TW200944512A - Hydroxyquinoxaline carboxamide derivatives - Google Patents

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TW200944512A
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piperidin
carboxamide
carbonyl
hydroxyquinoxaline
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TW098109722A
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Kayoko Motoki
Keiichi Kawagoe
Shigeyuki Nishinaka
Sachie Masuda
Atsunobu Sakamoto
Satoru Kaneko
Tsuyoshi Arita
Aki Yokomizo
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200944512 六、發明說明： 【發明所靥之技術領域】 本發明爲有關作爲醫藥品有用之羥基喹喏啉羧醯胺衍生 物及其藥理容許鹽。更詳細爲有關發揮抗凝固作用之羥基 喹喏啉羧醯胺衍生物及其藥理容許鹽。 【先前技術】 近年因醫療之進歩、平均壽命延伸而高齡者之比例增加 。又因飲食習慣和生活樣式之變化而罹患循環器疾病人之 比例也增加。尤其腦梗塞、心肌梗塞、末梢循環障礙等血 (3 栓性疾病不但呈示高死亡率，且由後遺症之重度之生活限 制，強迫患者甚大負擔。這些疾病之預防、治療以抑制血 栓形成較爲重要。 以往，不安定狹心症、腦梗塞、腦塞栓、心肌梗塞、肺 梗塞、肺塞检、閉塞性血栓血管炎（Buerger ’ s diseas)、深 部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固症候群、人工瓣取代後 之血栓形成、血行再建後之再閉塞及體外循環時之血栓形 成乃以血液凝固能力之亢進爲一要因。故要求用量反應性 Ο 優異、有持續性、出血之危險性低、副作用少之經口抗凝 固藥（非專利文獻1)。 現在市售之經口抗凝固藥爲以華法林（專利文獻1)所代表 之香豆素系之藥劑。本藥劑爲抑制維生素K代謝循環來阻 礙還原型維生素K之供給，抑制由 羧化酶之麩胺酸殘 基之r -羧基化（Gla化）修飾。藉此，本藥劑阻礙維生素K 依存性血液凝固因子（FII、FVII、FIX、FX等）之活性化、 200944512 發揮強力之抗凝固作用。但華法林（warfarin)爲藥效強力而 呈示安定之持續性藥效之反面，因有效療域狹，爲對應藥 效用量之個人差，有依高頻度之採血來監視之必要。又受 藥物相互作用，和含於飲食之維生素K之影響，而被指摘 脫離治療域之危險性。故殷望以低頻度之監視易控制藥效 ，且安全性優異、富於泛用性之經口抗凝固藥。
近年報告，企圖回避華法林之藥物相互作用之香豆素衍 生物ATI-5923(專利文獻2)，現在實施臨床試驗。其他香 豆素衍生物以外之化合物，有硫喹喏啉之報告（非專利文獻 2)。但於這些先行技術，具有本案化合物部分構造之羥基 喹喏啉構造無掲示也無暗示》 【專利文獻1】美國專利2642441號小冊 【專利文獻2】國際公開第2005/100336號小冊 【非專利文獻 1】Thrombosis Research，68 卷，507-512 頁，1992年 【非專利文獻 2】Archive of Biochemistry and Biophysics，269 卷，18-24 頁，1989 年 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明者等就能抑制上述血液凝固因子活性化之化合物 之合成和其藥理作用檢討之結果，發現以羥基唾喏啉羧醯 胺衍生物爲基本構造之化合物群具有優異抗凝固作用’終 於完成本發明。 (解決課題之手段） 200944512 本發明爲
G
[式中， R1及R2各自獨立爲氫原子、鹵素原子、氰基、Cm烷基、 或Cm烷氧基， R3爲氫原子、或Cm烷基， R4及R5各自獨立爲氫原子、鹵素原子、Cm烷基、Cm烯 基、Ch炔基、C3.5環烷基、或羥基Cm烷基， R6及R7各自獨立爲氫原子、或Cm烷基， X爲可有由取代基群α選擇之1至3個取代基取代之單環 〇 或二環式之C3•丨〇環烷基、單環或二環式之C6.丨。芳基、或 單環或二環式之5至10員之雜環基（該雜環基包括芳香族 雜環及非芳香族雜環、含有1至3個由氮原子、硫原子及 氧原子而成之群選擇之原子）， Y 爲-CHRa-、-C(OH)Ra-、-CO-、-0-、-NRa-、-S-、-SO- 或-S〇2-，
Ra爲氫原子、Ch烷基、鹵Cm烷基、或Ci.4烷醯基， 200944512 Y中Ra爲Cm烷基、鹵Cm烷基、或烷醯基時，Ra 可與構成X之原子結合形成5或6員之環， 取代基群α爲 鹵素原子、氰基、硝基、羥基； 可有由取代基群/5選擇之取代基取代之CL4烷基、C2.4烯 基、C2_4炔基、C3_6環烷基、Cm烷氧基、或C3.6環烷氧基
-OCORb、-CORb、-COORb、-CONRbRc、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbSORc、-NRbSChRc、-SRb、-SORb、-SChRb 苯基，及 可有Cm烷基取代之5或6員之雜環基（該雜環基包括芳香 族雜環及非芳香族雜環、含有1至3個由氮原子、硫原子 及氧原子而成之群選擇之原子），
Rb及Rc各自獨立爲氫原子、匕.4烷基、或鹵Ci-4烷基， 取代基群Θ爲 鹵素原子、羥基、C!.4烷氧基、及Cm烷醯氧基]。 (2) R1及R2各自獨立爲氫原子、或鹵素原子之上述（1)記載 之化合物或其藥理容許鹽， (3) R1及R2各自獨立爲氫原子、或氟原子之上述（1)記載之 化合物或其藥理容許鹽， (4) R1及R2皆爲氫原子之上述（1)記載之化合物或其藥理容 許鹽， (5) R3爲氫原子或甲基之上述（1)至（4)項中任一項記載之化 200944512 合物或其藥理容許鹽， (6) R3爲氫原子之上述（1)至（4)項中任一項記載之化合物或 其藥理容許鹽， (7) R爲氫原子、氟原子、烷基、（：2·4烯基、Cm炔基 、G·5環院基、或羥基Clj烷基、R5爲氫原子之上述（丨）至 (6)項中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (8) R4爲甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙 基或1-羥基-1-甲基乙基、R5爲氫原子之上述（1)至（6)項中 任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (9) R4爲甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、或^ 經基-1-甲基乙基、R5爲氫原子之上述至（6)項中任—項 記載之化合物或其藥理容許鹽， (10) R4爲乙基、異丙基、環丙基、或丨_羥基-i-甲基乙基 、R5爲氫原子之上述（1)至（6)項中任一項記載之化合物或 其藥理容許鹽， ’ (11) R4及R5各自獨立爲氫原子、鹵素原子、Cm烷基、C2-4 烯基、C2.4炔基、或C3.5環烷基之上述（1)至（6)項中任一項 記載之化合物或其藥理容許鹽， (12) R4爲氫原子、甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁 基、或環丙基，R5爲氫原子之上述（1)至（6)項中任一項記 載之化合物或其藥理容許鹽， (13) R6及R7各自獨立爲氫原子、或甲基之上述（1)至（12)項 中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (14) R6及R7皆爲氫原子之上述（1)至（12)項中任一項記載之 200944512 化合物或其藥理容許鹽， (15) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、唾啉基 、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并曙唑基、或苯并噻唑基、
取代基群 α 爲鹵素原子、氰基、硝基、羥基、甲基、乙 基、丙基、異丙基、第三丁基、羥甲基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、甲氧基 '乙氧基、丙氧基、異丙氧基、乙 醯氧基、三氟甲氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、二 甲胺甲醯基、哌啶基、吡咯啶基、Ν-嗎啉基、吡唑基、甲 基吡唑基、噚二唑基、甲基噚二唑基、苯基、及吡啶基之 上述（1)至（14)項中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (16) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、喹啉基 、或異喹啉基， 取代基群 α 爲氟原子、氯原子、溴原子、氰基、經基、 甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、經甲基、氟甲基 、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、三氟甲氧基、哌陡基、耻略陡基、苯基、及吡陡基 之上述（1)至（14)項中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽 (17) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 本基、2 -卩比陡基、3 -耻陡基、3 -唔哄基、2 -嗤陡基、或5-噙啶基， 取代基群 α 爲氣原子、氯原子、漠原子、氛基、經基、 200944512 甲基、乙基、第三丁基'三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三 氟甲氧基、苯基、及吡啶基之上述（1)至（14)項中任一項記 載之化合物或其藥理容許鹽， (18) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 苯基或2-吡啶基、取代基群α爲氟原子、氯原子、三氟 甲基、甲氧基、及三氟甲氧基之上述（丨）至（14)項中任一項 記載之化合物或其藥理容許鹽， (19) X爲4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯 基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、〇 5-氟吡啶-2·基、5-氯吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、或 6 -甲氧基吡啶-3-基之上述（1)至（14)項中任一項記載之化合 物或其藥理容許鹽， (20) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 苯基、萘基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡畊基、喹琳基 、或異嗤啉基’取代基群α爲氟原子、氯原子、溴原子 、氰基'羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基'第三丁基、 羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基 〇 、丙氧基 '異丙氧基、三氟甲氧基、苯基、及吡啶基之上 述（1)至（14)項中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (21) X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代之 苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、或嘧啶基、取代基群α 爲氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基、甲基、三氣甲 基、甲氧基、三氟甲氧基、及苯基之上述（1)至（14)項中任 一項記載之化合物或其藥理容許鹽， -10- 200944512 (22) X爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取代基取代之 苯基或吡啶基、取代基群α爲氟原子、氯原子、氰基、 三氟甲基、及三氟甲氧基之上述（1)至（14)項中任—項記載 之化合物或其藥理容許鹽， (23) Υ爲-CO·、-〇-、或-NRa-，Ra爲氫原子、甲基、或乙 基，Y中Ra爲乙基時，Ra可與構成X之原子結合形成5 員環之上述（1)至（2 2)項中任一項記載之化合物或其藥理容 許鹽， Ο
(24) Y爲-〇-、或-NRa-，Ra爲氫原子、甲基或乙基之上述 (1)至（22)項中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽， (25) Y爲-0-之上述（1)至（22)項中任一項記載之化合物或其 藥理容許鹽， (26) 上述（1)中，由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： N-{(lS)-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4·氯苯氧基）哌啶-1-基〕-卜甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基） 苯氧基〕哌啶-l-基}乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 &{(13)-2-〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 -11- 200944512 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2·〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}-1-甲基- 2- 側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 〇 3- 羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-(〔 5-(三氟甲基）吡 啶-2-基〕氧基丨哌啶-1-基）乙基〕嗤喏啉-2-羧醯胺、 ]^-〔（13)-1-{〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 〇 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 &〔（15)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕- -12- 200944512 3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 心〔（13)-1-{〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N- [(lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基卜2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2_羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基- l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 -13- 200944512 基-丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧酪胺、 Ν-〔（lS)-l-({4-〔（5·氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）- 2- 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}嗤喏啉-2-羧醯胺、
3-羥基-1[(15)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]唾喏啉-2-羧醯胺、 1^-[(15)-1-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-[(13)-1-({4-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-羥基-2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
1^_{(13)-1-環丙基-2-〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-U1S)-1-環丙基-2-〔 4·(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2_羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基 -14- 200944512 〕哌啶-1-基}乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-卜基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-丨（1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2,4·二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-〔（1S)-1-環丙基-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-環丙 基-2-側氧乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-(4-(〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-1-{〔 4-(2·氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺、 ]^-〔（13)-1-{〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- 〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌 啶- l-基}羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 -15- 200944512 甲基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 〜〔（13)-1-{〔4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基·1-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基丨羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 〇 N-{(lS)-2,2-二甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧 基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}·3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 (27)上述（1)中，由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： N-{(lS)-2-〔 4-(2·氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 Ο 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3·羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基） 苯氧基〕哌啶-1-基丨乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3·羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 -16- 200944512 &{(13)-2-〔4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2.側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5·氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜甲基_ 2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-甲基_ 2- 側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
3- 羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2·側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）耻 啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧酿胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕.3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3_ 羥基唾喏啉-2_羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕· 3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -17- 200944512 1^-〔（13)-1-{〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N- [(lS)-l-({4-〔（5·氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5_(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 〇 基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2·甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基-1-({4-〔4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 Ο 哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -18- 200944512 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）- 2- 甲基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5·(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3·氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2·{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基 〕哌啶- l-基}乙基〕·3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）峨啶-1·基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基}-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-{4-〔（5-氟耻啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -19- 200944512 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1·基卜1-環丙 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（1S)-1·環丙基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基丨哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基嗤喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-1-{〔 4·(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 〇 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 屮〔（13)-2,2-二甲基-1-({4-〔4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌 啶-1-基}羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基丨-2,2-二 甲基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{〔4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 Ο 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 -20- 200944512 N-{(lS)-2,2-二甲基·1·〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧 基}哌啶-1·基）羰基〕丙基卜3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 (28)上述（1)中，由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2·側氧乙 基}·3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4·(2,4·二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3·羥基唾喏啉-2-羧醯胺、
N-{(1S)_2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2·側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N·〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶·1_基卜1-甲基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟妣啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-甲基- 2- 側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡 啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4 -氣苯氧基）脈D定-1-基〕羯基}西基〕-3· 羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} -21- 200944512 哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 ^ 屮〔（13)-1-{〔4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基屮-〔（13)-2-甲基-1-({4-〔4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）· 2- 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 © 3- 羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基丨哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4·氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺， (29) —種醫藥，其係含有由上述（1)至（28)項中任一項選擇 之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分， (30) —種預防及/或治療血液凝固性疾病之醫藥，其係含 有由上述（1)至（2 8)項中任一項選擇之化合物或其藥理容許 〇 鹽爲有效成分， (31) —種預防及/或治療血栓塞栓症、先天性抗凝固因子 缺乏症或血纖維蛋白溶酶原（Plasminogen)異常症之醫藥， 其係含有由上述（1)至（28)項中任一項選擇之化合物或其藥 理容許鹽爲有效成分， (32) —種預防人工瓣取代術後之血栓形成、或非瓣膜性心 房細動或伴隨瓣膜症之心房細動所致血栓形成之醫藥，其 -22- 200944512 係含有由上述（1)至（28)項中任一項選擇之化合物或其藥理 容許鹽爲有效成分。
又本發明也提供血液凝固性疾病之預防方法及/或治療方 法（例如血栓塞栓症、先天性抗凝固因子缺乏症或血纖維蛋 白溶酶原異常症之預防方法及/或治療方法；人工瓣取代術 後之血栓形成、或非瓣膜性心房細動或伴隨瓣膜症之心房 細動所致血栓形成之預防方法），其係將由上述（1)至（28)項 中任一項選擇之化合物或其藥理容許鹽有效量投與溫血動 物（宜人）。 於上述式（i)、
Rl、R2、R4、R5、a、及沒之定義中「鹵素原子」爲氟 原子、氯原子、溴原子、或碘原子。宜氟原子、或氯原子 ，尤宜氟原子。 R1 ' R2 ' R3 > R4 ' R5 ' R6 ' R7 ' Ra ' Rb ' Rc ' R a 之定 義中「Cm烷基」乃指例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等碳數1至4個之 直鍵或分枝鍵烷基。
Ra、Rb、及Rc之定義中「鹵Cm烷基」爲上述「C1M院 基」之1個或2個以上之氫原子被上述「鹵素原子」取代 之基。例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙 基，宜三氟甲基。 R4、R5之定義中「羥基Cm烷基」爲上述「Cm烷基」之 1個或2個以上之氫原子被羥基取代之基。例如羥甲基、 1-羥乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥基-2-甲 -23- 200944512 基丙基、3-羥基-丁基，宜卜羥基-1-甲基乙基。 R4、R5、及α 之定義中「C2.4烯基」爲例如乙烯基、卜 丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2·丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基等碳數2至 4個之直鍵或分枝鍵烯基。宜碳數2或3個之烯基。 R4、R5、及 α 之定義中「C2.4炔基」爲例如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2·丙炔基、2-甲基-2·丙炔基、2-丁炔基、 3-丁炔基等碳數2至4個之直鍵或分枝鍵炔基。宜碳數2 或3個之炔基。 〇 R4及R5之定義中「C3.5環烷基」爲例如環丙基、環丁基 、環戊基等碳數3至5個之環烷基。 α之定義中「C3_6環烷基」爲例如上述「Cw環烷基」、 環己基等碳數3至6個之環烷基。 X之定義中「單環或二環式之Cm。環烷基」爲例如上述 「C3-6環烷基」、環辛基、環壬基、四氫萘基等單環或二 環式之碳數3至10個之飽和環狀烴基。 X之定義中「單環或二環式之Cho芳基」爲例如苯基、 〇 萘基等碳數6至10個之芳香族烴基，宜苯基。 α之定義中「5或6員之雜環基」包括5或6員之單環 之芳香族雜環及非芳香族雜環，該雜環基爲含有1至3個 由氮原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子。 「5或6員之雜環基」中，芳香族雜環基爲例如吡咯基、 噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、 三唑基、四唑基、噻二唑基等5員環；吡喃基、吡啶基、 -24- 200944512 嗒畊基、嘧啶基、吡畊基等6員環等、含有1至3個由氮 原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子之單環之芳香 族雜環基。宜2-吡啶基、3-吡啶基、3-嗒阱基、2-嘧啶基 、5-嘧啶基，尤宜2-吡啶基、3-吡啶基、3-嗒畊基、2-嘧 啶基》 「5或6員之雜環基」中，非芳香族雜環基爲碳數5又6 個之單環之環烷基或環烯基之1至3個之碳原子被由氮原 子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子取代之基。 Ο 「5或6員之雜環基」中，非芳香族雜環基可爲例如吡咯 啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑 啉基、噚唑啶基、噻唑啶基等5員環；哌啶基、四氫吡啶 基、二氫吡啶基、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基等6員環之 單環之非芳香族雜環基。 X之定義中「單環或二環式之5至10員之雜環基」包括 5至10員之單環或二環式之芳香族雜環及非芳香族雜環， 該雜環基含有1至3個由氮原子、硫原子及氧原子而成之
5至10員之單環或二環式之芳香族雜環可爲例如上述「5 或6員之雜環基」中之芳香族雜環基；吲哚基、異吲哚基 、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噚唑基、 苯并噻唑基、喳啉基、異喹啉基等含有1至3個由氮原子 、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子之二環式之芳香族 雜環基。宜吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、喹啉基、 -25- 200944512 異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑基，尤宜 吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、唾啉基、異喹啉基，更宜2-吡 啶基、3-吡啶基、3-嗒哄基、2-嘧啶基、5-嘧啶基，更尤 宜2-吡啶基。 5至10員之單環或二環式之非芳香族雜環爲碳數5至 10個之單環之環烷基或環烯基之1至3個之碳原子被由氮 原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子取代之S、或 碳數7至10個之雙環烷基或雙環烯基之1至3個之碳原 子被由氮原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子取代 之基等非芳香族雜環基。例如上述「5或6員之雜環基」 之中之非芳香族雜環基；吲哚啉基、異吲哚啉基、硫色烷 基、色烷基等二環式之非芳香族雜環基。 尺1、112、^、及石之定義中「（：1-4烷氧基」乃指上述「
Cm烷基」與氧原子結合之基。例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基，宜甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，更宜甲氧基。 α 之定義中「0·>。環烷氧基」乃指上述「C3.6環烷基」 Ο 與氧原子結合之基。例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基 、環己氧基。
Ra之定義中「Cm烷醯基」可爲例如甲醯基、乙醯基、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基。 /3之定義中「Cm烷醯氧基」爲上述「Cm烷醯基」與 氧原子結合之基。例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、 丁醯氧基、異丁醯氧基。 -26- 200944512 本發明之化合物⑴之R1及R2爲R1及R2各自獨立宜氫原 子、或鹵素原子，尤宜氫原子、或氟原子’更宜Rl及R2 皆爲氫原子。 R1及R2之取代位置宜6位或7位，尤宜7位。 本發明之化合物⑴之R3宜爲氣原子或甲基’尤宜氫原子 〇 本發明之化合物⑴之R4及R5宜R4爲氫原子、氟原子、 Cm烷基、c2.4烯基、Cm炔基、Cm環烷基、或羥基Cm 〇 烷基，R5爲氫原子。尤宜R4爲甲基、乙基、異丙基、異 丁基、第三丁基、環丙基或1-羥基-1-甲基乙基，R5爲氫 原子。較宜R4爲甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基 、或1-羥基-1-甲基乙基，R5爲氫原子。更宜R4爲乙基、 異丙基、環丙基、或1-羥基-1-甲基乙基，R5爲氫原子。 本發明之化合物⑴之R6及R7宜各自獨立爲氫原子、或甲 基，尤宜R6及R7皆爲氫原子。 R6及R7之取代位置宜爲3位或5位。 Ο 本發明之化合物（i)之X宜X爲可有由取代基群α選擇 之1或2個取代基取代之苯基、萘基、吡啶基、嗒哄基、 嘧啶基、吡畊基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并 噚唑基、或苯并噻唑基，取代基群 α 爲鹵素原子、氰基 、硝基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、 羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基 、丙氧基、異丙氧基、乙醯氧基、三氟甲氧基、乙醯基、 甲氧羰基、乙氧羰基、二甲胺甲醯基、哌啶基、吡咯啶基 -27- 200944512 、N -嗎啉基、吡唑基、甲基吡唑基、噚二唑基、甲基曙二 唑基、苯基、及吡啶基》
尤宜X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代 之苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、喹琳 基、或異喹啉基’取代基群α爲氟原子、氯原子、漠原 子、氰基、經基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基 、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、哌陡基、啦略陡基 、苯基、及耻啶基。 Q 更宜X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取 代之苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、喹 啉基、或異喹啉基，取代基群α爲氟原子、氣原子、溴 原子、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、經甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、苯基、及吡啶基 〇 更宜X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取代基取代 之苯基、2 -耻陡基、3 -耻陡基、3 -塔哄基、2 -嘧陡基、或 5-嘧啶基，取代基群α爲氟原子、氯原子、溴原子、氰基 、羥基、甲基、乙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙 氧基、三氟甲氧基、苯基、及吡啶基。 更宜X爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取代基取代 之苯基或吡啶基，取代基群α爲氟原子、氯原子、氰基 、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。 -28- 200944512 更宜χ爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取代基取代 之苯基或2-吡啶基，取代基群α爲氟原子、氯原子、三 氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。 適宜之X之具體例爲如2 -氟苯基、4 -氟苯基、24 -二氣 苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4·二氯苯基 、3,4-二氯苯基、2·溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、4_ 氯-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氰基苯基 、4-氣基苯基、2-氰基-4-氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、2-經 〇 基苯基、4-羥基苯基、2 -甲基苯基、4 -甲基苯基、2-三氣 甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基' 4-甲氧基苯 基、2-二氣甲氧基苯基、4-三氣甲氧基苯基、2·聯苯基、 4- 聯苯基、5 -氟卩比陡-2-基、6-氟啦陡-3-基、5-氯耻陡_2_基 、6-氯耻陡-3-基、6 -甲氧基Β比陡-3-基、5 -氣基耻陡_2_基、 5 -三氟甲基卩比淀-2-基、5-三氣甲氧基卩比陡-2-基、3,5 -二氟 吡啶-2-基、6-甲氧基嗒畊一3-基、6-異丙氧基嗒阱_3_基、 5- 氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5·三氟甲 Ο 基嘧啶-2-基、5-三氟甲氧基嘧啶-2-基、5-苯基嘧陡_2-基。 尤宜4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基 、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-三氟甲基耻啶·2_基、或 6- 甲氧基吡啶-3-基。 本發明之化合物⑴之Υ宜爲-CO-、-0-、或-NRa-、Ra爲 氫原子、甲基、或乙基。Y中Ra爲乙基時，Ra也可與構 成X之原子結合形成5員之環°尤宜Y爲-0-、或_NRa-， -29- 200944512
Ra爲氫原子、甲基或乙基。更宜Y爲-〇_。 「其藥理容許鹽」若本發明之化合物（i)爲具有胺基等鹼 性之基時，與酸反應’又若具有磺醢胺基等酸性基時，與 鹼反應，則可作成鹽’故指其鹽。 基於鹼性基鹽可爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低 烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽、乙酸 鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血 〇 酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺 酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬 胺酸鹽等胺基酸鹽。 基於酸性基之鹽可爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金靥鹽 、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨 鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽 、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N’ -二苄基乙 Ο 二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄 基苯乙胺鹽、哌畊鹽、四甲基銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷 鹽等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、 鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明之式（i)化合物或其藥理容許鹽放置於大氣中，則 有吸收水分，而成爲水合物之情況，如此水合物也包含於 本發明。 -30- 200944512 本發明之式（υ化合物或其藥理容許鹽放置於溶劑中，則 有成爲溶劑合物之情況，如此溶劑合物也包括於本發明。 於本發明之式（i)化合物，基於分子内之不對稱中心而有 光學異構物存在。本發明之化合物中，這些異構物及這些 異構物之混合物皆以單一式，即式（i)表示。故本發明皆包 括這些異構物及這些異構物之混合物。 本發明之式（i)化合物中之代表化合物可爲例如以下之化 合物，但本發明不限於這些化合物》
例如 N-{(lS)-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基） 苯氧基〕哌啶-1-基}乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 -31- 200944512 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}-1-甲基- 2- 側氧乙基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3·羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡 啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-卜基〕羰基}丙基〕-3-羥基唾喏啉·2-羧醯胺、 〇 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-〔（lS)-l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{ [4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉·2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基}丙基 〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2·基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） -32- 200944512 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-[(lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基- 〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶- l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 ]^-〔（13)-1-{〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基-丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）- -33- 200944512 2- 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-{(lS)-2-甲基-1·〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(6·甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-[(13)-1-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙 基]-3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-[(lS)-l-({4-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]哌啶-1-基}羰基）· 2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-羥基-2-甲 基丙基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基- 2-〔4-(2·氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 ◎ N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側氧 乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基 〕哌啶- l-基}乙基〕·3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4·氤基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-((1S)-卜環丙基-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 -34- 200944512 氧乙基}·3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-U1SM-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-{4-〔（5·氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基 }-l-環丙 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-〔（1S)-1-環丙基_2_側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-卜基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌 啶-1-基丨羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 甲基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 -35- 200944512 甲基丙基〕-3-羥基喹喏琳-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(lS)-2,2-二甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧 基}哌啶-1_基）羰基〕丙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺。 這些化合物中，宜 ]^-{(13)-2-〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-{(13)-2-〔4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 心{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基） 苯氧基〕哌啶-1-基丨乙基〕喹喏啉-2_羧醯胺、 ^{(13)-2-〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -36- 200944512 N-〔（lS)-2-{4-〔（5·氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基 }-l-甲基· 2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧酿胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5·氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-甲基- 2- 側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡 啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2·氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-卜（{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（15)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基喹喏琳-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2·基）氧基〕哌啶-l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -37- 200944512 N- [(lS)-l-({4-〔（5-氯呖啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 屮〔（13)-1-丨〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基- 〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 1〔（13)-1-{〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲 基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯毗啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -38- 200944512 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3-氣苯氧基）峨陡-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-U1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-{4-〔 4·(三氟甲氧基）苯氧基 〕哌啶-l-基}乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1·基〕-2-側 氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側 氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-{4-〔（5·氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-環丙 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉·2·羧醯胺、 Ν-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 -39- 200944512 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-1·{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基 }丙基〕·3·羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-1-U4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌 〇 啶-1·基}羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 〜〔（15)-1-{〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二 甲基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基}-2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二 甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-1-((4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-Ο 1-基}羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(lS)-2,2-二甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧 基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺。 這些化合物中，尤宜 1<[-{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 -40- 200944512 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲基· 2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲基-
2- 側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5·(三氟甲基）吡 啶-2-基〕氧基}哌啶-1·基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯耻啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3 _羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1·基）羰基〕丙基}唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氣本氧基）峨陡-1-基〕羯基}-2 -甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧酪胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基- 〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 -41- 200944512 哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基）- 2- 甲基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3- 羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2·羧醯胺、及 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺。 〇 (發明之效果） 本發明之式（i)化合物或其藥理容許鹽具有優異抗凝固作 用。故可作爲血液凝固性疾病之預防及/或治療劑（例如血 栓塞栓症、先天性抗凝固因子缺乏症、血纖維蛋白溶酶原 異常症之預防及/或治療劑、人工瓣取代術後之血栓形成、 或非瓣膜性心房細動或伴隨瓣膜症之心房細動所致血栓形 成之預防劑）之有效成分。 【實施方式】 〇 (實施發明之最佳形態） 本發明之式⑴化合物可依〈製造法1>至<製造法5>所示 製造法製造。 <製造法1> 本製造法爲由式（ii)化合物得式（i)本發明之化合物之方 法0 -42- 200944512 (流程1)
〇 上述式中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、x、及 Υ 爲與前 述者同意義。 L1爲脫離基。脫離基（L1)可爲例如氯、溴等齒素原子、 或甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等磺酿 氧基。 Ρ1及Ρ2爲胺基之保護基。保護基（Ρ1及Ρ2)可爲例如甲氧 羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、或烯丙氧羰基等烷氧羰 基；苄氧羰基或對甲氧基苄氧羰基等芳氧羰基；苄基、三 〇 苯甲基等芳甲基。 工程1 將於式（ii)所示4位具有脫離基（L1)、胺基被保護基（Ρ1) 保護之哌啶衍生物，與式（iii)化合物於惰性溶劑中有鹼存 在下反應來合成式（iv)化合物之工程。 惰性溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化 碳等鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二嗶烷 等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族系溶劑、N，N-二甲基甲醯 -43- 200944512 胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑等》 鹼可爲例如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二甲 基胺基）吡啶、N-甲基嗎啉、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶 等等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氟化鉋、碳酸氫 鈉、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉等等鹸金屬或鹼土類金屬 之碳酸鹽、烷氧化物、氫氧化物等。 反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，可於0°C〜200°C，宜〇°C〜150 °C施行。 〇 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 本工程所得式（iv)化合物可依如下別法合成。 (流程2)
上述式中，116、1^、1^、？|、又、及丫爲與前述者同意 義。 L2爲脫離基。脫離基（L2)可爲例如氯、溴等鹵素原子、 或甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。 -44- 200944512 工程1·(2) 由式（x)化合物和式（xi)化合物合成上述式（iv)化合物之工 程。 本反應可仿工程1所用反應條件之方法來達成。 工程1-(3) 上述式（iv)化合物中，Y爲氧原子之化合物可由上述式 (xii)化合物，於溶劑中用光延反應來合成。 本反應所用溶劑可爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶劑 〇 、乙醚、四氫呋喃、二曙烷等醚系溶劑等對本反應惰性之 溶劑。 反應試藥可用、三苯縢等有機磷試藥與偶氮基二羧酸二 乙酯、偶氮基二羧酸二異丙酯、偶氮基二羧酸二哌哄醯胺 等二偶氮基試藥，宜三苯膦和偶氮基二羧酸二異丙酯。 反應溫度爲由冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度 乃依溶劑而異），具體而言，於0°C〜200°C，宜0°C〜150 °c施行。 v 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 工程M4) 上述式（iv)化合物中，Y爲氮原子之化合物可由上述式 (xiv)所示胺基被保護基（P1)保護之4-哌啶酮衍生物，於溶 劑中用還原性胺基化法來合成。 本反應所用溶劑可爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶劑 -45- 200944512 、乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異 丙醇等醇類等對本反應爲惰性之溶劑。 反應試藥可爲硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼 . 氫化鈉等還原劑，宜用氰基硼氫化鈉。 反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，於0°C〜200°C，宜0°C〜150°C 施行。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 〇 工程2 將式（iv)化合物之保護基（P1)以適當之方法去除，而得式 (v)化合物或其鹽之工程。 保護基之脫離方法乃依所採用保護基之化學性質而異， 例如於烷醯基、烷氧羰基或芳醯基等醯基型保護基，可用 氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬等鹼來水 解而脫保護。 又第三丁氧羰基或對甲氧基苄氧羰基等取代甲氧羰基型 保護基之場合，可將適當之酸，例如乙酸、鹽酸、硫酸、 氫溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或這些酸之組合來 去除。 又苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基等芳 甲氧羰基和苄基等芳甲基可以鈀碳觸媒來加氫分解而去除 -46- 200944512 三苯甲基可由例如甲酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或這些酸之組合而去除，也 可用鈀碳觸媒來加氫分解而去除。 實施本工程時，以於水中或適當之有機溶劑、或這些混 合溶劑中施行較佳，適當之有機溶劑可爲例如二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵素系溶劑、四氫呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、二噚烷等醚類、甲醇、乙醇等醇類等 對本反應爲惰性之溶劑。 反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，於0°C〜200°C，宜0°C〜150°C 施行。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 工程3
將式（v)化合物或其鹽，與式（vi)胺基酸衍生物之反應， 得式（vii)化合物之工程。 於本反應，將式（vi)胺基酸衍生物作成活性化物後，與 式（v)化合物縮合。活性化物可爲用亞磺醯氯等醯鹵等製造 之醯鹵，與對硝基酚等酚類反應而得之活性酯類，與1，1· 羰基二咪唑等反應而得之活性醯胺類，與如通常胺基酸之 胜肽合成中使用之1-苯并三唑氧基·吡咯啶-鳞六氟亞磷酸 鹽、N，N-二環己基碳化二亞胺鹽酸鹽之反應生成物等，宜 與N，N-二環己基碳化二亞胺鹽酸鹽之反應生成物。本反應 -47- 200944512 中，必要時，也可添加1-羥基苯并三唑等。 將如此所得胺基酸衍生物之活性化物及式（V)化合物或其 鹽’於惰性溶劑中，通常有鹼之存在下反應，得式（vii)化 合物。
惰性溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化 碳等鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噚烷 等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族系溶劑、N，N-二甲基甲醯 胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑等對本反應爲惰性之溶 劑。 鹼可爲例如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二甲 基胺基）吡啶、N·甲基嗎啉、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶 等等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙醇鈉、丁醇 鉀、氫氧化鈉、氫化鉀等等鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽 、烷氧化物、氫氧化物等，宜三乙胺、N-甲基嗎啉。
反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，於0°C〜200°C，宜0°C〜150°C 施行。 反應時間依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反應 所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時。 工程4 將式（vii)化合物之胺基之保護基（P2)去除，得式（viii)化 合物或其鹽之工程。 本反應可仿工程2所用反應條件之方法來達成。 工程5 -48- 200944512 由式（Viii)胺或其鹽與式（ix)羧酸之縮合反應，得式⑴化 合物之工程。 本反應可仿工程3所用反應條件之方法來達成。 <製造法2> 本製造法爲由式（XVi)化合物合成式（Vii)，得式⑴之本發 明之化合物之方法。 (流程3)
〇
上述式中，R3、R4、R5、R6、R7、p2、L2、X、及 Y 爲與 Q 前述者同意義。 P3爲胺基、或羥基之保護基。保護基於Y爲式NRa之基 時’ P2和P3雖皆爲胺基之保護基，但爲各別之基，於去除 P2之條件下各選擇P3爲安定之基。 Y爲氧原子時，可爲例如乙醯基、烷醯基、苄醯基等醯 基型保護基、苄基等芳甲基、第三丁基二苯基矽烷基、第 三丁基二甲基矽烷基等矽烷基醚基、甲氧基甲基、四氫吡 喃基等’宜用第三丁基二苯基矽烷基。 工程6 -49- 200944512 由上述式（xvi)哌啶衍生物與上述式（Vi)胺基酸之反應， 得上述式（XVii)化合物之工程。 本反應爲可仿工程3所用反應條件之方法來達成。 工程7 由去除上述式（xvii)化合物之保護基（P3)，得上述式 (xviii)化合物或其鹽之工程。 於上述式（xvii)、Y爲式NRa之基時，本工程可仿工程2 所用反應條件之方法來達成。 於上述式（xvii)、Y爲氧原子時，保護基（P3)之脫離法乃 〇 依所採用保護基之化學性質而異，例如烷醢基及芳醯基等 醯基可以氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹸金屬 等適當之鹸水解來去除。芳甲基時，可用鈀碳觸媒之加氫 分解來去除。第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽 烷基等矽烷基可以氟化四丁基銨等氟化氫酸鹽來去除。又 甲氧基甲基、四氫吡喃基等可以乙酸、鹽酸等來去除。 本反應所用溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、 四氯化碳等鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、 〇 二噚烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族系溶劑、甲醇、乙 醇、異丙醇等醇系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯 啶酮等醯胺系溶劑等對本反應爲惰性之溶劑。 反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，於〇°C〜200°C，宜0°C〜150°C 施行。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 -50- 200944512 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 由上述式（xviii)化合物或其鹽，與上述式（xi)化合物之反 應，合成上述式（vii)化合物之工程。 本反應之反應條件可仿工程1所用反應條件之方法來達 成。 上述式（vii)化合物可仿 <製造法1>所用流程之方法，變 Ο 換成式（i)之本發明化合物。 <製造法3> 本製造法爲由式（ix)羧酸衍生物合成式Uxi)羧酸，而與式 (v)哌啶衍生物或其鹽反應，得式（i)之本發明化合物之方法 (流程4)
上述式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、及 Y 爲與 前述者同意義》P4爲羧酸之保護基。保護基（P4)可爲例如 甲基、乙基、第三丁基、苄基等。 -51- 200944512 工程9 由式（ix)羧酸與式（xix)胺基酸之反應，得式Ux)化合物之 工程。 本反應可依工程3所用反應條件之方法來達成。 工程10 將上述式Ux)化合物之保護基（P4基）於溶劑中去除，得 式Uxi)羧酸衍生物之工程。 去除保護基之本反應之條件乃依所採用保護基之性質而 異，例如甲基、乙基時，可以氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 〇 化鉀等氫氧化鹼金屬等適當之鹼來水解而去除。 若爲第三丁基時，可以三氟乙酸或鹽酸處理而去除。 又爲苄基等芳甲基時，可用鈀碳觸媒之加氫分解而去除。 本反應所用溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、 四氯化碳等鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、 二噚烷等醚系溶劑、苯、甲苯等芳香族系溶劑、甲醇、乙 醇、異丙醇等醇系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯 啶酮等醯胺系溶劑等對本反應爲惰性之溶劑。 Ο 反應溫度爲冷却下〜加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度乃 依溶劑而異），具體而言，於〇°C〜200°C，宜0°c〜150°c 施行。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反 應所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時 工程11 -52- 200944512 將上述式Uxi)羧酸衍生物，與上述式（v)哌啶衍生物或其 鹽之縮合反應，得式（i)化合物之工程。 . 本反應條件可仿工程3所用反應條件之方法來達成。 <製造法4> 本製造法爲由式（xxi)化合物，經式（xxiv)中間體，得式 (i)之本發明化合物之方法。 (流程5)
上述中，Ri、R2、R3、R4、R、R6、R7 ^ L1 ' L2 ' P3 ' X 、及Y爲與前述者同意義。 工程12 Ο 由上述式（xxi)羧酸衍生物和上述式（xvi)哌啶衍生物，得 式（xxii)化合物之工程。 本反應可仿工程3所用反應條件之方法來達成。 工程13 '將上述式（xxii)化合物之保護基（P3基）去除，得式（xxiii) 化合物或其鹽之工程。 本反應可仿工程7所用反應條件之方法來達成。 工程14 -53- 200944512 將上述（xxiii)化合物或其鹽，與上述式（xi)化合物反應， 得式⑴化合物之工程。 本反應可仿工程1所用反應條件之方法來達成。 工程15 將上述（xxiii)化合物中，Y爲氧原子之化合物之羥基變 換爲脫離基（L1基），得上述式（xxiv)化合物之工程。 脫離基（L1)可爲例如氯、溴等鹵素原子、或甲磺醯氧基 、對甲苯擴酸氧基、二氟甲擴醯氧基等，宜用甲磺睡氧基 〇 本反應爲例如脫離基選擇甲磺醯氧基時，可以甲磺醯氯 爲試藥，於溶劑中有鹼之存在下，將上述（xxiii)化合物與 反應試藥反應來施行。 鹼可用例如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二甲 基胺基）吡啶、N-甲基嗎啉、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶 等等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙醇鈉、丁醇 鉀、氫氧化鈉、氫化鉀等等鹼金屬或鹼土類金靥之碳酸鹽 、烷氧化物、氫氧化物等，宜三乙胺、N，N-二異丙基乙胺 〇 溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等 鹵素系溶劑、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噚烷等醚 系溶劑、苯、甲苯等芳香族系溶劑、N，N-二甲基甲醯胺、 N -甲基吡略啶酮等醯胺系溶劑等對本反應爲惰性之溶劑。 反應溫度爲冷却下至加熱回流下（溶劑之加熱回流溫度依 溶劑而異），具體而言，0°C〜200°C，宜0°C〜150°C施行 200944512 反應時間依反應溫度、原料化合物、反應試藥、或反應 所用溶劑等而異，通常爲30分〜48小時，宜1〜8小時。 工程16 由上述式（xxiv)化合物和上述（iii)化合物，得式⑴之本發 明化合物之方法》 本反應可仿工程1所用反應條件之方法來達成。 <製造法5> 本製造法爲由前述式（xvii)化合物合成式（xxii)，得式（i) 本發明化合物之方法。 (流程6)
上述式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、P2、P3、及 γ 爲與前述者同意義。 Y爲呈式NRa基時，P2與P3皆爲胺基之保護基，各別之 基乃於將P2脫保護之條件下各選擇P3爲安定之基。 工程17 去除上述式（xvii)化合物之保護基（P2)，得上述式（xxv)化 合物或其鹽之工程。 本反應可仿工程2所用反應條件之方法來達成。 工程18 -55- 200944512 由上述式（XXV)胺衍生物或其鹽，與上述式（ix)羧酸衍生 物，得上述式（xxii)化合物之工程。 本反應可仿工程5所用反應條件之方法來達成。 上述式（xxii)化合物可仿<製造法4>所用流程之方法，變 換爲式（i)之本發明化合物。 上述各反應終了後，目的化合物可依常法由反應混合物 採集。 例如將反應混合物適宜中和，又若有不溶物存在時，濾 除後，加水與乙酸乙酯等不互混和之溶劑，分取有機層， 〇 將此以水等洗淨後，分離含有目的化合物之有機層。以無 水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得》 所得目的化合物必要時可依常法，例如再結晶、再沈澱 、或通常有機化合物之分離精製慣用之方法，例如使用矽 膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之Phlorizil等載體之吸附柱層析 法；使用葡聚糖凝膠LH-20(Pharmacia公司製）、Amberlite XAD-1 l(Rhom&Haas 公司製）、DiaionHP-20(三菱化學公司 製）等載體之分配柱層析等合成吸附劑之方法、使用離子交 Ο 換層析之方法、或將矽膠或烷基化矽膠之順相·逆相柱層 析法（宜高速液體層析）適宜組合，以適切之溶離劑溶出來 分離、精製。 依<製造例1>至<製造例5>之製造法，作爲出發原料或副 原料使用之化合物（ii)、（iii)、（vi)、（ix)、（X)、（Xi)、（xii) 、（xiii)、（xiv)、（xv)、（xvi)、（xix)皆其本身爲公知之化合 物、或由公知之化合物，仿公知之方法處理而容易獲得之 -56- 200944512 化合物。 本發明之羥基唾喏啉羧醯胺衍生物因具有優異抗凝固作 用，故作爲醫藥，尤其血液凝固性疾病之預防及/或治療劑 有用。更具體而言，作爲血液凝固性疾病，例如血栓塞栓 症、先天性抗凝固因子缺乏症、血纖維蛋白溶酶原異常症 之預防及/或治療劑、人工瓣取代術後之血栓形成、或非瓣 膜性心房細動或伴隨瓣膜症之心房細動所致血栓形成之預 防劑。
本發明之式u)化合物或其藥理容許鹽之投與形態可依例 如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口投與、或 依注射劑或座劑等之非經口投與。這些製劑可用賦形劑、 滑澤劑、結合劑、崩壞劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑 等添加劑依周知之方法製造。 將以本發明之式（i)化合物或其藥理容許鹽爲主劑之醫藥 組成物投與時，可全身或局所而經口或非經口投與。 經口用之醫藥之形態可爲錠劑、九劑、散劑、顆粒劑、 膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。非經口 用之醫藥之形態可爲注射劑、軟膏劑、酏膠劑、霜劑、濕 布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、點眼劑、點鼻 劑、座劑、吸入劑等。這些形態之醫藥可用稀釋劑、賦形 劑、結合劑、安定化劑、防腐劑、著色劑、溶解補助劑、 懸浮化劑、緩衝劑、濕潤劑等藥學容許之添加劑依必要而 用適宜選擇之添加劑，依常法調製。 其使用量乃依投與者（溫血動物，例如人）之症狀、體重 -57- 200944512 、年齡、投與方法等而異，例如經口投與時，每回下限 0.001mg/kg 體重（宜 〇.〇lmg/kg 體重）、上限 500mg/kg 體重（ 宜50mg/kg體重）、靜脈内投與時，每回下限〇.〇〇5mg/kg 體重（宜0.05mg/kg體重）、上限50mg/kg體重（宜5mg/kg體 重）1日1至數回依症狀而投與較佳。 【實施例】 以下舉實施例、試驗例更詳細說明本發明，但本發明之 範圍不受這些限定。 實施例1 0
N-{(lS)-2-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例1-1 [(lS)-2-(4-羥基哌啶-1-基）-1-甲基-2-側氧乙 基]胺甲酸第三丁酯
於氮氣流下，4-羥基哌啶（1.00 g，1〇.〇 mm〇l)和N-(第三 丁氧羰基）-L-丙胺酸（1.89 g, 10.0 mmol)之二氯甲烷溶液（50 ml)，於0°C加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（2.30 g, 12.0 mmol)和1·羥基苯并三唑一水合物（1.84 g，12.0 mmol)，更添加三乙胺（1.21 ml, 12.0 mmol)，於室 溫下攪拌一夜。反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水、食鹽水順次洗淨後， 所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以 中壓分取液體層析（Biotage(biotage)公司製、NH、40 + M)精 -58- 200944512 製，得[(lS)-2-(4-羥基哌啶-1-基）-1-甲基-2-側氧乙基]胺甲 酸第三丁酯（2.02 g，產率74 %)無色非晶質。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 5.57(1H, d, J = 7.5 Hz), 4.64(1H, m), 4.15-3.66(3H, m), 3.40-3.14(2H, m), 1.99- 1.84(2H, m), 1 7 1 -1 ·49(2Η, m), 1.44(9H, s), 1.31 及 1.30(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(FAB, m/z) ： 273(M + H)+。
實施例1-2 {(lS)-2-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]_i_甲基-2·側 氧乙基}胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，[(lS)-2-(4-羥基哌啶-1-基）-1·甲基-2-側氧 乙基]胺甲酸第三丁醋（1.29 g，4·74 mmol)和4-氯酣（670 mg, 5.21 mmol)、三苯膦（1_37 g，5.21 mmol)之甲苯溶液（18 ml) ，於室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.80 ml，5.21 mmol)，於90°C攪拌一夜。將反應液濃縮，所得 殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、40 + M)精製，得 {(13)-2-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基}胺 甲酸第三丁酯（700 mg，產率34 %)淡黄色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.25(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.55(1H, d, J = 7.8 Hz), 4.65(1H, m), 4.52(1H, m), 3.88-3.36(4H, m), 2.01 -1.76(4H, m), 1.44(9H, s), 1.31(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(ESI, m/z) : 383(M + H)+。 實施例1-3 N-{(lS)-2-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 -59- 200944512 於氮氣流下，{(lS)-2-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲 基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁醋（7〇1 mg，1.83 mmol)之1,4-二噚烷溶液（5ml)，加4N-鹽酸1，4-二噚烷溶液（5ml)，於室 溫下反應一夜。將反應液濃縮，得（2S)-l-[4-(4-氯苯氧基） 哌啶-1-基]-1-側氧丙烷-2-胺鹽酸鹽（558 mg)白色固體。 於氮氣流下，所得化合物（160 mg，0.500 mmol)和3-羥基 喹喏啉-2-羧酸（98.0 mg，0.500 mmol)之二氯甲烷溶液（5.0 ml)’於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（115 mg，0.600 mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物（91.0 〇 mg, 0.600 mmol)，更添加 N-甲基嗎啉（0.270 ml，2·50 mmol) ，於室溫下攪拌一夜。反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水、食鹽水順次洗 淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所 得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製而 濃縮。所得殘渣於二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶劑懸浮，濾取 固形物，得標題目的化合物（130 mg，產率57 %)淡黄色固
'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.86(1H, brs), 9.71(1H, brs), 7.88(1H, dd, J = 7.4 Hz, 6.8Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04(2H, m), 5.03(1H, m), 4.66(1H, m), 4.06-3.16(4H, m), 2.08-1.87(2H, m), 1.73- 1.45(2H, m), 1.31(3H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2945, 1690, 1640, 1 500, 1240. -60- 200944512 MS(ESI, m/z) ： 455(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 455.1478(計算値 C23H24ClN4〇4: 455.1486) 實施例2
o N-{(lS)-2_[4-(4-氟苯氧基）哌啶·1·基]-1-甲基-2-側氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例2-1 {(lS)-2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側 氧乙基}胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（463 mg，2.00 mmol)和Ν·(第三丁氧羯基）-L-丙胺酸（416 mg，2.20 mmol)之 二氯甲烷溶液（20 ml)，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（460 mg，.2.40 mmol)和1-羥基苯并 三唑一水合物（367 mg, 2.40 mmol)，更添加N-甲基嗎啉 (1· 10 ml，10.0 mmol)，於室溫下攪拌一夜。將反應液注入 2N-鹽酸水溶液，以二氯甲烷萃取，以水、飽和碳酸氫鈉 水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸 鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析 (Biotage公司製、25 + M)精製，得{(lS)-2-[4-(4-氟苯氧基） 哌啶-1-基]-1-甲基·2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（683 mg， 產率93 %)無色油狀物。 'H-NMRiCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.99(2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87(2H, m), 5.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 4.65(1H, m), -61- 200944512 4.48(1H, m), 4.09-3.36(4H, m), 2.00-1.74(4H, m), 1.44(9H, s), 1.3K3H, d, J = 7.0 Hz). MS(FAB, m/z) ： 367(M + H)+。 實施例2-2 N-{(lS)-2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-卜基]-1-甲基-2-側氧乙基}·3-羥基喹喏啉-2-羧酪胺 於氮氣流下，{(lS)-2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲 基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（ill mg，0.300 mmol)之乙 醇溶液（2.0 ml)加濃鹽酸（0.5 ml)，於室溫下攪拌一夜。將 反應液濃縮，得（2S)-l-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-側氧 〇 丙烷-2-胺鹽酸鹽（1〇〇 mg)白色固體。 於氮氣流下，所得化合物（100 mg，0.300 mmol)和3-羥基 唾暗啉-2-竣酸（57.5 mg，0.300 mmol)之二氯甲院溶液（3.0 ml)，於室溫加1·乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（69.6 mg, 0.360 mmol)和 1-羥基苯并三唑一水合物 (55.6 mg，0.360 mmol)，更添加 N-甲基嗎啉（0.170 ml, 1.50 mmol)，於室溫下攪拌一夜。將反應液注入2Ν·鹽酸水溶液 ，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食 Ο 鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機 層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、 . 25 + M)精製而濃縮。所得殘渣於二氯甲烷-乙醚混合溶劑懸 浮，濾取固形物，得標題目的化合物（59.1 mg，產率44 %) 淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d«, 400 MHz) <5 : 1 2.9(1H，brs), 9·70( 1Η， brs), 7.88(1H, dd, J = 7.8 Hz, 4.6 Hz), 7.65(1H, dt, J = 7.8 -62- 200944512
Hz, 1.0 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13(2H, m), 7.03(2H, m), 5.02(1H, m), 4.60(1H, m), 4.02-3.19(4H, m), 2.06-1.8 5 (2H, m), 1.72-1.44(2H, m), 1.3K3H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2935, 1685, 1640, 1505, 1205. MS(ESI, m/z) ： 439(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 439.1791(計算値 C”H24FN4〇4 : 439.1782) O 實施例3
ο N-{(lS)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例3-1 {(lS)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲 基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯 Ο 仿實施例1-2，由[(lS)-2-(4-羥基哌啶-1-基）-1-甲基-2-側
I 氧乙基]胺甲酸第三丁酯（1.21 g，4.44 mmol)和2,4-二氟酚 (640 mg, 4·89 mmol)’ 得{(lS)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌陡-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（700 mg，產率 41 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.02-6.94( 1H, m), 6.92- 6.84(1H, m), 6.8 4-6.7 6( 1H, m), 5.55(1H, d, J = 7.4 Hz), 4.65(1H, m), 4.42(1H, m), 3.90-3.35(4H, m), 2.00-1.77(4H, -63- 200944512 m), 1.44(9H, s), 1.32 及 1.31 (3H，d，J = 7_0 Hz). MS(ESI，m/z) : 385(M + H)+ » 實施例3-2 N-{(lS)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由{(lS)-2-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基 ]-1-甲基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁醋（700 mg，1.82 mmol) ，得（2S)-l-[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-側氧丙烷-2-胺鹽酸鹽（476 mg，產率82 %)。將所得化合物（160 mg、 0.500 mmol)與 3-經基唾暗琳-2-竣酸（98.0 mg、0.500 mmol) 縮合，得標題目的化合物（164 mg，產率67 %)淡黄色固體 *H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.86(1H, brs), 9.77(1H, brs), 7.87(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.37(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.27(2H, m), 7.07-6.99(lH, m), 5.02(1H, m), 4.59(1H, m), 4.11-3.65(2H, m), 3.57-3.11 (2H, m), 2.10-
1.85(2H，m)，1.80-1·46(2Η，m), 1.32 及 1.31 (3H, d，J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2950, 1685, 1640, 1630, 1500. MS(ESI, m/z) ： 457(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 457.1 709(計算値 C23H23F2N4〇4: 457.1 687) 實施例4 -64- 200944512
3-羥基-N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-[4-(三氟甲氧基）苯氧 基]哌啶- l-基}乙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例4-1 [(1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-[4-(三氟甲氧基） 苯氧基]哌啶- l-基}乙基]胺甲酸第三丁酯
Ο 仿實施例1-2，由{(lS)-2-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]·1·甲 基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（1.32 g，4.85 mmol)和4-(三 氟甲氧基）酚（950 mg，5.33 mmol)，得[(IS )-1-甲基-2-側氧 基-2-{4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基}乙基]胺甲酸第 三丁酯（824 mg，產率39 %)淡黄色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.16(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.55(1H, d, J = 7.6 Hz), 4.65(1H, m), 4.55(1H, m), 3.88-3.38(4H, m), 2.28-1.44(4H, m), 1.44(9H, s), 1.31 及 1.27(3H, d，J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 433(M + H)+。 實施例4-2 3-羥基-N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-[4-(三 氟甲氧基）苯氧基]哌啶-l-基}乙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-[4-(三氟甲 氧基）苯氧基]哌啶-l-基}乙基]胺甲酸第三丁酯，得（2S)-1· 側氧基- l-{4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶- l-基}丙烷-2-胺 鹽酸鹽。將所得化合物（184mg、0.500 mmol)與3-羥基喹喏 啉-2-羧酸（98.0 mg、0.500 mmol)縮合，得標題目的化合物 (115 mg，46 %)淡黄色固體。 -65- 200944512 'H-NMRCDMSO-ds, 400 MHz) 5 ： 12.85(1H, brs), 9.71(1H, brs), 7.88(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11(2H, dd, J = 9.0 Hz, 3.8 Hz), 5.03(1H, m), 4.69(1H, m), 4.04-3.72(2H, m), 3.56- 3.19(2H, m), 2.08-1.86(2H, m), 1.75-1.48(2H, m), 1.32(3H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2945, 1685, 1 640, 1620, 1 505, 1 240. MS(ESI, m/z) ： 505(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 505.1686(計算値 C“H24F3N4〇5: 505.1 699) o 實施例5
N-{(lS)-2-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧乙基 }-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺 實施例5-1 {(lS)-2-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-1·甲基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-[(哌啶-4-基）氧基]苄腈鹽酸鹽（155 mg，0.650 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-L-丙胺酸（123 mg， 0.650mmol)，得{(lS)-2-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-丨-甲 基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（190 mg，產率78 %)無色 油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.60(2H, d, J = 9.0 Hz), 200944512 6.96(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52(1H, d, J = 7.8 Hz), 4.70-4.59(2H, m), 4.90-4.30(4H, m), 2.05-1.78(4H, m), 1.44(9H, s), 1.31(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(FAB，m/z) : 374(M + H)+。 實施例5-2 N-{(lS)-2-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-1-甲 基-2-側氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 ❹
仿實施例1-3，由{(lS)-2-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-卜甲基-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（190 mg，0.510 mmol) ，得4-[(l-L-丙胺醯基哌啶-4-基）氧基]苄腈鹽酸鹽（133 mg ，產率84 %)。將所得化合物（108 mg、0.350 mmol)與3-經 基喹喏啉-2-羧酸（68.6 mg、0.350 mmol)縮合，得標題目的 化合物（107 mg，產率68 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.87(1H, brs), 9.70(1H, brs), 7.88(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.78(2H, d, J = 9.0
Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.8
Hz), 7.38(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19(2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.6
Hz), 5.03(1H, m), 4.83(1H, m), 4.07 - 3.7 3 (2H, m), 3.57- 3.17(2H, m), 2.1 2-1.89 (2H, m), 1.78- 1.47(2H, m), 1.3K3H, d, J = 7.0 Hz). IR(KBr) cm·1 ： 2945, 2220, 1685, 1640, 1605, 1505, 1255. MS(ESI, m/z) : 446(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 446.1851(計算値 C24H24N5〇4 : 446.1 828) 實施例6 67- 200944512
N-[(lS)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜1-甲基-2-側 氧乙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例6-1 [(lS)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜1-甲基-2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸 鹽（269 mg，1.00 mmol)和N-(第三丁氧羰基）-L-丙胺酸（189 mg，1.00 mmol)，得[(lS)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜1-甲基-2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯（316 mg，產率 86 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.98-7.94(lH, m), 7.38- 7.3K1H, m), 6.70(1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.58(1H, d, J =8.2 Hz), 5.23(1H, m), 4.66(1H, m), 4.0 1 - 3.3 4(4H, m), 2.11-1.92(2H, m), 1.89- 1.72(2H, m), 1.45(9H, s), 1.32(3H, d,
J = 7.0 Hz). MS(FAB，m/z) : 368(M + H)+。 實施例6-2 N-[(lS)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }-1-甲基-2-側氧乙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜1-甲基-2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯（306 mg，0.831 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基Μ-側 氧丙烷-2-胺二鹽酸鹽（283 mg，產率100 %)。所得化合物 (119 mg、0.350 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（68.6 mg、 -68- 200944512 0.350 mmol)縮合，得標題目的化合物（87.8 mg，產率57 %) 黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 : 12.88( 1 Η, brs)，9.75( 1H， brs), 8.16(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88(1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.2 Hz), 7.74-7.62(2H, m), 7.40(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92-6.83(lH, m), 5.18(1H, m), 5.03(1H, m), 4.10-3.73(2H, m), 3.56-3.1 6(2H, m), 2.1 4-1.9 1 (2H, m), 1.79-1.46(2H，m)，1.32 及 1 ·3 1 (3H，d，J = 6.6 Hz).
IR(KBr) cm1 : 2950，1690，1630，1480，1 220. MS(ESI, m/z) : 440(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 440.1736(計算値 C23H24FN5〇4: 440.1734) 實施例7
clja°O N-[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羥基喹 喏啉-2-羧醯胺 實施例7-1 {(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第 三丁酯 仿實施例1-1，由4-羥基哌啶（5.06 g，50.0 mmol)和（S)-2-(第三丁氧羰基胺基）丁酸（10.1 g，50.0 mmol)，得{(1S)-1-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（5.95 g，產 率42 %)淡黄色非晶質。 H-NMRCCDCh, 500 MHz) (5 ： 5.48(1H, d, J = 7.4Hz), -69- 200944512 4.58(1H, m), 4.32-3.70(3H, m), 3.39-3.18(2H, m), 2.00- 1.82(2H, m), 1.82- 1.63(2H, m), 1.63- 1.48(3H, m), 1.43(9H, s), 1.01-0.88(3H, m). MS(FAB/z) : 287(M + H)+。 實施例7-2 [(lS)-l-{[4-(4·氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙 基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由UlS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]丙基} 胺甲酸第三丁酯（1.00 g，3.50 mmol)和 4-氯酚（490 mg, 3.85 mmol)，得含有[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基丨丙 〇 基]胺甲酸第三丁酯之混合物（1.01 g)。不再精製，就此混 合物供其次之反應。 MS(FAB, m/z) ： 397(M + H)+。 實施例7-3 N-[(lS)-l-{[4-(4·氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{ [4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基] 羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯（1.39 g, 3.50 mmol)，得（2S)-1-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（131 Ο mg)。將所得化合物（117 mg、0.350 mmol)，與3-羥基唾喏 啉-2-羧酸（68.6 mg、0.3 50 mmol)縮合，得標題目的化合物 (5 5.0 mg，產率34 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.82(1H, brs), 9.63(1H, brs), 7.85(1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.63(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.37(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.8 Hz)，7.33(2H，d, J = 9.0 Hz), 7.04 及 7 ·03(2H，d，J = 9·0 -70- 200944512
Hz)，4.98(lH，m)，4.66(lH，m)，4.02-3.78(2H，m)，3.56-3.19(2H, m), 2.07-1.45(6H, m), 0.91(3H, t, J = 7.4 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2935, 1690, 1640, 1490, 1240. MS(ESI, m/z) ： 469(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 469.1650(計算値 C24H26ClN4〇4: 469.1643)
心[(13)-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羥基喹 喏啉-2-羧醯胺 實施例8-1 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基} 丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（463 mg, 2.00 mmol)和（2S)-2-(第三丁氧羰基胺基）丁酸（407 mg, 2.00 mmol)，得N- [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙 基]胺甲酸第三丁酯（703 mg，產率92 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87(2H, m), 5.44(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.59(1H, m), 4.47(1H, m), 3.83-3.38(4H, m), 1.70-1,63(4H, m), 1.63-1.50(2H, m), 1.44(9H, s), 0.94(3H, t, J = 7.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 381(M + H)+。 實施例8-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 -71- 200944512 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基] 羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯（703 mg，1.80 mmol)，得（2S)-1-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（535 mg)白色固體。所得化合物（317 mg, 1.00 mmol)與3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（190 mg, 1.00 mmol)縮合，得標題目的化合物 (3 5 8 mg，產率79 %)淡黄色固體。
'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) d : 12·86(1 H，brs)，9.56( 1 Η, m), 7.88(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14(2H, m), 7.03(2H, m), 5.00(1H, m), 4.60(1H, m), 4.03-3.79(2H, m), 3.57-3.20(2H, m), 2.07-1.44(6H, m), 0.92(3H, t, J = 7.4 Hz). IR(KBr) cm1 : 2965，1690，1630，1505，1205. MS(ESI, m/z) ： 453(M + H) + .
HRMS(ESI, m/z) : 453.1 950(計算値 ChHwFNA : 453.1 938) Anal.計算値 C24H25FN4〇4 : C, 63.71 ; H, 5.57 ; N, 12.38 ；F, 4.20.實測値：C, 63.67 ; H，5.46 ; N, 12.42 ； F, 4.09。
實施例9 N-[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羥 基唾喏啉-2-羧醯胺 -72- 200944512 仿實施例1-2，由{(lS)-2-[(.4·羥基哌啶-1·基）羰基]丙基} 胺甲酸第三丁酯（1.18 g，4.13 mmol)和 2,4-二氟酚（590 mg， 4.54 mmol)，得含有[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基 ]羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯之混合物（1.88 g)。不再精製 ，就此混合物供其次之反應。
仿實施例1-3，由所得混合物（1.65 g，4.13 mmol)，得 (2 3)-1-[4-(2,4_二氟苯氧基）哌啶-1-基]-1-側氧丁烷-2-胺鹽 酸鹽（629 mg)。所得化合物（228 mg、0.682 mmol)與3 -羥基 喹喏啉-2-羧酸（133 mg、0.682 mmol)縮合，得標題目的化 合物（174 mg，產率52 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.84(1H, brs), 9.54(1H, brs), 7.90-7.83(lH, m), 7.65(1H, dd, J = 8.6 Hz, 8.2 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.27(2H, m), 7.27-7.07(1 H, m), 4.99(1H, m), 4.59(1H, m), 4.02-3.78(2H, m), 3.57-3.20(2H, m), 2.09-1.49(6H, m), 0.92(3H, t, J = 7.0 Hz). IR(KBr) cm.1 : 2940, 1685，1640，1 505，1210· MS(ESI, m/z) ： 471(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 47 1.1848(計算値 C24H25F2N4〇4 : 47 1.1 844) 實施例10
3-羥基卞-[(15)-1-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基}羰 -73- 200944512 基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例10-1 [(lS)-l-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基 }羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基}丙基} 胺甲酸第三丁酯（1.13 g，4.13 mmol)和4-(三氟甲氧基）酚 (590 mg，4.54 mmol)，得含有[(lS)-l-({4-[4-(三氟甲氧基） 苯氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯之混合物 (1.58 g)。不再精製，就此混合物供其次之反應。 MS(FAB，m/z) : 447(M + H)+。 實施例10-2 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基 ]哌啶-1-基}羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基] 哌啶-1-基丨羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（1.84 g, 4.12 mmol) ，得（2S)-1-側氧基- l-{4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基 }丁烷-2-胺鹽酸鹽（310 mg)。所得化合物（184 mg、0.530 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（104 mg、0.530 mmol)縮合， 得標題目的化合物（134 mg，產率49 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.84(1H, brs), 9.56(1H, m), 7.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.0 Hz), 5.00(1H, m), 4.69(1H, m), 4.08-3.79(2H, m), 3.58- 3.20(2H, m), 2.10-1.46(6H, m), 0.92(3H, t, J = 7.4 Hz). IR(KBr) cm.1 : 2945，1685，1640’ 1 505，1240. 200944512 MS(ESI, m/z) ： 519(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 519.1850(計算値 C25H26F3N4〇5: 5 1 9.1 855) 實施例11
1^-[(15)-1-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羥基 喹喏啉-2-羧醯胺 實施例11-1 [(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}丙 基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-[(哌啶·4_基）氧基]苄腈鹽酸鹽（155 mg，0.650 mmol)和（2S)-2-(第三丁氧羰基胺基）丁酸（132 mg， 0.650 mmol)，得[(lS)-l-{ [4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基 }丙基]胺甲酸第三丁酯（226 mg，產率90 %)無色油狀物》 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.60(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.41(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.70-4.55(2H, m), 3.90-3.41 (4H, m), 2.07-1.70(4H, m), 1.44(9H, s), 1.57(2H, q, J = 7.4 Hz), 0.94(3H, t, J = 7.4 Hz). MS(FAB, m/z) ： 388(M + H)+。 實施例11-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-l-基]羰基 }丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-丨-基 ]羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯（226 mg, 〇_583 mmol)，得4· ({l-[(2S)-2-胺丁醯基]哌啶-4-基}氧基）苄腈鹽酸鹽（133 mg -75- 200944512 ，產率84 %)。所得化合物（113 mg、0.350 mmol)與3-羥基 喹暗啉-2-殘酸（68.6 mg、0.350 mmol)縮合，得標題目的化 合物（107 mg，產率66 %)黄色固體。 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ό ： 12.85(1H, brs), 9.56(1Η, m), 7.87(1Η, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.78(2H, d, J = 9.0
Hz), 7.65(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.4
Hz), 7.38(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19(2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2
Hz), 5.00(1H, m), 4.83(1H, m), 4.07 - 3.8 1 (2H, m), 3.61-
3.16(2H, m), 2.14-1.46(6H, m), 0.92(3H, t, J = 7.4 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 2220, 1 685, 1 630, 1 505, 1 250. MS(ESI, m/z) ： 460(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 460.1973(計算値 C25H26N5〇4 · 460.1984) 實施例1 2
N-[(lS)-l-({4-[(5_氟耻啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例12-1 [(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸 鹽（269 mg, 1.00 mmol)和（2S)-2-(第三丁氧羰基胺基）丁酸 (203 mg，l.OOmmol)’ 得[(is)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基] 峨陡- l-基}幾基）丙基]胺甲酸第三丁醋（317 mg，產率83 %) -76- 200944512 無色油狀物。 'H-NMR(CDCh, 400 MHz) <5 ： 7.96(1H, dd, J = 3.0 Hz, 3.0 Hz), 7.39-7.32(lH, m), 6.70(1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.47(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.23(1H, m), 4.60(1H, m), 3.99-3.38(4H, m), 2.10-1.9 1 (2H, m), 1.88- 1.70(2H, m), 1.64-1.50(2H, m), 1.44(9H, s), 0.94(3H, t, J = 7.4 Hz). MS(FAB, m/z) ： 382(M + H)+。 Ο
實施例12-2 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌陡-1-基}羰基）丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3 ’由[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌 陡- l-基}裁基）丙基]胺甲酸第三丁酯（307 mg, 0.805 mmol) ，得（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基 }-l-側氧丁 烷-2-胺二鹽酸鹽（285 mg，產率100 %)。所得化合物（124 mg、0.350 mmol)與 3-經基喹喏啉-2-竣酸（68.6 mg、0.350 mmol)縮合，得標題目的化合物（74.2 mg，產率47 %)黄色 固體。 ^-NMRiDMSO-de, 400 MHz) 5 ： 12.85(1H, brs), 9.58(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.16(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88(1H, dd, J = 7.4 Hz, 5.4 Hz), 7.74-7.62(2H, m), 7.40(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.84(1 H, m), 5.19(1H, m), 5.00(1H, m), 4.08-3.8K2H, m), 3.5 8 - 3 .1 6(2H, m), 2.15- 1.92(2H, m), 1.88-1.48(4H, m), 0.92(3H, t, J = 7.4 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2950, 1690, 1630, 1480, 1215. MS(ESI, m/z) ： 454(M + H) + . -77- 200944512 HRMS(ESI，m/z): 454.1 890(計算値 C23H25FN5O4: 454.1891) ο 實施例1 3
N-{(1S)-1-環丙基- 2_[4-(4-氟苯氧基）哌陡-1-基]-2-側氧乙基 }-3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例13-1 {(1S)-1-環丙基-2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基）-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（2.00 g， 8.63 mmol)和（2S)-2-(第三丁氧羰基胺基）環丙基乙酸（1.86 g，8.63 mmol)，得{(1S)-1-環丙基-2-[4-(4-氟苯氧基）峨陡-1-基]-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（3.06 g，產率90 %)無 色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 6.99(2H, dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz), 6.87(2H, dd, J = 8.6Hz, 4.6 Hz), 5.46(1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54-4.42(2H, m), 3.84-3.44(4H, m), 2.08-1.74(4H, m), 1.44(9H, s), 1.16-1.03(1H, m), 0.58-0.3 1 (4H, m). MS(ESI，m/z) : 393(M + H)+。 實施例13-2 N-{(1S)-1-環丙基-2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-側氧乙基卜3-羥基喹喏啉·2-羧醯胺 仿實施例2-2，由{(1S)-1-環丙基-2-[4-(4 -氟苯氧基）哌 啶-1-基]-2-側氧乙基}胺甲酸第三丁酯（3.06 g，7.80 mmol) ，得（1S)-1-環丙基- 2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶·ΐ·基]_2_側氧乙 200944512 胺鹽酸鹽（2.00 g，產率88 %)無色油狀物。 於氮氣流下，將所得化合物（2.00 g，6.84 mmol)與3-羥基 喹喏啉-2-羧酸（1.48 g，7.80 mmol)縮合，得標題目的化合 物（2.71 g，產率85 %)淡黄色固體。
'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.88(1H, s), 9.62(1H, d, J =6.0 Hz), 7.87(1H, dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.65(1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.40(1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.37(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12(2H, m), 7.02(2H, m), 4.76(1H, q, J = 8.4 Hz), 4.6K1H, m), 4.12-3.80(2H, m), 3.60-3.20(2H, m), 2.08- 1.88(2H, m), 1.75- 1.45(2H, m), 1.23(1H, dd, J = 6.4 Hz), 0.53-0.38(4H, m). MS(ESI, m/z) ： 465(M + H) + . 分析.計算値 C25H25FN4〇4 : C，64.64 ; H，5.42 ; N, 12.06.實測値：C，64.27 ; Η，5·30; N, 12.01。 實施例14
1[(13)-1-環丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-2-側氧乙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例14-1 [(1S)-1-環丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌 啶-1-基卜2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由5-氟-2-[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸 鹽（269 mg，1.00 mmol)和（2S)-2-(第三丁氧羰基胺基）-2-環 丙基乙酸（215 mg，1.00 mmol)，得[(1S)-1-環丙基-2-{4-[(5- -79- 200944512 氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯 (276 mg，產率70 %)無色油狀物。 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) (5 ： 7.97(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40-7.32(1H, m), 6.71(1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 5.47(1H, d, J =7.8 Hz), 5.24(1H, m), 4.51(1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.73(2H, m), 3.66-3.42(2H, m), 2.1 2-1.94(2H, m), 1.91-1.73(2H, m), 1.44(9H, s), 1.1 7-1.06( 1H, m), 0.58-0.34(4H, m).
MS(FAB，m/z) : 394(M + H)+。 實施例14-2 N-[(1S)-1-環丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基 ]哌啶- l-基 }·2-側氧乙基]·3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺
仿實施例1-3，由[(1S)-1-環丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基） 氧基]哌啶-1-基卜2-側氧乙基]胺甲酸第三丁酯（266 mg, 0_676 mmol)，得（1S)-1-環丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基] 哌啶-1-基}-2-側氧乙胺二鹽酸鹽（248 mg，產率1〇〇 %)。所 得化合物（160 mg、0.439 mmol)與3-羥基唾喏啉-2-羧酸 (85.6 mg、0.439 mmol)縮合，得標題目的化合物（78.3 mg， 產率38 %)黄色固體6 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 : 12.87(1H， brs)，9.67( 1H， brs), 8.16(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88(1H, m), 7.76-7.62(2H, m), 7.40(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-6.83(1H, m), 5.19(1H, m), 4.79(1H, m), 4.10-3.82(2H, m), 3.59-3.14(2H, m), 2.17-1.45(4H, m), 1.28-1.1 7(1H, m), 0.53-0.36(4H, m). -80- 200944512 IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1690, 1630, 1530, 1480. MS(ESI, m/z) ： 466(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 466.1882(計算値 C24H25FN5O4 : 466.1 891) 實施例15
1^-[(15)-1-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例15-1 N- [(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜 2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，4-(4-氯苯氧基）哌啶鹽酸鹽（910 mg，3.67 mmol)和N-(第三丁氧羯基）-L-纈胺酸（876 mg, 4.03 mmol)之 二氯甲烷溶液（30 ml)，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（844 mg, 4.40 mmol)和1-羥基苯并 三唑一水合物（595 mg, 4.40 mmol)，更添加N·甲基嗎啉 (0.88 8 ml，8.07 mmol)，於室溫下攪拌一夜。將反應液注入 2N-鹽酸水溶液，以二氯甲烷萃取，以水、飽和碳酸氫鈉 水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸 鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析 (Biotage 公司製、25 + M)精製，得[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基） 哌啶-1-基]羰基卜2·甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.38 g，產 率92 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.41-7.23(2H, m), 7.07- -B1 - 200944512 6.83(2H, m), 5.34(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.53-4.48(2H, m), 3.80-3.46(4H, m), 2.00-1,78(5H, m), 1.48-1.40(9H, m), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 411(M + H)+。 實施例15-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜 2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 於氮氣流下，[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1_基]羰基卜 2 -甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.38 g，3.36 mmol)之乙醇溶 液（12 ml)加濃鹽酸（6.0 ml)，於室溫下反應一夜。將反應 〇 液濃縮，得（2S)-l-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側 氧丁烷-2·胺鹽酸鹽（1.17 g)白色固體。 於氮氣流下，所得化合物（180 mg, 0.518 mmol)和3-經基 喹喏啉-2-羧酸（148 mg, 0.777 mmol)之二氯甲烷溶液（5.0 ml)，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（149 mg，0.777 mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物（1〇5 mg，0.777 mmol)，更添加三乙胺（0.289 ml, 2.07 mmol)，於 室溫下攪拌一夜。將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸 Ο 乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次 洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮， 所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製 而濃縮。所得殘渣於二氯甲烷-乙醚混合溶劑懸浮，濾取固 形物，得標題目的化合物（113 mg，產率45 %)淡黄色固體 〇 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) d ： 12.86(1H, s), 10.19(1H, s), -82- 200944512 7.97(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.61(1H, s), 7.53(1H, s), 7.36(1H, s), 7.26(2H, t, J = 7.0 Hz), 6.86(2H, t, J = 7.0 Hz), 5.09-5.07(1H, m), 4.57-4.55(lH, m), 4.0 1 - 3.6 8 (4H, m), 2.21- 2.02(5H, m), 1.14-1.11 (6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1690, 1640, 1490, 1240, 1 150. MS(FAB, m/z) ： 483(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 483.1797(計算値 C25H28CllSU〇4: 483.1799) o O 實施例1 6
心[(13)-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例16-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲 基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（510 mg， 2.20 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（478 mg，2.20 mmol)，得[(IS)-1-{ [4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]簾基}-2-甲 基丙基]胺甲酸第三丁酯（745 mg，產率86 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 7.01-6.95(2H, m), 6.89- 6.84(2H, m), 5.34(1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.45(2H, m), 3.82-3.45(4H, m), 2.05-1.76(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 395(M + H)+。 -83- 200944512 實施例16-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（745 mg，1· 89 mmol)，得 (2S)-l-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺 鹽酸鹽（5 50 mg, 70 %)無色油狀物。於氮氣流下，所得化合 物（150 mg、0.450 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（95.0 mg， 0.5 00 mmol)縮合，得標題目的化合物（101 mg，產率48 %) 淡黄色固體。 lH-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.51(1H, brs), 10.14(1H, brs), 8.05-7.96(lH, m), 7.70-7.32(3H, m), 7.04-6.84(4H, m), 5.08(1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.53-4.46(lH, m), 4.00-3.68(4H, m), 2.3 8-2.09( 1H, m), 2.02-1.85 (4H, m), 1.17- 1.07(6H, m). IR(ATR) cm'1, 1685, 1630, 1500, 1450, 1275, 1 245. MS(ESI, m/z) ： 467(M + H) + . 分析.計算値 C25H27FlSU〇4 : C, 64.37 ; H, 5.83 ； F, 4.07 ；N, 12.01.實測値：C, 64.01 ; H, 5.81 ； F, 3.85 ； N，11.69。 實施例17
1[(11〇-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 200944512 實施例17-1 [(lR)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2- 甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（232 mg， 1.00 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-D-纈胺酸（217 mg，1 ·〇〇 mmol) ’得[(lR)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}·2-甲 基丙基]胺甲酸第三丁酯（326 mg，產率83 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) 5 ： 8.72(2H, dd, J = 8.8 Hz, 8.0 Hz), 8.57(2H, dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 5.34(1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54-4.43(2H, m), 3.82-3.40(4H, m), 2.00 - 1.8 0 (5 H, m), 1.44(9H，s), 0.97 及 0.89(6H，d，J = 6.8 Hz). MS(ESI，m/z) : 395(M + H)+。 實施例17-2 N-[(lR)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lR)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（326 mg, 0,828 mmol)，得 (2R)-l-[4-(4-氟苯氧基）哌啶·1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺 鹽酸鹽（113 mg，產率46 %) ·> 所得化合物（113 mg、0.382 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧 酸（72.7 mg' 0.382 mmol)縮合，得標題目的化合物（92.8 mg ，產率51 %)黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) «5 ： 12.67(1H, brs), 10.17(1H, brs), 8.05-7.96(lH, m), 7.70-7.32(3H, m), 7.04-6.84(4H, m), 5.08(1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.53-4.46( 1H, m), 4.00-3.68(4H, m), 2.3 8 - 2.09 (1H, m), 2.02- 1.85(4H, m), 1.17- -85· 200944512 1.07(6H, m). IR(KBr)cm·' ： 2960, 1690, 1630, 1505, 1210. MS(ESI, m/z) ： 467(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 467.2170(計算値 C25H”FN4〇4 : 467.2095) 實施例1 8
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基丨羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例18-1 [(lS)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌 啶·l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例1-2，由{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲 基丙基}胺甲酸第三丁酯（1.80 g，6.00 mmol)和4-(三氟甲氧 基）酚（1.28 g，7.20 mmol)，得 N- [(lS)-2-甲基-1-{4-[4-(三 氟甲氧基）苯氧基]哌啶-1-基}羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯 (2.09g，產率76 %)無色油狀物。 1H-NMR(CDC13, 400 MHz) 5 ： 7.15(2H, d, J = 9.6 Hz), 6.90C2H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 5.34(1H, d, J = 9.6 Hz), 4.5K2H, m), 3.80-3.45(4H, m), 2.00-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 461(M + H)+。 實施例18-2 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[4-(三氟甲氧基 )苯氧基]哌啶-1-基）羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 -86- 200944512 仿實施例1-3，由[(lS)-2-甲基·1-({4-[4-(三氟甲氧基）苯 氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（2·092’ 4·54 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{4-[4-(三氟甲氧基）苯氧 基]哌啶-l-基}丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體。所得化合物（940 mg，2.37 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（540 mg，2·84 mmol) 縮合，得標題目的化合物（680 mg，產率54 %)淡黄色固體
'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.83(1H, brs), 9.55(1H, brs), 7.86(1H, m), 7.61(1H, m), 7.38(2H, m), 7.28(1H, m), 7.1K3H, m), 4.90(1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.1 Hz), 4.68(1H, m), 3.99-3.80(2H, m), 3.57-3.20(2H, m), 2.05(4H, m), 1.68(1H, m), 0.94(6H, d, J = 6.4 Hz). IR(KBr)cm1 ： 2960, 1690, 1640, 1505, 1240, 1 160. MS(ESI, m/z) ： 533(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 533.1998(計算値 C26H28F3N4〇5 : 533.2012). 分析.計算値 C26H27F3N4〇5 : C, 58.64 ; H, 5.11； N, 10.52.實測値：C，58_28 ; H, 5.12 ； N，10.51。 實施例19
心[(13)-1-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基 ]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例19-1 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-ΐ·羧酸第三丁酯 -87- 200944512 仿實施例1-2，由4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.50 g， 7.45 mmol)和 4-氰基粉（980 mg, 8_20 mmol)，得 4-(4-氰基 苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.30 g，產率1〇〇 %)無色油 狀物。 'H-NMRiCDCb, 400 MHz) 5 ： 7.60(2H, d, J = 9.6 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.6 Hz), 4.55(1H, m), 3.70-3.60(2H, m), 3.40-3.32(2H, m), 2.00-1.90(2H, m), 1.80-1.70(2H, m), 1.44(9H, s).
MS(ESI, m/z) : 303(M + H)+。 實施例19-2 [(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例2-2，由4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯（2.25 g，7.45 mmol)，得4-[(哌啶-4-基）氧基]苄腈鹽酸鹽 (1.43 g，產率80 %)無色油狀物。所得化合物（1.43 g，5.97 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（1.43 g，6.56 mmol)縮 合，得[(lS)-l-{[4-(4-氪基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（2.28 g，產率95 %)無色非晶質。 1H-NMR(CDC13， 400 MHz) 5 : 7.60(2H, d, J = 9.6 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.6 Hz), 5.35(1H, d, J = 9.6 Hz), 4.65(1H, m), 4.45(1H, m), 3.90-3.50(4H, m), 2.00- 1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 402(M + H)+。 實施例19-3 N-[(lS)-M[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]羰基 -88- 200944512 }-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉_2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基 ； ]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（2.28 g，5·68 mmol)， -得4-[(l-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]苄腈鹽酸鹽（1.92 g，產 率100 %)白色固體。所得化合物（301 mg，1.00 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（228 mg，1.20 mmol)縮合，得標題目的 化合物（2 5 5 mg，產率54 %)淡黄色固體》 lH-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.82(1H, brs), 9.48(1H, 〇 brs), 7.86(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.78(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.38(2H, m), 7.18(2H, m), 4.90(1H, dd, J = 12.4 Hz, 6.0 Hz), 4.84(1H, m), 4.02-3.90(2H, m), 3.57-3.20(2H, m), 2.05(4H, m), 1.55(1H, m), 0.95(6H, d, J = 4.8 Hz). LCMS(ESI，m/z) : 474(M + H)+。 實施例20
1^-[(13)-1-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基 丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例20-1 2-氰基-4-氟酚 於氮氣流下，5-氟柳醛（1.36 g，9.71 mmol)和羥胺鹽酸鹽 (2.00 g，29.1 mmol)之乙醇溶液（20 ml)，於 0°C 加吡啶（3.00 ml，37.5 mmol)，於室溫下攪拌2.5小時。將反應液注入 -89 · 200944512 2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水順次洗 淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，得 5-氟-2-羥基苄醛肟（1.47 g，產率97 %)。 於氮氣流下，所得化合物（1.47 g，9.48 mmol)和三乙胺 (3.96 ml, 28.4 mmol)之二氯甲烷溶液（30 ml)於0°C加三氟 乙酸酐（3.93 ml, 28.4 mmol)，於室溫下攪拌3小時。更添 加碳酸鉀（1.96 g，14.2 mmol)和甲醇（10 ml)，於室溫攪拌 10分攪拌。將反應液濃縮後，注入水，以乙酸乙酯萃取， 以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥 〇 。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得2-氰基-4-氟酚（637 mg，產率49 %)。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.24-7.18(2H, m), 6.97(1H, m), 5.15(1H, brs). MS(ESI，m/z) : 138(M + H)+。 實施例20-2 [(lS)-l-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基）哌啶-1-基] 羰基}-2_甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲 Ο 基丙基}胺甲酸第三丁酯（1.40 g，4.65 mmol)和2-氰基-4-氟 酚（637 mg, 4_65 mmol)，得[(lS)-l-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧 基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.33 g， 產率68 %)無色油狀物。 r 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.31-7.24(2H, m), 6.96(1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 5.33(1H, m), 4.68(1H, m), 4.50(1H, m), 4.02-3.50(4H, m), 2.00- 1,85(5H, m), 1.44(9H, s), -90- 200944512 0.97(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 420(M + H)+。 實施例20-3 N-[(lS)-l-{[4-(2-氰基-4-氟苯氧基）哌啶-1-基 ]羰基}-2-甲基丙基]-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(2·氰基-4·氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（910 mg，2.17 mmol)，得5-氟-2-[(l-L-纈胺醢基哌啶-4-基）氧基]苄腈鹽酸 鹽白色固體。
於氮氣流下，所得化合物與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（495 mg, 2· 60 mmol)縮合，得標題目的化合物（987 mg，產率93 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 ： 12.82(1H, brs), 9.52(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77(1H, dt, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz), 7.75-7.55(2H, m), 7.44-7.40(3H, m), 4.90(2H, m), 4.02-3.40(4H, m), 2.08- 1.59(5H, m), 0.95(6H, d, J = 6.4 Hz). IR(KBr)cm·' ： 2965, 2230, 1690, 1640, 1495, 1275, 1210. MS(ESI, m/z) ： 492(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 5 14.1 860(計算値 C26H26FN5Na〇4 ： 5 14.1 867). 分析.計算値 C26H26FN5〇4 : C, 63.53 ; H, 5.33 ; N, 14.25.實測値：C, 63.53 ; H, 5.59 ； N，14.29。 實施例21 -91- 200944512
N-[(lS)-l-{[4-(2•溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例21-1 [(lS)-l-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基 卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（786 mg，2.53 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（550 mg，2.53 Q mmol)，得[(IS)-1-{ [4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌陡-1_基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（997 mg，產率83 %)無色非晶 質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.33-7.28(lH, m), 7.01- 6.95(1H, m), 6.90-6.86(1H, m), 5.35(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.60-4.47(2H, m), 4.01-3.50(4H, m), 2.01 -1.7 8(5H, m), 1.44(9H，s)，0.98 及 0·89(6Η，d，J = 6.6 Hz).
MS(FAB，m/z) : 473(M + H)+。 實施例21-2 N-[(lS)-l-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-基] 羰基卜2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（997 mg，2.10 mmol) ，得（2S)-l-[4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1·基]_3-甲基-1-側氧 丁烷-2-胺鹽酸鹽（737 mg)。所得化合物（737 mg、1.80 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（353 mg、1.80 mmol)縮合， -92- 200944512 得標題目的化合物（609 mg，產率62 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.83(1H, brs), 9.50(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.84(lH, m), 7.69-7.62(lH, m), 7.60-7.53(1H, m), 7.4 1-7.35(2H, m), 7.33-7.20(2H, m), 4.91(1H, m), 4.74(1H, m), 3.92-3.41 (4H, m), 3.92-3.4 1 (5H, m), 0.96 及 0.95(6H, d，J = 6.2 Hz). IR(KBr) cm.1 : 2960，1690，1630，1530，1485, 1 190. MS(ESI, m/z) ： 545(M + H)+ ； O HRMS(ESI, m/z) : 545.1 210(計算値 CuHuBrFISUCh : 545.1200)。 實施例22
N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基丙基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例22-1 [(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基-1-丙炔基）苯氧 基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例卜2，由{(lS)-l-[(4·羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲 基丙基}胺甲酸第三丁酯（1.80 g，6.00 mmol)和2-溴-4-氟酚 (1.38 g，7.20 mmol) ’ 得[(lS)-l-{ [4·(2-溴·4_氟苯氧基）哌 陡-1-基]幾基}-2 -甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.58 g.，產率 56 %)無色油狀物。 於氮氣流下，將所得化合物（643 mg，1.36 mmol)和2-炔 -93- 200944512
丙-1-醇（107 mg，1.90 mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（3.0 ml)和三乙胺（3·0 ml)之混合溶劑，於室溫加雙（三苯膦）二 氣化紀（98.0 mg, 0.140 mmol)和碘化銅（53.0 mg, 0.280 mmol)，於70°C攪拌9小時。將反應液注入水，以乙酸乙 酯萃取，以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 [(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基-1-丙炔基）苯氧基]哌啶- l-基}羰 基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（82.5 mg，產率14 %)。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) (5 ： 7.10(1H, d, J = 7.6 Hz), Q 6.99(1H, m), 6.86(1H, m), 5.33(1H, m), 4.57(1H, m), 4.50 及 4.35(2H, d, J = 4.8 Hz), 4.49(1H, m), 3·90-3·50(4Η, m)， 2.00-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 449(M + H)+。 實施例22-2 [(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基丙基）苯氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於氫氣流下，將所得化合物（82.5 mg, 0.184 mmol)和10% 〇 鈀碳觸媒（14.2 mg)懸浮於甲醇（4.0 ml)，於室溫攪拌4小時 。反應液以矽藻土過濾，將母液濃縮，得[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基丙基）苯氧基]哌啶- i-基}羰基）_2-甲基丙基]胺 甲酸第三丁酯（77.1 mg，產率93 %)。
'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 6.90(1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 6.84(1H, m)，6.78(1H，dd，J = 8.4 Hz，4.8 Hz), 5.34(1H， d, J = 9.2 Hz), 4.50(2H, m), 3.90-3.5 0 (4H, m), 3.63(2H, t, J -94- 200944512 =5.2 Hz), 2.7K2H, q, J = 8.0 Hz), 2.00-1.80(5H, m), 1.85(2H, q, J = 8.0 Hz), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 453(M + H)+。 實施例22-3 N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基丙基）苯氧基] 哌啶- l-基}羰基）-2·甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(3-羥基丙基）苯氧 基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（75.6 mg, 〇 0.167 mmol)，得3-{5-氟-2-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基] 苯基}丙烷-1-醇鹽酸鹽白色固體。所得化合物與3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（38.0 mg，0.200 mmol)縮合，得標題目的化合 物（44.6 mg，產率51 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) 5 ： 12.82(1H, brs), 9.56(1H, brs), 7.85(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63(1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.37(2H, m), 7.04-6.93(3H, m), 4.90(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.6K1H, m), 3.90-3.40(4H, m), 3.41(2H, t, J = 5.2 Hz), 〇 2.67(2H, q, J = 8.0 Hz), 2.10(1H, m), 2.00- 1.55(4H, m), 1.70(2H, q, J = 8.0 Hz), 0.97(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.94(3H, d, J = 6.4 Hz). LCMS(ESI, m/z) ： 525(M + H)+。 實施例23
-95- 200944512 1^-[(13)_1-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例23-1 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.50 g，7.45 mmol)和 2,4-二氟酚（1.07 g, 8.20 mmol)、三苯膦（2.34 g， 8.94 mmol)之甲苯溶液（30 ml)，於室溫加偶氮基二羧酸二 異丙酯之40%甲苯溶液（4.71 ml，8.94 mmol)，於90°C攪拌 一夜。將反應液濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析 (Biotage公司製、40 + M)精製，得4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-〇 1-羧酸第三丁酯（2.28 g，產率98 %)淡黄色油狀物質。 'H-NMRiCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.99-6.75(3H, m), 4.35- 4.30(lH，m)，3.77-3.71(2H，m)，3.32-3.28(2H，m)，1.92-1.88(2H, m), 1.79-1.68(2H, m), 1.53-1.38(9H, m). MS(FAB, m/z) ： 314(M + H)+。 實施例23-2 [(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基 }-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 Ο (2.28 g，7.28 mmol)之 1，4-二噚烷溶液（30 ml)加 4N-鹽酸 1，4-二噚烷溶液（30 ml)，於室溫下反應一夜。將反應液濃 縮，得4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（1.63 g)白色固體》 於氮氣流下，所得化合物（1.63 g, 6.53 mmol)和N-(第三丁 氧鑛基）-L-顧胺酸（1.56 g，7.18 mmol)之二氯甲院溶液（30 ml)’於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（1_50 g，7.84 mmol)和1·羥基苯并三唑一水合物（1.06 -96- 200944512 g，7.84 mmol)，更添加 N-甲基嗎啉（1.58 ml, 14.4 mmol)， 於室溫下攪拌一夜。反應液注入2N-鹽酸水溶液，以二氯 甲烷萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次 洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮， 所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製 ，得[(lS)-l-{ [4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（2.39 g，產率89 %)無色非晶質。 lH-NMR(CDCl3, 500 MHz) 5 ： 7.00-6.99( 1H, m), 6.91- O 6.89(1H, m), 6.83-6.8K1H, m), 5.37-5.36(lH, m), 4.52- 4.45(2H, m), 3.85-3.79(2H, m), 3.64-3.45 (2H, m), 2.02- 1.82(5H, m), 1.51 -1.48 (9H, m), 1.00(3H, t, J = 6.8 Hz), 0.92(3H, t, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) ： 413(M + H)+。 實施例23-3 N-[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於氮氣流下，[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 〇 W 基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（2.39 g，5.79 mmol)之1，4-二曙烷溶液（30 ml)加4N-鹽酸1，4-二噚烷溶液（30 ml)，於 室溫下攪拌一夜。將反應液濃縮，得（2S)-l-[4-(2,4-二氟苯 氧基）哌啶-1-基]-3-甲基-1·側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（2.01 g)白 色固體。 於氮氣流下，所得化合物（350 mg, 1.00 mmol)和3 -經基 喹喏啉-2-羧酸（285 mg，1.50 mmol)之二氯甲烷溶液（5.0 ml) ’於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 -97- 200944512 鹽（288 mg, 1.50 mmol)和1-羥基苯并三哩一水合物（203 mg, 1 ·50 mmol) ’ 更添加三乙胺（0.558 ml, 4.00 mmol)，於室溫 下攪拌一夜。反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和氯化銨水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所 得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以 中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製而濃縮。所 得殘渣懸浮於二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶劑，濾取固形物， 得標題目的化合物（28 3 mg，產率58 %)淡黄色固體》 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 ： 12.83(1H, s), 9.47(1H, t, J 〇 =4.1 Hz), 7.86(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.40-7.27(4H, m), 7.02(1H, t, J = 8.8 Hz), 4.90(1H, q, J = 8.1 Hz), 4.60(1H, brs), 3.94-3.90(2H, m), 3.57-3.22(2H, m), 2.09-1.9K3H, m), 1.73-1.52(2H, m), 0.95(6H, t, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2965，1685，1635，1505，1210. MS(FAB, m/z) ： 485(M + H)+. HRMS(ESI, m/z): 485.2007(計算値 C25H”F2N4〇4: 485.2000) ❹ 實施例24
1[(13)-1-{[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-卜基]羰基}-2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例24-1 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例1-2，由4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（I.2〗g， -98- 200944512 6.07 mmol)和 3,4-二氟酷（790 mg，6.07 mmol)，得 4-(3,4-二 氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.69 g，產率89 %)淡黄色 油狀物質。 'H-NMRiCDCh, 500 MHz) 5 ： 7.05(1H, q, J = 9.3 Hz), 6.77-6.67(1H, m), 6.62-6.59(lH, m), 4.38-4.34(lH, m), 3.71- 3.66(2H, m), 3.36-3.3 1 (2H, m), 1.92- 1.88(2H, m), 1.74- 1.7K2H, m), 1.49-1.44(9H, m). MS(FAB, m/z) ： 314(M + H)+。
實施例24-2 [(lS)-l-{[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基 }-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯（1.69 g, 5_39 mmol)，得4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶鹽酸 鹽（1.23 g)白色固體。 於氮氣流下，將所得化合物（1.23 g，4.93 mmol)與N-(第 三丁氧羰基）-L-纈胺酸（1.18 g，5.42 mmol)縮合，得[(1S)-1-{[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸 第三丁酯（2.03 g，產率100 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.07(1H, dd, J = 18.0 Hz, 9.4 Hz), 6.75-6.72(lH, m), 6.64-6.59(lH, m), 5.34(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.51-4.43(2H, m), 3.80-3.57(4H, m), 1.97-1.79(5H, m), 1.43-1.4K9H, m), 0.97(3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(FAB, m/z) : 413(M + H)+。 實施例24-3 N-[(lS)-l-{[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 -99- 200944512 基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶·卜基 ]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（2.03 g，4.92 mmol)， 得（2S)-l-[4-(3,4-二氟苯氧基）-哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁 烷-2-胺鹽酸鹽（1.73 g)白色固體。將所得化合物（350 mg， 1.00 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（285 mg, 1.50 mmol)縮 合，得標題目的化合物（270 mg，產率56 %)淡黄色固體。 lH-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 12·83(1Η，s)，9·48(1Η，dd, J = 8.8 Hz, 4.9 Hz), 7.87-7.85(1 H, m), 7.66-7.62(lH, m), ◎ 7.38-7.33(3H, m), 7.21-7.14( 1 H, m), 6.84(1H, s), 4.90(1H, dd, J = 13.9 Hz, 6.8 Hz), 4.65-4.64(lH, m), 3.95-3.90(2H, m), 3.56-3.22(2H, m), 2.02-1.96(3H, m), 1.69-1.49(2H, m), 0.95-0.94(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1685, 1630, 15 15, 1215, 1 160. MS(FAB, m/z) ： 485(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 485.2022(計算値 C25H27F2N4〇4: 485.2000) ❹ 實施例25
N-{2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-側氧乙基卜3-羥基喹喏 啉-2-羧醯胺 實施例25-1 {2·[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-側氧乙基}胺 甲酸第三丁酯 -100- 200944512 仿實施例2_1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（231 mg， 1.00 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）甘胺酸（175 mg，1.00 mmol) ，得{2-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]_2-側氧乙基}胺甲酸第 三丁酯（273 mg，產率77 %)無色油狀物。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.99(2H, dd, J = 9.0 Hz, 8.2 Hz), 6.87(2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 5.54(1H, brs), 4.48(1H, m), 3.99(1H, d, J = 4.6 Hz), 3.98(1H, d, J = 4.6 Hz), 3.73(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.65-3.57(lH, m), 3.38-
3.30(1H, m), 1.96- 1.75(4H, m), 1.96(9H, s). MS(ESI，m/z) : 3 5 3(M + H)+。 實施例25-2 Ν-[2-{[4·(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-側 氧乙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由{2-[4·(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-側氧 乙基}胺甲酸第三丁酯（273 mg，0.77 3 mmol)，得2-[4-(4-氟 苯氧基）哌啶-1-基]-2-側氧乙胺鹽酸鹽（190 mg，產率85 %) 。所得化合物（144 mg、0.500 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧 酸（95.1 mg、0.500 mmol)縮合，得含有標題目的化合物之 混合物。以整備TLC再精製，得標題目的化合物（28.5 mg ，產率13 %)黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.85(1H, brs), 9.79(1H, brs), 7.88(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68-7.55(lH, m), 7.41- 7.30(2H, m), 7.17-7.08(2H, m), 7.07-6.98(2H, m), 4.59(1H, m), 4.28(2H, d, J = 4.6 Hz), 4.00-3.20(4H, m), 2.04- 1.85(2H, m), 1.71-1.48(2H, m). -101- 200944512 IR(KBr) cm1 : 2950，1695, 1650，1620，1 505，1210. MS(ESI, m/z) ： 425(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 425.1626(計算値 C”H”FN4〇4 ·· 425.1 625) 實施例26
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例26-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜3- 甲基丁基]胺甲酸苄酯 仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（463 mg, 2.00 mmol)和 N-(苄氧羰基）-L-白胺酸（53 1 mg，2_00 mmol) ，得 [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁 基]胺甲酸苄酯（7 55 mg’產率85 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.38-7.30(5H, m), 6.99(2H, dd, J = 9.0 Hz, 8.6 Hz), 6.87(2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 5.57(1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10(2H, s), 4.75(1H, m), 4.47(1H, m), 3.83-3.39(4H, m), 2.00-1.64(5H, m), 1.6 1 -1.47( 1H, m), 1.44-1.34(lH, m), l.〇〇 及 〇.93(6H, d, J = 6.6 Hz)。 實施例26-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-3-甲基丁基] -102- 200944512 胺甲酸苄酯（755 mg，1.70 mmol)之乙醇溶液（22.5 ml)，氫氣 流下加5%鈀碳觸媒（75.0 mg)，於室溫攪拌2小時。將觸媒 以矽藻土過濾，以二氯甲烷洗淨後，將母液濃縮，得（2S)_ l-[4-(4-氟苯氧基）峨陡-1-基]-4 -甲基-1-側氧戊-2-胺（521 mg)無色油狀物。
於氮氣流下，所得化合物（308 mg, 1.00 mmol)和3 -經基 喹暗啉-2-竣酸（190 mg, 1.00 mmol)之二氯甲院溶液（1〇 mi) ，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（230 mg，1.20 mmol)和1-經基苯并三哩一水合物（184 mg， 1·20 mmol)，更添加 N-甲基嗎琳（0.550 ml, 5.00 mmol)，於 室溫下攪拌一夜。反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水、食鹽水順次洗淨， 所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣 以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製而濃縮。 所得殘渣懸浮於二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶劑，濾取固形物 ，得標題目的化合物（126 mg，產率26 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 1 2.83 (1Η，brs)，9.52(1 H, d， J = 7.8 Hz), 7.86(1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.0 Hz), 7.65(1H, dd, J =7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.17-7.09(2H, m), 7.07-6.99(2H, m), 5.08(1H, m), 4.60(1H, m), 4.02-3.1 8(4H, m), 2.11 -1.84 (2H, m), 1.76- 1·44(5Η，m)，0.96 及 0.92(6H，d，J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2955, 1685, 1640, 1505, 1205. MS(ESI, m/z) ： 481(M + H) + . -103- 200944512 HRMS(ESI，m/z) : 48 1.2268(計算値 C26H3〇FN4〇4 : 48 1.225 1 ) 實施例27
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
實施例27-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1·基]羰基卜2,2-二甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4_(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（463 mg， 2.00 mmol)和（2S)-N-(第三丁氧羰基）-2-胺基-3,3-二甲基丁 酸（462 mg，2.00 mmol)，得[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1·基]羰基}-2,2-二甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（619 mg，產率 76 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.02-6.95(2H, m), 6.95-6.89(2H, m), 5.36(1H, d, J = 9.8 Hz), 4.56(1H, d, J = 9.8 Q Hz), 4.51-4.40(1H, m), 3.93-3.47(4H, m), 2.00-1.74(4H, m), 1.43(9H, s), 0.99(9H, s). MS(ESI, m/z) : 409(M + H)+。 實施例27-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰 基丨-2,2-二甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（6 19 mg, 1.52 mmol) ，得（2S)-1-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧 -104- 200944512 丁烷-2-胺鹽酸鹽（522 mg，產率100 %)。所得化合物與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（190 mg、1.00 mmol)縮合，得標題目的 化合物（160 mg，產率33 %)淡黄色固體。 W-NMIKDMSO-cU，400 MHz)5 : 12.86(1H，brs)，9.71 及 9.68(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.44-7.37(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.07-6.99(2H, m), 5.07 及 5 ·05(1H， d, J = 9·0 Hz)， 4.6K1H, m), 4.11-3.14(4H, m), 2.07 -1.84(2H, m), 1.74- O 1.41(2H, m), 1.03(9H, s). IR(KBr) cm1 : 2950，1690，1 630，1 505，1 205· MS(ESI, m/z) ： 481(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 48 1.2280(計算値 C26H3〇FN4〇4 : 48 1.225 1) 實施例28
1^-[(13)-1-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基 丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例28-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]羰 基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲 基丙基}胺甲酸第三丁酯（601 mg，2.00 mmol)和 4-氟甲酣 (277 mg，2.20 mmol) ’ 得[(1 S)-1 -{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基） -105- 200944512 哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（480 mg，產 率60 %)無色油狀物。 •H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) 5 ： 6.9 1 -6.86(1H, m), 6.85- 6.78(1H, m), 6.78-6.73(lH, m), 5.36(1H, d, J = 9.4 Hz), 4.53-4.44(2H, m)，3.88-3.45(4H，m)，2.24 及 2.22(3H，s)， 2.02-1.74(5H，m)，1.44(9H，s)，0.98 及 0.90(6H，d，J = 7.0 Hz). MS(FAB，m/z) : 409(M + H)+。 實施例28-2 N-[(lS)-l-{[4-(4·氟-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基 ]羰基卜2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（480 mg，1.18 mmol)，得（2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-3-甲 基-1·側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（388 mg，產率96 %)。所得化合 物（194mg、0.564 mmol)與 3-羥基嗤喏啉-2-羧酸（110 mg、 0.564 mmol)縮合，得標題目的化合物（89.5 mg，產率33 %) 淡黄色固體。 ^-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 ： 12.82(1H, brs), 9.52(1H, brs), 7.90-7.82(lH, m), 7.69-7.6K1H, m), 7.43-7.36(2H, m), 7.08-7.0K2H, m), 7.00-6.92(lH, m), 4.96(1H, m), 4.60(1H, m), 3.94-3.35(4H, m), 2.19 及 2· 1 6(3H，s)，2.10-1.84(3H， m), 1.76-1.64(1H, m), 1.62-1.52(1H, m), 0.98-0.92(6H, m). IR(KBr) cm·1 : 2965，1690，1630，1495，1205. MS(ESI，m/z) : 481(M + H) + . -106- 200944512 HRMS(ESI，m/z) : 481.2255(計算値 C26H3〇FN4〇4 : 48 1.225 1) 實施例29
N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 _ 實施例29·1 4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 ❹ 於5-氯-2-羥基吡啶（1.00 g，7.72 mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺溶液（77 ml)，室溫加4-(甲磺醯氧基）哌啶-1-羧酸第三 丁醋（3.02 g，10.8 mmol)和碳酸鉀（2.35 g，17.0 mmol)，於 75°C攪拌一夜。反應液冷却至室溫後，濃縮而於所得殘渣 加水，以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥而 濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得4-[(5-氯吡啶-2-基） 氧基]哌啶_1_羧酸第三丁酯（1.57 g，產率65 %)無色油狀物 〇 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) «5 ： 8.06(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.5K1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz), 6.67(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.18-5.13(1H, m), 3.79-3.73(2H, m), 3.3 1-3.24(2H, m), 1.99-1.93(2H, m)，1.74-1.66(2H，m), 1·47(9Η，s)。 實施例29-2 [(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1- 基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.57 g， 5.02 mmol)之乙醇溶液（1〇 ml)，於0°C加濃鹽酸（5.0 ml)， -107- 200944512 於室溫下攪拌2日》將反應液濃縮，得5-氯-2-[(哌啶-4-基 )氧基]吡啶二鹽酸鹽（1.61 g)。 於所得化合物（1.61 g)、N_(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸 (1.09 g，5.02 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（814 mg, 6·02 mmol)和 N-甲基嗎啉（3.31 ml, 30.1 mmol)之二氯甲烷 溶液（50 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（1.44 g，7.53 mmol)，於室溫下攪拌一夜。反應 液加水，以二氯甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將 有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸 第三丁酯（1.94 g，產率94 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.08-8.06(1Η, m), 7.53(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.68(1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 5.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28-5.2 1 (1 H, m), 4.50(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 3.98-3.43(4H, m), 2.09- 1.73(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz) o 實施例29-3(2S)-l-{4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜 3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.94 g，4.71 mmol)之乙醇溶液 (10 ml)，於0°C加濃鹽酸（5.0 ml)，於室溫下攪拌一夜》將 反應液濃縮，得（2S)-l_{4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 -108- 200944512 }-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.93 g，產率100 %)無 色非晶質》 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 8.43(2H, brs), 8.13-8.12(1H, m), 7.69(1H, brs), 6.92(1H, brs), 5.36(1H, brs), 4.51(1H, brs), 3.88-3.46(4H, m), 2.28-1.86(5H, m), 1.20-1.11 (6H, m). MS(ESI, m/z) : 312(M + H)+。 實施例29-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）·2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
於（2S)-l-{4-[(5-氯吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.520 mmol)、3-羥基喹喏 啉-2-羧酸（102 mg, 0.520 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物 (84.3 mg, 0.620 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.343 ml, 3.12 mmol) 之二氯甲烷溶液（5.2 ml)，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（150 mg，0.780 mmol)，於室溫 下攪拌3日。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，以飽和 碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以 無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精 製而濃縮。所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑，濾取固形 物，得標題目的化合物（190 mg，產率76 %)黄色固體。 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) (5 ： 12.44(1H, brs), 10.15(1H, brs), 8.08(1H, dd, J = 6.3 Hz, 2.7 Hz), 8.02-8.00(1H, m), 7.61-7.37(4H, m), 6.70(1H, t, J = 9.2 Hz), 5.32-5.27( 1H, m), 5.09(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.06-3.59(4H, m), 2.3 4- 1.8 2(5 H, m), 1.14-1.10(6H, m). 109- 200944512 IR(KBr) cm1 : 2965，1690，1630，1525，1465. MS(ESI, m/z) ： 484(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 484.1765(計算値 CnHnCINsCU : 484.1 752). 分析.計算値 C24H26ClN5〇4 : C, 59.56 ; H, 5.42; N, 14.47 ； Cl, 7.33.實測値：C，59.48 ; H, 5.50 ； N, 14.49 ； Cl， 7_16 。 實施例30
N-[(1S)·卜（{4-[(4-氟苯基）（甲基）胺基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例30-1 4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.66 g，13.1 mmol)、4-氟 苯胺（1.46 g，13.1 mmol)和乙酸（0.750 ml, 13.1 mmol)之二氯 甲烷溶液（30 ml)，於0°C加氰基硼氫化鈉（661 mg，10.0 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉 水溶液，以乙酸乙酯萃取後，萃取液以水、食鹽水順次洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以二異丙 基醚洗淨後’乾燥而得4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯（3.09g，產率 80%)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 6.91-6.84(2H, m), 6.56- 6.5K2H, m), 4.12-3.97(2H, m), 3.36-3.32(2H, m),2.95- -110- 200944512 2.87(1H, m), 2.06-1.98(2H, m), 1.47(9H, s), 1.36-1.24(2H, m)。
實施例30-2 N-(4-氟苯基）·Ν-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽 於4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.50 g, 5.10 mmol)和甲醒（2.07 ml, 25.5 mmol)之乙酸溶液（14 ml)，於 0°C加氰基硼氫化鈉（641 mg，10.2 mmol)，於室溫下攪拌31 小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶 液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液 體層析（山善公司製、W-Prep 2XY)精製而濃縮。所得殘渣 溶解於乙醇（24 ml)後，冰冷下加濃鹽酸（10 ml)，於室溫攪 拌12小時。將反應液減壓濃縮，得N-(4-氟苯基）-N-甲基 哌啶-4-胺二鹽酸鹽（1.28 g，產率 89 %)非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 7.84-7.79(2H, m), 7.43- 7.37(2H, m), 4.14-4.05(1H, m), 3.61-3.49(2H, m), 3.33(3H, s), 3.17-3.04(2H, m), 2.38·1·94(4Η, m)。 實施例 30-3 l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-(4-氟苯基 )-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽 於N-(4-氟苯基）-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽（445 mg, 1.58 mmol)、Ν·(第三丁氧幾基）-L-纈胺酸（343 mg, 1_48 mmol)、 1-羥基苯并三唑一水合物（257 mg, 1.90 mmol)和N-甲基嗎 啉（0.55 6 ml, 5.06 mmol)之二氯甲烷溶液（30 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（364 mg， 1.90 mmol)，於室溫下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮， -111- 200944512 殘渣加水後，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液，以飽和食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水 硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層 析（山善公司製、W-Prep 2XY)精製，得所得殘渣溶解於乙 醇（10 ml) »於冰冷下加濃鹽酸（5.0 ml)，於室溫攪拌12小 時。將反應液減壓濃縮，得標題目的化合物（528 mg，產率 88 %)非晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 7.84-7.72(2H, m), 7.42- 7.30(2H, m), 4.74-4.63(lH, m), 4.42-4.29 (1H, m), 4.16- 3.08(2H, m), 3.28(3H, s), 3.27 - 3 .1 8 (1H, m), 2.8 0-2.69 (1 H, m), 2.26- 1.60(5H, m)，1.12-0.98(6H, m)。 實施例30-4 N-[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）（甲基）胺基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 於l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-(4-氟苯基）-N-甲基哌 啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg, 0.390 mmol)、3-羥基喹喏啉-2-羧 酸（77.3 mg，0.390 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（64.0 mg，0.470 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.217 ml, 1.97 mmol)之二氯 甲烷溶液（5.0 ml)，加室溫1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（113 mg，0.590 mmol)，於室溫下攪拌一夜 。反應液加水，以二氯甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水、食鹽水順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥 。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製而濃縮。所得 殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑，濾取固形物，得標題目的 化合物（135 mg，產率71 %)黄色固體》 -112- 200944512 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 12.20(1H, brs), 10.16(1H, brs), 8.06-8.02(lH, m), 7.64-7.40(3H, m), 6.99-6.93(2H, m), 6.80(2H, dq, J = 16.0 Hz, 3.6 Hz), 5.14-5.06( 1H, m), 4.84(1H, s), 4.35(1H, s), 3.67(1H, s), 3.29-3.18(1H, m), 2.75-2.69(4H, m), 2.27(1H, m), 1.96-1.62(4H, m), 1.10(6H, dd, J = 13.2 Hz, 5.2 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1640, 15 10. MS(ESI, m/z) ： 480(M + H) + . O HRMS(ESI, m/z) : 480.2414(計算値 C26H31FN5〇3 : 480.24 1 1). 分析.計算値 C26H3〇FN5〇3 : C, 65.12 ; H, 6.31 ; N, 14.60; F, 3.96.實測値：C, 64.97 ; H, 6.32 ； N, 14.34 ；F, 3.94 。 實施例3 1
〇 1[(13)-1-({4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-基}羰基]-2-甲基丙 基:1-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺 於4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（l.oo g，3.40 mmol)之乙醇溶液（10 ml)冰冷下加濃鹽酸（5.0 ml)，於室溫 攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以乙醚、正 己烷洗淨，得l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-(4-氟苯基） 哌啶-4-胺二鹽酸鹽（768 mg，產率 84 %)橙色油狀物。 於l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-(4-氟苯基）哌啶-4-胺 二鹽酸鹽（150 mg, 0.410 mmol)、3-羥基喹喏啉-2-羧酸（80.3 -113- 200944512 mg，0.410 mmol)、1-羥基苯并三哩一水合物（66.4 mg，0.490 mmol)和N-甲基嗎啉（0.225 ml, 2.05 mmol)之二氯甲院溶液 (5.0 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（118 mg, 0.610 mmol)，於室溫携拌一夜。反應液加 水，以二氯甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食 鹽水順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層 濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製後濃縮，所得殘渣懸浮於 乙醇-乙醚混合溶劑，濾取固形物，得標題目的化合物（121 mg，產率64 %)黄色固體。 •H-NMRCCDCla, 400 MHz) δ ： 1 2.19(1H， brs)， 10.11 (1Η， brs), 8.00(1Η, m), 7.62(1Η, m), 7.44-7.26(2Η, m), 6.90(2Η, q, J = 7.2 Hz), 6.59-6.54(2H, m), 5.08-5.05(lH, m), 4.67-4.51(1H, m), 4.24(1H, brs), 3.5 1 -3.30(3H, m), 3.07-2.90(lH, m), 2.32-2.12(3H, m), 1.48- 1.35(2H, m), 1.1 3-1.09(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1630, 15 10, 1215. MS(FAB, m/z) ： 466(M + H) + . HRMS(FAB, m/z) : 466.2242(計算値 CuHwFNsCh : 466.2255). 分析.計算値 C25H28FN5〇3 : C，64.50 ; H, 6.06 ； N, 15.04 ； F, 4.08.實測値：C，64.18 ; H, 5.77 ； N, 14.93 ；F， 4.02 。 實施例32 -114- 200944512
N-[(lS)-l-({4-[(乙基）（4-氟苯基）胺基]峨陡- l-基}裁基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例32-1 4·[(乙基）（4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯 Ο
於4-[(4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.47 g，5.00 mmol)和乙醛（0.559 ml, 5·00 mmol)、乙酸（0.0570 ml, 1.00 mmol)之乙腈溶液（5.0 ml)，〇°C加氛基硼氫化鈉（661 mg, 10.0 mmol)，於室溫攪拌3小時。更添加乙酸（2.0 ml)，攪 拌30分。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯 萃取後，以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 4-[(乙基）（4-氟苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.27 g，產 率 79 %)無色油狀物。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.94(2H, t, J = 8.8 Hz), 6.74(2H, dd, J = 8.8 Hz, 4.5 Hz), 4.20(2H, brs), 3.48(1H, tt, J = 11.6 Hz, 3.6 Hz), 3.18(2H, q, J = 7.0 Hz), 2.78-2.72(2H, m), 1.78(2H, d, J = 12.1 Hz), 1.62- 1.46(2H, m), 1.46(9H, s), 1.08(3H, t, J = 7.0 Hz). MS(ESI, m/z) : 323(M + H)+。 實施例32-2 [(lS)-l-({4-[(乙基）（4-氟苯基）胺基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 -115- 200944512 仿實施例29-2，由4-[(乙基）（4-氟苯基）胺基]哌啶-丨-羧 酸第三丁酯（1.27 g，3.94 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(乙基）（4-氟苯基）胺基]哌啶-卜基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁 酯（1.36 g，產率82 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCb, 400 MHz) 5 ： 6.97-6.92(2H, m), 6.80- 6.73(2H, m), 5.34(1H, d, J = 6.6 Hz), 4.68(1H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.47(lH, m), 4.0 8-4.00( 1 H, m), 3.5 9-3.5 1 (1H, m), 3.17-3.07(3H, m), 2.68-2.6K1H, m), 1.93-1.84(3H, m), 1.68-1.43(11H, m), 1.08-1.05(3H, m), 0.97(3H, dd, J = 12.4 Hz, 5.2 Hz), 0.89(3H, dd，J = 8.4 Hz，5.2 Hz)。 實施例32-3 l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-乙基-N-(4-氟苯基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[乙基（4-氟苯基）胺基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.36 g，3.23 mmol)，得l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-乙基-N-(4-氟 苯基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽（1.37 g，產率 100 %)無色非晶質 〇 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 7.78-7.72(2H, m), 7.44- 7.39(2H, m), 4.69-3.13(8H, m), 2.74- 1.73(5H, m), 1.12- 1.06(6H, m), 0.99(3H, t, J = 7.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 322(M + H)+。 實施例32-4 N-[(lS)-l-({4-[乙基（4-氟苯基）胺基]哌啶-1-基丨羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]-N-乙 -116- 200944512 基-N-(4-氟苯基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.510 mmol) ’ 得標題目的化合物（179 mg，產率72 %)黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 12.33(1H, brs), 10.14(1H, brs), 8.04(1H, t, J = 9.2 Hz), 7.65-7.26(3H, m), 6.99-6.9K2H, m), 6.84-6.74(2H, m), 5.14-5.06( 1H, m), 4.82-4.74(1H, m), 4.32(1H, brs), 3.64-3.55(lH, m), 3.24-3.12(3H, m), 2.78-2.7K1H, m), 2.28(1H, brs), 2.03-1.55(4H, m), 1.11-1.03(9H, m). 〇 IR(KBr) cm-1 : 2965，1690，1 635，1510，1 450. MS(ESI, m/z) ： 494(M + H) + , 516(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 5 16.2399(計算値 CnHuFNsNaCh : 5 1 6.2387). 分析.計算値 C27H32FN5〇3 : C, 65.70 ; H, 6.53 ; N, 14.19 ； F, 3.85.實測値：C，65.34 ; H, 6.48 ； N, 14.02 ;F， 3.79 。 實施例33
N-[(lS)-2-甲基- l-{[4-(吡啶-2-基胺基）哌啶-1-基]羰基}丙基 ]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例33-1 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基胺基）哌啶-1- 基]羰基}丙基]胺甲酸第三丁酯 於2-胺基卩比旋（500 mg, 5.26 mmol)、4-側氧哌陡-1-竣酸 第三丁酯（1.06 g, 5.26 mmol)和乙酸（0.301 ml, 5.26 mmol)之 -117- 200944512 二氯甲烷溶液（5 3 ml)，室溫加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.41 g, 6.31 mmol)，於室溫攪拌一夜。於反應液加飽和碳酸氫鈉 水溶液，以二氯甲烷萃取。將萃取液濃縮，所得殘渣以矽 膠柱層析精製，得4-[(吡啶-2-基胺基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯（335 mg)。 於所得化合物（335 mg)之乙醇溶液（7.0 ml)，於0°C加濃 鹽酸（3.5 ml)，於室溫攪拌7小時》將反應液濃縮，得N-( 哌啶-4-基）-2-胺基吡啶三鹽酸鹽。 於所得化合物N·(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（262 mg, 1.21 mmol)、1-經基苯并三哩一水合物（196 mg, 1_45 mmol)和N-甲基嗎啉（0.797 ml, 7.25 mmol)之二氯甲烷溶液（12 ml)，室 溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（347 mg，1.8 1 mmol)，於室溫携拌一夜。反應液加水，以二氯 甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗 淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得 殘渣以矽膠柱層析精製，得 [(lS)-2-甲基-1-{[4-(吡啶-2-基胺基）哌啶-1-基]羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（316 mg，產 率16 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ά ： 8.09(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.43-7.38(1H, m), 6.60-6.56( 1H, m), 6.37(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.36-5.34(lH, m), 4.54-4.45(2H, m), 4.32-4.18(1H, m), 3.99-3.9K2H, m), 3.32-3.2K1H, m), 2.98-2.86(lH, m), 2.23- 2.08(2H, m), 1.96-1.89( 1H, m), 1.44(9H, s), 1.42-1.24(2H, m), 0.99-0.87(6H, m). -118- 200944512 MS(ESI，m/z) : 377(M + H)+ » 實施例33-2 N-[(lS)-2-甲基-l-{[4-(吡啶-2-基胺基）哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於[(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基）胺基]哌啶- l-基}羰基） 丙基]胺甲酸第三丁酯（316 mg，0.840 mmol)之乙醇溶液（5.0 ml) ’於0°C加濃鹽酸（3.0 ml)，於室溫下攪拌一夜。將有 機層濃縮，得N-{l-[(2S)-2-胺基-3·甲基丁醯基]哌畊-4_基} 吡啶-2-胺三鹽酸鹽無色非晶質。 Ο 於所得化合物3-羥基唾喏啉-2-羧酸（165 mg，0.840 mmol) 、1-羥基苯并三哩一水合物（136 mg, 1.01 mmol)和N -甲基 嗎啉（0.646 ml, 5.88 mmol)之二氯甲烷溶液（1〇 ml)，室溫加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（241 mg， 1.26 mmol)，於室溫攪拌一夜。反應液加水，以二氯甲烷 萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨， 所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以 矽膠柱層析精製而濃縮。所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶 ^ 劑，濾取固形物，得標題目的化合物（248 mg，產率66 %) 黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 10.11-9.94(2H, m), 8.12- 8.10(1H, m), 8.01(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.37 (4H, m), 6.60(1H, q, J = 6.2 Hz), 6.43-6.39(lH, m), 5 .1 2-4.52(3H, m), 4.23-4.17(1H, m), 4.00-3.94( 1H, m), 3.49-3.32( 1H, m), 3.12-3.00(1H, m), 2.36-2.17(3H, m), 1.68-1.44(2H, m), 1.12- 1.08(6H, m). -119- 200944512 IR(KBr) cm.〗：2960，1 685，1 635，1605，1 520. MS(ESI, m/z) ： 449(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 449.2299(tf-^ C24H29N6O3 ： 449.2301). 分析.計算値 CwHzeNeChUHzO: C, 63.00; H，6.39; N, 18.37.實測値：C，63.17; H，6.48 ; N，18.44。 實施例34
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例34-1 4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於2-胺基-5-氟吡啶（2.00 g，17.8 mmol)、4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.59 g，17.8 mmol)和乙酸（1.02 ml, 17.8 mmol)之二氯甲烷溶液（90 ml)，於0°C加三乙醯氧基硼氫化 鈉（4.78 g，21.4 mmol)，於室溫攪拌4日。反應液加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層濃縮，得4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.53 g，產率 48 %)白色固體。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 7.94(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18(1H, td, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz), 6.32(1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 4.22(1H, d, J = 6.3 Hz), 4.05(2H, brs), 3.77-3.72(1H, m), 2.96-2.92(2H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.46(9H, s), 1.38-1.3K2H, m). MS(ESI, m/z) : 196(M-Boc + H) +。 -120- 200944512 實施例34·2 [(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶-l-基} 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29·2，由4·[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（1.00 g, 3.39 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌啶-1-基丨羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 (1.29 g，產率 97 %)無色非晶質。 *H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.95-7.94(lH, m), 7.21- 7.16(1H, m), 6.34-6.32C1H, m), 5.36-5.34(lH, m), 4.54-
4.46(2H, m), 4.22(1H, dd, J = 12.8 Hz, 6.2 Hz), 3.99-3.87(2H, m), 3.30-3.20( 1H, m), 2.96-2.84(lH, m), 2.21- 2.07(2H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.44(9H, s), 1.43-1.3 1 (2H, m), 0.98-0.87(6H, m). MS(ESI, m/z) : 295(M-Boc + H)+。 實施例34-3 N-{l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]哌啶-4-基}-5-氟吡啶-2-胺三鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-：l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.29 g，3.27 mmol)，得 N-{l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁 醯基]哌啶-4-基}-5-氟吡啶-2-胺三鹽酸鹽（1.25 g，產率 95 %)無色非晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 7.96-7.93(2H, m), 7.17- 7.13(1H, m), 4.60-4.35(2H, m), 4.08-3.90(2H, m), 3.44- 3.25(1H, m), 3.12-2.94( 1H, m), 2.24-2.09(3H, m), 1.71- 1.48(2H, m), 1.12(3H, dd, J = 10.2 Hz, 6.8 Hz), 1.03(3H, dd, J = 12.0 Hz, 6.8 Hz). -121- 200944512 MS(ESI，m/z) : 295(M + H)+。 實施例34-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶·2-基）胺基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由N-{l-[(2S)-2·胺基-3-甲基丁醯基]哌 啶-4-基卜5·氟吡啶-2-胺三鹽酸鹽（200 mg, 0.510 mmol)，得 標題目的化合物（173 mg，產率75%)黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 12.59(1H, brs), 10.10(1H, brs), 8.01-7.95(2H, m), 7.63-7.39(3H, m), 7.24-7.17(1H, m), 6.36(1H, td, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz), 5.08(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.68-4.35(2H, m), 4.23(1H, d, J = 10.6 Hz), 4.01-3.90( 1H, m), 3.47-3.32(lH, m), 3.08-2.93(lH, m), 2.36-2.14(3H, m), 1.52- 1.39(2H, m), 1.1 2-1.09(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2965, 1 685, 1635, 1 525, 1495. MS(ESI, m/z) ： 467(M + H) + , 489(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 489.2013(計算値 C24H27FN6Na〇3 ： 489.2026). 分析.計算値 C24H27FN6〇3.0.25H2〇 : C, 61.20 ; H, 5.88; N, 17.84 ； F, 4.03.實測値：C, 61.24 ; H, 5.68 ; N, 17.86 ； F, 4.04 。 實施例3 5
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌啶-1-基丨羰基 -122- 200944512 )-2-甲基丙基]-3-羥基唼喏啉-2-羧醯胺 實施例35-1 4-[Ν·(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯 於4·[(5-氟吡啶·2-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.53 g， 5.18 mmol)、甲酵（1.93 ml, 25.9 mmol)、乙酸（0.297 ml, 5.18 mmol)之乙腈溶液（52 ml)，於0°C加氰基硼氫化鈉（685
mg，10.4 mmol)，於室溫搜拌4小時。更添加乙酸（1.0 ml) 而攪拌一夜。反應液加乙醇（26 ml)而攪拌一夜。於反應液 加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層濃縮，以二氯甲烷萃取 。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣 以矽膠柱層析精製，得4-[N-(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基] 哌啶-1-羧酸第三丁酯（332 mg，產率 22 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 8.01(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25-7.21(1H, m), 6.43(1H, dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz), 4.65-4.59(lH, m), 4.24(2H, brs), 2.86-2.81 (2H, m), 2.81(3H, s), 1.66- 1.60(4H, m), 1.48(9H, s). MS(ESI, m/z) : 210(M-Boc + H)+» 實施例35-2 [(13)-卜（{4-[(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌 啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（332 mg, 1.07 mmol)，得[(1S)-卜（{4-[(5-氟 吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸 第三丁酯（368 mg，產率 84 %)無色非晶質。 H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.01(1H, dd, J = 4.4 Hz, 2.4 -123- 200944512
Hz), 7.26-7.22(lH, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.37(1H, d, J = 7.4 Hz), 4.85-4.74(2H, m), 4.53-4.50( 1H, m), 4.08-4.05(1 H, m), 3.25-3.17(1H, m), 2.79(3H, d, J = 9.0 Hz), 2.70(1H, t, J = 10.4 Hz), 1.98-1.90(1H, m), 1.84- 1.58(4H, m), 1.45-1.44(9H, m), 1.02-0.88(6H, m). MS(ESI，m/z) : 309(M-Boc + H)+。 實施例35-3 N-{l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]哌啶-4-基卜 5-氟-N-甲基吡啶·2-胺三鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺 〇 基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（368 mg, 0.900 mmol)，得 N-U-[(2S)-2·胺基-3-甲基丁醯基]哌啶-4-基卜5-氟-N-甲基吡啶-2-胺三鹽酸鹽（370 mg，產率 98 %) 無色非晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz) (5 ： 8.08-8.03(2H, m), 7.56-
7.53(1H, m), 4.71(1H, d, J = 14.0 Hz), 4.42-4.35(2H, m), 4.14-4.08(1H, m), 3.43-3.34(lH, m), 3.11(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.27-2.15(1H, m), 2.06 -1.7 9 (4H, m), 1.17- O 1.02(6H, m). MS(ESI, m/z) : 309(M + H)+。 實施例35-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）（甲基）胺基]哌 啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由N-{l-[(2S)-2-胺基-3-甲基丁醯基]哌 啶-4-基}-5·氟-N-甲基吡啶-2-胺三鹽酸鹽（181 mg, 0.430 mmol)，得標題目的化合物（171 mg，產率 82 %)黄色固體 -124- 200944512 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 12.59(1H, brs), 10.21(1H, brs), 8.05-8.0K2H, m), 7.61-7.45(3H, m), 7.28-7.23(1 H, m), 6.48-6.42(lH, m), 5.17-5.09(1H, m), 4.89-4.80(2H, m), 4.44-4.33(1H, m), 3.37-3.28( 1H, m), 2.86-2.78(4H, m), 2.39- 2.29(1H, m), 1.92-1.63(4H, m), 1.12(6H, dd, J = 16.2 Hz, 5.3 Hz). IR(KBr) cm1 : 3460，2960，1 685，1640，1490. 〇 MS(ESI，m/z) : 481(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 503.2200(計算値 C25H29FN6Na〇3 ： 503.2 1 83). 分析·計算値 C25H29FN6〇3 : C, 62.49 ; H, 6.08 ； N, 17.49 ； F, 3.95.實測値：C, 62.10 ; H，6.25 ; N, 17.19 F， 4.00 。 實施例36
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 實施例36-1 4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-羧酸 第三丁酯 仿實施例29-1，由5-三氟甲基-2-吡啶醇（1.00 g，5.95 mmol)’得4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}B底啶-1-羧酸第 三丁酯（1.26 g，產率61 %)白色固體。 -125- 200944512 'H-NMRCCDCb, 400 MHz) ά ： 8.41(1H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.79(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.32-5.26(lH, m), 3.81-3.75(2H, m), 3.33-3.26(2H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.78-1.69(2H, m), 1.48(9H, s) <» 實施例36-2 {(lS)-2-甲基-l-[(4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}哌 啶-1-羧酸第三丁酯（1.26 g，3·64 mmol)，得{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基} 胺甲酸第三丁酯（1.57 g，產率97 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 8.4 1 (1H，s)，7.78(1H，dd，J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.80(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.39-5.30(2H, m), 4.51(1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.01-3.44(4H, m), 2.12-1.74(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 446(M + H)+。 實施例36-3(23)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[5-(三氟甲基）吡 啶-2-基]氧基}哌啶基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基）吡 啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（1.57 g，3.52 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[5-(三氟甲 基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.51 g， 產率 100 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 8.44(5H, brs), 7.90(1H, brs), -126- 200944512 7.00(1Η, brs), 5.46(1Η, brs), 4.54(1Η, brs), 4.13-3.48(4Η, m), 2.31-1.89(5Η, m), 1.28-1.14(6Η, m). MS(ESI，m/z) : 346(Μ + Η)+。 Ο
實施例36·4 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[5-(三氟甲基） 吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[5-(三氟 甲基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.480 mmol)，得標題目的化合物（214 mg，產率87 %) 黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 12.12(1H, brs), 10.12(1H, brs), 8.44-8.42(lH, m), 8.04-8.01 (1 H, m), 7.8 1-7.37(4H, m), 6.82(1H, t, J = 9.2 Hz), 5.45-5.39(lH, m), 5.11-5.08(1H, m), 4.08-3.57(4H, m), 2.34- 1.89(5H, m), 1.11(6H, d, J = 7.0 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2965, 1690, 1630, 1615, 1525, 1325. MS(ESI, m/z) : 518(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 5 1 8.1 993(計算値 C25H27F3N5〇4 518.2015). 分析. 計算値 c25h26f3n 5 〇 4 :C, 58.02 ； H, 5.06 ； N, 13.53 ·- F, 11.01.實測 値： :C, 57.80 ； H, 5.00 ； N, 13.51 ； F, 1 1.01。 實施例37
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 -127- 200944512 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺 實施例37-1 4-{(5-氟吡啶-2-基）氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例29-1，由5-氟-2-羥基吡啶（1.00 g，8.84 mmol) ，得4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.46 g ，產率48 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ί ： 7.95(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35-7.30(1H, m), 6.68(1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 5.1 6-5.10( 1H, m), 3.80-3.74(2H, m), 3.30-3.24(2H, m), 1.99-1.94(2H, m), 1.74- 1.66(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI, m/z) : 241(M-tBu + H)+。 實施例37-2 [(13)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1· 基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（1.46 g，4.93 mmol)，得[(1 S)-1 -({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 (1.92 g，產率99 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 7.97-7.95(lH, m), 7.34(1H, ddd, J = 9.0 Hz, 7.4 Hz, 3.1 Hz), 6.69(1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.1 Hz, 2.0 Hz), 5.36(1H, d, J = 9.0 Hz), 5.24-5.19(1H, m), 4.51(1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.6 Hz), 3.98-3.42(4H, m), 2.09-1.71(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 396(M + H)+。 實施例37-3(2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}- -128- 200944512 3-甲基-1-側氧丁烷·2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌 陡-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.92 g，4.85 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基卜3-甲 基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.93 g，產率100 %)無色非 晶質。
'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 8.42(4H, brs), 7.99(1H, brs), 7.46(1H, brs), 7.24(1H, brs), 5.33(1H, brs), 4.48(1H, brs), 4.09-3.4K4H, m), 2.26-1.83(5H, m), 1.1 8-1.10(6H, m). MS(ESI, m/z) ·· 296(M + H)、 實施例37-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.540 mmol)，得標題目的化合物（200 mg，產率79 %)黄色固體 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 12·32( 1H, brs)， 10.13(1 Η, brs), 8.02-7.96(2H, m), 7.62-7.32(4H, m), 6.71(1H, td, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 5.29-5.24(lH, m), 5.1 1-5.08( 1H, m), 4.04-3.59(4H, m), 2.33-1 .B5(5H, m), 1.11(6H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2965，1685，1640，1530，1480. MS(ESI，m/z) : 468(M + H) + . HRMS(ESI，m/z) ·· 468.2042(計算値 C24H27FN5〇4 : 468.2047) -129- 200944512 實施例3 8
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(吡阱-2-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例38-1 4-[吡哄-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於60%氫化鈉（5 3 3 mg, 14.0 mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺 懸浮液（10 ml)，於〇°C加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.73 ^ 〇 g，18.0 mmol)，於室溫攪拌30分。更於室溫添加氯吡畊 (1.15 g，10.0 mmol)，而攪拌1.5小時。反應液加水，以乙 酸乙酯萃取後，以水、食鹽水順次洗淨，所得有機層以無 水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製 ，得4-[(吡畊-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.79 g，產 率100 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ά ： 8.20(1H, s), 8.10(1Η, d, J = 2.8 Hz), 8.05(1H, dd, J = 2.8 Hz, 1.2 Hz), 5.24-5 .1 8(1 H, m), Q 3.82-3.76(2H, m), 3.3 3-3.27(2H, m), 2.0 2 -1.9 7 (2H, m), 1.79-1.70(2H, m), 1.48(9H, s). MS(ESI, m/z) : 224(M-tBu + H)+。 實施例38-2 2-[(哌啶-4-基）氧基]吡阱二鹽酸鹽 於4-[(吡阱-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2,79 g, 10.0 mmol)之乙醇溶液（20 ml)，於〇°C加濃鹽酸（10 ml)， 於室溫攬拌一夜。將有機層濃縮，得2-[(哌啶-4-基）氧基] 吡阱二鹽酸鹽（2.50 g，產率99 %)白色固體。 -130- 200944512 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)<5 ： 8.27-8.17(3H, m), 5.39(1H, brs), 3.48-3.23(4H, m), 2.24(2H, s), 2.12(2H, s). MS(ESI, m/z) : 180(M + H)+。 實施例38-3 [(lS)-2-甲基-l-({4-[(吡阱-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯
於2-[(哌啶-4-基）氧基]吡哄二鹽酸鹽（1.26 g，5.00 mmol) 、N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（1.09 g，5.00 mmol)、1-羥基 苯并三唑一水合物（811 mg，6.00 mmol)和N-甲基嗎啉（3.30 ml, 3 0.0 mmol)之二氯甲烷溶液（5 0 ml)，於室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.44 g，7.50 mmol)，於室溫攪拌一夜。反應液力□水，以二氯甲烷萃取 後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，所得 有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠 柱層析精製，得 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡阱-2·基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（1.82 g，產率96 %)無 色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 8.22(1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13(1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07-8.05(lH, m), 5.36-5.26(2H, m), 4.53-4.49(lH, m), 3.98-3.49(4H, m), 2.11 -1.77(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 7.0 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 379(M + H)+。 實施例38-4(2S)-3-甲基-1-側氧基- l-{4-[(吡阱-2-基）氧基] 哌啶-l-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽 -131- 200944512 仿實施例29-3，由[(lS)-2-甲基-1_({4-[(吡哄-2-基）氧基 ]哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（1.82 g，4.81 mmol) ，得（2S)-3 -甲基-1-側氧基- l-{4-[(吡阱_2_基）氧基]哌啶-1-基} 丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.85 g，產率100 %)無色非晶質。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ： 8.30(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.22-8.17(6H, m), 5.3 2 - 5.22( 1H, m), 4.3 1-4.28(1H, m), 4.11-3.75(2H, m), 3.56-3.20(2H, m), 2.1 1 -1.97(3H, m), 1.78- 1.57(2H, m), 1.00-0.92(6H, m). MS(ESI，m/z) : 279(M + H)+。 實施例38_5 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(吡畊-2-基）氧 基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4’由（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{4-[(吡畊-2-基）氧基]哌啶-1-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.570 mmol)，得標題目的化合物（232 mg，產率 91 %)黄色固體 〇 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 12.37(1H, brs), 10.16(1H, brs), 8.25-8.2K1H, m), 8 .15-8.1 3 (1 H, m), 8.09-8.00(2H, m), 7.63-7.26(3H, m), 5.38-5.30(lH, m), 5.1 2-5.07(1H, m), 4.09-3.58(4H, m), 2.36- 1.85(5H, m), 1.11(6H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1640, 1525, 1410. MS(ESI, m/z) ： 451(M + H) + , 473(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ·· 473.1929(計算値 CuHnNsNaCU : 473.1913). 分析.計算値 C23H26NU〇4 : C，61.32 ; H, 5.82 ； N, 18.66. -132- 200944512 實測値：C, 61.23; Η, 5.83 ； Ν，18.60。 實施例39
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-[(4-苯氧基哌啶-1-基）羰基]丙基} 喹喏啉-2-羧醢胺
實施例39-1 (2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-苯氧基哌啶-1-基）丁 烷-2-胺鹽酸鹽 於{(15)-1-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁醋（1.00 g，3.33 mmol)、粉（344 mg, 3.33 mmol)、三 苯膦（1_05 g，3.99 mmol)之甲苯溶液（15 ml)，室溫加偶氮基 二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.10 ml, 3.99 mmol)，於 室溫攪拌一夜。將反應液濃縮，所得殘渣以乙酸乙酯稀釋 後，以1N-氫氧化鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所 得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽 膠柱層析精製，得N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-苯氧基哌啶-1-基） 羰基]丙基U安甲酸第三丁酯（1.04 g)無色油狀物。於所得化 合物（1.04 g)之乙醇溶液（5.6 ml)，於0°C加濃鹽酸（2.8 ml) ，於室溫攪拌一夜。將反應液濃縮，得（2S)-3-甲基-1-側氧 基-1-(4-苯氧基哌啶-1-基）丁烷-2-胺鹽酸鹽（880 mg，產率 84 %)無色非晶質。 ^-NMRCCDsOD, 400 MHz) 5 ： 7.30-7.25(2H, m), 6.98- 6.92(3H, m), 4.71-4.62(1H, m), 4.34(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-3.46(4H, m), 2.24-1.70(5H, m), 1.11(3H, d, J = 7.0 Hz), -133- 200944512 1.02(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(ESI, m/z) : 277(M + H)+。 實施例39-2 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-苯氧基哌啶-1-基 )羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-苯氧基哌 啶-1-基）丁烷-2-胺鹽酸鹽（200 mg，0.640 mmol)，得標題目 的化合物（174 mg，產率61 %)黄色固體。 ^-NMRiCDCh, 400 MHz) 5 ： 12.69(1H, brs), 10.16(1H, brs), 8.00-7.97(lH, m), 7.61-7.26(5H, m), 7.00-6.92(3H, m), 5.11-5.06(1H, m), 4.65-4.59( 1H, m), 4.00-3.7 1 (4H, m), 2.35-1.88(5H, m), 1.14-1.10(6H, m). IR(KBr) cm.i : 2960，1685，1640，1530，1455· MS(ESI，m/z) : 448(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 471.2004(計算値 C25H28N4Na〇4 : 47 1.2008). 分析·計算値 C”H28N4〇4 · 0.25H2〇 : C, 66.28 ; H, 6.34 ； N，12.37.實測値：C，66_34 ; H, 6.32 ； N，12.32» 實施例40
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(吡啶-3·基）氧基]哌啶卜基） 羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例40-1 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 -134- 200944512
於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.00 g, 3.33 mmol)、3-羥 基吡啶（348 mg, 3.66 mmol)、三苯隣（1.05 g, 3.99 mmol)之 甲苯溶液（15 ml)，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲 苯溶液（2.10 ml, 3.99 mmol)，於室溫攪拌4日。將反應液 濃縮，所得殘渣以乙酸乙酯稀釋後，以1N-氫氧化鈉水溶 液、水、食鹽水順次洗淨。所得有機層以1N-鹽酸萃取， 於水層加1N-氫氧化鈉水溶液作成鹸性。水層以乙酸乙酯 萃取，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，得 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基] 胺甲酸第三丁酯（767 mg，產率61 %)無色非晶質。 1H-NMR(CDC13, 400 MHz) : 8.33(1 Η, brs)，8.24(1Η，brs)， 7·26-7.22(2Η, m), 5.34-5·30(1Η, m)，4.61(1H, brs), 4·49(1Η， brs)， 3.83-3.47(4H, m), 2.05-1,82(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.3 Hz). MS(ESI, m/z) : 378(M + H)+。 實施例40-2(2S)-3·甲基-1-側氧基- l-{4-[(耻啶-3-基）氧基] 哌啶-l-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基） 丙基]胺甲酸第三丁酯（767mg，2.03mmol)之乙醇溶液（4.0 ml)，於0°C加濃鹽酸（2.0 ml)，於室溫攪拌一夜。將有機 層濃縮，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{4-[(吡啶-3-基）氧基] 哌啶-卜基} 丁烷-2-胺二鹽酸鹽（786mg，產率100%)無色非 晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 8.71-8.70(1H, m), 8.48(1H, d, -135- 200944512 J = 5.6 Hz), 8.35-8.33(lH, m), 8.05(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 5.06-4.95(lH, m), 4.39(1H, d, J = 5.2 Hz), 4.14- 3.45(4H, m), 2.25- 1.77(5H, m), 1.12(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 278(M + H)+。 實施例40-3 3-羥基-N-[(1S)_2-甲基-卜（{4-[(吡啶-3·基）氧 基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{4-[(吡啶-3-基）氧基]哌啶-l-基} 丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0_570 mmol)，得標題目的化合物（148 mg,產率58 %)黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 8.37-8.34(lH, m), 8.26- 8.25(lH，m)，8.04-8.01(lH，m)，7.65-7.24(5H，m)，5.10-5.06(1H, m), 4.67(1H, brs), 4.03-3.68(4H, m), 2.33- 1.88(5H, m), 1.13-1.10(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2965, 1685, 1630, 1525, 1475. MS(ESI, m/z) ： 472(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 472.1971(計算値 CnHuNsNaC^ : 472.1961). 分析·計算値 C24H27N5〇4.0.25H2〇 : C，63.49 ; H, 6.11; N, 15.43.實測値：C，63.41; H，5.90; N，15.39。 實施例41
3_羥基屮-[(13)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基）氧基]哌啶-1-基} -136- 200944512 羰基）丙基]喹喏啉·2-羧醯胺 實施例41-1 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-4-基）氧基]哌啶- 1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4·[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸鹽（580 mg，2.30 mmol)和 Ν·(第三丁氧羰基）_L-纈胺酸（500 mg, 2.30 mmol)，得[(lS)-2-甲基- l-({4-[(耻啶-4-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（940 mg，產率 100 %)無色油 狀物。
'H-NMRCCDCh 400 MHz) 5 ： 8.44(2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.5 Hz), 6.81(2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.5 Hz), 5.33(1H, d, J = 9.5 Hz), 4.72-4.40(lH, m), 4.49(1H, dd, J = 8.3 Hz, 6.1 Hz), 3.88-3.50(4H, m), 2.15-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.8 Hz). IR(ATR) cm1 ： 2965, 1700, 1 635, 1 590, 1500, 1440, 1 365, 1 280. MS(ESI, m/z) : 378(M + H)+。 實施例41-2 3-羥基-N-[(1S)_2-甲基-1-({4·[(吡啶-4-基）氧 基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由Ν-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（500 mg, 2.30 mmol)，得[(lS)-2-甲基-1-((4-[(吡啶-4-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（940 mg，2.49 mmol)，得 (2S)-3-甲基-1-側氧基-1·{4-[(吡啶-4-基）氧基]哌啶-1-基}丁 院-2-胺二鹽酸鹽非晶質。所得化合物（150 mg，0.430 mmol) 與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（81.0 mg，0.430 mmol)縮合，得標 -137- 200944512 題目的化合物（104 mg，產率63 %)白色固體。 'H-NMRCCDCh 400 MHz) 5 ： 10.16(1H, s), 8.47(2H, dt, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz), 7.98(1H, dd, J = 7.3 Hz, 6.4 Hz), 7.59(1H, dd, J = 7.5 Hz, 7.1 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36(1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84(2H, t, J = 6.4 Hz), 5.08(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.78-4.68(lH, m), 4.08-3.99(lH, m), 3.97 - 3.6 3 (3 H, m), 2.40-1.86(5H, m), 1.13(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10(3H, d, J = 6.8 Hz). IR(ATR) cm1 ： 1 685, 1630, 1 590, 1525, 1495, 1470, 1450, 1 275. MS(ESI, m/z) ： 450(M + H) + . 分析·計算値 C24H27N5〇3*0.25H2〇: C, 63.49; H, 6.11; N, 15.43.實測値：C, 63.10 ; H, 6.13 ； N，15.34。 實施例42
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基} 羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 實施例42-1 [US)-2-甲基-1-({4-[(吡啶-2-基）氧基]哌啶- 1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由2-[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸鹽（580 mg，2_30 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（500 mg，2.30 mmol)，得[(lS)-2-甲基-l-({4-[(吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 ]羰基}丙基）胺甲酸第三丁酯（948 mg，產率100 %)無色油 -138- 200944512 狀物。 'H-NMRCCDCh 400 MHz) (5 ： 8.14-8.11 (1H, m), 7.57(1H, dt, J = 7.1 Hz, 2.0 Hz), 6.86(1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.1 Hz), 6.72(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.37(1H, d, J = 9.1 Hz), 5.34-5.28(1H, m), 4.51(1H, dd, J = 8.5 Hz, 5.9 Hz), 3.98-3.73(2H, m), 3.62-3.42(2H, m), 2.10-1.7 3 (5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz).
IR(ATR) cm·1 : 2965，1700，1 635’ 1595，1470，1430，1365, 1305. MS(ESI，m/z) : 378(M + H)+。 實施例42-2 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(吡啶-2-基）氧 基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-2-甲基-1-({4·[(吡啶-2-基）氧基] 哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（948 mg，2.21 mmol) ，得（2S)-3-甲基-1-側氧基- l_{4-[(吡啶-4-基）氧基]哌啶-卜 基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽（734 mg，產率 91 %)非晶質。所得 化合物（150 mg，0.430 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（81.0 mg, 0.430 mmol)縮合，得標題目的化合物（71.0 mg，產率 43 %)白色固體。 W-NMIUCDCls 400 MHz)5 : 12.77 及 10.14( 1H， brs)， 8.14(1H, t, J = 4.9 Hz), 7.98(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.50(3H, m), 7.37(1H, brs), 6.86(1H, dd, J = 11.7 Hz, 4.9 Hz), 6.73(1H, t, J = 8.8 Hz), 5.40-5.32(lH, m), 5.09(1H, t, J =7.1 Hz), 4.10-3.9K2H, m), 3.82-3.62(2H, m), 2.39- -139- 200944512 2.17(1H, m), 2.12-1.98(2H, m), 1.95-1.83(2H, m), 1.11(6H, d, J = 6.6 Hz). IR(ATR) cm.1 : 1 685，1 630，1 525，1470，1 430，1270，1250, 1215. MS(ESI, m/z) ： 450(M + H) + . 分析.計算値 C24H27N5〇3 ·0.75Η2〇 : C, 62.26 ; H, 6.20, N, 15.13.實測値：C，61.95 ; H, 5.86 ； N, 15.15。 實施例43
N-[(lS)-l-({4-[(5-氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例43-1 4-[(5-氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯 於60%氫化鈉（419 mg, 11.0 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺 懸浮液（10 ml)，於0°C加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.49 g，12.0 mmol)，於室溫攪拌30分。更於0°C加6-氯吡啶-3-甲腈（1.43 g, 10.0 mmol)，而攪拌1.25小時。反應液加水 ，以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機 層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層 析精製，得4-[(5-氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯（2.71 g，產率 89%)白色固體。 'H-NMRiCDCh, 400 MHz) 5 ： 8.45(1H, dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz), 7.78(1H，dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.79(1H, dd, J = 8.6 -140- 200944512
Hz, 0.8 Hz), 5.32-5.26( 1H, m), 3.81-3.7 5(2H, m), 3.3 2- 3.25(2H, m), 2.01-1.96(2H, m), 1.77-1.69(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI, m/z) : 304(M + H) +，204(M-Boc + H)+。 實施例43-2 [(lS)-l-({4-[(5-氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
於4-[(5·氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2·71 g，8.93 mmol)之乙醇溶液（17.8 ml)，於0°C加濃鹽酸（8.9 ml)，於室溫攪拌一夜》將有機層濃縮，得6-(哌啶-4-基） 氧基吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽（2.34 g)白色固體。 於所得化合物（2.34 g)、N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸 (1.94 g，8.93 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（1.45 g， 10.7 mmol)和 N -甲基嗎琳（4.91 ml, 44.7 mmol)之二氯甲院 溶液（90 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（2.57 g，13.4 mmol)，於室溫攪拌3日。反應液 加水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、 食鹽水順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機 層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(5-氰 基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第 三丁酯（3.50 g，產率97 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 8.46-8.45(lH, m), 7.79(1H, dd, J = 8.6 Hz. 2.3 Hz), 6.80(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.30(2H, m), 4.52-4.48(lH, m), 4.03-3.43(4H, m), 2.11- 1.76(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, -141- 200944512 d, J = 7.0 Hz). MS(ESI，m/z) : 302(M-Boc + H)+。 實施例43-3 6-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]菸鹸腈二 鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-(5-氰基吡啶-2-基）氧基} 哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（3.50 g，8.70 mmol) > Μ 6-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]菸鹸腈二鹽酸 鹽（3.28 g，產率 100 %)無色非晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 8.54(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00-7.97(lH, m), 6.94(1H, dd, J = 12.0 Hz, 8.4 Hz), 5.48-5.39(1H, m), 4.37(1H, d, J = 3.9 Hz), 4.12-3.41 (4H, m), 2.24- 1.74(5H, m), 1.11(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 303(M + H)+。 實施例43-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氰基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由6-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]菸 鹼腈二鹽酸鹽（200 mg，0.530 mmol)，得標題目的化合物 (182 mg，產率 72%)黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 12.00(1H, brs), 10.1K1H, brs), 8.47(1H, dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz), 8.04-8.02(lH, m), 7.82-7.78(lH, m), 7.63(1H, brs), 7.44-7.22(2H, m), 6.82(1H, t, J = 9.6 Hz), 5.45-5.39(lH, m), 5.08(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.11-3.53(4H, m), 2.35-1.85(5H, m), 1.10(5H, d, J = 6.6 Hz). -142- 200944512 IR(KBr) cm1 : 2965, 2225，1685，1630，1480. MS(ESI, m/z) ： 475(M + H) + , 497(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 497.1920(計算値 C25H26N6Na〇4 : 497.1 91 3). 分析·計算値 C25H26N6〇4 . l/4H2〇 : C, 62.68 ; H，5.58; N，17.54.實測値：C，62.76 ; H, 5.47 ; N，17.48。 實施例44
Ο N-[(lS)-l-({4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲 基丙基]_3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例44-1 4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於3-氟-2-羥基吡啶（1.00 g，8.84 mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺溶液（45 ml)，室溫加4-(甲磺醯氧基）哌啶-1-羧酸第三 丁酯（2.96 g，10.6 mmol)和碳酸鉀（2.69 g，19.5 mmol)，於 Q 75°C攪拌一夜。將反應液冷却至室溫而濃縮，所得殘渣加 水’以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥而濃 縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得4-[(3-氟吡啶-2_基）氧 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.63 g，產率 62 %)無色油狀物 〇 H-NMRiCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.88(1H, d, J = 3.9 Hz), 7.33-7.29(1H, m), 6.84-6.8 1 (1H, m), 5.32-5.27(lH, m), 3.81- 3.77(2H, m), 3.33-3.28(2H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.82- 1.75(2H, m), 1.47(9H, s). -143- 200944512 MS(ESI，m/z) : 241(M-tBu + H)+。 實施例44·2 [(lS)-l-({4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1- 基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（800 mg，2.7 0 mmol)之乙醇溶液（5.4 ml)，於0°C加濃鹽酸（2.7 ml)，於室溫攪拌一夜。將反應液濃縮，得3-氟-2-[(哌啶-4-基）氧基]吡啶二鹽酸鹽（633 mg)白色固體。
於所得化合物（633 mg)、N·(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸 (5 86 mg, 2.70 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（438 mg， 3.24 mmol)和 N-甲基嗎啉（1.48 ml，13.5 mmol)之二氯甲烷 溶液（27 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（776 mg，4.05 mmol)，於室溫攪拌一夜。反應 液加水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有 機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-U3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第 三丁酯（1.00 g，產率 94 %)無色非晶質》 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ : 7·90-7·88(1Η， m), 7.35- 7.31(1H, m), 6.87-6.84(lH, m), 5.42-5.34(2H, m), 4.53- 4.50(1H, m), 3.98-3.46(4H, m), 2.1 1 -1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 5.5 Hz), 0.90(3H, dd, J = 5.5 Hz, 2.0 Hz). MS(ESI，m/z) : 295(M-Boc + H).。 實施例44-3(2S)-l-{4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-丨.基卜 -144- 200944512 3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.00 g, 2.53 mmol)，得（2S)-l-{4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌陡-1-基}-3·甲 基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（975 mg，產率 100 %)無色非 晶質。 'H-NMRCCDsOD, 400 MHz) 5 ： 7.92(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53-7.48(lH, m), 6.99-6.95(lH, m), 5.45-5.39(lH, m),
4.37(1H, d, J = 5.2 Hz), 4.08-3.45(4H, m), 2.24-2.01(3H, m), 1.95- 1.77(2H, m), 1.12(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(ESI, m/z) : 296(M + H)+ » 實施例44-4 N-[(lS)-l-({4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1· 基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-l-{4-[(3-氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基·1·側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.540 mmol)，得標題目的化合物（189mg，產率74 %)黄色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 12.20(1H, brs), 10.13(1H, brs), 8.02(1H, brs), 7.92-7.89(lH, m), 7.62-7.26(4H, m), 6.89-6.84(lH, m), 5.44(1H, brs), 5.1 3-5.09(1H, m), 4.07-3.65C4H, m), 2.3 7 - 1.90(5 H, m), 1.11(6H, d, J = 6.3 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2965，1685, 1 635, 1 530，1460. MS(ESI, m/z) ： 490(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 490.1852(計算値 CuUNsNaCK ： -145- 200944512 490.1 867). 分析.計算値 C25H26FN5〇4 : C，6 1.66 ; Η, 561； Ν 14.98 ; F，4.06.實測値：C，61.54 ; Η, 5.51 ; ν，14.95 ;F， 4.03 。
實施例45
N-[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶- l-基}羰基）_2_甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例45-1 [(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶-丨_基丨裁基）_ 2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
於4-[(4-氟苯基）硫烷基]哌啶鹽酸鹽（1.02 g，4.12 mm〇1) 、N•(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（894 mg，4.12 mmol)、卜經 基苯并三哩一水合物（612 mg，4.53 mmol)和N-甲基嗎琳 (1_36 ml, 12.4 mmol)之二氯甲院溶液（41 ml)，室溫加1_乙 基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（947 mg，494 mmol) ’於室溫攪拌一夜。反應液加水，以乙酸乙酯萃取 後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，所得 有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠 柱層析精製’得[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶-1-基}羰 基）-2·甲基丙基]胺甲酸第三丁醋（l.64g，產率97 %)無色油 狀物。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.43(2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.6 Hz), 7.02(2H, td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 5.31(1H, t, J = 7.8 -146- 200944512
Hz), 4.46-4.27(2H, m), 3.96-3.85( 1 H, m), 3.25-3 .1 2(2H, m), 3.03-2.87(lH, m), 2.03 -1.84(3H, m), 1.57-1.46(2H, m), 1.43(9H, d, J = 6.0 Hz), 0.94(3H, dd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz), 0.86(3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 312(M-Boc + H)+。 實施例45-2 N-[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶-1-基}羰 基）-2-甲基丙基]-3 _羥基喹喏啉-2-羧醯胺
仿實施例2-2，由[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（248 mg，0.600 mmol) ，得標題目的化合物（213 mg,產率73 %)黄色固體。 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) 5 : 1 2.78-1 2·45(1Η，m)，1 0.1 3(1 Η, brs), 8.04-7.98(1Η, m), 7.62-6.98(7Η, m), 5.08-5.01 (1 Η, m), 4.48-4.16(2Η, m), 3.43-3.00(3Η, m), 2.29-1.55(5Η, m), 1.12-1.05(6Η, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1685, 1635, 1 525, 1490. MS(ESI, m/z) ： 505(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 505.1675(計算値 C25H”FN4Na〇3S ： 505.1 686). 分析. 計算値 C25H27FN4〇3S ：C, 62.22 ； H, 5.64 ； N, 11.61 ； F, 3.94 ； S, 6.64. 實測値：c, 62.03 ； H, 5.36 ：N, 11.59 ； F, 4.24 ； S, 6.82。 實施例46 -147- 200944512
〜[(13)-1-({4-[(4-氟苯基）磺醯基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基 丙基]-3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例46-1 [(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）磺醯基]哌啶-1-基}羰 基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙 基]胺甲酸第三丁酯（260 mg, 0.630 mmol)之二氯甲烷溶液 (6.3ml)，室溫加間氯過苯甲酸（504 mg，1.90mmol)，於室溫 攪拌30分。更於室溫加間氯過苯甲酸（504mg，1.90 mmol) ，於室溫攪拌30分。反應液以二氯甲烷稀釋後，以IN-氫 氧化鈉水溶液、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 [(13)-1-({4-[(4-氟苯基）磺醯基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙 基]胺甲酸第三丁酯（282mg，產率100%)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 7.92-7.86(2H, m), 7.30- 7.24(2H, m), 5.26-5.19(1H, m), 4.79-4.66(lH, m), 4.43- 4.35(1H, m), 4.17-4.08(1H, m), 3.16-2.98(2H, m), 2.65- 2.5K1H, m), 2.10-1.57(5H, m), 1.41(9H, s), 0.94-0.85(6H, m). MS(ESI，m/z) : 343(M-Boc + H)+。 實施例46-2 N-[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）磺醯基]哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 -148- 200944512 仿實施例2-2，由[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）磺醢基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（280mg，0.630 mmol) ，得標題目的化合物（221 mg，產率68 %)黄色固體。 •H-NMRiCDCh, 400 MHz) <5 ： 12.36(1H, brs), 10.12(1H, brs), 8.08-7.21(8H, m), 5.07-4.74(2H, m), 4.42(1H, brs), 3.29-3.10(2H, m), 2.77-2.63( 1H, m), 2.3 1-2.05(3H, m), 1.86-1.57(2H, m), 1.1 0-1.03(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 3470, 2965, 1690, 1645, 1 530.
MS(ESI, m/z) ： 537(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 537.1587(計算値 CuHnFNjNaChS : 537.1 584). 分析·計算値 C25H27FN4〇5S : C，58.35 ; H，5.29 ; N, 10.89 ; F, 3.69 ； S，6.23.實測値：C，58.09 ; H, 5.26 ；N， 10.82 ; F, 3.72 ； S， 6.28 。 實施例47
>1-[(13)-1-({4-[(4-氟苯基）亞磺醯基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3·羥基喹喏琳-2-羧醯胺 實施例47-1 [(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）亞磺醯基]哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於[(13)-1-({4-[(4-氟苯基）硫基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（415 mg，1.01 mmol)之二氯甲烷溶液 -149- 200944512 (10 ml)，於0°C加間氯過苯甲酸（268 mg, 1.01 mmol)，於 〇°C攪拌1小時。反應液加IN-氫氧化鈉水溶液，以二氯甲 烷萃取。萃取液以食鹽水洗淨後，所得有機層以無水硫酸 鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 [(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）亞磺醯基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（379 mg，產率88 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ : 7.62-7.58(2H, m), 7.26- 7.22(2H, m), 5.30-5.24(lH, m), 4.75-4.62(lH, m), 4.44- 4.38(1H, m), 4.15-4.04(1H, m), 3.15-3.00(1H, m), 2.82- 2.56(2H, m), 1.93-1.54(5H, m), 1.44-1.4K9H, m), 0.96- 0.84(6H, m). MS(ESI, m/z) : 328(M-Boc + H)+。 實施例47-2 N-[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）亞磺醯基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-({4-[(4-氟苯基）亞磺醯基]哌啶-1-基丨羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（377 mg, 0.880 mmol)，得標題目的化合物（203 mg，產率46 %)黄色固體 〇 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) (5 ： 9.95(1H, brs), 8.05-8.00(1Η, m), 7.64-7.20(7H, m), 5.06-4.98(lH, m), 4.8 5-4.69( 1H, m), 4.40-4.35(lH, m), 3.72(1H, t, J = 3.6 Hz), 3.32-3.12( 1H, m), 2.81-2.67(2H, m), 2.42- 1.55(5H, m), 1.1 0-1.02(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1 685, 1640, 1 530, 1450. MS(ESI, m/z) : 521(M + Na)._ -150- 200944512
HRMS(ESI, m/z) : 52 1.1 623(計算値 CuHuFNeNaCKS 521.1635) ° 實施例48
1[(13)-1-{[4-(5-氟-2,3-二氫-111-吲哚-1-基）哌啶-1-基]羰基 }_2-甲基丙基]-3-羥基唼喏啉-2-羧醯胺 o o 實施例48-1 4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌啶-1·羧酸第 三丁酯 於 5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚（919 mg, 6.70 mmol)、4-側氧哌 啶-1-羧酸第三丁酯（1.35 g, 6.70 mmol)和乙酸（0.384 ml， 6.70 mmol)之二氯甲烷溶液（33.5 ml)，於0°C加三乙醯氧基 硼氫化鈉（1.79 g，8.04 mmol)，於室溫攪拌3小時。反應液 加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將萃取液濃縮 ，得所得殘渣以矽膠柱層析精製，得4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.68 g，產率78 %)。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.80(1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 6.76-6.7K1H, m), 6.29(1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 4.25(2H, brs), 3.47-3.39(1H, m), 3.33(2H, t, J = 8.2 Hz), 2.92(2H, t, J = 8.2 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 1.77(2H, d, J = 12.5 Hz), 1.55- 1.48(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI, m/z) : 220(M-tBu + H)+。 實施例 48-2 N- [(lS)-l-{[4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-卜基） -151- 200944512 哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1·基）哌啶_ 1-羧酸第三丁酯（1.68 g，5.24 mmol)，得 N- [(lS)-l-{[4-(5-氟-2,3-二氫-1 Η-吲哚-1-基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺 甲酸第三丁酯（2.05 g，產率 93 %)無色非晶質。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ : 6.81 (1H，dd，J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.78-6.7K1H, m), 6.33-6.28(lH, m), 5.34(1H, d, J = 8.4 Hz), 4.80-4.75(lH, m), 4.52-4.48( 1 H, m), 4.1 3-4.07(lH, m), 3.5 8-3.50(lH, m), 3.31(2H, dd, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz), 3.19-3.09(1H, m), 2.94-2.90(2H, m), 2.68-2.60( 1H, m), 1.96-1.82(3H, m), 1.69-1.49(2H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, dd, J = 9.2 Hz, 6.8 Hz), 0.89(3H, dd, J = 9.6 Hz, 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 420(M + H)+。 實施例 48-3(2S)-l-[4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例 29-3，由[(lS)-l-{[4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（2.05 g， 4.89 mmol)’ 得（2S)-l-[4-(5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌 啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.96 g，產率 100 %)淡紅色非晶質。 H-NMiUCDsOD，400 MHz)5 : 7.71-7.67(1H，m)，7·31(1Η，d， J = 8.2 Hz), 7.28-7.23(lH, m), 4.70(1H, d, J = 13.6 Hz), 4.40-4.05(5H, m), 3.36(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.3 1 -3.24( 1H, m), 2.8K1H, t, J = 12.8 Hz), 2.25-1.65(5H, m), 1.14-1.00(6H, -152- 200944512 m). MS(ESI，m/z) : 320(M + H)+。 實施例 48-4 N-[(lS)-l-{[4-(5•氟-2,3-二氫-1H·吲哚-1-基） 哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例 29-4，由（2S)-l-[4-(5-氟-2,3-二氫-1H·吲哚-1-基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg， 0.510 mmol)，得標題目的化合物（171 mg，產率 68 %)黄色 固體。
'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 12.45(1H, brs), 10.18(1H, brs), 8.04-8.0K1H, m), 7.64-7.39(3 H, m), 6.83-6.72(2H, m), 6.35-6.30( 1H, m), 5.17-5.07(1H, m), 4.90-4.86(lH, m), 4.38(1H, brs), 3.62-3.56( 1H, m), 3.38-3.21(3H, m), 2.95(1H, t, J = 6.6 Hz), 2.90<1H, t, J = 6.6 Hz), 2.74(1H, t, J = 10.0 Hz), 2.36-2.28(lH, m), 2.03-1.60(4H, m), 1.16-1.09(6H, m). IR(KBr) cm·1 : 2960，1685，1640，1490，1475. MS(ESI, m/z) ： 492(M + H) + , 514(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 492.2422(計算値 CuHnFNsCh : 492.241 1). 分析.計算値 C27H3〇FN5〇3 : C，65.97 ; H, 6.15 ； N, 14.25 ; F, 3.86.實測値：C，65.74 ; H, 5.92 ； N, 14.07 ；F， 3.77 。 實施例49
N-[(lS)-l-({4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）- -153- 200944512 2-甲基丙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例49_1 4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯及4·[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於60%氫化鈉（232 mg, 6.08 mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺 懸浮液（5.5 ml)，於0°C加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.38 g，6.63 mmol)，於室溫攪拌 30 分。更於 0°C 加 2,3，5-三氟吡啶（750 mg，5.52 mmol)，於室溫攪拌2小時。反應 液加水，以乙酸乙酯萃取後，以水、食鹽水順次洗淨後， 所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以 矽膠柱層析精製，得4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（654 mg，產率 38 %)無色油狀物，又得4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.00 g， 產率58 %)無色油狀物。 4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.80(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.22-7.17(1H, m), 5.26-5.20(lH, m), 3.8 1 - 3.7 5 (2H, m), 3.33- 3.27(2H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.8 1 -1.73(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI, m/z) : 215(M-Boc + H)+。 4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) 5 ： 7.63(1H, t, J = 2.4 Hz), 7.12-7.07(1H, m), 4.52-4.46(lH, m), 3.73-3.67(2H, m), 3.41- 3.34(2H, m), 1.97-1.90(2H, m), 1.84-1.76(2H, m), 1.47(9H, s). -154- 200944512 MS(ESI，m/z) : 215(M-Boc + H).。 實施例49-2 [(lS)-l-({4-[(3,5-二氟吡啶·2_基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(3,5-二氟吡啶-2·基）氧基]哌啶-卜 羧酸第三丁酯（654 mg, 2.08 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(3,5-二 氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第 三丁酯（803 mg，產率 86 %)無色非晶質。 Ο
'H-NMRCCDCb, 400 MHz) 5 ： 7.80(1H, t, J = 3.2 Hz), 7.24-7.19(1H, m), 5.37-5.28(2H, m), 4.53-4.48( 1H, m), 3.97- 3.45(4H, m), 2.10-1.78(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98-0.88(6H, m). MS(ESI，m/z) : 414(M + H)+。 實施例49-3(23)-1-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基 ]哌啶- l-基}羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯（803 mg， 1.94 mmol)，得（2S)-l-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（673 mg，產率 90 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDaOD, 400 MHz) 5 ： 7.88(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.5K1H, m), 5.42-5.34(lH, m), 4.35(1H, d, J = 5.2 Hz), 4.08-3.45(4H, m), 2.25- 1.75(5H, m), 1.11(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(ESI，m/z) : 314(M + H)+ e -155- 200944512 實施例49-4 N-[(lS)-l-({4-[(3,5-二氟吡啶·2·基）氧基]哌 啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-l-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基）氧基] 哌啶-1-基}-3 -甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg， 0.5 20 mmol)，得標題目的化合物（148 mg，產率 59%)黄色 固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 12.58(1H, brs), 10.16(1H, brs), 8.00(1H, brs), 7.81(1H, dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz), 7.62-7.19(4H, m), 5.40-5.33(1H, m), 5.11-5.08(1H, m), 4.04-3.66(4H, m), 2.35- 1.88(5H, m), 1.14-1.10(6H, m). IR(KBr) cm·1 : 2965，1690，1640，1470，1440. MS(ESI，m/z) : 486(M + H) +，508(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 486.1979(計算値 C24H26F2N5〇4 : 486.1 953). 分析·計算値 CmH25F2N5〇4 ·· C, 59.3 8 ; H, 5.19 ； N, 14.43 ; F, 7.83.實測値：C, 59.56 ; H, 5.15 ； N, 14.41 ；F, 8.09 。 實施例50
1^-[(15)-1-({4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例50-1 [(15)-1-({4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶- 1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 -156- 200944512 仿實施例29·2，由4-[(2,3-二氟卩比啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（893 mg，2.84 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(2,3-二 氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第 三丁酯（1.13g，產率89 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.66-7.64(lH, m), 7.10(1H, td, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz), 5.33-5.29(lH, m), 4.63-4.46(2H, m), 3.90-3.48(4H, m), 2.06-1.82(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). Ο
MS(ESI，m/z) : 314(M-Boc + H)+。 實施例50-2(2S)-l-{4-[(2,3-二氟吡啶·5-基）氧基]哌啶-1-基}_3_甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基 ]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯（1.13 g， 2.73 mmol)，得（2S)-l-{4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷·2·胺二鹽酸鹽（968 mg，產率 92 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDsOD, 400 MHz) 5 ： 7.65-7.59(2H, m), 4.82- 4.74(1H, m), 4.35(1H, d, J = 4.0 Hz), 4.04-3.59(3H, m), 3.53-3.47(lH, m), 2.24-2.1 6(1H, m), 2.1 2-1.99(2H, m), 1.90-1.75(2H, m), 1.11(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.02(3H, d, J = 5.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 3 14(M + H)+。 實施例50-3 N-[(lS)-l-({4-[(2,3-二氟吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 -157- 200944512 仿實施例29-4，由（2S)-l-{4-[(2,3-二氟吡啶·5-基）氧基] 哌啶-1-基}-3 -甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.520 mmol)，得標題目的化合物（196 mg，產率 78 %)黄色 固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 12.55(1H, brs), 10.17(1H, brs), 8.00(1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.6 Hz), 7.66-7.39(4H, m), 7.16-7.1K1H, m), 5.07(1H, q, J = 5.7 Hz), 4.67-4.60(lH, m), 4.12-3.63(4H, m), 2.36- 1.93(5H, m), 1.1 5-1.09(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1690, 1630, 1525, 1460. MS(ESI, m/z) ： 486(M + H) + , 508(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 486.1944(計算値 CnHuFzNsCh : 486.1 953). 分析.計算値 C24H25F2N5〇4 : C, 59.38 ; H, 5.19 ； N, 14.43 ； F, 7.83.實測値：C, 59.29 ; H, 5.11 ； N, 14.42 ;F, 7.58 。 實施例51
N-{(lS)-l-[(4-{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧基}哌啶- i-基）羰基]-2-甲基丙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例51-1 6-氯-N，N-二甲基菸鹼醯胺 於6-氯薛鹼醯氯（1.00 g，5.68 mmol)之二氯甲院溶液（17 ml)，於0°C加2M-N，N-二甲胺之四氫呋喃溶液（14.2 ml, 28.4 mmol)，於室溫撞拌一夜。將反應液濃縮，所得殘渣 -158- 200944512 以二氯甲烷稀釋後，以水、食鹽水順次洗淨，所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析 精製，得6·氯-Ν,Ν-二甲基菸鹼醯胺（1.02 g，產率 97 %)淡 紅色油狀物。 H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 8.47(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75(1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 7.40(1H, d, J = 8.2 Hz), 3.13(3H, s), 3.03(3H, s). MS(ESI，m/z) : 185(M + H)+。 O 實施例51_2 4-{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧基}哌啶- 1-羧酸第三丁酯 於60%氫化鈉（232 mg，6.08 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺 懸浮液（3.0 ml)，於0°C加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.38 g，6.63 mmol)，於室溫攪拌30分。更於0°C加6-氯-N，N-二甲基菸鹼醯胺（1.02 g，5.52 mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺溶液（2.5 ml)，於室溫攪拌3小時》反應液加水，以乙酸 乙酯萃取後，萃取液以水、食鹽水順次洗淨，所得有機層 Ο 以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析 精製，得4-{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-羧 酸第三丁酯（1.63 g，產率 84 %)無色油狀物。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 8·26-8·25(1Η， m), 7.70- 7.67(1Η, m), 6.73(1Η, d, J = 8.6 Hz), 5.29-5.22(1H, m), 3.80-3.76(2H, m), 3.3 2-3.26(2H, m), 3.1 3-3.0 3 (6H, m), 2.01-1.96(2H, m), 1.74-1.60(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI, m/z) : 350(M + H)+。 -159- 200944512 實施例51-3 {(lS)-l-[(4_{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-{[5-(二甲胺甲醯基）耻啶-2-基]氧基 }哌啶-1·羧酸第三丁酯（1.56 g, 4.46 mmol)，得{(lS)-l-[(4- {[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]-2-甲 基丙基}胺甲酸第三丁酯（1.57 g，產率 78 %)無色非晶質 〇 ^-NMRCCDCls, 400 MHz) <5 ： 8.25-8.25(lH, m), 7.71- 7.68(1H, m), 6.74(1H, d, J = 6.6 Hz), 5.38-5.32(2H, m), 〇 4.53-4.50(lH, m), 3.99-3.44(4H, m), 3.09(6H, brs), 2.09-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 5.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 5.2 Hz). MS(ESI，m/z) : 349(M-Boc + H)+。 實施例51-4 N,N-二甲基-6-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基 ]菸鹼醯胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由{(lS)-l-[(4-{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]_2_甲基丙基}胺甲酸第三丁酯 Ο (1.57 g, 3.50 mmol)，得 N，N-二甲基-6-[(l-L-纈胺醯基哌 啶-4-基）氧基]菸鹼醯胺二鹽酸鹽（1.61 g，產率 100 %)無 色非晶質。 'H-NMR(CD3〇D, 400 MHz)5 ： 8.39(1H, t, J = 3.2 Hz), 8.08(1H, dq, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.22(1H, t, J = 8.8 Hz), 5.42-5.32(lH, m), 4.38(1H, d, J = 4.3 Hz), 4.13-3.44(4H, m), 3.09(6H, d, J = 10.9 Hz), 2.25-1.81 (5H, m), 1.12(3H, d, J = -160- 200944512 7.0 Hz), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 349(M + H)+。 實施例51-5 N-{(lS)-l-[(4-{[5-(二甲胺甲醯基）吡啶-2-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]-2·甲基丙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯 胺 仿實施例29-4，由N，N-二甲基-6-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]菸鹼醯胺二鹽酸鹽（200 mg，0.470 mmol)，得標題 目的化合物（157 mg，產率 64%)黄色固體。 〇 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 12.73(1H, brs), 10.19(1H, brs), 8.27(1H, s), 8.00(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.74-7.27(4H, m), 6.79-6.73 (lH, m), 5.39(1H, brs), 5.10(1H, t, J = 7.0 Hz), 4.11-3.60(4H, m), 3.10(6H, s), 2.35- 1.89(5H, m), 1.14- 1.1 0 (6 H，m); IR(KBr) cm1 ： 3470, 2960, 1690, 1635, 1600, 1475. MS(ESI, m/z) ： 521(M + H) + , 543(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 521.2527(計算値 CnHnNeCh : 521.25 12) 〇 實施例52
3-羥基氺-[(13)-1-({4-[(5-甲基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 於{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁酯（1.00 g, 3.33 mmol)和2-羥基-5-甲基吡啶（400 mg， -161- 200944512 3.66 mmol)、三苯膦（1.05 g，3.99 mmol)之甲苯溶液（15 ml) ，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.10 ml， 3.99 mmol)，於室溫攪拌一夜。將反應液濃縮，所得殘渣 以矽膠柱層析精製，則以與不純物之混合物得[(1SM_(丨4-[(5-甲基吡啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲 酸第三丁酯（2.06 g)。此不更精製，就此供其次之反應。 於所得混合物（2.06 g)之乙醇溶液（3.4 ml)，於〇°C加濃 鹽酸（1.7 ml)，於室溫攪拌一夜。將反應溶液濃縮，所得殘 渣以水稀釋，以乙酸乙酯洗淨。於水層加飽和碳酸氫鈉水 〇 溶液，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥而 濃縮，得（2S)-3-甲基-l-{4-[(5-甲基吡啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺（815 mg)。 於所得化合物（200 mg)、3-羥基喹喏啉-2-羧酸（135 mg, 0.690 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（102 mg，0.760 mmol)和N-甲基嗎啉（0.226 ml，2.06 mmol)之二氯甲烷溶液 (6.9 ml)，室溫加1·乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（157 mg，0.820 mmol)，於室溫攪拌一夜。反應液加 Ο 水，以二氯甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食 鹽水順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層 濃縮所得殘渣以矽膠柱層析及分子篩精製而濃縮。所得殘 渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑，濾取固形物，得標題目的化 合物（161 mg，10 %)黄色固體。 lH-NMR(CDCh, 400 MHz) 5 ： 12.59(1H, brs), 10.05(1H, brs), 8.00(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.95-7.93(lH, m), 7.62- -162- 200944512 7.36(4H, m), 6.64(1H, dd, J = 12.0 Hz, 8.4 Hz), 5.32- 5.27(1H, m), 5.1 3 - 5.09 (1H, m), 4.05 - 3.9 1 (2H, m), 3.77- 3.63(2H, m), 2.32- 1.85(8H, m), 1.10(6H, d, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 3440, 2965, 1690, 1 640, 1485. MS(ESI, m/z) ： 464(M + H) + , 486(M + Na) + . HRMS(ESI，m/z) : 464.2319(計算値 C25H3〇N5〇4 : 464.2298). 分析計算値 C25H29N5〇4 · 0.5H2〇 : C，63.54 ; H，6.40 ; N， 14.82.實測値：C，63.36; H, 6.20; N, 14.72。 〇 實施例53
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 實施例53-1 2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑 於氮氣流下，2-氯-1H-苯并咪唑（1.52 g，10.0 mmol)之 ❹ N，N-二甲基甲醯胺溶液（8.0 ml)於0°C加氫化鈉（純度 55%)(516 mg, 12.0 mmol)而攪拌20分。更添加甲基碘 (0.75 0 ml，12.0 mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液注入 水，濾取生成之固形物，得2-氯-1-甲基-ΙΗ-苯并咪唑（1.51 g，產率91 %)白色固體。 實施例53-2 4-[(1-甲基-1H·苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑（333 mg, 2.00 -163- 200944512 mmol)和4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（402 mg，2.00 mmol)之 N，N-二甲基甲酪胺溶液（4.0 ml)，於加氫化鈉（純度 55%)(129 mg，3.00 mmol)，於室溫攬拌一夜。將反應液注 入水，以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水順次洗淨後，所得 有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠 柱層析精製，得4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶- 1- 羧酸第三丁酯（548 mg，產率83 %)白色固體。 •H-NMRCCDCb, 400 MHz) δ ： 7.53(1H, m), 7.17(3Η, m),
5.32(1Η, m), 3.77(2Η, m), 3.56(3Η, s), 3.34(2Η, m), 2.11(2Η, m), 1.84(2H, m), 1.48(9H, s). MS(ESI, m/z) : 332(M + H)+。 實施例53-3 [(lS)-2-甲基- l-({4-[(l-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例29-2，由4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基] 哌啶-1-羧酸第三丁酯（548 mg，1.66 mmol)，得[(lS)-2-甲 基-1-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶-l-基}羰基） 丙基]胺甲酸第三丁酯（504 mg，產率71 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ό ： 7.53(1H, m), 7.17(3Η, m), 5.38(1Η, m), 5.34(1Η, d, J = 9.2 Hz), 4.19-3.60(2H, m), 3.57 及 3·56(3Η, s)，3.47(2H, m), 2.13(2H, m), 1·92(3Η, m), 1.44(9H, s), 0.99(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI，m/z) : 431(M + H)+。 實施例 53-4 3 -經基- N- [(lS)-2 -甲基- l- ({4-[(l -甲基-1H -本 -164- 200944512 并咪唑-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]嗤喏啉-2·羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-2·甲基甲基-1Η·苯并咪 唑-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（5 04 mg，1.17 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-{4-[(1-甲基-1Η-苯并咪 唑-2-基）氧基]哌啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體 。將所得化合物與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（222 mg，1.17 mmol)縮合，得標題目的化合物（524 mg，產率89 %)淡黄 色固體。 〇 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) 5 : 1 2·83(1 Η，s)，9.50( 1H，d，J =8.4 Hz), 7.87(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64(1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.32(4H, m), 7.12-7.07(2H, m), 5.31(1H, m), 4.94(1H, q, J = 7.6 Hz), 3.96-3.28(4H, m), 3.57 及 3.56(3H, s), 2.30-1.70(5H, m), 0.95(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1690, 1630, 1530, 1450, 1020. MS(ESI，m/z) : 503(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 503.2425(計算値 CuHuNeCU: 503.2407)。 O 實施例54
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例54-1 N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺 於氮氣流下，2,5-二氟硝基苯（l.oo g，6.29 mmol)和甲胺 -165- 200944512 鹽酸鹽（509 mg，7.54 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（20 ml)，加碳酸鉀（2.61 g，18.9 mmol)，於 120°C 攪拌 1.5 小時 。將反應液過減，於濾液加水，以乙酸乙酯萃取，以水、 食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有 機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製 、40 + M)精製，得N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺（919 mg，產率 87 %)橙色固體。 ^-NMRiCDCh, 400 MHz) <5 : 7.94( 1 Η，brs)，7·90( 1 Η，dd，J =9.4 Hz, 2.9 Hz), 7.3 1 -7.27(1H, m), 6.83(1H, dd, J = 9.4 Hz, 4.7 Hz), 3.04(3H, d, J = 5.5 Hz)。 實施例54-2 5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇 於N-甲基-4-氟-2-硝基苯胺（919 mg, 5.40 mmol)之甲醇溶 液（30 ml)加5%鈀碳觸媒（1.15 g)，於氫大氣下室溫攪拌4 小時。反應溶液以矽藻土過濾，將濾液濃縮，得所得殘渣 溶解於1，4-二噚烷溶液（30 ml)，加Ν,Ν’ -羰基二咪唑（1.31 g，8.10 mmol)，加熱回流一夜。反應液冷却至室溫，注入 水而以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水、食鹽水順次洗淨後 ，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥》將有機層濃縮，所得殘 渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製，得 5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-醇（583 mg，產率65 %)無色非 晶質。 1H-NMR(CDC13，400 MHz)(5 : 8·86(1 Η，brs)，7· 1 2-7·06( 1Η， m)，6_87-6.82(2H，m)，3.42(3H，d，J = 6.3Hz). MS(EI，m/z) ·· 166(M + )。 -166- 200944512 實施例54-3 4-[(5-氟-1-甲基·1Η·苯并咪唑-2-基）氧基]哌 啶-1-羧酸第三丁酯 Ο
於氮氣流下，5-氟-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-醇（225 mg, 1.35mmol)加氧氯化磷（5.0 ml)，而加熱回流5小時。將反 應液減壓濃縮，所得殘渣於冰冷下，注入飽和碳酸氫鈉水 溶液而以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後 ，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得化合 物溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（10ml)，於加63%氫 化鈉（93.0 mg，2.44 mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (491 mg, 2.44 mmol)，於室溫搜拌6小時。於冰冷下，反 應液加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、飽和碳酸氫鈉 水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸 鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析 (Biotage公司製、25 + M)精製，得4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基）氧基]哌啶·1-羧酸第三丁酯（1〇8 mg ’產率 20 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3> 5 ： 7.22(1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz), 6.89(1H, ddd, J = 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.32-5.26(lH, m), 3.80-3.7 8(2H, m), 3.54(3H, s), 3.36-3.32(2H, m), 2.11-2.09(2H, m), 1.85- 1.82(2H, m), 1.48- 1.46(9H, m). MS(FAB, m/z) : 350(M + H)+。 實施例54-4 [(lS)-l-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 -167- 200944512 仿實施例29-2，由4-[(5·氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基） 氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（108 mg，0.309 mmol)，得[(1S)-l-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰 基）-2·甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（128 mg，產率93 %)無色 非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) <5 ： 7.22(1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz), 6.89(1H, ddd, J = 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.37-5.36(2H, m), 4.52-4.50( 1H, m), 4.07-3.76(2H, m), 3.6 8 - 3.46 (2H, m), 3.55(3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24-2.10(2H, m), 1.96- 1.89(3H, m), 1.44-1.40(9H, m), 0.98(3H, t, J = 6.6 Hz), 0.91(3H, t, J = 6.6 Hz). MS(FAB, m/z) : 406(M + H)+。 實施例 54-5 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧 醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁 酯（128 mg, 0.285 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-氟-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）氧基]哌啶-1-基卜3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸 鹽（119 mg)白色固體。將所得化合物（Π9 mg，0.285 mmol) 與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（81.0 mg，0.428 mmol)縮合，得標 題目的化合物（111 mg，產率75 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ό : 1 2.84(1 H， brs)， 9.57(1Η， brs), 7.87(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64(1H, d, J = 16.4 Hz), 7.40- -168 - 200944512 7.33(3H, m), 7.24(1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 6.96(1H, ddd, J = 10.5 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.31 - 5.29( 1H, m), 4.96- 4.92(1H, m), 3.94-3.63(4H, m), 3.57(3H, d, J = 9.4 Hz), 2.00-1.89(5H, m), 0.96(6H, t, J = 6.6 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2965, 1690，1640，1530，1440，1140. MS(ESI，m/z) : 521(M + H) + . HRMS(ESI，m/z) : 52 1.2320(計算値 C27H3〇FN6〇4 : 521.2312) O 實施例55
3-羥基氺-[(13)-1-({4-[(6-甲氧基嗒畊-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例55-1 4-[(6-甲氧基嗒阱-3-基）氧基]哌啶·1-羧酸第三 丁酯
仿實施例53-2，由3-氯-6-甲氧基嗒阱（578 mg，4.00 mmol)和4-羥基哌啶小羧酸第三丁酯（924 mg，4.60 mmol)， 得4-[(6-甲氧基嗒哄-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（964 mg，產率78 %)白色固體。 lH-NMR(CDCh， 400 MHz) δ ： 6.94(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.32(1H, m), 4.04(3H, s), 3.80(2H, m), 3.22(2H, m), 2.10(2H, m), 1.75(2H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI，m/z) : 310(M + H)+。 實施例55-2 [(IS)-1-( {4-[(6-甲氧基嗒畊-3-基）氧基]哌 -169- 200944512 啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2’由4-[(6 -甲氧基塔哄-3 -基）氧基]派陡-1-羧酸第三丁酯（175 mg，0.566 mmol)’ 得[(lS)-l-({4-[(6-甲 氧基嗒阱-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺申酸 第三丁酯（157 mg，產率68 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 6.93(1H, d, J = 9.2 Hz), 6.90(1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 5.40(1H, m), 5.37(1H, m), 4.50(1H, q, J = 5.6 Hz), 4.05(3H, s), 4.05-3.75(2H, m), 3.55-3.35(2H, m), 2.20-2.05(2H, m), 1.95(1H, m), 1.95- 1.75(2H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI, m/z) : 409(M + H)+。 實施例55-3 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基嗒阱-3-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基嗒畊-3-基）氧基] 哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（156 mg, 0_382 mmol)，得（2S)-l-{4-[(6-甲氧基嗒畊-3-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體。將所得化 合物與3-羥基唾喏啉-2-羧酸（72.6 mg，0.382 mmol)縮合， 得標題目的化合物（8 2.7 mg，產率45 %)淡黄色固體。 •H-NMRCDMSO-ds, 400 MHz) 5 ： 12.83(1H, brs), 9.52(1H, brs), 7.86(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64(1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.36(2H, m), 7.22-7.16(2H, m), 5.31(1H, m), 4.92(1H, q, J = 7.6 Hz), 4.0 8 - 3.2 8 (4H, m), 3.94(3H, s), -170- 200944512 2.13-2.00(2Η，m)，2·05(1Η，m)’ 1.79-1.57(2Η，m)，0.95(6Η， t, J = 6.4 Hz). IR(KBr) cm1 : 2960，1685，1640，1670，1420，1270，1015. MS(ESI，m/z) : 481(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 48 1.2206(計算値 C24H”N6〇5: 48 1.2199)· 分析計算値 C“H28N6〇5 . 0.5H2〇 : C，58.89 ; H, 5.97 ; N， 17.17.實測値：C，59.01 ; H，5.82 ; N，16.77。 實施例56
Ο 3-羥基-1^-[(13)-1-({4-[(6-異丙氧基嗒哄-3-基）氧基]哌啶-1· 基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例56-1 3-氯-6-異丙氧基嗒畊
於氮氣流下，氫化鈉（純度55%)(218 mg，5.00 mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺溶液（2.0 ml)，加2-丙醇（0.770 ml, 10.0 mmol)，而攪拌15分。更添加3,6-二氯嗒阱（745 mg, 5.00 mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液注入飽和氯化銨水 溶液，以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水順次洗淨後，所得 有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠 柱層析精製，得3-氯-6-異丙氧基嗒畊（486 mg，產率56 %) 白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.33(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87(1H, d, J = 7.2 Hz), 5.18(1H, m), 1.40(6H, d, J = 6.0 Hz)。 -171- 200944512 實施例56-2 4-[(6-異丙氧基嗒阱-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯 仿實施例53-2，由3-氯-6-異丙氧基嗒畊（486 mg，2.86 mmol)和4 -羥基哌陡-1-竣酸第三丁醋（790 mg, 3.92 mmol)， 得4-[(6-異丙氧基嗒畊-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (631 mg，產率66 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 6.87(2H, s), 5.41(1Η, m), 5.32(1Η, m), 3.80(2Η, brs), 3.22(2Η, m), 2.05(2Η, m), 1.75(2Η，m), 1·46(9Η，s), 1_38(6Η, d, J = 6.0 Hz)。 實施例56-3 [(lS)-l-({4-[(6-異丙氧基嗒畊-3-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(6·異丙氧基嗒畊-3-基）氧基]哌啶-1-翔酸第三丁醋（631 mg，1.87 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(6-異 丙氧基嗒畊-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲 酸第三丁酯（586 mg，產率72 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 : 6·88(2Η，s)，6.88-5.44(3H, m)， 6.88-5.44(lH, m), 4.10-3.76(2H, m), 3.53-3.37(2H, m), 2.19-1.76(5H, m), 1.44(9H, s), 1.39(6H, d, J = 5.9 Hz), 0.99(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI，m/z) : 437(M + H)+。 實施例56-4 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(6-異丙氧基嗒哄-3-基 )氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(6-異丙氧基嗒哄-3-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（574 -172- 200944512 mg, 1.31 mmol)，得（2S)-l-{4-[(6-異丙氧基塔哄-3-基）氧基] 哌啶-1-基}-3-甲基-1-氧基丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體。將所 得化合物與3-羥基喹喏啉-2·羧酸（249 mg，1.31 mmol)縮合 ，得標題目的化合物（581 mg，產率87 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 1 2·83(1H, brs)，9·5 1 (1 Η, m), 7.88(1Η, m), 7.66(1Η, t, J = 3.2 Hz), 7.41-7.37(2H, m), 7.19-7.1K2H, m), 5.35-5.26(2H, m), 4.96-4.9 1 (1 H, m), 4.08-3.92(2H, m), 3.60-3.21 (2H, m), 2.20 - 2.02 (3 H, m), 1.80- 〇 1.53(2H, m), 1.34(6H, d, J = 6.0 Hz), 0.97-0.94(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2970, 1690, 1645, 1630, 1440, 1270. MS(ESI, m/z) ： 509(M + H) + . HRMS(ESI,m/z) : 509.2523(計算値 C26H”N6〇5 : 509.25 1 2). 分析計算値 C26H32N6〇5 . l/2H2〇 : C，60.34 ; H, 6.43 ; N, 16.24.實測値：（：，60.43;11，6.27;1^，16.15。 實施例57
N-[(lS)-l-({4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例57-1 4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例53-2，由2-氯-5-氟吡啶（393 mg, 3.00 mmol)和 4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（603 mg，3.00 mmol)，得4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶-卜羧酸第三丁酯（811 mg，產率86 %)白色固體。 200944512 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) <5 ： 8.07(1H, dd, J = 2.8 Hz, 0.8Hz), 7.25(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 4.49-4.45(lH, m), 3.7 3-3.67 (2H, m), 3.3 8 - 3.3 2 (2H, m), 1.97.1.90(2H, m)，1.79-1.71(2H, m), 1.47(9H, s)。 實施例57-2 [(lS)-l-({4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶-l-基} 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（468 mg，1.50 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（321 mg，產率52 %)無色非晶質。 JH-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 8.08(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.26(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 5.33(1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62-4.53(lH, m), 4.50(1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.7 Hz), 3.86-3.47(4H, m), 2.04-1.78(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.7 Hz), 0.90(3H, d, J = 7.1Hz) o 實施例57-3 N-[(lS)-l-({4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（315 mg，0.766 mmol) ’得（2S)-l-{4-[(2-氯吡啶-5-基）氧基]哌啶]•基卜3-甲 基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體。將所得化合物與3-羥基唾喏啉-2-羧酸（146 mg，0.766 mmol)縮合，得標題目的 化合物（298 mg，產率80 %)淡黄色固體。 -174- 200944512 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.85(1H, brs), 9.51(1H, brs), 8.19(1H, dd, J = 5.4 Hz, 3.2 Hz), 7.87(1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.9 Hz), 7.65(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62-7.57(lH, m), 7.46(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.37(2H, m), 4.91(1H, dd, J = 13.8 Hz, 7.7 Hz), 4.8 1-4.71 (1H, m), 4.04-3.84(2H, m), 3.58-3.20(2H, m), 2.1 2-1.90(3H, m), 1.76-1.47(2H, m), 0.96(3H, d, J = 3.9 Hz), 0.94(3H, d, J = 3.9 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2960，1 685，1640，1450，1270. 〇 MS(ESI, m/z) ： 484(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 484.1769(計算値 CwHuClNhCh : 484.1752). 分析.計算値 C24H26ClN5〇4 : C, 59.56 ; H, 5.42 ； N, 14.47.實測値：C，59.60 ; H，5.42 ; N，14.38 » 實施例5 8
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[U-甲基-1H-苯并咪唑-2-基） 硫基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例58-1 4-[(1Η-苯并咪唑-2-基）硫基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯 於氮氣流下，4 -甲磺醯氧基哌陡（834 mg, 3.00 mmol)和 2-氫硫基苯并咪唑（450 mg，3.00 mmol)之乙醇溶液（10 ml) ，室溫加碳酸鉀（414 mg，3.00 mmol)，加熱回流下攪拌16 -175- 200944512 小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取 。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣懸浮於乙酸乙酯-甲醇之 混合溶劑，濾取生成之沈澱，得4-[(1Η-苯并咪唑-2-基）硫 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（473 mg，產率47 %)白色固體。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 : 9.19( 1H，brs)，7_68(1H，brs), 7.35(1H, brs), 7.22(2H, m), 4.01(1H, m), 3.39(2H, m), 3.06(1H, t, J = 10.8 Hz), 2.13(2H, m), 1.70(2H, m), 1.46(9H, s) o 實施例58-2 4-[(l-甲基-1H-苯并咪唑-2_基）硫基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，4-[(1Η-苯并咪唑-2-基）硫基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯（473 mg, 1.42 mmol)之四氫咲喃溶液（10 ml)，於0°C 加丁基鋰（1.58M之己烷溶液）（1.08 ml, 1.70 mmol)，攪拌 15分，更添加甲基碘（0.18 0 ml，2.84 mmol)，於室溫攪拌2 小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取 。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 4· [(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (493 mg，產率100 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.66(1H, m), 7.26-7.22(3H, m), 4.1K1H, m), 3.95(2H, m), 3.70(3H, s), 3.11(1H, t, J = 10.8 Hz), 2.16(2H, m), 1.71(2H, m), 1.46(9H，s)» 實施例58-3 [(lS)-l-({4-[(l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫 -176- 200944512 基]脈陡-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫基] 峨陡-1-竣酸第三丁酯（493 mg，1.42 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）硫基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（3 61 mg，產率57 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.67(1H, m), 7.24(3H, m),
5.34(1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48(1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.2 Hz), 4.39-4.29(lH, m), 4.20(1H, m), 3.93(1H, t, J = 12.0 Hz), 3.70 及 3.69(3H, s), 3.43-3.33(lH，m), 3.19-3.08(1H，m), 2.34-2.20(2H, m), 1.92(1H, m), 1.81 -1.68(2H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, t, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 447(M + H)+。 實施例 58-4 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-1-({4-[(1·甲基-1H-苯 并咪唑-2-基）硫基]哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由 [(lS)-l-({4-[(l-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基）硫基]哌啶-1_基丨羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（361 mg, 0.809 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基）硫基]哌啶- l-基}-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽白色固體 。將所得化合物與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（154 mg，0.809 mmol)縮合，得標題目的化合物（331 mg，產率79 %)淡黄 色固體。 *H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 12.85(1H, brs), 9.50(1H, t, J = 9.6 Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz), 7.63(1H, t, J =17.0 Hz), 7.57(1H, d, J = 16.2 Hz), 7.50(1H, m), 7.41- -177- 200944512 7.37(2H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 4.91(1H, dd, J = 13.3 Hz, 7.8 Hz), 4.33-4.06(3H, m), 3.70(3H, d, J = 7.8 Hz), 3.49-3.38(1H, m), 3.12-2.99(1H, m), 2.29-2.15 (2H, m), 2.06(1H, m), 1.85-1.53(2H, m), 0.96-0.93(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1690, 1630, 1530, 1450, 1275. MS(ESI, m/z) ： 519(M + H) + . HRMS(ESI，m/z) : 519.2178(計算値 CuHnNUChS : 519.2178)· 分析.計算値 CnHwNUChS : C，62.53 ; H, 5.83 ； N, 16.20.實測値：C，62.39 ; H, 5.79 ； N，16.09。 ❹ 實施例59 *
3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例59-1 4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫基]哌啶-1-羧酸
第三丁酯 仿實施例 58-1，由4-甲磺醯氧基哌啶（834 mg，3.00 mmol)和2·氫硫基-5-甲氧基苯并噻唑（5 92 mg, 3.00 mmol)， 得4-[(5-甲氧基苯并噻唑·2-基）硫基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (922 mg，產率81 %)無色油狀物。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.61(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.06(1H, m), 3.95(2H, m), 3.88(3H, s), 3.12(2H, t, J = 10.8 Hz), 2.20-2.10(2H, m)，1.76- 1.70(2H, m), 1.47(9H，s)。 -178- 200944512 實施例59-2 N-[(lS)-l-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫 基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例29-2，由4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫基]哌 陡-1-錢酸第三丁酯（921 mg, 2.42 mmol)，得[(lS)-l-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基] 胺甲酸第三丁酯（873 mg，產率98 %)無色非晶質。 ^-NMRiCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.61(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.38(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.49(1H, m), 4.39-4.29(lH, m), 4.20(1H, m), 3.88(3H, s), 3.41-3 .1 4(3H, m), 2.40-2.20(2H, m), 1.95(1H, m), 1.88- 1.68(2H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, t, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 448(M + H)+。 實施例59-3 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(5-甲氧基苯并唾唑-2-基）硫基]哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基） 硫基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（87 3 mg，1.95 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基）硫 基]哌啶-1·基卜3-甲基-1-側氧丁烷-2·胺鹽酸鹽白色固體。 將所得化合物與3-羥基喹喏啉-2_羧酸（380 mg, 2.00 mmol) 縮合，得標題目的化合物（8 83 mg，產率82 %)淡黄色固體 'H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ ： 12.83(1H, s), 9.50(1Η, brs), 7.88(1Η, dd, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.86(1H, t, J = 7.5 -179- 200944512
Hz), 7.64(1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45(1H, brs), 7.39-7.36(2H, m), 7.04-6.98(lH, m), 4.89(1H, dd, J = 18.6 Hz, 8.3 Hz), 4.31-4.07(3H, m), 3.83(3H, s), 3.49 - 3.3 9 ( 1 H, m), 3.13- 3.01(1H, m), 2.31-2.18(2H, m), 2.06(1H, m), 1.85- 1.56(2H, m), 0.97-0.94(6H, m). IR(KBr) cm·1 ： 2960, 1690, 1640, 1450, 1430, 1275. MS(ESI, m/z) ： 552(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 574.1609(計算値 C”H29N5Na〇4S2 : 574.1 559). 分析.計算値 C27H29N5〇4Sr〇.5H2〇，C: 57.84，H: 5.39，N :12.49 ;實測値：C，57.69 ; H, 5.13 ； N，12.46。 實施例60
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2·甲基 丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例60-1 1-[2-(苄氧基）-4-氟苯基]乙酮 於氮氣流下，1-(4-氟-2-羥基苯基）乙酮（770 mg，5.00 mmol)和碳酸鉀（860 mg, 5.00 mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶 液（5 ml)，室溫加苄基溴（1.03 g，6.00 mmol)，於70°C攪拌 1.5小時。將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取 。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 -180- 200944512 1- [2-(节氧基）-4-氟苯基]乙酮（1.20 g，產率98 %)白色固體 〇 ^-NMRCCDCb, 400 MHz) 5 ： 7.83(1H, dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz), 7.44-7.39(5H, m), 6.76-6.70(2H, m), 5.15(2H, s), 2.58(3H, s)。 實施例60-2乙酸-2-(苄氧基）-4-氟苯基 於氮氣流下，1-[2-(苄氧基）-4-氟苯基]乙酮（1.20 g, 4.91 mmol)之二氯甲烷溶液（20 ml)，室溫加間氯過苯甲酸（2.54 〇 g，14.7 mmol)，加熱回流下攪拌10小時。將反應液冷却爲 室溫，濾除固形物後，加硫代硫酸鈉水溶液，攪拌15分 。將分液所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水 順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，得乙酸- 2- (苄氧基）·4·氟苯酯（1.19 g，產率93 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.40-7.34(5H, m), 7.01(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 6.74(1H, dd, J = 10.0 Hz, 3.0 Hz), 6.66(1H, dt, J = 12.1 Hz, 4.2 Hz), 5.07(2H, s), 2.27(3H, s) o 〇 實施例60-3 2-(苄氧基）-4-氟酚 於氮氣流下，乙酸-2-苄氧基·4·氟苯酯（1.19 g, 4.57 mmol)之甲醇溶液（20 ml)，室溫加甲醇鈉（494 mg，9.14 mmol)，攪拌1.5小時。將反應液濃縮後，注入於2N-鹽酸 水溶液，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、飽和食鹽水順次 洗淨。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥而濃縮，將所得殘渣 以矽膠層析精製，得2_(苄氧基）-4-氟酚（900 mg，產率90 -181- 200944512 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 7.42-7.34(5H, m), 6.87(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.7 Hz), 6.69(1H, dd, J = 10.0 Hz, 3.0 Hz), 6.60(1H, dt, J = 12.1 Hz, 4.2 Hz), 5.41(1H, s), 5.08(2H, s) o 實施例60-4 [(13)-1-{[4-(2-苄氧基-4-氟苯氧基）哌啶-1- 基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由[(lS)-l-{(4-羥基哌啶-1-基）羰基}-2-甲 基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.24 g，4.12 mmol)和2-(苄氧基）-4-氟酚（900 mg，4·12 mmol)，得[(1 S)-1 - {[4-(2-苄氧基-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 (1.18 g)無色油狀物之混合物。 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) <5 ： 7.40-7.34(5H, m), 6.90(1H, m), 6.70(1H, m), 6.60(1H, m), 5.36(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.4K1H, s), 5.07(2H, s), 4.48(1H, m), 4.38(1H, m), 4.10-3.40(4H, m), 1.93-1.81 (5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI，m/z) : 501(M + H)+。 實施例60-5 [(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苯氧基）哌啶-1-基] 羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於[(lS)-l-{[4-(2-苄氧基-4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.18 g，2.36 mmol)加10%鈀碳 觸媒（120 mg)，於氮氣流下室溫攪拌2小時。將反應液以 矽藻土過濾後，將濾液濃縮，所得殘渣以矽膠層析精製， -182- 200944512 得[(is)-1-{ [4-(4-氟-2-羥基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（47 8 mg，產率49 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 6.81(1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz), 6.71(1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz), 6.5 8-6.53(1H, m), 5.75(1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33(1H, t, J = 8.0 Hz), 4.52-4.42(2H, m), 4.10-3.75(2H, m), 3.5 8-3.3 1 (2H, m), 2.11- 1.72(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, t, J = 6.0 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.7 Hz). 〇 MS(ESI，m/z) : 41 1(M + H)+。 實施例60-6 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苯氧基）哌啶-1·基 ]羰基卜2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（478 mg，1.16 mmol) ’得（2S)-l-[4-(4-氣-2-經基苯氧基）峨陡-1-基]-3 -甲 基-1-側氧丁烷-2·胺鹽酸鹽白色固體。將所得化合物與3· 羥基喹喏啉-2-羧酸（220 mg，1.16 mmol)縮合，得標題目的 Ο 化合物（411 mg，產率73 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 12.84(1H, s), 9.50(1Η, t, J =8.0 Hz), 9.46(1H, s), 7.88(1H, dd, J = 7.8 Hz, 4.3 Hz), 7.65(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39(2H, t, J = 6.5 Hz), 7.04-7.00(1H, m), 6.82(1H, dt, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz), 6.57-6.52(1H, m), 4.92(1H, t, J = 7.0 Hz), 4.48-4.47(lH, m), 4.00-3.86(2H, m), 3.54-3.25(2H, m), 2.09-1.52(5H, m), 0.96(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93(3H, d, J = 6.8 Hz). -183- 200944512 IR(KBr) cm·1 : 2965，1690，1630，1525，1 505，1 230. MS(ESI, m/z) ： 483(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 505.1 882(計算値 C25H27FN4Na〇5 : 505.1 863). 分析.計算値 C25H27FN4〇5.H2〇 : C，59.99 ; H，5.84; N, 11.19.實測値：C，60.23 ; H，5.57 ; N，11.00 » 實施例61
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基-甲基丙基]_ 3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例61-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基卜2- 甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-(4·氟苄醯基）哌啶鹽酸鹽（2.44 g, 10.0 mmol)和 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（2.17 g，10.0 mmol) > % [(lS)-l-{[4-(4-氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲 基丙基]胺甲酸第三丁酯（3.88 g，產率96 %)無色非晶質。 實施例61-2 [(lS)-l-{[4-(4-氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}- 2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由 [(lS)-l-{[4-(4-氟苄醯基）哌啶-1-基] 羰基卜2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（3.88 g，9.55 mmol)’得 (4-氟苯基）（1-L-纈胺醯基哌啶-4-基）甲酮鹽酸鹽（3·17 g，產 率97 %)無色非晶質》將所得化合物（200 mg, 0.580 mmol) -184- 200944512 與3-羥基唾喏啉-2-羧酸（i10 mg，0.580 mmol)縮合，得標題 目的化合物（143 mg，產率51 %)淡黄色固體。 'H-NMIKCDCh 400 MHz)5 : 12.90 及 10· 21 (1H，brs)， 8.05-7·97(2Η，m)’ 7·61(1Η，d, J = 6.8 Hz)，7.58(1H，m)， 7.37(1H，brs)，7.21-7.13(2H，m)，5.14-5.07(1H，m)，4.68 及 4.59(1H，m)’ 4.34(1H，d，J = u.7 Hz)，3.60-3.35(2H，m)， 3.10-2.96(1H, m), 3.1 〇-2.96( 1H, m), 2.38-2.29(lH, m), 2.11- 0_96(5H, m), 1.12-1.09(6H, m). 〇 IR(ATR) cm'1 ： 1680, 1630, 1595^ ^25, 1 505, 1 475. MS(ESI, m/z) ： 479(M + H) + . 分析.計算値 C26H27FN4〇4.〇.5h2〇: c，64〇5; H，5 79; N，11.49.實測値：C，64.20; h，5.58; N, 11.34。 實施例62
Q 3_經基_N_[(1S)_2_甲基小U4-[4·(三氟甲基）苯氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]喹喏啉·2-竣酿胺
實施例62-1 [(lS)-2-甲基·三氟甲基）苯氧基]哌啶_ 1-基}幾基）丙基]胺甲酸第三丁 H 仿實施例2-1’由4-[4-(三氟甲基）苯氧基]哌啶鹽酸鹽 (913 mg，3.24 mmol)和N_(第三丁氧羰基）L纈胺酸（7〇4 mg，3.24匪〇1)’得[(ls).2_甲基小（{4[4(三氟甲基）苯氧 基m陡-i-基m基）丙基]胺甲酸第三丁酯（141 g，產率98 %)無色油狀物。 Ί85- 200944512 'H-NMR(CDCl3 400 MHz) 5 ： 7.55(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.5 Hz), 5.33(1H, d, J = 8.8 Hz), 4.68-4.60(1H, m), 4.49(1H, dd, J = 8.1 Hz, 6.4 Hz), 3.90-3.49(4H, m), 2.04-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.8 Hz). IR(ATR) cm1 ： 2965, 1705, 1635, 1615, 15 15, 1440, 1320, 1250. MS(ESI, m/z) : 445(M + H)+。 實施例62-2 3-羥基_N-[(1S)_2-甲基-l-({4-[4-(三氟甲基） 苯氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基）苯氧 基]哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（1.41 g，3.16 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基- l-{4-[4-(三氟甲基）苯氧基 ]哌啶-l-基}丁烷-2-胺鹽酸鹽（1.14 g，產率95 %)非晶質。 將所得化合物（220 mg，0.580 mmol)與3-羥基唾喏啉-2-羧酸 (110 mg, 0.5 80 mmol)縮合，得標題目的化合物（132 mg，產 率45 %)白色固體。 H-NMIUCDCh，400 MHz)<5 : 12.57 及 10.15(1H，brs)， 7.98(1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.53(4H, m), 7.37(1H, brs), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.07(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.72-4.65(1H, m), 4.03-3.62(5H, m), 2.36-2.10(2H, m), 2.02-1.80(3H, m), 1.12(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.11(3H, d, J = 6.8 Hz). IR(ATR) cm1 ： 1685, 1630, 1610, 1 5 1 5, 1445, 1 320, 1250. -186 - 200944512 MS(ESI，m/z) : 517(Μ + Η) + · 分析.計算値 C26H27F3N4〇4 ·· C，60.46 ; Η, 5.27 ； Ν, 10.85.實測値：C，60.23 ; Η，5.23; Ν，10.82。 實施例63
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲 Ο 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例63-1 [(13)-1-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）哌啶-1- 基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙 基}胺甲酸第三丁酯（500 mg，1.66 mmol)、4-氟-2-甲氧基酚 (260 mg，1.83 mmol)、三苯膦（480 mg, 1.83 mmol)之甲苯溶 液（15 ml)，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液 (0.93 0 ml，1.83 mmol)，於室溫攪拌一夜。將反應液濃縮所 ^ 得殘渣以中壓分取液體層析（山善公司製、W-Prep 2XY)精 製，得[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜 2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（520 mg，產率74 %)無色非晶 質。 'H-NMRiCDCb, 400 MHz) d ： 6.89 及 6·87(1Η，d，J = 8·8 Hz)，6.65(1H，m)，6.66 及 6.65(1 H，d，J = 2.4 Hz), 6.58 及 6.57(1H，dd，J = 8·8 Hz，2.4 Hz), 5·36(1Η，d，J = 9.2 Hz), 4.50(1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.4 Hz), 3.9 2-3.7 8 (5 H, m), -187- 200944512 3.63-3.39(2H，m)，1·98-1_75(5Η，m)，1.44 及 1·43(9Η, s)， 0.97(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.89(3H, dd, J = 6.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 425(M + H)+。 實施例63-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟·2-甲氧基苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧酪胺 於氮氣流下，[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（400 mg，0.940 mmol)之乙醇溶液（10 ml)加濃鹽酸（5.0 ml)，於室溫下反應 一夜。將反應溶液濃縮，得（2S)-l-[4-(4·氟-2-甲氧基苯氧 基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（340 mg)無色 非晶質。 於氮氣流下，所得化合物（340 mg，0.940 mmol)和3-徑基 喹喏啉-2-羧酸（180 mg，0.940 mmol)之二氯甲烷溶液（10 ml) ，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (270 mg，1.41 mmol)和 1-經基苯并三哇一水合物（150 mg， 1.13 mmol)，更添加 N-甲基嗎琳（0.410 ml, 3.77 mmol)，於 室溫攪拌一夜β反應液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、 食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有 機層濃縮所得殘渣以中壓分取液體層析（山善公司製、W-Prep 2ΧΥ)精製而濃縮。所得殘渣懸浮於乙醚，濾取固形物 ，得標題目的化合物（459 mg，產率98 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.86(1H, brs), 9.55(1H, brs), 7.89(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43-7.37(2H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 6.9 8-6.9 3 ( 1 H, m), 6.78- -188 - 200944512 6.73(1H，m)，4·93(1Η，q，J = 7.8 Ηζ)，4.51·4·43(1Η，m)， 3.99-3.87(2H, m), 3.8K3H, d, J = 6.8 Hz), 3.58-3.45(2H, m), 2.11-1.84(3H, m), 1.75-1.49(2H, m), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97C3H, d, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm'1： 2960, 1685, 1640, 1500, 1450, 1215, 1 190, 1150, 1030. MS(ESI, m/z) ： 497(M + H) + . 分析·計算値 C26H”FN4〇5 · l/4H2〇 : C，62·33 ; H，5.93; 〇 N，11.18; F，3.79.實測値：c，62.07; H，6.02; N， 11.04 ； F， 3.68 。 實施例64
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
實施例64-1 [(lS)-l-({4-[(5-氟嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，2-氯-5-氟嘧啶（452 mg，3.66 mmol)和… {(13)-1-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三 丁酯（1.00 g, 3.32 mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺溶液（20 ml) ，於0°C加63%氫化鈉（278 mg, 7.32 mmol)，於室溫攪拌一 夜。於冰冷下反應液加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水 、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有 機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以中壓分 -189- 200944512 取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製，得[(lS)-l-({4-[(5-氟嘧啶-2·基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸 第三丁酯（568 mg，產率43 %)無色油狀物。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 8 ·36(2H，s)，5.4 1 (1 H, d，J = 9.0 Hz), 5.26-5.16(lH, m), 4.53-4.47(lH, m), 4.06-3.78(2H, m), 3.74-3.45(2H, m), 2.02-1.92(5H, m), 1.50-1.39(9H, m), 0.98(3H, t, J = 6.8 Hz), 0.86(3H, t, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 397(M + H)+。 實施例64-2 N-[(lS)-l-({4-[(5·氟嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1- 〇 基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氟嘧啶-2-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（194 mg，0.489 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-氟嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲 基-卜側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（163 mg)白色固體。將所得化合 物（163 mg，0.489 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（139 mg， 0.7 34 mmol)縮合，得標題目的化合物（90.0 mg，產率39 %)
-190- 200944512 HRMS(ESI，m/z) : 469.2001(計算値 CnHwFNeCh ·· 469· 1999) 實施例65
N-[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）·2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
實施例65-1 [(13)-1-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例64-1，由5-溴-2-氯嘧啶（1.42 g，7.32 mmol)和 {(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三 丁酯（2.00 g，6.66 mmol)，得 N- [(lS)-l-({4-(5-溴嘧啶-2-基 )氧基}哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.74 g ，產率57 %)白色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) ά : 8 ·53(2Η，s)，5 · 36-5.35(1H，m)， 5.27-5.18(1Η, m), 4.51-4.49(1Η, m), 4.02-3.68(3Η, m), 3.59-3.44(1Η, m), 2.1 0-1.82(5Η, m), 1.44(9Η, brs), 0.97(3Η, d, J =6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(FAB, m/z) ： 457(M + H)+。 實施例65-2 N-[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.74 g，3.80 mmol) ’得（2S)-l-{4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基 }-3-甲 -191- 200944512 基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（1.50 g)白色固體。將所得化合 物（200 mg，0.508 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2·羧酸（145 mg, 0.7 62 mmol)縮合，得標題目的化合物（136 mg，產率51 %) 淡黄色固體。 1H-NMR(DMSO-cU，500 MHz) 5 : 1 2·83 (1H，brs)，9.55(1H， brs), 8.77(2H, d, J = 3.9 Hz), 7.86(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38-7.36(2H, m), 5.19(1H, brs), 4.9K1H, q, J = 7.8 Hz), 4.04-3.9 1 (2H, m), 3.5 9 - 3.22 (2H, m), 2.06-2.0K3H, m), 1.78-1.57(2H, m), 0.96-0.95(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1690, 1630, 1540, 1425, 1320. MS(ESI, m/z) ： 529(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 529.1 197(計算値 C”H26BrN6CU : 529.1 198)。 實施例66
5-氟·2-[(1·{Ν-[(3-羥基喹喏啉-2-基）羰基]-L-線胺醯基}暖 啶-4·基）氧基]苯甲酸甲酯 實施例66-1 4·[4-氟-2-(甲氧羰基）苯氧基]哌陡殘酸第二 丁酯 仿實施例23-1，由4-羥基哌啶-卜羧酸第二丁醋（1.50 g， 7.45 mmol)和 5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯（1.40 g，8·20 mm〇1) ’ 得4-[4-氟-2-(甲氧羰基）苯氧基]哌啶·卜竣酸第二丁醋（2·39 -192- 200944512 g，產率91 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.52-7.49(lH, m), 7.17- 7.12(1H, m), 6.95(1H, dd, J = 9.4 Hz, 4.3 Hz), 4.52-4.48(lH, m), 3.90(3H, s), 3.66-3.60(2H, m), 3.48-3.42(2H, m), 1.91-1.78(4H, m), 1.49- 1.43(9H, m). MS(FAB，m/z) : 354(M + H)+。 實施例66-2 2-({l-[N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺醯基]哌啶-4-基}氧基）-5-氟苯甲酸甲酯 Ο
仿實施例23-2，由4-[4-氟-2-(甲氧羰基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.39 g，6.76 mmol)，得5-氟-2-[(哌啶-4-基） 氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽（1.87 g，產率 95%)白色固體。將 所得化合物（1.87 g，6.45 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈 胺酸（1.54 g，7.10 mmol)縮合，得2-({1-[Ν-(第三丁氧羰基 )-L-纈胺醯基]哌啶-4-基}氧基）-5-氟苯甲酸甲酯（2.62 g，產 率90 %)無色非晶質。 H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 : 7.53(1 H，dd，J = 8·6 Hz, 4.3 Hz), 7.18-7.16(1H, m), 6.94(1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 5.36-5.34(lH, m), 4.62-4.60(lH, m), 4.50(1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 3.97(3H, s), 3.89-3.54(4H, m), 1.97-1.83(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 453(M + H)+。 實施例66-3 5-氟-2-[(1-{Ν-[(3-羥基唾喏啉-2-基）羰基]-L-纈胺醯基}哌啶-4-基）氧基]苯甲酸甲酯 -193- 200944512 仿實施例23-3，由2-({1-[Ν-(第三丁氧羰基）-L-纈胺醯基 ]哌啶-4-基}氧基）·5-氟苯甲酸甲酯（1.86 g，5.79 mmol)，得 5-氟-2-[(l-L-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽 (1.72 g)白色固體》將所得化合物（1.00 g，2.57 mmol)與3-羥基喹喏啉-2·羧酸（734 mg，3.86 mmol)縮合，得標題目的 化合物（1.09 g，產率74 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) (5 : 12·83(1 H，s)，9.49(1H，d，J =8.2 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65(1H, t, J = 8.2 Hz), 7.50-7.29(5H, m), 4.92(1H, q, J = 7.4 Hz), 4.78(1H, brs), 3.81(3H, s), 3.71-3.69(4H, m), 2.09-1.67(5H, m), 0.97- 0.95(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1685, 1 640, 1495, 1270, 1 1 85. MS(FAB, m/z) ： 525(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 525.21 27(計算値 C27H3〇FN4〇6 : 525.2149) o 實施例67
N-[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苄醯基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基 丙基]-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例67-1 [(lS)-l-{[4-(6-氟-1,2-苯并異噚唑-3-基）哌 啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，將6-氟-3-(哌啶-4-基）·1，2-苯并異噚哇 -194- 200944512 (2.00 g, 9.08 mmol)與 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（2.17 g， 9_99 mmol)縮合，得[(1 S)-1 -{[4-(6-氟-1，2-苯并異噚唑-3-基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯（3.70 g， 產率97 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.7 1-7.61 (1H, m), 7.29- 7.25(1H, m), 7.09-7.04( 1H, m), 5.35(1H, dd, J = 17.8 Hz, 9.2 Hz), 4.67-4.55(2H, m), 4.1 9-4.09( 1H, m), 3.42-3.27(2H, m), 3.02-2.92(lH, m), 2.24-1.82(5H, m), 1.48-1.46(9H, m), 〇 1.00(3H, t, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, t, J = 6.6 Hz). MS(FAB，m/z) : 420(M + H)+。 實施例67-2 N-[(lS)-l-{[4-(6-氟-1,2-苯并異嗶唑-3-基）哌 啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-{[4-(6-氟-1，2-苯并異噚唑-3-基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯（3.70 g， 8.78 mmol)，得（2S)-l-[4-(6-氟-1，2-苯并異噚唑-3-基）哌啶- 1- 基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（3.20 g)白色固體。將 C) 所得化合物（400 mg，1.12 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸 (319 mg，1.68 mmol)縮合，得 N-[(lS)-l-{[4-(6-氟-1,2-苯并 異噚唑-3-基）哌啶-1-基]羰基卜2-甲基丙基}-3-羥基唾喏啉- 2- 羧醯胺（220 mg，產率40 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 ： 9.50(1H, t, J = 7.6 Hz), 8.07-8.03(lH, m), 7.88-7.61 (3H, m), 7.42-7.2 1 (3H, m), 4.95-4.9K1H, m), 4.51(1H, t, J = 12.1 Hz), 4.27(1H, d, J = 12.1 Hz), 3.53-3.5K1H, m), 3.41-3.25 (1H, m), 3.00-2.93(2H, m), -195- 200944512 2.11-1.75(5H, m), 0.97(6H, t, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1635, 1 530, 1450, 1275, 1 120. MS(FAB, m/z) ： 492(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 492.2035(計算値 CwHnFNsCU : 492.2047) o 實施例67-3 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟-2-羥基苄醯基）哌啶-1-基] 羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於N-[(lS)-l-{[4-(6-氟-1,2-苯并異噚唑-3-基）哌啶-1-基] 羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺（150 mg, 0.305 Q mmol)之甲醇溶液（3.0 ml)，加5%鈀碳觸媒（50.0 mg)，於氫 大氣下室溫攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液 濃縮所得殘渣溶解於四氫呋喃溶液（3.0 ml)，加2N-氫氧化 鈉水溶液（3.0 ml)，於室溫反應一夜。反應液於冰冷下注入 2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水順次洗 淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，得 標題目的化合物（122 mg，產率81 %)淡黄色固體。 •H-NMRCDMSO-ds, 400 MHz) <5 ： 12.83(1H, brs), 12.25(1H, 〇 d, J = 6.3 Hz), 9.48(1H, dd, J = 16.2 Hz, 8.8 Hz), 8.11-8.07(1H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 7.65(1H, t, J =7.8 Hz), 7.40-7.38(2H, m), 6.86-6.84(2H, m), 4.93- 4.92(1H, m), 4.49-4.46(lH, m), 4.22-4.20(lH, m), 3.81- 3.79(1H, m), 3.33-3.30(lH, m), 2.83(1H, m), 2.05- 1.88(3H, m), 1.67-1.40(2H, m), 0.96(6H, t, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm·1 : 2965, 1 685, 1 635，1 530，1200. -196- 200944512 MS(ESI, m/z) ： 517(M + Na)+. HRMS(ESI, m/z) : 5 17.1827(計算値 ChHnFJSUNaOs : 517.1863)。 實施例68
N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基）- 2-甲基丙基]-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例68-1 4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例1-2，由4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.50 g， 7.45 mmol)和 2-溴-4-氟酌（1.57 g，8_20 mmol)，得 4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1·羧酸第三丁酯（2.45 g，產率88 %)無色 油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.3 1-7.27(1H, m), 6.99- 6.93(1H, m), 6.9 1-6.8 6( 1H, m), 4.47-4.43( 1H, m), 3.69- 3.62(2H, m), 3.47-3.44(2H, m), 1.9 1 -1.7 8(4H； m), 1.47- 1.43(9H, m). MS(FAB, m/z) : 374(M + H)+ ° 實施例68-2 4-[4·氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯 於氮氣流下’ 4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (910 mg, 3.67 mmol)和嗎啉（0.0700 ml, 0.801 mmol)之甲苯 溶液（5 ml)’室溫順次加第三丁醇鈉（77.0 mg, 0.801 mmol) -197- 200944512 ' 2,2' -雙（二苯膦基）-1，Γ -聯萘（200 mg，0.320 mmol)、 參（二亞苄基丙酮）二鈀（6 1.0 mg, 0.107 mmol)，加熱回流10 小時。將反應液注入冰水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以中壓分取液 體層析（Biotage公司製、25+M)精製，得4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（154 mg，產率76 %)黄 色油狀物質。
'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 6· 83 -6.80( 1Η， m), 6.63- Q 6.6K2H, m), 4.47-4.42(lH, m), 3.84(4H, t, J = 4.7 Hz), 3.73-3.67(2H, m), 3.3 5 - 3.3 1 (2H, m), 3.08(4H, t, J = 4.7 Hz), 1.91-1.84(2H, m), 1.77- 1.69(2H, m), 1.5 1 -1.43(9H, m). MS(FAB, m/z) ： 381(M + H)+。 實施例68_3 [(lS)-l-{[4-(4-氟-2-嗎啉-4-基苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（154 mg, 0.405 mmol)，得 4-{5-氟-2·[(哌啶-〇 4-基）氧基]苯基}嗎啉鹽酸鹽（128 mg，產率100 %)白色固 體。將所得化合物（128 mg, 0.405 mmol)與N-(第三丁氧羰 基）-L-纈胺酸（132 mg，0.607 mmol)縮合，得[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲 酸第三丁酯（199 mg，產率100 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 6.85-6.8 1 (1Η, m), 6.66- 6.62(2H, m), 5.35(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.5 3-4.51 (2H, m), -198- 200944512 3.85-3.43(4H, m), 3.84(4H, t, J = 4.7 Hz), 3.08(4H, t, J = 4.7 Hz), 1.99- 1.76(5H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.00(3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, t, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 480(M + H)+。 實施例68-4 N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌 啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基] 哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（195 mg, 〇 0.405 mmol) ’ 得（2S)-l-{4_[4-氟-2-(嗎啉-4-基）苯氧基]哌 啶-1-基卜3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（223 mg)白色固體 。將所得化合物（223 mg，0.405 mmol)與3-羥基嗤喏琳-2-羧 酸（11 6 mg，0.608 mmol)縮合，得標題目的化合物（133 mg， 產率57 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.81(1H, s), 9.51(1H, d, J =7.4 Hz), 7.86(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64-7.63(1H, m), 7.39-7.37(2H, m), 7.05-7.02( 1H, m), 6.75-6.73(2H, m), 4.91(1H, O dd, J = 14.5 Hz, 4.5 Hz), 4.60(1H, brs), 3.85-3.57(8H, m), 3.0K4H, t, J = 4.7 Hz), 2.07- 1.59(5H, m), 0.97-0.93(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1 685, 1 630, 1 495, 1 2 1 5, 1 1 20. MS(FAB, m/z) ： 552(M + H) + _ HRMS(ESI, m/z) : 552.2600(計算値 C29H35FN5〇5 : 5 5 2.2622) 實施例69 -199- 200944512
N-〔（IS)-1-{ [4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-羥基-2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例69-1 〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶·1-基]羰基}-2- 羥基-2-甲基丙基〕胺甲酸第三丁酯
於氮氣流下，4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（116 mg, 0.500 mmol)和N-(第三丁氧羰基）-(S)-2-胺基-3-羥基-3·甲基丁酸 (117 mg，0.500 mmol)之二氯甲烷溶液（2.0 ml)，於 0°C 加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（115 mg, 0.600 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物（81.0 mg，0.600 mmol)、N-甲基嗎啉（0.440 ml, 2.00 mmol)，於室溫攪拌一 夜。將反應液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和氯化銨水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽膠層析精 製，得〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-羥基-2-甲基丙基〕胺甲酸第三丁酯（89.0 mg，產率44 %)無色非 晶質。 主要：'H-NMIUCDCh， 500 MHz) 5 : 7.00-6.96(2H，m)， 6.86-6.85(2H, m), 5.50(1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72(1H, s), 4.50-4.48(lH, m), 4.45(1H, s), 3.8 1-3.7 9 (2H, m), 3.66- 3.64(2H, m), 1.99-1.84(4H, m), 1.44(9H, s), 1.25(6H, s). 次要：^H-NMFUCDCh，500 MHz) <5 : 7.00-6.96(2H, m), 6.86-6.85(2H, m), 5.52(1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79(1H, s), -200- 200944512 4.45-4.43(1 H, m), 4.43(1Η, s), 3.96-3.94(2Η, m), 3.82- 3.79(2Η, m), 1.99-1.84(4Η, m), 1.44(9Η, s), 1.21(6Η, s). MS(FAB, m/z) : 410(Μ + Η)+。 實施例69-2 N-〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基 }-2-羥基-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
於〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-羥基-2-甲基丙基〕胺甲酸第三丁酯（86.0 mg，0.210 mmol)之1,4-二 噚烷溶液（2.0 ml)，加水（0.5 ml)和濃鹽酸（0.5 ml)，於室溫 反應一夜。將反應液濃縮，得（3S)-3-胺基-4-[4-(4-氟苯氧 基）哌啶-1·基]-2-甲基-4-側氧丁烷·2-醇鹽酸鹽無色油狀物 。此不精製，就此供其次之反應。 於氮氣流下所得化合物和3-羥基喹喏啉-2·羧酸（40.0 mg， 0.210 mmol)之二氯甲烷溶液（4.0 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（48.0 mg, 0.250 mmol) 和 1-羥基苯并三唑一水合物（34.0 mg，0.250 mmol)，更添 加N-甲基嗎啉（0.0930 ml, 0.840 mmol)，於室溫攪拌一夜 。將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取 液以水、食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機 層濃縮所得殘渣以矽膠層析精製，得所得殘渣懸浮於乙醚 後，濾取固形物，得標題目的化合物（62.0 mg，產率62 %) 淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) <5 ： 12.86(1H, s), 9.74(1H, m), 7.88(1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.41-7.3 8 (2H, m), 7.15-7.10(2H, m), 7.04-7.0K2H, m), 5.11(1H, m), 4.93(1H, s), -201- 200944512 4.62-4.58(lH, m), 4.02-3.9 3 (2H, m), 3.57-3.53(lH, m), 3.32-3.30(1H, m), 2.01-1.98(1H, m), 1.9 3 - 1.8 9 ( 1H, m), 1.70- I. 68(1H, m), 1.53- 1.49(1H, m), 1.24(3H, s), 1.17(3H, s). IR(KBr) cm·1 ： 2975, 1 685, 1 625, 1 505, 1 205. HRMS(ESI, m/z) ： 483.2050(tf ^ C25H28FN4O5 ： 483.2043). 分析.計算値 C“H27FN4〇5.0.2H2O : C，61.77 ; H, 5.68 ； N, 11.53 ； F，3.91.實測値：C，61.73 ; H, 5.51 ； N, II. 59 ； F， 4.14 » 實施例70
乙酸5-氟-2-[(1-{Ν-[(3·羥基喹喏啉-2-基）羰基]-L-纈胺醯基 }哌啶-4-基）氧基]苄酯 實施例70-1乙酸2-({1-[Ν-(第三丁氧羰基）-L-纈胺醯基]哌 啶-4-基}氧基）-5-氟苄酯 於氮氣流下，4-(4·氟-2-甲氧羰基苯氧基）哌啶-1-羧酸第 三丁酯（1.59 g，4.50 mmol)之四氫呋喃溶液（50 ml)，於0°C 徐徐滴下氫化二異丁基鋁之甲苯溶液（0.990 M，13.6 ml, 13.5 mmol)，於0°C攪拌1小時。反應終了後，順次加 Rochelle鹽之水溶液、乙酸乙酯，於室溫攪拌一夜。反應 液以乙酸乙酯萃取後，萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥而濃縮 ，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精 -202- 200944512 製，得4-(4-氟·2·羥甲基苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.13 g，產率77 %)無色油狀物。 於氮氣流下，所得化合物（350 mg，1.08 mmol)之吡啶溶 液（5 ml)加乙酸酐（0.304 ml, 3.24 mmol)，於室溫攪拌一夜 。將反應液濃縮，得4-(2-乙醯氧基甲基-4-氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（396 mg)無色油狀物。 Ο
仿實施例23-2，由所得化合物（396 mg, 1.08 mmol)，得 乙酸5-氟-2-[(哌啶-4-基）氧基]苄酯鹽酸鹽（328 mg)白色固 體。將所得化合物（328 mg, 1.08 mmol)與N-(第三丁氧羰基 )-L-纈胺酸（352 mg，1.62 mmol)縮合，得乙酸·2-({1-[Ν-(第 三丁氧羰基）-L-纈胺醯基]哌啶-4-基}氧基）-5-氟苄酯（475 mg,產率94 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) d ： 7.08(1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.9 Hz), 6.99-6.96(lH, m), 6.82(1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 5.35(1H, d, J = 9.0 Hz), 5.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.58-4.48(2H, m), 3.88-3.48(4H, m), 2.11(3H, s), 1.99-1.8 1 (5H, m), 1.47-1.44(9H, m), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J =6.6 Hz). MS(FAB, m/z) ： 467(M + H)+。 實施例70-2乙酸5-氟·2-[(1-{Ν·[(3-羥基喹喏啉-2-基）羰 基]-L-纈胺醯基}哌啶-4-基）氧基]苄酯 仿實施例23-3，由乙酸2-({1·[Ν-(第三丁氧羰基）-L-纈胺 醯基]峨陡-4 -基}氧基）-5 -氟节酯（475 mg, 1.02 mmol)，得乙 酸5-氟-2-[(1-纈胺醯基哌啶-4-基）氧基]苄酯鹽酸鹽（4 1〇 -203- 200944512 mg)白色固體。將所得化合物（230 mg，0.571 mmol)與3-羥 基喹喏啉-2·羧酸（163 mg，0.856 mmol)縮合，得標題目的化 合物（240 mg，產率78 %)淡黄色固體。 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 9.57(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86-7.85(lH, m), 7.64-7.62(lH, m), 7.38(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.15(3H, m), 5.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.91(1H, m), 4.7K1H, brs), 4.10(1H, brs), 3.70-3.54(4H, m), 2.08- 1.60(8H, m), 0.95(6H, t, J = 5.9 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1685, 1640, 1495, 1 225, 1030. 〇 MS(ESI, m/z) ： 539(M + H) + , 561(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) · 561.21 38(計算値 C28H”FN4Na〇6 : 561.2125)。 實施例71
N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(羥甲基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基）-2- Ο 甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於5-氟-2-[(1-{Ν-[(3-羥基喹喏啉-2-基）羰基]-L-纈胺醯基 }峨旋-4 -基）氧基]苯甲酸甲醋（120 mg，0,223 mmol)之四氫 呋喃溶液（3.0 ml)加2N-氫氧化鈉水溶液（3 ml)，於室溫攪 拌一夜。冰冷下，將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸 乙酯萃取’萃取液以水、食鹽水順次洗淨。所得有機層以 無水硫酸鈉乾燥而濃縮，得標題目的化合物（84.0 mg，產 -204- 200944512 率76 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-dfi, 400 MHz) <5 ： 12.82(1H, s), 9.52(1H, d, J =8.8 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64(1H, m), 7.39-7.37(2H, m), 7.18-7.16( 1H, m), 7.07-6.98(2H, m), 5.19- 5.18(1H, m), 4.92(1H, dd, J = 14.7 Hz, 6.5 Hz), 4.64(1H, brs), 4.53-4.5K2H, m), 3.8 5 - 3.3 7 (4H, m), 2.1 0-1.5 8 (5 H, m), 0.95(6H, t, J = 5.9 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1685, 1 635, 1 490, 1 1 95, 1045. O MS(ESI, m/z) ： 497(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 5 19.2026(計算値 C26H29FN4Na〇5 ： 519.2019)。 實施例72
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]_3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例72-1 4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例23-1，由4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（740 mg, 3.68 mmol)和 5 -氟-8-經基唾琳（600 mg，3.68 mmol)，得 4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.14 g，產率 90 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) 5 ： 8.99(1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.40(1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz), 7.49(1H, dd, J = 8.8 -205- 200944512
Hz, 4.2 Hz), 7.12(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.06(1H, dd, J = 8.3 Hz, 4.9 Hz), 4.72-4.67(lH, m), 3.95(2H, brs), 3.22-3.17(2H, m), 2.09-2.05(2H, m), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.47 -1.45(9H, m). MS(FAB, m/z) : 347(M + H)+。 實施例72-2 [(13)-1-({4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌啶-1- 基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-[(5-氟-喹啉-8-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（1.14 g, 3.29 mmol)，得5-氟-8-[(哌啶-4-基）氧基] 喹啉鹽酸鹽（1.02 g)白色固體。將所得化合物（720 mg，2.26 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（5 88 mg，2.71 mmol)縮 合，得[(lS)-l-({4-[(5-氟喹啉·8-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（772 mg，產率77 %)無色非晶 質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ : 8.99(1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.42(1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz), 7.5K1H, dd, J =8.4 Hz, 4.2 Hz), 7.17-7.06(2H, m), 5.38 -5.36(lH, m), 4.82- 4.80(1H, m), 4.55-4.52(lH, m), 4.15-4.09(1H, m), 4.02- 3.94(1H, m), 3.56-3.42(2H, m), 2.18-1.93(5H, m), 1.45- 1.45C9H, m), 0.99(3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, t, J =6.8
Hz). MS(FAB，m/z) : 445(M + H)+。 實施例72-3 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]哌 200944512 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（772 mg, 1.73 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-氟喹啉-8-基）氧基]贼啶- l-基 }-3-甲 基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（725 mg)白色固體。將所得化 合物（200 mg，0.478 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（136 mg， 0_717 mmol)縮合，得標題目的化合物（160 mg，產率65 %) 淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.8K1H, brs), 9.66(1H, brs), 8.98(1H, dd, J = 4.2 Hz, 1.5 Hz), 8.45(1H, dd, J = 8.4 O Hz, 1.5 Hz), 7.85(1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz), 7.66-7.63(2H, m), 7.38-7.36(4H, m), 4.95-4.9K2H, m), 4.03-4.01 (2H, m), 3.59-3.33(2H, m), 2.09-1.68(5H, m), 0.97(6H, t, J = 7.0 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1685, 1630, 1530, 1475, 1255, 1090. MS(ESI, m/z) ： 518(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 518.2191(計算値 C28H28FN5〇4: 5 1 8.2203) 實施例7 3 ❹
N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例73-1 4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基]哌聢-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，4-(2-溴-4-氟苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 -207- 200944512 (350 mg, 0.935 mmol)和 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 噚硼茂烷-2-基）-1Η-吡唑（233 mg，1.12 mmol)之1，2-二甲氧 基乙烷-水（5.0 ml，4: 4，v/v)之混合溶液，順次加碳酸鉀 (775 mg，5.61 mmol)、肆（三苯膦）鈀（108 mg, 0.0935 mmol) ，加熱回流而攪拌一夜。反應液終了後，反應液冷却至室 溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順 次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮 所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25+M)精製 ，得4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基]哌啶-1-羧酸 〇 第三丁酯（253 mg，產率72 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75(1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.16( 1H, m), 6.9 1-6.83(2H, m), 4.45-4.43(lH, m), 3.95(3H, s), 3.7 4 - 3.72(2H, m), 3.28-3.2K2H, m), 1.94- 1.88(2H, m), 1.74 -1.69 (2H, m), 1.47- 1.46(9H, m). MS(FAB, m/z) : 376(M + H)+。 實施例 73-2 [(lS)-l-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）Ο 苯氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯，得4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基]哌啶鹽酸鹽（210 mg，產率100 %)白色固體。 將所得化合物（210 mg，0.674 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（176 mg，0.809 mmol)縮合，得[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(1_甲基·1Η-吡唑-4-基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基 -208- 200944512 ]胺甲酸第三丁酯（158 mg，產率49 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz)<5 ： 7.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.75(1H, d, J = 11.3 Hz), 7.20-7.15(1H, m), 6.91-6.84(2H, m)，5.33(1H，t，J = 8.6 Hz), 4.53-4.47(2H，m), 3.95(3H，s)， 3.79-3.60(2H, m), 3.47-3.40(2H, m), 2.05 -1.80(5H, m), 1.45-1.42(9H, m), 0.96(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 475(M + H)+。
實施例 73-3 N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基） 苯氧基]哌啶-1_基丨羰基）·2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧 醯胺 仿實施例 23-3，由[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(1-甲基-1Η-吡 唑-4-基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三 丁酯（158 mg，0.333 mmol)，得（2S)-l-{4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺 鹽酸鹽（137 mg)白色固體。將所得化合物（70.0 mg，0.170 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（49.0 mg，0.256 mmol)縮合， 得標題目的化合物（92.0 mg，產率99 %)淡黄色固體。 ^-NMRCDMSO-de, 400 MHz) 5 : 12.80(1H, brs), 9.54(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.13(1H, d, J = 5.9 Hz), 7.93(1H, d, J = 5.5 Hz), 7.84(1H, dd, J = 16.0 Hz, 7.6 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44(1H, dd, J = 10.0 Hz, 2.9 Hz), 7.39-7.37(2H, m), 7.18-7.16(1H, m), 7.01 -6.97(1H, m), 4.94-4.9 1 (1 H, m), 4.71-4.68(1H, m), 4.02-3.87(2H, m), 3.86(3H, d, J = 12.9 Hz), -209- 200944512 3.53-3.16(2H, m), 2.18-1.54(5H, m), 1.05-0.85(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1210. MS(ESI, m/z) ： 569(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 569.2304(計算値 CnHnFNeNaCh ： 569.2288) ° 實施例74
〜[(15)-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]- 6-氟-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例74-1 6-氟-3-羥基唾喏啉-2-羧酸乙酯 於氮氣流下，將4-氟-2-硝基苯胺（672 mg, 4·31 mmol)和 酮丙二酸二乙酯（500 mg, 2.87 mmol)溶解於乙醇（30 ml)， 於室溫攪拌1.5小時。其後加氯化錫（II)二水合物（1.62 g， 7.18 mmol)，更攪拌一夜。將反應液減壓下濃縮至5.0 ml ，注入2N-鹽酸水溶液，以二氯甲烷萃取，萃取液以水、 食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有 機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製 、25 + M)精製，得6-氟-3-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-2-羧 酸乙酯（105 mg，產率16 %)淡黄色固體。 於氮氣流下，所得化合物（59.0 mg，0.248 mmol)之二氯甲 烷溶液（3.0 ml)室溫加2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（66.0 mg, 0.290 mmol)，於室溫攪拌3小時。反應終了後，反應液注 入冰水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、食鹽水順次洗淨 -210- 200944512 後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓 分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製，得6-氟-3-羥 基唾喏啉-2-羧酸乙酯（52.0 mg，產率90 %)白色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.68(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.43(2H, m), 4.57(2H, q, J = 7.0 Hz), 1.49(3H, t, J = 7.0 Hz). MS(FAB, m/z) ： 237(M + H)+。 實施例74-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-
2- 甲基丙基]-6-氟-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於氮氣流下6-氟-3-羥基喹喏啉-2-羧酸乙酯（73.0 mg, 0.309 mmol)之水溶液（2.0 ml)，加氫氧化鋰一水合物（32.0 mg, 0.77 3 mmol)，於室溫反應2.5小時。將反應液於冰冷 下注入2N-鹽酸水溶液，濾取沈澱之固體，乾燥而得6-氟- 3- 羥基-2-喹喏啉羧酸（52.0 mg，產率81 %)淡黄色固體。 於氮氣流下，所得化合物（52.0 mg，0.250 mmol)和（2S)-1- [4_(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺（74.0 mg, 0.250 mmol)之二氯甲烷溶液（5.0 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（72.0 mg，0.375 mmol)和 1-羥基苯并三唑一7jc 合物（51.0 mg, 0.375 mmol)， 於室溫攪拌一夜。將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸 乙酯萃取，萃取液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽 水順次洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得 殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製而濃 縮。所得殘渣懸浮於二氯甲烷-乙醚混合溶劑，濾取固形物 -211- 200944512 ，得標題目的化合物（90.0 mg，產率74 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) <5 ： 12.86(1H, brs), 9.46(1H, brs), 7.72(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.57-7.55(lH, m), 7.40(1H, dd, J = 9.3 Hz, 4.6 Hz), 7.13-7.11 (2H, m), 7.04-7.00(2H, m), 4.90(1H, dd, J = 13.2 Hz, 7.3 Hz), 4.60-4.59(lH, m), 3.93-3.90(2H, m), 3.49-3.3 1 (2H, m), 2.09-1.9 1 (3 H, m), 1.66- 1.55(2H, m), 0.94(6H, t, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1690, 1640, 1505, 1245, 1205. MS(ESI, m/z) ： 507(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 507.1 804(計算値 C25H26F2N4Na〇4 : 507.1819) « 實施例75
N-[(lS)-l-U4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3,4-噚二唑-2-基）苯氧基] 哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例75-1 2-[(1-{Ν-[(苄氧羰基）胺基]-L-纈胺醯基}哌啶-4-基）氧基]-5-氟苯甲酸甲酯 仿實施例23-2，由4-[4-氟-2-(甲氧羰基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.20 g，3.40 mmol)，得5-氟-2-[(哌啶-4-基） 氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽（985 mg，產率100 %)白色固體。 將所得化合物（985 mg, 3.40 mm〇l)與N-(苄氧羰基）-L-纈胺 酸（1.02 g，4.07 mmol)縮合，得 2-[(1-{Ν-[(苄氧羰基）胺基]- -212- 200944512 L·纈胺醯基}哌啶-4-基）氧基]-5-氟苯甲酸甲酯（1.49 g，產 率90 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCls, 400 MHz) <5 ： 7.53(1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.32C5H, m), 7.19-7.14( 1 H, m), 6.93(1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.62(1H, t, J = 8.0 Hz), 5.10-5.09 (2H, m), 4.62-4.55(2H, m), 4.0 1 - 3.9 8 (1H, m), 3.88(3H, s), 3.88- 3.53(3H, m), 1.93 -1.89(5H, m), 0.99(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz). Ο
MS(FAB，m/z) : 487(M + H)+。 實施例75-2 {(lS)-l-[(4-{2-[(2-乙醯肼基）羰基]-4-氟苯氧 基}哌啶-1-基）羰基]·2-甲基丙基}胺甲酸苄酯 於2-[(1-{Ν-[(苄氧羰基）胺基]-L-纈胺醯基}哌啶-4-基）氧 基]-5-氟苯甲酸甲酯（1.23 g，2.53 mmol)之四氫呋喃溶液（30 ml)，加2N-氫氧化鈉水溶液（30 ml)，於室溫反應一夜。將 反應液於冰冷下注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。 萃取液以水、食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮 ，得2-[(1-{Ν-[(苄氧羰基）胺基]-L-纈胺醯基}哌啶-4-基）氧 基]-5-氟苯甲酸（840 mg)。 於所得化合物（840 mg, 1.78 mmol)和乙醯肼（198 mg，2.67 mmol)之四氫呋喃溶液（25 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（512 mg, 2.67 mmol)和1-羥基 苯并三唑一水合物（361 mg，2.67 mmol)，於室溫攪拌一夜 。將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，萃取 液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後， -213- 200944512 所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮’所得殘渣 以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製’得 {(lS)-l-[(4-{2-[(2-乙醯肼基）羰基]-4·氟苯氧基}哌啶-1-基） 羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸苄酯（854 mg，產率91 %)無色非 晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 10.82-1 0.74( 1Η, m), 9.33- 9.23(1H, m), 7.90(1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 7.35-7.33(5H, m), 7.21-7.18(1H, m), 6.99(1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.67(1H, m), 5.11-5.10(2H, m), 4.73-4.70(lH, m), 4.58- 4.56(1H, m), 4.11-3.95(2H, m), 3.55-3.46(2H, m), 2.12(3H, d, J = 7.4 Hz), 1.97-1.79(5H, m), 1.01(3H, t, J = 6.6 Hz), 0.91(3H, t, J = 6.6 Hz)。 實施例 75-3 [(lS)-l-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3,4-噚二唑-2-基）苯氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸苄酯 於氮氣流下，{(lS)-l-[(4-{2-[(2-乙醯肼基）羰基]-4-氟苯 氧基}哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸苄酯（420 mg， 0.7 95 mmol)之二氯甲烷溶液（15 ml)，加對甲苯磺醯氯（420 mg，0.874 mmol)、三乙胺（0.244 ml, 1.75 mmol)，於室溫攪 拌一夜。冰冷下將反應液注入2N-鹽酸水溶液，以乙酸乙 酯萃取，萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以 無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液 體層析（Biotage 公司製、25 + M)精製，得[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3,4·噚二唑-2-基）苯氧基]哌啶-i-基}羰基）-2_甲 基丙基]胺甲酸苄酯（227 mg，產率56 %)無色非晶質》 -214- 200944512 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 7.69-7.63(lH, m), 7.36- 7.31(5H, m), 7.19-7.16(1H, m), 7.00(1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz), 5.60(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.09(2H, s), 4.72-4.67(lH, m), 4.56(1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.7 Hz), 4.07-3.49(4H, m), 2.60(3H, s), 1.97-1.9K5H, m), 0.99(3H, t, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, t, J =6.6 Hz)。
實施例 75-4 N-[(lS)-l-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噚二唑-2-基）苯氧基]哌啶-l-基丨羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於[(13)-1-({4-[4-氟-2-(5-甲基-1，3,4-噚二唑-2-基）苯氧基] 哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸苄酯（464 mg, 0.909 mmol)之甲醇溶液（10 ml)，加5%鈀碳觸媒（193 mg)，於氫 大氣下，室溫攪拌3小時。反應溶液以矽藻土過濾，將濾 液濃縮，得（2S)-l-{4-[4-氟-2-(5-甲基-1,3,4-啤二唑-2-基）苯 氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺（334 mg，產率98 %)白色結晶。 於所得化合物（165 mg, 0.438 mmol)和3-羥基喹喏啉-2-羧 酸（125 mg, 0.657 mmol)之二氣甲院溶液（5.0 ml)，室溫加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（126 mg， 0.657 mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物（89.0 mg，0.657 mmol)，於室溫攪拌一夜。將反應液注入2N-鹽酸水溶液， 以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將 有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司 -215- 200944512 製、25 + M)精製而濃縮。所得殘渣懸浮於二氯甲烷-二甲基 醚混合溶劑，濾取固形物，得標題目的化合物（217 mg，產 率90 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 1 2.82( 1H, brs)，9 ·50( 1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.65-7.63(2H, m), 7.49-7.36(4H, m), 4.94-4.8 5 (2H, m), 3.7 1-3.6 1 (4H, m), 2.55(3H, d, J = 12.9 Hz), 1.96-1.84(5H, m), 0.97-0.93(6H, m). IR(KBr) cm-1 : 2965，1685, 1640，1540，1480，1 265. MS(ESI, m/z) ： 571(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 571.2075(計算値 CnHwFNeNaCh : 571.2081)。 實施例76
3-羥基-N-[(1S)-2-甲基-1-((4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]哌 啶-1-基丨羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例76-1 [(lS)-2-甲基-l-({4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 於[(lS)-4-(4-羥基哌啶-1-羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三 丁酯（1.00 g，3.33 mmol)、5-羥基-2-甲基吡啶（404 mg, 3.66 mmol)、三苯膦（1.05 g, 3.99 mmol)之甲苯溶液（15 ml)，室 溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.10 ml, 3.99 mmol)，而攪拌4曰。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以乙 酸乙酯稀釋後，以1N-氫氧化鈉水溶液、水、食鹽水順次 -216- 200944512 洗淨後，所得有機層以IN-鹽酸萃取。水層以5N-氫氧化 鈉水溶液作成鹼性，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以無水 硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，得[(lS)-2-甲基-l-({4-[(6-甲 基吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 (9 80 mg，產率72%)無色非晶質。
'H-NMRiCDCh) δ ： 8.20(1H, s), 7.14-7.07(2H, m), 5.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 4.56-4.48(2H, m), 3.82-3.46(4H, m), 2.50(3H, s), 1.99-1.80(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 392(M + H)+。 實施例76-2(2S)-3-甲基- l-{4-[(6·甲基吡啶-3-基）氧基]哌 啶- l-基}-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-2-甲基-l-({4-[(6-甲基吡啶-3-基 )氧基]哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（980 mg, 2.50 mmol)，得（2S)-3-甲基- l-{4-[(6-甲基吡啶-3·基）氧基]哌啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（907 mg，產率 1〇〇 %)無 色非晶質。 'H-NMRCCDsOD) ά ： 8.52(1H, s), 8.21-8.1 8( 1 H, m), 7.85(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.96(1H, s), 4.38(1H, d, J = 4.3 Hz), 4.12-3.43(4H, m), 2.71(3H, s), 2.24-2.03(3H, m), 1.93- 1.74(2H, m), 1.11(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 292(M + H)+。 實施例76-3 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]哌啶-卜基}羰基）丙基]喹喏啉-2_羧醯胺 -217- 200944512 仿實施例29-4，由（2S)-3_甲基·1-{4·[(6-甲基吡啶-3-基） 氧基]哌啶-1-基卜1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.549 mmol)，得標題目的化合物（228 mg，產率 90 %)黄色固體 〇 'H-NMR(CDCl3) 5 ： 12.73(1H, br s), 10.04(1H, br s), 8.23(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 8.00(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55(1H, br s), 7.4 1-7.37(1 H, m), 7.17-7.13(1H, m), 7.09(1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.7 Hz), 5.10-5.05(1H, m), 4.63-4.57(lH, m), 4.03-3.68(4H, m), 2.5K3H, d, J = 2.3 Hz), 2.40-1.87(5H, m), 1.14-1.09(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 3440, 2960, 1685, 1635, 1525. MS(ESI, m/z) ： 464(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 464.23 16(計算値 C25H3〇N5〇4 : 464.2298). 分析.計算値 C25H”N5〇4 · l/2H2〇 : C, 63_54 ; H, 6.40 ； N, 14.82.實測値：C, 63.76 ; H, 6.13 ； N，14.80。 實施例77
N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例77-1 [(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例卜2，由 [(lS)-l-(4-羥基哌啶-1-羰基）-2-甲基 丙基]胺甲酸第三丁酯（1·〇〇 g，3.33 mmol)和3-氯-5-羥基吡 -218- 200944512 陡（474 mg，3.66 mmol)，得[(1 S)-1 -({4-[(5 -氯 n比陡-3-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（25 3 mg ，產率18%)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh) 5 ： 8.21(2H, s), 7.24-7.22(lH, m), 5.34-5.32(1H, m), 4.64-4.48(2H, m), 3.8 7 - 3.5 3 (4H, m), 2.05- 1.86(5H, m), 1.44(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 412(M + H)+。
實施例77-2(2S)_l-{4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（253 mg, 0.614 mmol) ’得（2S)-l-{4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]Big啶-卜基}-3-甲 基-1_側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（236 mg，產率100 %)無色非 晶質。 'H-NMRCCDsOD) 6 ： 8.56-8.5 1 (2H, m), 8.21-8.1 9(1 H, m), 4.97(1H, s), 4.38(1H, s), 4.10-3.45(4H, m),' 2.23-1.77(5H, m), 1.12(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 312(M + H)+。 實施例77-3 N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-l-{4-[(5-氯吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（236 mg，0.613 mmol) ’得標題目的化合物（189 mg，產率 64%)黄色固體 -219- 200944512 lH-NMR(CDCl3) δ ： 12.35(1H, br s), 10.18(1H, br s), 8.25-8.22(2H, m), 8.04 - 8.00( 1H, m), 7.64-7.22 (4H, m), 5.10- 5.05(1H, m), 4.68-4.62(lH, m), 4.03-3.66(4H, m), 2.35- 1.88(5H, m), 1.14-1.09(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1685, 1640, 1520, 1420. MS(ESI, m/z) : 484(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 506.1579(計算値 C24H26ClN5Na〇4 : 506.1 57 1). 分析.計算値 C24H26ClN5〇4 : C, 59.56 ; H, 5,42 ; N, 14.47 ; Cl, 7.33.實測値：C, 59.63 ; H, 5.32 ; N, 14.51 ； Cl, 7.64。 實施例78
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 實施例78-1 4-{[3·(三氟甲基）吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-羧酸 第三丁酯 於60%氫化鈉（404 mg, 10.6 mmol)之N，N-二甲基甲醢胺 懸浮液（4.8 ml)，於Ot加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.30 g，5.78 mmol)，於室溫攪拌30分。更於0°C加4-氯-3-(三氟甲基）吡啶鹽酸鹽（1.00 g, 4.82 mmol)，於室溫攪拌 -220- 200944512 5小時。於反應液加水、1 Ν鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯洗 淨》水層以1Ν·氫氧化鈉水溶液作成鹼性，以乙酸乙酯萃 取後，萃取液以水及飽和食鹽水洗淨。所得有機層以無水 硫酸鈉乾燥而濃縮，得4-{[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]氧基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯（884 mg，產率53 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3) δ 8.70(1H, s), 8.61(1H, d, J = 4.7 Hz), 6.90(1H, d, J = 4.7 Hz), 4.79-4.76(lH, m), 3.65-3.60(2H, m), 3.50-3.46(2H, m), 1.92-1.87(4H, m), 1.47(9H, s). Ο
MS(ESI，m/z) : 347(M + H)+。 實施例78-2 {(lS)-2-甲基-1·[(4-{[3-(三氟甲基）吡啶-4-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例29-2，由4-{[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]氧基}哌 啶-1-羧酸第三丁酯（884 mg，2.55 mmol)，得{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基} 胺甲酸第三丁酯（610 mg，產率 54 %)無色非晶質。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 8.72(1H, s), 8.64(1H, d, J = 4.7 Hz), 6.90(1H, d, J = 4.7 Hz), 5.32(1H, d, J = 7.4 Hz), 4.89-4.84(lH, m), 4.49(1H, dd, J = 7.2 Hz, 4.5 Hz), 4.22-3.98(1H, m), 3.76-3.29(3H, m), 2.02-1.91 (5H, m), 1.44(9H, s), 0.99-0.88(6H, m). MS(ESI, m/z) : 446(M + H)+。 實施例78-3(2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4·{[3-(三氟甲基）吡 啶-4-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽 仿實施例29-3，由{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[3-(三氟甲基）吡 -221- 200944512 啶-4-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（610 mg，1.37 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[3-(三氟甲 基）吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽（583 mg ，產率100 %)無色非晶質。 'H-NMR(CD3〇D) δ ： 9.10(1H, s), 8.95(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.02(1H, dd, J = 10.2 Hz, 7.0 Hz), 5.46-5.37(lH, m), 4.40(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.07-3.52(4H, m), 2.24-1.90(5H, m), 1.14-1.02(6H, m). MS(ESI, m/z) : 346(M + H)+。 實施例78-4 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基·1-[(4-{[3-(三氟甲基）吡 啶-4-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例29-4，由（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[3-(三氟 甲基）吡啶-4_基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.478 mmol)，得標題目的化合物（152 mg，產率 61%) 無色固體。 'H-NMRCCDCh) <5 ： 12.21(1H, brs), 10.16(1H, brs), 8.74-8.64(2H, m), 8.06-8.00( 1H, m), 7.6 3-7.22 (3 H, m), 6.92(1H, d, J = 5.9 Hz), 5.10-5.03(1H, m), 4.93-4.88(1H, m), 4.41-3.33(4H, m), 2.34-2.0 1 (5H, m), 1.1 5-1.1 0(6H, m). IR(KBr) cm·1 ： 3430, 2965, 1690, 1645, 1600. MS(ESI, m/z) : 518(M + H) + . HRMS(ESI，m/z) : 540.1 825(計算値 C25H26F3N5Na〇4 : 540.1835). 分析.計算値 C25H26F3N5〇4 : C, 58.02 ; H, 5.06 ； N, -222- 200944512 13.53 ; F，11.01.實測値：C，57.77 ; H，4.93 ; N, 13.48 ； F， 11.19 。 實施例79
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}唾喏啉-2-羧醯胺 實施例79-1 {(lS)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例64-1，由2-氯-4-(三氟甲基）嘧啶（0.883 ml, 7.3 2 mmol)和{(IS)-1-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基} 胺甲酸第三丁酯（2.00 g，6.66 mmol)，得{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基）嘧啶·2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基} 胺甲酸第三丁酯（2.74 g，產率92 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) <5 ： 8.80(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.3K1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 - 5.3 3 (2H, m), 4.53(1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz), 4.04-3.49(4H, m), 2.16-1.89(5H, m), 1.47(9H, s), 1.00(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 447(M + H)+。 實施例79-2 3•羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[4-(三氟甲基）嘧 -223- 200944512 啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（2.74 g，6.14 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺鹽酸鹽（2.48 g)白 色固體。將所得化合物（200 mg，0.522 mmol)與3-羥基喹喏 啉-2·羧酸（136 mg, 0.784 mmol)縮合，得標題目的化合物 (240 mg，產率92 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-da, 400 MHz) <5 ： 12.86(1H, brs), 9.56(1H, brs), 9.03(1H, t, J = 4.0 Hz), 7.89(1H, dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz), 7.67-7.66(2H, m), 7.42-7.40(2H, m), 5.33-5.32(1H, m), 4.95(1H, q, J = 8.0 Hz), 4.05-3.90(2H, m), 3.59-3.40(2H, m), 2.06-1.74(5H, m), 1.12-0.97(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1690, 1645, 1425, 1 155. MS(ESI, m/z) ： 519(M + H) + . HRMS(ESI，m/z): 5 1 9.1956(計算値 C24H26F3N6〇4: 5 1 9.1 967) o 實施例80
3- 羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例80-1 4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 仿實施例64-1，由5-溴-2-氯嘧啶（2.84 g，13.3 mmol)和 4- 羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.68 g，13.3 mmol)，得4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.10 g，產率44 -224- 200944512 %)白色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) (5 ： 8.48(2H, s), 5.1 0-5.06( 1H, m), 3.76- 3.75(2H, m), 3.29-3.23(2H, m), 1.94-1.94(2H, brm), 1.77- 1.74(2H, m), 1.42(9H, s). MS(EI，m/z) : 355(M)+。 實施例80-2 4-[(5-苯基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯
於氮氣流下，4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁醋（750 mg, 2.09 mmol)和苯基硼酸（382 mg, 3.14 mmol)之 1，2-二甲氧基乙烷·水之混合溶液（5.0 ml, 4 : 1，v/v)，順 次加碳酸鉀（1.73 g，12.5 mmol)和肆（三苯膦）鈀（242 mg, 0.0209 mmol) ’加熱回流而攪拌一夜。反應終了後，反應 液冷却至室溫，加水而以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽 和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取 液體層析（Biotage公司製、40 + M)精製，得4-[(5-苯基嚼淀-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（5 84 mg，產率79 %)白色 固體。 'H-NMR(CDCb, 400 MHz) δ : 8.68(2H, s), 7·45-7·40(5Η，m), 5.23-5.18(1H, m), 3.80-3.79(2H, m), 3.3 3 - 3.26(2H, m), 2.01-1.99(2H, m), 1.83 - 1.80(2H, m), 1.41(9H, s). MS(FAB, m/z) : 455(M + H)+。 實施例80-3 [(lS)-2-甲基·1-({4-[(5-苯基嘧啶-2·基）氧基] 哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 -225- 200944512 仿實施例23-2，由4-[(5-苯基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧 酸第三丁酯（580 mg, 1.63 mmol) ’ 得 5-苯基-2-〔（哌啶-4-基）氧基]嘧啶鹽酸鹽（0.476 mg)無色固體。所得化合物（476 mg，1.63 mmol)與 N-(第三丁氧羰基）-L·纈胺酸（532 mg，2.45 mmol)縮合，得[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基）氧基] 哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（740 mg，產率1〇〇 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 8.68(2H, s), 7.48-7.40(5H, m), 5.32(2H, s), 4.49(1H, dd, J = 7.2 Hz, 3.6 Hz), 3.76-3.62(4H, m), 2.02-1.89(5H, m), 1.41(9H, s), 0.94(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 397(M + H)+。 實施例80-4 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1_基}羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-苯基嘧啶-2-基） 氧基]哌啶-1-基丨羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（740 mg，1.63 mmol)，得（2S)-3 -甲基-1-側氧基- l-{4-[(5-苯基嘧啶-2-基） 氧基]哌啶-l-基} 丁烷-2-胺鹽酸鹽（0.636 mg)白色固體。所 得化合物（200 mg，0.512 mmol)與3-羥基唾喏啉-2-羧酸（136 mg，0.7 84 mmol)縮合，得標題目的化合物（130 mg，產率48 %)淡黄色固體。 •H-NMRCDMSO-da, 500 MHz) <5 ： 12.86(1H, brs), 9.60(1H, brs), 8.97(2H, d, J = 4.4 Hz), 7.90(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54(2H, t, -226- 200944512 J = 7.6 Hz), 7.45-7.40(3H, m), 5.34-5.32(lH, br m), 4.96(1H, q, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99(2H, m), 3.65-3.28(2H, m), 2.06- 1.75(5H, m), 1.07(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99(3H, d, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1685, 1635, 1 525, 1440, 1 370. MS(ESI, m/z) ： 527(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 527.2422(計算値 C29H31N6〇4 : 527.2406)
實施例81
3_羥基-N-[(lS)-2 -甲基- l-({4-[(2-苯基嘧啶-5-基）氧基]哌 啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2·羧醯胺 實施例81-1 [(lS)-l-({4-[(2·氯嘧啶-5-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯
仿實施例64-1，由2-氯-5-氟嘧啶（452 mg, 3.66 mmol)和 4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.00 g，3.32 mmol)，得[(1S)-l-({4-[(2-氯嘧啶-5-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基] 胺甲酸第三丁酯（575 mg，產率42 %)白色固體》 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 8·29(2Η，s), 5.33(1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65-4.60(lH, m), 4.45(1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.75-3.57(4H, m), 1.96-1.88(5H, m), 1.40(9H, s), 0.94(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 413(M + H)+。 -227 - 200944512 實施例81-2 [(lS)-2-甲基-l-({4-[(2-苯基嘧啶·5-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例80-2，由[(lS)-l-({4-[(2-氯嘧啶-5-基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（280 mg，8.92 mmol)和苯基硼酸（163 mg, 1·34 mmol)，得[(lS)-2 -甲基-1-({4-[(2-苯基哌啶-5-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸 第三丁酯（297 mg，產率94 %)白色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.47(2H, s), 8.34-8.32(2H, m), 7.47-7.45(3H, m), 5.32(1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70-4.64(lH, m), 4.48(1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 3.89-3.47(4H, m), 2.09-1.87(5H, m), 1.43(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 455(M + H)+。 實施例81-3 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基·1-({4-[(2-苯基嘧啶-5-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-2-甲基-1-({4-[(2-苯基哌啶-5-基） 氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（297 mg，0.65 3 mmol)，得（2S)-3 -甲基-1-側氧基- l-{4-[(2-苯基嘧啶-5-基） 氧基]哌啶-l-基}丁烷-2-胺鹽酸鹽（255 mg)白色固體。 於氮氣流下，所得化合物（127 mg，0.325 mmol)與3-羥基 唾暗啉-2 -竣酸（93.0 mg, 0.487 mmol)縮合，得標題目的化 合物（80.0 mg，產率47 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.86(1H, brs), 9.66(1H, brs), 8.75(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.34(2H, d, J = 7.6 Hz), -228- 200944512 7.88(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.66(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53- 7.52(3H, m), 7.41-7.39(2H, m), 4.96-4.93(2H, m), 4.05- 3.95(2H, m), 3.63 - 3.27 (2H, m), 2.1 1-2.07(3H, m), 1.79- 1.63(2H, m), 0.99-0.98(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2965, 1690, 1 645, 1525, 1435, 1 270. MS(ESI, m/z) ： 527(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 527.2406(計算値 C29H31N6〇4 : 527.2406) O 實施例82
N-[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 實施例82-1 3,3-二甲基-4-側氧哌啶-卜羧酸第三丁酯 於氮氣流下，4-側氧哌啶-1·羧酸第三丁酯（4.00 g，20.1 G mmol)之四氫呋喃溶液（80 ml)，於0°C加甲基碘（2.75 ml, 44.2 mmol)、63%氫化鈉（2.29 g，60.2 mmol)，於 6(TC 攪拌 5 小時。反應液於冰冷下，加水而以乙酸乙酯萃取，以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機 層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分 取液體層析（Biotage公司製、si、40 + M)精製，得3,3-二甲 基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.17 g，產率48 %)白色固 -229- 200944512 lH-NMR(CDCl3, 500 MHz) <5 : 3.76-3.74(2H, brm), 3.47-3.45(2H, brm), 2.52(2H, t, J = 6.4 Hz), 1.53(9H, s), 1.14(6H, s). MS(FAB, m/z) ： 228(M + H)+ » 實施例82-2 4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，3,3-二甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯 (2.17 g，9.55 mmol)之甲醇溶液（50 ml)，於0°C加硼氫化鈉 (4 3 3 mg，11.5 mmol)，於室溫攪拌3小時。冰冷下，於反 應液加水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液 、水、食鹽水順次洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥 。將有機層濃縮，得4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯（2.19 g)無色油狀物。 仿實施例64-1，由所得化合物（1·25 g，5.45 mmol)和5-溴-2-氯嘧啶（1.58 g，8·18 mmol)，得4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧 基]-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.41 g，產率67 %)白 色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) <5 ： 8.54(2H, s), 4.90(1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.0 Hz), 3.78(1H, brs), 3.56(1H, brs), 3.3 6-3.3 1 (1H, m), 3.05(1H, d, J = 13.6 Hz), 1.98(1H, brs), 1.78(1H, brs), 1.49(9H, s), 1.07(3H, s), 1.03(3H, s). MS(FAB，m/z) : 411(M + H)+。 實施例82-3 [(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基 哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 -230- 200944512
仿實施例23-2，由4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基 哌啶-1-羧酸第三丁酯（300 mg, 0.777 mmol)，得5-溴-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基）氧基]嘧啶鹽酸鹽（0.251 mg)白色固 體。所得化合物（251 mg，0.777 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（253 mg，1.16 mmol)縮合，得[(lS)-l-({4-[(5-溴喃 啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基哌啶- l-基}羰基）-2·甲基丙基]胺 甲酸第三丁酯（3 22 mg，產率85 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ : 8.49(2Η，s)，5.3 1-5·23(1Η，m)， 4.90-4.85(1Η, m), 4.5 1-4.45(1 Η, m), 4.09-4.05(1Η, m), 3.54-3.2K3H, m), 2.09-1.74(3H, m), 1.40(9H, s), 1.05-0.85(12H, m): MS(FAB, m/z) : 485(M + H)+。 實施例 82-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲 基哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例1-3，由[(lS)-l-({4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基：1-3,3-二甲基哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（322 mg, 0.663 mmol)，得（2S)-l-{4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]-3,3-二甲基哌啶-1-基卜3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（280 mg) 白色固體。所得化合物（140 mg, 0.332 mmol)與3-羥基唾喏 啉-2-羧酸（95.0 mg，0.497 mmol)縮合，得標題目的化合物 (70·0 mg，產率38 %)淡黄色固體。 *H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.80(1H, brs), 9.50(1H, brs), 8.72(2H, s), 7.83-7.82(lH, m), 7.60(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.34(2H, m), 4.92-4.88(2H, m), 3.73-3.0 1 (4H, m), 2.07- -231- 200944512 1.99(3H，m)，0.95-0.90(12H，m). IR(KBr) cm·1 ： 2965, 1690, 1640, 1540, 1425, 1325. MS(ESI, m/z) ： 579(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 579.1329(計算値 C25H29BrN6Na〇4 : 579.1331)。 實施例83
N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例83-1 4·[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於60%氫化鈉（229 mg，6.00 mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺 懸浮液（5.0 ml)，於0°C加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.04 g，5·00 mmol)，於室溫攪拌 30 分。更於 0°C 加 3，5-二 氟吡啶（645 mg，5.50 mmol)，攪拌16.5小時。反應液加水 ，以乙酸乙酯萃取》萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析 精製，得4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.48 g，產率99 %)無色油狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 8.16-8.11 (2Η, m), 6.96(1H, dt, J = 10.2, 2.3 Hz), 4.52-4.47(lH, m), 3.73-3.67(2H, m), 3.39-3.33(2H, m), 1.99-1.73(4H, m), 1.47(9H, s). MS(ESI，m/z) : 297(M + H)+。 實施例83-2 [(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-l-基} -232- 200944512 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.48 g, 4.99 mmol)之乙醇溶液（10 ml)，於0°C加濃鹽酸（5.0 ml)， 於室溫攪拌16小時。將反應液濃縮，得3_氟-5_(哌啶-4-氧 基）吡啶鹽酸鹽。將此不精製，就此供其次之反應。 於所得化合物、N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（1.09 g，
4.99 mmol)、1-經基苯并三哩一水合物（810 mg，5.99 mmol) 、N•甲基嗎啉（2.75 ml，25.0 mmol)之二氯甲烷溶液（50 ml) ，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.44 g，7.49 mmol)，於室溫搜拌一夜。反應液加水，以二 氯甲烷萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮所得殘渣以矽 膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.89 g，產率96 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 : 8.1 6(1 Η，s)，8.1 3(1H, d，J = 2.3 Hz), 6.96(1H, dt, J = 10.2, 2.3 Hz), 5.34-5.30( 1H, m), 4.64-4.55(lH, m), 4.51-4.47(1H, m), 3.87-3.48(4H, m), 2.04-1.8K5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 7.0 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 396(M + H)+。 實施例83-3(23)-1-{4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2- -233- 200944512 甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.89 g，4.78 mmol)之乙醇溶液 (9.6 ml)，於0°C加濃鹽酸（4.8 ml)，於室溫下攪拌2日。 將反應液濃縮，得（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.85 g，產率100 %) 無色非晶質。 iH-NMR(CD3〇D, 400 MHz) δ ： 8.65-8.63(2H, m), 8.34(1Η, dt, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.06-4.94(lH, m), 4.40(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.13-3.45(4H, m), 2.23-1.80(5H, m), 1.1 3-1.02(6H, m). MS(ESI, m/z) : 296(M + H)+。 實施例83-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-氟吡啶-3_基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於（2S)-l-{4-[(5-氟吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.543 mmol)、3-羥基喹喏 啉-2-羧酸（106 mg, 0.543 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物 (88.1 mg, 0.652 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.299 ml, 2.72 mmol) 之二氯甲烷溶液（5.4 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（156 mg，0.815 mmol)，於室溫攪 拌一夜。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃取液以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製，所得 殘渣懸浮於乙醇·乙醚混合溶劑，濾取固形物，得標題目的 化合物（160 mg，產率63 %)黄色固體。 'H-NMRCCDCb, 400 MHz) δ ： 12.56(1H, brs), 10.12(1Η, brs), 8.20-7.99(3Η, m), 7.66-7.31 (3Η, m), 7.02-6.96(lH, m), -234- 200944512 5.10-5.05(1H, m), 4.70-4.6 1 (1H, m), 4.03-3.67(4H, m), 2.39-1.89(5H, m)，1.15-1.10(6H, m)_ IR(KBr) cm1 : 2960，1690，1640，1 530，1430. MS(ESI, m/z) ： 468(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 490.1 857(計算値 CuUNsNaCh : 490.1 867). 分析.計算値 C“H26FN5〇4 : C，61.66 ; H, 5.61 ； N, 14.98 ； F，4.06.實測値：C，61.44 ; H，5.71 ; N，14.87 〇 ; F，4.21。 實施例84
3_羥基_N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 實施例84-1 {(lS)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基）吡啶-3·基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 於{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁酯（1.00 g，3.33 mmol)和2-(三氟甲基）吡啶-5-醇（597 mg, 3.33 mmol)、三苯膦（1·〇5 g，3.99 mmol)之甲苯溶液（15 ml)，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.10 ml，3.99 mmol)，同 溫攪拌2日。將反應液濃縮，所得殘渣 以乙酸乙酯稀釋後，以1N-氫氧化鈉水溶液、水、食鹽水 順次洗淨，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮 ，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得UlS)-2-甲基-1-[(4-{[6·( -235 - 200944512 三氟甲基）吡啶·3-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第 三丁酯（1.11 g，產率75 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 8.39(1H, s), 7.63(1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 5.31(1H, d, J = 8.2 Hz), 4.74-4.66(lH, m), 4.51-4.48(1H, m), 3.86-3.54(4H, m), 2.06- 1.84(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 346(M十H)+。 實施例84-2(2S)-3-甲基-1-側氧基- l-(4-{[6-(三氟甲基）吡 啶-3-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]氧基}哌 啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（1.11 g，2.49 mmol)之 乙醇溶液（5.0 ml)，於〇°C加濃鹽酸（2.5 ml)，於室溫攪拌 —夜。將反應液濃縮，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-ί[6-( 三氟甲基）吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽 (970 mg，產率100 %)無色非晶質。 *H-NMR(CD3〇D, 400 MHz) δ ： 8.39(1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.76(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.35(1H, d, J = 4.7 Hz), 4.09-3.46(5H, m), 2.2 1 -1.77(5H, m), 1.1K3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02(3H, dd, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz). MS(ESI, m/z) : 346(M + H)+。 實施例84-3 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[6-(三氟甲基）吡 啶-3-基]氧基}哌啶-1·基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 於（2S)-3·甲基-1-側氧基-1-(4-( [6-(三氟甲基）吡啶-3-基] -236- 200944512 氧基}哌啶-1·基）丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg，0.478 mmol)、 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（93.7 mg，0.47 8 mmol)、1-羥基苯并三 哩一水合物（77.5 mg, 0. 574 mmol)和 N-甲基嗎啉（〇·263 ml, 2.39 mmol)之二氯甲烷溶液（4.8 ml)，室溫加卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（137 mg，0.717 mmol) ，於室溫攪拌一夜。反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃 取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精 Ο 製，得所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑後，濾取固形物 ，得標題目的化合物（145 mg，產率59 %)黄色固體。 lH-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 12.08(1H, brs), 10.15(1Η, brs), 8.41(1Η, dd, J = 10.6 Hz, 2.7 Hz), 8.02(1H, brs), 7.66-7.30(5H, m), 5.09 - 5.04( 1H, m), 4.78-4.70(lH, m), 4.10- 3.64(4H, m), 2.35- 1.95(5H, m), 1.14-1.09(6H, m). IR(KBr) cm·1 : 2965，1685, 1640，1 530，1340. MS(ESI，m/z) : 518(M + H) + . ^ HRMS(ESI, m/z) : 518.2016(計算値 C25H27F3N5〇4 : 518.2015). 分析.計算値 C25H26F3N5O4.O.5H2O: C, 57.03; H, 5.17; N, 13.30 ； F, 10.83.實測値：C, 56.82 ; H, 4.98 ； N, 13.03 ； F, 10.89。 實施例85
-237- 200944512 N-[(lS)-l-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例85-1 4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯 於60%氫化鈉（229 mg，6.00 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺 懸浮液（5.0 ml)，於0°C加4-羥基哌啶·1-羧酸第三丁酯 (1.04 g，5.00 mmol)，於室溫攪拌30分。反應液於〇°c加 2-氯-5·乙基嘧啶（0.689 ml，5.50 mmol)，更攪拌1小時。反 應液加水，以乙酸乙酯萃取後，萃取液以水、食鹽水順次 〇 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽 膠柱層析精製，得4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（1.03 g，產率67 %)白色固體》 H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.33(2H, s), 5.1 8-5.1 2( 1 Η, m), 3.83-3.77(2H, m), 3.34-3.27(2H, m), 2.58(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.02-1.97(2H, m), 1.84-1.76(2H, m), 1.47(9H, s), 1.25(3H, t, J = 7.6 Hz). MS(ESI, m/z) ： 308(M + H) + , 252(M + H-tBu) + , 208(M + H-BOC)+ 〇 o 實施例85-2 [(lS)-l-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1·基 }羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.03 g, 3.35 mmol)之乙醇溶液（6.8 ml)，於0°C加濃鹽酸（3.4 ml) ，於室溫攪拌一夜。將反應液濃縮，得5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基）嘧啶二鹽酸鹽》將此不精製，就此供其次之反應》 -238- 200944512
於所得化合物N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（728 mg，3.35 mmol)、1-經基苯并三哩一水合物_(543 mg，4.02 mmol)和N-甲基嗎啉（1.11 ml, 10.1 mmol)之二氣甲院溶液（34 ml)，室 溫加1·乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（9 64 mg，5.0 3 mmol)，於室溫攪拌6日。於反應液加水，以乙酸 乙酯萃取後，萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水 順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣 以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基 ]哌啶-l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.20 g，產 率88 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ 8.34(2H, s), 5.3 8-5.3 5 (1 Η, m), 5.29-5.22(1Η, m), 4.53-4.49(1Η, m), 4.00-3.44(4Η, m), 2.59(2Η, q, J = 7.6 Hz), 2.10-1.84(5H, m), 1.44(9H, s), 1.25(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.97(3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.2 Hz), 0.90-0.88(3H, m). MS(ESI，m/z) : 407(M + H)+。 實施例85-3(2S)-l-{4-[(5-乙基嘧啶·2-基）氧基]哌啶-1-基}- 3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-l-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）- 2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（1.20 g，2.95 mmol)之乙醇溶 液（6.0 ml)，於0°C加濃鹽酸（3.0 ml)，於室溫攪拌一夜。 將反應液濃縮，得（2S)-l-{4-[(5·乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶- « 1-基卜3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（1.20 g，產率100 %)無色非晶質。 -239- 200944512 *H-NMR(CD3〇D, 400 MHz) <5 ： 8.75-8.69(2H, m), 5.54- 5.47(1H, m), 4.38(1H, d, J = 4.7 Hz), 4.07-3.48(4H, m), 2.75-2.69(2H, m), 2.2 1 -1. 86(5H, m), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI, m/z) : 307(M + H)+。 實施例85-4 N-[(lS)-l-({4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於（2S)-l-{4-[(5-乙基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷·2·胺二鹽酸鹽（200 mg，0.527 mmol)、3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（103 mg，0.527 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合 物（85.5 mg，0.633 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.174 ml，2.11 mmol)之二氯甲烷溶液（5.3 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（152 mg，0.633 mmol)，室 溫攪拌一夜。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃取液 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製， 將所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑後，濾取固形物，得 標題目的化合物（206 mg，產率82 %)黄色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 1 2.82 -1 2.64 (1 Η, m)， 10.19(1Η, brs), 8.36(2Η, d, J = 6.3 Hz), 8.02(1H, t, J = 9.2 Hz), 7.62-7.27(3H, m), 5.32-5.07(2H, m), 4.02-3.68(4H, m), 2.63-2.56(2H, m), 2.34-1.96(5H, m), 1.29-1.24(3H, m), 1.14-1.09(6H, m). IR(KBr) cm1 : 2965，1690，1630，1 525, 1435. -240- 200944512 MS(ESI，m/z) : 479(Μ + Η) + . HRMS(ESI, m/z) : 501.2226(計算値 C25H3〇NUONa〇4 : 501.2219). 分析·計算値 CuHwNUCh : C，62.75 ; Η, 6.32 ； N, 17.56. 實測値：C，62.78 ; Η, 6.30 ； N，17.45。 實施例86
Ο
3-羥基-N-[(IS)-1-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2·甲基丙基]喹喏啉-2·羧醯胺 實施例86-1 [(lS)-l-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 於{(13)-1-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁酯（329 mg, 1.09 mmol)和 6-甲氧基吡啶-3-醇（137 mg, 1_09 mmol)、三苯膦（345 mg, 1.31 mmol)之甲苯溶液 (5.0 ml)，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液 (0.690 ml，1.31 mmol)，於室溫攪拌6日。將反應液濃縮， 所得殘渣以乙酸乙酯稀釋後，以1N-氫氧化鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮， 所得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基吡 啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁 酯（273 mg，產率61 %)無色非晶質。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) δ 7.B4(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.23(1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.70(1H, d, J = 9.0 Hz), -241- 200944512 5.34(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.51-4.38(2H, m), 3.90(3H, s), 3.88-3.42(4H, m), 2.02-1.78(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98- 0.88(6H, m). MS(ESI，m/z) ·· 408(M + H)+。 實施例86-2(2S)-l-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-卜基 卜3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（273 mg，0.669 mmol)之乙 醇溶液（2.0 ml)，於0°C加濃鹽酸（1.0 ml)，於室溫攪拌一 夜。將反應液濃縮，得（2S)-l-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧 基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（270 mg， 產率100 %)無色非晶質。 •H-NMRiCDjOD, 400 MHz) <5 ： 8.1 9 - 8.1 3 (2H, m), 7.51- 7.48(1H, m), 4.82-4.73(lH, m), 4.37(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.16(3H, s), 4.09-3.43(4H, m), 2.2 1 -1.75 (5H, m), 1.11(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 308(M + H)+。 實施例86-3 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧 基]哌啶-1_基}羰基）-2-甲基丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 於（2S)-l-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶-1-基卜3-甲 基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（255 mg，0.669 mmol)、3-羥基 喹喏啉-2-羧酸（131 mg，0.669 mmol)、1-羥基苯并三唑一水 合物（109 mg, 0.803 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.221 ml, 2.68 mmol)之二氯甲烷溶液（6.7 ml)，於室溫加 1-乙基-3-(3-二 -242- 200944512
Ο 甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（193 mg，1.00 mmol)，於 室溫攪拌3日。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃取 液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製 ，得所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑後，濾取固形物， 得標題目的化合物（253 mg，產率79 %)黄色固體。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 12.54(1H, brs), 10.16(1Η, brs), 8.02-7.98(1Η, m), 7.86(1Η, dd, J = 7.4 Hz, 2.7 Hz), 7.61-7.22(4H, m), 6.71(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 5.10-5.05(1H, m), 4.49-4.44(lH, m), 3.9 1 - 3.74(7H, m), 2.36-1.90(5H, m), 1.26- 1.09(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 3430, 2945, 1 685, 1640, 1490. MS(ESI, m/z) ： 480(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) ： 502.2078(計算値 CuHnNsNaOs : 502.2066). 分析·計算値 C25H”N5〇5 : C，62.62 ; H，6.10; N，14.60. 實測値：C, 62.42 ; H，6.07 ; N，14.58。 實施例87
N-[(lS)-l-({4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例87-1 [(lS)-l-({4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基} 羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 243 200944512 於{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁酯（1.00 g，3.33 mmol)、5·氯-2-羥基喃陡鹽酸鹽（612 mg, 3.66 mmol)、三苯膦（1.05 g，3_99 mmol)之甲苯溶液（15 ml)，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.1〇 ml，3.99 mmol)，於室溫攪拌2日。將反應液濃縮，所得殘 渣以乙酸乙酯稀釋後，有機層以1N-氫氧化鈉水溶液、水 、食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮， 所得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-l-({4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 (517 mg，產率38 %)無色非晶質。 lH-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 8.45(2H, s), 5.36-5.18(2Η, m), 4.52-4.48(1Η, m), 3.98-3.50(4Η, m), 2.10-1.83(5Η, m), 1.44(9Η, s), 0.97(3Η, d, J = 6.3 Hz), 0.89(3H, dd, J = 6.6 Hz, 2.7 Hz). MS(ESI，m/z) : 413(M + H)+。 實施例87-2(2S)-l-{4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基 }-3-甲基-1·側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於[(lS)-l-({4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（517 mg, 1.25 mmol)之乙醇溶 液（2.6 ml)，於〇°C加濃鹽酸（1.3 ml)，室溫攪拌一夜。將 反應液濃縮，得（2S)-l-{4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（456 mg，產率94 %)無 色非晶質。 1H-NMR(CD3〇D, 400 MHz) δ ：. 8.59(2H, d, J = 1.6 Hz), -244- 200944512 5.36-5.28( 1H，m)，4·35(1Η, d，J = 5.1 Hz), 4.07-3.46(4H，m)， 2.23- 1.77(5H, m), 1.11(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(ESI, m/z) ： 313(M + H)+ ° 實施例87-3 N-[(lS)-l-({4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基 }羰基）-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺
於（2S)-l-{4-[(5-氯嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.519 mmol)、3-羥基唾喏 啉-2-羧酸（102 mg, 0.519 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物 (84.1 mg, 0.622 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.285 ml, 2.59 mmol) 之二氯甲烷溶液（5.2 ml)，室溫加1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（149 mg, 0.778 mmol)，於室溫攪 拌一夜。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃取液以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精製，所得 殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑後，濾取固形物，得標題目 的化合物（198 mg，產率79 %)黄色固體。 1H-NMR(CDCh, 400 MHz) δ ： 12.52(1H, brs), 10.17(1Η, brs), 8.47-8.46(2Η, m), 8.05-8.00(1Η, m), 7.63-7.26(3Η, m), 5.30-5.06(2Η, m), 4.08-3.63(4H, m), 2.3 5 -1.9 1 (5H, m), 1.14-1.09(6H, m). IR(KBr) cm·1 : 2965，1690，1630，1425. MS(ESI, m/z) ： 485(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 507.1532(計算値 CnH25ClN6Na〇4 ： -245- 200944512 507.1524). 分析·計算値 C”H25C1N6〇4,0.1H2〇: C，56.76; Η, 5.22; Ν, 17.27 ； F，7.28.實測値：C，56.56 ; Η，5.07 ; Ν, 17.20 ； F， 7.65 ° 實施例88
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-1·({4-[(3·甲基吡畊-2-基）氧基]哌 啶- l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例88-1 [(lS)-2-甲基-1-({4-[(3-甲基吡阱_2·基）氧基]哌 啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 於{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲酸 第三丁酯（1.00 g，3.33 mmol)、3-甲基吡阱-2-醇（403 mg, 3·66 mmol)、三苯膦（1.05 g，3·99 mmol)之甲苯溶液（15 mi) ，室溫加偶氮基二羧酸二異丙酯之40%甲苯溶液（2.1〇 mi， 3.99 mmol)，於同溫攪拌一夜。將反應液濃縮，所得殘澄 以乙酸乙酯稀釋後，有機層以1N-氫氧化鈉水溶液、水、 食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所 得殘渣以矽膠柱層析精製，得[(lS)-2-甲基-1·({4-[(3-甲基 吡畊-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 (93 3 mg，產率71 %)無色非晶質。 'H-NMRiCDCb, 400 MHz) δ 8.00(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90-7.88(1H, m), 5.37-5.30(2H, m), 4.54-4.50( 1 H, m), 3.93-3.48(4H, m), 2.47(3H, d, J = 6.3 Hz), 2.11 -1.79(5H, m), -246- 200944512 1.44(9H, s), 0.99(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz). MS(ESI，m/z) : 293(M + H)+。 實施例88-2(2S)-3-甲基-1·{4-[(3-甲基吡阱-2-基）氧基]哌 啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽 於 [(lS)-2-甲基·1-({4-[(3-甲基吡畊-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（933 mg，2.38 mmol)之乙醇 溶液（4.8 ml)，於0°C加濃鹽酸（2.4 ml)，於室溫攪拌一夜 〇 。將反應液濃縮，得（2S)-3-甲基-1-{4·[(3-甲基吡畊-2-基） 氧基]哌啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（920 mg，產率 100 %)無色非晶質。 1H-NMR(CD3〇D，400 MHz)5:8.49-8.47(lH，m)，8.18-8.16(1H, m), 5.58-5.49(lH, m), 4.39(1H, d, J = 4.7 Hz), 4.08-3.53(4H, m)，2.66 及 2.63(3H, s)，2.26-1.84(5H, m)， 1.12(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03(3H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz). MS(ESI，m/z) : 293(M + H)+。
實施例88-3 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(3-甲基吡畊-2-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 於（2S)-3-甲基·1-{4-[(3-甲基吡阱-2-基）氧基]哌啶-1-基}-1-側氧丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg, 0.547 mmol)、3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（107 mg, 0.547 mmol)、1-羥基苯并三唑一水合 物（88.8 mg，0.657 mmol)和 N-甲基嗎啉（0.301 ml，2.74 mmol)之二氯甲烷溶液（5.5 ml)，於室溫加 1-乙基-3-(3-二 甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（157 mg, 0.821 mmol)， -247- 200944512 於室溫攪拌一夜。於反應液加水，以二氯甲烷萃取後，萃 取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水順次洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析精 製，所得殘渣懸浮於乙醇-乙醚混合溶劑後，濾取固形物’ 得標題目的化合物（181 mg，產率71 %)黄色固體。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 12.64(1H, brs), 10.17(1Η, brs), 8.02-8.00(2Η, m), 7.91(1H, dd, J = 6.3 Hz, 2.7 Hz), 7.63-7.38(3H, m), 5.41-5.3 4( 1H, m), 5.1 3-5.08(lH, m), 4.06-3.68(4H, m), 2.51 及 2.47(3H, s)，2·36-1 ·92(5H, m)，1.16-1.1K6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2960, 1690, 1 640, 1540, 1415. MS(ESI, m/z) ： 465(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 465.225 1(計算値 C24H29N6〇4 : 465.2250). 分析.計算値 C24H”N6〇4 : C, 62.06 ; H, 6.08 ； N, 18.09. 實測値：C, 61.70; H, 6.05 ； N，17.90。 實施例89
1^!-[(13)-1-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基-N-甲基喹喏啉-2-羧醯胺 實施例89-1 [(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2- 甲基丙基]甲基胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，由4-(4-氟苯氧基）哌啶鹽酸鹽（300 mg， 1.29 mmol)和N-(第三丁氧羰基）-N-甲基-L-纈胺酸（300 mg, -248- 200944512 1.29 mmol)，得[(1 S)-1 - {[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1 -基]羰基}-2-甲基丙基]甲基胺甲酸第三丁酯（530 mg，產率100 %)無 色油狀物。 •H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 : 7·01-6.95(2H， m)， 6.88-6.83(2H, m), 4.62(1H, dd, J = 10.8 Hz, 4.4 Hz), 4.52-4.35(1H, m), 4.08-3.92( 1H, m), 3.84-3.75 ( 1H, m), 3.71- 3.60(1H, m), 3.55-3.3K1H, m), 2.77 及 2.75 (3H，d，J = 2.4 Hz), 2.42-2.3K1H, m), 1.95-1.6 1 (4H, m), 1.48 及 1·46(9Η， ο s), 0.91-0.84(6H, m). MS(ESI，m/z) : 409(M + H)+。 實施例89-2 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基-N-甲基喹喏啉-2-p醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基] 羰基卜2-甲基丙基]甲基胺甲酸第三丁酯（530 mg，1.29 mmol)，得（2S)-l-[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]-N，3-二甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸鹽（400 mg，100 %)無色油狀物。將所得 Ο 化合物（100 mg、0.290 mmol)與3-羥基喹喏啉-2-羧酸（60.0 mg，0.290 mmol)縮合，得 N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基-N-甲基喹喏啉-2-羧醯胺 (88.0 mg，產率63 %)淡黄色固體。 lH-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.74(1H, brs), 7.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61(1H, d, J = 11.2 Hz, 7.3 Hz), 7.38-7.32(lH, m), 7.15 -7.10(2H, m), 7.05-7.02(2H, m), 5.08(1H, d, J = 11.5 Hz), 4.65-4.55(lH, m), -249- 200944512 4.12-4·06(2Η，m)，3.96-3·79(2Η, m)，2·77 及 2.76(3Η, s)， 2.07-1.24(5Η, m), 0.97(3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz), 0.92(3H, dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz). IR(ATR) cm'1, 3460, 2960, 1 685, 1 640, 1 505, 1 455, 1 205, 1 055. MS(ESI, m/z) : 503(M + Na) + . 分析.計算値 C26H29FN4〇4 : C，64.99 ; H, 6.08 ； F, 3.95 ；N，11.66.實測値·· C，64.69 ; H，6.16; F，4.14; N，11.38。 實施例90
N-[(lS)-l-{[4-(環己氧基）哌啶-1·基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺 實施例90-1 4-(2-環己烯-1-氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯. 於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.00 g，4.97 mmol)和3-溴環己嫌（300 mg, 1.29 mmol)之四氫呋喃溶液（10 ml)，室 溫加氧化銀（1.48 g)，於40°C攪拌一夜。濾除觸媒後，將 母液濃縮，得所殘留物以中壓分取液體層析（山善公司製、 W-Prep 2XY)精製，得標題化合物（467 mg，產率36旬無色 油狀物。 - lH-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ： 5.8 6-5.8 2 ( 1H, m), 5.70(1Ή, ;d, J = 7.8 Hz), 4.00-3.95(lH, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.62- 3.56(1H, m), 3·09-3·02(2Η, m), 2.07-1·50(10Η, m)，1.46 及 -250- 200944512 1.45(9H,s). MS(ESI, m/z) : 262(M + H)+。 實施例90-2 4-(環己氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
於4-(2-環己烯-1-氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（360 mg， 1.29 mmol)之乙醇溶液（10 ml)，室溫加5%鈀碳觸媒（60.0 mg)，於氫大氣下，室溫攪拌5小時。濾除觸媒後，將母 液濃縮，所得殘留物以中壓分取液體層析（山善公司製、 W-Prep 2XY)精製，得4-(環己氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (211 mg，產率58 %)無色油狀物。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) (5 ： 3.82-3.75(2H, m), 3.58- 3.5 2(1 H, m), 3.3 6-3.30( 1Η, m), 3.07 - 3.01 (2Η, m), 1.88- 1.70(8Η，m)，1.46 及 1 ·45(9H，s)，1.32-1 · 15(6H，m). MS(ESI，m/z) : 306(M + Na)+。 實施例90-3 . [(lS)-l-{[4-(環己氧基）哌啶-1-基]羰基}-2- 甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2’由4-(環己氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (210 mg，0.740 mmol)，得4·(環己氧基）哌啶鹽酸鹽（160 mg, 100 %)無色油狀物。將所得化合物（160 mg、0.730 mmol)與 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（160 mg，0.730 mmol) 縮合’得[(lS)-l-{[4-(環己氧基）哌啶-1-基]羰基}_2-甲基丙 基]胺甲酸第三丁酯（280 mg，產率1〇〇 %)無色非晶質。 1H-NMR(CDC13, 400 MHz) 5 ： 5.36(1H, t, J = 9.1 Hz), 4.50-4.46(1H, m), 3.98-3.89( 1H, m), 3.80-3.7 1 (1H, m), 3.69- 3.63(1H, m), 3.34-3.28(3H, m), 1.94-1.7 1 (7H, m), 1.63 - -251- 200944512 1.48(4H, s), 1.43(9H, s), 1.32-1.18(4H, m), 0.96(3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz), 0.86(3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz). IR(ATR) cm1： 2930, 1 690, 1420, 1365, 1275, 1230, 1 170, 1080. MS(ESI, m/z) : 383(M + H)+。 實施例90-4 N-[(lS)-l-{[4-(環己氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例2-2，由[(lS)-l-{[4-(環己氧基）哌啶-1-基]羰基 }-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（280 mg, 0.730 mmol)，得 0 (2S)-l-[4-(環己氧基）哌啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁烷-2-胺鹽 酸鹽（194 mg, 83 %)非晶質。將所得化合物（190 mg、0.600 mmol)與3-羥基喹唔咐-2-竣酸（110 mg，0.600 mmol)縮合， 得1^-[(13)-1-{[4-(環己氧基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺（2 19 mg，產率81 %)淡黄色固體。 'H-NMRCDMSO-de, 400 MHz) 5 ： 12.81(1H, brs), 9.45(1H, t, J = 8.3 Hz), 7.86(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39-7.36(lH, m), 4.86(1H, dd, J = 16.1 Hz, 9.3 Hz), 〇 3.95-3.88(2H, m), 3.70 - 3.6 3 ( 1H, m), 3.39-3.27(3H, m), 3.19-3.06(1H, m), 2.51-2.49(4H, m), 1.92-1.11 (11H, m), 0.95-0.92(6H, m). IR(ATR) cm'1 ： 2930, 1690, 1640, 1530, 1475, 1450, 1090. MS(ESI, m/z) : 455(M + H) + . 分析·計算値 C25H”N4〇4 : C, 66.06 ; H, 7.54 ； N, 12.33. 實測値：C, 65.77 ; H, 7.47 ； N, 12.33。 -252- 200944512 實施例91
3-羥基-Ν-〔（lS)-2-甲基-1-({4-〔（2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺 實施例91-1 2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-醇 Ο
於氮氣流下，6-甲氧基-2-甲基苯并唾唑（500 mg, 2.79 mmol)之二氯甲烷溶液（10 ml)、-78°C加IN-溴化硼二氯甲 烷溶液（8.4 ml，8.40 mmol)，於0°C攪拌1小時。於反應液 加水，以二氯甲烷萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、 水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得 殘渣以中壓分取液體層析（山善公司製、W-Prep 2XY)精製 ，得2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-醇（103 mg，產率22 %)無色油 狀物。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 ： 7.66(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 2.74(3H, s). MS(ESI, m/z) : 166(M + H)+。 實施例91-2 〔（lS)-2·甲基-l-({4-〔（2-甲基-1,3-苯并噻唑- 6-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-醇（100 mg, 0.610 mmol)和{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基 }胺甲酸第三丁醋（200 mg，0.670 mmol)，得〔（lS)-2 -甲基-l-({4-〔（2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基 -253 - 200944512 )丙基〕胺甲酸第三丁酯（214 mg，產率79 %)無色非晶質。 'H-NMRiCDCb, 400 MHz) 5 ： 7.83(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 5.40-5.36(lH, m), 4.61-4.50(2H, m), 3.8 1-3.67(2H, m), 3.59-3.47(2H, m), 2.80(3H, s), 1.99-1.86(5H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90(3H, dd, J = 6.4 Hz, 1.5 Hz). IR(ATR) cm1 ： 2965, 1705, 1635, 1450, 1365, 1210, 1 165. MS(ESI, m/z) : 448(M + H)+。 實施例 91-3 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基-l-({4-〔（2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧 醯胺 仿實施例2-2，由〔（lS)-2-甲基·1-({4-〔（2-甲基-1,3-苯 并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）丙基〕胺甲酸第三丁 酯（210 mg，0.470 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-{4-〔（2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-1·基}-1-側氧丁烷-2-胺鹽酸 鹽（180 mg, 100 %)無色油狀物》將所得化合物（180 mg、 0.470 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（90.0 mg，0.470 mmol) 縮合，得3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基-1-((4-〔（2-甲基-1，3-苯 并噻唑-6-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯 胺（181 mg，產率74 %)黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.78(1H, brs), 10.20(1H, brs), 7.99(1H, s), 7.85(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.9 Hz), 7.61(1H, brs), 7.51(1H, brs), 7.34(2H, dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz), 7.07(1H, dt, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz), 5.09(1H, t, J = 7.3 Hz), -254- 200944512 4.68-4.6K1H, m), 4.02 - 3.7 3 (4H, m), 2.81(3H, d, J = 2.0 Hz), 2.40-2.17(2H, m), 2.07-1.9 1 (3H, m), 1.1 6-1.09(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2960, 1690, 1640, 1530, 1455, 1210. MS(ESI, m/z) ： 520(M + H) + . 分析.計算値 C27H29N5〇<S:C，62.41; H，5.63; N, 13.48.實測値：C，62.17 : H, 5.79 ； N，13.17。 實施例92
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧基] 哌啶-l-基}羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 實施例92-1 4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯
於氮氣流下，4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（360 mg, 1.00 mmol)和 2-(三丁基甲錫院基（stannyl))吡 啶（55 5 mg，1.51 mmol)之甲苯溶液（6.0 ml)，加肆（三苯膦） 鈀（116 mg，0.100 mmol)，加熱回流而攪拌7小時。反應終 了後，反應液冷却至室溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。 萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將 有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司 製、25 + M)精製，得4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（183 mg，產率52 %)白色固體。 'H-NMR(CDC13, 400 MHz) 5·： 9.07(2H, s), 8.67-8.66(lH, m), 7.77-7.74(lH, m), 7.63(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.25(lH, m), -255- 200944512 5.27-5.2K1H, m), 3.80-3.78(2H, m), 3.33-3.27(2H, m), 2.01-1.98(2H, m), 1.83- 1.80(2H, m), 1.45(9H, s). MS(FAB, m/z) : 357(M + H)+。 實施例92-2 [(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧 基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（183 mg，0_513 mmol)，得2-(哌啶-4-氧基）-5-吡啶-2-基嘧啶二鹽酸鹽（169 mg)白色固體。將所得化合 物（169 mg, 0.513 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（167 mg, 0.770 mmol)縮合，得[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-吡啶-2-基 嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（212 mg，產率91 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ ： 9.1 5 (2Η，s)，8.74( 1H, d，J = 4.8 Hz), 7.85-7.82(lH, m), 7.71(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34- 7.32(1H, m), 5.42-5.3 9 (2H, m), 4.5 6-4.5 4( 1 H, m), 4.06- 3.5K4H, m), 2.19-1.9K5H, m), 1.47(9H, s), 1.0K3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 456(M + H)+。 實施例92-3 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-吡啶-2-基嘧 啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例 23-3，由[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-吡啶-2-基嘧 啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（212 mg, 0.465 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-氧基-l-{4-[(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽（200 mg) -256- 200944512 白色固體。 於氮氣流下，將所得化合物（100 mg，0.247 mmol)與3-羥 基唾喏啉-2-羧酸（71.0 mg, 0.371 mmol)縮合，得標題目的 化合物（70.0 mg，產率54 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) 5 ： 12.86(1H, br s), 9.56(1H, br s), 9.29(2H, d, J = 4.0 Hz), 8.72(1H, d, J = 4.4 Hz), 8.07(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90(1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.67(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-O 7.42(3H, m), 5.37-5.35(lH, m), 4.96(1H, q, J = 7.6 Hz), 4.08-4.00(2H, m), 3.66 - 3.29(2H, m), 2.09 - 1.7 5 (5 H, m), 1.01-0.97(6H, m). IR(KBr) cm·1 ： 2965, 1685, 1 630, 1425, 1 335. MS(ESI, m/z) : 528(M + H) + . HRMS(ESI, m/z) : 528.2371 (計算値 C28H3〇N7〇4 : 528.2359) 實施例93
3-羥基-N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氧基] 哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例93-1 4-[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯 仿實施例80-2，由[4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯（360 mg, 1.00 mmol)和 2 -Π比陡硼酸（186 mg, 1.51 -257- 200944512 mmol)，得4-[(5-吡啶-3-基嘧啶·2_基）氧基]哌啶_ι·羧酸第 三丁酯（243 mg，產率68 %)白色固體。 lH-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 8.77(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.69(2H, s), 8.65-8.62(lH, m), 7.8 1-7.7 8 (1H, m), 7.40-7.38(1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 3.79-3.77(2H, m), 3.33- 3.26(2H, m), 2.02-1.99(2H, m), 1.86-1.80(2H, m), 1.45(9H, s)。 實施例93-2 [(lS)-2 -甲基- l- ({4_[(5_吡陡-3_基嘧啶_2_基）氧 基]哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁醋 仿實施例23-2’由4·[(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-竣酸第二丁醋（243 mg, 0.682 mmol)，得2-(卩底陡-4 -基氧 基）-5-吡啶-3-基嘧啶二鹽酸鹽（225 mg)白色固體。將所得 化合物（225 mg, 0.682 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸 (222 mg, 1.02 mmol)縮合，得[(lS)-2 -甲基-1-({4-[(5-Π比陡-3-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 (227 mg，產率73 %)無色非晶質。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 : 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72(2H, s), 8.66(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.83(1H, dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz), 5.38-5.29(2H, m), 4.50(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.8 Hz), 4.03-3.43(4H, m), 2.13-1.86(5H, m), 1.42(9H, s), 〇.96(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB，m/z) : 456(M + H)+。 實施例93-3 3 -羥基-N-[(lS)-2 -甲基- 吡啶-3 -基嘧 -258- 200944512 啶-2-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由[(lS)-2-甲基-1-({4-[(5-吡啶-3-基嘧 啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（227 mg，0.498 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-氧基-1-{4-[(5-吡啶-3-基嘧啶·2-基）氧基]哌啶- l-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽（213 mg) 白色固體。將所得化合物（106 mg, 0.249 mmol)與3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（72·0 mg，0.374 mmol)縮合，得標題目的化合 物（55.0 mg，產率42 %)淡黄色固體。 Ο
'H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) (5 ： 12.83(1H, brs), 9.58(1H, brs), 9.02(2H, d, J = 4.4 Hz), 8.96(1H, s), 8.62(1H, d, J = 4.4 Hz), 8.17(1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.86(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53(1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.6 Hz), 5.30-5.29(lH, m), 4.93-4.90(1H, m), 4.06-3.97(2H, m), 3.62-3.25(2H, m), 1.98- 1.82(5H, m), 0.98-0.92(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1 690, 1 640, 1 525, 1 440, 1 335. MS(ESI, m/z) ： 550(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 550.2174(計算値 C28H29N7Na〇4 : 550.2179)。 實施例94
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[5-(三氟甲基）嘧啶·2-基]氧 基丨哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 -259- 200944512 實施例94-1 4-[(5-碘嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣流下，4-[(5·溴嘧啶-2·基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（400 mg，1.12 mmol)之 1,4-二曙烷溶液（8.0 ml)，順次 加稱化鈉（336 mg，2.24 mmol)、澳化銅（213 mg, 1.12 mmol)、Ν，Ν·二甲基乙二胺（0.241 ml, 2.24 mmol)，加熱回 流下攪拌5小時。反應終了後，反應液冷却至室溫，注入 冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥。所得將有機層濃縮，所得殘渣以中 壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製，得4-[(5-碘 〇 嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（212 mg，產率47 %) 白色固體。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.59(2H, s), 5.1 0-5.06( 1H, m), 3.76-3.75(2H, m), 3.29-3.23(2H, m), 1.94-1.94(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.43(9H, s). MS(FAB, m/z) : 406(M + H)+。 實施例94-2 4-{[5·(三氟甲基）嘧啶_2-基]氧基}哌啶-1-羧酸
於氮氣流下，4-[(5-碘嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（120 mg，0.296 mmol)之 Ν,Ν’ -二甲基甲醯胺溶液（2.0 ml)，順次加氟化鉀（86·0 mg，1.48 mmol)、撕化銅（282 mg，1_48 mmol)、（三氟甲基）三甲基矽烷（0.219 ml, 1.48 mmol)，於60°C攪拌一夜。反應終了後，反應液冷却至室 溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順 次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮’所得殘渣 -260- 200944512 以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + Μ)精製，得4-{[5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1·羧酸第三丁酯（60.0 mg，產率54 %)白色固體* 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ·· 8.74(2Η，s)，5.29-5 ·2 1 (1Η，m)， 3.80-3.77(2H, m), 3.31-3.27(2H, m), 2.03-2.00(2H, m), 1.82-1.77(2H, m), 1.46(9H, s). MS(FAB, m/z) ·· 347(M + H)+。 Ο ❹ 實施例94-3 {(lS)-2-甲基-l-[(4-{[5-(三氟甲基）嘧啶-2-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2，由4-{[5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氧基}哌 啶-1-羧酸第三丁酯（195 mg，0.561 mmol)，得2-(哌啶-4-氧 基）-5-(三氟甲基）嘧啶鹽酸鹽（159 mg)白色固體。將所得化 合物（159 mg，0.561 mmol)與N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸 (183 mg, 0.842 mmol)縮合，得{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟 甲基）嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁 酯（217 mg，產率87 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.73(2H, s), 5.35-5.32(2H, m), 4.47(1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 4.00-3.42(4H, m), 2.03-1.88(5H, m), 1.40(9H, s), 0.94(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.86(3H, d, J = 6.8 Hz). MS(FAB, m/z) : 447(M + H)+。 實施例94-4 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醢胺 仿實施例23_3，由[{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[5-(三氟甲基）嘧 -261- 200944512 啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（2 17 mg，0.486 mmol)，得（2S)-3 -甲基-1-側氧基-1-(4-{[5-(三氟 甲基）嘧啶-2-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2_胺鹽酸鹽（186 mg) 白色固體。將所得化合物（93.0 mg，0.243 mmol)與3-羥基 喹喏啉-2-羧酸（70.0 mg，0.365 mmol)縮合，得標題目的化 合物（60.0 mg，產率48 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.78(1H, brs), 10.21(1H, brs), 8.78(2H, d, J = 7.6 Hz), 8.01(1H, t, J = 9.2 Hz), 7.63-7.54(2H, m), 7.38(1H, brs), 5.44-5.3 8 (1H, m), 5.1 2-5.08( 1H, 〇 m), 4.01-3.69(4H, m), 2.26-2.09(5H, m), 1.14-1.11 (6H, m). IR(KBr) cm1 ： 2965, 1 690, 1 630, 1 455, 1 320, 1 1 35. MS(ESI, m/z) ： 541(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 541.1786(計算値 CwH25F3N6Na〇4 : 541.1787)。 實施例95
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[2-(三氟甲基）嘧啶-5-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 實施例95-1 5-溴-2-(三氟甲基）嘧啶 於5-溴-2-氯嘧啶（2.90 g, 15.0 mmol)之氯仿溶液（8.0.ml) ，於〇°C順次加碘化鈉（3.75 g, 25.0 mmol) 、55w.%氫碘酸 水溶液（1.48 g)，於室溫攪拌20小時。反應終了後：，將反 應液注入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順 -262- 200944512 次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將所得有機層濃縮，得5-溴-2-碘嘧啶（3.00 g)無色非晶質。此不精製，供其次之反 應。 Ο
於所得化合物（3.00 g，10.5 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺 溶液（20 ml)，順次加氟化鉀（1.22 g，21.1 mmol)、碘化銅 (4.01 mg，21.1 mmol)、（三氟甲基）三甲基矽烷（3.13 ml, 21.1 mmol)，於70°C攪拌2小時。反應終了後，反應液冷 却至室溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食 鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥》將有機層濃縮，所 得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製， 得5-溴-2-(三氟甲基）嘧啶（278 mg，產率12 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) d ： 8.94(2H, s). MS(EI，m/z) : 226(M + )。 實施例95-2 2-(三氟甲基）嘧啶-5·醇 於氮氣流下，5-溴-2-(三氟甲基）嘧陡（278 mg, 1·22 mmol) 之N，N-二甲基甲醯胺溶液（3.0 ml)，順次加乙酸鈀（27.0 mg, 0.122 mmol)、雙戊酸二硼（bis(pinacolato)diboron (342 mg, 1.35 mmol)、乙酸鉀（359 mg，3.66 mmol)，於 90°C攪拌3小時。反應終了後，反應液冷却至室溫，注 入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次 洗淨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層H 縮，所得殘渣溶解於四氫呋喃·水之混合溶液（8.0 ml，丨 :1, v/v)，加過硼酸鈉四水合物而攪拌一夜。反應終了 後，反應液冷却至室溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。 -263 - 200944512 萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將 有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司 製、25 + M)精製，得2-(三氟甲基）嘧啶-5-醇（220 mg，100 %)無色非晶質。 lH-NMR(CDCh，400 MHz) 5 :8.46(2H，s)_ MS(EI，m/z) : 164(M + )。 實施例95_3 {(lS)-2-甲基-1-[(4-{[2·(三氟甲基）嘧啶-5-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯 仿實施例1-2，由2-(三氟甲基）嘧啶-5-醇（240 mg, 1.46 〇 mmol)和{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲 酸第三丁酯（527 mg, 1.76 mmol)，得{(1S)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基）嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲 酸第三丁酯（3 20 mg, 49 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz)<5*： 8.50(2H, s), 5.35(1H, d, J = 9.2 Hz), 4.80-4.72(lH, m), 4.47(1H, dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz), 3.91-3.50(4H, m), 2.12-1.84(5H, m), 1.41(9H, s), 0.95(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89(3H, d, J = 6.8 Hz). o MS(FAB，m/z) : 447(M + H)+。 實施例95-4 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[2-(三氟甲基）嘧 啶-5-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}唾喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[2-(三氟甲基）嘧 啶-5-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（320 mg，0.717 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-(4-{[2-(三氟 甲基）嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基）丁烷-2-胺鹽酸鹽（274 mg) -264- 200944512 白色固體。 於氮氣流下，將所得化合物（137 mg, 0.360 mmol)與3 -羥 基喹喏啉-2-羧酸（103 mg, 0.538 mmol)縮合，得標題目的化 合物（70.0 mg，產率38 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) <5 ： 12.84(1H, brs), 9.55(1H, brs), 8.85(2H, d, J = 3.6 Hz), 7.86(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.64(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.38(2H, m), 5.04-5.02(1 H, m), 4.93-4.89(lH, m), 4.01-3.99(2H, m), 3.44-3.27(2H, m), 2.08-〇 2.04(3H, m), 1.61(2H, s), 0.96-0.95(6H, m). IR(KBr) cm'1 ： 2965, 1685, 1640, 1535, 1 350. MS(ESI, m/z) ： 519(M + H) + . HRMS(ESI, m/z): 5 1 9.1 966(計算値 C24H26F3N6Ch: 5 19.1968) o 實施例96
〇 3 _羥基-N-[(1 S)-2-甲基-1-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基）氧基] 哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例96-1 4-[(5-哌畊-1-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯 於氮氣流下，4-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（600 mg，1.67 mmol)之甲苯溶液（10 ml)，順次加參（二 亞苄基丙酮）二鈀（96.0 mg, 0.167 mmol) 、1，Γ -聯-2-萘酚 (312 mg，0.501 mmol)、哌啶（0.332 ml, 3·35 mmol)、第三 -265- 200944512 丁醇鈉（324 mg，3.35 mmol)，加熱回流攪拌5小時。反應 終了後，反應液冷却至室溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取 。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公 司製、25 + M)精製，得4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基）氧基]哌 啶-1-羧酸第三丁酯（600 mg，產率98 %)白色固體。 ^-NMRCCDCh, 400 MHz) 5 : 8 · 14(2H，s)，5 ·06-5 · 01 (1H，m)， 3.77-3.73(2H， m), 3.29-3.23 (2H， m), 3.02-3.0 1 (4H, m), 1.94(2H, brs), 1.79-1.67(6H, m), 1.57-1.5 1 (2H, m), 1.43(9H, s). MS(FAB，m/z) : 363(M + H)+。 實施例96-2 [(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基）氧 基]哌啶-l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例23-2’由4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶· 1-竣酸第二丁酯（600 mg，1.66 mmol)，得 5 -哌陡-1-基- 2- (哌 啶-4-基氧基）嘧啶二鹽酸鹽（556 mg)白色崮體。將所得化合 物（556 mg，1.66 mmol)與N-(第三丁氧羰基）_L-纈胺酸（539 mg，2.48 mmol)縮合，得[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-哌陡.1-基 喃陡-2 -基）氧基]峨陡- l-基}鑛基）丙基]胺甲酸第三丁醋（567 mg，產率74 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 ： 8.15(2H, s), 5.35-5.33(1H, m), 5.15-5.11(1H, m), 4.47(1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 3.91-3.40(4H, m), 3.03(4H, t, J = 5.6 Hz), 2.04-1,78(5H, m), 1.73- 1.67(4H, m), 1.57-1.51(2H, m), 1.40(9H, s), 0.93(3H, -266 - 200944512 dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz), 0.85(3H, dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz). MS(FAB, m/z) : 462(M + H)+。 實施例96-3 3·羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(5-哌啶-1-基嘧 啶-2-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2_羧醯胺 Ο
仿實施例23-3，由[(lS)-2-甲基-1·({4-[(5-哌啶-1-基嘧 啶·2-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（567 mg, 1.23 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{4-[(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基）氧基]哌啶- l-基}丁烷-2-胺二鹽酸鹽（534 mg) 白色固體。將所得化合物（283 mg，0.614 mmol)與3-羥基喹 喏啉-2-羧酸（175 mg，0.921 mmol)縮合，得標題目的化合物 (105 mg，產率32 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.84(1H, brs), 9.56(1H, brs), 8.32(2H, d, J = 3.6 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.37(2H, m), 5.10-5.09( 1H, m), 4.95-4.92(lH, m), 4.00-3.9 5 (2H, m), 3·55-3·23(2Η, m), 3.07(4H, t, J = 5.2 Hz), 2.06-2.04(3H, m), 1.62- 1.52(8H, m), 0.96-0.94(6H, m). IIUKBrVcm·1 : 2940，1690，1640，1 525，1440，1 320. MS(ESI，m/z) : 556(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 556.2641(計算値 C28H35N7NaCh : 556.2648)。 實施例97
-267- 200944512 3-羥基_N-[(lS)-2-甲基- l-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基）氧基] 哌啶-l-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 實施例97-1 [(lS)-2-甲基·1-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基）氧 基]哌啶-1-基丨羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯 於氮氣流下，（lS)-l-({4-[(2-氯嘧啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯（300 mg，0.956 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（4.0 ml)，順次加哌啶 (0.284 ml, 2.83 mmol)、碳酸鉀（330 mg，4.78 mmol)，於 10(TC攪拌3小時。反應終了後，反應液冷却至室溫，注 入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓 分取液體層析（Biotage公司製、25 + M)精製，得[(lS)-2-甲 基- l-({4-[(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基）氧基]哌啶- l-基}羰基）丙 基]胺甲酸第三丁酯（400 mg，產率91 %)無色非晶質。 'H-NMRCCDCh, 400 MHz) <5 : 8·04(2H，s)，5 ·32( 1H，d，J = 9.2 Hz), 4.46-4.44(lH, m), 4.26-4.18(1H, m), 3.89-3.59(6H, m), 3.49-3.34(2H, m), 1.97-1.49(1 1H, m), 1.40(9H, s), 0.93(3H, dd, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 0.85(3H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz)。 實施例97-2 3-羥基-N-[(lS)-2-甲基-l-({4-[(2-哌啶-1-基嘧 啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由[(lS)-2-甲基-l-({4-[(2-哌啶-1-基嘧 啶-5-基）氧基]哌啶-1-基}羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯（400 mg，0.867 mmol)，得（2S)-3-甲基-1-側氧基-l-{4-[(2-哌啶- -268- 200944512 1- 基嘧啶-5-基）氧基]哌啶-1-基} 丁烷-2-胺二鹽酸鹽（376 mg)白色固體。將所得化合物（188 mg，0.433 mmol)與3-羥 基喹喏啉-2-羧酸（125 mg，0.650 mmol)縮合，得標題目的化 合物（70.0 mg，產率30 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 12.84(1H, brs), 9.52(1Η, brs), 8.23(2H, d, J = 6.4 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39-7.38(2H, m), 4.92-4.89(lH, m), 4.45-4.43(lH, m), 3.93-3.88(2H, m), 3.66(4H, t, J = 4.8 Hz), 〇 3.47-3.22(2H, m), 2.02-1.92(3H, m), 1.60-1.51 (8H, m), 0.95(6H, t, J = 6.8 Hz). IR(KBr) cm'1 ： 2935, 1 690, 1 635, 1495, 1445, 1 255. MS(ESI, m/z) : 556(M + Na).· HRMS(ESI, m/z) : 556.265 1(計算値 C28H35N7Na〇4 : 556.2648) ° 實施例98
V； 1^-[(13)-1-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺 實施例98-1 [(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}- 2- 甲基丙基]胺甲酸第三丁酯 仿實施例2-1，將4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶鹽酸鹽（1.00 g， 3.82 mmol)與 N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸（1.25 g，5.73 -269- 200944512 mmol)縮合，得N-[(lS)-M[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基] 羰基卜2-甲基丙基]-3,4-二氟-2-羥基苄醯胺（1.45 g，產率 90 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 5 ： 7.87-7.84( 1H, m), 6.97(1H, t, J = 8.0 Hz), 6.91-6.84C1H, m), 5.33(1H, t, J = 8.0 Hz), 4.53-4.48(2H, m), 4.02-3.98(lH, m), 3.37-3.32(lH, m), 3.26- 3.16(1H, m), 2.87-2.83(lH, m), 2.01 -1.85 (3H, m), 1.75- 1.5K2H, m), 1.4K9H, s), 0.94(3H, t, J = 6.8 Hz), 0.86(3H, d, J = 6.8 Hz). 0 MS(FAB, m/z) : 425(M + H)+ » 實施例98-2 N-[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰 基}-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由[(lS)-l-{[4-(2,4·二氟苄醯基）哌啶-1-基]鑛基}-2 -甲基丙基]胺甲酸第二丁醋（1.45 g，3.44 mmol) ，得（2,4-二氟苯基）（1-L-纈胺醯基哌啶-4-基）甲酮鹽酸鹽 (1·29 g)白色固體。將所得化合物（300 mg, 0.831 mmol)與 3-羥基喹喏啉-2-羧酸（238 mg，1.25 mmol)縮合，得標題目 Ο 的化合物（362 mg，產率88 %)淡黄色固體》 •H-NMRCDMSO-de, 500 MHz) <5 ： 12.82(1H, brs), 9.51(1H, brs), 7.95-7.79(2H, m), 7.63(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47- 7.33(3H, m), 7.28-7.24(lH, m), 4.92-4.86(lH, m), 4.44 4.40(1H, m), 4.18-4.16(1H, m), 3.39-3.26(2H, m), 2.84 2.81(1H, m), 2.00-1.83(3H， m), 1.61-1.3K2H, m), 0.95 0.93(6H, m). -270- 200944512 IR(KBr) cm·1 : 2965，1685，1610，1 530，1270. MS(ESI，m/z):519(M + Na) + . HRMS(ESI， m/z) : 519.1812(計算値 C26H26F2N4NaCh : 5 1 9.1 820) 〇 實施例99
〇 1^-[(13)-1-({4-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]哌啶-1-基}羰基）- 2-甲基丙基]-3_羥基喹喏啉-2-羧醯胺 於N-[(lS)-l-{[4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲 基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺（218 mg, 0.439 mmol)之甲 醇溶液（2.0 ml)，於 0°C 加硼氫化鈉（183 mg, 0.483 mmol)， 於同溫攪拌1小時。反應終了後，於反應液注入冰水，以 乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽水順次洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得殘渣以中壓分取液體層 Ο 析（Biotage公司製、25+M)精製，得標題目的化合物（85.0 mg，產率39 %)淡黄色固體。 1H-NMR(DMSO-d6， 500 MHz) <5 ： 12.83(1H, brs), 9.55(1H, brs), 7.87-7.85(lH, m), 7.63(1H, q, J = 8.0 Hz), 7.50-7.47(1H, m), 7.3 8-7.3 6(2H, m), 7.1 5-7.09 (2H, m), 5.44- 5.42(1H, m), 4.92-4.8 5 ( 1H, m), 4.60 - 4.5 5 (1H, m), 4.45- 4.42(1H, m), 4.16-4.01 (1H, m), 3.38-3.33(lH, m), 3.03- 3.0K1H, m), 2.02-2.00(lH, m), 1.8 6 -1.7 9 (2H, m), 1.44- -271- 200944512 1.06(2H, m), 0.93-0.89(6H, m). IR(KBr) cm1 ： 3425, 2965, 1685, 1 620, 1525, 1455. MS(ESI, m/z) -· 521(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) ： 521.1965(計算値 C2«H28F2N4Na〇4 : 521.1976)。 實施例100
3-羥基-N-{(lS)-2-甲基- l-[(4-{[6-(三氟甲基）嗒畊-3-基]氧 基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 實施例100-1 3-氯-6-(三氟甲基）嗒畊 於 3,6-二氯嗒哄（1.00 g, 6.71 mmol)之氯仿溶液（4.0 ml) ，於0°C順次加碘化鈉（1.31 g，8.72 mmol) 、55w%氫碘酸 水溶液（1.25 g)，於40°C攪拌5小時。反應終了後，於0°C 加2N氫氧化鈉來中和，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、 食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮， 得3-氯-6-碘嗒畊（1.23 g)白色固體。此物不精製，就此供 其次之反應。 於所得化合物（1.23 g，5.11 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶 液（10 ml)，順次加氟化鉀（889 mg, 15.3 mmol)、碘化銅 (2.92 g，15.3 mmol)、（三氟甲基）三甲基矽烷（2.27 ml，15.3 mmol)，於60°C攪拌2.5小時。反應終了後，反應液冷却 至室溫，注入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、食鹽 水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，所得 -272- 200944512 殘渣以中壓分取液體層析（Biotage公司製、25 + Μ)精製，得 3-氯-6-(三氟甲基）嗒畊（350 mg，產率38 %)白色固體。 lH-NMR(CDCh, 400 MHz) 5 ： 7.83(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76(1H, d, J = 9.2 Hz). MS(EI，m/z) : 182(M + )。 實施例100-2 {(lS)-2-甲基-l-[(4-{[6-(三氟甲基）嗒畊-3-基] 氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基丨胺甲酸第三丁酯 Ο
仿實施例64-1，由3-氯-6-(三氟甲基）嗒阱（350 mg，1.92 mmol)和{(lS)-l-[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]-2-甲基丙基}胺甲 酸第三丁酯（634 mg，2.11 mmol)，得{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[6-(三氟甲基）嗒阱-3-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲 酸第三丁酯（380 mg，產率44 %)無色非晶質。 'H-NMR(CDCl3, 500 MHz) 5 ： 7.71(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.1K1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 5.68-5.65(lH, m), 5.34(1H, t, J = 9.2 Hz), 4.52-4.50(lH, m), 4.1 3 - 3.7 9 (2H, m), 3.61-3.40(2H, m), 2.21-2.1 3(2H, m), 1.94-1.84(3H, m), 1.44(9H, s), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90(3H, t, J = 6.0 Hz). MS(FAB, m/z) : 447(M + H)+。 實施例100-3 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-l-[(4-{[6-(三氟甲基） 嗒阱-3-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}喹喏啉-2-羧醯胺 仿實施例23-3，由{(lS)-2-甲基-1-[(4-{[6-(三氟甲基）嗒 畊-3-基]氧基}哌啶-1-基）羰基]丙基}胺甲酸第三丁酯（350 mg, 0.784 mmol)，得（2S)-3·甲基-1-側氧基-1-{4-{[6-(三氟 甲基）嗒哄-3-基]氧基}哌啶-卜基}丁烷-2-胺鹽酸鹽（299 mg) -273- 200944512 白色固體。將所得化合物（150 mg, 0.392 mmol)與3-羥基唾 喏啉-2-羧酸（112 mg, 0.588 mmol)縮合，得標題目的化合物 (85.0 mg，產率42 %)淡黄色固體。 'H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 5 ： 12.79(1H, brs), 9.57(1H, brs), 8.17(1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 7.87-7.B6(lH, m), 7.66-7.62(lH, m), 7.51(1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz), 7.39-7.37(2H, m), 5.60-5.5 9 ( 1H, m), 4.95-4.93( 1H, m), 4.03-3.95(2H, m), 3.63-3.32(2H, m), 2.07-1.77(5H, m), 0.96(6H, t, J = 6.0 Hz). IR(KBr) cm·1 ： 2960, 1690, 1630, 1525, 1450, 1300. MS(ESI, m/z) ： 541(M + Na) + . HRMS(ESI, m/z) : 541.1788(計算値 CwHuFslShNaCU : 541.1787) ° [製劑例] 製劑例1 注射劑 將1.5重量％實施例8之化合物於10容量％丙二醇中攪 拌，接著以注射用水調整爲一定容量之後，滅菌作成注射 劑。 製劑例2 硬膠囊劑 混合50mg粉末狀之實施例12之化合物、128.7mg乳糖 、70mg纖維素及1.3 mg硬脂酸鎂，通過60篩孔之篩後， 將此粉末裝入250mg之3號明膠膠囊，作成膠囊劑。 -274- 200944512 製劑例3 錠劑 混合50mg粉末狀之實施例16之化合物、124mg乳糖、 25mg纖維素及lmg硬脂酸鎂，以打錠機來打錠，作成1 錠200mg之錠劑。此錠劑必要時予以糖衣。 [試驗例] Ο
(試驗例1) T -麩胺醯羧基化（GU化）反應抑制作用之測定 使用將受Gla化修飾而向細胞外分泌之Gas6表現之細胞 ，將其細胞外分泌量依ELISA法測定，來判定Gla化反應 抑制作用。 (A) 抗人Gas6抗體固相化分析板之準備 將山羊抗人Gas6抗體（R&D systems公司）以杜爾貝科 (Dulbecco)磷酸緩衝生理食鹽液稀釋爲1 /z g/ml，於384穴 V板分注每穴40 a 1。於4°C 一夜或於室溫2小時以上靜 置來固相化後，以洗淨緩衝液（10 mM Tris鹽酸pH 7.4, 150 mM氯化鈉，0.05%Tween20)各穴洗淨3回。去除上清 液後，將l%Bloch Ace水溶液（大日本住友製藥）分注每穴 80仁1 ,於室溫反應1小時以上。 (B) 對人Gas6安定表現細胞之被驗化合物之暴露 將人Gas6基因（表現載體pCIneo載體之多選植部位内 Sal I-Notl間插入）導入HEK293細胞來製作之人Gas6安定 表現細胞（Gas6-HEK293)，乃用含有1〇%牛胎血清（FCS)之 杜爾貝科改變Eagle培養基（DMEM)來增殖而予以繼代。於 ELISA測定之前曰，將Gas6-HEK293以胰蛋白酶EDTA剝 -275 - 200944512 離細胞，以含有10%FCS之DMEM來分散，於膠原I型被 覆384穴板（貝克頓迪金森公司）播種各穴l.OxlO4個/30 μΐ 後，於37°C、5% C〇2培養3-4小時。將溶解於DMSO而調 製成種種濃度之被驗化合物溶液和維生素K2各含0.1%、 100 nM(皆終濃度）之DMEM添加於各穴30 pL，更培養18-20小時。 (C)依ELISA之Gla化Gas6之定量和Gla化反應50%阻礙 濃度之算出 由預先準備之抗人 Gas6抗體固相化分析板去除 ❹ l%BlochAce水溶液後，回收暴露於被驗化合物之Gas6-HEK293之培養上清，而分注每穴40〆1，於室溫反應2小 時（歩驟1)。去除培養上清，以洗淨緩衝液各穴洗淨3回 。以後，歩驟2與3、3與4之間施行同樣之洗淨操作。 續以免疫反應緩衝液（100 mM Tris鹽酸pH 7.4、0.05% Tween20、0.1%BlochAce)將作成 0.5 仁 g/ml 之小鼠抗人 Gla 抗體（American diagnostica公司）分注每穴40 μ 1，於室溫 反應1小時（歩驟2)。次將以免疫反應緩衝液作成1.0 μ g/ml之鹸磷脂酶結合抗小鼠IgG抗體分注40 y 1，於室 溫反應1小時（歩驟3)。將BluePhos Microwell(KPL)分注每 穴40/zl，於室溫保溫10分後（歩驟4)，於各穴將5%EDTA 分注每穴20 μ 1來停止發色反應，而測定620 nm之吸光度 (歩驟5)。以不含被驗物質而只將維生素K2和DMSO暴露 之細胞之穴之吸光度爲Gla化反應1〇〇%，以不含維生素 K2而以10μΜ華法林（warfarin)暴露細胞之穴之吸光度爲 -276- 200944512
Gla化反應0%，來算出各被驗化合物之Gla化反應阻礙率 。由種種之濃度之被驗化合物之Gla化反應阻礙率算出
Gla化反應50%阻礙濃度（IC5。）。 所得結果如表1。 -277- 200944512 (表1) 被驗化合物之實施例編號 ICsoCnM) 實施例1 8.4 實施例2 6.6 實施例3 3.5 * 實施例4 4.7 實施例6 74 實施例7 1.7 實施例8 1.8 實施例9 <0.6 實施例10 <0.6 實施例11 6.5 實施例12 4.2 實施例13 5.8 實施例14 25 實施例15 18 實施例16 7.0 實施例18 2.9 實施例19 4.7 實施例21 0.89 實施例23 <0.6 實施例29 7.2 實施例30 1.7 實施例34 12 實施例35 <0.6 實施例36 1.8 實施例37 5.4 實施例45 1.3 實施例49 4.3 實施例61 5.1 實施例62 3.6 實施例65 20 實施例67 0.75 實施例69 3.4 實施例74 5.5 實施例80 7.1 實施例81 4.6 實施例82 4.6 實施例84 5.5 實施例86 0.7 實施例91 3.8 實施例94 2.7 實施例96 9.6 實施例97 4.5 實施例98 3.5 實施例99 4.9 實施例100 10.4 -278- 200944512 (試驗例2)活體外抗凝固活性之測定 (A)投與及採血 將被驗化合物溶解或懸浮於0.5%甲基纖維素（MC)之投與 液（1 mg/ml)經口投與大鼠（3 ml/kg)。投與18小時後，用注 入50 之3.13%(w/v)檸檬酸三鈉二水合物水溶液之注 射筒，由頸靜脈採集血液0.5 ml(含檸檬酸水溶液）。檸檬 酸加血液以1 500xg離心10分來分離血漿。也由未投與被 驗化合物之大鼠採血，所得血漿作爲對照。 Ο (B)凝血酶原（Prothrombin)時間之測定和其延長率算出 凝血酶原時間（PT)乃用凝固時間測定裝置Amelung KC-10A micro coagulometer(MC 醫療公司）施行。於血漿 50 ml 加生理食鹽液50 ml，於37°C預保溫1分。懸浮於注射用 水而調製成 0.5 U/ml 之 Thromboplastin C Plus(Dade Behring)添加100 ml來開始凝固反應，而測定ρτ。以未投 與被驗化合物之大鼠之PT爲對照、被驗化合物投與大鼠 之PT延長率以百分率表示。 Θ 所得結果如表2。 -279- 200944512 (表2) 被驗化娜之實施例編號. ΡΤ(%) 實施例1 731 實施例3 616 實施例4 790 實施例6 557 實施例7 732 實施例8 576 實施例9 751 實施例10 802 實施例12 725 實施例13 580 實施例15 663 實施例16 720 實施例18 709 實施例21 637 實施例23 681 實施例29 707 實施例36 649 實施例37 644 實施例45 609 實施例49 750 實施例65 568 實施例69 798 實施例74 688 實施例80 616 實施例81 706 實施例86 582 實施例94 574 實施例98 623 實施例99 747 【圖式簡單說明】 ❹ Μ 〇 〆》、、 【主要元件符號說明】 無。 -280-

Claims (1)

  1. 200944512 十、申請專利範圍： 1.—種如下式（i)化合物或其藥理容許鹽，
    R2 〇 [式中， R1及R2各自獨立爲氫原子、鹵素原子 '氰基、Cm烷基 、或Ch.4烷氧基， R3爲氫原子、或烷基， R4及R5各自獨立爲氫原子、鹵素原子、Cm烷基、Cm 烯基、C2.4炔基、C3.5環烷基、或羥基Cm烷基， R6及R7各自獨立爲氫原子、或Cm烷基，
    X爲可有由取代基群α選擇之1至3個取代基取代之單 環或二環式之Cw。環烷基、單環或二環式之C^。芳 基、或單環或二環式之5至10員之雜環基（該雜環基 包括芳香族雜環及非芳香族雜環、含有1至3個由氮 原子、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子）， Y 爲-CHRa-、-C(OH)Ra-、-CO-、-0-、-NRa-、-S-、-SO-或-S〇2-， R a爲氫原子、C l - 4院基、_ C l · 4院基、或CI. ♦院醯基， Y中Ra爲Cm烷基、鹵Cm烷基、或Cm烷醯基時，Ra -281- 200944512 可與構成X之原子結合形成5或6員之環’ 取代基群α爲 鹵素原子、氰基、硝基、羥基； 可有由取代基群ys選擇之取代基取代之Cm烷基、 C2-4烯基、C2.4炔基、C3.6環烷基、Cm烷氧基、或C3-6 環烷氧基； -OCORb、-CORb、-COORb、-CONRbRc、-NRbRc、-NRbCORc ' -NRbSORc、-NRbSChRc、-SRb、-SORb、-S〇2Rb ； 苯基，及 可有Cm烷基取代之5或6員之雜環基（該雜環基包括 芳香族雜環及非芳香族雜環、含有1至3個由氮原子 、硫原子及氧原子而成之群選擇之原子）， Rb及Rc各自獨al爲氮原子、Ci.4院基、或齒Ci.4院基 取代基群/3爲 鹵素原子、羥基、Cm烷氧基、及Cm烷醯氧基]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1及R2各自獨立爲氫原子、或鹵素原子。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1及R2各自獨立爲氫原子、或氟原子。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1及R2皆爲氫原子。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理容 -282- 200944512 許鹽，其中R3爲氫原子或甲基。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R3爲氫原子。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R4爲氫原子、氟原子、Cm烷基、Cw烯基、 C2-4炔基、C3.5環烷基、或羥基Cm烷基，R5爲氫原子。
    〇 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R4爲甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁 基、環丙基或1-羥基-1-甲基乙基，R5爲氫原子。 9. 如申請專利範圍第！至6項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R4爲甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙 基、或1·羥基-1-甲基乙基，R5爲氫原子。 10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R4爲乙基、異丙基、環丙基、或1-羥基-卜 甲基乙基，R5爲氫原子》 11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R4及R5各自獨立爲氫原子、鹵素原子、¢^-4烷基、C2.4烯基、Cm炔基、或C3.5環烷基。 12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R4爲氫原子、甲基、乙基、異丙基、異丁 基、第三丁基、或環丙基，R5爲氫原子。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R6及R7各自獨立爲氫原子、或甲基。 14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理 -283- 200944512 容許鹽’其中R6及R7皆爲氫原子。 15. 如申請專利範圍第1至μ項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取 代基取代之苯基、萘基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡 阱基、喹啉基、異唾啉基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、 或苯幷唾唑基， 取代基群α爲鹵素原子、氰基、硝基、羥基、甲基、 乙基、丙基、異丙基、第三丁基、羥甲基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 〇 基、乙醯氧基、三氟甲氧基、乙醯基、甲氧羰基、乙氧 羰基、二甲胺甲醯基、哌啶基、吡咯啶基、Ν-嗎啉基、 吡唑基、甲基吡唑基、噚二唑基、甲基噚二唑基、苯基 、及吡啶基。 16. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取 代基取代之苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 阱基、喹啉基、或異喹啉基， 〇 取代基群α爲氟原子、氣原子、溴原子、氰基、翔基 、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、羥甲基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基 、異丙氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吡咯啶基、苯基、 及吡啶基。 17. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取 -284- 200944512 代基取代之苯基、2_吡啶基、3-吡啶基、3-嗒阱基、2-嘧 啶基、或5-嘧啶基， 取代基群 α 爲氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基 、甲基、乙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基 、三氟甲氧基、苯基、及吡啶基。 18. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取 代基取代之苯基或2-吡啶基， Ο 取代基群 α 爲氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、 及三氟甲氧基。 19. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯 基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟 甲氧基苯基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5 -三氟甲 基吡啶-2-基、或6-甲氧基吡啶-3-基。 20. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 ® 容許鹽’其中X爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取 代基取代之苯基、萘基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 畊基、唾啉基、或異喹啉基， 取代基群α:爲氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基 、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、羥甲基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基 、異丙氧基、三氣甲氧基、苯基、及啦陡基。 21. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 -285 - 200944512 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之1或2個取 代基取代之苯基、蔡基、啦陡基、塔讲基、或嘴陡基， 取代基群<2爲氟原子、氣原子、溴原子、氣基、淫基 、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、及苯基。 22_如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲可有由取代基群α選擇之丨或2個取 代基取代之苯基或吡啶基， 取代基群 α爲氟原子、氯原子、氰基、三氟甲基、及 三氟甲氧基。 23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 Υ 爲-CO-、-0-、或-NRa-， Ra爲氫原子、甲基、或乙基， Y中Ra爲乙基時，Ra可與構成X之原子結合形成5員環 〇 24. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中 Y 爲-0-、或-NRa-， Ra爲氫原子、甲基或乙基。 25. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中Y爲-0-。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： 1^-{(13)-2-〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 -286- 200944512 基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 _ 基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔4-(4-氟苯氧基）哌啶·1_基〕-1-甲基-2-側氧乙 基羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1{(13)-2-〔4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-Ν-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4·(三氟甲氧基） 〇 苯氧基〕哌啶- l-基}乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕·1·甲基-2-側 氧乙基}·3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側 氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-甲 Ο 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏琳-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3·羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基） 吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基唾喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3- -287- 200944512 羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（13)-1-{〔4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺、 3-羥基-N-〔（lS)-l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1^-〔（15)-1-{〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基） 丙基〕-3_羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N- [(lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 -288- 200944512 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基- l-({4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
    N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基-丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基 )_2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5·(三氟甲基）吡啶-2-基 〕氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2_羧醯胺、 3-羥基-N-[(lS)-l-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）氧基]哌啶·1· 基}羰基）-2-甲基丙基]唾喏啉-2-羧醯胺、 N-[(lS)-l-{ [4-(2,4-二氟苄醯基）哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙 基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-[(lS)-l-({4-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基]-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N_〔（lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基]羰基卜2-羥基-2-甲 -289- 200944512 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧 基〕哌啶-l-基}乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-環 丙基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 -290- 200944512 基}丙基〕-3-羥基嗤喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2·羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基·1-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- 〔 4·(三氟甲氧基）苯氧基〕哌
    啶- l-基}羰基）丙基〕-3-羥基嗤喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二 甲基-丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- 〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌 啶-1-基丨羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基 )-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(lS)-2,2-二甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}·3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺。 27.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： N-{(lS)-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 -291- 200944512 基}-3-羥基喹喏啉-2_羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基） 苯氧基〕哌啶- l-基}乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 ]^-{(13)-2-〔4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2·〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 1{(13)-2-〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1-甲 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-甲 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-1-甲基-2-側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基） 吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 1〔（13)-1-{〔4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3- -292- 200944512 羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔4-(4-氟苯氧基）哌啶·1-基〕羰基}丙基〕-3-.羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-卜（{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌啶-1-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醢胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4·氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〇 〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{[4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基 〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N- [(lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基） Ο 丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-UISM-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基唾喏啉-2_羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 -293- 200944512 基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 * 3·羥基-N-〔（lS)-2-甲基-1-((4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶- l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲基 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2-甲 基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 〇 1^-[(13)-1-{〔4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2-甲 基·丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基 )-2-甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基 〕氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 Ο N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-U1S)-卜環丙基-2-〔 4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基嗤喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 乙基}-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1·環丙基-2-側氧 -294- 200944512 乙基卜3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（1S)-1-環丙基-2-側氧基-2-{4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧 基〕哌啶-l-基}乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基〕-1-環丙基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ο
    N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-1·環丙基-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基卜1-環 丙基-2-側氧乙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醢胺、 N-〔（1S)-1-環丙基_2_側氧基-2-(4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(2-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 〔（lS)-2,2·二甲基-1-{〔4-(3-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基- l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰 基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶·1-基〕羰基}-2,2-二甲 基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2·羧醯胺、 Ν-〔（lS)-2,2-二甲基-1-((4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕哌 -295- 200944512 啶-卜基}羰基）丙基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 Ν-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氰基苯氧基）峨陡-1-基〕簾基卜2,2-一 甲基-丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(2,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基卜2,2-二甲基丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2,2-二甲基-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌 啶-l-基}羰基）丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4·〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基 )-2,2-二甲基丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(lS)-2,2-二甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕 氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醢胺。 2 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 由下述選擇之化合物或其藥理容許鹽： N-{(lS)-2-〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側氧乙 基卜3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(2,4·二氟苯氧基）哌啶-1·基〕-1-甲基-2-側 氧乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-{(lS)-2-〔 4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基〕-1-甲基-2-側 氧乙基卜3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}-1·甲 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-2-{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}-1-甲 -296- 200944512 基-2-側氧乙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（1S)-卜甲基-2-側氧基_2-(4-{〔 5-(三氟甲基） 吡啶-2-基〕氧基}哌啶-1-基）乙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氯苯氧基）哌啶-1·基〕羰基}丙基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕羰基}丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、
    D N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶- l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-l-基}羰基） 丙基〕-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(1S)-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基〕氧基} 哌啶-1-基）羰基〕丙基}喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-{〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1·基〕羰基}-2-甲基丙 基〕-3-羥基唾喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-〔（lS)-2-甲基-1-((4-〔 4-(三氟甲氧基）苯氧基〕 哌啶-l-基}羰基）丙基〕喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（1S)-M{4-〔（5-氟吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基}羰基 )-2·甲基丙基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 N-〔（lS)-l-({4-〔（5-氯吡啶-2-基）氧基〕哌啶-1-基丨羰基 )-2-甲基丙基〕-3·羥基喹喏啉-2-羧醯胺、 3-羥基-N-{(lS)-2-甲基-1-〔（4-{〔 5-(三氟甲基）吡啶-2-基 〕氧基}哌啶-1-基）羰基〕丙基}唾喏啉-2-羧醯胺、及 N-{(1S)-1-環丙基-2-〔 4-(4-氟苯氧基）哌啶-1-基〕-2-側氧 -297- 200944512 乙基}-3-羥基喹喏啉-2-羧醯胺。 29. —種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1至28項中任一 項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 30. —種預防及/或治療血液凝固性疾病之醫藥，其係含有如 申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽爲有效成分。 31. —種預防及/或治療血栓塞栓症、先天性抗凝固因子缺乏 症或血纖維蛋白溶酶原（Plasminogen)異常症之醫藥，其係 含有如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或其 藥理容許鹽爲有效成分。 32. —種預防人工瓣取代術後之血栓形成、或非瓣膜性心房 細動或伴隨瓣膜症之心房細動所致血栓形成之醫藥，， 其係含有如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物 或其藥理容許鹽爲有效成分。 -298- 200944512 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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