MX2010010241A - Derivados de piperidina novedosos como inhibidores de estearoil-coa desaturasa. - Google Patents

Derivados de piperidina novedosos como inhibidores de estearoil-coa desaturasa.

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Kumar Sundaresan
P Bala Koteswara Rao
Bharathiraja Ainan
Hariharasubramanian Ayyamperumal
A R Girish
Srinivas Tatiparthy
Ganesh Prabhu
Hosahalli Subramanya
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piperidina que actúan como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa. La invención también se refiere a los métodos de preparación de los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento usando los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE ESTEAROIL-COA DESATURAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de piperidina que actúan como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa. La invención también se refiere a los métodos de preparación de los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento usando los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El síndrome metabólico se ha convertido en uno de los principales problemas de salud en el mundo. Como un componente del síndrome metabólico, la obesidad también tiene funciones causales en otros componentes del síndrome, incluida la resistencia a la insulina, dislipidemia y enfermedades cardiovasculares. Los tratamientos eficaces para el síndrome metabólico en general y la obesidad en particular, han faltado. Terapias eficaces para el tratamiento de la obesidad, un elemento clave del síndrome metabólico, se necesitan con urgencia.
Un número de genes mamíferos estearoil-coenzima A desaturasa (SCD) han sido clonados. Por ejemplo, dos genes han sido clonados a partir de la rata (SCD1, SCD2) y cuatro genes SCD se han aislado de ratón (SCD1, 2, 3 y 4). Si bien REF: 214118 la función bioquímica básica de SCD se ha conocido en ratas y ratones desde la década de 1970 (véase, por ejemplo, Jeffcoat, R. et. al, Elsevier Science, Vol. 4, pp 85-112, 1984; de Antueno, RJ, Lipids, vol. 28, No 4, pp 285-290, 1993) , sólo recientemente ha estado directamente, implicada en los procesos de enfermedades humanas .
Un solo gen SCD, estearoil -coenzima A desaturasa-1 (SCD1) se ha caracterizado en los seres humanos. SCD1 se describe en, por ejemplo, la solicitud de Publicación Internacional No, WO 01/62954. Una segunda isoforma SCD humana se ha identificado recientemente, y ya que tiene poca homología de secuencia para alternar las isoformas del ratón o rata que ha sido nombrado SCD5 humana o hSCD5 humana (véase, por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 02/26944) .
SCD-1 cataliza la conversión de ácidos grasos saturados, estearoil-CoA y. palmitoil-CoA, a ácidos grasos monoinsaturados , oleoil-CoA y pamitoleoil-CoA, respectivamente. Estos ácidos grasos son componentes de los fosfolípidos de membrana, triglicéridos y ésteres de colesterol. Cambios en la actividad de SCD en última instancia cambian la fluidez de la membrana, el metabolismo de las lipoproteínas , y la adiposidad. La inhibición de la SCD-1 puede dar lugar a disminución de la adiposidad y por lo tanto ser un tratamiento potencial para el síndrome metabólico .
Dado que la obesidad se está convirtiendo cada vez más frecuente en todo el mundo, mucho esfuerzo se dedica, a la comprensión de su patogénesis y tratamiento. En los últimos años, varios genes candidatos han sido propuestos como objetivos terapéuticas. Sin embargo, estearoil -CoA desaturasa 1 es de una importancia especial, ya que es el objetivo génico principal de la leptina -un mediador central de la homeostasis energética. Hay pruebas de que la deficiencia de SCD1 activa rutas metabólicas que promueven la b-oxidación y disminuyen la lipogénesis en el hígado y los músculos esqueléticos. Un mecanismo es a través de una mayor activación de la proteína cinasa activada por AMP. La mutación de SCD1 también resulta en los cambios globales en la expresión de genes implicados en el metabolismo de los lípidos. Los ratones deficientes de SCD1 han aumentado el gasto de energía, reducción de la adiposidad corporal, y son resistentes a la obesidad inducida por dieta.
Por lo tanto, la inhibición de SCD1 representa un nuevo e importante objetivo para el tratamiento de diversos trastornos como la obesidad y trastornos metabólicos relacionados. En consecuencia, hay una necesidad en la técnica de derivados que actúan como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa, tal como SCDÍ.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de piperidina que actúan como inhibidores de la estearoil -CoA desaturasa. La invención también se refiere a métodos de preparación de compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento con los compuestos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo ; R5 es hidrógeno o alquilo; m y n son, de forma independiente, 1 o 2; X es -0-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxi.lo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo , arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o enantiómero o diasterómero de los mismos; con la salvedad de que el compuesto no sea 4- [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il]metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en on e R1 es heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; m y n son, de forma independiente, 1 o 2; X es-O-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables, o enantiómero o diasterómero de los mismos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es-O-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ¦ cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, .solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables; con la salvedad de que el compuesto no sea 4- [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il]metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2, 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil -benzamida , 4 -amino-N- [2- [4 - [ [4 -amino-5- (2 , 6-difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en donde R7 es arilo o heteroarilo;.
R8 es arilo o heteroarilo; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo ; R11 es hidrógeno o alquilo; X es-O-, -NR12-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R12 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilámino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; m y n son independientemente, 1 o 2 (en algunas modalidades, m es 1 o 2; y n es 1 o 2; en donde la suma de m y n está entre 2 y 4, tal como, por ejemplo, en donde la diferencia entre m y n es 0 o 1) ; X es -0-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino , dialquilamino , arilamino, diarilamino, amido, alqui lamido , carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo , y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables, o enantiómero o diasteréomero de los mismos; con la salvedad de que el compuesto no sea 4- [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il] metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, En algunas modalidades, la presente invención incluye compuestos de la fórmula: en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -O-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilaminó, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril'alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulf nilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o enantiómero o diasterómero de los mismos; con la salvedad de que el compuesto no sea 4 - [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il] metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi ) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2, 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- t [4-amino-5- (2 , 6-difluorobenzoilo) - 2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En algunas modalidades, la presente invención incluye compuestos de la fórmula: en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -O-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, · nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, aícoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables, o enantiómero o diasterómero de los mismos. con la salvedad de que el compuesto no sea 4- [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il] metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2, 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) - 2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas modalidades, la presente invención incluye compuestos de la fórmula: en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -0-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbónilo, y combinaciones de los mismos ,- y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables, o enantiómero o diasterómero de los mismos. con la salvedad de que el compuesto no sea 4 - [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il] metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4- (trifluorometoxi ) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula: en donde R7 es arilo o heteroarilo; R8 es arilo o heteroarilo; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo; R11 es hidrógeno o alquilo; X es -O-, -NR12-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R12 es hidrógeno o alquilo; En algunas modalidades, R1 es arilo (por ejemplo,, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, oxazolilo, imidazolilo) , R2 es arilo (por ejemplo, fenilo), R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y X es -O-, -S-, o -NR6- donde R6 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) .
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, isoxazolilo, pirazolilo) . Por ejemplo, R1 es arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más arilo (por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido (por ejemplo, -hidroxifenilo) ) , o arilamino (es decir, -NH-arilo, por ejemplo, -NHC6H5) . Por ejemplo, R- puede ser bifenilo (por ejemplo, 4-bifenilo), (fenil) i.soxazolilo (por ejemplo, 5-fenil-isoxazol-3-il) , (fenilamino) fenilo (por ejemplo, 4- enilaminofenilo) , (fenil) pirazolilo (por ejemplo, 5-fenil-lH-pirazol-3-il) , (hidroxifenil ) pirazolilo (por ejemplo, 5- (3-hidroxifenil) -lH-pirazol-3-ilo, 5- (4-hidroxifenil) -1H-pirazol-3-il) , (fenil) piridinilo (por. ejemplo, 5-fenil-piridina-2-il) , (hidroxifenil ) metilpirazolilo (por ejemplo, 5- (2-hidroxifenil) -l-metil-lH-pirazol-3-il) , (hidroxifenil ) isoxazolilo (por ejemplo, 5- (2 -hidroxifenil ) -isoxazol-3-ilo, 5- (4 -hidroxifenil ) - isoxazol -3 - il ) , ( fenilamino) iridinilo (por ejemplo, 6-fenilamino-piridin-3-ilo, 5-fenilamino-piridin-2 - il) . En algunas modalidades, Rl es arilo que es sustituido por uno o más grupos arilo. En algunas modalidades, Rl es heteroarilo y es sustituido por uno o más grupos arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, Rl es pirazol, triazol o isoxazol.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) . Por ejemplo, R2 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br) , alquilo (por ejemplo, metilo, t-butilo) nitro, amino o alquilo halogenado (por ejemplo, CF3) . Por ejemplo, R2 es trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2 -trifluorometilofenilo) , bromofenilo (por ejemplo, 2 -bromofenilo) , clorofenilo (por ejemplo, 2 -clorofenilo) , trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2 -trifluorometilfenilo) , (cloro) flourofenilo (por ejemplo, 2-cloro-5- fluorofenilo) , nitrofenilo (por ejemplo, 2-nitrofenilo) , aminofenilo (por ejemplo, 2-aminofenilo) , metilfenilo (por ejemplo, 2-metilfenilo) , dimetilfenilo (por ejemplo, 2 , 3 -dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 5 -dimetilfenilo) , t-butilfenilo (por ejemplo, 2-t-butilfenilo) o difluorofenilo (por ejemplo, 2,5-difluorofenilo) .
En algunas modalidades, X es-O-, -S- o -NR6- donde R6 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) . Por ejemplo, X es-0-, -S-, -NH- o -N(CH3)-.
En algunas modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br) o alquilo (por ejemplo, metilo) . En otras modalidades, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) .
En algunas modalidades, R3 y R4 son hidrógeno o halógeno (por ejemplo, F) . En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno. En otras modalidades, R3 y R4, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un grupo cicloalquilo, tal como un cicloalquilo de C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) , por ejemplo, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o metilo. Por ejemplo R5 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R7 es arilo (por ejemplo, fenilo, bifenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo,), R8 es arilo (por ejemplo, fenilo), X es-0-, -S- o -NH- , R11 es hidrógeno, y R9 y R10 son hidrógeno o junto con el átomo de carbono al cual están unidos R9 y R10 forman un anillo C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo) .
En algunas modalidades, R7 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo) . Por ejemplo, R7 es arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, isoxazolilo, pirazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más arilos (por ejemplo, fenilo) , o heteroarilo (por ejemplo, oxadiazolilo) .
Por ejemplo, R7 puede ser bifenilo (por ejemplo, 4-bifenilo) , ( fenil ) piridinilo (por ejemplo, 6-fenil-piridin-3-ilo, 5-fenil-piridin-2-il) , ( fenil ) tiadiazolilo (por ejemplo, 3-fenil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-ilo) , (oxadiazolil ) fenilo (por ejemplo, 4 - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 - il-fenilo) o (fenil) tiazolilo (por ejemplo, 5-fenil-tiazol-2-ilo) .
En algunas modalidades, R8 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) . Por ejemplo, R8 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br) , alquilo (por ejemplo, metilo, t-butilo) nitro, amino o alquilo halogenado (por ejemplo, CF3) . Por ejemplo, R8 es trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2 -trifluorometilfenilo) , bromofenilo (por ejemplo, 2 -bromofenilo) , clorofenilo (por ejemplo, 2 -clorofenilo) , (cloro) flourofenilo (por ejemplo, 2-cloro-5-fluorofenilo) , nitrofenilo (por ejemplo, 2-nitrofenilo) , aminofenilo (por ejemplo, 2-aminofenilo) , metilfenilo (por ejemplo, 2-metilfenilo) , dimetilfenilo (por ejemplo, 2 , 3 -dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 5-dimetilfenilo) , . por ejemplo, t-butilfenilo (por ejemplo, 2-t-butilfenilo) o difluorofenilo (por ejemplo, 2 , 5-difluorofenilo) .
En ciertas modalidades, X es-0-, -S- o -NR12- donde R12 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) . Por ejemplo, X es -0-, -S- o -NH- .
En ciertas modalidades, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br) o alquilo (por ejemplo, metilo) . En otras modalidades, R9 y R10 son hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) . "En otras modalidades, R9 y R10 son hidrógeno o halógeno (por ejemplo, F) . En una., modalidad, R9 y R10 son hidrógeno. En otras modalidades, R9 y R10, junto con el átomo de carbono a los que se unen, forman un ¦ grupo cicloalquilo, tales como un cicloalquilo de C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) , por ejemplo, R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo .
En algunas modalidades, R11 es hidrógeno o metilo. Por ejemplo R11 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R12 es hidrógeno o metilo. Por ejemplo R12 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona de: : i) {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidinT-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-ciclopentil-lH- [1 , 2 , 3] tiriazol-4 -carboxílico ; ! ii) {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin-í-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4 -carboxílico; ; iii) {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-feiioxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1-morfolin-4-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico,· iv) {2- [4- (2-cloro- 5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida¦ del ácido l-morfolina-4-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico, v) {2- [3- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4- I carboxílico; ; vi) {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin- il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico, y vii) {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre: 1. {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido bifenil-4-carboxílico 2. {2- [4- ( 2 -bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido bifenil -4 -carboxílico 3. {2- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido bifenil-4 -carboxílico 4. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido bifenil-4 -carboxílico 5. {2 -oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido bifenil-4 -carboxílico 6. (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidin-l-il } -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico 7. (2- {4- [ (2-cloro-fenil) -metil -amino] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico 8. (2- {4- [ (2-bromo-fenil) -metil-amino] -piperidin-1-il } -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico 9. {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo- etil} -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico 10. {2- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico 11. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílicp 12. (2- {4- [ (2-bromo-fenil) -metil -amino] -piperidin 1-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3 carboxílico 13. {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3 carboxílico 14 (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) amino] piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol 3 -carboxílico 15. N- {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) piperidin-l-il] -etil } -4- fenilamino-benzamida 16. N- {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -4 - fenilamino-benzamida 17. N-{2-[4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -4-fenilamino-benzamida 18. N- (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] piperidin-l-il } -2-oxo-etil) -4-fenilamino-benzamida 19. N-{2-[4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo etil } -4 - fenilamino-benzamida 20. {2- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 21. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 22. {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico . 23. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 24. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1 il] -2-oxo-etil} -amida del. ácido . 5-fenil.-lH-pirazol-3 carboxílico 25. {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-fenilsulfañil) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 26. {2- [4- (2-cloro-fenilsulfañil) -piperidin-l-il] 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-.3-carboxílico 27. {2- [4- (2-nitro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 28. {2- [4- (2-amino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 29. {2- [4- (2 , 3 -dimetil - fenilamino) -piperidin-l-il] 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 30. {2 - [4- (2 , 4 -dimetil -fenilamino) -piperidin-l-il] 2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre: ~ ; 31. {2 - [4- (2, 5-dimetil-fenilamino) -piperidin-í-il] - 2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 32. {2- [4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil} -amida del :-·· ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico - 33. {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 34. {2- [4- (2-bromo-fenilsulfañil) -piperidin-í-il] - 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 35. [2-???-2- (4-o-tolilamino-piperidin-l-il) -étil] -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 36. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico 37. {2-???-2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-í-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico 38. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5 - fenil -piridina-2 -carboxílico 39. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico 40. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -1-metil-lH pi azol-3 -carboxílico 41. Síntesis de {2- [4- (2 -cloro-fenoxi ) -piperidin-1 il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (2 -hidroxi-fenil) -isoxazol 3 -carboxílico 42. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3 carboxílico 43. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) - lH-pirazol - 3 carboxílico 44. {2 - [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3 carboxílico 45. N-{2-[4 - (2-cloro-fenoxi) -piperidin- il] -2-oxo etil} -6-fenilamino nicotinamida 46. N- {2- [4- (2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] 4] -2-oxo-etil} -6-fenilamino nicotinamida 47. {2 - [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5 -fenilamino-piridina-2 -carboxílico 48. {2- [4- (2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida ácido 5-fenilamino-piridina-2 -carboxílico 49. {2- [4- (5-bromo-2-metoxi-fenilamino) -piperidin 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 50. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 51. {2- [4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 52. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro- enil) -lH-pirazol-3 carboxílico 53. {2- [4- (2 , 4 -difluoro-fenilamino) -piperidin-1 il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 54. {2- [4- (5-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino) piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH pirazol-3 -carboxílico 55. {2- [4- (4 - fluoro-2 -tirifluorometil-fenilamino) piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH pirazol-3-carboxílico 56 {2- [4- (2-acetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 57 {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenilamino) -piperidin-1 il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-piraz l-3 carboxílicos 58. {2-OXO-2- [4- (2-trifluorometil -bencenosulfinil) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 59. {2-0x0-2- [4- (piridina-4-iloxi) -piperidin-1 -il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 60. {2 - [4- (5-cloro-piridina-3-iloxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre : 61. {2- [4- (2 -hidroxi-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 62. {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-bencenosulfonilo) -piperidin- 1- il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol- 3 -carboxílico 63. {2- [4- (6-cloro-piridina-2-iloxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 64. Ester metílico del ácido 4-metil-3- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin} -4-iloxi) -benzoico 65. {2- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol- 3 -carboxílico 66. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxilico 67. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-ferioxi) ; i piperidin-1-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -1H pirazol-3 -carboxílico 68. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-pirazol 3 -carboxílico . · ¦ í 69. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-ferioxi) piperidin- 1- il] -etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenií) -1H pirazol -3 -carboxílico 70. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo-etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 carboxílico 71. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi] ) piperidin-l-il-etil } -amida del ácido 5- (2-trifluorometil fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico 72. {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) piperidin- 1- il] -etil } -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -1H pirazol -3 -carboxílico 73. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -1H pirazol-3 -carboxílico 74. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1?· pirazol-3 -carboxílico 75. {2- [4- (2-cloro-pir.idina-3-iloxi) -piperidin-1 il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (4 - fluoro- fenil ) -1H pirazol-3 -carboxílico 76. {2- [4- (5-cloro-piridina-3-iloxi) -piperidin-1 il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1H pirazol -3 -carboxílico 77. . {2- [4- (3-clorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 78. Acido 3- (l-{2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3 carbonilo) -amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico 79. {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-1 il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -1H pirazol-3 -carboxílico 80. [2-???-2- (4-m-toliloxi-piperidin-l-il) -etil] amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico 81. {2- [4- (2-metil-piridin-3-iloxi) -piperidin-1 il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 82. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil}-amida del ácido 5-piridina-2-il-lH-pirazol-3 carboxílico 83. Acido 3- (5- {2-???-2- [4- (3-trifluorometil fenoxi) -piperidin-l-il] -etilcarbamoil}-lH-pirazol-3-il) - benzoico ; 84. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-piridina-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico i 85. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- I etil} -amida del ácido 5-piridina-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico 86. {2- [4- (4-metil-piridina-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 87. {2-0x0-2- [4- (5-trifluorometil-piridina-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 88. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-féríoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3-carboxílico | 89. {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3 -carboxílico 90. {2-0x0-2- [4- (3-trifiuorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico, ,¡ y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre : ' j 91. {2- [4- (2-metanosulfonil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico j 92. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico ' ! i 93. {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fénoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3- I carboxílico ! 94. {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro-fénil) -isoxazol -3 -carboxílico 95 {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico 96. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-ferloxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico ! i 97. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5 - ( -hidroxi -fenil ) -isoxazol -3 -carboxílico 98. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3 -carboxílico 99. {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3 -carboxílico 100. {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico 101 {2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3 -carboxílico 102. {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3 -carboxílico 103. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico 104. 2 - [ (bifenil-4-ilmetil) -amino] -1- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona 105. N-{2-[4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -4 - [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 - il-benzamida . 106. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 4-fenil-pirazol-l-carboxílico 107. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil - 1H- [1 , 2 , 3 ] triazol-4 -carboxílico 108. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 1-fenil-lH- [1, 2 , 3-] triazol-4-carboxílico 109. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H-[1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico 110. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 111. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 1-m-tolil-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 112. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-m-tolil-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico 113. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (2-ciano-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico 114. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (2-ciano-fenil) -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico 115. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1-0-tolil-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 116. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4- carboxílico 117 {2- [4- (5-cloro-piridina-3-iloxi) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico 118. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- (5-fluoro-piridina-3-il) -1H-[1,2,3] triazol-4 -carboxílico 119. N- {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -benzamida 120. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}amida del ácido 31 -dimetilamino-bifenil-4 -carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre: 121. N- {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}-4- (1-pirrolidina-carbonilo) -benzamida 122. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fénoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 9H-carbazol-3 -carboxílico 123. {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico 124. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1- il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 carboxílico 125. {2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 126. Acido 2- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3 carbonil) -amino] -acetil } -piperidin-4 - iloxi ) -benzoico 127. {2- [4- (2-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-l-il] 2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 128. {2-0x0-2- [4- (3 , 4, 5-trifluoro-fenoxi ) piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 129. (2- {4- [2- (hidroxiimino-metil) -fenoxi] piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH pirazol -3 -carboxílico 130. {2-0x0-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 131. {2- [4- (3 -ciano- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 132. (2- {4- [2- (metoxiimino-metil) -fenoxi] piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH pirazol-3 -carboxílico 133. {2- [4- (2 -metilcarbamoil-fenoxi) -piperidin-1 il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico 134. {2 - [4- (2-carbamoil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 135. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l^il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico 136. {2- [4- (3-ciano-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 137. {2- [4- (adamantan-2-ilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 138. {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico 139. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido l-pirrolidin-3-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico 140. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-ferioxi ) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (1-metil-pirrolidin-3-il) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 141. {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico 142. {2- [4- (5-cloro-piridina-3-iloxi) -piperidin-l-il ] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-(3,5 difluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 143. {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -etil} -amida clorhidrato del ácido 1-piperidin-4-il-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxilico 144. {2- ???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (l-metil-piperidin-4-il) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico 145. {2- [4- (2,5 difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido l-piridina-3 -il -1H- [1 , 2 , 3 ] triazol-4 -carboxílico 146. {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1,2,3] triazol -4 -carboxílico 147. {2- OXO-2- [3- ( 3 -trifluorometil- fenoxi ) -] -pirrolidin-l-il-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-p.irazol-3-carboxílico 148. 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -N- {2- OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -benzamida 149. {2- ???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 1-ciclopropil-lH- [1 , 2 , 3 ] triazol -4 -carboxílico 150. {2- OXO-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi ) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 1-morfolin-4-il-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre : 151. {2- [4- ( 3 -ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil- 1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico 152. {2- [3- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido l-piridina-3-il-lH-[1,2,3] triazol-4 -carboxílico 153. {2-OXO-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 154. {2-oxo-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-piridina-3-il-lH-pirazol -3 -carboxílico 155. {2- [3- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 156. {2- [4 -(2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico 157. {2 - [4- (2 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácidol-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico 158. {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidázol-4-carboxílico 159. {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil - fenoxi ) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol -4-carboxílico 160. {2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil - fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 -carboxílico 161. {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil - fenoxi) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 -carboxílico 162. {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico 163. {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 -carboxílico 164. {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico 165. {2- [3- (2 , 5-difluoro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico 166. {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 2-fenil-4H-tieno [3 , 2-b] pirro! . - 5 -carboxílico 167. {2 - [4- ( 2 -cloro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo etil}-amida del ácido 6 Pirazol-l-il-imidazo [1, 2-a] piridina 2 -carboxílico 168. {2-[4- ( 3 -ciano- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo etil}-amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazpl-4 carboxílico 169. {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil -fenoxi) azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridina-3-il 1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico 170. {2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridina-3 - il-1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxilico 171. {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin- 1- il] -2-oxo-etil}-amida del ácido l-piridina-3 - il-??- [1 , 2 , 3] triazol -4-carboxílico 172. {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridina-3-il-1H-[1, 2, 3] triazol-4-carboxílico 173. {2-[3- (2-cloro-fenoxi) -azetidin- 1- il] -2-oxo-etil}-amida del ácido l-piridina-3-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico 174. {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2 -óxo-etil } -amida del ácido . l-piridina-3-il-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 175. {2-OXO-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido l-piridina-3-il-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico 176. {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol -3 -carboxílico 177. {2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico 178. {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico 179. {2- [3- (2 -cloro- fenoxi) -azetidin- 1- il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico 180. {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l.-il] -2-oxo-etil} amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables los mismos, solva.tos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona entre: 181. N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin- 1- il] -3 -oxo-propionamida 182. N-bifenil-4-il-3- [4- (2 -cloro- 5-fluoro-fenoxi ) -piperidin-1- i1] -3 -oxo-propionamida 183. N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida 18 . N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenil) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida 185. N-bifenil-4-il-3-oxo-3- (4 -o-tolilamino-piperidin-l-il) -propionamida 186. N-bifenil-4-il-3- [4- (2-nitro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida 187. 3- [4- (2-amino-fenoxi) -piperidin-l-il] -N-bifenil-4-il-3-oxo-propionamida i j 188. N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 3-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida : ¡ 189. N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 4 -dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida j Í 190. N-bifenil-4-il-3- [4- (2, 5-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida 191. N-bifenil-4-il-3- [4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida ! 192. N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-difluoro-ferioxi) - I piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida j 193. Síntesis de 3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -propionamida 194. 3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1- i il] -3-oxo-N- (5-fenil-piridina-2-il) -propionamida 195. 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- ( 6 - fenil -piridina-3 - il ) -propionamida 196. 3- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -propionamida 197. 3- [4- (2-Bromo-fenilammo) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -propionamida 198. 3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -propionamida 199. 3- [4- (2-cloro-fenil) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- ( 6 -fenil-piridina-3 - il) -propionamida 200. 3- [4- (2-Bromo-fenil) -piperidin-l-il] -3-oxo-N-(6-fenil-piridina-3 -il) -propionamida 201. 3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-fenilsulfañil) -piperidin-l-il] -propionamida 202. 3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil - fenoxi ) -piperidin-l-il] -propionamida 203. 3-oxo-N- (6-fenil-piridina-3-il) -3- (4-o-tolilamino-piperidin- 1-il) -propionamida 204. 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N-(3 -fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -propionamida 205. 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -N- (4- [1,2,4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-propionamida 206. 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N-(5-fenil-tiazol-2-il) -propionamida 207. 3- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (5-fenil-tiazol-2-il) -propionamida 208. bifenil-4 - ilamida del ácido 1- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina-l-carbonil] -ciclopropano carboxílico 209. N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -propionamida 210. N-bifenil-4 -il -3- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En donde formas de base libre enumeradas anteriormente también pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en donde un compuesto enumerado arriba (ya sea en una forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en forma de un solvato (tal como un hidrato) , en donde un compuesto enumerado más arriba (ya sea en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en forma de un N-óxido, en donde un compuesto enumerado anteriormente (en una forma de base libre o solvato o N-óxido del mismo, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, ) también puede estar en forma de un polimorfo, y en donde si el compuesto presenta quiralidad puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros , como un racemato o una mezcla de diastereómeros , o puede estar en forma de un enantiómero sencillo o un diastereómero individual .
En donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, alcoxicarbonilo heteroarilsulfonil , ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y sus combinaciones.
Como se utiliza aquí el término "halógeno" significa F, Cl , Br y I .
El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo sustituido o no sustituido, saturado, que puede ser de cadena lineal o cadena ramificada y puede abarcar aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no limitados a, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropyl , 1-etilpropil , 1-, 2-, 3- o 4 -metilpentilo , 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3 -dimetilbutil , 1- ó 2- etilbutil, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo, i y similares. ? Grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo; como se describe arriba los cuales se sustituyen en una ó más posiciones, por ejemplo, con halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, hetero rilo, alcoxi, nitro y ciano, y sus combinaciones.
El término "alquilo halogenado" significa un radical hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o cadena ramificada y puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1 j a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono; por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido po¡r uno o más halógenos, tales como, pero no limitado a, -CF3, CF2CF3, i CHF2, CH2F, y similares. El uso del término "alquilo halogenado" no debe interpretarse en el sentido de que un , i grupo "alquilo sustituido" no puede ser sustituido por uno o más halógenos .
El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo sustituido o no sustituido que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene uno 'o más enlaces dobles carbono-carbono, y que puede abarcar aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, i tales como 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, butenilo, etc.
Grupos alquenilo sustituidos son grupos alquenilo • como se describe antes los cuales se sustituyen en una o más posiciones, por ejemplo, por halógeno, hidroxilo, amino, carboxi , alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y sus combinaciones.
El término "alquilenó" significa un radical hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado ramificado divalente de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.
El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo sustituido o no sustituido, alifático que puede ser de cadena lineal o cadena ramificada y que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono . Preferiblemente, el grupo alquinilo contiene de 2 a 15 átomos de carbono, tales como 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono. Grupos adecuados alquinilo incluyen etinilo, butinilo, propinilo, etc.
Grupos alquinilo sustituidos son grupos alquinilo como se describe antes los cuales se sustituyen en una o más posiciones, por ejemplo, por halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y sus combinaciones.
El término "amino" significa -NH2.
El término "alquilamino" significa -NH (alquilo) , en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El término "dialquilamino" significa - (alquilo) 2 en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El término "arilo" significa un sistema de anillos sustituido o no sustituido, aromático, monocíclico o bicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, por ejemplo, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Grupos arilo adecuados incluyen, pero no limitados a, fenilo, naftilo, antracenilo.
Grupos arilo sustituidos incluyen los grupos, arilo antes descritos que son sustituidos por una o más veces, por ejemplo, pero no limitados a, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y combinaciones de los mismos.
El término "arilamino" significa -NH (arilo), en donde arilo es como se describe anteriormente.
El término "diarilamino" significa - (arilo) 2, en donde arilo es como se describe anteriormente.
El término "amido" significa -C0NH2.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo - (alquileno) -arilo en que las porciones arilo y alquileno están de acuerdo con las descripciones anteriores. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bencilo!, 1-fenetilo, 2 fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilmetilo . i El término "carboxilo" significa -C(0)OH.
El término "cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclicó,; no aromático, saturado que tiene 3. a 10 átomos de carbono, jtales como 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, i ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilg,; 1-decalina, adamant-l-ilo, y adamant-2-ilo . Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, espiropentilo, biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [3.1.0] hexilo, espiro [2.4] heptilo, espiro [2.5] octilo, biciclo [5.1.0] octilo, espiro [2.6] nonilo, biciclo [2.2.0] hexilo, espiro [3.3] heptilo, biciclo [4.2.0] octilo y espiro [3.5] nonilo . Los grupos preferidos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido, por ejemplo, por uno o más halógenos y/o grupos alquilo.
El término "cicloalquilalquilo" significa ¡un (alquileno) -cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo es como se describe previamente, por ejemplo, ciclopropilm tilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexilmetilo, y similares .
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo sustituido o no sustituido, aromático, monocíclico o multicíclico que · comprende 5 a 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo y más preferiblemente 5 o 6 átomos de anillo, donde por lo menos uno de los átomos del anillo es un átomo N, O o S. Grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, indazdlilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares.
Grupos heteroarilo sustituidos incluyen los grupos heteroarilo antes descritos que son sustituidos por una o más veces, por ejemplo, pero no limitado a, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino , arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y combinaciones de los mismos .
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo - (alquileno) -heteroarilo en donde las porciones heteroarilo y alquileno están de acuerdo con las discusiones anteriores. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo e isoquinolinilmetilo, y similares .
El término "heterociclo" significa un sistema de anillo sustituido o no sustituido, cíclico, no aromático, mono o multicíclico que contiene 3 a 10 átomos, preferiblemente 5 o 6, en donde por lo menos uno de los átomos del anillo es un átomo de N, 0 o S. Grupos adecuados heterociclo incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, isoxazolinilo, y similares Grupos heterociclo sustituidos incluyen los grupos heterociclo descrito antes que son sustituidos por una o más veces, por ejemplo, por halógeno, amino, alquilo, hidroxi, carboxi, y sus combinaciones. Grupos heterociclo también pueden ser sustituidos por, por ejemplo, arilo o heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo - (alquileno) -heterociclo en donde las porciones heterociclo y alquileno están de acuerdo con las discusiones anteriores .
El término "aroilo" significa un aril-C(O)-, en donde el grupo arilo es como se describió anteriormente. Grupos adecuados aroilo incluyen, pero no se limitan a, de benzoilo y 1- naftoilo.
El término "acilo" significa un HC(0)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C (O) - , aril-C(O)-, o heteroalquil-C (O) - , en los que los distintos los grupos son como se describió anteriormente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, y similares.
El término "alcoxi" significa grupos alquil-O- en los que la porción alquilo está de acuerdo con la discusión anterior. Grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi , octoxi, y similares. Por ejemplo, el alcoxi puede ser metoxi o etoxi .
El término "ariloxi" significa un grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se describió previamente.
El término "heteroariloxi " significa un grupo heteroaril-O- , en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito .
El término "cicloalquilalquiloxi " significa un grupo -0- (alquileno) -cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo y alquileno son como se describieron previamente .
El término "alquiltio" significa un grupo alquil-S- , en donde el grupo alquilo es como se ha descrito antes.
El término "ariltio" significa un grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
El término "alquilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" significa un radical - S02R donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
El término "arilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilsulfinilo, y similares.
El término "arilsulfonilo" significa un radical -S02R, donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo, y similares.
El término "heteroarilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es heteroarilo según lo definido arriba .
El término "heteroarilsulfonilo" significa un radical -S02R, donde R es heteroarilo según lo definido arriba.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C (O) - , en donde el grupo alquilo es como se ha descrito previamente.
El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C (O) - , en donde el . grupo arilo es como se ha descrito antes .
El término "heteroariloxicarbonilo" significa un grupo heteroaril-O-C (0) - , en donde el grupo heteroarilo es como se ha descrito.
El término "cicloalquiloxi" significa un grupo -0-cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es como se describió anteriormente, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , y lo similar.
El término "arilalquiloxi " significa un grupo -0-(alquileno) -arilo, en donde los grupos arilo y alquileno son como se describieron previamente.
El término "heteroarilalquiloxi " significa un grupo -O- (alquileno) -heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y alquileno son como se describieron previamente.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas tautoméricas y geométricas. Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas , racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros , enantiómeros puros y sustancialmente puros, están dentro del alcance de la presente invención. Enantiómeros sustancialmente puros no contienen más de 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, de preferencia no más de 2%, más preferiblemente.no más de 1%.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a los procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas con un ácido ópticamente activo o base o formación de diastereómeros covalentes . Ejemplos de ácidos adecuados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico . Las mezclas de diastereoisómerps pueden separarse en j sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases ópticamente activas o ácidos son entonces liberadas de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales HPLC) , con o sin derivación convencional, elegido de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Columnas HPLC quiral i adecuadas son fabricados por Diacel, por ejemplo, DO Chiracel y. OJ Chiracel entre muchos otros, todos rutinariamente seleccionables . Separaciones enzimáticas, con o | sin ; i derivación, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de la invención también se pueden obtener mediante el uso de materiales de partida ópticamente activos en procesos de síntesis quiral en condiciones de reacción que no causan racemización .
Además, un experto en la materia reconocerá que los compuestos se pueden utilizar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, X1C, 13C y/o 1 C. En una modalidad particular,: los compuestos son deuterados. Tales formas deuteradas se pueden hacer con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en la patente de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997, deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de acción de los fármacos.
Compuestos de deuterio sustituidos pueden ser sintetizados usando varios métodos, como se describe en: Dean, Dennis Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS ; Kabalka, George W. ; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates . Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN : 0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal . Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISS : 0022-4081 , CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Cuando sea aplicable, la presente invención se refiere también a las formas útiles de los compuestos como se describe en este documento, tal como formas libres base, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de todos los compuestos de la presente invención para los cuales sales o profármacos se pueden preparar. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas por la reacción del compuesto principal, que funciona como una base con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también aquellas en donde el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y sales de colina. Los expertos en la técnica además reconocerán que las sales de adición de ácido de los compuestos reclamados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido apropiado inorgánico u orgánico a través de cualquiera dé una serie de métodos conocidos. Por otra parte, sales alcalinotérreas y álcali se pueden preparar por reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada a través de una variedad de métodos conocidos . i Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que pueden obtenerse por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, aDIPEAtos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos , bisulfatos, butiratos, cahforatos, digluconatos , ciclopentanopropionatos , dodecilsulfatos , etanosulfonatos , glucoheptanoatos , glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos , yodhidratos, 2-hidroxi-etanosulfonatos , lactatos, maleatos, metanosulfonatos , nicotinatos, 2 -naftalenosulfonatos , oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos .
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser un clorhidrato, un bromhidrato, un hidroformiato, o un maleato.
Preferiblemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuados como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto en forma de una sal y luego la conversión de la sal de nuevo al compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre se puede entonces, si se desea, convertir en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Una persona con experiencia en la técnica también reconocerá que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Como es sabido en la técnica, el polimorfismo es la capacidad de un compuesto para cristalizar en más de una especie distinta cristalina o "polimórfica" . Un polimorfo es una fase sólida cristalina de un compuesto con al menos dos disposiciones diferentes o formas polimórficas de la molécula de compuesto en estado sólido. Formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula química o la composición y son tan distintas en estructura química como estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes.
Un experto en la técnica reconocerá además que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas de solvato. Solvatos de los compuestos de la invención también pueden formarse cuando las moléculas del solvente se incorporan a la estructura de red cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización.
La presente invención también incluye profármacos de compuestos de la presente invención. El término profármaco tiene la intención de representar los portadores unidos covalentemente, que son capaces de liberar el ingrediente activo de la presente invención cuando el profármaco es administrado a un mamífero. La liberación del ingrediente activo se produce in vivo. Profármacos pueden ser preparados mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Estas técnicas en general modifican grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo" regeneran grupos funcionales originales -por la manipulación de rutina o in vivo.
Profármacos de compuestos de la presente invención incluyen compuestos en donde un hidroxi, amino, carboxílico o un grupo similar se modifica. Ejemplos de profármacos incluyen, , pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de la presente invención) , amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, y similares) , y lo similar. Profármacos de compuestos mencionados aquí también están dentro del alcance de esta invención.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de los compue discutidos en este documento a través de métodos qúe se describen en el siguiente esquema general : acoplamiento con (C) ETAPA-6 (J) W=OH,CI ETAPA-7 (L) (K) acoplamiento con (j) ETAPA-10 1 ) Acoplamiento con (¡}, Y=R8) 2) Hidrólisis ETAPA-9 Los materiales de partida para el esquema de la reacción anterior están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o por los métodos descritos aquí.
El compuesto (A) puede ser N-protegido con un grupo Boc o Cbz a través de los procedimientos de protección estándar y entonces es activado como mesilato o tosilato mediante procedimientos conocidos en la técnica. El intermediario activado entonces puede reaccionar con un nucleófilo ArOH o ArSH apropiadamente sustituido o, alternativamente, el alcohol intermediario puede reaccionar directamente con un nucleófilo en condiciones Mitsunobu. Desprotección de una manera estándar proporciona el compuesto de amina deseado (B) en donde X es 0 o S .
Compuesto (G) , que está disponible comercialmente (por ejemplo, de Aldrich, St Louis, MS) puede estar protegido con un grupo Boc o Cbz a través de condiciones normales de protección conocidas por los expertos en la técnica y después es tratado con una amina arilo sustituida apropiadamente bajo condiciones de aminación reductiva para generar el compuesto (B) .
Acido earboxílico (C) puede reaccionar con una amina adecuadamente sustituida (D) en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar (como EDCI) para dar el producto deseado amida, que se somete a procedimiento de hidrólisis estándar conocido por los expertos en la técnica para generar el ácido, earboxílico (E) . El acoplamiento entre los compuestos (B) y (E) en condiciones normales de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la invención.
Compuesto (N) , un derivado de glicina, puede reaccionar con el compuesto (B) en condiciones estándar de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica para dar el compuesto (O) . Tras la hidrólisis estándar del grupo N-protección, el compuesto (0) puede reaccionar con el compuesto (C) en condiciones estándar de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la presente invención.
Compuesto (J) puede reaccionar con un éster mono-etílico del ácido malónico adecuadamente sustituido (K) (cuando W = OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento estándar peptídico conocido por un experto en la técnica, o alternativamente el compuesto (J) puede reaccionar con (K) como un cloruro de ácido (cuando = Cl) para dar el prokucto deseado amida, que experimenta un procedimiento de hidrólisis estándar conocido por el experto en la técnica para generar el ácido carboxílico (L) . El acoplamiento entre 1 los compuestos (L) y (B) bajo condiciones estándar de formación del enlace amida conocidas por los expertos en la télcnica produce un compuesto de la presente invención.
Compuesto (B) puede reaccionar con un éster mono-etílico del ácido malónico adecuadamente sustituido! (K) (cuando W = OH) en presencia' de un reactivo de acoplamiento estándar peptídico conocido por un experto en la técnica, o alternativamente el compuesto (B) puede reaccionar con (K) como un cloruro de ácido (cuando W = Cl) para dar el producto deseado amida, que experimenta un procedimiento de hidrólisis estándar conocido por el experto en la técnica para generar el ácido carboxílico (M) . El acoplamiento, entre los compuestos (M) y (B) bajo condiciones estándar de formación del enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como un ingrediente activo de^ una formulación. Por lo tanto, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, que contiene, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Numerosas referencias estándar están disponibles y describen procedimientos para- la preparación de diversas formulaciones adecuadas para la administración de ¡ los compuestos según la invención. Ejemplos de potenciales formulaciones y preparaciones se encuentran, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual) ; Pharmacéutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editores) edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmacéutical Sciences (Arthur Dsol, editor), 1553-1593 (edición . actual ) .
La administración de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo de acuerdo a las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parénteral (por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrast!ernal y por infusión) por inhalación, por vía rectal, vaginal, tópica y por administración ocular.
Diversas formas, de dosificación oral sólidas se pueden utilizar para la administración de compuestos de la invención incluyendo tales formas sólidas como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos, granulados, pastillas y polvos a granel . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con varios portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a los agentes de suspensión, solubilizantes , agentes reguladores de pH, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes , lubricantes y lo similar. Cápsulas de liberación con el tiempo, tabletas y geles también son ventajosas en la administración de los compuestos de la presente invención. : Diversas formas de dosificación líquidas orales también se pueden utilizar para la administración de compuestos de las invenciones, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica como el agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, así como agentes. para emulsionado y/o suspensión de los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser inyectados, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución estéril isotónica. Otras preparaciones también son posibles.
Supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado, tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilen glicples. Formulaciones para la administración vaginal pueden estar en la forma de un pesario, regulador de pH, crema, gel, pasta, espuma, o fórmula del aerosol que confiene, además del ingrediente activo, los portadores adecuados como son conocidos en la técnica.
Para la administración tópica la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración de la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como los parches transdérmicos .
Formulaciones de aerosol adecuadas para la administración por inhalación también se pueden hacer. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inhalación en forma de polvo (por ejemplo, micronizado) o en forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación de aerosol se puede colocar en un propulsor aceptable a presión.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útile^s como inhibidores de enzimas estearoil-CoA desaturasa (SCD) , por ejemplo, como los inhibidores de la enzima SCD-1.
Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por enzimas estearoil-CoA desaturasa (SCD) , por ejemplo, la enzima SCD-1.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por estearoil-CoA desaturasa (por ejemplo, SCD-1) por la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye pero no. se limita a una enfermedad o afección que sea, o se relaciona con las enfermedades cardiovasculares, dislipidemias (incluyendo pero no limitado a los trastornos de los niveles séricos de triglicéridos , hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de desaturación de ácidos grasos (por ejemplo, la relación de 18:1/18:00 ácidos grasos, o de otros ácidos grasos), colesterol y colesterol total, hipercolesterolemia, así como trastornos del colesterol (incluidos los trastornos caracterizados por defectos de transporte inverso de colesterol) , hiperlipidemia combinada familiar, enfermedad de las arterias coronarias, aterosclerosis , enfermedad cardiaca, enfermedad cerebrovascular (incluyendo pero no limitado a un accidente cerebrovascular accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio (TIA) ) , enfermedad vascular periférica, y retinopatía isquémica. Én una modalidad, los compuestos de la invención, en un paciente, aumentarán los niveles de HDL y/o disminuirán los niveles de triglicéridos y/o disminuirán los niveles de LDL o no-HDL-colesterol . ! Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye el síndrome metabólico (incluyendo pero no limitado a, dislipidemia, obesidad y resistencia a insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad) , Síndrome de X, diabetes, resistencia a la insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus dependiente de la insulina, diabetes! tipo II, diabetes tipo I, . complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo pero no limitado a la obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia) , pérdida de peso, índice de masa corporal y enfermedades relacionadas con la leptina. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad.
Tal como se utiliza aquí, el término "síndrome metabólico" es un término reconocido clínico utilizado: para describir una afección que comprende la combinación de diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento del diámetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricemia, hipercoagulabilidad y/o micróalbuminemia .
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye el hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por medicamentos, protoporfiria eritrohepática , trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma y condiciones relacionadas con esto.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye, pero no limitado a, una enfermedad o afección que sea, o se relaciona con hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria a otro trastorno o enfermedad, tales como hiperlipoproteinemias , reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipoproteína lipasa, deficiencia de apolipoproteína (tal como la deficiencia de ApoCII o deficiencia de ApoE) , y lo similar, o hipertrigliceridemia -de etiología desconocida o no especificada.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye un trastorno de ácidos .grasos poliinsaturados (PUFA) , o un trastorno de la piel, incluyendo pero no limitado a, eczema, acné, psoriasis, formación o prevención de cicatrices queloides, enfermedades relacionadas con la producción o secreciones de las membranas mucosas, como los ácidos grasos monoinsaturados , ésteres de cera, y lo similar.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye la inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis , artritis reumatoide, fibrosis quística y síndrome pre-menstrual .
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye pero no se limita a una enfermedad o afección que es, o está relacionada con el cáncer, neoplasias, tumores malignos, metástasis, tumores (benignos o malignos) , carcinogénesis , hepatomas y lo similar.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye una afección en la que se desea incrementar la masa corporal magra o la masa muscular magra, como es deseable para mejorar el rendimiento a través de la construcción del músculo. Miopatías y miopatías lipídicas tales como la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT I o CPT II) también están incluidas en este documento. Estos tratamientos son útiles para los seres humanos y en la cría de animales de granja, incluyendo la administración a animales de la especie bovina, porcina o aviar o cualquier otro animal para reducir la producción de triglicéridos y/o proporcionar productos más magros de carne y/o animales más saludables.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye una enfermedad o afección que sea, o se relacione con, enfermedades neurológicas , trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades de los ojos, y trastornos del sistema inmune.
Una enfermedad o afección mediada por SCD también incluye una enfermedad o afección que sea, o se relacione con enfermedades o infecciones virales, incluyendo pero no limitado a todos los virus de ARN de cadena positiva, coronavirus, virus del SARS, coronavirus asociado con SARS, togavirus, picornavirus , virus Coxsackie, virus de la fiebre amarilla, flaviviridae, ALPHA VIRUS (TOGA VIRIDAE) , incluido el virus de la rubéola, virus de la encefalitis equina oriental, el virus de la encefalitis equina occidental, virus de la encefalitis equina venezolana, virus de Sindbis, virus del bosque Semliki, el virus de Chikungunya, virus 01 nyong ' nyong, virus del río Ross, el virus de Mayaro, Alfavirus; ASTROVIRIDAE incluyendo Astrovirus, astrovirus humanos; CALICIVIRIDAE incluyendo exantema vesicular del virus porcino, virus de Norwalk, calicivirus, calieivirus bovino, calicivirus del cerdo, hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo coronavirus, virus del SARS, virus de bronquitis infecciosa aviar, coronavirus bovino, coronavirus canino, virus de la peritonitis infecciosa felina, coronavirus humano 299E, coronavirus humano OC43, virus de hepatitis murina, virus porcino de diarrea epidémica, virus de encefalomielitis hemaglutinante porcina, virus de la gastroenteritis porcina transmisible, coronavirus de rata, coronavirus del pavo, coronavirus del Conejo, virus de Berne, virus de Breda; FLAVIVIRIDAE incluyendo virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, virus de - la fiebre amarilla, virus de encefalitis de St. Louis, el Grupo del dengue, virus de la hepatitis G, virus de encefalitis japonesa B, virus de encefalitis del Valle Murray, virus de . encefalitis transmitido por garrapatas de Europa Central, virus de encefalitis transmitido por garrapatas del Lejano Oriente, virus de la selva de Kyasanur, virus de encefalomielitis ovina, virus Powassan, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus hypr Absetarov anzalova, virus de Ilhéus, virus de encefalitis de Roció, virus Langat, Pestivirus, diarrea viral bovina, virus de cólera del cerdo, Grupo Río Bravo, Grupo Tyuleniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICOR AVIRIDAE incluyendo el virus Coxsackie A, rinovirus, virus de hepatitis A, virus ' de encefalomiocarditis , Mengovirus, virus de ME, un poliovirus Humano I, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluyendo Potyvirus, Rymovirus, Bymovirus. Además, puede ser una enfermedad o una infección causada por, o vinculada a los virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH ) y lo similar. Infecciones virales tratables incluyen aquellos donde el virus utiliza un ARN intermediario, como parte del ciclo replicativa (hepatitis o VIH ) ; adicionalmente puede ser una enfermedad o infección causada por o vinculada a los virus ARN de cadena negativa tal como los virus de influenza y parainfluenza . i En una modalidad, los compuestos de las invenciones son útiles en el tratamiento de niveles elevados de lípidos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y síndrome i metabólico. ; El término "tratamiento" significa mejorar, aliviar, retardar, reducir, invertir, mejorar o prevenir al menos un síntoma de una afección en un sujeto. El término "tratamiento" también puede significar para detener, retrasar I la aparición del inicio (es~ decir, el período previo ja la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el j riesgo de desarrollo o empeoramiento de una condición. | Una "cantidad efectiva" se entiende la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente (por ejemplo, un mamífero) para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad para alcanzar los objetivos de la invención. La "cantidad efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente a tratar.
Un sujeto o paciente en quién la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo1 para una enfermedad o trastorno es preferiblemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal, incluido un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o selección o experimento de actividad. Así, como puede ser apreciado fácilmente por un experto . en la técnica, los métodos, compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente adecuados para la administración de cualquier animal, especialmente un mamífero, e incluyendo, pero no limitado a, los seres humanos, animales domésticos, tales como sujetos felino o canino, animales de granja, tales como, pero no limitados a los sujetos de la especie bovina, equina, caprina, ovina y porcina, los animales salvajes (ya sea en la naturaleza o en un jardín zoológico) , animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies de aves, como pollos, pavos, aves canoras, etc., es decir, para uso médico veterinario.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se administran como una mono-terapia . En otras modalidades, los compuestos de la presente invención se administran como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede utilizar en combinación con otros medicamentos o terapias que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos mencionados aquí son útiles. Cualquier otro fármaco se puede administrar, por una ruta y en una cantidad comúnmente usada para estos, al mismo tiempo o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza simultáneamente con uno u otro fármaco, una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contiene los otros fármacos además del compuesto de fórmula I puede ser empleado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que contienen también uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención a través de métodos que se describen en el siguiente esquema de reacción general: acoplamiento con (C) ETAPA-6 (J) W=OH,CI ETAPA-7 j Fórmula II ( Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o por los métodos descritos aquí.
El compuesto (A) puede ser N-protegido con un grupo Boc o Cbz a través de los procedimientos de protección estándar y entonces activarse como mesilato o tosilato mediante procedimientos conocidos en la técnica. El intermediario activado entonces puede reaccionar con un nucleófilo ArOH o ArSH apropiadamente sustituido o, alternativamente, el alcohol intermediario puede reaccionar directamente con un nucleófilo en condiciones Mitsunobu. La desprotección de una manera estándar proporciona el compuesto de amina deseado (B) en donde X es O o S .
Compuesto (G) , que está disponible comercialmente (por ejemplo,, de Aldrich, St Louis, MS) puede estar protegido con un grupo Boc o Cbz a través de condiciones normales de protección conocidas por los expertos en la técnica y después es tratado con una amina arilo sustituida apropiadamente bajo condiciones de aminación reductiva para generar el compuesto (B) . ; Acido carboxílico (C) puede reaccionar con una amina adecuadamente sustituida (D) en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar (tal como EDCI) para dar el producto deseado amida, que se somete a procedimiento de hidrólisis estándar conocido por los expertos en la técnica para generar el ácido carboxílico (E) . El acoplamiento entre los compuestos (B) y (E) en condiciones estándar de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la invención.
Compuesto (N) , un derivado de glicina, ¡puede reaccionar con el compuesto (B) en condiciones estándar de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica para dar el compuesto (O) . Tras la hidrólisis estándar del grupo N-protección, el compuesto (O) puede reaccionar con el compuesto (C) en condiciones estándar de formación de enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la presente invención.
Compuesto (J) puede reaccionar con un éster mono-etílico del ácido malónico adecuadamente sustituido (K) (cuando W = OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento estándar peptídico conocido por un experto en la técnica, o alternativamente el compuesto (J) puede reaccionar con (K) como un cloruro de ácido (cuando = Cl) para dar el producto deseado amida, qué experimenta hidrólisis estándar conocido por procedimientos conocidos por un experto en la técnica para, generar el ácido carboxílico (L) . El acoplamiento entre los compuestos (L) y (B) bajo condiciones estándar de formación del enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la presente invención.
Compuesto (B) puede reaccionar con un éster mono-etílico " del ácido malónico adecuadamente sustituido (K) (cuando W = OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento estándar peptídico conocido por un experto en la técnica, o alternativamente el compuesto (B) puede reaccionar con (K) como un cloruro de ácido (cuando W = Cl) para dar el producto deseado amida, que experimenta un procedimiento de hidrólisis estándar conocido por el experto en la técnica para generar el ácido carboxílico (M) . El acoplamiento entre los compuestos ( ) y (B) bajo condiciones estándar de formación del enlace amida conocidas por los expertos en la técnica produce un compuesto de la presente invención.
EJEMPLOS La presente invención ahora se describe con más detalle a través de los siguientes ejemplos no limitativos.
En la aplicación de la descripción de estos ejemplos, hay que tener muy en cuenta que otras y diferentes modalidades de los métodos y esquemas sintéticos descritos de acuerdo con la presente invención, sin duda, sugerirán por sí mismos a aquellos expertos en la técnica.
En lo anterior y en los ejemplos siguientes, todas las temperaturas se establecen sin corregir en grados Celsius, y, a menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en este documento: Ac (acetilo) , BINAP (2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil) , Bn (bencilo) , DCM (diclorometano) , DMF (dimetilformamida) , DIPEA/DIEA (N, -diisopropil etil amina) , EDCI (clorhidrato de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil] carbodiimida) , Et (etilo), HOBT (1-hidroxibenzotriazol) , Me (metilo) , · TFA (ácido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , EtOAc (acetato de etilo), MeOH (metanol) , Pd(0Ac)2 (acetato de paladio) , K2C03 (carbonato de potasio) , HCOONH4 (Formiato de amonio) , Pd/C (paladio sobre carbono) , Boc (terc-butoxicarbonilo) , Na2S04 (sulfato de sodio) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) HC1 (ácido clorhídrico) , HBr (bromuro de hidrógeno) , NaCl (cloruro de sodio) , salmuera (solución acuosa saturada de cloruro de sodio) , CHCI3 (cloroformo) , Cs2C03 (carbonato de cesio, carbonato de cesio) , NaCl02 (clorito de sodio) , NH3SO3 [NH2.S03H] (ácido sulfámico) , NaOH (hidróxido de sodio), Cbz (carbonilo benciloxi) , DMAP (4 - (dimetilamino) iridina) , celite (tierra de diatomeas) , TLC (cromatografía en capa fina) , NMR (resonancia magnética nuclear) , DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) , CDCI3 (cloroformo deuterado) , LC-MS (LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masas) , HPLC (cromatografía líquida de alta presión o cromatografía líquida de alta resolución) , Intermediario 1 - Síntesis de éster terc-b tílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico A una solución agitada de carbonato de sodio (4.76 g, 0.0567 mol) en agua (5.4 mi), se añade clorhidrato monohidratado de 4-piperidona (7.27 g, 0.0473 mol) en agua (24 mi) seguido por la adición gota a gota de dicarbonato de di-terc-butilo (10.5 g, 0.048 mol) en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 35°C durante 1 hora después de calentarse a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 10°C. El precipitado sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca para producir 8.6 g (81%) de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico .
¾ NMR (DMSO-ds) : d 3.6 (t, 4H) , 2.4 (t, 4H) , 1.4 (s, 9H) .
Intermediario 2 - Síntesis de diclorhidrato de (2- Bromo- fenil ) -piperidin-4 - il-amina una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (0.5 g, 0.0025 mol) en 1 , 2-dicloroetano seco (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añade 2 -bromoaniline (0.474. g, 0.00276 mol), ácido acético (0.18 g, 0.00301 mol) y . triacetoxiborohidruro de sodio (0.638 g, 0.00301 mol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción es templada en solución acuosa fría MaOH 1N y el producto se extrae con éter. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir el producto en bruto en forma de líquido viscoso transparente. Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (2% acetato de etilo en hexano) que produce 0.320 g (35%) del éster terc-butílico del ácido 4- (2-bromo-fenilamino) -piperidina-1-carboxílico. ? NMR (DMS0-d6) : d 7.44-7.38 (t?,' 1H) , 7.2-7.12 (m, 1H) , 6.84-6.78 (m, 1H) , 6.58-6.48 (m, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 3.9 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 2H) , 2.0-1.8 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) . A una solución fría (0°C) de éster terc-butílico del ácido 4- (2-bromo-fenilamino) -piperidiná-l-carboxílico (0.31 g, 0.00087 mol) en dioxano (0.5 mi) se añade dioxano.HCl (2.5 mi) . La mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos, luego gradualmente se lleva a la temperatura ambiente con agitación continua durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida para producir un residuo que se lava con éter seco para dar 0.106 g (42%) de diclorhidrato de (2-bromo- fenil ) -piperidin-4 - il -amina .
Intermediario 3 - Síntesis de diclorhidrato de i piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil) -amina A una solución agitada de éster terc-butílicó del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (0.20 g, 0.0001 mol) en 1 , 2 -dicloroetano seco (7 mi) bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, se añaden 2 -trifluorometilanilina (0.161 g, 0.0001 mol), ácido acético (0.06 g, 0.0001 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.05 g, 0.0005 mol). La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se templó entonces en solución de NaOH 1N acuosa fría y el producto se extrae con éter. La capa de éter se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para obtener el producto en bruto en forma de líquido viscoso transparente.
Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (2% acetato de etilo en hexano) produce 0.106 g (31%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico . 1H NMR (DMSO-ds) : d 7.4 (t, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 6.7 (t, 1H) , 3.9 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) . A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (0.106 g, 0.000307 mol) en dioxano (0.5 mi) que se enfría a 0°C, se añade dioxano.HCl (2.5 mi) y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lleva gradualmente a la temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter seco para dar 0.04 g (41%) de diclorhidrato de piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil ) -amina .
XH NMR (DMS0-d6) : d 7.41 (t, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 6.75 (t, 1H) , 4.8 (d, 1H) , 3.7 (bs, 1H) , 3.3 (bs, 1H) , 3.0 (m, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
Intermediario 4 - Síntesis de clorhidrato de piperidin-4 - il-o-tolil-amina A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (1 g, 0.00502 mol) en 1 , 2 -dicloroetano seco (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añaden o-toluidina -(0.699 g, 0.00652 mol), ácido acético (0.301 g, 0.005 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.596 g, 0.00753 mol) en porciones. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se basifica entonces con solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para obtener un líquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna utilizando óxido de aluminio neutral (0.5% acetato de etilo en hexano) para producir 1.2 g (82%) de éster terc-butílico del ácido 4-0-tolilamino-piperidina-l-carboxílico . LCMS : 291.2 (M+l)+, %, ^ NMR (CDC13) : d 7.1 (dd, 2H) , 6.6 (t, 2H) , 4.0 (d, 2H) , 3.5-3.2 (m, 2H) , 3.0-2.8 (t, 2H) , 2.1 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4 -O-tolilamino-piperidina-l-carboxílico (1.2 g, 0.00413 mol) en acetato de etilo. HCl (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter para producir 0.9 g (96%) de diclorhidrato de piperidin-4-il-o-tolil-amina. LCMS: 191.15 (M+l)+, 98% XH NMR (DMSO-D6) : d 9.5 (d, 1H) , 9.0 (d, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 3.7 (m, 1H) , 3.3 (d, 2H) , 2.9 (q, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.1 (m, 4H) .
Intermediario 5 - Síntesis de diclorhidrato de (2-cloro-fenil ) -piperidin-4 - il-amina A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (0.5 g, 0.0025 mol) en 1 , 2-dicloroetano seco (5 mi) (en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos) se añade 2 -cloroanilina (0.352 g, 0.0027 mol), ácido acético (0.125 g, 0.00209 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.442 g, 0.00209 mol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se templa en solución acuosa fría de NaOH 1N y el producto se extrae con dielorómetano . La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se agita con hexano. El hexano se decanta entonces y el residuo se seca para dar 0.615 g (79%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenilamino) -piperidina- 1-carboxílico como un sólido. ?? NMR (DMSO-d6) : d 7.6 (dd, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 4.8 (d, 1H) , 3.9 (d, 3H) , 3.5 (m, 1H) , 2.9 (bs, 2H) , 1.8 (d, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.3 (d, 1H) . A una solución agitada, fría (0°C) de éster terc-butílico del ácido 4- (2 -cloro-fenilamino) - piperidina-l-carboxílico (0.150 g, 0.00048 mol) en dioxano (0.5 mi) se añade dioxano. HCl (1.5 mi) . La agitación se continúo a la misma temperatura durante 10 minutos, a continuación la mezcla se lleva gradualmente a temperatura ambiente con agitación continua durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter seco y se seca para producir 0.118 g (99%) de diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4 - il -amina .
Intermediario 6 - Síntesis de diclorhidrató de (2 , 3-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (1 g, 0.00502 mol) en 1 , 2 -dicloroetano seco (10 mi) (en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos) se añaden 2 , 3 -dimetilanilina (0.73 g, 0.00602 mol), ácido acético (0.301 g, 0.005 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.596 g, 0.00753 mol) en porciones con agitación. La agitación se mantiene a temperatura ambiente por un período de 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se basifica con una solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano . La capa de diclorometano se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir un líquido transparente viscoso que se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (1% de acetato de etilo en hexano) para dar 1.5 g (98%) de éster terc-butílico del ácido 4-(2,3-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico. ¾ NMR (CDCI3) : d 7.0 (t, 1H) , 6.6.(m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 3.0-2.9 (t, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.1 (m, 2H) , 2.0 (s, 3H) , 1.5 (s, 9H) , 1.4 (m, 2H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 3-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (1.45 g, 0.00476 mol) en acetato de etilo:HCl (15 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter y se seca para producir 1.1 g (83) de diclorhidrato de (2, 3-dimetil-fenil) -piperidin-4 - il -amina . LCMS: 205.16 (M+l)+, 95.98%, XH NMR (DMS0-d6) : d 9.4 (d, 1H) , 9.0 (d, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 3.7 (m, 2H) , 3.3 (d, 2H) , 3.1 (bs, 1H) , 2.9 (ni, 2H) , 2.3 (d, 6H) , 2.1 (m, 4H) .
Intermediario 7 - Síntesis de diclorhidrato de (2 , 4 -dimetil - fenil ) -piperidin-4 - il-amina A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (lg, 0.00502 mol) en 1 , 2-dicloroetano seco (10 mi) (en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos) se añade 2 , 4-dimetilanilina (0.73 g, 0.00602 mol), seguido por el ácido acético (0.301 g, 0.005 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.596 g, 0.00753 mol) en porciones. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por un período de 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se basifica con una solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El líquido viscoso transparente resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (1% acetato de etilo en hexano) a 1.5 g (82%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 4-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico. ""? NMR (CDCI3) : d 6.9 (d, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 4.1 (bs, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (bs, 1H) , 2.9 (t, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 2.0 (s, 2H) , 1.5 (s, 9H) , 1.4-1.2 (m, 2H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (1.26 g, 0.00413 mol) en acetato de etilo. HCl (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter y se seca para dar 1.12 g (97%) de diclorhidrato de (2 , 4-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina. LCMS : 205.16 (M+l)+, 95.9%.
?? NMR (DMSO-dg) : d 9.2 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) 7.2 (m, 3H) , 3.7 (m, 3H) , 3.3 (d, 3H) , 3.0 (q, 2H) , 2.3 (m, 5H) , 2.1 (d, 2H) , 1.9 (d, 2H) .
Intermediario 8 - Síntesis de diclorhidrato de (2 , 5-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (1 g, 0.00502 mol) en 1,2-dicloroetano seco (10 mi) se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. 2 , 5-dimetilanilina (0.73 g, 0.00602 mol), ácido acético (0.301 g, 0.005 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.596 g, 0.00753 mol) se agregan a continuación en porciones y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se basifica con una solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano . La capa de diclorometano se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El líquido viscoso transparente resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (1% acetato de etilo en hexano) para dar 1.5 g (82%) de éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 5-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico. H NMR (CDCI3) : d 7.0 (t, 1H) , 6.6 (d, 2H) , 4.2 (dd, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 2.9 (t, 2H) , 2.3 (t, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.5 (s, 9H) , 1.3 (t, 2H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 5-dimetil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (1.5 g, 0.00492 mol) en acetato de etilo. HCl (7 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se, concentra a presión reducida y el residuo se lava con éter y se seca para producir 1.1 g (80%) de clorhidrato de (2 , 5-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina. LCMS : 205.16 ( +l)+, 92.74%, i H NMR (DMS0-d6) : d 9.4 (d, 1H) , 9.0 (d, 1H) / 7.2 (d, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.6 (s, 1H) , 3.4 (d, 2H) , 3.2 (bs, 1H) , 2.9 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.1 (m, 4H) .
Intermediario 9 - Síntesis de diclorhidrato de (2-tere-butil-fenil) -piperidin-4-il-amina Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (1 g, 0.00502 mol) en 1,2-dicloroetano seco (10 mi) se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. 2 -terc-butilanilina (0.974 g, 0.00652 mol), ácido acético (0.301 g, 0.005 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.596 g, 0.00753 mol) se agrega a continuación en porciones y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se basifica con una solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano . La capa de diclorometano se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El líquido viscoso transparente resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (1-2% acetato de etilo en hexano) para dar 1.4 g (83%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico. ¾ NMR (CDC13) : d 7.25 (m, 1H), 7.15 (t, 1H) , 6.8-6.6 (m, 2H) , 4.0 (dd, 2H) , 3.9 a 3.8 (dd, 2H) , 3.6 (bs, 1H) , 3.1 (t, 2H) , 2.2-2.2 (dd, 2H) , 1.5-1.4 (d, 18H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (1.35 g, 0.00406 mol) en acetato de etilo. HCl (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter y se seca para producir 0.9 g (72%) de diclorhidrato de (2-terc-butil-fenil) -piperidin-4 - il -amina . LCMS: 233.19 (M+l)+, 86.32%, XH NMR (DMS0-d6) : d 9.1 (d, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.1 (s, 3H) , 6.8 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 3H) , 3.0 (q, 3H) , 2.6 (t, 1H) , 2.2 (d, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) .
Intermediario 10 - Síntesis de (2-Bromo-fenil) -metil -piperidin-4 - i1-amina A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-bromofenilamino) -piperidina-l-carboxílico (2.0 g, 0.00562 mol) , en DMF (10 mi) se añade NaH (60% p/p en dispersión en petróleo) (0.9 g, 0.02251 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El yoduro de metilo (3.19 g, 0.0225 mol) se añade a continuación y se continúa la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcl¡a de reacción se templa con solución acuosa de NH4CI y el producto se extrae con éter. La capa de éter se lava con solución acuosa de NaHC03 seguido por solución de salmuera. La capa de éter recolectada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se lava con éter y se seca para producir 0.893 g (45%) de éster terc-butílico del ácido 4- [ (2 -bromo-fenil) -metil-amino] -piperidina-l-carboxílico. XH NMR (CDC13) : d 7.6-7.54 (m, 1H) , 7.28-7.2 (m, 1H) , 7.14-7.08 (m, 1H) , 6.96-6.88 (m, 1H) , 4.2-4.0 (m, 2H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 2.8-2.7 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.7-1.6 (m, 2H) , 1.6 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- [ (2-bromo-fenil) -metil-amino] -piperidina-l-carboxílico (0.89 g, 0.0024 mol) en dioxano.HCl se agita durante 30 minutos. La reacción se concentra a presión reducida para producir 0.704 g (95%) de (2-bromo-fenil) -metil-piperidin-4-il-amina .
XH MR (DMSO-ds) : d 9.0 (bd, 3H) , 7.6 (m, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 3.2 (m, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 2.6 (s, 3H) , 1.9 (m, 3H) .
Intermediario 11 - Síntesis de clorhidrato de (2-cloro- fenil) -metil-piperidin-4 - il-amina A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (0.166 g, 0.00053 mol), en DMF (10 mi) se añade, NaH (60% p/p en dispersión en petróleo) (0.0512 g, 0.0021 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El yoduro de metilo (0.303 g, 0.0021 mol) se añade a continuación, y se continúa agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 45°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se interrumpe entonces con solución acuosa 10% de NH4C1 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de NaHC03 acuosa seguido por solución de salmuera. La capa orgánica se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.08 g (46%) de éster terc-butílico del ácido 4 - [ (2-cloro-fenil) -metil-amino] -piperidina-l-carboxílico. 1H NMR (CDC13) : d 7.6-7.54 (m, 1H) , 7.28-7.2 (m, 1H) , 7.14-7.08 (m, 1H) , 6.96-6.88 (m, 1H) , 4.2-4.0 (m, 2H) , 3.3- 3.2 (m, 1H) , 2.8-2.7 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.7-1.6 (m, 2H) , 1.6* (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (0.078 g, 0.00024 mol) en dioxano.HCl (1 mi) se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida para producir 0.072 g (99%) de clorhidrato de (2-cloro-fenil) -metil-piperidin-4-il-amina que se utiliza en el paso siguiente sin purificación adicional. ! Intermediario 12 - Síntesis de clorhidrato de metil-piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil) -amina ; A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2 -trifluorometil-fenilamino) -piperidina-l-carbóxílico (0.5 g, 0.00053 mol), en DMF (5 mi) se añade, MaH (60% p/p en dispersión en aceite) (0.0696 g, 0.0029 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Yoduro de metilo (0.617 g, 0.00435 mol) se añade a continuación, y se continúa la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templa con solución acuosa 10% NH4C1 y el producto se extrae con éter. La capa orgánica se lava con solución acuosa de NaHC03 seguido por la solución de salmuera. La capa de éter se recolecta entonces, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 0.5 g de éster terc-butílico del ácido 4-[metil-(2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidina-l-carboxílico que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ester terc-butílico del ácido 4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidina-l-carboxílico obtenido (0.5 g) se agita en dioxano.HCl (5 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para dar · Ó .36 g (88%) de clorhidrato de metil-piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil) -amina que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario 13 - Síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-Metanesulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico A una solución agitada de monohidrato de clorhidrato de 4-hidroxi-piperidina (10 g, 0.0988 mol) en THF (80 mi) se añade trietilamina (11.98 g, 16.48 mi, 0.1186 mol) y la mezcla resultante se enfría a 10°C. Di -terc-butil dicarbonato (23.68 g, 0.1086 mol) se añade gota a gota y se -eent'i úa agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se acidifica con HCl concentrado y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 19.47 g (98%) de éster terc- butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. ^HRMN (DMS0-d6) : d 4.7 (d, 1H) , 3.7-3.5 (m, 3H) , 3.0-2.8 (t,: 2H), 1.7-1.6 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H)., 1.3-1.2 (m, 2H) . A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi- piperidina-l-carboxílico (10 g, 0.0497 mol) en THF (100 mi), se añade trietilamina (6.026 g, 8.29 mi, 0.0596 mol) y la mezcla resultante se enfría a 0-5°C. Cloruro de sulfonilo metano (6.76 g, 0.1086 mol) se añade gota a gota durante un período de 30 minutos y la mezcla se mantiene a 0-5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución acuosa de HCl 1N, seguido por solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La capa orgánica se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 13.59 g (98%) de éster terc-butílico del ácido 4- metanesulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico . hí NMR (CDC13) : 55.0-4.9 (m, 1H) , 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.4-3.2 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.04-1.9 (m, 2H) , 1.9-1.74 (m, 2H) , 1.5-1.42 (s, 9H) .
Intermediario 14 - Síntesis de trifluoracetato- de 4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidina CF3 A una solución agitada de 2-trifluorometil-fenol (1 g, 0.00617 mol) en DMF (10 mi) se añade carbonato de cesio (4.01 g, 0.0123 mol), seguido de éster terc-butílico del ácido 4 -metanosulfoniloxi -piperidina- 1-carboxílico (1.72 g, 0.00616 mol) . La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (0.1% acetato de etilo en hexano) para dar 0.72 g (34%) de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico . LCMS: 346.16 (M+l)+, 94.42%. Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico (0.72 g, 0.00208 mol) en diclorometano se agitó a 0-5°C. A la solución fría se añade TFA (1 mi) gota a gota y se continúa agitando a 10 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter y se seca para dar 0.22 g (99%) de trifluoroacetato de 4- (2-trifluorometil-fenóxi) -piperidina. LCMS : 360.1 (M+l)+, 99.3%, XH NMR (CDC13) : d 8.9-8.5 (bd, 2H) , 7.62-7.6 (d, 1H) , 7.56-7.46 (t, 1H) , 7.1-7.02 (t, 1H) , 7.0-6.94 (d, 1H) , 5.0-4.8 (m, 1H) , 3.5-3.3 (s, 4H) , 2.3-2.2 (s, 4H) .
Intermediario 15 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina A una solución agitada de 2-clorofenol (20 g, 0.155 mol) en DMF . (200 mi), se añade carbonato de cesio (101 g, 0.311 mol), seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico (43.45 g, 0.155 mol) . La mezcla de reacción se calienta a 65 °C durante 7 horas. La mezcla se filtra entonces y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se diluye con agua helada y el sólido obtenido se filtra y se lava con agua. El sólido se disuelve en éter, se lava con una solución acuosa de NaOH 2.5 N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 24.24 g (50%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina-1-carboxílico. LCMS : 312.13 (M+l)+, 98.35%. Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina- 1-carboxílico (24.2 g, 0.0776 mol) en dioxano.HCl (30 mi), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano dos veces para producir 19.13 g (99.6%) de clorhidrato de 4 - (2 -cloro- fenoxi ) - piperidina. LCMS : 248.05 (M+l)+, 92.79%. 1H NMR (DMSO-d6) : d 9.3-8.9 (bs, 2H) , 7.5-7.42 (d, 1H) , 7.38-7.24 (m, 2H) , 7.04-6.94 (t, 2H) , 4.8-4.7 (m, 1H) , 3.3-3.0 (bd, 4H) , 2.2-2.05 (bs, 2H) , 2.0-1.8 (bs, 2H) .
Intermediario 16 - Síntesis de trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina A - una solución agitada de - 2-bromofenol (p.¡5 g, 0.00289 mol) en DMF (4 mi) se añade carbonato de potasio (0.478 g, 0.003468 mol), seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico (0.888 g, 0.00318 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 6 horas. La mezcla se diluye entonces con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (2% acetato de etilo en hexano) para dar 0.64g (68%) de éster terc-butílico del ácido 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina- 1-carboxílico . LCMS : 356.08 (M+l)+, 99.56%. Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico (0.64 g, 0.0018 mol) en diclorometano (6.4 mi) se agita a 0-5°C. A la solución fría se añade TFA (3.2 mi) gota a gota y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano para producir 0.64 g (96%), de trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina. LCMS: 370.02 (M+l)+, 91.37%. 1H NMR (CDC13-D20) : 5 7.6-7.54 (d, 1H) , 7.32-7.26 (d, 1H) , 6.94-6.86 (d, 2H) , 4.8-4.7 (bs, 1H) , 3.5-3.4 (m, 2H) , 3.3 -3.2 (m, 2H) , 2.2-2.1 (s, 4H) .
Intermediario 17 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidina A una solución agitada de 2 , 5-difluorofenol (1.0 g, 0.0076 mol) en DMF (20 mi) se añade carbonato de cesio (12.4 g, 0.038 mol) seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico (2.1 g, 0.076 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua y el producto se . extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (10% acetato de etilo en hexano) para dar 1.5 g (63.0%) de éster terc-butílico del ácido 4 - (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico. LCMS : 356.08 (M+l)+, 85%. ?? NMR (CDC13) : d 7.0 (m, 1H) , 6.6 (m, 1H) , 6.5 (m, 1H) , 4.5 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 4H) , 2 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) . 1.5 (s,, 9H). Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico (1.5 g, 0.0047 mol) en dioxano.HCl (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El éter se añade a continuación, y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.65 g (65%) de clorhidrato de 4- (2, 5-difluoro-fénoxi) -piperidina. LCMS: 214.1 (M+l)+, 100%.
¾ NMR (CDCI3) : d 9.2 (bs, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 3.2 (m 2) , 3.0 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) .
Intermediario 18 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidina A una solución agitada de 2 -cloro-5-fluorofenol (6 g, 0.0413 mol) en DMF (20 mi) se añade carbonato de cesio (26.89 g, 0.00827 mol) seguido de éster terc-butílico del ácido 4 -metanosul foniloxi -piperidina- 1 - carboxíl ico (11.54 g, 0.04137 mol) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla se diluye entonces con el agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 230-400 (2% acetato de etilo en hexano) para dar 8.9 g (65%) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro- 5 - fluoro- fenoxi ) -piperidina-l-carboxílico . LCMS : 330.12 (M+l)+, 100%. Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- ( 2 -cloro- 5 - fluoro- fenoxi) -piperidina-l-carboxílico (8.9 g, 0.027 mol) en acetato de etilo. HCl (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se lava con éter para, producir 6.54 g (92%). LCMS: 230.07 (M+l)+, 100%, XH NMR (DMSO-de) : d 9.6-9.1 (bs, 2H) , 7.55-7.45 (t, 1H) , 7.35-7.2 (d, 1H) , 6.9-6.8 (t, 1H) , 4.9-4.7 (s, 1H), 3.26- 3.0 (s, 4H) , 2.2-2.06 (s, 2H) , 2.0-1.8 (s, 2H) .
Intermediario 19 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2-nitro-fenoxi) -piperidina A una solución agitada de 2 -rnitrofenol (1.5 g, 0.0101 mol) en DMF (15 mi) se añade carbonato de cesio !(16.4 g, 0.0505 mol) seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina l-carboxílico (3.0 g, oLoiOl ! i mol) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C durantie la i noche. La mezcla se diluye entonces con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de i sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna ' i utilizando gel de sílice malla 60-120 (20% acetato de etilo en hexano) para dar 1.5 g (47%) de éster terc-butílico del ácido 4- (2-nitro-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico . LCMS : 323.15 (M+l)+, 98%, 1H NMR (CDCl3) : d 7.8 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H), 7.0 (m, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 3.6 (m, 4H) , 1.9 (m, 4H)|, 1.5 (s, 9H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-nitro-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico (1.5 g, 0.00465' mol) en dioxano.HCl (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Éter se añade a continuación, el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 1 g (99%) de clorhidrato de 4- (2-nitro-fenoxi) -piperidina. LCMS: 223.1 (M+l) + 55%, XH NMR (DMSO-d6) : d 9.0 (bs, 2H) , 7.9 (ra, 1H) ; 7.8 (m, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 3.2 (m, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) .
Intermediario 20 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2-bromo-fenilsulfañil) -piperidina A una solución agitada de 2 -bromobencenotiol (1.0 g, 0.00529 mol) en DMF (10 mi) se añade carbonato de cesio (2.063 g, 0.0063 mol) seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico (1.478 g, 0.00529 mol) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla se diluye entonces con agua y el prod cto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y sé "concentra a presión reducida. El residuo resultante se lava con hexano para producir 1.93 g (98%) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-bromo-fenilsulfañil) -piperidina-l-carboxílico. LCMS: 372.06 (M+l)+, 92.78%. Una solución de éster terc-butilico del ácido 4- (2-bromo-fenilsulfañil) -piperidina-l-carboxílico (1.93 g, 0.0052 mol) en dioxano.HCl (3 mi), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano dos veces para producir 1.38 g (99%); de ' j clorhidrato de 4 - (2 -bromo- fenilsulfanil) -piperidina . : j XH NMR (DMS0-d6) : d 9.1-8.9 (bs, 1H) , 7.7-7.64 (d, i 1H) , 7.56-7.52 (d, 1H) , 7.46-7.36 (t,. 1H) , 7.24-7.16 (t,;lH), i 3.7 3.6 (m, 1H) , 3.34-3.2 (bd, 3H) , 3.1-2.94 (q, 2H) , 2.16-2.04 (d, 2H) , 1.84-1.66 (q, 2H) . I piperidina-l-carboxílico (1.0 g, 0.00358 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla se diluye entonces con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo resultante se lava con hexano para producir 0.81 g (99%), de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenilsulfanil) -piperidina-l-carboxílico. LCMS 362.13 (M+l)+, 99%. Una solución de éster terc-butílico del cido 4- (2-trifluorometil-fenilsulfanil) -piperidina-1- carboxílico (0.81 g, 0.00224 mol) en dioxano.HCl (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano dos veces para producir 0.604g (90%), de clorhidrato de 4- (2-trifluorqmetil- fenilsulfanil ) -piperidina que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : 262.08 (M+D+, 95.07%.
Intermediario 22 - Síntesis de clorhidrato de 4- (2- cloro-fenilsulfanil) -piperidina A una solución agitada de 2-clorobencenotiol (2.5 g, 0.017 mol) en DMF (20 mi) se añade carbonato de cesio (6.77 g, 0.0208 mol), seguido de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxílico (4.8 g, 0.0173 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 4.64 g (82%) de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro- fenilsulfañil) -piperidina-l-carboxílico . LCMS : 328.11 (M+l)+, 95.12%. Una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-fenilsulfañil) -piperidina-l-carboxílico (4 g, 0L0122 mol) en dioxano.HCl (7 mi) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se lava con hexano dos veces para producir 3.75 g (99%) de clorhidrato de 4- (2-cloro-fenilsulfañil) -piperidina . LCMS: 228.05 (M+l)+, 92.02%. '.
Intermediario 23 - Síntesis de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético A una solución agitada de ácido bifenil-4- ¦ i carboxílico (10 g, 0.05044 mol) en DMF (50 mi), se añade DIPEA (22.82 g, 0.176 mol), HOBt (7.496 g, 0.0554 mol) y EDC1.HC1 (17.4 g, 0.09 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de éster etílico glicina (8.45 g, 0.06 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 14.26 g (99.8%) de éster terc-butílico del ácido [ (bifenil-4-carbonil) amino] -acético. H NMR (DMSO-d6) : d 9.0 (t, 1H) , 8.0-7.9 (d, 2H) , 7.84-7.7 (dd, 4H) , 7.5 (t, 2H) , 7.46-7.36 (m, 1H) , 4.2-4.1 (q, 2H) , 4.0 (d, 2H) , 1.25 (t, 3H) . A una solución agitada de éster terc-butílico del^ ácido , i [ (bifenil-4 -carbonil) -amino] -acético (14.26 g, 0.05 mol) en una mezcla de THF (60 mi) , metanol (60 mi)- y H20 (30 mi) se añade LiOH.H20 (12.68 g, 0.3023 mol) y la mezcla resultante se I agita a temperatura ambiente durante.1 hora. Los volátiles se I ¦ evaporan entonces y el residuo se acidifica con 10% solución acuosa de HCl . El precipitado resultante se aíslaj por I filtración y se lava con agua seguido de hexano y se seca para producir 12.8 g (99%) de ácido [ (bifenil-4 -carbonilo) - amino] -acético.
? NMR (DMSO-d6) : d 8.0-7.85 (m, 3H) , 7.8-7.7 (m, j 4H) , 7.55-7.45 (t, 2H) , 7.45-7.35 (t, 1H) , 3.5 (d, 2H) . ; j EJEMPLO 1 Síntesis de{r2-ox'o-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperi¦diin-1- : j il] -etil}-amida del ácido bi£enil-4-carboxílico i A una solución agitada de ácido [(biferiil-4- carbonil) -amino] -acético (0.09128 g, 0.00036 mol) en DMF ('2 mi) se añade DIPEA (0.126 g, 0.00098 mol), HOBt (0.05266 g, 0.0003901 mol) y EDCI.HC1 (0.07457g, 0.00039 mol) a ¦ i temperatura ambiente. Después de 2 minutos trifluoroacetato de 4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (0.11 g, Ó.00033 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.072 g (46%) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida ; del ácido bifeñil-4-carboxílico. LCMS: 483.18 (M+l)+, 95.73%, ¾ N R (CDC13) : d 7.9 (d, 2H) , 7.64-7.54 (m, 4H) , 7.46-7.3 (m, 4H) , 7.02-6.' 9 (q, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.4-4.2 (dd, 2H) , 4.2-4.0 (m, 2H) , 3.65-3.35 (m, 4H) , 2.05-1.8 (m, 4H) .
EJEMPLO 2 Síntesis de (2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo- etil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico A una solución agitada de ácido [(bifénil-4-carbonilo) -amino] -acético (0.08278 g, 0.00032 mol) en DMF (2 mi) se añade, DIPEA (0.104 g, 0.00081 mol), HOBt (0.0437 g, 0.00032 mol) y EDCl.HCl (0.0619 g, 0.00032 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina (0.1 g, 0.00027 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa [ (columna-Zorbax XDB Ci8-21.2xl50mm, fase móvil-TFA 0.1% en agua (A) /acetonitrilo (B) , gradiente: (Tiempo): (%B)-0:50, 2:50, 5:80)]) para dar 0.033 g (22%) de {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido bifenil-4-carboxílico. LCMS : 493.1 (M+l)+, 98.35%, ¾ NMR (DMSO-d6) : d 8.65 (t, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.8 (m, 4H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.52 (t, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.3 (m, 2H) , 3.7 (m, \ 2H) , 3.55 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 3 Síntesis de (2- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico A una soluci n ag tada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.075 g, 0.00029 mol) en DMF (2 mi), se añade DIPEA (0.1139 g, 0.00088 mol) HOBt (0.0398 g, 0.00029 mol) y EDCI.HCl (0.06758 g, 0.00035 mol) a temperatura ambiente. Despué_s„„de 2 minutos diclorhidrato de (2-bromo-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.09639 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aíslaj por filtración, se lava con hexano seguido por éter y se ' seca para producir 0.067 g (46%) de {2- [4- (2-bromo-fenilamino) - i piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido bifenil-4- i I carboxílico. LCMS : 492.0 (M+l)+, 90.08%, I ¾ NMR (DMSO-d6) : d 8.62 (t, 1H) 7.94 (d, 2H),,j7.79 (m, 4H) , 7.5 (t, 2H) , 7.4 (t, 2H) , 7.2 (t, 1H) , 6.84 (lHjd,), 6.57 (d, 1H) , 4.6 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (d, 1H) , 2.7 (t, 1H) , 1.9 (bs, 2H) , 1.5-1.2 (m, ¡3H) .
EJEMPLO 4 I Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2 oxo- etil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico : i A una solución agitada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.134 g, 0.00053 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.185 g, 0.00143 mol) HOBt (0.0646 g, 0. ¡00048 i mol) y EDCI.HC1 (0.1098 g, 0.00057 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4 - il -amina (0.118 g, 0.00048 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fríaj y el precipitado resultante se aisla por filtración. La purificación por TLC preparativa usando 30% de acetato de etilo en hexano como eluyente produce 0.105 g (45%) de {2- [4-(2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido bifenil-4-carboxílico. LCMS : 448 (M+l)+, 97.78%, XH NMR (CDC13) : d 7.94 (d, 2H) , 7.74-7.6 (m, 4H) , 7.5-7.38 (m, 2H), .7.2-7.1 (m, 1H) , 6.75-6.6 (m, 2H) , 4.5 (m, 1H) , 4.3 (d, 2H) , 4.25 (d, 1H) , 3.9 (m, 1H)', 3.6 (ra, 1H) , 3.3 (m, 2H) , 3.1 (m, 1H) , 2.2 (bt, 2H), 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 5 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil- fenilamino) - piperidin-l-il] -etil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico A una solución agitada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.03219 g, 0.00012 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.065 g, 0.0005 mol), HOBt (0.017 g, 0.00012 mol) y EDCI.HCl (0.2689 g, 0.00013 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4- il- (trifluorometil-fenil) -amina (0.04 g, 0.00012 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. El sólido se recristaliza de una mezcla de acetato de etilo y hexano para producir 0.042g (61%) de { 2 -oxo-2 - [4 - (2 -trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido bifenil-4-carboxílico. LCMS : 482.1 (M+l)+, 97.99%, 1H NMR (DMSO-d6) : d 8.6 (t, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 7.78-7.5 (m# 4H) , 07.06-07.04 (m, 5H) , 7.0 (d, 1H) , 6.7 (t, 1H) , 4.7 (d,. lH), 4.3 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0-3.7 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.0 (m, 3H) , 1.6-1.2 (m, 4H) .
EJEMPLO 6 Síntesis de (2-{4- [metil- (2-trifluorometil- fenil) amino] - piperidin-l-il)-2-oxo-etil) -amida del ácido bi£enil 4- A una solución agitada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.075 g, 0.00029 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (0.1519 g, 0.00117 mol), HOBt (0.03981 g, 0.00029 mol) y EDCI.HCl (0.06758 g, 0.00035 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de metil-piperidin-4-il- ( 2 -trifluorometil - fenil ) -amina (0.06959 g, 0.00026 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio seguido de solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa para producir 0.023 g (16%) de (2- {4- [metil-(2 -trifluorometil-fenil) -amino] -piperidin- 1- il } -2 -oxo-e-til) -amida del ácido bifenil -4 -carboxílico . LCMS : 496.2 (M+l)+, 98.28%, ¾ NMR (DMSO-d6) : d 8.6 (t, 1H) , 7.56-7.3 (m, 4H) , 7.8-7.6 (m, 7H) , 7.98 (d, 2H) , 4.4 (bs , 1H) , 4.15 (d, 2H) , 3.9 (bs, 1H) , 3.2-2.9 (m, 2H) , 1.7 (bs," 2H) , 1.5-1.2 (m, :2H) .
EJEMPLO 7 Síntesis de (2-{4- [ (2 -cloro- fenil) -metil-amino] -piperidin-1- il)-2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4 -carboxílico A una solución agitada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.0659 g, 0.00025 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.0911 g, 0.0007 mol), HOBt (0.0318 g, 0.00023 mol) y EDCI.HC1 (0.054 g, 0.00028 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de (2 -cloro-fenil) -metil-piperidin-4-il-amina (0.07 g, 0.00023 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio seguido de solución de salmuera", se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante obtenido se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (10-30% acetato de etilo en hexano) para dar 0.028 g (23%) de (2- {4- [ (2 -cloro- fenil) -metil-amino] -piperidin-l-il } -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico . LCMS : 462.1 (M+l)+, 96.19%, ? NMR (DMSO-de) : d 8.6 (t, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.75 (m, 3H) , 7.5 (t, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.95 (d, 1H) , 3.05 (t, 1H), 2.65 (s, 3H) , 1.6 (bs, 3H) , 1.6-1.4 ( m, 1H) .
EJEMPLO 8 Síntesis de (2-{4- [ (2-bromo-fenil) -metil-amino] -piperidin-l- il} -2 -oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxilico A una solución1 agitada de ácido [(bifenil-4-carbonil) -amino] -acético (0.1 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.2025 g, 0.00156 mol), HOBt (0.053 g, 0.00039 mol) y EDCI.HCl (0.0901 g, 0.00047 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de (2-bromo-fenil) -metil-piperidin-4-il-amina (0.119 g, 0.00039 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. La purificación por TLC preparativa usando 30% de acetato de etilo en hexano produce 0.072 g (36%) de (2 - {4- [ (2 -bromo-fenil) -metil -amino] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico . LCMS: 506.1 (M+l)+, 97.07%, ; XH RMN (DMS0-d6) : d 8.6 (t, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7. '8 (d, 2H) , 7.75 (m, 4H) , 7.6-7.25 (m, 6H) , 7.0 (t, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 2.6 (s, 3H) , 1.8-1.5 (m, 4H) .
Intermediario 24 - Síntesis del áster etílico del Una solución agitada de acetofenona (5 g, 0.0416 mol), oxalato de dietilo (7.23 g, 0.0416 mol) en DMF (40 mi) se enfría a 0°C durante 10 minutos. NaH (60% p/p de dispersión en aceite) (2.0 g, 0.083 mol) se añade a continuación, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos, luego se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calienta entonces a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se templa con agua helada, se acidifica con solución acuosa de HC1 2.4N y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 3.8 g (42%) de éster etílico del ácido 2,4-dioxo-4-fenil-butírico. LCMS : 221.07 (M+l)+, 85.2%.
Intermediario 25 Síntesis del ácido 5-fenil-isoxazol-3 -carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2 , 4-dioxo-4-fenil-bu.tírico (3.86 g, 0.01754 mol) en metanol (78 mi) se añade clorhidrato de hidroxilamina (3.657 g, 0.0526 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta entonces a reflujo durante la noche. Los volátiles se eliminan después por evaporación y el residuo resultante se diluye con agua y el producto se extrae con cloroformo. La capa de cloroformo se recolecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (4% acetato de etilo en hexano) para dar 2.8 g (79%) del éster metílico del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS: 204.06 (M+l)+, 97.58%. A una solución agitada de éster metílico del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (2.8 g, 0.01379 mol) en una mezcla de THF (10 mi), metanol (10 mi) y H20 (10 mi) se añade LiOH.H20 (0.87 g, 0.02073 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Los volátiles entonces se evaporan y el residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 2.2 g (85%) de ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 190.04 (M+l)+, 96.4%.
Intermediario 26 - Síntesis de ácido [(5-fenil-isoxazol-3-carbonil) -amino] -acético una solución agitada de ácido 5-fenil-isoxaz'ol carboxílico (1 g, 0.00529 mol) en D F (5 mi) se añade DIPEA (2.73 g, 0.0211 mol), HOBt (0.89 g, 0.006078 mol) y EDCl.HCl (1.266 g, 0.00661 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de éster etílico glicina (0.811 g, 0.00581 mol) se añade y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante fue aisla por filtración y se seca para producir 0.744 g (56%) de éster etílico del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carbonilo) -amino] - acético. LCMS: 275.1 (M+l)+, 94%. A una solución agitada de éster etílico del ácido [ (5-fenil-isoxazol-3-carbonil) amino] -acético (0,74 g, 0.00270 mol) en una mezcla de THF (5 mi), metanol (5 mi) y H20 (5 mi) se añade LiOH.H20 (0.34g, 0.00809 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporan entonces y el residuo resultante se diluye con agua y se acidifica con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.57 g (76%) de ácido [ (5-fenil-isoxazol-3-carbonil) -amino] -acético. LCMS: 247.06 (M+l)+, 98.18%.
EJEMPLO 9 , ¡ Síntesis de {2- [4- (2 -bromo- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol-4-carbonil) -amino] -acético (72.5 mg, 0.00026 mol) en DMF (1.5 mi) se añade DIPEA (0.166 g, 0.00128 mol), HOBt (43.3 mg, 0.00032 mol) y EDCI.HCl (61.5 mg, 0.00032 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina (0.1 g, 0.00027 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de ¦ i sílice, malla 60-120 (40% acetato de etilo en hexanoj para dar 0.044 g (35%) de {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico LCMS: 484.08 (M+l)+, 77.84%, ?? NMR (DMSO-d6) : d 8.63 (t, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.6 (m, 4H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (m, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 4.8 (s, 1H) , 4.3 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H) , 1.5 (m, 4H) .
EJEMPLO 10 Síntesis de {2- [4- (2 - fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil) - amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico H Br A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol- 3-carbonil) -amino] -acético (0.075 g, 0.00027 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (171.5 mg, 0.00133 mol), HOBt (44.8 mg, 0.00033 mol) y EDCI.HC1 (0.064 g, 0.00033 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-bromo-fenil) -piperidina-4-il-amina (0.078 g, 0.00026 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (35% acetato de etilo en hexano) para dar 0.028 g (22%) de {2- [4- (2 -bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS: 483.1 (M+l)+, 97.4%, H NMR (DMSO-d6) : d 8.6 (t, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.6 (m. 3 H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (t, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.55 (t, 1H) , 4.7 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 11 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol- 3-carbonil) -amino] -acético (0.075 g, 0.00027 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (171 g, 0.00132 mol), HOBt (0.0448 g, 0.00033 mol) y EDCI.HC1 (0.064 g, 0.00033 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4-il- (2-cloro-fenil) -amina (0.066 g, 0.00027 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato dé sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (25% acetato de etilo en hexano) para dar 0.066 g (57%) de {2- [4- (2-cloro- fenilamino] ) -piperidin-1-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 439.15 (M+l)+, 97.26%, ¾ NMR (DMSO-ds) : d 8.62 (t, IH) , 7.95 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.4 (s, IH) , 7.25 (dd, IH) , 7.2 (m, 2H) , 6.85 (d, IH) , 6.6 (t, IH) , 4.9 (d, IH), 4.4 (d, IH) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (d, IH) , 3.7 (m, IH) , 3.2 (m, IH) , 2.8 (m, 2H), 1.95 (t, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 12 Síntesis de (2-(4- [ (2 -bromo- fenil) -metil-amino] -piperidin-1- il)-2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3- carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol-3 -carbonil) -amino] -acético (62.9 mg, 0.00025 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.159 g, 0.00123 mol), HOBt (41.4 g, 0.00031 mol) y EDCI.HCl (58.8 mg, 0.0003 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de (2-bromo-fenil) -metil-piperidin-4-il-amina (0.068 g, 0.00025 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. La purificación por cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (50-100% acetato de etilo en hexano) produce 0.039 g (35%) de (2- {4- [ (2-bromo-fenil) -metil -amino] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-ispxazol-3-carboxílico. LCMS : 497.11 (M+l)+, 97.87%, XK NMR (DMSO-d6) : d 8.58 (t, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 7.52 (m, 4H) , 7.4 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 4.3 (d 1H, ) , 4.15 (t, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 1.75 (m, 3H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 13 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) - piperidin-l-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3- carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.0685 g, 0.00024 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.173 g, 0.00134 mol), HOBt (0.045 g, 0.00034 mol) y EDCI.HC1 (0.064 g, 0.00034 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil) -amina (0.068 g, 0.00024 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se colecta y lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (35% acetato de etilo en hexano) para dar 0.0684 g (60%) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 473.17 (M+l)+, 97.41%, NMR (DMSO-d6) : d 8.62 (t, 1H) , 7.94 (m, 2H) , (m, 3H) , 7.38 (m, 3H) , 6.98 (d, 1H) , 6.7 (t, 1H) , 4.7 (d 1H,), 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 14 Síntesis de (2-(4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] - piperidin-l-il)-2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol- 3 -carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol-3- carbonil) -amino] -acético (0.0576 g, 0.00021 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.1317 mg, 0.0010 mol), HOBt (0.035 g, 0.00025 mol) y EDCI.HC1 (0.049 g, 0.00025 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de metil-piperidin-4-il- (2-trifluorometil-fenil) -amina (0.06 g, 0.00021 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se colecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC [(columna-Zorbax SB Cie- 21.2xl50mm, fase móvil-TFA 0.1% en agua (A) /acetonitrilo (B) , gradiente: (Tiempo): (%B)-0:30, 2:50, 8:80)]) para dar 0.015 g (15%) de (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LCMS: 487.19 (M+l)+, 98.16%.
?? NMR (DMSO-d6) : d 8.58 (t, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.7 (m, 2H) , 7.56 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 4.15 (d, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 3.0 (m, 2H) , 2.6 (s, 3H) , 1.7 (m, 2H) , 1.4 (m, 1H) , 1.3 (m, 2H) .
Intermediario 27 - Síntesis del ácido 4 -fenilamino-benzoico Una mezcla de BINAP (1.6 g, 0.00257 mol), acetato de paladio (0.23 g, 0.001 mol) y tolueno (30 mi) se desgasifica con argón durante 15 minutos. Esta mezcla se añade después a una mezcla de anilina (5.0 g, 0.0536 mol), ácido 4-bromobenzoico (12.9 g, 0.0644 mol) y carbonato de cesio (52.47 g, 0.161 mol) en tolueno "(30 mi) (previamente desgasificado con argón durante 15 minutos) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida. El residuo resultante se acidifica con HC1 al 10% y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (15% acetato de etilo en hexano) para dar 9.55 g (83%) de ácido 4 -fenilamino-benzoico .
Intermediario 28 - Síntesis de ácido (4 -fenilamino- benzoilamino) -acético A una solución agitada de ácido 4-fenilamino- benzoico (3.0 g, 0.01401 mol) en DMF (10 mi), se añade DIPEA (5.4 g, 0.04205 mol), HOBt (2.27 g, 0.01682 mol) y EDC1HC1 (6.69 g, 0.03504 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato del éster etílico del ácido amino-acético (2.33 g, 0.01682 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración, se lava con agua seguido de hexano y se seca para producir 4 g (95%) de éster etílico del ácido (4-fenilamino-benzoilamino) -acético. A una solución agitada de éster etílico del ácido (4-fenilamino-benzoilamino) -acético (4 g, 0.01337 mol) en una mezcla de THF (15 mi) , metanol (15 mi) y H20 (8 mi) se añade LiOH.H20 (2.24 g, 0.0535 mol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra entonces. El residuo se diluye con agua y se acidifica con solución acuosa de 10% de ácido cítrico. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 3.3 g (91%) de ácido (4 -fenilamino-benzoilamino) -acético.
EJEMPLO 15 Síntesis de N-(2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) - piperidin-l-il] -etil}-4- fenilamino-benzamida A una solución agitada de ácido (4-fenilamino-benzoilamino) -acético (0.058 g, 0.00021 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.069 g, 0.00054 mol), HOBt (0.028 g, 0.0002142 mol) y EDCI.HC1 (0.085 g, 0.00045 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4 -il- (2-trifluorometil-fenil) -amina (0.050 g, 0.00019 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se colecta, se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice malla 60-120| (60% acetato de etilo en hexano) para dar 0.06 g (68%) dé N-{2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -etil} -4-fenilamino-benzamida . LCMS : 497.21 (M+l)+, 95.3%, XH NMR (DMS0-d6) : d 8.6 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 7.2 (d, 2H) , 7.1 (m, 3H) , 6.9 (t, 1H) , 6.7 (t, 1H) , 4.7 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (s, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.7 (s, 1H) , 2.8 (t, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 16 Síntesis de la N- (2 - [4 - (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -4 - fenilamino-benzamida A una solución agitada de ácido (4-fenilamino-benzoilamino) -acético (0.083 g, 0.00031 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.099 g, 0.00077 mol), HOBt (0.041 g, 0.000307 mol) y EDCI.HCl (0.073 g, 0.00038 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.063 g, 0.00026 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice malla 60-120 (60% acetato de etilo en hexano) para dar 0.04 g (33%) de N- { 2 - [4 - (2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -4-fenilamino-benzamida. LCMS : 463.17 (M+l)+, 95.82%. ¡ XH NMR (DMS0-d6) : d 8.6 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (q, 3H) , 7.2 (t, 3H) , 7.1 (d, 2H) , 6.9 (q, 2H) , 6.6 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.0 (t, 3H) .
EJEMPLO 17 Síntesis de N-(2- [4- (2-Bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil} -4 - fenilamino-benzamida A una solución agitada de ácido (4-fenilamino-benzoilamino) -acético (0.074 g, 0.00027 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.088 g, 0.0006827 mol), HOBt (0.036 g, 0.00027 mol) y EDCI.HCl (0.065 g, 0.00034 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2 -bromo-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.066 g, 0.00023 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice malla 60-120 (60% acetato de etilo en hexano) para dar 0.036 g (31%) de N- {2- [4- (2-bromo-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -4-fenilamino-benzamida. LCMS : 507.13 (M+l) + , 96.75%.^ i XH MR (DMSO-dg) : d 8.6 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.4 (dd, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.2 (m, 3H) , 7.1 (d, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H), 4.6 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3:9 (d, 1H) , 3.6 (s, 1H) , 3.2 (m, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 2.0 (m, 3H) .
EJEMPLO 18 Síntesis de N- (2 - (4- [metil- (2 - trifluorometil- fenil) -amino] - piperidin-l-il} -2 -oxo-etil) -4-fenilamino-benzamida A una solución agitada de ácido (4 -fenilamino-benzoilamino) -acético (0.051 g, 0.00019 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.061 g, 0.00048 mol), HOBt (0.025 g, 0.100019 mol) y EDCI.HC1 (0.076 g, 0.00040 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de metil-piperidin-4 - il- (2-trifluorometil-fenil) -amina (0.047 ¡ g, 0.00016 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa [ (columna-Zorbax SB C18-21.2xl50mm, fase móvil-TFA 0.1% en agua (A) /acetonitrilo (B) , gradiente: (Tiempo) : (%B)-0:30, 2:50, 8:80)]) para dar 0.031 g (38%) de N- (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidin- 1- il } -2 -oxo-etil ) t4-fenilamino-benzamida . LCMS : 511.22 (M+l)+, 99.08%.' K NMR (DMS0-d6) : d 8.6 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.7 (m, 3H) , 7.4 (m, 3H) , 7.2 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 6.9 (t, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.1 (m, 3H) , 2.6 (s, 4H) , 1.8 (d, 2H) , 1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 19 Síntesis de N- {2- [4- (2 -bromo- fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo- etil) -4- fenilamino-benzamida A una solución agitada de ácido (4 -fenilamino-benzoilamino) -acético (0.087 g, 0.00032 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.104 g, 0.00081 mol), HOBt (0.043 g, 0.00032 mol) -y EDC1HC1 (0.061 g, 0.00032 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidina (0.1 g, 0.00027 mol) y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría y el producto se extrae con aceta¡to de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se recolecta y se concentra a presión reducida para producir 0.045 g (32%) de N- { 2 - [4 - (2 -bromo-fenoxi) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -4-fenilamino-benzamida. LCMS : 508.12 (M+l)+, 96.85%, XH NMR (DMSO-dg) : d 8.6 (s, 1H) , 8.3 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.2 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H), 6.9 (q, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (t, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
Intermediario 29 - Síntesis del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 2,4-dioxo- -fenil-butírico (1.68 g, 0.0076 mol), ácido acético (10 mi) hidrato de hidrazina (0.42 g, 0.0083 mol) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte luego en agua helada, se basifica con solución acuosa saturada de NaHC03 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (50% acetato de etilo en hexano) para dar 1.442 g (88%) de éster etílico del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 217.09 (M+l)+, 97.92%. A una solución agitada de éster etílico del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (1.4 g, 0.00667 mol) en una mezcla de THF (30 mi) , metanol (15 mi) y H20 (10 mi) se añade LiOH.H20 (0.839 g, 0.0199 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 45°C durante la noche. Los volátiles se evaporan y el residuo se diluye con agua, se acidifica con solución de HC1 concentrada y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 1.26 g (86%) de ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 189.06 (M+l)+, 97.7%.
Intermediario 30 Síntesis de [ (5-fenil-lH-pirazol-3-ácido-carbonil) -amino] -acético A una solución agitada de ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (1.25 g, 0.00665 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (4.296 g, 0.03324 mol), HOBt (1.123 g, 0.00831 mol) y EDCI.HC1 (1.593 g, 0.00831 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de éster etílico glicina ácido (0.928 g, 0.00665 mol) se¦ añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.76 g (42% de éster etílico del ácido [(5-fénil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético. LCMS : 274.11 (M+l)+, 96.7%. A una solución agitada de éster etílico del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético de etilo (0.615 g, 0.0025 mol) en una mezcla de THF (10 mi), metanol (5 mi) y H20 (5 mi) se añade LiOH.H20 (0.283 g, 0.00675 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Los volátiles se evaporan y el residuo se diluye con agua, se acidifica con solución de HCl 10%. El precipitado resultante se aisla por filtración, se lava con agua seguido de hexano para producir 0.238 g (38%) de ácido [ ( 5 - fenil - ??-pirazól - 3 -carbonil) -amino] -acético . LCMS: 246.08 (M+l)+, 95.60%.
EJEMPLO 20 Síntesis de {2- [4- (2 -bromo- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ ( 5 - feni 1 - 1H-pirazol-3 -carbonil) -amino] -acético (0.038 g, 0.00013, mol) en DMF (2 mi), se añade DIPEA (0.0872 g, 0.00067, mol), HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDCl.HCl (0.0325 g, 0.0001686 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de ( 2 -bromo- fenil ) -piperidin- 4 - il -amina (0.0393 g, 0.00013 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.0375 g (58%) de { 2 - [4 - ( 2 -bromo- feni lamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 482.11 (M+l)+, 91.09%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , ,7.8 (d, 2H) , 7.38 (m, 4H) , 7.16 (t, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 6.5 (t, 1H) , 4.6 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 21 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.038 g, 0.00013 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.0872 g, 0.00067 mol), HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDC1.HC1 (0.0325 g, 0.00017 mol) a temperatura ambiente . Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.0334 g, 0.00013 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.0382 g (65%) de { 2 - [4 - ( 2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 438.16 (M+l)+, 98.29%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 1.9 (t, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
EJEMPLO 22 Síntesis de {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2^oxo- etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazoI-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ ( 5 - fenil - 1H-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.038 g, 0.000135 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.0872 g, 0.00068 mol), HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDCI.HCl (0.0325 g, 0.00017 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos trifluoroacetato de 4 - ( 2 -bromofenoxi ) -pipe idina (0.Ó5 g, 0.0001349 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.044 g (68%) de {2- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 483.1 (M+l)+, 99.71%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.3 (m, 2H) , 7.26 (d, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.4 (m, 4H) , 1.7 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 23 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ ( 5 - fenil - 1H-pirazol - 3 - carbonil )- amino] -acético (0.038 g, 0.00013 mol) en DMF (2 mi) se añade DI PEA (0.0872 g, 0.00067 mol), HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDCI.HCl (0.0325 g, 0.00017 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4 - ( 2 -clorofenoxi ) -piperidina (0.0334Í7 g, 0.00013 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.0517 g (87%) dé {2- [4 - ( 2 -cloro- fenoxi ) -piperidin-il-1] -2 -óxo-et il } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico LCMS : 439.15 (M+l)+, 98.84%, JH NMR (DMS0-d5) : d 13.7 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.32 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 24 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l^il] 2-oxo-etil}-amida del 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ ( 5 - fenill - 1H-pirazol - 3 - carbonil )- amino] - acético (0.038 g, 0.00013j mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.0872 g, 0.00067, mol), i HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDCI.HC1 (0.0325 g, 0. ¡00017 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4 - ( 2 - cloro- 5 - fluoro- fenoxi ) -piperddina (0.036 g, 0.0001349 mol) se añade y la mezcla resuljtante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resuljtante se aisla por filtración y se seca para producir 0.056 g (91%) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro- fenoxi ) -piperidin- 1!- il ] -2 -oxo-et il } -amida del ácido 5 - fenil - ??-pirazol - 3 -carboxílico. LCMS : 457.14 (M+l)+, 98.34%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.0 (s, i 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 25 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil- fenilsulfanil) - piperidin-l-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- carboxílico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.05 g, 0.00018 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.0689 g, 0.00053 mol), HOBt (0.028 g, 0.00021 mol) y EDCI.HC1 (0.0407 g, 0.00021 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-trifluorometil-fenilsulfanil) -piperidina (0.063 g, 0.00021 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.068 g (78%) de {2-oxo-2- [4- (2^fenil-trifIuorometil-fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 489.15 (M+l)+, 94.5%, ¾ NMR (DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.8 (m, 4H) , 7.65 (t, 1H) , 7.5-7.3 (m, 4H) , 7.1 (s, 1H) , 4.3-4.05 (m, 3H) , 3.9-3.6 (m, 2H) , 3.2 (m, 1H) , 2.9 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 1H) , 1.4 (m, 1H) EJEMPLO 26 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenilsulfaniI) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil} -amida de ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ ( 5 - fenil - 1H-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.04 g, 0.00014 mol) en DMF (1 ral) se añade DIPEA (0.05517 g, 0.00043 mol), HOBt (0.023 g, 0.00017 mol) y EDCI.HCl (0.0326 g, 0.00017 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4 - ( 2 - cloro- fenilsul fanil ) -piperidina (0.0449 g, 0.00017 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.054 g (84%) de {2- [4- (2-cloro-fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5 - fenil - lH-pirazol - 3 -carboxílico. LCMS : 455.12 (M+l)+, 83.96%, XH NMR (D SO-de) : d 13.65 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (m, 4H) , 7.38 (t, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 4.2 (m, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.56 (m, 1H) , 1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 27 Síntesis de {2- [4- (2-nitro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil} -amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonilo) -amino] -acético (0.15 g, 0.0006 mol) en D F (3 mi) se añade DIPEA (0.27 g, 0.0021 mol), HOBt (0.12 g, 0.0009 mol) y EDCl.HCl (0.17 g, 0.0009 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4-(2-nitro-fenoxi) -piperidina (0.19 g, 0.00073 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría. El producto se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (5% de metanol en cloroformo) para dar 0.1 g (44%) de {2- [4- (2-nitro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 450.17 (M+l)+, 96.5%, H NMR (DMS0-d6) : d 8.1 (bs, 1H) , 7.9 (m, 3H) , 7.6 (m, 1H) , 7.5 (m, 4H) , 7.1 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 8H) , 2.0 (m, 2H) .
EJEMPLO 28 Síntesis de {2- [4- (2 -amino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución agitada de { 2 - [4 - ( 2 -nitro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.07 g, 0.00016 moí) en una mezcla de metanol (5 mi) y THF (5 mi) se añade 10% de Pd/C (0.01 g) . La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla se filtra entonces a través de celite, y el celite se ¡ lava con metanol . Las capas orgánicas combinadas se concentran a presión reducida. El residuo resultante se re-cristaliza a partir de una mezcla de hexano/cloroformo para producir 0.025 g (39%) de { 2 - [4 - ( 2 -amino- fenoxi ) -piperidin- 1- il] - 2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 420.2 (M+l)+, 96.9%, XH NMR (DMSO-de) : d 8.1 (bs, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5-7.3 (m, 3H) , 7.1 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.7 (m, 2H) , 6.5 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 4.6 (s, 1H) , 4.2 (s, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 29 Síntesis de (2- [4- (2, 3 -dimetil- fenilamino) -piperidin-l-il] -2· oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxiiico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.097 g, 0.00036 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.00180 mol), HOBt (0.053 g, 0.00036 mol) y EDCI.HC1 (0.138 g, 0.00072 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2 , 3-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.1 g, 0.00036 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.12 g (77%) de {2- [4- (2 , 3-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 432.23 (M+l)+, 95.88%, ¾ NMR (DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.8 (t, 2H) , 7.6 (m, 3H) , 7.1 (s, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 6.5 (d, 1H) , 6.4 (d, 1H) , 4.4 (m, 2H),.4.2 (s, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.5 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.0 (s, 5H) , 1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 30 Síntesis de (2- [4- (2, 4-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.097 g, 0.00040 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.00180 mol), HOBt (0.053 i g, 0.00040 mol) y EDCI.HCl (0.138 g, 0.0007214 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2 , 4-dimetil-fenil) -piperidin-4 - il -amina (0.1 g, 0.00036 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.12 g (77%) de {2- [4- (2 , 4 -dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 432.23 (M+l)+, 97.64%, 1H NMR (DMS0-d6) : d 8.1 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (t, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 6.6 (d, 1H) , 4.3 (m, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.5 (bs, 1H) , 3.2 (t, 1H) , 2.8 (t, 1H), 2.2 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 1.9 (t, 2H) , 1.5 (m, 1H) , 1.3 (m, 1H) .
EJEMPLO 31 Síntesis de {2- [4- (2, 5-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.097 g, 0.00040 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.00180 mol), HOBt (0.053 g, 0.00040 mol) y EDCI.HCl (0.138 g, 0.00072 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2 , 5-dimetil-fenil) -piperidin-4 -il-amina (0.1 g, 0.00036 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.12 g (77%) de {2- [4- (2 , 5-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico LCMS: 432.23 (M+l)+, 96.91%, XH NMR (DMS0-d6) : d 8.1 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (t, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.5 (s, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 4.4 (d, 2H) , 4.2 (bs, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (bs, 1H) , 3.2 (t, 1H) , 2.8 (t, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.0 (s, 3H) , 1.9 (d, 1H) , 1.5 (d, 1H) , 1.3 (d, 1H) .
EJEMPLO 32 Síntesis de {2- [4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazoI-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.088 g, 0.00036 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.211 g, 0.0016 mol), HOBt ' (0.048 g, 0.00036 mol) y EDCI.HC1 (0.125 g, 0.000655 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de i (2-terc-butil-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.1 g, 0.00033 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.07 g (49%) de {2- [4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 460.26 (M+l)+, 89.75%, XH NMR (DMS0-d6) : S 13.8 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6-7.4 (m, 3H) , 7.2-7.0 (m, 3H) , 6.8 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (ra, 2H) , 3.7 (s, 1H), 3.2 (t, 1H) , 2.8 (t, 1H) , 2.0 (t, 3H) , 1.4 (s, 9H) , 1.0 (bs, 1H) .
EJEMPLO 33 Síntesis de (2- [4- (2, 5-difluoro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido [ ( 5- fenil - lH-pirazol -3 -carbonilo) -amino] -acético (0.075 g, 0.0003 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.135 g, 0.0012 mol), HOBt (0.061 g, 0,00045 mol) y EDCI.HCl (0.086 g, 0.00045 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos, clorhidrato de 4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidina (0.076 g, 0.0003 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta y se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (5% metanol en cloroformo) para dar 0.065 g (49%) de {2- [4- (2,5-difluoro-fenoxi ) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 441.17 (M+l)+, 91.07%, ¾ MR (DMSO-d6) : d 13.8 (bs, 1H) , 8.0 (bs, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4 (m, 5H) , 7.2 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 4.6 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 34 Síntesis de {2- [4- (2 -bromo- fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5 - fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol -3 -carbonilo) amino] -acético (0.15 g, 0.000533 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (0.206 g, 0.00160 mol), HOBt (0.0864 g, 0.00064 mol) y EDCI.HC1 (0.122 g, 0.00064 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4-(2 -bromo-fenilsulfanil) -piperidina (0.197 g, 0.00064 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca. Purificación por cromatografía en columna utilizando gél de sílice malla 60-120 (40% de acetato de etilo en hexano) produce 0.097 g (36%) de {2- [4- (2-bromo-fenilsulfanil ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 499.07 (M+l)+, 95.7%, JH NMR (DMSO-d6) : d 13.8 (d, 1H) , 8.1 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (dd, 1H) , 7.58-7.3 (m, 6H) , 7.22-7.06 (m, 2H) , 4.3-4.1 (m, 3H) , 3.9-3.6 (m, 2H) , 3.0 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7-1.4 (m, 3H) .
EJEMPLO 35 Síntesis de [2 -oxo-2 - (4-o- tolilamino-piperidin-l-il) -etil] amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (0.102 g, 0.00042 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.245 g, 0.00190 mol), HOBt (0.056 g, 0.000418 mol) y EDCI.HCl (0.145 g, 0.00076 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4 - il-o-tolil -amina (0.1 g, 0.00038 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye después con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.15 g (94%) de [2-???-2- (4-o-tolilamino-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico . LCMS : 418.22 (M+l)+, 92.96%, ?? NMR (CDC13) : d 8.8 (bs, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 7.4 (m, 3H) , 7.1 (t, 3H) , 6.7 (q, 2H) , 4.6-4.3 (m, 4H) , 4.1 (d, 1H) , 3.6 (s, 1H) , 3.4 (t, 2H) , 3.0 (t, 1H) , 2.2 (d, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 1.5 (q, 4H) .
Intermediario 31 Síntesis de ácido 5-(3- benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico A una solución de 1- (3-hidroxi-fenil) -etanona (5 g, 0.03672 mol) en DMF (75 mi) se añade NaH (60% p/p en la dispersión de aceite) (1.66 g, 0.0416 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Bromuro de bencilo (7.23 g, 0.0422 mol) se añade a continuación, y se continúa la agitación durante 4 horas a i temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templa luego con solución acuosa NH4C1 fría. El producto se extrae con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con agua seguido de solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 8.5 g (100%) de 1- (3-benciloxi-fenil) -etanona. Una mezcla de THF (150 mi) y NaH (60% p/p de dispersión en aceite) (4.4 g, 0.11 mol) se enfría a 0°C con agitación durante 10 minutos. Oxalato de dietilo (10.73 g, 0.0734 mol) se añade a continuación y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente y 1- (3-benciloxi-fenil) -etanona (8.3 g, 0.0367 mol) en THF (50 mi) se añade gota a gota durante un período de 45 minutos. La mezcla resultante se calienta a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se templa con solución acuosa de NH4CI y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta y se lava con agua seguido de solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (4% acetato de etilo en hexano) para dar 10.9 g (92%), de éster etílico del ácido 4- (3-benciloxi-fenil) -2 , 4-dioxo-butírico. LCMS : 327.12 (M+l)+, 86%. Una solución de éster etílico del ácido 4- (3-benciloxi-fenil) -2 , 4-dioxo-butírico (5 g, 0.0153 mol), ácido acético (25 mi) e hidrato de hidrazina (0.8426 g, 0.0168.5 mol) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte luego en agua helada, se basifica con solución acuosa saturada de NaHC03 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se recolecta, se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 4.876 g (99%) de éster etílico del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 323.13 (M+l)+, 99%. A una solución agitada éster etílico del ácido 5- (3 -benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (4 g, 0.0124 mol) en una mezcla de THF (20 mi), metanol (10 mi) y H20 (10 mi) se añade LiOH.H20 (1.56 g, 0.0372 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 6 horas. Los volátiles se eliminan por evaporación y el residuo resultante se diluye con agua y se acidifica con HC1 al 10%. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 3.78 g (92%) de ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -lH-pirazbl-3-carboxílico. LCMS : 2.95.1 ( +l)+, 97.1%.
Intermediario 32 - Síntesis de ácido { [5- (3-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético A una solución agitada de ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (1 g, 0.00340 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (1.976 g, 0.01529 mol), HOBt (0.574 g, 0.00425 mol) y EDCl.HCl (0.814 g, 0.00425 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos clorhidrato de glicina éster etílico (0.498 g, 0.00357 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca. El producto crudo se recristaliza en acetato de etilo para dar 0.54 g (36%) de éster etílico del ácido { [5- (3-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético. LCMS : 380.15 (M+l)+, 92.05%. A una solución agitada de éster etílico del ácido { [5- (3-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3 -carbonil] -amino} -etílico (0.54 g, 0.00136 mmol) en una mezcla de THF (50 mi) , metanol (25 mi) y H20 (25 mi) se añade LiOH.H20 (0.18 g, 0.0042 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminan por evaporación y el residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con solución de HCl concentrada. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.44 g (92%) de ácido. { [5-(3-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético. LCMS: 352.12 (M+l)+, 97.85%, Intermediario 33 - Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3-benciloxi - fenil) -lH- irazol -3 -carboxílico A una solución agitada de ácido { [5- (3-benciloxi-fenil) - lH-pirazol -3 -carbonil] -amino} -acético (0.15 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se agrega DIPEA (0.224 g, 0.00174 mol), HOBt (0.065 g, 0.000482 mol) y EDCl.HCl (0.0925 g, 0.00048 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos diclorhidrato de ( 2 -cloro- fenil ) -piperidin-4-il-amina (0.1 g, 0.00041 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (60% acetato de etilo en hexano) produce 0.19 g (91%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3 -benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 544.2 (M+l)+, 96.18%.
EJEMPLO 36 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il) -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico Una solución de ácido {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.19 g, 0.00035 mol) en diclorometano se enfría a -70°C. 1 mi de una solución 1.6 M de BBr3 en diclorometano se añade entonces gota a gota con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se lleva lentamente a la temperatura ambiente y se continúa la agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a -70 °C y agua helada se añade gota a gota con agitación y mientras la mezcla se lleva lentamente a temperatura ambiente. El producto se extrae con diclorometano y las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se recolecta y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recristaliza de acetato de etilo para producir 0.071 g (45%) de {2- [4- (2-cloro-fenilatnino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 454.16 (M+l)+, 94.25%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.6 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.0 (m, 5H) , 6.84 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.6 (m, 1H) , 4.8 (s, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 3.7 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
Intermediario 34 - Síntesis de ácido 5-fenil-piridina-2 -carboxílico ' Una mezcla de tolueno (20 mi) y agua (5 mi) se desgasifica con argón durante 5 minutos. Carbonato de sodio (1.53 g, 0.01444 mol) se añade a continuación y la mezcla se desgasifica con argón durante 5 minutos adicionales. Se añaden ácido fenil borónico (1.126 g, 0.00866 mol) y 5-cloro-piridina-2 -carbonitrilo (1 g, 0.00722 mol) y la mezcla resultante se desgasifica con argón durante 5 minutos adicionales. tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.67 g, 0.00144 mol) se añade y la mezcla resultante se desgasifica con argón durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lava con agua seguido de solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (4% acetato de etilo en hexano) para dar 0.9 g (69%) de 5 - fenil -piridina-2 -carbonitrilo. LCMS : 181.07 (M+l)+, 28.90%, 1H NMR (DMSO-d6) : d 9.1 (s, 1H) , 8.4-8.3 (m, 1H) , 8.2-8.1 (m, 1H), 7.9-7.78 (m, 2H) , 7.6-7.4 (m, 3H) . A una solución agitada de 5-fenil -piridina- 2 - carbonitrilo (0.9 g, 0.005 mol) en una mezcla de etanol (10 mi) y agua (5 mi) se añade NaOH (1 g, i 0.025 mol) y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en agua, se lava con éter y la capa acuosa se acidifica con ácido cítrico. La solución acuosa acidificada se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.75 g (75%) de ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico . LCMS: 200.06 (M+l)+, 97.53%, XH NMR (DMS0-d6) : d 13 (bs, 1H) , 9.1-9.0 (d, 1H) , 8.3-8.2 (dd, 1H) , 8.2-8.1 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.6-7.4 (m, 3H) .
Intermediario 35 - Síntesis de ácido [(5-fenil-piridina-2-carbonil) -amino] -acético A una solución agitada de ácido 5-fenil-piridiha-2 -carboxílico (0.3 g, 0.00151 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.580 g, 0.00452 mol), HOBt (0.243 g, 0.001807 mol) y EDCl.HCl (0.346 g, 0.001807 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de glicina éster etílico (0.252 g, 0.00181 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción entonces se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.32 g (75%) de éster etílico del ácido [ (5 -fenil -piridina-2 -carbonil ) -amino] -acético . A una solución agitada de éster etílico del ácido [(5-fenil-piridina-2-carbonil) -amino] -acético (0.32 g, 0.00113 mol) en una mezcla de THF (3.2 mi), metanol (2 mi) y H20 (1 mi) se añade LiOH.H20 (0.142 g, 0.00338 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminan por evaporación y el residuo resultante se diluye con agua y se acidifica con HCl 10%. El producto se extrae con acetato de etilo, que se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.24 g (83%) de ácido [ (5-fenil-piridina-2-carbonil) -amino] -acético.
EJEMPLO 37 Síntesis de (2 -oxo-2 - [4- (2 -cloro- feno i) -piperidin-l-il] - etil}-amida del ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil -piridina- 2-carbonil) -amino] -acético (0.07 g, 0.00027 mol) en DMF (1.5 mi) se añade DIPEA (0.105 g, 0.00082 mol), HOBt (0.044 g, 0.00033 mol) y EDCl.HCl (0.062 g, 0.00033 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato 4- (2-clorofenoxi) iperidina (0.081 g, 0.000327 mol) se agrega y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio ,y se concentra a presión reducida para producir 0.0545 g (44%) de {2-OXO-2- [4- (2-cloro-fenoxi] ) -piperidin-l-il-etil} -amida del ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico . LCMS : 484.18 (M+l)+, 95.40%, XH NMR (DMSO-d6) : d 9.0 (d, 1H) , 8.8 (t, 1H) , 8.3 (dd, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.6-7.4 (m, 2H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.0-6.9 (m, 1H) , 4.8-4.7 (m, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0-1.9 (m, 2H) , 1.8-1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 38 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-5-fluoro- fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenil-piridina- 2 -carbonil ) -amino] -acético (0.07 g, 0.00027 mol) en DMF (1.5 mi) se añade DIPEA (0.105 g, 0.000819 mol), HOBt (0.044 g, 0.00033 mol) y EDC1.HC1 (0.062 g, 0.00033 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato 4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidina (0.087 g, 0.00033 mol) se agrega y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 0.069 g (54%) de {2- [4- (2-cloro-5- fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-piridina-2-carboxílico. LCMS : 468.14 (M+l)+, 82.99%, XH NMR (DMSO-d6) : d 9.0 (d, 1H) , 8.8 (t, 1H) , 8.3 (dd, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6-7.4 (m, 4H) , 7.2 (dd, 1H) , 6.9-6.8 (m, 1H) , 4.9-4.8 (m, 1H) , 4.3 (d, 2H) , 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.1-1.9 (m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 2H) .
Intermediario 36 - Síntesis de éster etílico del ácido 5- (4 -benciloxi - fenil ) -lH-pirazol-3-carboxílico una solución de 1- (4-hidroxi-fenil) -etanona g, 0.0735 mol) en DMF (50 mi) se añade K2C03 (20.2 g , 0.147 mol) a temperatura ambiente. Bromuro de bencilo (13.83 g, 0.0808 mol) se añade a continuación y la mezcla resultante se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templa luego con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y seca para producir 16.2 g (98%) de 1- (4-benciloxi-fenil) -etanona. LCMS : 227.1 (M+l)+, 98.38%. Una mezcla de THF (130 mi) y NaH (60% p/p en dispersión de aceite) (5.28 g, 0.132 mol) se enfría a 0°C con agitación durante 5 minutos. Oxalato de dietilo (12.87 g, 0.0886 mol) se añade y la mezcla se calienta a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente 1- (4-benciloxi-fenil) -etanona (10 g, 0.0442 mol) en THF (50 mi) se añade gota a gota durante un período de 45 minutos. La mezcla resultante se calienta a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se templa luego con solución acuosa fría de NH4C1. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 21.2 g de éster etílico del ácido 4- (4-benciloxi-fenil) -2 , -dioxo-butírico . LCMS : 327.12 (M+l)+, 36.5%. Una solución de éster etílico del ácido 4- (4-benciloxi-fenil) -2 , 4 -dioxo-butírico (10 g, 0.03064 mol), ácido acético (20 mi) e hidrato de hidrazina (1.685 g, 0.0337 mol) se calienta a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se vierte luego en agua helada y se basifica con solución acuosa saturada de NaHC03. El producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 6.3 g (64%) de éster etílico del ácido 5- (4-benciloxi-fenil) - lH-pirazol-3 -carboxílico. LCMS: 323.13 (M+l)+, 95.10%.
Intermediario 37 - Síntesis de ácido 5 - (4 -hidroxi -fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico una solución agitada de éster etílico del ácido 5- (4-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (5.8 g, 0.018 mol) en una mezcla de metanol (50 mi) y THF (180 mi) se añade 10% Pd/C (2 g) y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, y el celite se lava con metanol. El filtrado se recolecta y se concentra a presión reducida para dar 4.05 g (97%) de éster etílico del ácido 5- (4-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 233.08 (M+l)+, 97%. A una solución agitada de éster etílico del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (4 g, 0.01724 mol) en una mezcla de 1,4-dioxano (88 mi) y H20 (88 mi) se añade NaOH (1.57 g, 0.03793 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica luego con solución de HCl concentrada. La mezcla se concentra y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 3.1 g (76%) de ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 205.05 (M+l)+, 91.6%.
Intermediario 38 - Síntesis de clorhidrato de 2-amino-1- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -etanona A una mezcla agitada de glicina (30 g, 0.3996 mol) en NaOH acuoso 1N (39.96 g, 0.999 mol) se añade terc-butanol (270 mi) . La mezcla se enfría a 0°C y di-terc-butil dicarbonato (96.42 g, 0.4395 mol) se añade gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo resultante se acidifica con ácido cítrico. El producto se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 49 g (70%) de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético . NMR (DMS0-d6) : d 12.8-12.0 (bs, 1H) , 7.1 (t, 1H) , 3.6 (d, 2H) , 1.4 (s 9H) . A una solución agitada de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (0.2 g, 0.00114 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.59 g, 0.00457 mol), HOBt (0.193 g, 0.001427 mol) y EDC1.HC1 (0.274 g, 0.00143 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.283 g, 0.00114 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se purifica por cromatografía en columna con óxido de aluminio básico (60% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.41 g (98%) de éster terc-butílico del ácido {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin- 1- il] -2-oxo-etil} -carbámico. LCMS : 368.18 (M+l)+, 93.53%. Una solución de éster terc-butílico del ácido {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil } -carbámico (0.41 g, 0.00111 mol) en metanol (10 mi) se añade dioxano.HCl (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentra entonces bajo presión reducida y el residuo resultante se lava con éter para dar 0.34 g (98%) de clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-1-il]-etanona. LCMS: 268.11 (M+l)+, 84.63%.
EJEMPLO 39 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico A una solución agitada de ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.1 g, 0.00049 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.253 g, 0.00196 mol), HOBt (0.0827 g, 0.00061 mol) y EDCI.HCl (0.117 g, 0.00061 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos diclorhidrato de 2-amino-l- [4-(2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -etanona (0.164 . g, 0.00054 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración! y se recristaliza de acetato de etilo para producir 0.092 g (41%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5 - (4 -hidroxi - fenil ) -lH-pirazol- 3 -carboxílico . LCMS: 426.16 (M+l)+, 91.47%, *? NM (DMS0-d6) : d 13.5 (s, 1H) , 9.7 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 6.8 (m, 4H) , 6.56 (m, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, TA) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.1 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
Intermediario 39 Síntesis del éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución de 1- (2-hidroxi-fenil) -etanona (5 g, 0.03672 mol) en D F (75 mi) se añade NaH (60% p/p en dispersión de aceite) (1.66 g, 0.0416 mol) ¦ y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Bromuro de bencilo (7.23 g, 0.0422 mol) se añade a continuación y la mezcla se agita durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se templa luego con solución acuosa fría de NH4C1 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concéntra a presión reducida para producir 8.4 g (100%) de 1- (2-benciloxi-fenil) -etanona . LCMS : 227.1 (M+l)+, 84.14%. A una mezcla de THF (200 mi) y NaH (60% p/p en dispersión de aceite) (4.4 g, 0.11 mol) enfriada a 0°C se añade oxalato de dietilo (10.73 g, 0.07345 mol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, 1- (2-benciloxi-fenil) -etanona (8.3 g, 0.0376 mol) se añade gota a gota durante un período de 45 minutos. La mezcla resultante se calienta a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se templa luego con solución acuosa fría de NH4C1 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (4% acetato de etilo en hexano) para dar 8.7 g (71%) de éster etílico del ácido 4- (2 -benciloxi-fenil) -2 , 4-dioxo-butírico. LCMS: 327.12 (M+l)+, 78.6%. Una solución de éster etílico del ácido 4- (2-benciloxi-fenil) -2 , 4 -dioxo-butírico (3.75 g, 0.01149 mol), ácido acético (20 mi) e hidrato de hidrazina (0.632 g, 0.01264 mol) se calienta a reflujo i durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte luego en agua helada basificada con solución acuosa saturada de NaHC03 y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera, s 1 seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para producir 3.703 g (100%) de éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 323.13 (M+l)+, 97.14%.
Intermediario 40 - Síntesis de ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxílico (0.25 g, 0.00078 mol) en DMF (5 mi) se añade K2C03 (0.225 g, 0.00163 mol) seguido de yoduro de metilo (0.116 g, 0.00081 mol) y en la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se templa entonces con agua helada y el precipitado resultante se aisla por filtración. El sólido se recristaliza de acetato de etilo para producir 0.251 g (96%) de éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 337.15 (M+l)+, 90.13%. A una solución agitada de éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.251 g, 0.00075 mol) en metanol (40 mi) se añade 10% Pd/C (0.05 g) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtra entonces a través de celite y celite se lava con metanol. El filtrado combinado se concentra a presión reducida para producir 0.169 g (92%) de éster etílico del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS: 247.1 (M+l)+, 99%. Á una solución agitada de éster etílico del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.169 g, 0.00069 mol) en una mezcla de THF (10 mi) , metanol (5 mi) y H20 (5 mi), se añade LiOH.H20 (0.087 g, 0.00206 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y se acidifica con HCl 10%. El producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 0.13 g (87%) de ácido 5- (2-hidroxi-fenil) - l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico . LCMS : 219.07 (M+l)+, 81.5%.
EJEMPLO 40 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (2 -hidroxi- fenil) -l-metil-lH-pirazol- 3 -carboxílico A una solución agitada de ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.13 g, 0.0006 mol) en DMF (5 mi) se añade DIPEA (0.308 g, 0.00234 mol),' HOBt (0.101 g, 0.00075 mol) y EDCI.HCl (0.143 g, 0.00075 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos clorhidrato de 2-amino-1- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -etanona (0.181 g, 0.00060 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se recristaliza de acetato de etilo para producir 0.113 g (41%) de 5- (2-hidroxi-fenil) de {2-[4-(2-cloro-fenilamina) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 468.18 (M+l)+, 96.98%.
?? NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (s, 1H) , 8.7 (t, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.1 (m, 3H) , 6.8 (m, 3H) , 6.6 (m, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (m, 4H) , 3.9 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.1 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
Intermediario 41 - Síntesis de ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 4- (2-benciloxi-fenil) -2 , 4 -dioxo-butírico (3.75 g, 0.01149 mol) en ácido acético (20 mi) se añade clorhidrato de hidroxilamina (0.878 g, 0.0126 mol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se remueven y el residuo resultante se diluye con agua, se basifica con solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo, se lava el acetato de etilo con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar 3.42 g (92%) de éster etílico del ácido 5- (2 -benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LCMS: 324.12 (M+l)+, 78.58%. A una solución agitada de éster etílico del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (1.75 g, 0.00542 mol) en una mezcla de THF (30 mi), metanol (15 mi) y H20 (15 mi) se añade NaOH (0.651 g, 0.01628 mol) y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se" diluye con agua fría. Los volátiles se eliminan por evaporación y el residuo se diluye con agua acidificada con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 1.57 g (98%) de ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 296.08 (M+l)+, 84.73%.
Intermediario 42 - Síntesis de ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético A una solución agitada de ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (0.7 g, 0.00237 mol) en DMF (4 mi) se añade DIPEA (1.226 g, 0.00948 mol), HOBt (0.4 g, 0.0029 mol) y EDC1.HC1 (0.57g, 0.0029 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos clorhidrato de glicina éster etílico (0.347 g, 0.00248 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (65% acetato de etilo en hexano) produce 0.66 g (73%) de éster etílico del ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] amino} -acético. A una solución agitada de éster etílico del ácido; { [5-(2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético (0.65 g, 0.00171 mol) en una mezcla de THF (10 mi), metanol (5 mi) y H20 (5 mi) se añade LiOH.H20 (0.215 g, 0.00512 mol) a temperatura ambiente . La mezcla resultante se agita durante la noche. Los volátiles se eliminan por evaporación y el residuo se diluye con agua acidificada con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.56 g de ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético. LCMS : 353.11 (M+l)+, 60.4%.
Intermediario 43 - Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético (0.15 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.224 g, 0.00174 mol), HOBt (0.065 g, 0.000482 mol) y EDCI.HCl (0.0925 g, 0.00048 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos clorhidrato de 4- (2 -cloro-fenoxi) -piperidina (0.1 g, 0.00041 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación ; por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 230-400 (70% acetato de etilo en hexano) produce 0.153 g (73%) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida . del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 546.17 (M+l)+f 97.6%.
EJEMPLO 41 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3- carboxílico A una solución agitada de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (0.153 g, 0.00028 mol) en metanol (50 mi) se añade 10% Pd/C (0.03 g) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra a través de celite, celite se lava con metanol y las capas orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa para producir 0.055 g (43%) de {2- [4- (2 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} - amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LCMS: 456.12 (M+l)+, 98.75%.
XH NMR (DMS0-d6) : d 10.8 (s, 1H) , 8.7 (t, 1H) 7.8 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.12 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H d) , 6.92 (t, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
Intermediario 44 - Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético (0.15 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añaden DIPEA (0.224 g, 0.00174 mol), HOBt (0.065 g, 0.000482 mol) y EDCl.HCl (0.0925 g, 0.00048 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos diclorhidrato de 4- (2-cloro-fenilamino) -piperidina (0.1 g, 0.00041 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche . La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna usando alúmina básica (50% acetato de etilo en hexano) proporciona 0.142 g (78%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino] ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) - isoxazol-3 -carboxílico.
EJEMPLO 42 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3- carboxílico A una solución agitada de { 2 - [4 - ( 2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (0.142 g, 0.00026 mol) en una mezcla de metanol (60 mi) y THF (10 mi) se añade 10% Pd/C (0.05 g) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla entonces se filtra a través de celite, celite se lava con metanol y las capas orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se recristaliza de acetato de etilo para proporcionar 0.02 g (13%) de {2- [4- (2-cloro-fenilarnino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LCMS : 455.14 (M+l)+. 94.82%, U NMR (DMS0-d6) : d 10.8 (s, 1H) , 8.7 (t, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.0 (m, 4H) , 6.8 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 2.2 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
Intermediario 45 - Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazoI-3 -carboxílico .
A una solución agitada de ácido { [5- (2 -benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (0.15 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.224 g, 0.00174 mol), HOBt (0.065 g, 0.00048 mol) y EDCI.HC1 (0.0925 g, 0.00048 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.1 g, 0.00041 mol) se añade a la mezcla de reacción y se continúa la agitación a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se filtra el sólido precipitado y se seca para producir 0.205 g (98%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -pipéridin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 544.2 (M+l)+, 92.2%.
EJEMPLO 43 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) - lH-pirazol-3 - carboxílico A una solución agitada de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.2 g, 0.00039 mol) en metanol (60 mi) se añade 10% Pd/C (0.04 g) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla entonces se filtra a través de celite, celite se lava con metanol y las capas orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo se recristaliza de una mezcla de acetato de etilo y metanol para proporcionar 0.055 g (32%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC S : 454.16 (M+l)+, 94.65%.
¾ NMR (DMSO-ds) : d 13.2 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.2 (m, 4H) , 7.0 (d, 1H) , 6.8 (m, 2H) , 6.6 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8 (d, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.2 (t, 1H) , 2.7 (t, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
Intermediario 46 - Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada de ácido { [5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (0.15 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añaden DIPEA (0.224 g, 0.001736 mol), HOBt (0.065 g, 0.00048 mol) y EDC1.HC1 (0.0925 g, 0.000482 mol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos clorhidrato de (2-clorofenoxi) -piperidina-4 - il -amina (0.1 g, 0.00041 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La j mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para proporcionar 0.08 g (33%) de { 2 - [4 - ( 2 -cloro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 544.2 (M+l)+, 99,03%.
EJEMPLO 44 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico A una solución agitada de {2- [4- (2 -cloro-fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.075 g, 0.00014 mol) en metanol (50 mi) se añade 10% Pd/C (0.015 g) y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. La mezcla entonces se filtra a través de celite, celite se lava con metanol y las capas orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se recristaliza de una mezcla de acetato de etilo y metanol para proporcionar 0.052 g (83%) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LCMS : 455.16 (M+l)+, 90.34%, XH NMR (DMSO-d6) : d 13.2 (s, 1H) , 1H 10.2 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 6.84 (t, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
Intermediario 47 - Síntesis del ácido 6 -fenilamino-nicotínico Una mezcla de éster etílico del ácido 6-cloronicotínico (0.2 g, 0.00108 mol) y anilina (0.119 g, 0.00129 mol) en etoxietanol (10 mi) se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla se concentra entonces a presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (5% acetato de etilo en hexano) para dar 0.23 g (88%) de éster etílico del ácido 6 - fenilamino-nicotínico . A una solución agitada de éster etílico del ácido 6-fenilamino-nicotínico (0.23 g, 0.00095 mol) en una mezcla de THF (4 mi), metanol (4 mi) y H20 (2 mi) se añade LiOH.H20 (0.159 g, 0.0038 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante la noche. Los volátiles se evaporan entonces y el residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con una solución acuosa de ácido cítrico 10%. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.174 g (85%) de ácido 6-fenilamino-nicotínico .
Intermediario 48 - Síntesis de ácido [(6-fenilamino-piridina-3 -carbonil) -amino] -acético A una solución agitada de ácido 6-fenilamino-nicotínico (0.1 g, 0.00047 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.181 g, 0.001401 mol), HOBt (0.0756 g, 0.00056 mol) y EDCl.HCl (0.107g, 0.00056 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de glicina éster etílico (0.0782 g, 0.00056 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se purifica por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (60% acetato de etilo en hexano) produce 0.135 g (97%) de éster etílico del ácido {[ (6-fenilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -acético. LCMS : 299.13 (M+D + , 99%. A una solución agitada de éster etílico del ácido {[ (6-fenilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -acético (0.135 g, 0.00045 mol) en una mezcla de THF (5 mi), metanol (7 mi) y H20 (2 mi) se añade LiOH.H20 (0.0568 g, 0.00135 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Los volátiles se eliminan entonces se evapora y el residuo resultante se diluye con agua acidificada con solución acuosa HCl 10%. El precipitado i resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.078 g (64%) de ácido [ (6-fenilamino-piridina-3-carbonil) -amino] acético .
EJEMPLO 45 Síntesis de la N-f2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil} - 6- fenilamino-nicotinamida A una solución agitada de ácido [ (6-fenilamino-piridina-3 -carbonil) -amino] -acético (0.035 g, 0.00013 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.05 g, 0.00039 mol), HOBt (0.0209 g, 0.00015 mol) y EDCl.HCl (0.029 g, 0.0001549 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (0.0382 g, 0.00015 mol) y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (70% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.037 g (62%) de N- {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil} -6-fenilamino-nicotinamida. LCMS : 465.16 (M+l)+, 96.6%, 2H NMR (DMSO-d6) : d 9.4 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 8.4 (t, 1H) , 8.0 (dd, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.4 (m, 4H) , 7.0 (d, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (q, 2H) .
EJEMPLO 46 Síntesis de N-{2- [4- (2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil} -6-fenilamino-nicotinamida A una solución agitada de ácido [ (6-fenilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -acético (0.035 g, 0.00013 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.05 g, 0.00039 mol), HOBt (0.0209 g, 0.00015 mol) y EDCl.HCl (0.029 g, 0.00015 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.0382 g, 0.00015 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.051 g (85%) de N- {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-1-il] -2 -oxo-etil } -6 -fenilamino-nicotinamida . LC S : 464.18 (M+l)+, 98.3%, 1 ? NMR (DMS0-d6) : d 9.4 (s, 1H) , 8.7 (d, 1H) , 8.4 (t, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 7.3 (m, 3H) , 7.15 (t, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.4 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.35 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.5 (m, 1H) , 1.4 (m, 1H) .
Intermediario 49 - Síntesis del ácido 5 - fenilamino-piridina-2 -carboxílico Una mezcla de BINAP (0.167 g, 0.00027 mol), acetato de paladio (0.06 g, 0.00027 mol) y tolueno (10 mi) se desgasifica con argón durante 15 minutos. Esta mezcla se añade a una mezcla de anilina (0.5 g, 0.00537 mol), 3-cloro-6-cianopiridina (0.893 g, 0.00645 mol) y carbonato de cesio (3.49 g, 0.01075 mol) en tolueno (10 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida y el residuo se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (15% de acetato de etilo en hexano) produce 0.4 g (38%) de 5-fenilamino-piridina-2-carbonitrilo. A una solución agitada de 5-fenilamino-piridina-2-carbonitrilo( (0.4 g, 0.00205 mol) en EtOH (15 mi) se añade NaOH (0.246 g, 0.0061 mol) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentra después a presión reducida y el residuo se diluye con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.385 g (87%) de ácido 5-fenilamino-piridina-2-carboxílico. ' Intermediario 50 - Síntesis de ácido [ (5-fenilamino-piridina-2-carbonil) -amino] -acético A una solución agitada de ácido 5 - fenilamino-piridina-2-carboxílico (0.26 g, 0.00121 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.471 g, 0.00364 mol), HOBt (0.196 g, 0.00145 mol) y EDCI.HC1 (0.278 g, 0.00145 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de glicina éster etílico (0.203 g, 0.00146 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría. El precipitado resultante se aisla por filtración y se purifica por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (60% acetato de etilo en hexano) para dar 0.32 g (88%) de éster etílico del ácido [ (5-fenilamino-piridina-2-carbonil) -amino] -acético. LCMS : 300.13 (M+l)+, 97%. A una solución agitada éster etílico del ácido [ (5 - fenilamino-piridina-2 -carbonil ) -amino] -etílico (0.32 g, 0.00107 mol) en una mezcla de THF (5 mi), metanol (10 mi) y H20 (2 mi) se añade LiOH.H20 (0.134 g, 0.00321 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Los volátiles se evaporan entonces y el residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con 10% solución acuosa HC1. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.26 g (90%) de ácido [ (5-fenilamino-piridina-2-carbonil) -amino] -acético.
EJEMPLO 47 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2rQxo- etil)-amida de ácido 5- fenilamino-piridina-2 -carboxílico A una solución agitada de ácido [ (5-fenilamino-piridina-2-carbonil) -amino] -acético (0.035 g, 0.00013 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.05 g, 0.00039 mol), HOBt (0.0209 g, 0.00015 mol) y EDC1.HC1 (0.0296 g, 0.00015 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4-il- (2-cloro-fenil) -amina (0.0382 g, 0.00015 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.038 g (64%) de { 2 - [4 - ( 2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenilamino-piridina-2-carboxílico. LCMS : 464.18 (M+l)+, 92.88%, XH NMR (DMS0-d6) : d 8.9 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.35 (t, 2H) , 7.2 (m, 4H) , 7.0 (t, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.35 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.85 (d, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 3.2 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 1.95 (t, 2H) , 1.5 (m, 1H) , 1.35 (m, 1H) .
EJEMPLO 48 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-fenilamino-piridina-2 -carboxílico A una solución agitada de ácido [ ( 5 - fenilamino-piridina-2 -carbonil) -amino] -acético (0.035 g, 0.00013 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.05 g, 0.00039 mol), HOBt (0.0209 g, 0.00015 mol) y EDC1.HC1 (0.0296 g, 0.00015 mol) a temperatura ambiente. Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (0.0382 g, 0.00015 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 0.032 g (53%) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenilamino-piridina-2-carboxílico. LCMS: 465.16 (MH-I)+, 98.06%, ? NMR (DMSO-d6) : d 8.85 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.2 (d, 2H) , 7.0 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 1.95 (m, 3H) , 1.7 (m, 2H) .
Intermediario 51 - Síntesis del ácido N-bifenil -4 -il-malonámico A una solución agitada de malonato de monoetilo (0.86 g, 0.00649 mol) en DMF (20 mi) se añade HOBt (0.795 g, 0.0059 mol) y DMAP (0.790 g, 0.00649 mol). La mezcla se enfría a 10°C y EDCl.HCl (1.7 g, 0.008 mol), seguido de bifenil-4 -ilamina (1.0 g, 0.0059 mol) se añaden y la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 1.76 g (94%) de éster etílico del ácido N-bifenil-4 - il-malonámico . A una solución de éster etílico del ácido N-bifenil-4-il-malonámico (1.7 g, 0.0060 mol) en una mezcla de metanol (5 mi) , THF (10 mi) y H20 (10 mi) se añade LiOH.H20 (0.5 g, 0.012 mol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra entonces y el residuo se diluye con agua acidificada con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisla por filtración y se seca para producir 1.5 g (98%) de ácido N-bifenil-4-il-malonámico . pureza LC-MS: 95.4%, XH NMR (DMSO-d6) : d 10.3 (s, 1H) , 7.7 (m, 6H) , 7.4 (t, 2H) , 7.32 (t, 1H) .
EJEMPLO 49 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2 -bromo- fenoxi) - piperidin- 1-il] -3 -oxo-propionamida A una N-bifenil-4-il-malonámico (0.075 g, 0.00029 mol) en DMF (2.0 mi) se añade HOBt (0.042 g, 0.00031 mol) y DIPEA (0.083 g, 0.00065 mol). La mezcla se enfría 10°C y EDCI.HC1 (0.060 g, 0.00031 mol) seguido de trifluoroacetato de 4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-1-ilamina (0.106 g, 0.00029 mol) se añaden. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye entonces con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60- 120 (40% acetato de etilo en hexano) para dar 0.045 g (31%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS : 493 (M+l)+, 94.19%, XH NMR (CDC13) : d 10.0 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.58 (m, 5H) , 7.44 (t, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 6.9 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.54 (m, 2H) , 3.51 (d, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) . ; EJEMPLO 50 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-fluoro- fenoxi) piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-malonámico (0.1 g, 0.00039 mol) en DMF (2 mi) se añade HOBt (0.065 g, 0.00047 mol) y DIPEA (0.126 g, 0.00098 mol). La mezcla se enfría a 10°C y EDCI.HCl (0.090 g, 0.00047! mol) seguido de 4 -clorhidrato de (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidina (0.114 g, 0.00043 mol) se han añaden. La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (35% acetato de etilo en hexano) produce 0.024 g (13%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3-oxo-propionamida. LCMS: 467 (M+l)+, 97.5%, XH NMR (CDC13) : d 10.0 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H),- 7.58 (m, 4H) , 7.42 (t, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 6.68 (m, 2H) , 4.64 (m, 1H) , 4.3 (m, 1H), 3.7 (m, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 1.96 (m, 4H) .
EJEMPLO 51 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 -bromo- fenilamino) - piperidin-l-il] -3 -oxo-pro ionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.071 g, 0.00028 mol) en DMF (2 mi) se agrega DIPEA (0.089 g, 0.0007 mol), HOBt (0.046 g, 0.00034 mol) y EDCI.HC1 (0.065 g, 0.00034 mol). Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-bromo-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.082 g, 0.00028 mol) se agrega y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna utilizando gél de sílice malla 60-120 (70% acetato de etilo en hexano) para dar 0.025 g (17%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenilamino) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida . pureza LC-MS: 492 (M+l)+, 92.2%.
¾ NMR (CDC13) : d 10.0 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.58 (m, 4H) , 7.44 (t, 3H) , 7.34 (t, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 6.68 (d, 1H) 6.6 (t, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.65 (bs, 1H) , 3.5 (s 2H) , 3.35 (t, 1H) , 3.1 (t, 1H) , 2.2 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 52 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2 -bromo- fenilsulfanil) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.15 g, 0.00059 mol) en DMF (4 mi) se .añade DIPEA (0.226 g, 0.00176 mol), HOBt (0.095 g, 0.00071 mol) y EDCI.HC1 (0.134 g, 0.00071 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-bromo-fenilsulfañil) -piperidina (0.21 g, 0.00071 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice malla 60-120 (60% acetato de etilo en hexano) produce 0.153 g (51%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-fenil) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida . Pureza LC-MS: 509.08 (M+l)+, 87.3%, 19 ?? NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (s, 1H) , 7.82-7.6 (m, | 6H) , 7.48-7.36 (m, 3H) , 7.36-7.28 (m, 1H) , 7.22-7.12 (m, 1H) , 5.6- i 5.2 ( d, 1H) , 4.25 (d, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.55 (s, 2H) , j 2.95 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7-1.5 (m, 1H) , 1.5 -1.35 (m, 1H) .j EJEMPLO 53 I Síntesis de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3- (4-o-toIilamino;- piperidin-l-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il- - j malonámico (0.1 g, 0.00038 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.245 g, 0.0019 mol) , HOBt (0.056 g, 0.00042 mol) y EDCl.HCl (0.145 g, 0.00076 mol) . Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4-il-o-tolil-amina (0.106 g, 0.00042 mol) se añade y la mezcla resultante se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el precipitado resultante se aisla por filtración. Purificación por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) (1% metanol en cloroformo) proporciona 0.04 g (25%) de N-bifenil-4-il-3-oxo-3- (4 -o- tolilamino-piperidin -1-il) -propionamida. Pureza LC-MS : 428.23 (M+l)+, 93.11%, K NMR (DMS0-d6) : d 7.7 (m, 6H) , 7.5 (t, 2H) , 7.3 (t, 1H) , 7.2 (q, 2H) , 6.65 (q, 2H) , 4.5 (d, 1H) , 4.0 (d,¡ 1H) , .6 (m, 1H) , 3.5 (s, 2H) , 3.3 (s, 1H) , 3.0 (t, 1H) , 2.2 (m, 3H) , 2.1 (s, 2H) , 1.5 (t, 2H) .
EJEMPLO 54 Síntesis de N-bifenil-4-il-3 - [4- (2-nitro-fenoxi) -piperidin-1- il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.1 g, 0.00039 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (0.176 g, 0.0014 mol), HOBt (0.078 g, 0.00058 mol) y EDC1.HC1 (0.11 g, 0.00058 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-nitro-fenoxi) -piperidina (0.12 g, 0.00046 mol) y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con óxido de aluminio neutro (5% de metanol en cloroformo) para dar 0.130 g (72%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-nitro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida . Pureza LC-MS: 460.18 (M+l)+, 95%.
NMR (DMS0-d6) : d 7.9 (m, 1H) , 7.7 (m, 7H) , 7.5 (m, 3H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 3.6 (m, 6H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 55 Síntesis de 3- [4- (2 -amino- fenoxi) -piperidin-l-il] -N-bifenil- 4 -il-3 -oxo-propionamida A una solución de N-bifenil -4 - il - 3 - [4 - ( 2 -ñitro-fenoxi ) -piperidin- 1 - il ]- 3 -oxo-propionamida (0.09 g, 0.00019 mol) en metanol (10 mi) se añade 10% Pd/C (0.015 g) y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla se filtra a través de celite, celite se lava con metanol y las fases orgánicas se concentran a presión reducida. El residuo resultante se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y cloroformo para producir 0.025 g (29%) de 3- [4-( 2 -amino- fenoxi ) -piperidin-l-il] -N-bi feni 1 - 4 - il - 3 - oxo-propionamida . Pureza LC-MS: 430.21 (M+l)+, 90.7%, ?? NMR (DMSO-d6) : d 7.7 (m, 6H) , 7.4 (m, 2H) , 7.3 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 6.5 (m, 1H) , 4.6 (bs, 2H) , 4.5 (bs, 1H) , 3.8 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 56 Síntesis de N-bifenil-4 -il-3 - [4- (2 , 3 -dimetil- fenilamino) - piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.101 g, 0.00039 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.0018 mol), HOBt (0.053 g, 0.00039 mol) y EDC1.HC1 (0.138 g, 0.00072 mol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2 , 3-dimetil-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.1 g, 0.00036 mol) y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla mediante filtración. La purificación mediante cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120 (metanol al 1% en cloroformo) produce 0.07 g (44%) de N-bifenil -4 -il -3 - [4 - (2 , 3 -dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida.
Pureza LC-MS: 442.24 (M+l)\ 95.5%.
XH NMR (DMS0-d6) : d 10.2 (s, 1H) , 7.7 (m, 6H) , 7.6 (t, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 6.5 (d, 1H) , 6.4 (d, 1H) , 4.4 (t, 2H) , 4.0 (d, 1H) , 3.6( bs,3 H) , 3.2 (t, 1H) , 2.8 (t, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.0 (bs, 5H) , 1.5 (d, 1H) , 1.4 (d, 1H) .
EJEMPLO 57 Síntesis de N-bifenil-4-il-3 - [ - (2 , 4-dimetil- fenilamino) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4 - il-malonámico (0.101 g, 0.00039 mol) en DMF (3 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.0018 mol), HOBt (0.053 g, 0.00039 mol) y EDCl.HCl (0.138 g, 0.000721 mol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2 , -dimetil-fenil) -piperidin-4 - il-amina (0.1 g, 0.00036 mol) y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla mediante filtración. La purificación mediante cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120 (metanol al 1% en cloroformo) produce 0.07 g (44%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 4-dimetil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida .
Pureza LC-MS: 442.24 (M+l)+, 98.89%.
XR NMR (DMSO- d6) : d 10.2 (s, 1H) , 7.8-7.6 (m, 6H) , 7.5 (t, 2H) , 7.4 (t, 3H) , 6.8 (d, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 4,3 (dd, 2H) , 3.9 (d, 1H) , 3.7 (s, 2H) , 3.5 (bs, 1H) , 3.2 (t, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 1.9 (t, 2H) , 1.5 (t, 1H) , 1.3 (d, 1H) .
EJEMPLO 58 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-dimetil- fenilamino) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.101 g, 0.00039 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.233 g, 0.0018 mol), HOBt (0.053 g, 0.00039 mol) y EDC1.HC1 (0.138 g, 0.00072 mol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2 , 5-dimetil-fenil) -piperidin-4 - il-amina (0.101 g, 0.00039 mol) y la mezcla resultante sé agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla mediante filtración. La purificación mediante cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120 (metanol al 1% en cloroformo) produce 0.025 g (16%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5 -dimetil -fenilamino) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida . Pureza LC-MS : 442.24 (M+l)+, 97.08%.
¾ NMR (DMS0-d6) : d 10.1 (s, 1H) , 7.7-7.5 (ra, 6H) , 7.4 (t, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 6.5 (t, 2H) , 4.5 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.7 (s, 1H) , 3.5 (s, 2H) , 3.4 (t, 2H) , 3.1 (t, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 2.2 (d, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 1.5 (t, 2H) .
EJEMPLO 59 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-terc-butil-fenilamino) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.091 g, 0.00036 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.211 g, 0.0016 mol), HOBt (0.048 g, 0.00036 mol) y EDC1.HC1 (0.125 g, 0.00065 mol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2-terc-butil-fenil) -piperidin-4 - il -amina (0.1 g, 0.00033 mol) y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el precipitado resultante se aisla mediante filtración. La purificación mediante cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120 (metanol al 1% en cloroformo) produce 0.062 g (40%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-terc-butil-fenilamino) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida . Pureza LC-MS : 470.27 (M+l)+, 96.38%.
XH NMR (DMSO- d6): d 7.8-7.6 (m, 6H) , 7.5 (t, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.6 (t, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 3.9 (d, 2H) , 3.7 (s, 1H) , 3.6 (s, 2H) , 3.2 (t, 1H) , 2.9 (t, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.5 (t, 1H) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 60 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2, 5-difluoro-fenoxi) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (0.075 g, 0.0003 mol) en DMF (2 mi) se añade HOBt (0.06 g, 0.00045 mol) y DIPEA (0.135 g, 0.001 mol). La mezcla después se enfría a 10°C y EDCl.HCl (0.086 g, 0.00045 mol) seguido por clorhidrato de 4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidina (0.073 g, 0.0003 mol) se añade. La mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto resultante se purifica mediante cromatografía de columna usando óxido de aluminio neutro (metanol al 5% en cloroformo) para producir 0.03 g (22%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2, 5-difluoro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propionamida. Pureza LC- S: 451.18 (M+l)+, 90.58%.
XH NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (s., 1H) , 7.7 (m, 6H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (s, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.6 (m, 1H) .
Intermediario 52 Síntesis de 6-fenil-piridin-3- ilamina Una mezcla de tolueno (15 mi) y agua (5 mi) se desgasifica con argón durante 5 minutos. Después se añade carbonato de sodio (0.802 g, 0.00454 mol) y la mezcla se desgasifica con argón durante 5 minutos. Después se añade ácido fenilborónico (0.587 g, 0.00454 mol) y 2-cloro-5^nitro- piridina (0.6 g, 0.00378 mol) y la mezcla resultante se desgasifica con argón durante 5 minutos. Se añade tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.878 g, 0.00076 mol) y la mezcla se desgasifica con argón durante 5 minutos. La mezcla resultante después se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua seguido por solución de salmuera. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna usando gel de sílice de malla 60-20 (acetato de etilo al 5% en hexano) produce 0.5 g (66%) de 5- nitro-2-fenil-piridina. Pureza LCMS 201 (M+H)+, 98.2%. ¾ N R (DMSO-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 8.1 (m, 2H) , 7.9 (d, 1H) , 7.55 (m, 3H) . A una solución agitada de 5-nitro-2-fenil- piridina (0.5 g, 0.0025 mol), en THF (10 mi) se añade cloruro de amonio (1.1 g, 0.020 mol) se disuelve en agua (15 mi). Después se añade metanol (5 mi) resultando en una solución clara. Después se añade polvo de zinc (1.3 g, 0.020 mol) a manera de porción y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre Na2S0 , y se evapora bajo presión reducida para producir 0.35 g (82%) de 6-fenil-piridin-3-ilamina. Pureza LCMS : 171.08 (M+H)+, 87.9%.
¾ MR (DMSO-d6) : d 8.12 (d, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.48 (t, 2H) , 7.36 "(t, 1H) , 7.1 (dd, 1H) , 5.6 (s, 2).
Intermediario 53 - Síntesis de ácido 3- [4- (2^cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -3 -oxo-propionico A una solución agitada de éster monoetílico del ácido malónico (0.5 g, 0.00377 mol) en DMF (10 mi) se añade DIPEA (1.18 g, 0.0094 mol) HOBt (0.608 g, 0.0045 mol) y EDC1.HC1 (0.865 g, 0.0045 mol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidina (1 g, 0.0037 mol) y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas j se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propiónico i (0.9 g, 0.0026 mol) en una mezcla de THF (10 mi), metanol (3 mi) y i H20 (2 mi) se añade LiOH.H20 (0.218 g, 0.0052 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Los volátiles después se evaporan y el residuo ; j resultante se diluye con agua, de acidifica con Í0,% de I solución de HCl acuoso. El producto se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con solución de salmuera, i se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 0.6 g (73%) de ácido 3- [4- (2 -cloro- 5- I fluoro- fenoxi ) -piperidin- 1- il] -3 -oxo-propiónico . i Pureza de LC-MS: 316.72 (M+l)+, 75.8%.
EJEMPLO 61 Síntesis de 3 [4 (2-cloro-5-fluoro- fenoxi) -piperidin-1- ílico] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida Cl A una solución agitada de ácido 3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propiónico (0.1 j g, 0.00032 mol) en DMF (5 mi) se añade DMAP (0.059 g, 0.00048 mol), HOBt (0.051 g, 0.00038 mol) y EDCI.HC1 (0.073 g, : i 0.00038 mol). Después de 2 minutos 6-fenil-piridin-3-ilamina (0.06 g, 0.00035 mol) se añaden y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se ,diluye í con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio jy se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se I purifica mediante cromatografía de columna usando gejl de sílice malla 6-120 (50% de acetato de etilo en hexano) ¡ para I producir 0.026 g (19%) de 3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) - i piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida .
I Pureza de LC-SM: 468 (M+l)+, 93.7%. : | XH NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (s, 1H) , 7.7 (m, 6H) | 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 4.7 (ra, 1H) , 3.9 (m, i 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (s, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.6 (m( 1H) .
Intermediario 54 - Síntesis de 5-fenil-piridin-2- Una mezcla de tolueno (80 mi) y agua (20 mi) se desgasifica con argón durante 5 minutos. Carbonato de sodio (9.63 g, 0.909 mol) se añade y la mezcla se desgasifica con argón durante 5 minutos. Después se añade ácido fenilboronico (6.65 g, 0.05454 mol) y 2 -amino-5-yodo-piridina (10.0 g, ' I 0.04545 mol) y la mezcla se desgasifica con argón durknte 5 minutos. Se añade tetraquis (trifenilfosfina) paladio; (0) (5.252 g, 0.00454 mol) se desgasifica con argón durante 5 i minutos. La mezcla resultante después se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua seguido por solución de salmuera. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida.i La purificación mediante cromatografía de columna usando gél de sílice de malla 60-120 (1% de metanol en cloroformo) produce 3.2 g (41%) de 5-fenil -piridin-2 - ilamina . Pureza de LC-MS: 171.08 (M+l)+, 87%. j EJEMPLO 62 ! Síntesis de 3- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- I oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -propionamida A una solución agitada de 5-fenil-piridin-2-ilamina (0.041 g, 0.00024 mol) en THF (3 mi) se añade ácido 3- [4- (2- cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propiónico (0.08 g, 0.00025 mol) seguido por DIC (0.036 g, 0.00028 mol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se agita con éter frío. Las capas orgánicas se remueven mediante filtración y se concentran bajo presión reducida para producir 0.021 g (18%) de 3- [4- (2-cloro-5-fluoro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- ( 5 - fenil -piridin-2 - il ) -propionamida . Pureza LC-MS: 468.14 (M+H)+, 98%.
¾ MR (DMS0d6) d 11.2 (bs, 1H), 8.2 (t, 2H) , 8-0 (d, 1H) , 7.4 (m, 4H) , 7.1 (t, 1H) , 6.6 (d, 2H) , 4.6 (s, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.7 (ra, 1H) , 3.6 (m, 3H) , 2.1 (bs, 9H) , 1.8 (t, 4H) .
Intermediario 55 - Síntesis de ácido 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propiónico A una solución agitada de éster monoetílico del ácido malónico (1.2 g, 0.0089 mol) en DMF (10 mi) se añade DIPEA (2.5 g, 0.02 mol), HOBt (1.3 g, 0.0097 mol) y EDC1.HC1 (1.9 g, 0.0097 mol) . Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (2 g, 0.0081 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran . bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna usando gel de sílice malla 60-120 (60% de acetato de etilo en hexano) para producir 1.1 g (42%) de éster etílico del ácido 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3Loxo- 1 propiónico. Pureza LC- S: 326.11 (M+l)+, 90.2%. A una solución ! i agitada de éster etílico del ácido 3 - [4 - (2 -cloro-fénóxi ) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propiónico (1.1 g, 0.0034 mol) en una mezcla de THF (20 mi) , metanol (4 mi) y H20 (4 mi) se añade LiOH.H20 (0.286 g, 0.00068 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Los volátiles después se evaporan y el residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con 10% de solución de HC1 acuosa. El precipitado resultante se aisla mediante filtración y se seca para producir 0.75 g (75%) de ácido 3 - [4 - (2 -cloro- fenbxi ) - piperidin-l-il] -3 -oxo-propiónico.
EJEMPLO 63 Síntesis de 3- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6- fenil-piridin-3-il) -propionamida A una solución agitada de ácido 3 - [4 - ( 2 -c oro- fenoxi) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propiónico (0.08 g, 0.¡00027 mol) en DMF (3 mi) se añade DMAP (0.049 g, 0.00040 mol), HObt (0.043 g, 0.00032 mol) y EDC1. HC1 (0.06 g, 0.00032 mol). Después de 2 minutos 6-fenil-piridin-3-ilamina (0.055 g, 0.00032 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 0.0642 g (53%) de 3 - [4 - ( 2 -cloro- fenoxi ) -piperidin-1 - il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida. Pureza LC- MS: 450.15 (M+l)+, 99.25%.
?? NMR (DMS0d6) : 6 10.4 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) 8.2 (dd, 1H) , 8.1-8.0 (m, 2H) , 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.5-7.2 (m, 6H) , 7.0-6.9 (m, 1H) , 4.8-4.7 (m, 1H) , 3.8-3.7 (m, 2H) , 3.7-3.6 (s, 2H) , 3.6- 3.5 (m, 2H) , 2.1-1.5 (m, 4H) .
Intermediario 56 - Síntesis de ácido N- (6-fenil- piridin-3-il) -malonámico A una solución agitada de 5-amino-2-fenil-piridina (4.0 g, 0.0235 mol) en diclorometano (40 mi) se añade cloruro de etil malonilo (5.307 g, 0.035 mol) gota a gota. La mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con agua y el producto se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora para producir 5.46 g (80%) de éster etílico del ácido N- (6-fenil-piridin-3 - il ) -malonámico . A una solución de éster etílico del ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (5.46 g, 0.019 mol) en la mezcla de metanol (27.5 mi), THF (55 mi) y H20 (16.5 mi) se añade LiOH.H20 (1.212 g, 0.0288 mol) . La mezcla de reacción resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente después se concentra. El residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado y el producto se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora bajo presión reducida para producir 4.0 g (82%) de ácido N-(6-fenil-piridin-3-il) -malonámico.
EJEMPLO 64 Síntesis de 3- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -3^oxo- N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N- (6-fenil -piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (2 mi) se añade, DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (0.081 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agüa| fría y el producto se extrae con acetato de etilo. L j capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducidaj para j producir 0.082 g (77%) de 3 - [4 - (2 -cloro-fenilámino) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida. Pureza de LC-MS: 449.17 (M+H)+, 98.46%. j ¾ NMR (DMS0d6) : d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) !, 8.2 i (dd, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.5-7.2 (m, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 6.4 (t, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.7-3.6 (m, 3H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 2.9-2.7 (m, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.6-1.5 (m, 1H) , 1.4-1.3 (m, 1H) .
EJEMPLO 65 ! i Síntesis de 3- [4- (2 -bromo- fenilámino) -piperidin-l-il] -3-???- N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida ¡ A una solución agitada de ácido N- (6-fenil -piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos diclorhidrato de (2 -bromo-fenil) -piperidin-4 - il -amina (0.093 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 77.9 mg (66%) de 3 - [4 -( 2 -bromo- fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida. Pureza de LC-MS: 493.12 (M+H)+, 99.22%.
XH NMR (DMS0-d6) : 5 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) [ 8.2 (dd, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.6-7.4 (m, 4H) , 7.2 (t, 1H) , 6.9 (d, 1H), 6.6 (t, 1H) , 4.7 (d, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.0(d, 1H) , 3.7-3.6 (m, 3H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 2.0 (t, 2H) , 1.6-1.5 (m, 1H) , 1.4-1.3 (m, 1H) .
EJEMPLO 66 Síntesis de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3,-il) -3- [4- (2- trifluorometil- fenilamino) -piperidin-l-il] -propionamida A una solución agitada de ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en D F (2 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-trifluorometil-fenil) -piperidin-4 - il -amina (0.075 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 73.7 mg (64%) de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-fenilamino) -piperidin-1-il] -propionamida . Pureza de LC-MS : 483.19 (M+l)+, 95.78%.
XH NMR (DMS0d6) d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 (dd, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.5-7.4 (m, 4H) , 7.0 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 4.7 (d, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 3.8-3.6 (m, 3H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 2.9-2.8 (m, 1H) , 2.0 (m,: 1H) , 1.6-1.5 (m, 1H) , 1.5-1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 67 Síntesis de 3- [4- (2 -cloro- fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -3- oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-cloro-fenilsulfanil) -piperidin-4-il-amina (0.076 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de entilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, sej seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión réducida i para producir 0.07 g (63%) de 3- [4- (2-cloro-fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida. Pureza de LC-MS: 466.13 (M+l)+, 93.65%. \ XH NMR (DMSO-d6) : d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.6-7.2 (m, 6H) , 4.3 (d, '· , 1H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6-3.5 (m, 3H) , ), 3.0 (t, 1H) , 2. Ó (m, 2H) , 1.7-1.6 (m, 1H) , 1.5-1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 68 I Síntesis de 3- [4- (2 -bromo- fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -3- oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida j A una solución agitada de ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-bromo-fenilsulfanil) -piperidin-4-il-amina (0.088 g, 0.00028 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. i La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 73.2 g (60%) de 3- [4- (2-bromo-fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3 - il ) -propionamida . Pureza de LC-MS: 510.08 (M+l)+, 93.64%.
XH NMR (DMS0-d6) : d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, ' 1H) , 7.84-7.7 (m, 2H) , 7.7 (t, 1H)3 7.54-7.36 (m, 4H) , 4.3 (d, 1H) , 3.9 (d, 1H) , 3.8-3.7 (m, 1H) , 3.6 (s, 2H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 3.0-2.9 (m, 1H) , 2.0 (t, 2H)., 1.6-1.5 (m, 1H) , 1.5-1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 69 Síntesis de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2- trifluorometil-fenilsulfanil) -piperidin-l-il] -propionamida A una solución agitada de ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.000286 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-trifluorometil - fenilsulfanil) -piperidin-4 - il-amina (0.085 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 80.2 mg (67%) de 3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil- enilsulfañil) -piperidin-l-il] -propionamida. Pureza de LC-MS: 510.15 (M+l)+, 93.38%. 2? NMR (DMSO-d6) : d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.6-7.4 (m, 5H) , 7.2 (t, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 3.9 (df 1H) , 3.7-3.6 (m, 3H) , 3.3- 3.2 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7-1.6 (m, 1H) , 1.5-1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 70 Síntesis de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2- trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -propionamida A una solución agitada de ácido N- ( 6 - fenil -piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en DMF (1 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-4 - il-amina (0.080 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 57.5 mg (50%) de 3 -oxo-N- ( 6 - fenil-piridin-3 -il) -3- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -propionamida . Pureza de LC-MS: 484.18 (M+l)+, 98.83%.
XH NMR (DMS0-d6) : 5 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.7-7.6 (m, 2H) , 7.5-7.3 (m, 4H) , 7.1 (t, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 3.7-3.5 (m, 6H) , 2.0-1.6 (m, 4H) .
EJEMPLO 71 Síntesis de 3-oxo-N- ( 6 - fenil-piridin-3 -il) -3- (4 -o- tolilamino- piperidin-l-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (0.07 g, 0.00024 mol) en D F (1 mi) se añade DIPEA (0.153 g, 0.00120 mol), HOBt (0.039 g, 0.00029 mol) y EDC1.HC1 (0.055 g, 0.00029 mol). Después de 2 minutos diclorhidrato de piperidin-4-il-o-tolil-amina (0.075 g, 0.00029 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua seguido por solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 0.075 g (74%) de 3-oxo-N- (6-fenil- piridin-3 - il) -3 - [4 -o-tolilamino-piperidin-1- il] -propionamida . Pureza de LC-MS: 429.22 (M+l)+, 98.41%.
H NMR (DMS0-d6) : d 10.5 (s, 1H) , 8.8 (d, 1H) , 8.2 í (d, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) , 7.5-7.3 (m, 2H) , 7.0 (t, 2H) , 6.7 (d, 1H) , 6.5 (t, 1H) , 4.5-4.3 (m, 2H) , 4.0 (d, 1H) , 3.7-3.5 (m, 3H) , 3.3-3.2 (m, 1H) , 2.9-2.8 (m, 1H) , 2.1 (s, 3H) 2.0-1.9 (m, 2H) .
Intermediario 57 - Síntesis de ácido N-(3^fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -malonámico tiadiazol-5-ilamina (0.25 g, 0.00141 mol) en cloroformo (2.5 mi) se añade cloruro de monoetilmalonilo (0.253 g, 0.00155 mol) gota a gota, la mezcla resultante se agita durante 3 horas. La mezcla después se concentra y el residuo se agita en acetato de etilo. El filtrado se remueve y se concentra para producir 0.26 g (63%) de éster etílico del ácido N- (3-fenil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5 - il ) -malonámica . Pureza de LC-MS: 292.07 (M+l)+, 67%. A una solución de éster etílico del ácido N- (3 - fenil- [1,2,4] tiadiazol-5 - il) -malonámico (0.26 g, 0.00089 mol) en una mezcla de metanol (3 mi) y H20 (1 mi) se añade LiOH.H20 (0.112 g, 0.00267 mol). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente después se concentra. El residuo resultante se diluye con agua fría, se acidifica con HCl 2N y el producto se extrae con acetato de ! i etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se evapora bajo presión reducida para producir 0.105 g (45%) de ácido N- ( 3 - fenil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -malonámico. LCMS : 264.27 (M+l)+: 97.64%.
EJEMPLO 72 Síntesis de 3- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (3- fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N-(3-fenil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -malonámico (0.07 g, 0.00027 mol) en THF (3 mi) se añade, clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (0.072 g, 0.00029 mol) seguido por DIC (0.04 g, 0.00031 mol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas después se concentra. El residuoresultante se purifica mediante cromatografía de columna usando óxido de aluminio neutro (0.5% de metanol en diclorometano) para producir 0.045 g (37%) de 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3-oxo-N- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -propionamida .
Pureza de LC-MS: 457.1 (M+H)+, 84.85%.
XH NMR (CDC13) : d 8.2 (s, 2H) , 7.5 (m, 4H) , 7.2 (m, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 4.7 (s, 1H) , 4.2 (d, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 5H) , 2.0 (dd, 4H) , 2.6 (bs, 3H) .
Intermediario 58 - Síntesis de 4 - [1 , 2 , 4] oxadiazol- 3 -il-fenilamina A una solución agitada de 4 -nitrobenzonitrilo (1 g, 0.00068 mol) en etanol (20 mi) y agua (8 mi) se añade clorhidrato de hidroxilamina (1.9 g, 0.0272 mol) seguido por carbonato de sodio (2.2 g, 0.0204 mol). La mezcla resultante se calienta a reflujo a 85°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se monitorea por TLC (50% de acetato de etilo en hexano) . Los volátiles se evaporan y el residuo se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para mantener produciendo 1.2 g (98%) de N-hidroxi-4-nitro-benzamida.
XH NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 2H) , 7.97 (d, 2H) , 6.03 (s, 2H) .
A una solución agitada de N-hidroxi-4-nitro-benzamida (1.2 g, 0.0066 mol) en THF (15 mi) se ¡añade ortoformiato de trietilo (2.93 g, 0.0198 mol). La mezcla resultante se enfría entre 0 y 5°C. Después se añade gota a gota dimetil éter trifluoruro de boro (0.9 g, 0.0079 mol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se evaporan bajo presión reducida y el residuo resultante se lava con éter y se seca para producir 0.65 g (55%) de 3- (4 -nitro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol . Á una solución agitada de 3- (4-nitro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol (0.2 g, 0.001 mol) en THF (15 mi) se añade cloruro de amonio (0.214 g, 0.004 mol) en agua (5 mi) seguido por polvo de zinc (0.262 g, 0.004 mol) a manera de porción. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora después se calienta a 65°C durante 5 horas. La mezcla después se filtra a través de celite y las capas orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con solución de salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evapora bajo presión reducida para producir 0.155 g (92%) de 4- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il-fenilamina .
¾ NMR (DMSO-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 6. 2H) , 5.8 (s, 2H) .
EJEMPLO 3' Síntesis de 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -N- (4- [1,2,4] oxadiazol-3 -il- fenil) -3 -oxo-propionamida A una solución agitada de ácido 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3 -oxo-propiónico (0.1 g, 0.00034 mol) en D F (2 mi) se añade DMAP (0.063 g, 0.00051 mol), HOBt (0.055 g, 0.00041 mol) y EDCl.HCl (0.079 g, 0.00041 mol) . Después de 2 minutos se añade 4- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il-fenilamina (0.06 g, 0.00037 mol) y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 0.09 g (61%) de 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -N- (4- [1, 2,4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-propionamida. Pureza de LC-MS: 441 (M+l)+, 94.4%.
?? NMR (CDC13) : d 10.5(s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 4.7 (q, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 2.0 (m, 5H) .
Intermediario 59 Síntesis de ácido N- (5-fenil-tiazol-2-il) -malonámico A una solución agitada de 5 - fenil-1iazol-2 -ilamona (0.4 g, 0.0022 mol) y DIEA (0.73 g, 0.0056 mol) en cloroformo (4 mi) se añade cloruro de mono-etilmalonilo (0.375 g, 0.0024 mol) gota a gota a 0°C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con cloroformo. El cloroformo se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora bajo presión reducida para producir 0.3 g (46%) de éster etílico del ácido N- (5-fenil-tiazol-2-il) malonámico . A una solución de éster etílico del ácido N- (5-fenil-tiazol-2-il) malonámico (0.292 g, 0.001 mol) en la mezcla de metanol (1 mi), THF (1.5 mi) y H20 (1 mi) se añade LiOH.H20 (0.084 g, 0.002 mol) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción después se concentra. El residuo se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado y el producto se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora bajo presión reducida para producir 0.23 g (87%) de ácido N- (5-fenil-tiazol-2-il) -malonámico.
EJEMPLO 74 Síntesis de 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (5- fenil-tiazol-2-il) -propionamida A una solución agitada de ácido N- (5-fenil-tiazol-2 -il) -malonámico (0.075 g, 0.00028 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.11 g, 0.00085 mol), HOBt (0.038 g, 0.00028 mol) y EDC1.HC1 (0.065 g, 0.00034 mol). Después de 2 minutos clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (0.078 g, 0.00031 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 0.031 g (24%) de 3- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (5-fenil-tiazol-2-il) -propionamida. Pureza de LC-MS: 456.11 (M+l)+, 93.27%.
XH NMR (CDC13) : d 11.6 (s, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 7.44 (t, 3H) , 7.3 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 4.7 (s, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.7-3.5 (m, 4H) , 2.0 (d, 4H) .
EJEMPLO 75 Síntesis de 3- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo- N- (5-fenil-tiazol-2-il) -propionamida ; J A una solución agitada de ácido N- (5-fenil-tiazol-2-il) -malonámico (0.075 g, 0.00028 mol) en DMF (2 mi) se añade DIPEA (0.11 g, 0.00085 mol), HOBt (0.038 g, 0.00028 mol) y EDC1.HC1 (0.065 g, 0.00034 mol). Después de 2 minutos diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-41 il-amina . (0.077 g, 0.00031 mol) se añade y la mezcla resultante se agita toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio !y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano para producir 0.035 g (28%) de 3- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -3-oxo-N- (5-fenil-tiazol-2-il) -propionamida. Pureza de LC-MS: 455.11 (M+l)+, 98.03%. aH NMR (CDC13) : d 11.6 (s, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 7.4 (t, 3H) , 7.3 (t, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.1, 6.70 (m, 2H) , 4.5 (d, 1H) , 4.2 (d, 1H) , 3.9 (d, 1H) , 3.6 (s, 3H) , 3.3 (t, 1H) , 3.1 (t, 1H) , 2.2 (s, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
Intermediario 60 - Síntesis de ácido 1- (bifenil-4 -ilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico Se añade KOH (420 mg, 7.5 mmol) a una solución de éster dietílico del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (1 g, 6.3 mmol) en metanol (7 mi) . La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente después se concentra. El residuo resultante se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado y el producto se extrae con diclorometano . La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 680 mg (75%) de éster metílico del ácido ciclopropano- 1 , 1-dicarboxílico . Se añade HOBt (764 mg, 5.6 mmol), DMAP (1.72 g, 14.15 mmol) y EDC1.HC1 (1.08 g, 5.6 mmol) seguido por bifenil-4-ilamina (957 mg, 5.6 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico (680 mg, 4.7 mmol) en DMF (7 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente' toda la noche. La mezcla después se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución de salmuera y se concentra para producir 1.1 g (79%) de éster metílico del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) - ciclopropanocarboxílico . Se añade LiOH.H20 (234 mg, 5.5 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico (1.1 g, 3.7 mmol) e una i mezcla de metanol (5 mi) , THF (11 mi) y H20 (3 mi) y la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra y el residuo se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisla mediante filtración y se seca para producir 340 mg (33%) de ácido 1- (bifenil-4 -ilcarbamoil) -ciclopropano carboxílico.
EJEMPLO 76 Síntesis de bifenil-4 -ilamida del ácido 1- [4- (2-cloro- fenoxi) -piperidina-l-carbonil] -ciclopropano carboxílico Se añade HOBt (57 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (137 mg, 1.06 mmol), EDCl.HCl (82 mg, 0.42 mol) seguido por clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (105 mg, 0.42 mol), a una solución agitada de ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0.35 mmol) en DMF (2.0 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción después se diluye con agua. El producto se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavan con salmuera y se concentran para producir 78 mg (46%) de bifenil-4-ilamida del ácido 1-[4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico. LCMS : 475.17 (M+H) + 92:81%.
¾ NMR (DMSO-de) : ' d 9.8" (s, 1H) , 7.8-7.5 (d, 2H) , 7.7-7.6 (t, 4H) , 7.5- 7.4 (m, 3H) , 7.4-7.2 (m, 3H) , 7-0-6.9 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0-1.8 (m, 2H) , 1.7-1.6 (m, 2H) , 1.4 (m,2H)f 1.3-1.2 (m, 2H) .
EJEMPLO 77 Síntesis de (2- [4- (5 -bromo-2 -metoxi-fenilamino) -piperidin-1- il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (45 mg, 0.35 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbónil) -amino] -acético (26 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mi) seguido por HOBt (20 mg, 0.15 mmol) y EDC1.HC1 (28 mg, 0.15 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, clorhidrato de 2-amino-l- [4- (5-bromo-2-metoxi-fenilamino) -piperidin-l-il] etanona (preparado de acuerdo con la etapa 2 y 5 del esquema general) (0.03 g, 0.0001 mmol) se añade y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) para producir 60 mg (35% de rendimiento) de {2- [4- (5-bromo-2-metoxi-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 512.4, 91%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 10.2 (m, 1H) , 7.9 (m, 1H) , 7.7 (m, 7H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (m, 1H) , 3.6 (m, 5H) ¡ 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 78 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (360 mg, 2.8 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (200 mg, 0.8 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (131 mg, 0.97 mmol) y EDC1.HC1 (187 mg, 0.97 mmol). Después de 2 minutos de agitación, clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (200 mg, 0.8 mmol) se añade y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) | para i producir 62 mg (16% de rendimiento) de { 2 -oxo-2 -¦ [|4 - (3 -trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 473.17, 91%.
XK N R (300MHz, DMSO-d6): d 8.1 (m, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.4 (m, 4H) , 7.1 (s, 1H) , 4.8 (m, 1H) I, 4.2 I (d, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, j 2H) , 1.6 (m, 2H) . : j EJEMPLO 79 I! Síntesis de (2- [4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílic 1 Se añade DIPEA (1.3 g, 0.01 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (720 mg, 2.9 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (459 mg, 3.4 mmol) y EDCl.HCl (664 mg, 3.4 mmol). Después de 2 minutos de agitación, clorhidrato de 2- [1- (2-amino-ace|til) - i piperidin-4-iloxi] -benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (600 mg¿ 2.9 ? mmol) se añade y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre i sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando I alúmina neutra y eOH al 5% en CHC13 como eluyente) ; para producir 87 mg (6% de rendimiento) de { 2 - [4 - (2 -ciano-fenpxi ) - ' I piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 430.18, 96.4%. j i í XH NMR (300MHZ, DMSO-d6): d 8.0 (m, 1H) , 7.8 (m, i 3H) , 7.2 (m, 1H) , 7.4 (m, 4H) , 7.2 (m, 2H) , 4.9 (m, 1H) i 4.2 (bs, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, LH) .
EJEMPLO 80 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2†Qxo- etil)-amida del ácido 5- (2 - fluoro- fenil) -lH-pirazol^3- Se añade DIPEA (860 mg, 0.66 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5- (2-fluoro-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino) -acético (preparado por el método usado para la síntesis de intermediario 30, iniciando a partir dé (2'-fluorofenil ) acetofenona) (50 mg, 0.19 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (27 mg, 0.19 mmol) y EDC1.HC1 (39 mg, 0.19 mmol) . Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (47 mg, 0.189 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el precipitado se colecta para producir 44 mg (50.86 % de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5 - (2 -fluoro-fenil) - lH-pirazol-3 -carboxílico . LC/MS [M+H]+ 456.1, 94.91%.
¾ NMR (300MHz, D S0-d6) : d 13.7 (d, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 7.2 (m, 4H) , 7.0 (m, 2H) , 6.8 (m, 2H) , 6.6 (m, 1H) , 4.9(d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3. l(m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
EJEMPLO 81 Síntesis de {2- [4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (148 mg, 0.6 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (95 mg, 0.7 mmol) y EDC1.HC1 (137 mg, 0.7 mmol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (2 , 4-difluoro-fenil) - piperidin-4-il-amina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 3) (150 mg, 0.6 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica así colectada se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) para producir 43 mg (16.5% de rendimiento) de {2- [4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etíl } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 440.18, 94.52%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4. (m, 4H) , 7.0 (m, 1H) , 6.9 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 82 Síntesis de (2- [4- (5-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH- pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (148 mg, 0.6 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (95 mg, 0.7 mmol) y EDC1.HC1 (137 mg , 0.7 mmol) . Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -piperidin- 4 - il - amina (preparado de acuerdo con el método usado para la síntesis del intermediario 3) (150 mg, 0.6 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) para producir 129 mg (44.4% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 5 - fluoro- 2 -trifluorometi 1 - fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5 - fenil - lH-pirazol - 3 - carboxí1 ico . LC/MS [M+H] + 490.18 , 95.08% . 1K NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.0 (bs, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (t, 4H) , 7.1 (bs, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 6.5(t, 1H) , 5.0 (d, 1H) , 4.4 (d, 1H) , 4.3 (d, 2H) , 3.8 (m,2H), 3.7(m, 2H) , 3.2 (t, 1H) , 2.8 (t, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 83 Síntesis de (2- [4- (4-fluoro-2-trifluorometil- fenilamino) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH- pirazol-3 -carboxílico j Se añade DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) a una solución i agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] - acético (140 mg, 0.6 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (97 mg, 0.7 mmol) y EDCl.HCl (137 mg, 0.7 mmol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de (4-fluoro-2-trifluorometil- fenil) -piperidin-4-il-amina (preparado de acuerdo coh el método usado para la síntesis del intermediario 3) (150 mg, 0.6 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60- 120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) para producir 105 mg (36% de rendimiento) de {2- [4- (4-fluoro-2- trifluorometil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 490.18, 95.36%.
I i ¾ NMR (300MHZ, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.0 (t, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4 (m, 6H) , 7.1 (m, 2H) , 4.6 (d, 1H) , 4.4(m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8(m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) , 1.4 (m, 1H) .
EJEMPLO 84 Síntesis de (2- [4- (2-acetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (144 mg, 0.6 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (97 mg, 0.7 mmol) y EDCl.HCl (137 mg, 0.7 mmol) . Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de 1- [2- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (150 mg, 0.6 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) para producir 112 mg (50.9% de rendimiento) de {2- [4- (2-acetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 447.2, 95.68%.
?? NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (bs, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.5 (m, 4H) , 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2(s, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.4 (m, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 2.5 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 85 Síntesis de {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenilamino) -piperidin-1- il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- Se añade DIPEA (426 mg, 3.3 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] - acético (285 mg, 1.1 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (175 mg, 1.3 mmol) y EDCl.HCl (252 mg, 1.3 mmol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de 4-metil-3- (piperidin-4- ilamino) -benzonitrilo (250 mg, 1.1 mmol) (preparado de acuerdo con el método usado para la síntesis del intermediario 3) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) produce 100 mg (22.7% de rendimiento) de {2- [4- (5-acetil-2-metil-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 443.31, 91.96%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 7.2 (m, 2H) , 7.0 (s, lH), 6.9(d, 1H) , 5.0 (d, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 86 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (2- trifluorometil-bencenosulfinil) - piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- carbox lico Se añade ácido m-cloroperbenzoico (18.5 mg, 0.1 mmol) a una solución fría (0-4°C) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenilsulfañil) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0.1 mmol) en DCM (10 mi) y la agitación se continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y 0.6% de MeOH en CHC13 como eluyente) produce 30 mg (58.35% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-bencenosulfinil) -piperidin-l-il] -etil} }amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 505.15, 95.9%.
?? MR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.2-7.9 (m, 4H) , 7.9-7.8 (m, 3H) , 7.6-7.4 (t, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 4.5 (d, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0 (d, 1H) , 3.1 (m, 2H) , 2.8-2.5 (m, 2H) , 1.9 (d, 1H) , 1.7 (dd, 1H) , d 1.6-1.4 (m, 2H) .
EJEMPLO 87 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (piridin-4 -iloxi) -piperidin-l-il] - etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (540 mg, 4.2 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (344 mg, 1.4 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (229 mg, 1.7 mmol) y EDCl.HCl (321 mg, 1.7 mmol). Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de 2 -amino- 1- [4 - (piridin-4 -iloxi) -piperidin-l-il] -etanona (250 mg, 1.4 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) produce 198 mg (34.9% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4 - (piridin-4 - iloxi ) -piperidin- 1- il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 406.18, 95.8%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (m, 1H) , 8.4 (m, 2H) , 8.1 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.0 (s, j 2H) , 4.8(m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.0(m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 88 Síntesis de (2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (387 mg, 3.0 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético ('247 mg, 1.0 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (162 mg, 1.2 mmol) y EDC1.HC1 (229 mg, 1.2 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 3-cloro-5- (piperidin-4 -iloxi) -piridina (preparado de acuerdo con el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) produce 56 mg (12.7% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 440.14, 95.7%.
XK NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (m, 2H) , 8.0 (m, 1H) , 7.8 (m, 3H) , 7.4 (m, 4H) , 7.1 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 89 Síntesis de (2- [4- (2-hidroxi-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade Pd/C al 10% (10 mg) a una solución agitada de {2- [4- (2-benciloxi-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxilato (preparado a partir del intermediario 30 y clorhidrato de (2-benciloxioxi-fenil) -piperidin-4-il-amina que se prepara de acuerdo con el método usado para la síntesis del intermediario 15) (100 mg, 0.2 mmol) en una mezcla de MeOH:H20 (1:1, 10 mi) bajo atmósfera inerte y la agitación continua bajo atmósfera de gas H2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado colectado se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 60 mg (71.5% de rendimiento) de {2- [4- (2-hidroxi-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 421.8, 96.21%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6) : 5 13.8 (b, 1H) , 8.9 (b, 1H) , 8.2 (b, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.2 (s, 1H) , 7.0(d, 1H) , 6.8 (m, 3H) , 4.5 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 3.3(m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 90 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) - piperidin-l-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (88 mg, 0.68 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (36 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 mi) seguido por HOBt (20 mg, 0.15 mmol) y EDC1.HC1 (39 mg, 0.2 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -piperidina (250 mg, 1.0 mmol) (preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 4- (2-trifluorometil-fenilsulfañil) -piperidina-l-carboxílico por medio de la oxidación de peróxido de hidrógeno e hidrólisis consecutiva de grupo de N-protección con ácido clorhídrico) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el precipitado se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir 21 mg (29.6% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/ S [M+H] + 521.14.
¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (m, 5H) , 7.7 (d, 2H) , 7.5-7.3 (m, 3H) , 7.1 (s, 1H) , 4.5 (d, 1H) 4.2-4.0 (m, 2H) , 4.0 (d, 1H) , 3.7-3.5 (t, 1H) , 3.1 (t, 1H) 2.7 (m, 1H) , 1.9- 1.7 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.5 (ra, 1H) .
EJEMPLO 91 Síntesis de { 2 - [4- (6-cloro-piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (271 mg, 2.1 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (162 mg, 0.7 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (94 mg, 0.7 mmol) y EDC1.HC1 (134 mg, 0.7 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-cloro-6- (piperidin-4-iloxi) -piridina (preparado de acuerdo con el método usado para la síntesis de intermediario 15) (140 mg, 0.7 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y MeOH al 5% en CHC13 como eluyente) produce 53 mg (18.27% de rendimiento) de {2- [4- (6-cloro-piridin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 440.14, 90%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (b, 1H) , 7.8 (m, 3H) , 7.4 (m, 3H) , 7.1 (m, 1H) , 6.8 (m, 1?) 5.2 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.5 (m 2H) , 2.0(m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 92 Síntesis de áster metílico del ácido 4 -metil-3 - (l-{2 - [ ( 5 - fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4 - iloxi) -benzoico añade DIPEA (423 mg, 2.4 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (200 mg, 0.81 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (130 mg, 0.93 mmol) y EDC1.HC1 (187 mg, 0.93 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de éster metílico del ácido 4-metil-3- (piperidin-4 - iloxi ) -benzoico (preparado de acuerdo con el método usado para la síntesis de intermediario 15) (280 mg, 0.97 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir 266 mg (68.55% de rendimiento) de éster metílico del ácido 4-metil-3- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4 -iloxi) -benzoico. LC/MS [M+H] + 477.21, 96.63%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.1-8.0 (m, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.54-7.28 (m, 6H) , 7.1 (bs, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.6-3.4 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.1-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 93 Síntesia de (2- [4- (2-fluoro-5-trifluorametil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carbaxílico Se añade DIPEA (110 mg, 0.85 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0.24 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (33 mg, 0.24 mmol) y EDC1.HC1 (49 mg, 0.25 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo obtenido se purifica mediante recristalización usando EtOAc al 25% en hexano para producir 89 mg (80.9% de rendimiento) de {2- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 457, 90.38%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : 5 13.8 (s, 1H) , 8.2 (bs, 1H) , 7.9 (t, 1H) , 7.1 (m, 7H) , 4.61 (m, 1H) , 4.4 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 94 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil) - amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (110 mg, 0.85 mmol) a una solución agitada de ácido 5 - ( 2 - fluoro- feni 1 ) - lH-pirazol -3 -carboxí lico (50 mg, 0.24 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermedia io 29, iniciando a partir de 2 '- f luoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (33 mg, 0.24 mmol) y EDC1.HC1 (49 mg, 0.25 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1 - i 1 ] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (75 mg, 0.24 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría-, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. La recristalización usando EtOAc al 25% en hexano produce 89 mg (80.9% de rendimiento) de {2- [4- ( 2 - cloro- fenoxi ) -piperidin- 1 - il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5 - ( 2 - f luoro- fenil ) - lH-pirazol - 3 - carboxí1 ico . LC/MS [M+H] + 457, 90.38%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (bs, 1H) , 7.9 (t, 1H) , 7.1 (m, 7H) , 4.61 (m, 1H) , 4.4 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 95 Síntesis de (2- (oxo-2- [4- (3- trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico Se añade DIPEA (160 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxílico (77 mg, 0.37 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 2'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (52 mg, 0.39 mmol) y EDC1.HC1 (74 mg, 0.39 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparada de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (125 mg, 0.37 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. Se lava con acetato de etilo produciendo 57 mg (31.67% de rendimiento) de {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxílico .
LC/MS [M+H]+ 491, 93.63%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (d, 1H) , 8.7 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 7.2 (m, 6H) , 6.9 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, ; 2:H) .
EJEMPLO 96 J Síntesis de { 2 - [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-pxo- etil}-amida del ácido 5- (4- trifluorometil- fenil) -lH-pira¡zol- i ! Se añade DIPEA (150 mg, 1.15 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-pirazpl-3- i carboxílico (84 mg, 0.33 mmol) (preparado por el método pisado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de (p-trifluorometil) acetofenona) en DMF (2 mi) seguido porj HOBt (46 mg, 0.34 mmol) y EDCl.HCl (66 mg, 0.34 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2^cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparada de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (100 mg, 0.33 mmol) ¡a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica al lavar con mezcla de acetato de etilo y metanol para producir 80 mg (48.2% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 507, 92.02%.
JH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.7 (d, 1H) , 8.0 (m, 3H) , 7.8 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H),Ü7.24 (m, 3H) , 6.96 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 97 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3 -trifluorometil- Eenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) - lH-pirazol-3 - carboxílico Se añade DIPEA (165 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (75 mg, 0.36 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de (3'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (51 mg, 0.38 mmol) y EDC1.HC1 (73 mg, 0.38 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 1- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparada de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (120 mg, 0.36 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica al disolver en acetato de etilo y después la reprecipitación con hexano para producir 103 mg (57.86% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 491, 92.15%.
¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.46 (m, 4H) , 7.1 (m, 5H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 98 Síntesis de (2- [4- (2-cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5- (3 - fluoro- fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico Se añade DIPEA (165 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-fluoro-fenil) - lH-pirazol -3 -carboxílico (75 mg, 0.36 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de (3'- fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (51 mg, 0.38 mmol) y EDC1.HC1 (73 mg, 0.38 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -etanona (120 mg, 0.36 mmol) i a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura j ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca! sobre ; i sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. Se lava con metanol para producir 76 mg (43.1% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido, 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + ¡456, 100%. ; I H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.06 (t, 1H) , 7.44 (m, 4H) , 7.12 (m, 4H) , 6.84 (d, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 4.3 (d, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.7 (m, 1H) , 3.6 (m, i I 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) : ! EJEMPLO 99 i Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- -etil}-amida del ácido 5- (2 -trifluorometil -fenil) -1H- pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (76 mg, 0.59 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (2-trifluorometil - fenil ) - lH-pirazól - 3 -carboxílico (43 mg, 0.167 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermedia io 29, iniciando a partir de (o- trifluorometil ) acetofenona) en DMF (21 mi) seguido por HOBt (24 mg, 0.176 mmol) y EDC1.HC1 (34¡ mg, 0.176 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- ( 3 - tri fluoromet il - fenoxi ) -piperidin- 1 - il ] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5, del esquema general) (0.057 mg, 0.167 mmol) a la mezclja de reacción y la agitación se continua a temperátura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo J El residuo se purifica al lavar con cloroformo para producir 51 mg (56% de rendimiento) de { 2 -oxo-2 - [4 - ( 3 -trifluorometil - fenoxi ) -piperidin- 1 - il ] -eti 1 }- amida 1 | del ácido 5 -( 2 - trifluorometil - fenil )- lH-pirazól - 3 -carboxílico. LC/MS [M+H] + 541, 87.52%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : S 13.8 (d, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.6 (m, 4H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (t, 3H) , 6.76 (s, ¡lH), 4.8(m, 1H) , 4.1 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 1.9(m, 2H) , 1.6 (m, 2H) . i r EJEMPLO 100 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin-1-il] -etil) -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (150 mg, 1.2 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbox£lico j (70 mg, 0.34 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (48 mg, 0.36 mmol) y EDCl.HCl (69 mg, 0.36 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (116 mg, 0.34 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica al lavar con MeOH al 1% en EtOAc para producir 92 mg (55% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida— del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 489, 96%.
H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) , 8.02 (t, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.28 (t, 3H) , 6.8 (m, 3H) , .8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 101 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-1-il] -etil)-amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxilico Se añade DIPEA (133 mg, 1.03 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (60 mg, 0.294 mmol) (preparado a partir de éster etílico del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) - IH-pirazol -3 -carboxílico) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41.7 mg, 0.308 mmol) y EDCl.HCl (59 mg, 0.308 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (99 mg, 0.294 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. Se lava con acetato de etilo para producir 74 mg (51.7% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 489, 96%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.6 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 8.0 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.1 (m, 7H) , 6.9 (d, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 102 Síntesis de {2-oxo-2- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (131 mg, 1.0 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico j (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 4'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41 mg, 0.305 mmol) y EDCl.HCl (59 mg, 0.306 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (98 mg, 0.294 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con MeOH al 1% en EtOAc para producir 97 mg (68.3% de rendimiento) de {2-oxo-2-[4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 491, 92.85%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (t, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 7.5 (t, 1H) , 7.24 (m, 5H) , 7.1 (d, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 103 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil}-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (226 mg, 1.75 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (130 mg, 0.5 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de (4 - fluorofenil ) acetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (71 mg, 0.52 mmol) y EDC1.HC1 (100 mg, 0.52 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 3-cloro-5- (piperidin- - iloxi ) -piperidina (125 mg, 0.5 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y 40% de acetato de etilo en hexano como eluyente) para producir 134 mg (58.5% de i rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 458, 93.27%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) 7. l(m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) . : ¡ EJEMPLO 104 Síntesis de (2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico añade DIPEA (200 mg, 1.6 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (120 mg, 0.45 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de (4 ' -fluorofenil ) acetofenona) en D F (2 mi) seguido por HOBt (65 mg, 0.48 mmol) y EDC1.HC1 (92 mg, 0.48 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 3-cloro-5- (piperidin- - iloxi ) -piperidina (0.114 g, 0.00045 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla, de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y 50% de acetato de etilo en hexano como eluyente) para producir 111 mg (55.5% de rendimiento) de {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 458, 97.78% .
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.3 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.7 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 105 Síntesis de { 2 - [4- (3 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (155 mg, 1.2 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (99 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBfc (54 mg, 0.4 mmol) y EDC1.HC1 (84 mg, 0.44 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4- (3-cloro-fenoxi) -piperidina (100 mg, 0.4 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción: y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con metanol para producir 67 mg (39.4% de rendimiento) de {2- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 439, 92.8%.
= MR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (m, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.0 (m, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 106 Síntesis de ácido 3- (l-{2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) - amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico Se añade LiOH.H20 (44 mg, 1.0 mmol) a una .mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3 -carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico (preparado por el método usado para generar el ejemplo 92) (99 mg, 0.2 mmol) en MeOH:H20 (1:1, 4 mi) se añade, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se añade agua fría y se acidifica con HCl acuoso al 10% y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con dietil éter para producir 87 mg (97.7% de rendimiento) de ácido 3-(l-{2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4 -iloxi) -benzoico. LC/MS [M+H] + 463, 96.9%.
?? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (b, 1H) , 13.6 (b, 1H) , 8.1 (b, 1H) , 7.8 (q, 2H) , 7.5 (m, 6H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1(b, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) 3 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) .
EJEMPLO 107 Síntesis de {2- [4- (5-cloro-piridin-3 -iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil}-amida del ácido 5- (3 - fluoro-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (253 tng, 1.96 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (81 mg, 0.39 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 3'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (56 mg, 0.41 mmol) y EDCl.HCl (79 mg, 0.41 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etanona (120 mg, 0.39 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con acetato de etilo para producir 78 mg (43.5% de rendimiento) de {2- [4- (5-cloro-piridin-3 -iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] f 458, 90%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 7.5 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 108 Síntesis de [2-oxo-2- (4-m-toliloxi-piperidin-l-il) -etil] - amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (155 mg, 1.2 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (100 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (54 mg, 0.4 mmol) y EDC1.HC1 (84 mg, 0.44 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4 -m-toliloxi-piperidina (107 mg, 0.4 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el sólido se colecta. El sólido se purifica al lavar con MeOH al 10% en CHC13 para producir 92 mg (56% de rendimiento) de [2-oxo-2- (4-m-toliloxi-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 419, 95.4%.
U NMR (300MHz, DMS0-d6): d 13.8 (m, 1H) , 8.6 (m, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 7.2 (m, 2H) , 6.8 (m, 3H) , 4.6 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 109 Síntesis de (2- [4- (2-metil-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (127 mg, 0.5 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (67 mg, 0.5 mmol) y EDCl.HCl (105 mg, 0.55 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-metil-3- (piperidin-4 -iloxi) -piridina (100 mg, 0.5 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, y el sólido se colecta. La purificación del sólido al lavar con MeOH al 10% en CHC13 para producir 95 mg (47.5% de rendimiento) de {2- [4- (2-metil-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 420, 96.7%.
U NMR (300MHz, DMSO- d6 ) : d 8.3 (m, 1H) , 8.2 (b, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.6 (m, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4(m, 1H) , 7.2 (b, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.5 (m, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 110 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil)-amida del ácido 5-piridin-2-il-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (287 mg, 2.2 mmol) a una solución agitada de ácido 5-piridin-2-il-lH-pirazol-3-carboxílic© (100 mg, 0.44 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 2-acetilpiridina) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (63 mg, 0.46 mmol) y EDC1.HC1 (89 mg, 0.46 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (135 mg, 0.44 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al filtrar a través de columna de 60-120 gel de sílice y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida para producir 145 mg (74.3% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 2 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-piridin-2-il-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 440, 90%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.9 (s, 1H) , 8.6 (d, 1H) , 8.1 (bs, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.24 (m, 5H) , 6.94 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 4.15 (d, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H.) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 111 Síntesis de ácido 3- (5-{2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -etilcarbamoil) -lH-pirazol-3-il) -benzoico Se añade LiOH.H20 (32 mg, 0.76 mmol) a una mezcla agitada de éster metílico del ácido 3 - ( 5- { 2 -oxo-2 - [4 - ( 3 -trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etilcarbamoil } -1H-pirazol-3-il) -benzoico (99 mg, 0.2 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del ejemplo 102, iniciando alternativamente a partir de 3-acetilbenzoato de metilo para generar el intermediario 1H) en THF : MeOH : H20 (3:2:1, 38 mi) se añade, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se añade agua fría y los contenidos se acidifican con HCl acuoso al 10%, el precipitado se filtra. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización a partir de metanol para producir 50 mg (38.1% de rendimiento) de ácido 3- (5- {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etilcarbamoil } -2H-pirazol-3-il) -benzoico. LC/MS [M+H]+ 517, 92.29%.
?? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 13.2 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.26 (t, 3H) , 7.18 (bs, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 112 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3 -trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (290 mg, 2.26 mmol) a una solución agitada de clorhidrato del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 3-acetilpiridina) (100 mg, 0.44 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (63 mg, 0.46 mmol) y EDCl.HCl (90 mg, 0.46 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (150 tng, 0.44 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al filtrar a través de columna de 60-120 gel de sílice y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida para producir 138 mg (66% de rendimiento) de {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 474, 94.7%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 9.4 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.16 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.22 (m, 4H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 113 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (290 mg, 2.26 mmol) a una solución agitada de clorhidrato del ácido 5 -piridin- 3 - il - 1H-pirazol -3 -carboxílico (100 mg, 0.44 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 3-acetilpiridina) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (63 mg, 0.46 mmol) y EDCl . HC1 (90 mg, 0.46 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- ( 2 - cloro- fenoxi ) -piperidin- 1 - i 1 ] -etanona (150 mg, 0.44 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano produce 100 mg (51.5% de rendimiento) de {2- [4- ( 2 - cloro- fenoxi ) -piperidin- 1 - i 1 ] - 2 -oxo-et i 1 } -amida del ácido 5 -piridin- 3 - il - lH-pirazol - 3 - carboxílico . LC/MS [M+H]+ 440, 96.47%.
*H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.9 (s, 1H) , 9.0 (m, 1H) , 8.5 (m, 1H) , 8.1 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) , 6.9 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 114 Síntesis de {2- [4- (4-metil-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (154 mg, 1.4 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (107 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (54 mg, 0.4 mmol) y EDC1.HC1 (84 mg, 0.44 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4-metil-3- (piperidin-4-iloxi) -piridina (100 mg, 0.4 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el sólido se colecta. La purificación del sólido al lavar con MeOH al 10% en CHC13 produce 106 mg (66% de rendimiento) de {2- [4- (4-metil-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 420, 98.9%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 14.0 (b, 1H) , 8 .'6 (s, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 8.2 (b, 1H) , 7.8 (m, 3H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4 (m, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 115 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (5-trifluorometil-piridin-3 -iloxi) piperidin-1-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 carboxílico Se añade DIPEA (140 mg, 1.1 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (87 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (47 mg, 0.35 mmol) y EDC1.HC1 (73 mg, 0.38 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 3- (piperidin-4 - iloxi ) -5-trifluorometil-piridina (100 mg, 0.35 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) ¡a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el sólido se colecta. La purificación del sólido al lavar con MeOH al 10% en CHC13 produce 76 mg (47.5% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (5-trifluorometil-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 474, 99%.
¾ N R (300MHz, DMSO- d6) : d 13.8 (m, 1H) , 8.68 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.9 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 7.1 (m, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.4 (ra, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 116 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil}-amida del ácido 5- (5-cloro- tiofen-2-il) -IH- pirazol-3 -carboxilico Se añade DIPEA (200 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 0.44 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 29, iniciando a partir de 2-acetil-5-clorotiofeno) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (63 mg, 0.46 mmol) y EDC1.HC1 (90 mg, 0.46 mmol). Después de 5 minutos se añade clorhidrato de 1- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (140 mg, 0.44 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano produce 146 mg (65.1% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 513, 98.3%.
XH N (300MHz, DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 7.2 (m, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, ; 1H) , 3.3 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 117 Síntesis de (2 - [4- (2 , 5-difluoro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol- Se añade DIPEA (120 mg, 0.98 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (80 mg, 0.28 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de 2-acetil-5-clorotiofeno) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (40 mg, 0.29 mmol) y EDCl.HCl (56 mg, 0.29 mmol). Después de 5 minutos se añade clorhidrato de 4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidina (70 mg, 0.28 mmol) (preparado por el método usado para síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano produce 84 mg (65.1% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 2 , 5 -difluoro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (5- cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 481, 90.38%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 13.6 (s, 1H) , 8.6 (m, 1H) , 7.18 (m, 4H) , 7.1 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 118 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil}-amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3 - carboxílico Se añade Pd/C al 10% (50 mg) a una solución agitada de {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] - etil-amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -lH-pirazol-3- carboxílico (195 mg, 0.34 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 45) en metanol (30 mi) bajo una atmósfera inerte y se agita bajo atmósfera de H2 con presión durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, el celite se lava con metanol y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se lava con acetato de etilo para producir 58 mg (35% de rendimiento) de { 2-OXO-2- [4 - (3 -trifluorometil -fenoxi ) -piperidin- 1 - il] -etil } -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 489, 91.45%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): 6 8.2 (m, 1H) , 7.64 ' (d, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.84 (t, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
Síntesis de clorhidrato, de 4- (2 -metanosulfonil fenoxi) -piperidina Se añade ácido m-cloroperbenzoico (280 mg, 1.62 mmol) a una solución fría (0-4°C) de l-metoxi-2-metilsulfanil-benceno (100 mg, 0.64 mmol) en DCM (3 mi) y la agitación se continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 110 mg (91.6% de rendimiento) de 1- metanosulfonil-2 -metoxi-benceno. Se añade tribromuro de boro (370 mg, 1.47 mmol) a una solución fría (-70°C) de 1- metanosulfonil-2 -metoxi-benceno (110 mg, 0.591 mmol) en DCM (2 mi) y la agitación se continua durante 10 minutos. Después de los cuales la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 65 mg (65.35% de rendimiento) de 2-metanosulfonil-fenol¡. Se convierte el 2-metilsulfonil-fenol a clorhidrato de 4- (2- metanosulfonil - fenoxi ) -piperidina de acuerdo con la etapa 1 del esquema general) .
EJEMPLO 119 Síntesis de (2- [4- (2 -metanosulfonil- fenoxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (63 mg, 0.48 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] - acético (40 mg, 0.163 mmol) en DMF (1 mi) seguido por HOBt (26 mg, 0.195 mmol) y EDC1.HC1 (37 mg, 0.195 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4- (2 -metanosulfonil- fenoxi) -piperidina (57 mg, 0.195 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, fría y se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 28 mg (26.66% de rendimiento) de {2- [4- (2-metanosulfonil-fenoxi) -piperidin-1- I il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazbl-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 483, 98.59%. | K NMR (300MHz, CDC13) : d 8.8 (bs, 1H) , 8.0 (m, ! 1H) , : i 7.7-7.6 (d, 2H) , 7.6-7.5 (m, 1H) , 7.5-7.3 (m, 3H), 7.2-7.0 (m, 3H) , 5.1-4.9 (m, 3H) , 4.6-4.5 (dd, 1H) , 4.2-4.1 (m, 2K) , 3.9-3.4 (m, 3H) , 3.2 (s, 3H) , 2.1-1.9 (m, 4H) . ' j EJEMPLO 120 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (328 mg, 2.5 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.724 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 59, iniciando a partir de 2'- fluoroacetofenona) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (100 mg, 0.76 mmol) y EDC1.HC1 (140 mg, 0.76 mmol) . Después de 2 minutos se añade diclorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -etanona (220 mg, 0.724 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el precipitado se colecta. El sólido se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo. El residuo obtenido se purifica nuevamente mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y EtOAc al 60% en hexano como eluyente) para producir 88 mg (26.6% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 457, 91.47%.
XH NMR (300MHz, DMSO- d6): d 8.75 (t, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 7.6(m, 1H) , 7.38(m, 2H) , 7.1(m, 3H),6.82(d, 1H) , 6.6(m, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.3(d, 1H) , 4.1(d, 2H) , 3.8(d, 1H) , 3.6(m, 1H) , 3.1(t, 1H) , 2.8(t, 1H) , 1.9(t, 2H) , 1.45(m, 2H) .
EJEMPLO 121 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3 -carboxílico Se añade DI PEA (96 mg, 0.745 mmol) a: una solución agitada de ácido [ ( 5 - fenil - isoxazol - 3 - carbpni 1 ) -amino] -acético (67 mg, 0.27 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (36 mg , 0.273 mmol) y EDCl.HCl (62 mg , 0.32 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 4- (3-trif luoromet il - fenoxi ) -piperidina (70 mg, 0.248 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis I del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación i : I se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio jy se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica j mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y EtOAc al 50% en hexano como eluyente) para i producir 60 mg (34% de rendimiento) de { 2 -oxo- 2 - [4 - ( 3 -trif luoromet il - fenoxi ) -piperidin- 1- il] -etil } -amida : ; del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico . LC/ S [M+H] + ¡474, . j 70.17%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.7-8.6 (t , 1H) , 8.0-7.9(m, 2H) , 7.6-7.5(m, 4H) , 7.4(s, 1H) , 7.3-7.26(t, , 3H) , 4.8(m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.5(m, 1H) , 3.3(m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8-1.4(m, 2H) .
EJEMPLO 122 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- -etil) -amida del ácido 5- (2 - fluoro- fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (167 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (76 mg, 0.37 mmol) en DMF (2 mi) (preparado por el método usado para la síntesis del- intermediario 25, iniciando a partir de 2 '- fluoroacetofenona) seguido por HOBt (52 mg, 0.38 mmol) y EDC1.HC1 (74 mg, 0.39 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (125 mg, 0.37 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con metanol para producir 40 mg (34% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 492, 92.84%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.8 (t, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.25 (m, 3H) , 7.2 (d, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 123 Síntesis (2-OXO-2- [4- (3- trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1- il] -etil) -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazolT3- carboxilico Se añade Pd/C al 10% (50 mg) a una solución agitada de {2-???-2- [4- (3 -trifluorometil- fenoxi) -piperidin-l-il] -etil-amida del ácido 5- (2-benciloxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (192 mg, 0.33 mmol) (preparado por el método usado para generar el intermediario 43) en metanol (50 mi) y bajo una atmósfera de H2 con presión durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, el celite se lava con metanol y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se lava con acetato de etilo para producir el residuo. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 31 mg (19.1% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 490, 96.83%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 10.8(s, 1H) , 8.68(t, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 7.5(t, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.18(s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.94 (t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.25(m, 1H) , 1.9(m, 2H) , 1.65(m, 2H) .
EJEMPLO 124 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido 5- (3 -hidroxi- fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (133 mg, 1.03 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (61 mg, 0.294 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir dé 2'-benciloxiacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41.7 mg, 0.308 mmol) y EDCl.HCl (59 mg, 0.308 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (99 mg, 0.294 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica al lavar con acetato de etilo para producir 54 mg (37.7% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 490, 94.4%.
XH NMR( 300MHz, DMS0-d6): d 9.9 (s, 1H) , 8.65 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (m, 7H) , 6.95 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (s, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 125 Síntesis de {2-oxo-2- [2- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil)-amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3- carboxilico Se añade DIPEA (133 mg, 1.03 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (61 mg, 0.294 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir de 3'-benciloxiacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41.7 mg, 0.308 mmol) y EDC1.HC1 (59 mg, 0.308 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil- fenoxi ) -piperidin- 1- il] -etanona (99 mg, 0.294 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano produce 74 mg (51.3% de rendimiento) de {2- oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}- amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 490, 90.53%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 10.2 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (t, 3H) , 7.16 (s, 1H) , 6.9(m, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4(m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 126 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazpl-3- carboxílico Se añade DIPEA (131 mg, 1.0 mmol-)- -a- una solución agitada de ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir de 3'- fluoroacetofenona) en D F (2 mi) seguido por HOBt (41 mg, 0.3 mmol) y EDCl.HCl (58 mg, 0.3 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (125 mg, 0.37 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de metanol produce 84 mg (59.15% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorpmetil-fenoxi ) -piperidin-1 - il] -etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 492, 70.25%.
H NMR (300MHz, DMS0-d6): d 8.6 (t, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.24 (m, 4H) , 4.7 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 127 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (131 mg, 1.0 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir de 4'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41 mg, 0.3 mmol) y EDC1.HC1 (58 mg, 0.3 mmol) . Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fénoxi) -piperidin-l-il] -etanona (125 mg, 0.37 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de cloroformo produce 77 mg (54.2% de rendimiento) de { 2 -oxo-2 - [4 - ( 3 -trifluorometil -fenoxi ) -piperidin- 1- il] -etil } -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 492, 96.7%.
¾ MR(300MHz, DMSO-d6) : d 8.62 (t, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 7.5 (t, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.26 (t, 3H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 4H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 128 Síntesis de {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (253 mg, 1.96 mmol) a , una solución agitada de ácido 5 - ( 4 - fluoro - feni 1 ) - isoxazol - 3 -carboxílico (81 mg, 0.39 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir de 4 ' -f luoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (56 mg, 0.41 mmol) y EDC1.HC1 (79 mg, 0.41 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- ( 5 - cloro-piridin- 3 - i loxi ) -piperidin- 1 - il ] -etanona (120 mg, 0.39 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de acetato de etilo al 10% en hexano produce 32 mg (17.8% de rendimiento) de { 2 - [4 -( 5 - cloro-piridin- 3 - i loxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxilato. LC/MS [M+H] + 459, 92.84%.
?? NMR (300MHz, CDCl3): d 8.2 (s, 2H) , 7.86 (m, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 6.9 (s, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.3 (m, 2H) , 3.7 (m, 3H) , 3.5 (m, 1H) , 1.9 (m, 4H) .
EJEMPLO—12—9 :/ Síntesis de {2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidn-l-il] -2- oxo-etil)-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (186 mg, 1.43 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carbonil] -amino} -acético (76 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 26, iniciando a partir de 4 ' -fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (41 mg, 0.3 mmol) y EDCl.HCl (58 mg, 0.3 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-cloro-3- (piperidin-4 -iloxi) -piridina (72 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de acetato de etilo al 10% en hexano para producir 66 mg (50% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidn-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 459, 94.53%.
? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1H) , 7.98 (m, 3H) , 7.72 (m, 1H) , 7.38 (m, 4H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 130 Síntesis de {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3- carboxilico Se añade DIPEA (253 mg, 1.96 mmol) a una solución agitada de ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (81 mg, 0.39 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 25, iniciando a partir de 3'-fluoroacetofenona) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (56 mg, 0.41 mmol) y EDCl.HCl (79 mg, 0.41 mmol). Después de 2 minutos se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etanona (120 mg, 0.38 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) a la mezcla de reacción y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de metanol al 1% en acetato de etilo para producir 35 mg (19.5% de rendimiento) de {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-1-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H] + 459, 100%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.7 (t, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.78 (t, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
Intermediario 61 - Síntesis de ácido 1-fenil-lH-pirazol -4-carboxílico Se añade 1-fenil-lH-pirazol (250 mg, 1.7 mmol) a una solución fría (0-4°C) de DMF (1.5 g, 1.6 mi, 9.7 mmol) y P0C13 (1.86 g, 1.1 mi, 19.2 mmol) y la agitación continua durante 10 minutos. La mezcla resultante se calienta a 106°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría y se templa con agua fría helada, se basifica con solución de NaOH acuosa al 20%, el sólido se colecta para producir 330 mg (crudo) de l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído.
H NMR (300MHz, CDC13) : d 10.0 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.55 (t, 2H) , 7.45 (t, 1H) . Se añade ácido sulfámico (253 mg, 2.6 mmol) en agua (0.5 mi) a 0°C a una mezcla de fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído (0.5 g, 2.34 mmol) en acetona (3 mi) . Después de 2 minutos se añade clorito de Sodio (315 mg, 3.5 mmol) y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade agua y el sólido obtenido se aisla mediante filtración para producir 140 mg (85% de rendimiento) de ácido 1-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico .
EJEMPLO 131 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 1-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (223 mg, 0.3 mi, 1.72 mmol) á una solución agitada de ácido l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (65 mg, 0.34 mmol) en D F (5 mi) seguido por HOBt (51 mg, 0.38 mmol) y EDCl (165 mg, 0.86 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (116 mg, 0.38 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el producto se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 de gel de sílice y 70% de EtOAc en hexano como eluyente) para producir 70 mg (46.35% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 439.15, 95.23%.
¾ NMR (300MHz, CDCl3) : d 8.4 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.76(d, 2H) , 7.54 (t, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.1 (t, i 1H) , 7.0(t, 2H) , 4.7 (t, 1H) , 4.4-4.2 (m, 2H) , 4.1(m, 1H), 3.8 - 3.5 (m, 2H) , d 3.5 (m, 1H) , 2.1-1.8 (m, 4H) .
EJEMPLO 132 Síntesis de 2- [ (bifenil-4-ilmetil) -amino] -1- [4- (2-cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona Una mezcla de bifenil-4-il-metanol (250 mg, 1.35 mmol) y HBr acuoso (48%) (3 mi) se agita a 100°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica colectada se concentra bajo presión reducida para producir 330 mg (98.5% de rendimiento) de 4-bromometil-bifenil, se añade 4- bromometil-bifenil (120 mg, 0.485 mmol) a una mezcla agitada de clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etanona (134 mg, 0.44 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) LiOH.H20 (40 mg, 0.97 mmol) y tamiz molecular 4Á (350 mg) en DMF (4 mi) y la agitación se continua toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir 22 mg (11.4% de rendimiento) de 2- [ (bifenil-4-ilmetil) -amino] -1- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -etanona. LC/MS [M+H] + 435, 90.56%.
XH NMR (CDC13) : d 7.64-7.52 (m, 4H) , 7.5-7.3 (m, 6H) , 7.24-7.15 (dt, 1H) , 7.0-6.86(m, 2H) , 4.6(q, 1H) , 4.0-3.8 (m, 3H) , 3.7-3.6(m, 3H) , 3.5(s, 2H) , 3.4- 3.3(m, 1H) , 2.0-1.8(m, 4H) .
Intermediario 62 - Síntesis de ácido 4- [1,3,4] oxadiazol-2 -il -benzoico Se añade hidrato de hidracina a una solución de éster monométílico del ácido tereftálico (1 g, 5.5 mmol) en MeOH (10 mi) y la agitación se continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra para producir 900 mg (90.09% de rendimiento) de ácido 4 -hidrazinocarbonil -benzoico. Se añade ácido p-tolueno sulfónico (48 mg, 0.277 mmol) a una solución de ácido 4-hidracinocarbonil-benzoico (500 mg, 2.77 mmol) en trietilortoformiato (7.5 mi, 44.0 mmol) y la agitación se continua con calentamiento a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, el sólido se colecta para producir 200 mg (37.9% de rendimiento) de ácido 4 - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 - il-benzoico . ' EJEMPLO 133 Síntesis de N- {2 - [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-4- [1,3,4] oxadiazol-2 -il-benzamida Se añade DIPEA (203 mg, 0.27 mi, 1.57 mmol) a una solución agitada de ácido 4 - [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il-benzóico (100 mg, 0.52 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (85 mg, 0.63 mmol) y EDCl (121 mg, 0.63 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (192 mg, 0.63 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el producto se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera. La ¡fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para producir 88 mg (38.09% de rendimiento) de -{2-[4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -4- | [l,3,4]oxadiazol-2-il-benzamida. LC/MS [M+H] + 441.13, 95.23%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6): d 9.4 (s, 1H) , 8.8 (t, 1H) , 8.1 (q, 4H) , 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.0 (m, 1H) ; 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.18 (m, ¡ 2H) , 1.8-1.5 (m, 4H) . ¡ Intermediario 63 - Síntesis ;de clorhidrato de 4-fenil -lH-pirazol : Se añade cloruro de tritilo (1.58 g, 5.67 mmol) a una solución fría agitada (0-5°C) de 4 -yodo-pirazól (1 g, 5.15 mmol) y trietilamina (1.04 g, 10.3 mmol) en DCM (12 mi) . La agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el producto se extrae con DCM y la capa orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera. La fase orgánica colectada se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y EtOAc al 2% en hexano como eluyente) para producir 1.9 g (84.4% de rendimiento) de 4 -yodo- 1 - trit il - lH-pirazol . Se añade Na2C03 (727 mg, 6.86 mmol) a una solución agitada de 4-yodo-l-tritil-lH-pirazol (1.5 g, 3.43 mmol) en tolueno:H20 (4:1, 20 mi) . Después se añade Pd(PPh3)4 (790 mg, 0.686 mmol) y ácido fenilborónico (838 mg , 6.86 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción después se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. La purificación mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y EtOAc al 5% en hexano como eluyente) produce 790 mg (59.4% de rendimiento) de 4-fenil-l-tritil-lH-pirazol . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.96-7.94 (s, i 1H) , 7.64-7.6(s, 1H) , 7.46-7.4 (d, 2H) , 7.36 -7.0 (m, HH) , 7.24-7.16 (m, 7H) . Una solución de 4 - fenil - 1 - 1rit il -lH-pirazol (785 mg, 2.03 mmol) en éter.HCl (15 mi) se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida y se lava con hexano para producir 320 mg (87.4% de rendimiento) de clorhidrato de 4 - fenil - lH-pirazol .
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 8.1-8.08 (s, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 7.38 (t, 2H) , 7.22 (t, 1H) .
EJEMPLO 134 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo etil)-amida del ácido 4-fenil-pirazol-l-carboxílico Una mezcla de clorhidrato de 4-fenil - lH-pirazoí (70 mg, 0.387 mmol) , DIPEA (100 mg, 0.81 mmol) y DCM (5 mi) se añade a una solución agitada de trifosgeno (36 mg, 0.12 mmol) í en DCM (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, i a la solución anterior, una mezcla de clorhidrato de 2-amino-1- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparadoj por el método usado para la síntesis del intermediario 15) j (118 ¦ i mg, 0.3875 mmol), DIPEA (100 mg, 0.81 mmol) y DCM (5 mi) se añade y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente i durante 1 hora. Después se añade agua fría y el producto se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 60 mg (17.6% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 4-fenil-pirazol-l-carboxílico. LC/MS [M+H] + 439.15, 93.19%.
?? MR (300MHz, DMS0-d6): 6 8.8 (s, 1H) , 8.4 (t,; 1H) , 8.35-8.3 (s, 1H) , 7.8- 7.72 (d, 2H) , 7.48-7.38 (m, 3H) , 7.35 - 7.24 (m, 3H) , 7.0 (t, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8-3.6 (m, 2H),3.6-3.4 (m, 2H) , 2.1-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.6 (m, 2H) .
Intermediario 64 - Síntesis de ácido 1-fenil-lH-[1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico Se añade cloruro de oxalilo (4.7 g, 3.1 ml> 37.0 mmol) a una solución fría (0-4°C) de DMF (2.25 g, 2.4 mi, 30.8 mmol) en CHC13 (20 mi) y la agitación se continua durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 10 minutos y se enfría a -10°C. Después se añade éster etílico del ácido diazoacético (3.5 g, 3.5 mi, 30.6 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra después se añade éter, el precipitado se colecta y se disuelve en Hac acuoso al 10% (10 mi) y la agitación se continua durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con éter, se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para producir 590 mg (21% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-diazo-3-oxo-propiónico. ¾ NMR (300MHz, CDC13) : d 9.7 (s, 1H) , 4.4 (q, 2H) , 1.4 (t, 3H) . Se añade anilina (143 mg, 1.5 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-diazo- 3-oxo-propiónico (200 mg, 1.4 mmol) y HOAC (0.2 mi) en EtOH (0.5 mi) y la agitación es a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra y agua fría después se añade, el sólido se colecta para producir 264 mg (87.41% de rendimiento) de éster etílico del ácido 1-fenil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico. 1H NMR (300MHz, CDC13) : d 8.5 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6-7.48 (m, 3H) , 4.5 (q, 2H) , 1.4 (t, 3H) . Se añade LiOH.H20 (80 mg, 1.9 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 1-fenil-lH- [1, 2, 3] triazol- 4-carboxílico (130 mg, 0.6 mmol) en THF : H20 (1:1, 4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se añade agua fría y se acidifica con HCl acuoso al 10%, el sólido se colecta para producir 40 mg (35.4% de rendimiento) de ácido 1-fenil-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico .
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 13.4 (bs, 1H) , 9.4 (s, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.7 (t, 2H) , 7.6 (t, 1H) .
EJEMPLO 135 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 1- fenil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4 -carboxílico Se añade DIPEA (200 mg, 0.27 mi, 1.55 mmol) a una solución agitada de ácido 1-fenil-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico (60 mg, 0.32 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (47.6 mg, 0.35 mmol) y EDCl (153 mg, 0.8 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4-(2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (107 mg, ' 0.35 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado í formado se colecta para producir 108 mg (76.6% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico. LC/ S [M+H] + 440.14, 95.71%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.36 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.02 (d, 2H) , 7.68 (m, 3H) , 7.48 (d, 1H) , 7.36- 7.22 (m, 2H) , 7.0 (t, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.3 (d, 2H) , 3.8(t, 2H) , 3.6 (s, 2H) , 2.1 (d, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 136 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 1-fenil-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (137 mg, 1.0 mmol) a una solúción agitada de ácido 1 - fenil - 1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol - 4 - carboxílico (50 mg, 0.26 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (100 mg, 0.53 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amirio-l-[4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1 - i 1 ] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (90 mg, 0.26 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica colectada se seca : sobre I sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el producto. El residuo se purifica i mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 50% en hexnao como eluyente) ¡para producir 63 mg (50% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 2 - cíoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- i fenil-lH- [1,2, 3] triazol -4 -carboxílico . LC/MS [M+H] + 474.14 , 94.1% .
H NMR (300MHz, DMS0-d6): d 9.38 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.7-7.6 (t, 2H) , 7.6-7.5 (t, 2H) , 7.36-7.24 (t, 3H) , 4.8 (q, 1H) , 4.25 (d, 2H) , 4.0 - 3.8 (m , 1H) , 3.8-3.7 (m, 1H) , 3.5(m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 137 Síntesis de {2 -oxo-2 - [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- -etil} -amida del ácido 1- (3 - f-luoro-fenil) -1H- [1 ,2,3] triazol-4-carboxilico Se añade DIPEA (168 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-fluoroanilina) (60 mg, 0.29 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (43 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (139 mg, 0.72 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (108 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado formado se colecta para producir 110 mg (77.46% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [ +H] + 492.16, 90.71%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.4 (s, 1H) , 8.56 (t, 1H) , 8.0 (q, 2H) , 7.74 (q, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.46-7.24 (m, 4H) , .9(m, 1H) , 4.3(d, 2H) , 4.0 (bs, 1H) , 3.8(bs, 1H) , 3.5(bs, 2H) , 2.1 (d, 2H) , 1.8(d, 2H) .
EJEMPLO 138 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil}-amida del ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico Se añ a una solución agitada de ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-fluoroanilina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (43 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (139 mg, 0.72 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (103 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta para producir 128 mg (92.75% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- (3-fluoro-fenil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 476, 96.08%. t? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.4 (s, 1H) , 8.54 (t, 1H) , 8.0-7.96 (t, 2H) , 7.72 (q, 1H) , 7.54-7.34 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 4.9(s, 1H) , 4.3(d, 2H) , 3.8(bs, 2H) , 3.55(bs, 2H) , 2.05(d, 2H) , 1.8(d, 2H) .
EJEMPLO 139 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido 1-m-tolil-lH- [1, 2, 3] triazol-4- Se añade DIPEA (171 mg, 1.32 mmol) a una solución agitada de ácido 1-m-tolil-lH- [1, 2 , 3] triazol -4 -carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-metilanilina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (44 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (141 mg, 0.73 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1- il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (110 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta para el sólido crudo. El sólido crudo obtenido se purifica mediante recristalización de un sistema solvente (3:7:0.2), EtOAc : hexano :MeOH para producir 100 mg (70.5% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 1-m-tolil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 488, 96.08%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 9.3 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 7.84 (S, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.56-7.44 (m, 2H) , 7.38-7.24 (m, 4H) , 4.8(m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.9(s, 1H) , 3.8(s, 1H) , 3.5(s, 1H) , 3.3(s, 1H) , 2.4(s, 3H) , 2.1(t, 2H) , 1.8(d, 2H) .
EJEMPLO 140 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil} -amida del ácido 1-m- tolil-lH- [1, 2, 3] triazol-4- carboxílico Se añade DIPEA (171 mg, 1.32 mmol) a una solución agitada de ácido 1-m-tolil-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-metilanilina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (44 mg, 0.32 mmol) y EDCl (141 mg, 0.73 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade 2-amino-1- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (105 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche . Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización de un sistema solvente EtOAc :hexano :MeOH (2:8:0.2) para producir 103 mg (74.1% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1- il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-m-tolil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4- carboxílico. LC/MS [M+H] + 472, 96.02%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.5 (t, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.54-7.44 (m, 2H) , 7.38-7.24 (m, 4H) , 6.88(t, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.3(d, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 3.5(s, 2H) , 2.4(s, 3H) , 2.1(d, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 141 Síntesis de (2 -oxo-2 - [4 - (3 - rifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido 1- (2 -ciano- fenil) -1H- Se añade DIPEA (163 mg, 1.26 mmol) a una solución agitada de ácido 1- (2-ciano-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4- carboxílico (60 mg, 0.28 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 2- aminobenzonitrilo) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (41 mg, 0.3 mmol) y EDCl (134 mg, 0.7 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (104 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y 30-70% de EtOAc en hexano como eluyente) para producir 52 mg (37.6% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (2-ciano-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+ 499, 96.38%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6): d 9.3 (s, 1H) , 8.64 (t, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.02 (t, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.4 (t, 3H) , 4.9(m, 1H) , 4.3(d, 2H) , 4.0(s, 1H) , 3.8(s, 1H) , 3.5(s, 1H) , 2.1(t, 2H) , 1.8(d, 2H) .
EJEMPLO 142 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil)-amida del ácido 1- (2 -ciano- fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (61 mg, 4.7 mmol) a una solución agitada de ácido 1 - ( 3 -ciano- fenil ) - 1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol -4 -carboxílico (202 mg , 0.94 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 -aminobenzonitrilo) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (14 mg, 1.3 mmol) y EDCl (452 mg, 2.36 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- ( 3 - trifluoromet i 1 - fenoxi ) -piperidin- 1 -il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (351 mg, 1.03 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y 30-70% de EtOAc en hexano como eluyente) para producir 75 mg (16% de rendimiento) de { 2 -oxo- 2 - [4 - ( 3 -tri f luoromet i 1 - fenoxi ) -piperidin- 1 - i 1 ] -etil}-amida del ácido 1 - ( 2 - ciano- fenil) -1H- [l,2,3]triazol-4 - carboxí 1 ico . LC/MS [M+H]+ 499, 99.08%.
½ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.48 (s, 1H), 8.58 (t, 2H) , 8.4 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.9 (t, 1H) , 7.38(t, 3H) , 4.9(m, 1H) , 4.3(d, 2H), 4.0(s, 1H), 3.8(s, 1H) , 3.5(m, 2H) , 2.1(t, 2H) , 1.8(s, 1H) , 1.6(s, 1H) .
EJEMPLO 143 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil}-amida del ácido l-o- tolil-lH- [1, 2 , 3] triazól-4- carboxílico Se añade DIPEA (171 mg, 1.32 mmol) a una solución agitada de ácido l-o-tolil -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico (60 mg, 0.29 mmol) (preparado por el método usado paira la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 2-metilanilina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (44 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (141 mg, 0.73 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (110 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización de un sistema solvente (3:7:0.2), EtOAc : hexano :MeOH para producir 124 mg (86.17% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -etil } -amida del ácido 1-o-tolil-lH-[1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 488, 96.68%.
¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.0 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 7.6-7.48 (m, 4H) , 7.48 (m, 1H) , 7.36 (t, 3H) , 4.9 (m, 1H) , 4.3 (d, 2H) , 4.0 (s, 1H) , 3.8(s, 1H) , 3.6(m, 2H) , 2.2(s, 3H) , 2.1(t, 2H) , 1.7(s, 1H) , 1.6(s, 1H) . . i EJEMPLO 144 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol--4- carboxílico Se añade DIPEA (215 mg, 1.66 mmol) a una solución agitada de ácido l-piridin-3 - il-lH- [1 , 2 , 3] triazol -4-carboxílico (70 mg, 0.37 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 -aminopiridina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (55 mg, 0.41 mmol) y EDCl (177 mg, 0.92 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente. Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (124 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y se filtra el precipitado para producir 147 mg (90.74% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH-[1,2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 441, 98.31%. j ¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 9.2† (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.56 (t, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 7.74 (d,j 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.36 (q, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4¡.4(d, i 2H) , 3.8(t, 2H) , 3.6(t, 2H) , 2.1(d, 2H) , 1.8(d, 2H) . | I EJEMPLO 145 j Síntesis de f2 - [4- (5-cloro-piridin-3 -iloxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -amida del ácido 1-ciclopentil-lH- [1, 2 , 3] triázol- 4-carboxílico Se añade DIPEA (300 mg, 2.3 mmol) a una solución agitada de ácido 1-ciclopentil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (75 mg, 0.41 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de ciclopentilamina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (61 mg, 0.4 mmol) y EDCl (200 mg, 1 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (5-cloro- piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (156 mg, 0.5 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y se filtra el precipitado. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización de un sistema solvente EtOAc : hexano :MeOH (3:7:0.2) para producir 98 mg (55% de rendimiento) de {2- [4-(5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-ciclopentil-lH- [1, 2, 3] triazol -4 -carboxílico . LC/MS [M+H]+ 433, 98.59%.
?? NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 8.7 (s, 1H) , 8.34 (m, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 5.1 (m, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 4.0(bs, 1H) , 3.8(bs, 1H) , 3.4(s, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.3 (m, 2H) , 2.1(m, 4H) , 1.9-1.5(m, 6H) .
EJEMPLO 146 Síntesis de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 1- (5-fluoro-piridin-3 -il) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico Se añade DIPEA (195 mg, 1.66 mmol) a una solución agitada de ácido 1- ( 5- fluoro-piridin-3 -il) - 1H- [1 , 2 , 3] triazol- 4 -carboxílico (70 mg, 0.33 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-amino-5-fluoropiridina) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (55 mg, 0.41 mmol) y EDC1 (177 mg, 0.92 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (124 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el sólido se colecta para producir 147 mg (90.74% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- ( 5 - fluoro-piridin-3 - il ) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + 441 (M+l) , 98.31%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 9.24 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.56 (t, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.36 (q, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.4(d, 2H) , 3.8(t, 2H) , 3.6(t, 2H) , 2.1(d, 2H) , 1.8(d, 2H) .
Intermediario 65 - Síntesis de ácido 4-(5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) benzoico Se añade cloruro de oxalilo (1.05 g, 8.3 mmol) a una solución agitada de éster monometílico del ácido tereftálico (1 g, 5.55 mmol) en DCM (12 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se disuelve en DC (4 mi) y a la solución resultante se añade, hidracida de ácido acético (490 mg, 6.66 mmol) , Et3N (670 mg, 6.66 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 1 g (76.39% de rendimiento) de éster metílico del ácido 4'- (N' -acetil-hidrazinocarbonil) -benzoico . Una solución agitada de éster metílico del ácido 4- (N' -acetil-hidrazinocarbonil) -benzoico (500 mg, 5.55 mmol) en P0C13 (12 mi) se calienta a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio, solución saturada de salmuera sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida a 350 mg (75.92% de rendimiento) para producir éster metílico del ácido 4 - (5 -metil - [1 , 2 , 4] oxadiazol -2 -il ) -benzoico . Se añade LiOH.H20 (330 mg, 8 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -benzoico (350 mg, 1.6 mmol) en la mezcla de metanol (4 mi) , THF (10 mi) y H20 (4 mi) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra.
El residuo se diluye con agua, se acidifica con solución de ácido cítrico acuoso, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir 280 mg (87.46$ de rendimiento) de ácido 4 - (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -benzoico .
EJEMPLO 147 Síntesis de N-{2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -benzamida Se añade DIPEA (180 mg, 1.47 mmol) a una solución agitada de ácido 1-4 -( 5-metil - [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 - il) -benzoico (100 mg, 0.48 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (79 mg, 0.58 mmol) y EDCl (113 mg, 0.587 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (179 mg, 0.587 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el producto se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 50 mg (22.52% de rendimiento) de N-{2-[4-(2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -4 - (5-metil-[l,3,4]oxadiazol-2-il) -benzamida. LC/MS [M+H]+, 93.97%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.8 (s, 1H) , 8.2-7.9 (m, 4H) , 7.5-7.2(m, 3H) , 7.0 (bt, 1H) , 4.8 (bs, 1H) , 4.2 (bs, 2H) , 3.7(bs, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.7-2.5 (m, 3H) , 2.1-1.5 (m, 4H) .
EJEMPLO 148 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 3 ' -dimetilamino-bifenil-4-carboxílico Se añade DIPEA (170 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 3 ' -dimetilamino-bifenil-4-carboxílico (80 mg, 0.33 mmol) (generado a partir de 3 ' -amino ( 1 , 1 ' -bifenil ) -4-carboxilato de metilo) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (49 mg, 0.36 mmol) y EDCl (126 mg, 0.66 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2 -amino- 1- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (110 mg, 0.36 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el producto se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 36 mg (22% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido : 3'-dimetilamino-bifenil-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 492, 86.69%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.6 (t, 1H) , 8.0- 7.9 (d, 2H) , 7.8-7.7(d, 3H) , 7.5-7.4 (d, 1H) , 7.36-7.24 (m, 3H) , 7.1-7.0 (m, 2H) , 7.0-6.94 (m, 1H) 5 6.88-6.8 (d, 1H) , 4.8 (q, i 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0-3.7 (m, 4H) , 3.5(m, 3H) , 3.0 (s, 6H) , 2.0-1.8 (m, 3H) , 1.8-1.6 (m, 3H) .
Intermediario 66 - Síntesis de ácido 4- (pirrolidina-l-carbonil) -benzoico Se añade DIPEA (1.26 g, 9.7 mmol) a una solución agitada de éster monometílico del ácido tereftálico (500 mg, 2.77 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (410 mg, 3.0 mmol) y EDC1 (1.32 g, 7.0 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade pirrolidina (215 mg, 3.0 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el precipitado se colecta para producir 53 mg (81.9% de rendimiento) de éster metílico del ácido 4- (pirrolidina-l-carbonil) -benzoico. Se añade LiOH.H20 (285 mg, 6.8 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4- (pirrolidina-l-carbonil) -benzoico (530 mg, 2.27 mmol) en una mezcla de metanol (2 mi), THF (6 mi) y H20 (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se diluye con agua, y se acidifica con HCl concentrado. El sólido se filtra y se seca para producir 41 mg (82.32% de rendimiento) .
EJEMPLO 149 Síntesis de N-{2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -etil) -4 - (pirrolidina-l-carbonil) -benzamida Se añade DIPEA (200 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de ácido 4- (pirrolidina-l-carbonil) -benzoico (75 mg, 0.34 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (50 mg, 0.37 mmol) y EDCl (164 mg, 0.85 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (127 mg, 0.37 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el precipitado se colecta para producir 130 mg (75.58% de rendimiento) N- {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -4- (pirrolidina-l-carbonil) -benzamida. LC/MS [M+H]+, 504 , 94.9%.
XH NMR (300MHz, DMSO- d6) : d 7.2 (t, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 7.64-7.48(m, 3H) , 7.36 (t, 3H) , 4.9(b, 1H) , 4.2 (d, 2H), 4.0(d, 2H) , 3.5(t, 2H) , 3.4(t, 2H) , 2.1-1.8 (m, 6H) , 1.7 (m, 3H) .
Intermediario 67 - Síntesis de ácido 9H-carbazol-3-carboxílico Una mezcla de diciclohexilfosfino-2 ' , 3 ' -dimetoxi-bifenil (17 mg, 0.04 mmol) ( acetato de paladio (II) (5 mg, 0.02 mmol) en tolueno (20 mi) se desgasifica con gas de argón durante 15 minutos. A la mezcla resultante se añade anilina (136 mg, 1.4 mmol), K3P04 (636 mg, 3.0 mmol), y éster metílico del ácido 4 -bromobenzóico (300 mg, 1.4 mmol) y la agitación se continua a temperatura de reflujo toda la noche. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtra a través de celite y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente) para producir 200 mg (63.4% de rendimiento) de éster metílico del ácido 4-fenilamino-benzóico. Una solución agitada de éster metílico del ácido 4 - fenilamino-benzoico (98 mg, 0.43 mmol), acetato de paladio (193 mg, 0.86 mmol) en ácido acético (2 mi) se calienta a 110°C durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y se lava con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica colectada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente) para producir 120 mg (60.3% de ¦ i rendimiento) de éster metílico del ácido 9H-carbazol -3 -carboxílico. Se añade LiOH.H20 (680 mg, 16.2 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido 9H-carbaz'ol-3 -carboxílico (120 mg, 0.53 mmol) en la mezcla de metanol (1 mi) , THF (3 mi) y H20 (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se diluye con agua, se acidifica con solución de Hcl acuosa al 10%, se filtra el sólido para producir 104 mg (92.85% de rendimiento) de ácido 9H-carbazol-3-carboxílico.
EJEMPLO 150 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil} -amida del ácido 9H-carbazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (137 mg, 1.0 mmol) a una solución agitada de ácido 9H-carbazol-3-carboxílico (50 mg, 0.23 mmol) en DMF (4 mi) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDCl (116 mg, 0.59 mmol). Después de 2 minutos, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3 -trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (88 mg, 0.26 mmol) (preparado de acuerdo con la 'etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y el precipitado se filtra. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización de una mezcla de acetato de etilo al 10% en hexano y MeOH al 50% en H20 para producir 81 mg (69.23% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 9H-carbazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 496, 91.03%.
XH NMR (300 MHz DMSO-d6) : d 11.6 (s, 1H) , 8.8 (s,, 1H) , 8.6(t, 1H) , 8.1(d, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.6(d, 2H) , 7.46 (t, 1H) , 7.36(t, 2H) , 7.24 (t, 1H) , 4.9(b, 1H) , 4.3 (d, 3H) , 4:.0(d, 2H) , 3.5(d, 2H) , 2.1 (t, 2H) , 1.7 (d, 2H) .
Intermediario 68 - Síntesis de ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Una solución agitada de ácido lH-imidazol-4-carboxílico (0.5 g, 0.000446 'mmol), ácido sulfúrico concentrado (0.5 mi) y eOH (20 mi) se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo I presión reducida. El residuo se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 325 mg (58% de rendimiento) de éster metílico del ácido 1H-imidazol-4-carboxílico. Una mezcla de éster metílico del ácido lH-imidazol-4-carboxílico (225 mg, 1.8 mmol), óxido cuproso (225 mg, 1.8 mmol), yodobenceno (736 mg, 3.6 mmol), 1 , 10-fenantrolina (320 mg, 1.8 mmol) y carbonato de cesio (1.74 g, 5.3 mmol) en DMSO (2 mi) en un tubo sellado se somete a la reacción en reactor de microondas (tiempo: 5 minutos, temperatura 90°C, energía: cero). La mezcla de reacción se filtra a través de celite y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente) para producir 200 mg (55% de rendimiento) de éster metílico del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 -carboxílico . Se añade LiOH.H20 (143 mg, 3.4 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4 -carboxílico (231 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de THF (3 mi) , MeOH (1 mi) , H20 (1 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se añade agua fría y se acidifica con HCL acuoso al 10%, el sólido se colecta para producir 180 mg (83.7% de rendimiento) de ácido 1- fenil -1H- imidazol-4 -carboxílico .
EJEMPLO 151 (2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin-l-il] -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (186 mg, 1.4 mmol) a una solución agitada de ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (60 mg, 0.32 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (47 mg, 0.35 mmol) y EDCl (153 mg, 0.8 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (119 mg, 0.35 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, el sólido se colecta para producir 129 mg (86% de rendimiento) de {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. Pureza de LC/MS [M+H]+, 473 (M+l) , 96.61%.
XH NMR (300MHz, DMSO-ds) : d 8.4 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.08(t, 1H) , 7.8(d, 2H) , 7.6-7.48(t, 3H) , 7.46 (t, 1H) , 7.36-7.24(t, 3H) , 4.9(s, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0(bs, 1H) , 3.8(bs, 1H) , 3.5(d, 2H) , 2.1 (t, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 152 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2 -oxo-etil) -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (186 mg, 1.44 mmol) a una solución agitada de ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (60 mg, 0.32 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (47 mg, 0.35 mmol) y EDCl (153 mg, 0.8 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (119 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua fría y el precipitado formado se colecta para producir el residuo. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 80 mg (55% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} - amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/ S [M+H]+, 457.14, 96.27%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 8.46 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.1 (t, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6-7.4 (m, 4H) , 7.32 (d,! lH), 6.9 (t, 1H) , 4.9 (bs, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8 (b, 2H) , 3.55 (b, 2H) , 2.1 (d, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 153 Síntesis de (2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (360 mg, 2.8 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (190 mg, 0.8 mmol) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (160 mg, 1.2 mmol) y EDCl.HCl (230 mg, 1.2 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2 - (piperidin-4-iloxi) -benzaldehído (200 mg, 0.8 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13) para producir 150 mg (44% de rendimiento) de {2- [4- (2 -formi1-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 433.18, 98.8%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (m, 1H) , 10.3 (s, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.7 (m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 4.2(m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5(m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 154 ! Síntesis de ácido 2- (l-{2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) - amino] -acetil}-piperidin-4-iloxi) -benzoico Se añade ácido sulfámico (34 mg, 0.3 mmol) a una mezcla agitada de {2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0.1 mmol) en acetona (1 mi). Después de 2 minutos, se añade cloruro de sodio (36 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade agua y el sólido se obtenido se aisla mediante filtración para producir 24 mg (53% de rendimiento) de ácido 2- (1- {2 - [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico. LC/MS [M+H]+, 449.17, 90.6%.
H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (b, 1H) , 12.8 (b, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.6 (m, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.4 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (m,lH), 7.0 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m,. 2H) , 3.7 (m, 3H) , 3.5 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.7 (m, 3H) .
EJEMPLO 155 Síntesis de {2- [4- (2-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico Se añade NaBH4 (5mg, 0.12 mmol) a una mezcla agitada de {2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0.1 mmol) en MeOH (2 mi) y la agitación se continua durante 1 hora. La mezcla de reacción de diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica mediante recristalización de CHC13 en mezcla de hexano para producir 25 mg (58% de rendimiento) de {2- [4- (2-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } - amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico . LC/MS [M+H]+, 435.2, 93.8%.
XK N R (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (m, 1H) , 8.0(m, 1H) , 7.8(m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2(m, 1H) , 7.1(m, 1H) , 7.0(m, 1H) , 6.9(m,lH), 5.0(m, 1H) , 4.7(m, 1H) , 4.5(m, 2H) , 3.7(m, 3H) , 3.5(m, 2H) , 2.0(m, 2H) , 1.7(m, 2H) .
EJEMPLO 155 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3, 4, 5-trifluoro- fenoxi) -piperidin- 1- il] -etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (135 mg, 1.0 mmol) a una solución i agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (69 mg, 0.3 mmol) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (61 mg, 0.45 mmol) y EDC1.HC1 (85 mg, 0.45 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (3,4,5-trifluoro- fenoxi ) -piperidino (75 mg, 0.3 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHCI3) para producir 26 mg (19% de rendimiento) de { 2 -oxo-2- [4 - ( 3 , 4 , 5 -trifluoro-fenoxi ) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 459.16, 97.98%.
' XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.8 (m, 1H) , 8.1(m, 1H) , 7.8(m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 7.1 (m, 1H) , 4.7(m, 1H) , 4.2(m, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7(m,lH), 2.0(m, 3H) , 1.7 (m, 3H) .
EJEMPLO 156 Síntesis de (2 -{4- [2- (hidroxiimino-metil) -fenoxi] -piperidin- l-il)-2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3 - carboxílico H Se añade clorhidrato de hidroxilamina (33 mg, 0.5 mmol) a una mezcla fría agitada (0°C) de {2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.4 mmol) y acetato de sodio (65 mg, 0.8 mmol) en MeOH (3 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida para producir 25 mg (58% de rendimiento) de (2- {4- [2- (hidroxiimino-metil) -fenoxi] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 459.16, 97.98%.
½ NMR (300MHz, DMS0-d6): d 8.3 (s, 1H) , 8.2 (b, 1H) , 7.8(d, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.5 (t, 2H) , 7.4(t, 2H) , 7.2(d, 2H) , 7.0(t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2(m, 2H) , 3.8(m, 2H) , 3.5(m, 2H), 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 157 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (2- trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (154 mg, 1.2 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( 5 - fenil - lH-pirazol - 3 - carboni 1 ) -amino] -acético (100 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (60 mg, 0.49 mmol) y EDC1.HC1 (93 mg, 0.49 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade trifluoroacetato de 4 -( 2 -trifluorometil - fenoxi ) -piperidina (167 mg, 0.49 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra para producir 111 mg (57.81% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (2-t ifluorometil - fenoxi ) -piperidin- 1 - il ]- etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 473.17, 97.38%.
?? NMR (300MHz, DMS0-d6): d 13.8 (m, 1H) , 8.1 (bs, 1H) , 7.9-7.3 (m, 8H) , 7.2-7.0 (m, 2H) , 4.9 (bs, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.8-2.9 (m, 4H) , 2.0-1.7 (m, 3H) .
EJEMPLO 158 Síntesis de (2- [4- (3 -ciano- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (316 mg, 2.5 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (181 mg, 0.7 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (108 mg, 0.8 mmol) y EDCl.HCl (160 mg, 0.8 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3 - (piperidin-4-iloxi) -benzonitrilo (150 mg, 0.7 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13) para producir 44 mg (14.3% de rendimiento) de {2- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/ S [M+H]+, 473.17, 99.16%. 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 8.1 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.6 (m, 4H) , 7.4 (m, 3H) , 7.1 (b, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 159 Síntesis de (2-{4- [2- (metoxiimino-metil) -fenoxi] -piperidin-1- il)-2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3- carboxílico Se añade clorhidrato de O-metil-hidroxilamina (23 mg, 0.27 mmol) a una mezcla fría agitada (0°C) de {2- [4- (2-formil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxllico (100 mg, 0.23 mmol) y acetato de sodio (56 mg, 0.7 mmol) en MeOH (10 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para producir 33 mg (31.13 % de rendimiento) de (2- {4- [2- (metoxiimino-metil) -fenoxi] -piperidin-l-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 462.2, 96.3%.
¾ MR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.7 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 8.1 (t, 1H) , 7.8 (t, 2H), 7.7 (d, 1H) , 7.5-7.34 (m, 4H) , 7.2 (d, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 4.8 (bs, 1H) , 4.2 (b, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.8-3.6 (bs, 2H) , 3.5 (b, 2H) , 2.1-1.9 (b, 2H) , 1.8-1.6 (b, 2H) .
EJEMPLO 160 Síntesis de {2- [4- (2-metilcarbamoil-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (72 mg, 0.56 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) - i amino] -acetil } -piperidin-4 -iloxi) -benzoico (75 mg, 0.16 mmol) en DMF (2 mí) seguido por HOBt (33 mg, 0.24 mmol) y EDCl.HCl (46 mg, 0.24 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de metil amina (11 mg, 0.16 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13) para producir 23 mg (31.5% de rendimiento) de {2- [4- (2-metilcarbamoil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 462.2, 96.9%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.1 (m, 1H) , 8.0(m, 1H), 7.8(m, 2H) , 7.6(m, 1H) , 7.4(m, 4H) , 7.2(m, 1H) , 7.1(b, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 4.8 (b, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.6 (m, 3H) , 2.8 (d, 3H) , 2.0(m, 2H) , 1.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 161 Síntesis de (2- [4- (2 -carbamoil- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido 5-£enil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade N-metil morfolina (28 mg, 0.28 mmol) a una solución fría (-70°C) de ácido 2- (1- {2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico (100 mg, 0.2 mmol) en THF (2 mi) seguido por cloroformiato de isobutilo (41 mg, 0.3 mmol) y la agitación se continua a -70°C durante 1 hora. Después de completar la formación de aldehido, gas amoniaco se burbujea a través de la mezcla de reacción a -70°C durante 10 minutos. La mezcla resultante después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade agua (10 mi) , el precipitado se filtra y se seca para producir 54 mg (60.6% de rendimiento) de {2- [4- (2-carbamoil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 448.18, 93.4%. 2H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 7.9 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.5(m, 3H) , 7.4(m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1(m, 2H) , 4.3(s, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 2.1 (m, 3H) , 1.9 (m, 3H) , 1.1 (m, 1H) .
EJEMPLO 162 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (2- trifluorometil- fenil) -lH-pirazol- 3 -carboxílico Se añade DIPEA (137 mg, 1.06 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (2-trifluorometil-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (95 mg, 0.3 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de (2 ' -trifluorometil) acetofenona) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (47 mg, 0.35 mmol) y.EDCl.HCl (67 mg, 0.35 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4-il-amina (75 mg, 0.3 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica lavando con dietil éter para producir 67 mg (43.5% de rendimiento) de {2- [4- (2 -cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 506.12, 97.9%. 1H NMR (300MHz, DMS0-d6): 6 13.2 (d, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 7.5 (m, 5H) , 7.2 (m, 2H) , 6.85 (m, 1H) , 6.5 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 4.3 (m, 1H) , 4.1(d, 2H) , 4.0(m, 1H) , 3.6(m, 1H) , 3.2(m, 1H) , 2.7(m, 1H) , 1.9(m, 2H) , 1.3 (m, 2H) .
EJEMPLO 163 Síntesis de (2- [4- (3-ciano-fenilamino) -piperidin-l-il] -27???- etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (135 mg, 1.0 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (150 mg, 0.7 mmol) en DMF (4 mi) seguido por HOBt (108 mg, 0.8 mmol) y EDC1.HC1 (160 mg, 0.8 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade diclorhidrato de 3-(piperidin-4 - ilamino) -benzonitrilo (preparado de acuerdo con la etapa 2 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13) para producir 91 mg (42% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 3 -ciano-fenilamino) -piperidin- 1 - il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 492.2, 92.9%.
? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.0 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.4 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (b, 1H) , 6.9 (m, 2H) , 6.2 (m, 1H) , 4.3 (m, 1H) , 4.2 (ra, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.4 (m, 1H) , 1.2 (m, 1H) .
Intermediario 69 - Síntesis de diclorhidrato de 4-(adamantan- 2 - ilamino) -piperidina Se añade formiato de amonio (300 mg, 4.8 mmol) a una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (250 mg, 1.2 mmol) en amoniaco metabólico (2.5 mi) seguido por Pd/C al 10% (50 mg) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla anterior se filtra a través de celite, el filtrado se colecta, y se concentra bajo presión reducida para producir un residuo crudo. El residuo se trata con solución de NaOH acuosa 2N, se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para producir 200 mg (83% de rendimiento) de éster terc-butílico del ácido (4-amino-piperidina-l-carboxílico. Se añade isopropóxido de titanio (756 mg, 2.66 mmol) a una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4 -amino-piperidina-l-carboxílico (293 mg, 1.46 mmol) y adamantan-2 -ona (200 mg, 1.33 mmol) en EtOH (5 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. Se añade NaBH4 (100 mg, 2.64 mmol) a manera de porción y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La i mezcla de reacción se templa con solución de NH3 acuosa 2N y se filtra. El filtrado se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y EtOAc al 20% en hexano como eluyente) para producir 420 mg (94.4 % de rendimiento) de éster terc-butílico del ácido 4- (adamantan-2 -ilamino) -piperidina-l-carboxílico . ""? N R (300MHZ, CDC13) : d 4.0 (s, 2H) , 2.9-2.4 (m, 4H) , 2.0-1.6 (m, 9H) , l.¡7 (S, 4H) , 1.6-1.5 (d, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.35-1.2 (m, 3H) . Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4- (adamantan) -2-ilamino) -piperidina-l-carboxílico (420 mg, 1.25 mmol) en dioxano.HCl (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para manetener el residuo, que se lava con éter para producir 363 mg (93.8% de rendimiento) de diclorhidrato de 4- (adamantan-2 - ilamino) -piperidina .
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.2 (s, 1H) , 9.0 (s, 3H) , 3.8(s, 4H) , 3.5-3.3 (m, 4H) , 3.0-2.8 (m, 2H) , 2.4(d, 2H) , 2.3(d, 3H) , 2.0 (t, 2H) , 1.9-1.8 (m, 5H) , 1.7 (s, 2H) , 1.6-1.5 (d, 2H) .
EJEMPLO 164 Síntesis de {2- [4- (adamantan-2 -ilamino) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (150 mg, 3.5 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (150 mg, 0.53 mmol) en DMF (4 mi) seguido por HOBt (82 mg, 0.61 mmol) y EDC1.HC1 (270 mg, 1.4 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade diclorhidrato de adamantan-2-il-piperidin-4-il-amina (150 mg, 0.59 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y el precipitado se filtra para proporcionar 200 mg (81.63% de rendimiento) de {2- [4-(adamantan-2-ilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 462.28, 77% .
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 8.2-8.0 (bs, 1H) , 7.82- 7.76(d, 2H) , 7.5-7.42(t, 2H) , 7.4-7.34 (t, 1H) , 7.2-7.1 (bs, 1H) , 4.3-4.1 (m, 3H) , 3.8 (d, 1H) , 3.1 (t, 1H) , 2.9-2.7 (m, 3H) , 2.1 (d, 2H) , 1.9-1.6 (m, 1H) , 1.4-1.3 (d, 3H) , 1.2-1.1 (m, 2H) .
EJEMPLO 165 Síntesis de N-bifenil-4 -il-3 -oxo-3 - [4 - (3,4, 5- trifluoro- fenoxi) -piperidin-l-il] -pro ionamida Se añade DIPEA (170 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido N-bifenil- -il-malonámico (100 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (81 mg, 0.6 mmol) y EDci.HCl (114 mg, 0.6 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (3 , 4 , 5-trifluoro-fenoxi) -piperidina (100 mg, 0.4 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y ; i se concentra. El residuo remanente se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHC13) para producir 30 mg (17% de rendimiento) de N-bifenil-4 -il-3 -oxo- 3- [4- (3,4, 5-trifluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -propionamida . LC/MS [M+H]+, 469.17, 98.06%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 7.6 (m, 6H) , 7.4 (m, 2H) , 7.3 (m, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.5 (m, 1H) .
EJEMPLO 166 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-1- il] -3 -oxo-propionamida Se añade DIPEA (135 mg, 1.0 mmol) a una solución agitada de ácido N-bifenil-4-il-malonámico (64 mg, 0.3 mmol) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (61 mg, 0.45 mmol) y EDC1.HC1 (85 mg, 0.45 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3 - (piperidin-4 - iloxi ) -benzonitrilo (60 mg, 0.3 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se laya con salmuera y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatogra ía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 5% en CHCl3) para producir 27 mg (19.7% de rendimiento) de N-bifenil -4 - il -3 - [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-propionamida . LC/MS [M+H]+, 440.2 , 98.14% .
H NMR (300MHz, DMS0-ds) : d 10.2 (s, 1H) , 7.7 (m, 5H) , 7.5 (m, 5H) , 7.3 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.6 (m, 1H) .
EJEMPLO 167 Síntesis de {2- [4- (2 -cloro- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) - lH-pirazol-3 r carboxílico añade DIPEA (99 mg, 0.76 mmol) a una solución agitada de ácido { [5- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carbonil] -amino} -acético (60 mg, 0.22 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de (2 ' -metoxi) acetofenona) en DMF (2.0 mi) seguido por HOBt (34 mg, 0.25 mmol) y EDCl.HCl (49 mg, 0.25 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade diclorhidrato de (2-cloro-fenil) -piperidin-4 -il-amina (54 mg, 0.22 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se concentra. El residuo se purifica al lavar con dietil éter para producir 67 mg (43.5% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 468.2, 98.33%.
?? NMR (300MHZ, DMS0-d6) : d 13.6 (S, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.7(m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.24(m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.0(m, 2H) , 6.82(m, 1H) , 4.85 (d, 1H) , 4.3(d, 1H) , 4.1(d, 2H) , 3.9(s, 3H) , 3.85(m, 1H) , 3.6(m, 1H) , 3.1(m, 1H) , 2.7(m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) .
Intermediario 70 - Síntesis de 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilo Se añade K2C03 (18.1 g, 131.2 mmol) a una solución agitada de ácido 3-hidroxi-4-metil-benzóico (5 g, 33 mmol) en DMF (50 mi) seguido por bromuro de bencilo (11.8 g, 69 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se diluye con agua y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se colecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 11.3 g (crudo) de éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-metil-benzóico que se toma para la siguiente etapa sin purificación. Se añade NaOH (4.0 g, 102 mmol) a una solución agitada de éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-metil-benzoico (11.3 g, 34 mmol) en una mezcla de MeOH (50 mi) y H20 (50 mi) , la agitación se continua a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se añade agua fíría y se acidifica con HC1 acuoso al 10%, el precipitado se colecta para producir 7.21 g (87.8% de rendimiento de ácido 3- benciloxi-4-metil-benzoico. Una mezcla de ácido 3-benciloxi-4-metil-benzoico (7.21 g, 29.7 mmol) en cloruro de trioniló (50 mi) se agita a 79°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para producir 7.75 g (crudo) de cloruro de 3-benciloxi-4-metil-benzoilo. Una solución de cloruro de 3-benciloxi-4-metil-benzoilo (7.75 g) en THF (10 mi) se vierte a solución acuosa fría de amoniaco (50 mí); con agitación. El precipitado se colecta para producir 6.7 g, (94% de rendimiento) de 3-benciloxi-4-metil-benzamida. Una solución de 3-benciloxi-4-metil-benzamida (3.0 g, 12.4 mmol) en piridina (4 mi) se enfría a -30°C. Imidazol (1.68 g, 24.8 mmol) seguido por P0C13 (2.64 g, 49.6 mmol) se añade a la solución fríá con agitación y la reacción se continua a la misma temperatura i durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua seguidoj por solución acuosa de HCl al 10%. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 2.46 g (89% de rendimiento) de 3-benciloxi-4-metil-benzonitrilo. Se añade Pd/C (476 mg) a una solución agitada de 3-benciloxi-4-metil-benzonitrilo (2.46 g, 11.0 mmol) en MeOH (25 mi) en una atmósfera inerte y la agitación se continua bajo atmósfera de gas H2 a temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado colectado se concentra ; bajo presión reducida para producir 1.367 g (93.6% de rendimiento) de 3 -hidroxi-4 -metil-benzonitrilo .
Intermediario 71 - Síntesis de Clorhidrato de 3- (3- trifluorometil-fenoxi) -azetidina Se añade Pd(OH)2 (100 mg) a una solución agitada de l-benzhidril-3- (3 -trifluorometil-fenoxi) azetidina (506 mg, 1.32 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general a partir de metanosulfonato de 1- (difenilmetil) -3-azetidinilo) en EtOH (50 mi) en una atmósfera inerte y se agita en un aparato Parr bajo atmósfera de H2 (60 psi) durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado colectado se concentra bajo presión reducida. El residuo así colectado se agita en EtOAc.HCl durante 5 minutos, el liquido sobrenadante se decanta, y se seca para producir 160 mg (47.9% de rendimiento) de clorhidrato de 3- ( 3 -trifluorometil - fenoxi) azetidina .
Intermediario 72 - Síntesis de 3- (3-trifluorometil- fenoxi) -pirrolidina Se añade Pd(0H)2 (125 mg) a una solución agitada de l-bencil-3- (3-trifluorometil-fenoxi) -pirrolidina (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema de reacción de 1-bencilpirrolidin-3-il) (125 mg, 0.4 mmol) en MeOH (15 mi) en una atmósfera inerte y la agitación se continua bajo atmósfera de gas H2 toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado colectado se concentra bajo presión reducida para producir 811 mg (85.9% de rendimiento) de 3 - (3 -trifluorometil - fenoxi) -pirrolidina .
EJEMPLO 168 Síntesis de (2 -oxo-2 - [4 - (3 -trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido l-pirrolidin-3-il-lH- [1,2,3] triazol-4 -carboxilico Se añade Pd(OH)2 (80 mg) a una solución agitada de {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4 -carboxilico (preparado por el método usado para la síntesis del ejemplo 136, iniciando a partir de 1-bencil-3 -aminopirrolidina) (407 mg, 0.73 mmol) en MeOH (4 mi) en una atmósfera inerte y la agitación se continua bajo atmósfera de gas H2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado colectado se concentra bajo presión reducida para producir 260 mg (80.2% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido l-pirrolidin-3-il-lH-[1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H] + : 467.19.
EJEMPLO 169 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- j 1-il] -etil} -amida del ácido 1- (l-metil-pirrolidin-3 -il) --1H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico Solución de formaldehído acuoso al 37% (12 mg; 0.4 mmol) se añade a una solución agitada de Í2-oxo-2- [¡4- (3- ; I trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del acido l-pirrolidin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4 -carboxílico (100 ¡ mg, 0.15 mmol) en una mezcla de ácido acético (37.62 mg, 0.62 mmol) y H20 (0.5 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla anterior se añade polvo de zinc (39.23 mg, 0.6 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, se basifica con solución de amoniaco acuoso , y se extrae con DCM. La capa orgánica así colectada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 88 mg (88% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- enoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (l-metil-pirrolidin-3-il) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico .
LC/MS [M+H]+: 481.2.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 11.2-11.0 (b, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (t, 3H) , 5.51 (b, 1H) , 4.7 (m, 2H) , 4.4 (d, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.7 (ra, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 2.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 170 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 1- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico añade DIPEA (160.7 mg, 1.24 mmol) a una solución agitada de ácido 1- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3,5-difluoroanilina) (70 mg, 0.31 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (46.2 mg, 0.34 mmol) y EDC1 (119 mg, 0.62 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (94.8 mg, 0.31 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido crudo se agita en una mezcla de EtOAc al 30% en hexano y MeOH (0.5 mi) durante 1 hora y se filtra para producir 95 mg (64.19% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-(3,5-difluoro-fenil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 476.12, 98.71%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : 6 9.5 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 7.6-7.4 (m, 2H) , 7.4-7.2 (m, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8-3.6(m, 2H) , 3.6-3.4 (m, 2H) , 2.1-1.8 (m, 2H) , 1.8- 1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 171 Síntesis de (2- [4- (5-cloropiridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 1- (3, 5-difluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (149.2 mg, 1.15 mmol) a una solución agitada de ácido 1- (3, 5-difluoro-fenil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (65 mg, 0.28 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (43 mg, 0.31 mmol) y EDCl (110 mg, 0.57 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (88.4 mg, 0.28 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido crudo se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de DCM y hexano para producir 95 mg (54.4% de rendimiento) de {2- [4- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4 -carboxílico . LC/MS [M+H]+, 477.12, 98.45%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.3(d, 1H) , 8.2(d, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 7.75 (t, 1H) , 7.58-7.5. (m, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0-3.8(m, 1H) , 3.8-3.6(m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.2(m, 1H) , 2.1-1.9 (m, 2H) , 1.9-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 172 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil)-amida del ácido l-piperidin-4-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4- (4-{2-0x0-2- [4- (3 -trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] etilcarbamoil } - [1,2,3] triazol-1- il] -piperidina- 1-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del ejemplo 136, iniciando a partir de l-boc-4-aminopiperidina) (380 mg, 0.65 mmol) en dioxano.HCl (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para mantener el sólido crudo que se purifica mediante recristalización de una mezcla de MeOH y dietil éter para producir 252 mg (73.9% de rendimiento) de clorhidrato de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido l-piperidin-4 -il-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico .
EJEMPLO 173 Síntesis de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido 1- (l-metil-piperidin-4-il) -ÍH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade solución de formaldehído acuoso al 37% (29.22 mg, 0.97 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de {2-???-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido l-piperidin-4 - il - 1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxílico (252 mg, 0.48 mmol) en una mezcla de ácido acético (240 mg, 4.0 mmol) y H20 (2 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade polvo de zinc a la mezcla de reacción (94.1 mg, 1.44 mmol) y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, se basifica con solución acuosa de amoniaco y se extrae con DCM. La capa orgánica se colecta y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 110 mg (45.6% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1- (l-metil-piperidin-4-il) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 495.2,.
H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.7 (s, 1H) , 8.3 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.3 (t, 3H) , 4.8 (m, 1H) , 4.5(m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7(m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 2.2(s, 3H), 2. l(m, 6H) , 1.95 (m, 2H) .
EJEMPLO 174 ; j Síntesis de (2- [4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4- Se añade DIPEA (135.9 mg, 1.05 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( l-piridin-3 - il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (65 mg, 0.26 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (101 mg, 0.52 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (65.6 mg, 0.26 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el resultante se extrae con DCM. La capa orgánica se colecta y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante agitación en mezcla de EtOAc al 30% en hexano (10 mi) , H20 (0.5 mi) y MeOH (0.5 mi) durante 30 minutos. Se filtra la mezcla para producir 54 mg (46.5% de rendimiento) de {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4 -carboxílico . LC/MS [M+H]+, 443.16, 92.48%.
¾ NMR (300MHz, DMS0-d6): d 9.45 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(m, 1H) , 8.5(t, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 7.7(q, 1H) , 7.32-7.2(m, 2H) , 6.7-6.4(m, 1H) , 4.8-4.7(m, 1H) , 4.25(d, 2H) , 4.0-3.8(m, 1H) , 3.8-3.7(m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.3(m, 1H) , 2.1-1.9(m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 175 Síntesis de (2 - [4 - (5-ciano-2 -metil- fenoxi) -piperidin- l-il] -2 - oxo-etil) -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4- carboxílico Se añade DIPEA (94.1 mg, 0.72 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( 1 -piridin- 3 - il - 1H- [1 , 2 , 3 ] triazol -4 -carbonil ) -amino] -acético (45 mg, 0.18 i mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 - aminopiridina , y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (27 mg, 0.2 mmol) y EDC1 (69.8 mg, 0.36 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4-metil-3- (piperidin-4 - iloxi ) -benzonitri lo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (50.6 mg, 0.2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido se purifica mediante la agitación en mezcla de DCM en hexano para producir 40 mg (49.2% de rendimiento) de { 2 - [4 - ( 5 -ciano- 2 -metil - fenóxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-??- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 446.19, 96.84%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(d, 1H) , 8.55- 8.45(t, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 7.72-7.64(m, 1H) , 7.55(s, 1H) , 7.4-7.3(q, 2H) , 4.8(m, 1H) , 4.25(d, 2H) , 3.8-3.6(m, 2H) , 3.5-3.4(m, 2H) , 2.25(s,'3H), 2.1-1.8(m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 2H) .
EJEMPLO 176 Síntesis de (2-oxo-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -etil}-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (167.7 mg, 1.29 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (106 mg, 0.43 mmol) en DMF (4 mi) seguido por HOBt (70.13 mg, 0.52 mmol) y EDCl (99.5 mg, 0.52 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-trifluorometil-fenoxi ) -pirrolidina (100 mg, 0.43 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche . Después se añade agua fría y el precipitado se colecta para producir 122 mg (61.5% de rendimiento) de {2-oxo-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/ S [M+H]+, 459.16, 96.52%.
XH NMR (300MHZ, DMS0-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.8 (db, 2H) , 7.7-7.6 (m, 7H) , 7.05 (bs, 1H) , 5.4 (s, 1H) , 5.3 (s, 1H) , 4.1 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.8-3.6 (m, 3H) , 3.4 (m, 1H) , 2.3-2.0 (m, 2H) .
Intermediario 73 - Síntesis de ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico Una mezcla de pirrolidin-2 -ona (500 mg, 5.9 mmol) , éster metílico del ácido 4-bromo benzoico (1.5 g, 6.97 mmol), Pd2(dba)3 (135 mg, 0.14 mmol), xantfos (256 mg, 0.44 mmol) y carbonato de cesio (2.7 g, 8.28 mmol) en dioxano (2 mi) en un tubo sellado se somete a reacción en un reactor de microondas (tiempo: 20 minutos, temperatura 105°C, energía: cero). La mezcla de reacción se filtra a través de celite y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y acetato de etilo al 50% en hexano como eluyénte) para producir 485 mg (37.89% de rendimiento) de éster metílico del ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico. Se añade NaOH (295 mg, 7.4 mmol) a una mezcla agitada de éster metílico del ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico (485 mg, 2.2 mmol) en una mezcla de MeOH (5 mi) y H20 (5 mi), la agitación se continua a 60 °C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para mantener el residuo, que se acidifica con solución acuosa de HCl al 10%, el precipitado se colecta para producir 300 mg (66% de rendimiento) de ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico.
EJEMPLO 177 Síntesis de 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -N-(2-oxo-2- [4- (3- trifluorometil- fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -benzamida Se añade DIPEA (200 mg, 1.55 mmol) a una solución agitada de ácido 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico (70 mg, 0.34 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (50 mg, 0.37 mmol) y EDC1 (163 mg, 0.85 mmol) . Después de 2 -minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (127 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado filtra. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y acetato de etilo al 70% en hexano como eluyente) para producir 94 mg (56.62% de rendimiento) de 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -N- {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -benzamida . LC/MS [M+H]\ 490.19, 98.95%.
H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.6 (t, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (t, 1H) , 7.38 (t, 3H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2(d, 1H) , 4.0 (t, 3H) , 3.8 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) , 3.3( (bs, 1H) , 2.5(bs, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 2.0 (d, 2H) , 1.7 (d, 2H) .
EJEMPLO 178 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil) -amida del ácido 1-ciclopropil-lH- [1, 2 , 3] triazol- i 4-carboxílico Se añade DIPEA (190 mg, 1.47 mmol) a una solución agitada de ácido 1-ciclopropil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de ciclopropilamina) (50 mg, 0.32 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (48 mg, 0.35 mmol) y EDC1 (156 mg, 0.81 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (127 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el solido precipitado se filtra. El sólido se purifica mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y acetato de etilo al 70% en hexano como eluyente) para producir 94 mg (56.62% de rendimiento) de 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -N- {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -benzamida . LC/MS [M+H]+, 490.19, 98.95%.
XH MR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.6 (t, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (t, 1H) , 7.38 (t, 3H) , 4.8 (m, 1H) , 4.2(d, 1H) , 4.0 (t, 3H) , 3.8 (d, 1H) , 3.5 (d, 1H) , 3.31 (bs, 1H) , 2.5(bs, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 2.0 (d, 2H) , 1.7 (d, 2H) .
EJEMPLO 179 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- l-il] -etil) -amida del ácido l-morfolin-4-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (200 mg, 1.54 mmol) a una solución agitada de ácido l-morfolin-4-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 4-aminomorfolina) (70 mg, 0.35 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (52 mg, 0.38 mmol) y EDCl (170 mg, 0.88 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (3- trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (120 mg, 0.35 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano y MeOH para producir 144 mg (84.7% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido l-morfolin-4-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 483.19, 92.7%.
? NMR (300MHz, DMS0-d6): d 8.82 (s, 1H) , 8.4 (t, 1H) , 7.6(t, 1H) , 7.36(t, 3H) , 4.9(m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 4.0-3.6(m, 6H) , 3.4(m, 2H) , 3.2(m, 2H) , 2.1(t, 2H) , 1.7 (d, 2H) .
Síntesis de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenóxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-morfolin-4-il-1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (200 mg, 1.54 mmol) a una solución agitada de ácido 1-morfolin-4 - il- 1H- [1 , 2 , 3] triazol- -carboxílico (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 4 -aminomorfolina) (70 mg, 0.35 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (52 mg, 0.38 mmol) y EDCl (170 mg, 0.88 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2^cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (125 mg, 0.38 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido obtenido se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano y MeOH para producir 116 mg (70.3% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido l-morfolin-4-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 467.15, 96.7%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.8(s, 1H) , 8.4 (t, 1H) , 7.5(t, 1H) , 7.3(d, 1H) , 6.8(t, 1H) , 4.9 (m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.85(t, 4H) , 3.7(d, 2H) , 3.5(b, 2H) , 3.3(bs, 4H) , 2.0 (d, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 180 Síntesis de (2- [4- (3 -ciano- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 1-fenil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico Se añade DI PEA (167.9 mg , 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( 1 - feni 1 - 1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol -4 -carbonil) -amino] -acético (80 mg , 0.32 -mmol) en-.. DMF (3 mi) seguido por HOBt (48.2 mg, 0.35 mmol) y EDCl (124.5 mg, 0.65 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3 - (piperidin-4 - iloxi ) -benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (77.5 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido se purifica mediante cromatografía de columna (usando acetato de etilo al 70% en hexano como eluyente) para producir 45 mg (32.6% de rendimiento) de { 2 - [4 - (3 - ciano- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2 -oxo-et il } -ámida del ácido 1 - fenil - 1H- [1 , 2 , 3 ] triazol - 4 -carboxílico . LC/MS [M+H]+, 431.18, 85.06%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.35(s, 1H) , 8.5 (t, 1H) , 8.0(d, 2H) , 7.7-7.6(m, 2H) , 7.58-7.45(m, 3H) , 7.45-7.32(m, 2H), 4.75 (m, 1H) , 4.2(d, 2H) , 4.0-3.9(m, 1H) , 3.8-3.7(m, 1H) , 2.1-1.9(m, 2H), 1.75-1.5(m, 2H) .
EJEMPLO 181 Síntesis de (2 - [3 - (2 , 5-difluoro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido l-piridin-3 -il-??- [1, 2 , 3] triazol-4 - carboxílico Se añade DIPEA (156.8 mg, 1.2 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazól-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (75 mg, 0.3 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (45 mg, 0.33 mmol) y EDCl (116 mg, 0.6 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 72) (71.5 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta para producir 48 mg (37.2% de rendimiento) de {2 - [3 - (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 429.14, 92.32%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.5 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(d, 1H) , 8.6(m, 1H) , 8.4(m, 1H) , 7.7(q, 1H) , 7.3-7.2(m, 2H) , 6.9-6.7(m, 1H) , 5.3- 5.1(d, 1H) , 4.25-4.1(m, 2H), I 4.0-3.5(m, 4H) , 2.3-2.2(m, 1H) , 2.2 -2.05 (m, 1H) .
EJEMPLO 182 Síntesis de {2-oxo-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-1- il] -etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (158.2 mg, 1.22 ramol) a una solución i agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (75 mg, 0.30 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (43.4 mg, 0.32 mmol) y EDCl (61.6 mg, 0.32 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidina (77.5 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría mediante la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el residuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60 y acetato de etilo al 100% como eluyente) para producir 69 mg (51.1% de rendimiento) de {2-OXO-2- [3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -etil} - amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 445.14, 90.72%.
?? NMR (300MHz, DMS0-d6): d 14.8 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.78(t, 2H) , 7.5(t, 1H) , 7.3 (m, 5H) , 7.16(d, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 5.18(m, 1H) , 4.64(q, 1H) , 4.36(m, 1H) , 4.18(m, 1H) , 3.84 (m, 3H) .
EJEMPLO 183 Síntesis de {2-oxo-2- [3- (3-trifluorometil- fenoxi) -azetidin-1- il] -etil) -amida del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3- carboxílico Se añade DIPEA (158.2 mg, 1.22 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-piridin-3-il-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 30, iniciando a partir de 3 -acetilpiridina) (76 mg, 0.30 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (43.4 mg, 0.32 mmol) y EDCl (61.6 mg, 0.32 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-trifluorometil-fenoxi) -azetidina (77.5 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60 y acetato de etilo al 100% como eluyente) para producir 43 mg (32% de rendimiento) de {2-oxo-2-[3- (3-trifluorometil-fenoxi ) -azetidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5-piridin-3-il-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 446.14, 93.76%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.44 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.72 (m, 2H) , 8.38 (m, 1H) , 7.64(m, 1H) , 7.52(t, 1H) , 7.35(d, 1H) , 7.16(m, 2H) , 5.2(m, 1H) , 4.7(m, 1H) , 4.3(m,| lH), 4.2(m, 1H) , 3.95(d, 2H) , 3.8 (m, 1H) .
EJEMPLO 184 Síntesis de (2- [3 - (2 , 5-difluoro- feno i) -pirrolidin-l-il] -2 - oxo-etil) -amida del ácido 5- fenil-lH-pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (166 mg, 1.28 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (70 mg, 0.28 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (42 mg, 0.31 mmol) y EDCl (136 mg, 0.71 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (2,5-difluoro-fenoxi) -pirrolidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 72) (74 mg, 0^31 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se añade agua fría y el precipitado se colecta. El sólido se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano (15 mi), agua (0.5 mi) y MeOH (0.03 mi) para producir 92 mg (76% de rendimiento) de {2- [3- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirázol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 427.15.
¾ MR (300MHz, DMSO-d6): d 13.8 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.84(d, 2H) , 7.54-7.12(m, 6H) , 7.14(s, 1H) , 6.88(t, 1H) , 5.3(d, 1H) , 4.1(d, 2H) , 3.9-3.5 (m, 4H) , 2.3(s, 1H) , 2.1(s, 1H) . ¡ EJEMPLO 185 Síntesis de (2- [4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (170 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (55 mg, 0.29 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (43 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (140 mg, 0.7 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (98.5 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica al lavar con éter para producir 63.5 mg (49.6% de rendimiento) de {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [ +H]+, 441.17. 2H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.4 (s, 1H) , 8.3(s,; lH), 8.08(t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (t, 2H) , 7.44(t, 1H) , 7.3(m,! lH), 6.84 (m, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 4.0(bs, 1H) , 3.8(bs, 1H) , 3.7(bs, 2H) , 3.5(bs, 1H) , 2.1 (t, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 186 Síntesis de (2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (170 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (55 mg, 0.29 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (43 mg, 0.32 mmol) y EDCl (140 mg, 0.7 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade i clorhidrato de 4- (2-cloro-fenoxi) -piperidina (98 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con aguaj fría y el precipitado se colecta. El precipitado se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de EtOAc al 20% en hexano (15 mi) y MeOH (0.1 mi) para producir 80 mg (62.5% de rendimiento) de { 2 - [4 - (2 -cloro-fenoxi ) -piperidjin- 1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 439.15, 98.75%. j XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.4 (s, 1H) , 8.3 (s,j 1H) , i 8.08(t, 1H) , 7.8(d, 2H) , 7.6(t, 2H) , 7.48(m, 2H) , 7.34(m, 2H) , 7.1(t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.8(t, 2H), 3|.6(t, 2H) , 2.0(d, 2H) , 1.8 (d, 2H) . j ; j Síntesis de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil} -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico , j Se añade DIPEA (236 mg, 1.826 mmol) a una solución agitada de ácido [ (1-fenil-lH-imidazol-4 -carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (100 mg, 0.4 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (60.5 mg, 0.4 mmol) y EDCl (195 mg, 1.02 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade trifluoroacetato de 4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (126 tng, 0.45 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con i agua fría, y el precipitado se filtra. El precipitado se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de EtOAc al 20% en hexano (15 mi) y MeOH (0.1 mi) para producir i 113 mg (58.2% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorótrietil- 1 j fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 1-feiiijl-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 473, 96.85%. j XH N R (300MHz, DMS0-d6) : d 8.4 (s, 1H) , 8.3(s,i lH), 8.08(t, 1H) , 7.8(d, 2H) , 7.68-7.6(t, 2H) , 7.6(t, 2H), | 7.4-7.34(m, 2H) , 7.14(t, 1H) , 5.0(m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , ¡ 3.7- : í 3.4(m, 4H) , 2.1(d, 2H) , 1.8 (d, 2H) . : j i EJEMPLO 187 i Síntesis de {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-ií] -2- oxo-etil} -amida del acido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilico Se añade DIPEA (236 mg, 1.826 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (100 mg, 0.4 mmol) en DMF (5 mi) seguido por HOBt (60.5 mg, 0.4 mmol) y EDC1 (195 mg, 1.02 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4-metil-3- (piperidin-4 - iloxi ) -benzonitrilo (113 mg, 0.45 mmol) (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, y el precipitado se colecta y se purifica mediante recristalización de una mezcla de dietil éter (15 mi) y MeOH (0.1 mi) para producir 149 mg (82.7% de rendimiento) de {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-feniíL-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 443.98, 98.73%. t?. NMR (300MHz, DMSO- d6 ) : d 8.4 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.08 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.6 (t, 3H) , 7.4-7.18 (m, 3H) , 4.85 (m, 1H) , 4.2 (d, 2H) , 3.85-3.6 (d, 2H) , 3.5 (bs, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.1 (d, 2H) , 1.8 (d, 2H) .
EJEMPLO 188 Síntesis de (2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) - azetidin- -2 -oxo-etil) -amida del ácido 1-fenil-lH- imidazol-4 -carboxílico Se añade DIPEA (143 mg, 1.1 mmol) a una solución agitada de ácido [ (1-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (68 g, 0.27 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (56 mg, 0.29 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (75 mg, 0.27 mmol) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se divide con agua fría y acetato de etilo y la concentración de la capa orgánica después de la sequedad sobre sulfato de sodio produce un residuo que se purifica mediante HPLC preparativa para producir 40 mg (31.4% de rendimiento) de {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 463, 99.18%.
? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.44 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.56 (t, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 5.25 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.3 (m, 1H) , 3.9 (m, 3H) .
EJEMPLO 189 Síntesis de {2 - [4 - (3 - fluoro- 5 - trifluorometil- fenoxi) - piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-lH- imidazol-4 -carboxílico Se añade DI PEA (97 mg, 0.75 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( 1 - feni 1 - 1H- imidazol - 4 -carbonil ) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (61 mg, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDCl (50 mg, 0.26 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- ( 3 - f luoro- 5 - 1ri fluoromet i 1 - fenoxi ) -piperidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) para producir 66 mg (54% de rendimiento) de {2- [4- (3-fluoro-5-trif luorometil-fenoxi) -piperidin- 1 - il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 491, 96%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6): d 8.4 (m, 1H) , 8.3 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.4 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) 3 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 190 Síntesis de {2- [4- (4-£luoro-3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -2-oxo-etil) -amida del ácido 1-fenil-lH- imidazol-4 -carboxílico Se añade DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) a una solución agitada de ácido [ (1-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (61 mg, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDCl (50 mg, 0.26 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) para producir 59.3 mg (49% de rendimiento) de {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin- 1- il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 491, 96%.
XH NMR (300MHz, DMSO d6) : d 8.4 (m, 1H) , 8.3 (m, 1H) , 8.05(m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.55(m, 2H) , 7.4(m, 4H) , 4.8(m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4(b, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.0(m, 2H) , 1.6(m, 2H) .
EJEMPLO 191 Síntesis de (2- [3- (2-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílÍGO Se añade DIPEA (141 mg, 1.09 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (67 mg, 0.27 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt (39 mg, 0.28 mmol) y EDCl (56 mg, 0.28 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (2-cloro-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (60 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se divide con agua fría y acetato de etilo y la concentración de la capa orgánica después del secado sobre sulfato de sodio produce un residuo que se purifica mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 100% como eluyente) para producir 30 mg (26.7% de rendimiento) de {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -azetidin-1-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 411, 98.45%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.34 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.12 (t, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.38 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 5.1(m, 1H) , 4¡.7(m, i 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 3.8(m, 3H) .
EJEMPLO 192 Síntesis de {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2 - oxo-etil) -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (193.9 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (92 mg, 0.37 mmol) en DMF (3 mi) seguido por HOBt i'53.2 mg, 0.39 mmol) y EDCl (75.5 mg, 0.39 mmol). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (azetidin-3-iloxi) -4-metil-benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (84 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se divide con agua fría y acetato de etilo y la concentración de la j capa orgánica después del secado sobre sulfato de sodio produce un residuo que se purifica mediante HPLC preparativa para producir 29 mg (18.7% de rendimiento) de { 2 - [3 - ( 5 -ciano-2 -metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 416, 98.6%. i XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.38(d, 1H) , 8.28 (d, I 1H) , 8.12 (t, 1H) , 7.7(d, 2H) , 7.5(t, 2H) , 7.38 (m, j 3H) , i 7.16(s, 1H) , 5.2(m, 1H) , 4.7(t, 1H) , 4.4(m, 1H) , 4.2(m, j lH) , 3.8 (m, 3H) . j EJEMPLO 193 j Síntesis de {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-^oxo- ' j etil}- mida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (167.9 mg, 1.3 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-fenil-lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado a partir del intermediario 68 por medio de la etapa 3 del esquema general) (80 mg, 0.32 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (48.3 mg, 0.35 mmol) y EDCl (124 mg, 0.65 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade i clorhidrato de 3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 72)! (76 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con 1 i agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de una mezcla i de DCM en hexano produce 48 mg (34.7% de rendimiento) dé {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida ¡ del j ácido l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, ¡425, 93.15%. : I XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.4 (s, 1H) , 8.3 (s, j 1H) , 8.1-8.0(t, 1H) , 7.8-7.7(t, 2H) , 7.5-7.4(m, 2H) , 7.4- 7í.2(m, ¦ j 2H) , 7.06-7.0(m, 1H) , 5.3-5.1(d, 1H) , 4.2-4.0(m, 2H), : 4.0- 3.5(m, 4H) , 2.3-2.2(m, 1H) , 2.2- 2.0 (m, 1H) . ; ¡ I EJEMPLO 194 j í Síntesis de {2- [3- (2, 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico l) seguido por HOBt (44.1 mg, 0.32 mmol) y EDC1 (113.8 mg, 0.59 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-isoxazol-3-carbonil) -amino] -acético (73.4 mg, 0.29 mmol) en DMF (2 mi). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (2,5-difluoro- fenoxi ) -pirrolidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (70 mg, 0.29 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y EtOAc al 50% en hexano) produce 45 mg (35.4% de rendimiento) de {2- [3- (2, 5-difluoro-fenoxi) -pirrolidin- 1- il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+( j428, 91.77%.
? NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.8-8.68 (m, 1H) , 8.0- 7.9(m, 2H) , 7.6-7.5(m, 3H) , 7.4(s, 1H) , 7.34-7.2 (m, 2H) , 6.9-6.75(m, 1H) , 5.3-5.0(m, 2H) , 4.2-4.0(m, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.8-3.7(m, 1H) , 3.7-3.5(m, 2H) , 2.3 -2 r2 (m, 1H) , 2.1(m, 1H) .
Intermediario 74 - Síntesis de ácido 2-fenil-4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxílico Se añade cloruro de tionilo (350 mg, 3.0 mmol) a solución fría (0°C) de ácido 5 -bromo-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0.4 mmol) en eOH (2 mi) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua seguido por solución de salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 200 mg de éster metílico del ácido 5 -bromo-tiofeno-2 -carboxílico . Se añade solución de Na2C03 2M acuosa (7.35 mi) a una solución agitada de éster metílico del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico (1.0 g, 4.5 mmol) y ácido fenilborónico (660 mg, 5.4 mmol) en DME (15 mi) se purga con N2 durante 10 minutos. Se añade Pd(PPh3) 4 (250 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 2% en hexano como eluyente) produce 900 mg (92% de rendimiento) de éster metílico del ácido 5-fenil-tiofeno-2-carboxílico . Se añade gota a gota una solución de éster metílico del ácido 5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (800 mg, 3.9 mmol) en THF (3 mi) al matraz de reacción que contiene LAH (299 mg, 7.9 mmol) a 0°C y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se templa con solución acuosa de NaOH y se filtra a través de celite. El filtrado colectado se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para producir 710 mg (91.1% de rendimiento) de (5-fenil-tiofen-2-il) -metanol IBX (3.0 g, 11.0 mmol) se añade a una solución agitada de (5-fenil-tiofen-2-il) -metanol (700 mg, 3.6 mmol) en THF (10 mi) y la agitación se continua a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, el filtrado se colecta, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución saturada de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 5% en hexano como eluyente) produce 600 mg (89.5% de rendimiento) de 5-fenil-tiofeno-2 -carbaldehído . Se añade 5-fenil-tiofen-2-carbaldehído (500 mg, 2.6 mmol y éster etílico del ácido azido-acético (1.3 g, 10.4 mmol) a una solución agitada de metal sódico (240 mg, 10.4 mmol) disuelto en EtOH (10 mi) y se enfría a 0°C mientras se agita bajo atmósfera de N2. La agitación se continua a 10°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se templa con solución de NH4C1 saturada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para producir 500 mg (crudo) de éster etílico del ácido 2 -azido-3 -( 5-fenil-tiofen-2 - il ) -acrílico . Una mezcla de éster etílico del ácido 2-azido-3- (5-fenil-tiofen-2-il) -acrílico (350 mg, crudo) en xileno (5 mi) se agita a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 415% en hexano como eluyente) produce 75 mg de éster etílico del ácido 2-fenil-4H-tieno [3 , 2-b] irrólo- 5 -carboxílico . Se añade LiOH.H20 (17 mg, 0.4 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 2 -fenil-4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-5 -carboxílico (55 mg, 0.2 mmol) en una mezcla de metanol (0.5 mi), THF (11 mi) y H20 (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se diluye con agua, se acidifica con HCl concentrado, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica colectada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir 42 mg (87.5%) de ácido 2-fenil-4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxílico .
EJEMPLO 195 Síntesis de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin- - 2 -oxo-etil} -amida del ácido 2 - fenil-4H- tieno [3 , 2 -b] irrol-5- carboxílico Se añade DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) seguido por HOBt (23 mg, 0.16 mmol) y EDC1 (32 mg, 0.16 mmol) a una solución agitada de ácido 2-fenil-4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxílico (40 mg, 0.16 mmol) en DMF (2 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-amino-l- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) (51 mg, 0.16 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) produce 18.5 mg (23% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-5-fluoro- fenoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 2-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 512, 97.8%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-ds) : d 11.9(s, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 7.7(m, 2H) , 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 6.8 (m, 1H) , .8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
Intermediario 75 - Síntesis de ácido 6-pirazol-l-il- imidazo [1 , 2-a] piridina-2 -carboxí1ico Una mezcla de ácido sulfúrico (0.5 mi), ácido acético (12 mi) y agua (2 mi) se añade a un matraz de reacción que contiene 2 -aminopiridina (2.0 g, 21.26 mmol) y la solución se agita durante 5 minutos. Se añade NaI04 (1.81 g, 8.5 mmol) seguido por I2 (2.16 g, 8.5 mmol) en el matraz de reacción y se agita a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua fría, se basifica con solución acuosa de KOH al 20% y se extrae con DCM . La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener el residuo crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (usando 60-120 gel de sílice y EtOAc al 8% en hexano como eluyente) y recristalización consecutiva de etanol produce 53 g (58.6% de rendimiento) de 5-yodo-piridin- 2 - ilamina . Se añade bromopiruvato de etilo (4.89 g, 25.11 mmol) a la solución de 5 -yodo-piridin- 2 - ilamina (5.0 g, 22.83 mmol) en D F (25 mi) y la agitación se continua a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo obtenido se purifica mediante recristalización de metanol para producir 4.2 g (57.8% de rendimiento) de éster etílico del ácido 6 -yodo- imidazo [ 1 , 2 -a] iridina- 2 -carboxílico. Una mezcla de imidazol (513 mg, 7.5 mmol), óxido cuproso (71 mg, 0.5 mmol), éster metílico del ácido 6 -yodo- imidazo [ 1 , 2 - a] piridina- 2 - carboxí1 ico (1.6 g, 5.02 mmol), salox (137 mg, 1.0 mmol) y carbonato de cesio (3.27 g, 10.05 mmol) en ACN (2 mi) en un tubo sellado se somete a la reacción en un reactor de microondas (tiempo: 15 minutos, temperatura: 85°C, energía: cero, presión: cero) . La mezcla de reacción se filtra a través de célite y el filtrado colectado se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (usando alúmina neutra y MeOH al 0.2% en DCM como eluyente) para producir 400 mg (31% de rendimiento) de éster etílico del ácido 6-pirazol-l-il-imidazo [1, 2-a] piridina-2 -carboxí1 ico . Una mezcla de éster etílico del ácido 6 -pirazol - 1 - i 1 -imidazo [1, 2-a] piridina- 2 - carboxí1 ico (250 mg, 0.97 mmol) en HC1 acuoso 8N (3 mi) se agita a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para producir 130 mg (58.5% de rendimiento) de ácido 6-pirazol-l-il-imidazo [1, 2-a] piridina-2 -carboxí1 ico .
EJEMPLO 196 Síntesis y purificación de (2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 6-pirazol-l-il-imidazo [1, 2- a] iridina-2 -carboxílico Se añade DIPEA (169 mg, 1.3 mmol) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDC1 (75 mg, 0.39 mmol) a una solución agitada de ácido 6-pirazol - 1- il - imidazo [1 , 2 -a] piridina-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 2-aminó-l- [4-(2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -etanona (80 mg, 0.26 mmol) (preparado de acuerdo con la etapa 1 y 5 del esquema general) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua fría y la mezcla de reacción se divide con acetato de etilo, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 45 mg (33% de rendimiento) de {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido 6-pirazol-l-il-imidazo [1 , 2-a] iridina-2-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 479, 97.25%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.2 (s, 1H) , 8.5 (m, 2H) , 8.4(t, 1H) , 8.0 (dd, 1H) , 7.8(m, 2H) , 7.4 (dd, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.0(m, 1H) , 6.6(t, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.0(bs, 1H) , 4.2(d, 2H) , 3.7(m, 2H) , 3.4(m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 197 Síntesis de (2- [4- (3 -ciano- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo- etil)-amida del ácido l-piridin-3 -il-??- [1, 2 , 3] triazol-4- i carboxílico Se añade DIPEA (156.8 mg, 1.2 mmol) seguido por HOBt (45 mg, 0.33 mmol) y EDCl (116 mg, 0.6 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carbonil ) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 -aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (75 mg, 0.3 mmol) en DMF (3 mi). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (piperidin-4-iloxi) -benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (72.4 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua fría y el precipitado formado se colecta. La purificación mediante HPLC preparativa produce 15 mg (11.5% de rendimiento) de {2- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 432.19, 99.3%. 2H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.5(s, 1H) , 9.22 (d, 1H) , 8.8(d, 1H) , 8.58(t, 1H) , 8.44(d, 1H) , 7.7(q, 1H) , 7-58-7.44(d, 2H) , 7.44(dd, 2H) , 4.8(m, 1H) , 4.3(d, 2H) , 4.0(bs, 1H) , 3.8(d, 1H) , 2.5(b, 2H) , 2.1(t, 2H) , 1.7 (bd, 2H) .
EJEMPLO 198 Síntesis de (2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) - azetidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3 -il-lH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (143 mg, 1.1 mmol) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (56 mg, 0.29 mmol) a una solución agitada de ácido [( l-piridin-3- il - 1H- [1 , 2 , 3] triazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (68.3 mg, 0.27 mmol) en DMF (2 mi).
Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (75 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 21 mg (16.4% de rendimiento) de {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1,2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 465, 93.03%.
NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.5 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) 8.7(m, 2H) , 8.4(m, 1H) , 8.3(s, 1H) , 7.65(m, 1H) , 7.3(d, |1H) 7. l(m, 2H) , 5.2 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) 3.8 (m, 3H) .
EJEMPLO 199 Síntesis de (2- [4- (3-fluoro-5-trifluorornetil - fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3 -il- 1H- [1, 2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) seguido por HOBt (35 mg( 0.26 mmol) y EDCl (50 mg, 0.26 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (62 mg, 0.25 mmol) en DMF (3 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (preparado por 1 el método usado para la síntesis del intermediario 15)· (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) produce 38.5 mg (32% de rendimiento) de {2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil- fenoxi ) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4 -carboxílico . LC/MS [M+H]+, 493, 98%.
XH N R (300MHz, DMS0-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(d, 1H) , 8.5(t, 1H) , 7.7(m, 1H) , 7.26(m, 3H) , 4.85(m, 1H) , 4.3(m, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7(m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.3(m, 1H) , 2.0(m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 200 Síntesis de {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo- etil}-amida del ácido l-piridin-3 -il-??- [1, 2 , 3] triazol-4- carboxílico añade DIPEA (167 mg, 1.3 mmol) seguido por HOBt mg, 0.35 mmol) y EDCl (124 mg, 0.64 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH- [1,2,3] triazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (80 mg, 0.32 mmol) en DMF (2 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3-(2-cloro-fenoxi) -pirrolidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 72) (75.7 mg, 0.32 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante recristalización a partir de una mezcla de DCM y hexano produce 60 mg (43.4% de rendimiento) de {2- [3- (2- i cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 427.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(d, 1H) , 8.6(q, 1H) , 8.4(m, 1H) , 7.7(q, 1H) , 7.5-7.4(m, 1H) , 7.4-7.2(m, 2H) , 7.06 -6.96 (m, 1H) , 5.3- 5.1 (d, 1H) , 4.25-4.0(m, 2H) , 4.0-3.6(m, 4H) , 3.5-3.4(m, 1H) , 2.3-2.2(m, 1H) .
EJEMPLO 201 Síntesis de {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido l-piridin-3-il- 1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico Se añade DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3- l-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (62 mg, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDC1 (50 mg, 0.26 mmol) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) produce 24 mg (20% de rendimiento) de {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 493, 95.48%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.43 (s, 1H) , 9.2 (m, 1H) , 8.75(m, 1H) , 8.5(m, 1H) , 8.4(m, 1H) , 7.7(m, 1H) , 7.4(m, 3H) , 4.75(m, 1H) , 4.3(m, 2H) , 3.9(m, 1H) , 3.7(m, 1H) , 3.5(m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 202 Síntesis de (2- [3- (2 -cloro- fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo- etil} -amida del ácido l-piridin-3 -il-??- [1, 2 , 3] triazol-4- carboxílico Se añade DIPEA (141 mg, 1.1 mmol) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (56 mg, 0.29 mmol) se añade a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-1H- [l,2,3]triazol-4 - carbonil ) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 -aminopiridina , y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (67.5 mg, 0.27 mmol) en DMF (3 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3-(2-cloro-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (60 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 33 mg (29.4% de rendimiento) de { 2 - [ 3 - ( 2 - cloro- fenoxi ) -azetidin- 1 - i 1 ] - 2 -oxo- etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-??- [1, 2,3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 413, 98.7%.
XH NMR (300MHz, DMS0-ds) : d 9.42 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.7(m, 2H),-8.4(m, 1H) , 7.64(m, 1H) , 7.42(m, 1H) , 7.24(m, 1H) , 7.0(t, 1H) , 6.9(d, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.68(m, 1H) , 4.38(m, 1H) , 4.24(m, 1H) , 3.96(m, 1H) , 3.84(m, 1H) .
EJEMPLO 203 Síntesis de {2- [3- (5-ciano-2 -metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil) -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4- carboxílico Se añade DIPEA (193.9 mg, 1.5 mmol) seguido por HOBt (53 mg, 0.29 mmol) y EDC1 (75 mg, 0.39 mmol) se añade a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH-[1 , 2 , 3 ] triazol-4 -carbonil ) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3-aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (93 g, 0.37 mmol) en DMF (3 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (azetidin-3-iloxi) -4-metil-benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (84 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 11 mg (7% de rendimiento) de {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1,2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 418, 96.08%.
XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.42 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.7 (m, 2H) , 8.38 (m, 1H) , 7.62(m, 1H) , 7.4(s, 1H) , 7.l6(s, 1H) , 5.1 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 4.0 (d, 2H) , 3.8 (m, 1H) .
EJEMPLO 204 Síntesis de (2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil- fenoxi) -piperidin- 1-il] -etil}-amida del ácido l-piridin-3 -il-??- [1, 2 , 3] triazol- 4-carboxílico Se añade DIPEA (156.8 mg, 1.5 mmol) seguido por HOBt (53 mg, 0.29 mmol) y EDC1 (75 mg, 0.39 mmol) se añade a una solución agitada de ácido [ (l-piridin-3-il-lH- [1,2, 3] triazol-4-carbonil) -amino] -acético (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 64, iniciando a partir de 3 -aminopiridina, y consecutivamente, la aplicación de la etapa 3 del esquema general) (75 g, 0.3 mmol) en DMF (4 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade trifluoroacetato de 4- (2-trifluorometil-fenoxi) - piperidina (85 mg, 0.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La adición de agua fría conduce a la formación de un precipitado que se colecta y purifica mediante HPLC preparativa para producir 24 mg (15.6% de rendimiento) de {2-oxo-2- [4- (2-trifluorometil-fenóxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 475, 99.07%.
*H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 8.75(m, 1H) , 8.5(t, 1H) , 8.4(m, 1H) , 7.7-7.6(m, 3H) , 7.4-7.35(d, 1H) , 7.1(t, 1H) , 5.0(q, 1H) , 4.25(d, 2H) , 3.7-3.5(m, 4H) , 2.0-1.8(m, 2H) , 1.8-1.5(m, 2H) .
EJEMPLO 205 Síntesis de (2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil- fenoxi) - azetidin-l-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 5- fenil-lH- pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (143 mg, 1.1 mmol) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (56 mg, 0.29 mmol) se añade a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbohil) -amino] -acético (68 g, 0.27 mmol) en DMF (2 mi). Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-fluoro-5- trifluorometil-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (75 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 31 mg (24.4% de rendimiento) de {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida * del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 463, 81.67%.
XH NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.75 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.42(t, 2H) , 7.26(m, 2H) , 7.1(d, 1H) , 7.04(s, 1H) , 5.2(m, 1H) , 4.7(m, 1H) , 4.4(m, 1H) , 4.2(m, 2H) , 3.7(m, 2H¡) .
EJEMPLO 206 Síntesis de (2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH- pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDCl (50 mg, 0.26 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (62 g, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) produce 54 mg (45% de rendimiento) de {2- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 491, 94%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 13.8 (s, 1H) , 8.5 (b, : 1H) , 7.8(d, 2H) , 7.4(m, 2H) , 7.3(m, 2H) , 7.2(m, 2H) , 7.1(m, 1H) , 4.8(m, 1H) , 4.2(m, 2H) , 3.8(m, 1H) , 3.6(m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.0(m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 207 Síntesis de (2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH- pirazol-3 -carboxílico Se añade DIPEA (97 mg , 0.75 mmol) seguido por HOBt (35 mg, 0.26 mmol) y EDC1 (50 mg , 0.26 mmol) a una solución agitada de ácido [ ( 5 - feni 1 - lH-pirazol - 3 -carbonil) -amino] -acético (62 g, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3 - ( 3 - f luoro- 5 - 1ri fluoromet i 1 - ferióxi ) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 15) (75 mg, 0.25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 40% en hexano como eluyente) produce 55 mg (45% de rendimiento) de {2- [4- ( 4 - fluoro- 3 - tri fluoromet il - fenoxi ) -piperidin- 1 - i 1 ] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5 - fenil - lH-pirazol - 3 -carboxílico. LC/MS [M+H]+, 491, 99%. 1K NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 13.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H) , 7.8(m, 2H) , 7.4 (m, 6H) , 7.3(m, 1H) , 4.7(m, 1H), 4.2(m, 2H) , 3.8(m, 1H) , 3.7(m, 1H) , 3.4(m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) .
EJEMPLO 208 Síntesis de {2- [3- (2-cloro- fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo- etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (143 mg, 1.1 mmol) seguido por HOBt (39 mg, 0.29 mmol) y EDCl (56 mg, 0.29 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (67 g, 0.27 mmol) en DMF (2 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (2-cloro-fenoxi) -azetidina (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (60 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 48 mg (42.8% de rendimiento) de {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 411, 99.1%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-dg) : d 13.7 (s, 1H) 3 8.2 (t, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.28 (m, 5H) , 7.08 (d, 1H) , 7.0 (t, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 5.1 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 3.84 (m, 3H) .
EJEMPLO 209 Síntesis de {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2- oxo-etil) -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico Se añade DIPEA (193.9 mg, 1.5 mmol) seguido por HOBt (53 mg, 0.29 mmol) y EDCl (75 mg, 0.39 mmol) a una solución agitada de ácido [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acético (92 g, 0.37 mmol) en DMF (3 mi) . Después de 2 minutos de agitación, se añade clorhidrato de 3- (azetidin-3-iloxi) -4-metil-benzonitrilo (preparado por el método usado para la síntesis del intermediario 71) (84 mg, 0.37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa produce 35 mg (22.5% de rendimiento) de {2- [3- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -azetidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. LC/MS [M+H]+, 416, 92.49%.
¾ NMR (300MHz, DMSO-ds) : d 13.8 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.74(t, 2H) , 7.42(m, 2H) , 7.3 (m, 3H) , 7.16(s, 1H) , 7.08(s, 1H) , 5.2 (m, 1H) , 4.7(m, 1H) , 4. (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 3.8(m, 3H) .
Las descripciones completas de todas las aplicaciones, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y posteriormente, se incorporan aquí para referencia.
Aunque la invención se ha representado y descrito por referencia a modalidades ejemplares de la invención, la referencia no implica una limitación de la invención, y la limitación no interfiere. La invención es capaz de modificación considerable, alteración, y equivalentes en forma de función, como ocurrirá por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas pertinentes que tienen el beneficio de esta descripción. Las modalidades representadas y descritas de la invención son ejemplares solamente, y no son exhaustivas del alcance de la invención. Consecutivamente, la invención se destina a ser limitada solamente por la esencia y alcance de las reivindicaciones anexadas, que proporcionan conocimiento completo a equivalencia en todos respectos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (46)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. - Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo; R2 es arilo o heteroarilo; cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; m y n son, de forma independiente, 1 o 2; X es -O-, -NR6-, -S-, -S(0)- o -S(0)2- donde R6 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando está presente, un grupo arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, dialquilamino, arilamino, amido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, acilo, alcoxi, o alquilsulfonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o enantiómero o diasterómero de los mismos; con la salvedad de que el compuesto no sea 4- [ [ (2R) -2 , 3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il] metoxi] -N- [2-oxo-2- [4- [4-(trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] etil] -benzamida, N- [2- [4- [ [4-amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -M-metil-benzamida, 4-amino-N- [2- [4- [ [4 -amino-5- (2 , 6 -difluorobenzoilo) -2-tiazolil] amino] -1-piperidinil] -2-oxoetil] -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo que se sustituye por uno o más grupos arilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es heteroarilo y se sustituye por uno o más grupos arilo o heteroarilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirazol, triazol, o isoxazol .
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es arilo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2-???-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido bifenil-4 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (2- {4- [metil- (2-trifluorometil-fenil) -amino] -piperidin-l-il } -2-oxo-etil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2-???-2- [4- (2-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido bifenil-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N-{2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -4-fenilamino-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. - · El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenilsulfañil) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: { 2 - [4 - (2 , 5-dimetil- fenilamino) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N- {2- [4- (2-cloro-fenilamino) -piperidin- il] -2-oxo-etil } -6-fenilamino nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado es: {2- [4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } - ' I amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-acetil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-hidroxi-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (5-cloro-piridina-3-iloxi) -piperidin-l-il] - 2 -' oxo-etil } -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2 -metil-piridin-3 -iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (4-metil-piridina-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindickción 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-metanosulfonil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2-0x0-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil} -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -piperidin-l-il] -2-pxo-etil} -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 4-fenil-pirazol-l-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil}-amida del ácido 1-m-tolil- 1H- [1 , 2 , 3] triazol -4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2 -cloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridin-3-il-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N- {2-OXO-2- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-l-il] -etil } -4- (1-pirrolidina-carbonilo) -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: Acido 2- (1- (2- [ (5-fenil-lH-pirazol-3-carbonil) -amino] -acetil} -piperidin-4-iloxi) -benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil }-amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (3 -ciano- fenilamino) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil } -amida del ácido 1- (3 , 5 -difluoro-fenil ) -1H- [1 , 2 , 3] triazol -4 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (5-ciano-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etil}-amida del ácido l-piridin-3-il-ÍH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (3-ciano-fenoxi) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 1-fenil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2 , 5-difluoro-fenoxi) -piperidin- 1- il] -2 -oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílicp, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [4- (2-cloro-5-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 2 -fenil-4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-5-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [3- (2-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido l-piridina-3-il-lH- [1 , 2 , 3] triazol-4- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: {2- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -azetidin-1-il] -2 -oxo-etil } -amida del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
44. - Un método para el tratamiento de una afección que responde a un inhibidor de estearoil-CoA desaturasa que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el inhibidor de estearoil-CoA desaturasa es un inhibidor de estearoil -CoA desaturasa I (SCD-1) .
46. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la afección es obesidad.
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