。

実施例８５−２ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.03 g, 3.35 mmol)のエタノール溶液(6.8 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.4 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して５−エチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン２塩酸塩を得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

得られた化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(728 mg, 3.35 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(543 mg, 4.02 mmol)とＮ−メチルモルホリン(1.11 ml, 10.1 mmol)の塩化メチレン溶液(34 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(964 mg, 5.03 mmol)を加え、室温下、６日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.20 g, 収率88 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.34 (2H, s), 5.38-5.35 (1H, m), 5.29-5.22 (1H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 4.00-3.44 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.10-1.84 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.25 (3H, t, J= 7.6 Hz), 0.97 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.2 Hz), 0.90-0.88 (3H, m).
MS (ESI, m/z): 407 (M+H)⁺。

実施例８５−３（２Ｓ）−１−｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル(1.20 g, 2.95 mmol)のエタノール溶液(6.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(3.0 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(1.20 g, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.75-8.69 (2H, m), 5.54-5.47 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.07-3.48 (4H, m), 2.75-2.69 (2H, m), 2.21-1.86 (5H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 307 (M+H)⁺。

実施例８５−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−｛４−[（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.527 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(103 mg, 0.527 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(85.5 mg, 0.633 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.174 ml, 2.11 mmol)の塩化メチレン溶液(5.3 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(152 mg, 0.633 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(206 mg, 収率82 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.82-12.64 (1H, m), 10.19 (1H, brs), 8.36 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.02 (1H, t, J= 9.2 Hz), 7.62-7.27 (3H, m), 5.32-5.07 (2H, m), 4.02-3.68 (4H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.34-1.96 (5H, m), 1.29-1.24 (3H, m), 1.14-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1525, 1435.
MS (ESI, m/z): 479 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 501.2226 (Calcd for C₂₅H₃₀N₆ONaO₄: 501.2219).
Anal. Calcd for C₂₅H₃₀N₆O₄: C, 62.75; H, 6.32; N, 17.56. Found: C, 62.78; H, 6.30; N, 17.45。

実施例８６

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８６−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(329 mg, 1.09 mmol)と６−メトキシピリジン−３−オール(137 mg, 1.09 mmol)、トリフェニルホスフィン(345 mg, 1.31 mmol)のトルエン溶液(5.0 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(0.690 ml, 1.31 mmol)を加えて、室温で、６日間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 収率61 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.51-4.38 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.88-3.42 (4H, m), 2.02-1.78 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)⁺。

実施例８６−２（２Ｓ）−１−｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 0.669 mmol)のエタノール溶液(2.0 ml)に、０℃にて濃塩酸(1.0 ml)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(270 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.19-8.13 (2H, m), 7.51-7.48 (1H, m), 4.82-4.73 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.16 (3H, s), 4.09-3.43 (4H, m), 2.21-1.75 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 308 (M+H)⁺。

実施例８６−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(255 mg, 0.669 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(131 mg, 0.669 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(109 mg, 0.803 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.221 ml, 2.68 mmol)の塩化メチレン溶液(6.7 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(193 mg, 1.00 mmol)を加え、室温下、３日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(253 mg, 収率79 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.54 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 8.02-7.98 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 2.7 Hz), 7.61-7.22 (4H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 5.10-5.05 (1H, m), 4.49-4.44 (1H, m), 3.91-3.74 (7H, m), 2.36-1.90 (5H, m), 1.26-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 3430, 2945, 1685, 1640, 1490.
MS (ESI, m/z): 480 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 502.2078 (Calcd for C₂₅H₂₉N₅NaO₅: 502.2066).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₉N₅O₅: C, 62.62; H, 6.10; N, 14.60. Found: C, 62.42; H, 6.07; N, 14.58。

実施例８７

Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８７−１ [（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と５−クロロ−２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩(612 mg, 3.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(517 mg, 収率38 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.45 (2H, s), 5.36-5.18 (2H, m), 4.52-4.48 (1H, m), 3.98-3.50 (4H, m), 2.10-1.83 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.89 (3H, dd, J = 6.6 Hz, 2.7 Hz).
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)⁺。

実施例８７−２（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(517 mg, 1.25 mmol)のエタノール溶液(2.6 ml)に、０℃にて濃塩酸(1.3 ml)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(456 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.59 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.36-5.28 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.07-3.46 (4H, m), 2.23-1.77 (5H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 313 (M+H)⁺。

実施例８７−３Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−｛４−[（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.519 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(102 mg, 0.519 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(84.1 mg, 0.622 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.285 ml, 2.59 mmol)の塩化メチレン溶液(5.2 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(149 mg, 0.778 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(198 mg, 収率79 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.52 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 8.47-8.46 (2H, m), 8.05-8.00 (1H, m), 7.63-7.26 (3H, m), 5.30-5.06 (2H, m), 4.08-3.63 (4H, m), 2.35-1.91 (5H, m), 1.14-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1425.
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 507.1532 (Calcd for C₂₃H₂₅ClN₆NaO₄: 507.1524).
Anal. Calcd for C₂₃H₂₅ClN₆O₄・0.1H₂O: C, 56.76; H, 5.22; N, 17.27; F, 7.28. Found: C, 56.56; H, 5.07; N, 17.20; F, 7.65。

実施例８８

３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８８−１ [（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]カルバミン酸ｔ−ブチル
｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 3.33 mmol)と３−メチルピラジン−２−オール(403 mg, 3.66 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 3.99 mmol)のトルエン溶液(15 ml)に、室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの４０％トルエン溶液(2.10 ml, 3.99 mmol)を加えて、同温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(933 mg, 収率71 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90-7.88 (1H, m), 5.37-5.30 (2H, m), 4.54-4.50 (1H, m), 3.93-3.48 (4H, m), 2.47 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.11-1.79 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 293 (M+H)⁺。

実施例８８−２（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩
[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル] カルバミン酸ｔ−ブチル(933 mg, 2.38 mmol)のエタノール溶液(4.8 ml)に、０℃にて濃塩酸(2.4 ml)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を濃縮して（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(920 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.49-8.47 (1H, m), 8.18-8.16 (1H, m), 5.58-5.49 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.08-3.53 (4H, m), 2.66 and 2.63 (3H, s), 2.26-1.84 (5H, m), 1.12 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.03 (3H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 293 (M+H)⁺。

実施例８８−３３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg, 0.547 mmol)、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(107 mg, 0.547 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(88.8 mg, 0.657 mmol)とＮ−メチルモルホリン(0.301 ml, 2.74 mmol)の塩化メチレン溶液(5.5 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(157 mg, 0.821 mmol)を加え、室温下、一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテル混合溶媒に懸濁後、固形物を濾取して、標記目的化合物(181 mg, 収率71 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 12.64 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 8.02-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 2.7 Hz), 7.63-7.38 (3H, m), 5.41-5.34 (1H, m), 5.13-5.08 (1H, m), 4.06-3.68 (4H, m), 2.51 and 2.47 (3H, s), 2.36-1.92 (5H, m), 1.16-1.11 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1540, 1415.
MS (ESI, m/z): 465 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 465.2251 (Calcd for C₂₄H₂₉N₆O₄: 465.2250).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₈N₆O₄: C, 62.06; H, 6.08; N, 18.09. Found: C, 61.70; H, 6.05; N, 17.90。

実施例８９

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例８９−１ [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩(300 mg, 1.29 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン(300 mg, 1.29 mmol)から、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル(530 mg, 収率100 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.01-6.95 (2H, m), 6.88-6.83 (2H, m), 4.62 (1H, dd, J= 10.8 Hz, 4.4 Hz), 4.52-4.35 (1H, m), 4.08-3.92 (1H, m), 3.84-3.75 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.55-3.31 (1H, m), 2.77 and 2.75 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2 42-2 31 (1H, m), 1.95-1.61 (4H, m), 1.48 and 1.46 (9H, s), 0.91-0.84 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)⁺。

実施例８９−２Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、 [（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル(530 mg, 1.29 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−1−イル］−Ｎ，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(400 mg, 100 %)を無色油状物として得た。得られた化合物(100 mg、0.290 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(60.0 mg, 0.290 mmol)を縮合して、Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノキサリン−２−カルボキサミド(88.0 mg, 収率63 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.74 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, 7.3 Hz), 7.38-7.32 (1H, m), 7.15 -7.10 (2H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.12-4.06 (2H, m), 3.96-3.79 (2H, m), 2.77 and 2.76 (3H, s), 2.07-1.24 (5H, m), 0.97 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz), 0.92 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz).
IR (ATR) cm^-1, 3460, 2960, 1685, 1640, 1505, 1455, 1205, 1055.
MS (ESI, m/z): 503 (M+Na)⁺.
Anal. Calcd for C₂₆H₂₉FN₄O₄: C, 64.99; H, 6.08; F, 3.95; N, 11.66. Found: C, 64.69; H, 6.16; F, 4.14; N, 11.38。

実施例９０

Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９０−１４−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(1.00 g, 4.97 mmol)と３−ブロモシクロヘキセン(300 mg, 1.29 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)に、室温にて酸化銀(1.48 g)を加え、40℃にて一晩攪拌した。触媒をろ去後、母液を濃縮して得られた残留物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、標記化合物 (467 mg, 収率36 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 5.86-5.82 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.62-3.56 (1H, m), 3.09-3.02 (2H, m), 2.07-1.50 (10H, m), 1.46 and 1.45 (9H, s).
MS (ESI, m/z): 262 (M+H)⁺。

実施例９０−２４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(360 mg, 1.29 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、室温にて5% パラジウム炭素触媒(60.0 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。触媒をろ去後、母液を濃縮して得られた残留物を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (211 mg, 収率58 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 3.82-3.75 (2H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.36-3.30 (1H, m), 3.07-3.01 (2H, m), 1.88-1.70 (8H, m), 1.46 and 1.45 (9H, s), 1.32-1.15 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 306 (M+Na)⁺。

実施例９０−３ [（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(210 mg, 0.740 mmol)から、４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン塩酸塩(160 mg, 100 %)を無色油状物として得た。得られた化合物(160 mg、0.730 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(160 mg, 0.730 mmol)を縮合して、[（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(280 mg, 収率100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 5.36(1H, t, J = 9.1 Hz), 4.50-4.46 (1H, m), 3.98-3.89 (1H, m), 3.80-3.71 (1H, m), 3.69-3.63 (1H, m), 3.34-3.28 (3H, m), 1.94-1.71 (7H, m), 1.63 -1.48 (4H, s), 1.43 (9H, s), 1.32-1.18 (4H, m), 0.96 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz), 0.86 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2930, 1690, 1420, 1365, 1275, 1230, 1170, 1080.
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)⁺。

実施例９０−４Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、[（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(280 mg, 0.730 mmol)から、（２Ｓ）−１−［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−1−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(194 mg, 83 %)をアモルファスとして得た。得られた化合物(190 mg、0.600 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(110 mg, 0.600 mmol)を縮合して、Ｎ−[（１Ｓ）−１−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド(219 mg, 収率81 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.81 (1H, brs), 9.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39-7.36 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 16.1 Hz, 9.3 Hz), 3.95-3.88 (2H, m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.39-3.27 (3H, m), 3.19-3.06 (1H, m), 2.51-2.49 (4H, m), 1.92-1.11 (11H, m), 0.95-0.92 (6H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2930, 1690, 1640, 1530, 1475, 1450, 1090.
MS (ESI, m/z): 455 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₅H₃₄N₄O₄: C, 66.06; H, 7.54; N, 12.33. Found: C, 65.77; H, 7.47; N, 12.33。
実施例９１

３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９１−１２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール
窒素気流下、６−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール(500 mg, 2.79 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、−７８℃にて１Ｎ−臭化ホウ素塩化メチレン溶液(8.4 ml, 8.40 mmol)を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（山善社製、W-Prep 2XY）で精製し、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール (103 mg, 収率22 %)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 2.74 (3H, s).
MS (ESI, m/z): 166 (M+H)⁺。

実施例９１−２〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール (100 mg, 0.610 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.670 mmol)から、〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(214 mg, 収率79 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 5.40-5.36 (1H, m), 4.61-4.50 (2H, m), 3.81-3.67 (2H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 2.80 (3H, s), 1.99-1.86 (5H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 1.5 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2965, 1705, 1635, 1450, 1365, 1210, 1165.
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)⁺。

実施例９１−３３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２−２と同様にして、〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕カルバミン酸ｔ−ブチル(210 mg, 0.470 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−1−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(180 mg, 100 %)を無色油状物として得た。得られた化合物(180 mg、0.470 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(90.0 mg, 0.470 mmol)を縮合して、３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド(181 mg, 収率74 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.78 (1H, brs), 10.20 (1H, brs), 7.99 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.9 Hz), 7.61 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 7.34 (2H, dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz), 5.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.68-4.61 (1H, m), 4.02-3.73 (4H, m), 2.81 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.40-2.17 (2H, m), 2.07-1.91 (3H, m), 1.16-1.09 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1640, 1530, 1455, 1210.
MS (ESI, m/z): 520 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₂₇H₂₉N₅O₄S: C, 62.41; H, 5.63; N, 13.48. Found: C, 62.17; H, 5.79; N, 13.17。

実施例９２

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９２−１４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(360 mg, 1.00 mmol)と２−（トリブチルスタニル）ピリジン(555 mg, 1.51 mmol)のトルエン溶液(6.0 ml)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116 mg, 0.100 mmol)を加えて、加熱還流にて7時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(183 mg, 収率52 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 9.07 (2H, s), 8.67-8.66 (1H, m), 7.77-7.74 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 5.27-5.21 (1H, m), 3.80-3.78 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.01-1.98 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 357 (M+H)⁺。

実施例９２−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(183 mg, 0.513 mmol)から２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ピリジン−２−イルピリミジン２塩酸塩(169 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(169 mg, 0.513 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(167 mg, 0.770 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(212 mg, 収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 9.15 (2H, s), 8.74 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 5.42-5.39 (2H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.06-3.51 (4H, m), 2.19-1.91 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 456 (M+H)⁺。

実施例９２−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(212 mg, 0.465 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキシ−１−｛４−［（５−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(200 mg)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(100 mg, 0.247 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(71.0 mg, 0.371 mmol)を縮合して、標記目的化合物(70.0 mg, 収率54 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ:12.86 (1H, br s), 9.56 (1H, br s), 9.29 (2H, d, J = 4.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.42 (3H, m), 5.37-5.35 (1H, m), 4.96 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.08-4.00 (2H, m), 3.66-3.29 (2H, m), 2.09-1.75 (5H, m), 1.01-0.97 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1630, 1425, 1335.
MS (ESI, m/z): 528 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 528.2371 (Calcd for C₂₈H₃₀N₇O₄: 528.2359)。

実施例９３

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９３−１４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例８０−２と同様にして、［４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(360 mg, 1.00 mmol)と２−ピリジンボロン酸(186 mg, 1.51 mmol)から、４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 収率68 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.69 (2H, s), 8.65-8.62 (1H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 3.79-3.77 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.02-1.99 (2H, m), 1.86-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s)。

実施例９３−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(243 mg, 0.682 mmol)から２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−ピリジン−３−イルピリミジン２塩酸塩(225 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(225 mg, 0.682 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(222 mg, 1.02 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 収率73 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72 (2H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz), 5.38-5.29 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.8 Hz), 4.03-3.43 (4H, m), 2.13-1.86 (5H, m), 1.42 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 456 (M+H)⁺。

実施例９３−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 0.498 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキシ−１−｛４−［（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(213 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(106 mg, 0.249 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(72.0 mg, 0.374 mmol)を縮合して、標記目的化合物(55.0 mg, 収率42 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 9.02 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.96 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.30-5.29 (1H, m), 4.93-4.90 (1H, m), 4.06-3.97 (2H, m), 3.62-3.25 (2H, m), 1.98-1.82 (5H, m), 0.98-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1525, 1440, 1335.
MS (ESI, m/z): 550 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 550.2174 (Calcd for C₂₈H₂₉N₇NaO₄: 550.2179)。

実施例９４

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９４−１４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(400 mg, 1.12 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(8.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(336 mg, 2.24 mmol) 、ヨウ化銅(213 mg, 1.12 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(0.241 ml, 2.24 mmol)を順次加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(212 mg, 収率47 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.59 (2H, s), 5.10-5.06 (1H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 1.94-1.94 (2H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)⁺。

実施例９４−２４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(120 mg, 0.296 mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液(2.0 ml)に、フッ化カリウム(86.0 mg, 1.48 mmol) 、ヨウ化銅(282 mg, 1.48 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(0.219 ml, 1.48 mmol)を順次加えて、６０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(60.0 mg, 収率54 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.74 (2H, s), 5.29-5.21 (1H, m), 3.80-3.77 (2H, m), 3.31-3.27 (2H, m), 2.03-2.00 (2H, m), 1.82-1.77 (2H, m), 1.46 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 347 (M+H)⁺。

実施例９４−３｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(195 mg, 0.561 mmol)から２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩(159 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(159 mg, 0.561 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(183 mg, 0.842 mmol)を縮合して、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(217 mg, 収率87 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.73 (2H, s), 5.35-5.32 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.00-3.42 (4H, m), 2.03-1.88 (5H, m), 1.40 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)⁺。
実施例９４−４３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(217 mg, 0.486 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(186 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(93.0 mg, 0.243 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(70.0 mg, 0.365 mmol)を縮合して、標記目的化合物(60.0 mg, 収率48 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.78 (1H, brs), 10.21 (1H, brs), 8.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.63-7.54 (2H, m), 7.38 (1H, brs), 5.44-5.38 (1H, m), 5.12-5.08 (1H, m), 4.01-3.69 (4H, m), 2.26-2.09 (5H, m), 1.14-1.11 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1630, 1455, 1320, 1135.
MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 541.1786 (Calcd for C₂₄H₂₅F₃N₆NaO₄: 541.1787)。

実施例９５

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９５−１５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロピリミジン(2.90 g, 15.0 mmol)のクロロホルム溶液(8.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(3.75 g, 25.0 mmol) 、５５ｗ％ヨウ化水素酸水溶液(1.48 g)を０℃にて順次加え、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して５−ブロモ−２−ヨードピリミジン(3.00 g)を無色アモルファスとして得た。このものは精製することなく、次の反応に用いた。

得られた化合物(3.00 g, 10.5 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、フッ化カリウム(1.22 g, 21.1 mmol) 、ヨウ化銅(4.01 mg, 21.1 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(3.13 ml, 21.1 mmol)を順次加え、７０℃にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン(278 mg,収率12 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.94 (2H, s).
MS (EI, m/z): 226 (M⁺)。

実施例９５−２２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール
窒素気流下、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン(278 mg, 1.22 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(3.0 ml)に、酢酸パラジウム(27.0 mg, 0.122 mmol) 、ビス（ピナコラート）ジボロン（342 mg, 1.35 mmol)、酢酸カリウム(359 mg, 3.66 mmol)を順次加え、９０℃にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン−水の混合溶液(8.0 ml, 1:1, v/v)に溶解させ、過ホウ酸ナトリウム四水和物を加えて一晩撹拌させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール(220 mg, 100 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ:8.46 (2H, s).
MS (EI, m/z): 164 (M⁺)。

実施例９５−３｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール(240 mg, 1.46 mmol)と｛（１Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(527 mg, 1.76 mmol)から｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 49 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ:8.50 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.80-4.72 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 3.91-3.50 (4H, m), 2.12-1.84 (5H, m), 1.41 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)⁺。
実施例９５−４３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 0.717 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(274 mg)を白色固体として得た。

窒素気流下、得られた化合物(137 mg, 0.360 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(103 mg, 0.538 mmol)を縮合して、標記目的化合物(70.0 mg, 収率38 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 8.85 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.38 (2H, m), 5.04-5.02 (1H, m), 4.93-4.89 (1H, m), 4.01-3.99 (2H, m), 3.44-3.27 (2H, m), 2.08-2.04 (3H, m), 1.61 (2H, s), 0.96-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1535, 1350.
MS (ESI, m/z): 519 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.1966 (Calcd for C₂₄H₂₆F₃N₆O₄: 519.1968)。

実施例９６

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９６−１４−［（５−ピぺリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 1.67 mmol)のトルエン溶液(10 ml)に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム (96.0 mg, 0.167 mmol) 、１，１’−ビ−２−ナフトール(312 mg, 0.501 mmol)、ピペリジン(0.332 ml, 3.35 mmol) 、ナトリウムｔ−ブトキシド(324 mg, 3.35 mmol)を順次加え、加熱還流にて５時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 収率98 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ:8.14 (2H, s), 5.06-5.01 (1H, m), 3.77-3.73 (2H, m), 3.29-3.23 (2H, m), 3.02-3.01 (4H, m), 1.94 (2H, brs), 1.79-1.67 (6H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.43 (9H, s).
MS (FAB, m/z): 363 (M+H)⁺。

実施例９６−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２３−２と同様にして、４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(600 mg, 1.66 mmol)から５−ピペリジン−１−イル−２−（ピペリジン−４−イロキシ）ピリミジン２塩酸塩(556 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(556 mg, 1.66 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(539 mg, 2.48 mmol)を縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(567 mg, 収率74 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.15 (2H, s), 5.35-5.33 (1H, m), 5.15-5.11 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 3.91-3.40 (4H, m), 3.03 (4H, t, J = 5.6 Hz), 2.04-1.78 (5H, m), 1.73-1.67 (4H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.93 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz), 0.85 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)⁺。

実施例９６−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(567 mg, 1.23 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(534 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(283 mg, 0.614 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(175 mg, 0.921 mmol)を縮合して、標記目的化合物(105 mg, 収率32 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 8.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.37 (2H, m), 5.10-5.09 (1H, m), 4.95-4.92 (1H, m), 4.00-3.95 (2H, m), 3.55-3.23 (2H, m), 3.07 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.06-2.04 (3H, m), 1.62-1.52 (8H, m), 0.96-0.94 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2940, 1690, 1640, 1525, 1440, 1320.
MS (ESI, m/z): 556 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 556.2641 (Calcd for C₂₈H₃₅N₇NaO₄: 556.2648)。

実施例９７

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９７−１［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(300 mg, 0.956 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)に、ピペリジン(0.284 ml, 2.83 mmol) 、炭酸カリウム(330 mg, 4.78 mmol)を順次加え、１００℃にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(400 mg,収率91 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.04 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.46-4.44 (1H, m), 4.26-4.18 (1H, m), 3.89-3.59 (6H, m), 3.49-3.34 (2H, m), 1.97-1.49 (11H, m), 1.40 (9H, s), 0.93 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 0.85 (3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz)。

実施例９７−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(400 mg, 0.867 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン２塩酸塩(376 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(188 mg, 0.433 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(125 mg, 0.650 mmol)を縮合して、標記目的化合物(70.0 mg, 収率30 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 8.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39-7.38 (2H, m), 4.92-4.89 (1H, m), 4.45-4.43 (1H, m), 3.93-3.88 (2H, m), 3.66 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.47-3.22 (2H, m), 2.02-1.92 (3H, m), 1.60-1.51 (8H, m), 0.95 (6H, t, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2935, 1690, 1635, 1495, 1445, 1255.
MS (ESI, m/z): 556 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 556.2651 (Calcd for C₂₈H₃₅N₇NaO₄: 556.2648)。

実施例９８

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例９８−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２−１と同様にして、４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩(1.00 g, 3.82 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.25 g, 5.73 mmol)を縮合して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド(1.45 g, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.87-7.84 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.91-6.84 (1H, m), 5.33 (1H, t, J= 8.0 Hz), 4.53-4.48 (2H, m), 4.02-3.98 (1H, m), 3.37-3.32 (1H, m), 3.26-3.16 (1H, m), 2.87-2.83 (1H, m), 2.01-1.85 (3H, m), 1.75-1.51 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS (FAB, m/z): 425 (M+H)⁺。

実施例９８−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.45 g, 3.44 mmol)から、（２，４−ジフルオロフェニル）（１−Ｌ−バリルピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩(1.29 g)を白色固体として得た。得られた化合物(300 mg, 0.831 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(238 mg, 1.25 mmol)を縮合して、標記目的化合物(362 mg, 収率88 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.82 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 7.95-7.79 (2H, m), 7.63 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.47-7.33 (3H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 4.92-4.86 (1H, m), 4.44-4.40 (1H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.39-3.26 (2H, m), 2.84-2.81 (1H, m), 2.00-1.83 (3H, m), 1.61-1.31 (2H, m), 0.95-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1610, 1530, 1270.
MS (ESI, m/z): 519 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 519.1812 (Calcd for C₂₆H₂₆F₂N₄NaO₄: 519.1820)。

実施例９９

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド(218 mg, 0.439 mmol)のメタノール溶液(2.0 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(183 mg, 0.483 mmol)を０℃にて加え、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、標記目的化合物(85.0 mg,収率39 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.87-7.85 (1H, m), 7.63 (1H, q, J= 8.0 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.38-7.36 (2H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 5.44-5.42 (1H, m), 4.92-4.85 (1H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 4.45-4.42 (1H, m), 4.16-4.01 (1H, m), 3.38-3.33 (1H, m), 3.03-3.01 (1H, m), 2.02-2.00 (1H, m), 1.86-1.79 (2H, m), 1.44-1.06 (2H, m), 0.93-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 3425, 2965, 1685, 1620, 1525, 1455.
MS (ESI, m/z): 521 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 521.1965 (Calcd for C₂₆H₂₈F₂N₄NaO₄: 521.1976)。

実施例１００

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１００−１３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン(1.00 g, 6.71 mmol)のクロロホルム溶液(4.0 ml)に、ヨウ化ナトリウム(1.31 g, 8.72 mmol) 、５５ｗ％ヨウ化水素酸水溶液(1.25 g)を０℃にて順次加えて、４０℃にて５時間撹拌した。反応終了後、０℃にて２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して３−クロロ−６−ヨードピリダジン (1.23 g)を白色固体として得た。このものは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

得られた化合物(1.23 g, 5.11 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、フッ化カリウム(889 mg, 15.3 mmol) 、ヨウ化銅(2.92 g, 15.3 mmol)、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(2.27 ml, 15.3 mmol)を順次加えて、６０℃にて２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン(350 mg,収率38 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz).
MS (EI, m/z): 182 (M⁺)。

実施例１００−２｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例６４−１と同様に、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン(350 mg, 1.92 mmol)と｛（１Ｓ）−１−[（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(634 mg, 2.11 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(380 mg, 収率44 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz)δ: 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 5.68-5.65 (1H, m), 5.34 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.52-4.50 (1H, m), 4.13-3.79 (2H, m), 3.61-3.40 (2H, m), 2.21-2.13 (2H, m), 1.94-1.84 (3H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 447 (M+H)⁺。

実施例１００−３３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例２３−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(350 mg, 0.784 mmol)から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(299 mg)を白色固体として得た。得られた化合物(150 mg, 0.392 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(112 mg, 0.588 mmol)を縮合して、標記目的化合物(85.0 mg, 収率42 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.79 (1H, brs), 9.57 (1H, brs), 8.17 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 7.87-7.86 (1H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 7.39-7.37 (2H, m), 5.60-5.59 (1H, m), 4.95-4.93 (1H, m), 4.03-3.95 (2H, m), 3.63-3.32 (2H, m), 2.07-1.77 (5H, m), 0.96 (6H, t, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1690, 1630, 1525, 1450, 1300.
MS (ESI, m/z): 541 (M+Na)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 541.1788 (Calcd for C₂₄H₂₅F₃N₆NaO₄: 541.1787)。
[製剤例]
製剤例１
注射剤
1.5重量％の実施例８の化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。

製剤例２
ハードカプセル剤
50ｍｇの粉末状の実施例１２の化合物、128.7ｍｇのラクトース、70ｍｇのセルロース及び1.3ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。

製剤例３
錠剤
50ｍｇの粉末状の実施例１６の化合物、124ｍｇのラクトース、25ｍｇのセルロース及び1ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
［試験例］
（試験例１） γ-グルタミルカルボキシル化（Gla化）反応抑制作用の測定
Gla化修飾を受けて細胞外へ分泌されるGas6を発現させた細胞を用い、その細胞外分泌量をELISA法により測定することでGla化反応抑制作用を判定した。
(A) 抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートの準備
ヤギ抗ヒトGas6抗体（R&D systems社）をダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で1 μg/mlに希釈し、３８４ウェル（穴）マイクロプレートへ各ウェル40 μlずつ分注した。４℃で一晩あるいは室温で2時間以上静置させて固相化した後、洗浄バッファー（10 mMトリス塩酸pH 7.4、150 mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20）で3回各ウェルを洗浄した。上清を除去した後、1%ブロックエース水溶液（大日本住友製薬）を各ウェル80μlずつ分注し、室温にて1時間以上反応させた。
(B) ヒトGas6安定発現細胞への被験化合物の暴露
ヒトGas6遺伝子（発現ベクターpCIneo vectorのmultiple cloning site 内Sal I-NotI 間に挿入）をHEK293細胞に導入して作製したヒトGas6安定発現細胞（Gas6-HEK293）は10％ウシ胎仔血清（FCS）含有ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて増殖、継代を行った。ELISA測定の前日にGas6-HEK293をトリプシンEDTAにて細胞を剥がし、10%FCS含有DMEMにて分散させ、Collagen type I coated 384 well plate（ベクトンディッキンソン）へ各ウェル1.0×10⁴ 個/30 μlずつ播種した後、37℃、5％ CO₂で３-４時間培養した。DMSOに溶解して種々の濃度に調製した被験化合物溶液とビタミンK₂を各々0.1%、100 nM（いずれも終濃度）含むDMEMを各ウェル30 mL添加し、さらに１８-２０時間培養した。
(C) ELISAによるGla化Gas6の定量とGla化反応50%阻害濃度の算出
あらかじめ準備しておいた抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートから1%ブロックエース水溶液を除去した後、被験化合物に暴露したGas6-HEK293の培養上清を回収して各ウェル40μlずつ分注し、室温で2時間反応させた（ステップ１）。培養上清を除去して洗浄バッファーで3回各ウェルを洗浄した。以後、ステップ２と３、３と４の間で同様の洗浄操作を行った。続いて、免疫反応バッファー（100 mMトリス塩酸 pH 7.4、0.05%Tween20、0.1%ブロックエース）で0.5 μg/mlとしたマウス抗ヒトGla抗体（American diagnostica inc.）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ２）。次に、免疫反応バッファーで1.0 μg/mlとしたアルカリフォスファターゼ結合抗マウスIgG抗体を40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ３）。BluePhos Microwell （KPL）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で10分間インキュベーションした後（ステップ４）、各ウェルに5%EDTAを20 μlずつ添加して発色反応を停止し、620 nmの吸光度を測定した（ステップ５）。被験物質を含まずビタミンK₂とDMSOのみを細胞に暴露したウェルの吸光度をGla化反応100%、ビタミンK₂を含まず10 mMワルファリンで細胞を暴露したウェルの吸光度をGla化反応0%として各被験化合物のGla化反応阻害率を算出した。種々の濃度の被験化合物のGla化反応阻害率からGla化反応50%阻害濃度（IC₅₀）を算出した。

得られた結果を表１に示す。
（表１）

（試験例２） Ex vivo抗凝固活性の測定
(A) 投与および採血
被験化合物を0.5%メチルセルロース（MC）に溶解または懸濁した投与液（1 mg/ml）をラットに経口投与した（3 ml/kg）。投与18時間後に50 μlの3.13% (w/v) クエン酸３ナトリウム２水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5 ml（クエン酸水溶液含む）を頸静脈より採取した。クエン酸加血液は1500×gで10分間遠心して血漿を分離した。対照として被験化合物を投与していないラットからも採血し、血漿を得た。
(B) プロトロンビン時間の測定とその延長率算出
プロトロンビン時間（PT）は凝固時間測定装置Amelung KC-10A micro coagulometer （MCメディカル）を用いて行った。血漿 50 mlに生理食塩液50 mlを加え、37℃で1分間プレインキュベーションした。注射用水に懸濁して0.5 U/mlに調製したThromboplastin C Plus （Dade Behring）を100 ml加えることで凝固反応を開始させ、PTを測定した。被験化合物を投与していないラットのPTを対照として、被験化合物投与ラットのPT延長率を百分率で表した。

得られた結果を表２に示す。
（表２）

Claims

一般式（ｉ）：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｙは、−ＣＨＲａ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒａ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−を示し、
Ｒａは、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルカノイル基を示し、
ＹにおいてＲａがＣ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルカノイル基である場合、Ｒａは、Ｘを構成する原子と結合して５又は６員の環を形成してもよく、

置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、又はＣ_３−６シクロアルコキシ基；
−ＯＣＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯＲｃ、−ＮＲｂＳＯ_２Ｒｃ、−ＳＲｂ、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ_２Ｒｂ；
フェニル基、及び
Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、又はハロゲノＣ_１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びＣ_１−４アルカノイルオキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子又はメチル基を表す請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子を表す請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、又はＣ_３−５シクロアルキル基を表す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^４が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、又はシクロプロピル基を表し、Ｒ^５が、水素原子を表す請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立に、水素原子、又はメチル基を表す請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^６及びＲ^７が、ともに水素原子を表す請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、又はベンゾチアゾリル基を表し、
置換基群αは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、又は、５−ピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は２−ピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、及びトリフルオロメトキシ基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、又は、６−メトキシピリジン−３−イルを表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又は、イソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、又はピリミジニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニル基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、置換基群αから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基を表す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｙは、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−を示し、
Ｒａは、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、
ＹにおいてＲａがエチル基である場合、Ｒａは、Ｘを構成する原子と結合して５員の環を形成してもよい、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｙは、−Ｏ−、又は−ＮＲａ−を示し、
Ｒａは、水素原子、メチル基又はエチル基を表す請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｙは、−Ｏ−を表す請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ− ［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−１−（｛４−[（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル]キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ− ［（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２―〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−〔４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−２−｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）エチル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−｛〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕カルボニル｝−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（｛４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル〕−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−〔（４−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル〕プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
請求項１乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項１乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬。
請求項１乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬。
請求項１乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬。