KR101203124B1 - 응고 장애 치료용 물질 및 치료 방법 - Google Patents

응고 장애 치료용 물질 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 항응고성 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 위험에 처한 집단을 치료함으로써 증상을 완화시키고, 삶의 질을 개선하며, 급성 및 장기 합병증을 예방하고, 사망율을 감소시키며, 수반하는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물의 사용 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006080143769-pct00038
상기 식에서,
R1, R3, n 및 Ar은 본원에서 정의한 바와 같다.
응고 장애, 항응고성 화합물, 항응고제, VKER, 와파린

Description

응고 장애 치료용 물질 및 치료 방법 {MATERIALS AND METHODS FOR TREATING COAGULATION DISORDERS}
와파린 (쿠마린)은 비타민 K-의존성 응고 인자를 억제하여 작용하는 항응고제이다. 와파린 기재의 화합물은 전형적으로 3-(α-아세토닐벤질)-4-히드록시쿠마린 (쿠마딘 (COUMADIN))과 같은 4-히드록시쿠마린의 유도체이다. 쿠마딘 및 기타 쿠마린 항응고제는 인자 II, VII, IX 및 X를 포함하는 비타민 K 의존성 응고 인자의 합성을 억제한다. 또한, 항응고성 단백질 C 및 S도 와파린 항응고제에 의해 억제된다. 와파린은 비타민 K 에폭시드 리덕타아제를 억제하고, 이로 인해 비타민 K 재생을 억제함으로써 응고 인자 합성을 저해하는 것으로 생각된다.
항응고 효과는 일반적으로 와파린을 1회 투여한 후 약 24시간에 나타나고, 2 내지 5일 동안 유효하다. 항응고제가 확립된 혈전상에 직접적인 효과를 나타내고 허혈성 조직 손상을 되돌리는 것은 아니지만, 항응고 치료는 형성된 응혈의 확대를 방지하고/하거나 2차 혈전색전성 합병증을 예방하는 것을 의도한다. 이들 합병증은 심각한, 어쩌면 치명적인 후유증을 야기할 수 있다.
FDA는 다음 적응증, 즉 1) 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 또는 예방, 2) 심방세동 및/또는 심장 판막 대체물과 관련된 혈전색전성 합병증, 및 3) 죽음의 위험, 재발성 심근경색증, 및 심근경색증 후의 뇌졸증 또는 전신색전증을 감소시키 는데 와파린을 승인해왔다.
많은 부작용이 와파린의 투여와 관련되어 있다. 이들 부작용에는 임의의 조직 또는 기관으로부터의 치명적 또는 비치명적 출혈 및 마비와 같은 출혈성 합병증이 포함된다. 기타 부작용에는 냉기 및 한기를 느끼는 것을 비롯한 감각 이상; 두통; 흉곽, 복부, 관절, 근육 또는 기타의 통증; 현기증; 숨가쁨; 호흡 또는 삼킴 곤란; 원인불명의 부기, 허약함, 저혈압 또는 원인불명의 쇼크가 포함된다. 보고된 기타 이상반응에는 과민성/알레르기성 반응, 전신성 콜레스테롤 미세색전증, 자색 발가락 증후군, 간염, 울체성 간염증, 황달, 증가된 간 효소, 혈관염, 부종, 열, 발진, 수포성 발진, 두드러기를 비롯한 피부염, 경련, 고창/복부팽만감을 비롯한 복통, 피로, 기면, 권태감, 무력증, 오심, 구토, 설사, 통증, 두통, 현기증, 미각도착, 가려움증, 탈모증 및 추위불내성이 포함된다.
약물 독성은 인간 및 동물의 치료에서 중요한 고려사항이다. 약물 투여로 야기되는 독성 부작용은 낮은 정도의 열부터 사망에 이르는 다양한 상태를 포함한다. 약물 요법은 치료 프로토콜의 이점이 치료와 관련된 잠재적 위험을 압도할 경우에만 정당화된다. 의사가 균형을 맞추는 요소는 사용될 약물의 질적 및 양적 영향 뿐만 아니라, 약물이 개인에게 제공되지 않을 경우 야기되는 결과를 포함한다. 고려되는 기타 요소는 환자의 물리적 상태, 질환 단계 및 그의 진행 이력, 및 약물과 관련된 임의의 공지된 부작용을 포함한다.
약물 제거는 약물에 대한 대사활동의 결과이고, 이후 신체로부터의 약물 배출이다. 대사활동은 혈류 공급 내 및/또는 세포 구획 또는 기관 내에서 일어날 수 있다. 간은 약물 대사의 주요 장소이다. 대사 과정은 1상 및 2상 대사라고도 지칭되는 1차 및 2차 대사로 분류될 수 있다. 1상 대사에서, 약물은 산화, 환원, 가수분해, 또는 상기한 과정의 임의의 조합에 의해 화학적으로 변형되고, 통상적으로는 모 약물 (parent drug)보다 더 극성인 생성물을 산출한다. 2상 대사에서, 1상 반응의 생성물은 내인성 기질, 예를 들면, 글루쿠론산과 결합하여 1상의 생성물보다 훨씬 더 친수성이고 담즙 또는 소변에서 용이하게 제거되는 부가 또는 포합 생성물을 산출한다. 일부 경우에서 약물은 단지 2상 (포합) 대사만을 겪을 수 있고, 기타 경우에서 약물은 변화되지 않고 제거될 수 있다. 상기 합성 반응 중 제1 단계는 종종 시토크롬 P450 (CYP450) 시스템에 의해 수행되는 산화성 포합이다. 2상 반응에서 형성된 대사산물은 전형적으로 트랜스퍼라제 효소에 의해 수행되는 포합 반응의 생성물이다. 이들 반응에는 글루쿠론화, 아미노산 결합, 아세틸화, 황결합, 및 메틸화가 포함한다.
인간 CYP450을 비롯한 포유류의 시토크롬 P450 효소 (CYP450)는 래트(rat)의 간 마이크로좀에서 최초로 발견된 막-결합된 헴-함유 단백질이다. 작용하기 위해서, CYP450 효소는 전자 공급원이 필요하다. CYP450에 대한 두 가지 상이한 종류의 전자전달계가 있다. 이들은 세포 내의 효소 위치에 좌우된다. 일부 P450은 미토콘드리아의 내막에서 발견되고, 일부는 소포체 (ER)에서 발견된다. ER에서 CYP450에 전자를 공여하는 단밸질은 NADPH 시토크롬 P450 리덕타아제라고 지칭된다. 페레독신은 미토콘드리아 내의 CYP450에 대한 즉각적인 전자 공여체이다 (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1). NADPH는 페레 독신 리덕타아제로부터 페레독신에 이어 CYP450까지 흐르는 전자 공급원이다. 또한, 일부 P450은 시토크롬 b5로부터 전자를 수용할 수도 있다.
다형성 (인구 중 1％ 이상에서 발견되는 DNA 서열에서의 차이)은 약물 대사의 차이를 유도할 수 있으므로, 인간에서 CYP450 유전자의 중요한 특징이다. CYP2C 19는 메페니토인 (표지 약물)을 대사시키는 효소의 능력을 변화시키는 다형성을 갖는다. 카프카스인 중에서, 느린 대사군 (poor metabolizer) 표현형에 대한 다형성은 단지 인구의 3％에서 나타날 뿐이다. 그러나, 이것은 아시아 인구의 20％에서 나타난다. 이러한 차이 때문에, 각기 다른 집단에 의해 상이하게 대사되는 약물이 주어질 경우 인종을 인식하는 것이 중요하다. 독성이 되기 전 좁은 범위의 유효 투여량을 갖는 일부 약물들은 느린 대사군에서 과투약될 수 있다.
CYP2D6은 아마도 약물 대사 다형성에 대해 가장 잘 연구된 P450일 것이다. 이 효소는 70 가지 이상의 상이한 약물 산화를 담당한다. 전신으로부터 이들 약물들을 제거할 다른 방법이 없을 수 있기 때문에, 느린 대사군은 이상약물반응에 대한 심각한 위험에 처할 수 있다. CYP2D6 기질에는 항부정맥제 (플레카이니드 (Flecainide), 멕시레틴 (Mexiletine), 프로파페논 (Propafenone)), 항우울제 (아미트립틸린 (Amitriptyline), 파록세틴 (Paroxetine), 벤라팍신 (Venlafaxine), 플루옥세틴 (Fluoxetine), 트라자돈 (Trazadone)), 항정신병제 (클로르프로마진 (Clorpromazine), 할로페리돌 (Haloperidol), 토리다진 (Thoridazine)), 베타-차단제 (라베타롤 (Labetalol), 티모롤 (Timolol), 프로파노롤 (Propanolol), 핀도롤 (Pindolol), 메토프로롤 (Metoprolol)), 진통제 (코데인 (Codeine), 펜타닐 (Fentanyl), 메페리딘 (Meperidine), 옥시코돈 (Oxycodone), 프로폭시펜 (Propoxyphene)), 및 기타 많은 약물이 포함된다. CYP2E1은 알콜중독자에게서 유발된다. 중국인에게서 더욱 통상적인 상기 유전자와 관련된 다형성이 존재한다.
CYP3A 아종은 인간에게서 가장 중요한 약물 대사화 종류 중 하나이다. CYP3A4는 "인간의 간에서 가장 풍부하게 발현되는 CYP450"이다 (문헌 [Arch. Biochem. Biophys. 369, 11-23 1999] 참조). CYP3A4는 120 가지 이상의 상이한 약물들, 몇 가지 명명하자면 예를 들어, 아세트아미노펜, 코데인, 시클로스포린 A, 디아제팜, 에리트로마이신, 리도카인, 로바스타틴, 탁솔, 시사프리드, 테르페나딘, 및 와파린을 대사시키는 것으로 공지되어 있다.
미국에서의 이상약물반응 (ADR)의 수는 최근 몇년에 급격히 증가하였고, 현재 중요한 국가적 건강 문제를 대표한다. 세계보건기구 (WHO)는 ADR을 "유해하고, 의도되지 않으며, 질환의 예방, 진단 또는 치료용으로 또는 생리적 기능의 변형을 위해 인간에게서 정상적으로 사용되는 투여량으로 발생하는 약물에 대한 반응"이라고 정의한다. ADR 발생에 있어서의 중요한 문제점 및 대부분 (30-80％)의 ADR이 예방가능하다는 사실을 강조하기 위해, ADR에 대한 보다 최근의 정의는 "의약품의 사용과 관련된 개입으로부터 야기되고, 장래 투여로부터의 위험성을 예견하며, 예방 또는 특정한 치료, 또는 투약 요법의 변경, 또는 약품의 사용중지를 예고하는 상당히 해롭고 불쾌한 반응"이다.
ADR은 우리의 건강 케어 시스템에서 발병 및 사망의 주요 원인이기 때문에, ADR의 발생을 감소시키는 것은 국가적 우선사항이 되었다 (FDA, 약물 평가 및 조사 센타 (Center for Drug Evaluation and Research)). 공식적인 평가에 따르면, 250만 이상의 ADR이 병원, 외래 진료소 및 요양원에서 매년 발생하여, 106,000명이 넘는 사망을 야기하고, 약물 관련 발병 및 사망에 매년 US 이코노미 $136B의 비용이 든다. 이러한 지출은 미국에서 심혈관 질환 및 당뇨병에 대한 매년 비용보다 많다. 게다가, 추산된 ADR 관련 사망률로 ADR이 미국에서 네 번째로 주요한 사망 원인이 되었다.
많은 ADR은 제약 산업에 의해 개발된 대부분의 약물들이 그들의 대사를 위해 CYP 시스템의 성분에 의존함으로써 및/또는 각종 CYP 단편들을 억제하거나 유발함으로써 그들과 유의하게 상호작용한다는 사실로부터 기인한다. 즉 많은 중요한 약물류 (예를 들면, 혈압강하제, 항히스타민제, 항우울제, 면역억제제, 스타틴)가 CYP 시스템과 상호작용하기 때문에, CYP 시스템은 상기 작용제의 안전한 대사 및 제거에 대한 "장애물 (bottleneck)"로서 작용하고 독성 효과를 유도할 수 있다. 약물 대사와 관련하여, CYP 시스템의 두 단편, CYP3A4 및 CYP2D6을 특별히 언급할 만하다. 모든 공지된 약물의 대략 절반이 CYP3A4와 상호작용한다. 마찬가지로, 그 활성이 유전적 특징 (유전적 다형성)에 매우 좌우되는 효소 단편인 CYP2D6은 임상 사용에서 약물의 3분의 1을 대사시킨다. 상기 효소 둘 다는 와파린 유사 화합물의 대사와 관련된다.
대다수 (70-90％)의 ADR은 그의 예상되는 약리 효과의 확대로서 일어난다 (과장된 약리학). 이것은 와파린의 약리 효과의 확대가 출혈이기 때문에, 와파린의 사용과 특히 관련된다. 많은 상이한 인자들이 ADR의 발달에 기여할 수 있지만, 효소 수준에서의 약물 상호작용, 효소 활성에서의 유전적 변형, 및/또는 기관 기능장애 (간, 신장)로 인해 증가된 약물 수준을 유도하는 변형된 약물 대사가 ADR의 발생에서 특히 중요한 역할을 한다.
와파린을 사용하는 약물 요법은, 와파린의 대사가 복잡하고 심방세동으로 고통받는 환자에게 일반적으로 처방되는 약물, 예를 들어 아미오다론을 비롯한 기타 약물의 주체와 상호작용하기 쉽기 때문에 특히 어렵다. 와파린은 비타민 K 에폭시드 리덕타아제 (VKER) 효소에서 상이한 고유 활성을 갖는 거울상이성질체의 혼합물이다. 이들 거울상이성질체는 상이한 CYP450 이소자임을 사용하는 상이한 대사 경로를 갖는다. CYP450 대사 시스템은 식이 및 기타 약물치료와 같은 외부 인자의 주체에 의해 매우 잘 유발될 수 있거나 또는 억제될 수 있다. 또한, CYP450 시스템은 많은 유전적 변화를 받기 쉽고, 낮은 수용력을 가지며, 쉽게 포화될 수 있다. 이러한 이유로 와파린의 대사는 예견할 수 없는 변화를 받기 쉽고, 각각의 거울상이성질체는 VKER 효소에서 상이한 대사 경로 및 상이한 효능을 갖는다.
게다가, VKER 효소에서의 와파린 활성은 수 시간 (인자 VII) 내지 수 일 (인자 X) 범위의 상이한 고유 반감기를 갖는 응고 인자 II, VII, IX, 및 X의 억제를 야기한다. 이러한 복잡한 상황 때문에, 와파린의 약리 효과 (증가된 응고 시간)는 1회 투약 후 단지 5 내지 10일만 뚜렷하다. 따라서, 와파린 요법이 예상하기에 매우 어려운 이유 및 환자들이 사망을 포함한 출혈 합병증의 높은 위험에 처한 이유를 이해하는 것은 용이하다. 와파린 요법의 현 상태에서, 와파린 치료 환자들은 모니터되고 어떠한 초기 출혈 합병증의 위험이라도 감지하기 위해 주 1회 응고 연 구소에 보고하여야 한다. 이러한 엄격한 모니터 시스템에도 불구하고, 많은 와파린 치료 환자들이 출혈 합병증으로 매년 죽는다.
P450 대사의 "시련 (gauntlet)"을 통과해야만 하는 약물 개발과 관련된 잠재적인 임상 문제 및 사업 위험이 다음 두 가지 사실에 의해 미국에서 현저하게 증가한다: 1) 미국에서 조제된 처방 수가 해마다 약 30억 또는 1인당 10건으로 증가해왔고, 2) 특히 연장자이며 보다 복잡한 의료 문제를 안고 있는 환자들이 다수의 약물을 복용하는 경향이 있다. 후자의 문제는 대상체가 네 가지 이상의 약물을 복용하는 경우 ADR의 발생이 기하급수적으로 증가하기 때문에 중요하다. 다제병용 (polypharmacy)을 피하는 것이 좋은 습관이지만, 많은 경우 환자들이 복잡한 의료 상태를 효과적으로 치료하는 상이한 종류의 약물을 필요로 하기 때문에 불가능하다.
CYP 대사와 관련된 치명적인 ADR을 일으키기 때문에 FDA에 의해 취소된 실패한 약물들에 의해 약물 R＆D의 상황은 어수선하다. 이들 약물은 임상적으로 유효하였고, 많은 경우 상업적으로 성공하였다. CYP450 대사와 관련된 ADR-관련 사망 때문에 취소된 주목할 만한 약물에는 테르페나딘 (1998년 2월), 아스테미졸 (1999년 7월) 및 시사프리드 (2000년 1월)가 포함된다. 이들 각각의 경우에, CYP3A4와 관련된 약물 상호작용은 IKr이라 지칭되는 심장 내 특정 유형의 칼륨 채널을 유의하게 억제하고 차례로 QT 간격을 연장시키는 정도로 약제의 농도를 증가시키고, 토르사트 드 포인트 (torsades de pointes)라 지칭되는 잠재적으로 치명적인 형태의 심 실성 빈부정맥을 일으킨다.
따라서, CYP450에 좌우되지 않고 조절가능하며 예견가능한 대사 경로을 갖는 와파린 유사체는 매우 바람직하고, 심방세동 환자를 치료하는데 이용가능한 약물 필수품에 대한 중요한 첨가물이 될 것이다. 특정 와파린 유사체는 이전에 보고된 바 있다. 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 WO 02/085882를 참조하기 바란다.
발명의 개요
본 발명은 항응고제로서 유용하거나 또는 항응고 요법에 유용한 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
넓은 면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 이성질체를 제공한다.
Figure 112006080143769-pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 -(C1-C4 알킬)-CO2R2이고,
여기서 R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 0, 1, 또는 2이고;
Ar은 -COR5, -(C1-C6 알킬)-COR5, -(C0-C6 알킬)-O-R6, 할로겐, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시인 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴기이고,
여기서 R5는 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 헤테로시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬), 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C8 알콕시, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C6 알카노일, 아릴 C1-C6 알카노일, 아릴 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-아릴, 또는 아릴이고, 여기서 알카노일기의 알킬부는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 아릴기는 치환가능한 각 위치에서 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 VKER과 상호작용하고/하거나 항응고제로서 및/또는 항응고 요법에 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성 물, 및 응고 장애 치료에서 상기 화합물 또는 조성물을 이용하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 장애를 갖거나 또는 응고 장애로 발전할 위험이 있고 이의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 대상 화합물 뿐만 아니라 대상 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 3-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 2는 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 3은 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 4는 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-메틸-프로필 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 5는 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 4-플루오로-벤질 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 6은 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 7은 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오 로-1-메틸-에틸 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 8은 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 9는 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에틸 에스테르의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 10은 와파린의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 11은 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조산의 VKER 억제 활성도를 나타낸다.
도 12는 인간 마이크로좀 풀에서 시토크롬 P450 및 에스테라아제에 의한 대사상의 불화 효과를 나타낸다. 최대 면적비는 NADPH의 존재 (검은 막대) 또는 부재 (흰 막대)하에서의 마이크로좀의 인큐베이션을 나타낸다. 검은 막대는 CYP450 + 에스테라아제를 나타내고, 흰 막대는 에스테라아제 단독을 나타낸다.
도 13은 인간 마이크로좀 풀에서 시토크롬 P450 및 에스테라아제에 의한 대사상의 불화 효과를 나타낸다. 최대 면적비는 NADPH의 존재 (검은 막대) 또는 부재 (흰 막대)하에서의 마이크로좀의 인큐베이션을 나타낸다. 검은 막대는 CYP450 + 에스테라아제를 나타내고, 흰 막대는 에스테라아제 단독을 나타낸다.
도 14는 공지된 에스테라아제 억제제인 파라옥손의 부재 (검은 막대)하에서 또는 파라옥손의 존재 (흰 막대)하에서, NADPH를 함유하는 인간 마이크로좀 풀에서의 모 화합물의 소멸을 나타낸다.
한 면에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물, 즉 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물, 즉 R1이 H 또는 -(C1-C4 알킬)-CO2R2이고, R2가 H인 화학식 I-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물, 즉 n이 1이고, R3이 할로겐인 화학식 I-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 I-b의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 I-e의 화합물, 즉 p가 1인 화학식 I-c 또는 I-d의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 화학식 I의 화합물인 화학식 II의 화합물 및 염을 제공한다.
Figure 112006080143769-pct00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 H 또는 CH2COOH이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R20, R30, 및 R40은 독립적으로 H, -(C0-C6 알킬)-COR5, -(C1-C6 알킬)-COR5, -(C0-C6 알킬)-O-R6, 할로겐, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
여기서 R5는 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬), 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시이고, 여기서 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C6 알카노일, 페닐 C1-C6 알카노일, (C1-C6 알킬)-O-페닐, 페닐 C1-C6 알킬, 또는 페닐이고, 여기서 알카노일기의 알킬부는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 페닐기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또 는 5개의 기로 임의로 치환된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물, 즉 R1이 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-b의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 II-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-c의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-b의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-d의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬 아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-e의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-c의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-f의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-g의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-h의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 II-g의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-i의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-j의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-k의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 II-j의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-l의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-l1의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 II-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-m의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 II-l의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-n의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 II-l의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-o의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, II-j, II-k, II-l, II-l1, II-m 또는 II-n 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-p의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-o의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-o의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-o, II-p 또는 II-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-q1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-q2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-q3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-o, II-p 또는 II-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q8의 화합물, 즉 R20이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 II-a에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 II-q8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 II-q9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 II-q10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-q8, II-q9, II-q10 또는 II-q11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-q12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-q12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-q8, II-q9, II-q10, II-q11, II-q12, II-q13 또는 II-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-q15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-q16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-q17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-q21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-q8, II-q9, II-q10, II-q11, II-q12, II-q13 또는 II-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-r의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-s의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 II-r의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-t의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-s의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-u의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-v의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕 시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-t의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-w의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-x의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-y의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 II-x의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-z의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-aa의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로 겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-bb의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 II-aa의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-cc의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-dd의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 II-cc의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ee의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 II-cc의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ff의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 II-cc의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-gg의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-r, II-s, II-t, II-u, II-v, II-w, II-x, II-y, II-z, II-aa, II-bb, II-cc, II-dd, II-ee 또는 II-ff 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-hh의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-gg의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-gg의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-gg, II-hh 또는 II-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-ii1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학 식 II-ii3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-ii2의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-gg, II-hh 또는 II-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii8의 화합물, 즉 R20이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 II-r에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 II-ii8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii10의 화합물, 즉 R20이 -(C0- C6 알킬)-O-R6인 화학식 II-ii9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 II-ii10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-ii8, II-ii9, II-ii10 또는 II-ii11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ii12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-ii12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-ii8, II-ii9, II-ii10, II-ii11, II-ii12, II-ii13 또는 II-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-ii15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ii16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-ii17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ii21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-ii8, II-ii9, II-ii10, II-ii11, II-ii12, II-ii13 또는 II-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-jj의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-kk의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-jj의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ll의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-mm의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-kk의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-nn의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-oo의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-pp의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 II-oo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-qq의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-rr의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ss의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 II-rr의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-tt의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-uu의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 II-tt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-vv의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 II-tt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ww의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 II-tt의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xx의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-jj, II-kk, II-ll, II-mm, II-nn, II-oo, II-pp, II-qq, II-rr, II-ss, II-tt, II-uu, II-vv 또는 II-ww 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-yy의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-xx의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-xx의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-xx, II-yy 또는 II-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-zz1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-zz2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-zz3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-xx, II-yy 또는 II-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz8의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 II-zz8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz10의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 II-zz9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz11의 화합물, 즉 R30이 -(C0- C4 알킬)-O-R6인 화학식 II-zz10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz12의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-zz8, II-zz9, II-zz10 또는 II-zz11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz13의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-zz12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz14의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-zz12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-zz8, II-zz9, II-zz10, II-zz11, II-zz12, II-zz13 또는 II-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-zz15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz17의 화합물, 즉 R3이 할로 겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-zz16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-zz17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-zz21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-zz8, II-zz9, II-zz10, II-zz11, II-zz12, II-zz13 또는 II-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-aaa의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-bbb의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기 로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-aaa의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ccc의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ddd의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-bbb의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-eee의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람 직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 II-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-fff의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ggg의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 II-fff의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-hhh의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 II-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-iii의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-jjj의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 II-iii의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-kkk의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 II-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-lll의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 II-kkk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-mmm의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 II-kkk의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-nnn의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 II-kkk의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ooo의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-aaa, II-bbb, II-ccc, II-ddd, II-eee, II-fff, II-ggg, II-hhh, II-iii, II-jjj, II-kkk, II-lll, II-mmm 또는 II-nnn 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ppp의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ooo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-qqq의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-ooo의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-rrr의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-ooo, II-ppp 또는 II-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-sss의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-rrr의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-ttt의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-sss의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-uuu의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-vvv의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-ttt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-www의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-ooo, II-ppp 또는 II-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx1의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R30이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx2의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 II-xxx1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx3의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 II-xxx2에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx4의 화합물, 즉 R30이 -(C0- C4 알킬)-O-R6인 화학식 II-xxx3에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx5의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3 또는 II-xxx4 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx6의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-xxx5의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx7의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 II-xxx5의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx8의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3, II-xxx4, II-xxx5 또는 II-xxx6 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx9의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 II-xxx8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx10의 화합물, 즉 R3이 할로 겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 II-xxx9의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx11의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 II-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx12의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 II-xxx10의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx13의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 II-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 II-xxx14의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3, II-xxx4, II-xxx5, II-xxx6 또는 II-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 즉 Ar이 임의로 치환된 나프틸기인 하기 화학식의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006080143769-pct00003
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 H 또는 CH2COOH이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R20, R30, R40 및 R80은 독립적으로 H, -(C0-C6 알킬)-COR5, (C0-C6 알킬)-O-R6, 할로겐, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
여기서 R5는 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C6 알카노일, 페닐 C1-C6 알카노일, (C1-C6 알킬)-O-페닐 또는 페닐이고, 여기서 페닐기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-a의 화합물, 즉 R1이 H인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-b의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 III-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-c의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-b의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-d의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬 아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-e의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-c의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-f의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-g의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-h의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 III-g의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-i의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-j의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-k의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 III-j의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-l의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-l1의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 III-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-m의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로 겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 III-l의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-n의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 III-l의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-o의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, III-i, III-j, III-k, III-l, III-l1, III-m 또는 III-n 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-p의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-o의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-o의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-o, III-p 또는 III-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q2의 화합물, 즉 R3이 할로 겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-q1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-q2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-q3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-o, III-p 또는 III-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q8의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III-a에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F 임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 III-q8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III-q9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 III-q10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-q8, III-q9, III-q10 또는 III-q11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-q12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-q12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-q8, III-q9, III-q10, III-q11, III-q12, III-q13 또는 III-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-q15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-q16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-q17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-q21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-q8, III-q9, III-q10, III-q11, III-q12, III-q13 또는 III-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-r의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-s의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 III-r의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-t의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-s의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-u의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕 시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-v의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-t의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-w의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-x의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-y의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 III-x의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-z의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-aa의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-bb의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 III-aa의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-cc의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-dd의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 III-cc의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ee의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 III-cc의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ff의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 III-cc의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-gg의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-r, III-s, III-t, III-u, III-v, III-w, III-x, III-y, III-z, III-aa, III-bb, III-cc, III-dd, III-ee 또는 III-ff 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-hh의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-gg의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-gg의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-gg, III-hh 또는 III-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-ii1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-ii3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-ii2의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-gg, III-hh 또는 III-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii8의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 III-ii8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III-ii9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 III-ii10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-ii8, III-ii9, III-ii10 또는 III-ii11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ii12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-ii12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-ii8, III-ii9, III-ii10, III-ii11, III-ii12, III-ii13 또는 III-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-ii15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ii16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-ii17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ii21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-ii8, III-ii9, III-ii10, III-ii11, III-ii12, III-ii13 또는 III-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-jj의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-kk의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-jj의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ll의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-mm의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-kk의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-nn의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-oo의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-jj의 화합물을 제공 한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-pp의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 III-oo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-qq의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-rr의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ss의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 III-rr의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-tt의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-uu의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3 인 화학식 III-tt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-vv의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 III-tt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ww의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 III-tt의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xx의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-jj, III-kk, III-ll, III-mm, III-nn, III-oo, III-pp, III-qq, III-rr, III-ss, III-tt, III-uu, III-vv 또는 III-ww 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-yy의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-xx의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-xx의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-xx, III-yy 또는 III-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-zz1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-zz2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-zz3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-xx, III-yy 또는 III-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz8의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 III-zz8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz10의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III-zz9에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz11의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 III-zz10에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz12의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-zz8, III-zz9, III-zz10 또는 III-zz11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz13의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-zz12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz14의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-zz12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-zz8, III-zz9, III-zz10, III-zz11, III-zz12, III-zz13 또는 III-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-zz15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-zz16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-zz17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-zz21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-zz8, III-zz9, III-zz10, III-zz11, III-zz12, III-zz13 또는 III-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-aaa의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-bbb의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-aaa의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ccc의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1- C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ddd의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-bbb의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-eee의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 III-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-fff의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-aaa의 화합물을 제공 한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ggg의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 III-fff의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-hhh의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 III-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-iii의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-jjj의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 III-iii의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-kkk의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 III-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-lll의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3 인 화학식 III-kkk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-mmm의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 III-kkk의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-nnn의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 III-kkk의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ooo의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-aaa, III-bbb, III-ccc, III-ddd, III-eee, III-fff, III-ggg, III-hhh, III-iii, III-jjj, III-kkk, III-lll, III-mmm 또는 III-nnn 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ppp의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ooo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-qqq의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-ooo의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-rrr의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-ooo, III-ppp 또는 III-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-sss의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-rrr의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-ttt의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-sss의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-uuu의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-vvv의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-ttt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-www의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-ooo, III-ppp 또는 III-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx1의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R30 이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx2의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐 또는 페닐일 수 있는 화학식 III-xxx1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx3의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 III-xxx2에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx4의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 III-xxx3에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx5의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고 R80이 H, Cl 또는 OCF3인 화학식 III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3 또는 III-xxx4 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx6의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-xxx5의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx7의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 III-xxx5의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx8의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, III-xxx6 또는 III-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx9의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 III-xxx8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx10의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3 또는 OCF3인 화학식 III-xxx9의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx11의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 III-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx12의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 III-xxx10의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx13의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 III-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 III-xxx10의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, III-xxx6 또는 III-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 이의 염, 즉 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006080143769-pct00004
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 H 또는 CH2COOH이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R20, R30 및 R40은 독립적으로 H, -(C0-C6 알킬)-COR5, -(C1-C6 알킬)-COR5, (C0-C6 알킬)-OR6, 할로겐, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
여기서 R5는 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C6 알카노일, 페닐 C1-C6 알카노일, (C1-C6 알킬)-O-페닐, 페닐 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 알카노일기의 알킬부는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며, 페닐기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-a의 화합물, 즉 R1이 H인 화학식 IV의 화 합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-b의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 IV-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-c의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-b의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-d의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-e의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알 킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-c의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-f의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-g의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-h의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 IV-g의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-i의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-j의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-k의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 IV-j의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-l의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-l1의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 IV-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-m의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 IV-l의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-n의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 IV-l의 화합물을 제공한다. 한 경우, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-o의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e, IV-f, IV-g, IV-h, IV-I, IV-j, IV-k, IV-l, IV-l1, IV-m, 또는 IV-n 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-p의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-o의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-o의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-o, IV-p, 또는 IV-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-q1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-q2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학 식 IV-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-q3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-o, IV-p, 또는 IV-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q8의 화합물, 즉 R20이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 IV-a에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F임)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6는 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 IV-q8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q10의 화합물, 즉 R20이 -(C0- C6 알킬)-O-R6인 화학식 IV-q9에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 IV-q10에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-q8, IV-q9, IV-q10, 또는 IV-q11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-q12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-q12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-q8, IV-q9, IV-qlO, IV-q11, IV-q12, IV-q13, 또는 IV-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-q15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-q16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-q17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-q21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-q8, IV-q9, IV-q10, IV-q11, IV-q12, IV-q13, 또는 IV-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-r의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-s의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6알킬)-COR5인 화학식 IV-r의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-t의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-s의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-u의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-v의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-t의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-w의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-x의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-y의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬) 아미노인 화학식 IV-x의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-z의 화합물, 즉 R5가 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-aa의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 인 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-bb의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 IV-aa의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-cc의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-dd의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 IV-cc의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ee의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는, 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 IV-cc의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ff의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 IV-cc의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-gg의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-r, IV-s, IV-t, IV-u, IV-v, IV-w, IV-x, IV-y, IV-z, IV-aa, IV-bb, IV-cc, IV-dd, IV-ee, 또는 IV-ff 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-hh의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-gg의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-gg의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-gg, IV-hh, 또는 IV-ii 중 어느 하나를 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-ii1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-ii3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-ii2의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-gg, IV-hh, 또는 IV-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii8의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R20이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 IV에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6은 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 IV-ii8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 IV-ii9를 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii11, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)- O-R6인 화학식 IV-ii10에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10, 또는 IV-ii11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-ii12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10, IV-ii11, IV-ii12, IV-ii13, 또는 IV-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-ii15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii17의 화합물, 즉 R3이 할로 겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-ii16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-ii17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-ii17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ii21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10, IV-ii11, IV-ii12, IV-ii13, 또는 IV-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-jj의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-kk의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의 로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-jj의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ll의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-mm의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-kk의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-nn의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바 람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-oo의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-pp의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬) 아미노인 화학식 IV-oo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-qq의 화합물, 즉 R5가 1개의 임의로는 OH로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-rr의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ss의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 IV-rr의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-tt의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-uu의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 IV-tt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-vv의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 IV-tt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ww의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 IV-tt의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xx의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-jj, IV-kk, IV-ll, IV-mm, IV-nn, IV-oo, IV-pp, IV-qq, IV-rr, IV-ss, IV-tt, IV-uu, IV-vv, 또는 IV-ww 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-yy의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-xx의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-xx의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-xx, IV-yy, 또는 IV-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-zz1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-zz2의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3 인 화학식 IV-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-xx, IV-yy, 또는 IV-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz8의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 IV에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz9의 화합물, 즉 R6은 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6은 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 IV-zz8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz10의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 IV-zz9에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz11의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 IV-zz10에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz12의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상은 H인 화학식 IV-zz8, IV-zz9, IV-zz10, 또는 IV-zz11의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz13의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시 (C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-zz12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz14의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-zz12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-zz8, IV-zz9, IV-z10, IV-zz11, IV-zz12, IV-zz13, 또는 IV-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-zz15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-zz16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-zz17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-zz21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-zz8, IV-zz9, IV-zz10, IV-zz11, IV-zz12, IV-zz13, 또는 IV-zz14 중 어느 하나를 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-aaa의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-bbb의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미 노, 또는 모노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환되는 화학식 IV-aaa의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ccc의 화합물, 즉 R5는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ddd의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-bbb의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-eee의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는, 시클로프로필)로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 IV-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-fff의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ggg의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬) 아미노인 화학식 IV-fff의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-hhh의 화합물, 즉 R5가 임의로는 1개의 OH로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 IV-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-iii의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-jjj의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 IV-iii의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-kkk의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 IV-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-lll의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 IV-kkk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-mmm의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 IV-kkk의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-nnn의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 IV-kkk의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ooo의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-aaa, IV-bbb, IV-ccc, IV-ddd, IV-eee, IV-fff, IV-ggg, IV-hhh, IV-iii, IV-jjj, IV-kkk, IV-lll, IV-mmm, 또는 IV-nnn 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ppp의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-ooo의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-qqq의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-ooo의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-rrr의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-ooo, IV-ppp, 또는 IV-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-sss의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-rrr의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-ttt의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-sss의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-uuu의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-vvv의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-ttt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-www의 화합물, 즉 R3이 CF3 또 는 OCF3인 화학식 IV-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-ooo, IV-ppp, 또는 IV-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx1의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R30이 (C0-C6 알킬)-OR6인 화학식 IV에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx2의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 IV-xxx1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx3의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 IV-xxx2에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx4의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 IV-xxx3에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx5의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H인 화학식 IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3, 또는 IV-xxx4 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx6의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-xxx5의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx7의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 IV-xxx5의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명의 화학식 IV-xxx8의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxx11, IV-xxx4, IV-xxx5, 또는 IV-xxx6 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx9의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 IV-xxx8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx10의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 IV-xxx9의 화합물을 제 공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx11의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 IV-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx12의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 IV-xxx10의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx13의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 IV-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV-xxx14의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxx4, IV-xxx5, IV-xxx6, 또는 IV-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 즉 Ar이 하기 화학식 V의 나프틸 기에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006080143769-pct00005
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 H 또는 CH2COOH이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
R20, R30, R40, 및 R80은 독립적으로 H, -(C0-C6 알킬)-COR5, -(C1-C6 알킬)-COR5, (C0-C6알킬)-O-R6, 할로겐, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
여기서 R5는 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 1개의 OH로 임의로 치환된 C1-C6 할로알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되고;
R6는 C1-C6 알카노일, 페닐 C1-C6 알카노일, (C1-C6 알킬)-O-페닐, 또는 페닐이고, 여기서 페닐기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또 는 5개의 기로 임의로 치환된다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-a의 화합물, 즉 R1이 H인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-b의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 V-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-c의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-b의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-d의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-e의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환되는 화학식 V-c의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-f의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-g의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 V-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-h의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 V-g의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-i의 화합물, 즉 R5가 임의로는 1개의 OH로 치환된 C1-C6 할로알콕시인 화학식 V-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-j의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-k의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 V-j의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-l의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-l1의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 V-i의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-m의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 V-l의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-n의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 V-l의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-o의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, V-f, V-g, V-h, V-I, V-j, V-k, V-l, V-l1, V-m, 또는 V-n 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-p의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-o의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-o의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-o, V-p, 또는 V-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-q1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-q2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-q3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-q3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-o, V-p, 또는 V-q 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q8의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V-a에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)- 페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 V-q8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V-q9에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 V-q10의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q12의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-q8, V-q9, V-q10, 또는 V-q11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-q12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q14의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-q12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-q8, V-q9, V-q10, V-q11, V-q12, V-q13, 또는 V-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-q15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-q16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-q17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-q17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-q21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-q8, V-q9, V-q10, V-q11, V-q12, V-q13, 또는 V-q14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-r의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-s의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)- COR5인 화학식 V-r의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-t의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-s의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-u의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-v의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노 로 임의로 치환되는 화학식 V-t의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-w의 화합물, 즉 R4가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-t의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-x의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 V-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-y의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬) 아미노인 화학식 V-x의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-z의 화합물, 즉 R5가 C1-C6 할로알콕시이고, 임의로는 1개의 OH로 치환된 화학식 V-s의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-aa의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-bb의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 V-aa의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-cc의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-z의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-dd의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 V-cc의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ee의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각 할로겐이 F임)인 화학식 V-cc의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ff의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 V-cc의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-gg의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-r, V-s, V-t, V-u, V-v, V-w, V-x, V-y, V-z, V-aa, V-bb, V-cc, V-dd, V-ee, 또는 V-ff 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-hh의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C4)알킬아미노, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-gg의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii의 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-gg의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-gg, V-hh, 또는 V-ii에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-ii1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii4의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-ii3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시힌 화학식 V-ii2의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-ii2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-gg, V-hh, 또는 V-ii 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii8의 화합물, 즉 R1이 CH2CO2H이고 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디 C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)- 페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 V-ii8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii10의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V-ii9에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii11의 화합물, 즉 R20이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 V-ii10에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii12의 화합물, 즉 R3O 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-ii8, V-ii9, V-ii10, 또는 V-ii11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii13의 화합물, 즉 R30 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시 (C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-ii12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii14이 화합물, 즉 R30 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-ii12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-ii8, V-ii9, V-ii0O, V-ii11, V-ii12, V-ii13, 또는 V-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-ii15의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-ii16의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-ii17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-ii17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ii21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-ii8, V-ii9, V-ii10, V-ii11, V-ii12, V-ii13, 또는 V-ii14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-jj이 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(C0-C6알킬)-COR5인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-kk의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의 로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-jj의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ll의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-mm의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환된 인 화학식 V-kk의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-nn의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바 람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-kk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-oo이 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 V-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-pp의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 화학식 V-oo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-qq의 화합물, 즉 R5가 C1-C6 할로알콕시이고, 임의로는 1개의 OH로 치환된 화학식 V-jj의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-rr의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ss의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 V-rr의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-tt의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로 겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-qq의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-uu의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 V-tt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-vv의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각 할로겐은 F임)인 화학식 V-tt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ww의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 V-tt의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xx의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 적어도 하가나 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-jj, V-kk, V-ll, V-mm, V-nn, V-oo, V-pp, V-qq, V-rr, V-ss, V-tt, V-uu, V-vv, 또는 V-ww 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-yy의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시 (C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-xx의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-xx의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz1의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-xx, V-yy, 또는 V-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz2의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-zz1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz3의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-zz2의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz4이 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz5의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-zz3의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz6의 화합물, 즉 R3이 CF3 또 는 OCF3인 화학식 V-zz3의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz7의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-xx, V-yy, 또는 V-zz 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz8의 화합물, 즉 R1이 H이고 R30이 -(CO-C6알킬)-O-R6인 화학식 V에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz9의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 V-zz8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz10, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V-zz9에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz11의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 V-zz 10에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz12의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-zz8, V-zz9, V-zz10, 또는 V-zz11 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz13의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시 (C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-zz12의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz14의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-zz12의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz15의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-zz8, V-zz9, V-z10, V-zz11, V-zz12, V-zz13, 또는 V-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz16의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-zz15의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz17의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-zz16의 화합물을 제공 한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz18의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz19의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-zz17의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz20의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-zz17의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-zz21의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-zz8, V-zz9, V-zz10, V-zz11, V-zz12, V-zz13, 또는 V-zz14 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-aaa의 화합물, 즉 R1이 CH2COOH이고 R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-bbb의 화합물, 즉 R5가 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C3-C7 시클로알킬, -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SO2-페닐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-aaa의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ccc의 화합물, 즉 R5가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ddd의 화합물, 즉 R5가 -SO2-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 할로알킬) 또는 -SOSO페닐인 1개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-bbb의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-eee의 화합물, 즉 R5가 C3-C7 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬, 보다 더 바람직하게는, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고, 상기 고리부는 치환 가능한 위치에서 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, 또는 모노 또는 디알킬아미노인 기로 임의로 치환되는 화학식 V-bbb의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-fff의 화합물, 즉 R5가 OH, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 또는 C1-C6 할로알콕시인 화학식 V-aaa이 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ggg의 화합물, 즉 R5가 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬) 아미노인 화학식 V-fff의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-hhh의 화합물, 즉 R5가 C1-C6 할로알콕시이고, 임의로는 1개의 OH로 치환된 화학식 V-aaa의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-iii의 화합물, 즉 R5가 -CH2C(할로겐)2C(할로겐)3, -CH2CH2C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-jjj의 화합물, 즉 R5가 -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3인 화학식 V-iii의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-kkk의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)C(할로 겐)2C(할로겐)3, -CH(CH2할로겐)2, -CH(CH3)C(할로겐)3, -CH(C(할로겐)3)2, -C(CH3)(C(할로겐)3)2, 또는 -CH(OH)C(할로겐)3 (여기서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F 또는 Cl임)인 화학식 V-hhh의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-lll의 화합물, 즉 R5가 -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3)(CF3)2, 또는 -CH(OH)CF3인 화학식 V-kkk의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-mmm의 화합물, 즉 R5가 -C(CH3)(C(할로겐)3)2 (바람직하게는 각각의 할로겐은 F임)인 화학식 V-kkk의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-nnn의 화합물, 즉 R5가 -CH(OH)C(할로겐)3인 화학식 V-kkk의 화합물을 제공한다. 한 경우,, R5에서의 입체 중심은 S-배위이다. 또 다른 경우, R5에서의 입체 중심은 R-배위이다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ooo의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-aaa, V-bbb, V-ccc, V-ddd, V-eee, V-fff, V-ggg, V-hhh, V-iii, V-jjj, V-kkk, V-lll, V-mmm, 또는 V-nnn 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ppp의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C4)알킬아미노, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-ooo의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-qqq의 화합물, 즉 화학식 V-ooo의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-rrr의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-ooo, V-ppp, 또는 V-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-sss의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-rrr의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-ttt의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-sss의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-uuu의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-vvv의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-ttt의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-www의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-ttt의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-ooo, V-ppp, 또는 V-qqq 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx1의 화합물, 즉 R1이 CH2C02H이고, R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx2의 화합물, 즉 R6이 알카노일기의 알킬부가 하나 이상의 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는, F)으로 치환된 C1-C6 알카노일이거나, 또는 R6이 페닐기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, OH, C1-C4 할로알킬 (예컨대, CF3), C1-C4 할로알콕시 (예컨대, OCF3), 아미노, 또는 모노 또는 디C1-C6 알킬아미노인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-페닐, -(C1-C4 알카노일)-페닐, 또는 페닐일 수 있는 화학식 V-xxx1의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx3의 화합물, 즉 R30이 -(C0-C6 알킬)-O-R6인 화학식 V-xxx2에 따르는 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx4, 즉 R30이 -(C0-C4 알킬)-O-R6인 화학식 V-xxx3에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx5의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나 이 상이 H이고, R80이 H, Cl, 또는 OCF3인 화학식 V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3, 또는 V-xxx4 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx6의 화합물, 즉 R20 및 R40 중 하나가 할로겐 (한 면에서, F 또는 Cl임), OH, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-xxx5의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx7의 화합물, 즉 R20 및 R40 둘 다 H인 화학식 V-xxx5의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx8의 화합물, 즉 n이 1인 화학식 V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3, V-xxx4, V-xxx5, V-xxx6, 또는 V-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx9의 화합, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C2 할로알킬, 또는 C1-C2 할로알콕시인 화학식 V-xxx8의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx10의 화합물, 즉 R3이 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, 또는 OCF3인 화학식 V-xxx9의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명 화학식 V-xxx11의 화합물, 즉 R3이 할로겐인 화학식 V-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx12의 화합물, 즉 R3이 OH, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 화학식 V-xxx10의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx13의 화합물, 즉 R3이 CF3 또는 OCF3인 화학식 V-xxx10의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 V-xxx10의 화합물, 즉 n이 0인 화학식 V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3, V-xxx4, V-xxx5, V-xxx6, 또는 V-xxx7 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 이전에 언급된 임의의 면에 따르는 화합물이고, R20이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 경우, 바람직하게는 -(C0-C4알킬)-COR5, 보다 바람직하게는 -(C0-C2 알킬)-COR5, 보다 더 바람직하게는 -COR5이며, R5는 이전에 규정된 바와 같다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 이전에 언급된 임의의 면에 따르는 화합물이고, R30이 -(C0-C6 알킬)-COR5인 경우, 바람직하게는 -(C0-C4알킬)-COR5, 보다 바람직하게는 -(C0-C2 알킬)-COR5, 보다 더 바람직하게는 -COR5이며, R5는 이전에 규정된 바와 같다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 즉 하기 구조의 화학식 I의 화합물을 제공하고, 제약적으로 수용할 수 있는 이들의 염이다.
Figure 112006080143769-pct00006
상기 식에서,
R5는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-a의 화합물, 즉 R5는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C8 알킬인 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
이외의 또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-b의 화합물, 즉 R5가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3-C7 알킬인 화학식 VI-a의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-c의 화합물, 즉 R5가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3-C6인 화학식 VI-b의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-d의 화합물, 즉 R5가 1개 이상의 플루오로기로 치환된 C3-C6인 화학식 VI-c의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-e의 화합물, 즉 R5가 2개 이상의 플루오로기로 치환된 C3-C6인 화학식 VI-d의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-f의 화합물, 즉 R5가 6개의 플루오로기로 치환된 tert-부틸기인 화학식 VI-e의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-g의 화합물, 즉 R5가
Figure 112006080143769-pct00007
인 화학식 VI-f의 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-h의 화합물, 즉 화학식 VI의 화합물, 즉 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트, 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-i의 화합물, 즉 화학식 VI의 화합물의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트를 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-j의 화합물, 즉 화학식 VI-h의 화합물의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 나트륨 또는 칼륨염을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VI-k의 화합물, 즉 화학식 VI-j의 화합물의 나트륨염을 제공한다.
R5가 H인 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI의 화합물이 인간을 포함하는 포유류에 투여될 경우 주요 대사물질이다.
이들은 VKER 요소에서 실질적으로 활성이 손실되나, 이들은 환자의 약물 수 준을 모니터하는데 유용하다.
본원에 개시된 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조산 및 다른 산(즉 R5가 H인 화합물)은 본 발명의 목적하는 할로겐화 에스테르를 제조하는데 매우 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물을 포함한다.
Figure 112006080143769-pct00008
Figure 112006080143769-pct00009
용어 "알콕시"는 산소 연결을 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예로는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 펜톡시, tert-부틸옥시, 및 헥실옥시가 포함된다.
"알킬"은 직선형 또는 분지형, 비환형 탄화수소를 의미한다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert- 부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸, 및 옥틸이 포함된다. "C1-C6 알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개인 직선형 또는 분지형, 비환형 알킬기를 지칭한다. 마찬가지로 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자가 1 내지 4개인 직선형 또는 분지형, 비환형 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 방향족 고리는 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 탄화수소 고리에 임의로 융합될 수 있거나 또는 그렇지 않을 경우 부착될 수 있다. 아릴기의 예로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 및 비페닐이 포함된다. 아릴기의 바람직한 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 보다 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸이다. 페닐이 가장 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 C3-C8 환형 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 또는 고리계를 나타내며, 여기서 상기 헤테로원자는 비-방향족 고리 내에 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 다른 헤테로시클로알킬 고리 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리 및/또는 페닐 고리에 임의로 융합되거나 또는 그렇지 않을 경우 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 3 내지 7원을 갖 는다. 헤테로시클로알킬기의 예로는, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피리디노닐, 및 피라졸리디닐이 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피리디노닐, 디히드로피롤리디닐, 및 피롤리디노닐을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함한다.
본 발명은 항응고 치료를 위한 물질 및 방법을 제공한다. 유리하게, 본 발명의 치료적 화합물은 저장에 있어서는 안정하지만, 생리적 환경에서 항응고 치료를 위해 사용가능한 다른 약물보다 짧은 반감기를 가지므로, 본 발명의 화합물은 보다 낮은 빈도의 부작용 및 독성으로 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 항응고 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 위험한 상태의 집단을 치료하는데 사용됨으로써 증상의 완화, 삶의 질 개선, 급성 및 장기간 합병증의 예방, 사망율 감소 및 수반되는 장애의 치료를 할 수 있다.
유리하게, 본 발명은 생리적 대사의 약물 해독 시스템에 의해 용이하게 대사되는 화합물을 제공한다. 구체적으로는, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 치료적 화합물은 할로겐화 에스테르기를 함유하며, 이는 치료적 이익을 제공하기 위한 상기 화합물의 능력을 손상시키지 않으면서, 이들 화합물이 가수분해효소, 특히 혈청 및/또는 시토졸 에스테라아제에 의해 보다 쉽게 분해되도록 한다. 유리하게, 이 화합물은 비타민 K 에폭시드 리덕타아제 (VKER) 효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
VKER 효소에서 그의 활성에 더하여, 에스테르 잔기에 있는 하나 이상의 할로겐 원자의 존재는 이들 화합물에 어떤 이로운 특성을 제공한다. 구체적으로, 이들 화합물에 할로겐을 부가하면 CYP450에 의해 그의 대사가 현저하게 감소하거나 제거되지만, 동시에 에스테라아제 매개 가수분해는 현저하게 증가한다. 따라서, 할로겐화는 뜻밖에도 그러한 할로겐화의 부재시 CYP450 대사가 선호될 경우 에스테라아제 대사를 선호하게 된다. 이러한 특성은 비-할로겐화 유사체에 비해 할로겐화 에스테르 화합물이 중요한 치료적 이점을 갖도록 한다.
본 발명의 할로겐화 화합물이 대사에 있어서 CYP450 효소에 의존하지 않기 때문에, 이는 CYP450 위치에서 다른 약물과 상호작용하지 않고, 따라서 그의 비-할로겐화 유사체와는 다르게 이미 다른 약물을 복용하던 환자에게 사용하기에 안전하다. 또한, 본 발명은 항응고 치료가 필요한 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료적 화합물이 에스테라아제에 의해 작용될 때 형성되는 분해 생성물에 관한 것이다. 이들 분해 생성물은, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 환자로부터 치료적 화합물의 제거를 모니터하는데 사용될 수 있다.
다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명은 응고 장애를 치료하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 가수분해 약물 해독 시스템, 우선적으로는 산화 약물 해독 시스템 에 의해 용이하게 대사되는 화합물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 가수분해효소, 특히 혈청 및/또는 시토졸 에스테라아제에 의해 분해되기 쉬운 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 응고 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 가수분해 약물 해독 시스템에 의해 보다 용이하게 대사되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 응고 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 가수분해효소, 특히 혈청 및/또는 시토졸 에스테라아제에 의해 보다 분해되기 쉽도록 고안된 약물의 유사체, 및 개체에게 상기 유사체를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
유리하게, 본 발명의 화합물의 사용은 CYP 시스템 (특히, CYP3A4 단편)을 포함하는 임상적으로 관련된 대사의 상호작용을 감소시킬 수 있고, ADR을 피하는 것을 돕는다. 이러한 화합물은 대사에 있어서 CYP450 효소 시스템에 의존하지 않고, 대신에 광범위하게 분포된 에스테라아제 및 실질적으로 약리적 비활성인 대사산물의 생성을 이용한다. 이러한 접근은 항응고 제제가 효능을 유지하면서 더욱 안전하게 하고, 또한 약물 개발의 재정적 위험을 유의하게 감소시킨다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항응고 치료에 유용한 치료적 화합물을 제공하는데, 이는 가수분해 효소에 의해 작용되는 할로겐화 에스테르기를 함유하여, 이로써 상기 화합물을 실질적으로 비활성이고 수용성인 대사산물로 분해시키고, 치료된 개체로부터 화합물의 효과적 제거를 촉진한다. 본원에 언급된 "실질적으로 비활성"인 대사산물은 모 화합물의 활성에 비해, 예를 들어 약 10％ 이하 (더욱 바람직하게는 약 5％ 이하; 보다 더욱 바람직하게는 약 2％ 이하; 가장 바람직 하게는 약 1％ 이하)의 활성을 나타낼 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료적 화합물은 플라즈마 에스테라아제, 조직 에스테라아제, 및/또는 비-산화/가수분해 마이크로좀 에스테라아제에 의해 대사된다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명의 치료적 화합물이 에스테라아제에 의해 작용되는 경우에 생성되는 분해 생성물에 관한 것이다. 소변 또는 혈청 내의 이러한 분해 생성물의 존재는 환자로부터 치료적 화합물의 제거율을 모니터하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 독특하고 이로운 치료적 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 특히, 치료제 (표적 약물) 내로 에스테르기를 도입하는 것을 포함하는 보다 적은 독성의 치료제를 제조하는 방법이 교시되어 있다. 에스테르 결합은 표적 약물의 제조 과정에 편리한 장소에서 화합물로 도입될 수 있다. 또한, 에스테르 결합의 민감도는 에스테르 위치에서 약물을 절단하는 가수분해효소 또는 에스테라아제의 가수분해 활성을 방해하거나 증진시키는 측기의 부가에 의해 조종될 수 있다. 그러한 측기 부가의 방법 뿐만 아니라 측기 그 자체가 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 본원에 제공된 지침을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다.
추가로 본 발명은 치료 유효량의 할로겐화 에스테르 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 항응고 치료법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 할로겐화 에스테르 및 상기 에스테르 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서 환자는 인간이지만, 비-인간 동물도 치료될 수 있다.
후보 약물들이 FDA 승인을 얻는데 실패하는 3가지 주요한 이유는 해로운 약 물-약물 상호작용 (DDI), 간 기능 시험 (LFT) 수치의 상승, 및 토르사트 드 포인트 (TDP)를 야기하는 QT 연장이다. 이러한 이유는 모두 기본적으로 대사와 어느 정도 관련이 있다. 2가지 대사의 경로 (하나는 산화, 다른 하나는 비-산화 경로임)를 가지며 그 구조로 제조된 약물은 제약 산업에서 매우 바람직하다. 산화 대사 경로 중 하나가 포화되거나 또는 기능하지 않는 경우, 별도의 비-산화 대사 경로는 치료되는 대상체에게 별도의 약물 해독 경로 (탈출 경로)를 제공한다. 주요 경로가 차단되는 경우, 이중 대사 경로는 탈출 대사 경로를 제공하기 위해 바람직하고 필요한 반면, 본 발명에 개시된 화합물과 같은 VKER 억제제의 경우, 산화 대사가 약물-약물 상호작용에 특히 민감하기 때문에 주요 대사 경로가 비-산화적인 것은 매우 중요하다. 본 발명의 할로겐화 에스테르는 반드시 그렇지는 않지만, 주로 비-산화 효소 시스템인 에스테라아제에 의해 대사되므로, 다른 약물을 복용하는 환자를 치료하는데 특히 유용하다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 변형은 당업자에게 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서, 예시된 화합물의 유사체 및 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 대한 지식을 가지고, 숙련된 화학자들은 공지된 절차를 사용하여 이용가능한 기질로부터 상기 화합물을 합성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유사체"는 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만, 예를 들어 추가의 측기를 부가함으로써 변형될 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "유사체"는 또한 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만, 화합물 내 특정 위치에 원자 또는 분자 치환기를 갖는 화합물을 지칭할 수 있다.
예시된 화합물의 유사체는 통상적으로 공지된 표준 반응을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 표준 반응으로는 수소화, 메틸화, 아실화, 할로겐화 및 산성화 반응이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 범위 내의 신규 염은 적당량의 미네랄 염기, (예를 들어, NaOH 등) 또는 강 유기 염기 (예를 들어, 트리에탄올아민 등)를 첨가하여 모 화합물 또는 그의 유도체의 염을 형성함으로써 제조될 수 있다. 또한, 합성 유형 반응은 본 발명의 범위 내의 다른 화합물을 제조하기 위해, 예시된 화합물에서 다양한 기를 부가하거나 변형하는 공지된 절차에 따라 사용될 수 있다.
비-독성 제약상 허용가능한 염으로는 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 및 질산의 염, 또는 유기산, 예컨대, 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 살리실산 및 스테아르산의 염이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용가능한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 매우 다양한 비-독성 제약상 허용가능한 부가염을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
유리하게, 할로겐화 화합물은 시토크롬 CYP450에 대해 그의 비-할로겐화 유사체보다 덜 선호되는 기질이다. 따라서 이들은 에스테라아제에 의해 더 잘 대사되고, 본 발명에 따라 약물-약물 상호작용을 제거하는데 바람직하다.
본 발명은 또한 신규 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물의 합성은 반응식 1 및 2에 제시된 바와 같이 달성될 수 있다.
Figure 112006080143769-pct00010
반응식 1에서, 임의로 치환된 4-히드록시쿠마린 및 임의로 치환된 방향족 알데히드를 트리에틸아민 및 포름산 (2:5 몰비)의 혼합물 중에서 가열하여 상응하게 치환된 3-벤질-4-히드록시쿠마린 (여기서, R1은 수소이고, n, R3, R20, R30 및 R40은 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다 .
Figure 112006080143769-pct00011
반응식 2는 R1이 CH2COOH인 화합물을 제조하는 합성 경로를 도시한다. 반응식에서 임의로 치환된 2,4-히드록시쿠마린, 임의로 치환된 방향족 알데히드 및 멜드럼산 (Meldrum's acid)을 암모늄 아세테이트의 존재하에 에탄올 중에서 가열하여 상응하게 치환된 크로멘-3-일-프로피오네이트를 제공하고, 이어서 NaOH와 같은 염기를 사용하여 가수분해시킨 후 산성화에 의해 크로멘-3-일-프로피온산 (여기서, n, R3, R20, R30 및 R40은 상기 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
Figure 112006080143769-pct00012
반응식 3은 C-3 치환된 4-히드록시쿠마린의 별도의 합성을 도시한다. 임의로 치환된 4-히드록시쿠마린 및 방향족 알데히드를 트리에틸아민 및 포름산 (2:5 몰비)의 혼합물 중에서 가열하여 임의로 치환된 3-벤질-4-히드록시쿠마린을 제공하고, 이어서 BuLi와 같은 강염기 2.2 당량으로 처리하고, 이산화탄소로 켄칭시켜 임의로 치환된 쿠마린 치환된 페닐-아세트산을 제공한다. 진한 황산과 같은 산의 존재하에 다양한 알코올로 산을 처리함으로써 상응하는 에스테르를 수득하였다. n, R2, R3, R20, R30 및 R40은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006080143769-pct00013
반응식 4는 본 발명의 화합물을 제조하는 별도의 방법을 도시한다. 임의로 치환된 4-히드록시쿠마린을 무수 알코올 (예컨대, 에탄올) 중에서, 염기 (예컨대, 나트륨 에톡시드)의 존재하에 환류 온도에서 대략 16시간 동안 임의로 치환된 메틸 트랜스-신나메이트로 마이클 부가반응 (Michael addition)을 수행한다. 당업자는 다른 신나메이트 에스테르가 사용될 수 있고, n, R3, R20, R30 및 R40은 상기 정의된 바와 같음을 인지할 것이다.
추가로 본 발명은 응고 장애의 치료를 위한, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된 거울상이성질체 형태는 실질적으로 서로 유리되어 있다 (즉 거울상이성질체적 과잉). 다시 말해, 화합물의 "R" 형태가 화합물의 "S" 형태로부터 실질적으로 유리되면, "S" 형태의 거울상이성질체적 과잉이다. 역으로, 화합물의 "S" 형태가 화합물의 "R" 형태와 실질적으로 유리되면, "R" 형태의 거울상이성질체적 과잉이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 분리된 거울상이성질체 화합물은 약 80％ 이상의 거울상이성질체적 과잉이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 약 90％ 이상의 거울상이성질체적 과잉이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 화합물은 약 95％ 이상의 거울상이성질체적 과잉이다. 보다 더욱 바람직한 실시양태에서, 화합물은 약 97.5％ 이상의 거울상이성질체적 과잉이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 화합물은 99％ 이상의 거울상이성질체적 과잉이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 할로겐화 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 응고 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 치료적 화합물은 수의학 및 인간 임상 환경 둘 다에서 적용가능하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 변형되지 않은 모 화합물 (쿠마딘)과 유사한 치료적 특성을 갖는다. 따라서, 개시된 화합물의 투여율 및 투여 경로는 당업계에서 종래에 사용되고 당업자에게 공지된 것과 유사하다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000] 또는 전문이 본원에 포함되는 미국 특허 제5,856,525호 참조).
화학식 I의 화합물은 종래의 비-독성 제약상 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로서, 흡입 또는 스프레이 또는 직장을 통해 경구, 국소, 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"에는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내 또는 경막내 주사 또는 주입 기술 등이 포함된다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 비-독성 제약상 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제와, 경우에 따라 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산 분말제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭서제와 같이 경구용으로 적당한 형태일 수 있다.
제제는 당업자에게 익히 공지되고 용이하게 이용가능한 다수의 문헌에 상세히 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science by E. W. Martin]은 본 발명에 관련되어 사용될 수 있는 제제를 기술하고 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 유효량의 생물활성 화합물(들)이 조성물의 효과적 투여를 촉진하기 위한 1종 이상의 적당한 담체, 용매, 부형제 및/또는 보조제와 조합되 도록 제제화될 수 있다.
본 발명에 따라, 제약 조성물은 활성 성분으로서 유효량의 본 발명 화합물 하나 이상 및 1종 이상의 비-독성, 제약상 허용가능한 담체(들) 및/또는 희석제(들)를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 그러한 담체의 예로는 에탄올, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 실리카, 알루미나, 전분 및 등가물 담체 및 희석제가 있다.
추가로, 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 교갑제, 좌제 및 분산 과립제가 있다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
개시된 제약 조성물은 활성 성분의 적당량을 함유하는 단위 투여로 세분될 수 있다. 단위 투여 형태는 종이 또는 플라스틱 용기, 또는 바이알 또는 앰플 내의 팩키징 제제, 예컨대, 패킷 정제, 캡슐제 및 분말제일 수 있다. 또한, 단위 투여는 액체 기재 제제이거나, 고체 음식물, 추잉검 또는 로젠지 내에 포함되어 제제화될 수 있다.
용어 "개체(들)"은 본 발명의 화합물을 투여받는 단일 포유동물로 정의된다. 포유동물은 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트) 또는 비-설치류 (예를 들어, 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개 또는 인간)일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 개체는 인간이다.
하기는 본 발명을 실시하는 방법을 예시하는 실시예이다. 이 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 백분율은 중량 백분율이고, 모든 용매 혼합비는 부피비이다. 달리 한정하지 않는 한, 반응은 건조 용매 중에서 질소 대기하에 수행하고, 이어서 단파 UV 광 또는 요오드 챔버에서 가시화될 수 있는 아날테크 (Analtech) (0.25 mm) 유리-팩킹 전코팅된 (glass-packed precoated) 실리카겔 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피 (TLC)하였다. 용어 "표준 후처리"는 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고 (3회), 합한 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부치 (Buchi) R-114 회전 증발기에서 농축시키는 것을 지칭한다. 크로마토그래피 분리를 역상 폴라리스 (Polaris) C18 컬럼 (5 μ, 100x212)을 이용하여 실리카겔 컬럼 (알드리치 (Aldrich) 실리카겔 70-230 메쉬, 60 A) 또는 길슨 리퀴드 핸들러 (Gilson liquid handler) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 니콜레트 (Nicolet)/GE NT 300 스펙트로미터 상에 기록되었다.
실시예 1 - 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에틸 에스테르의 제조
Figure 112006080143769-pct00014
TEA (20.0 mL)를 포름산 (16.5 mL)에 빙 냉각시키면서 첨가함으로써 트리에틸암모늄 포르메이트 (TEAF)를 제조하였다. TEAF에 4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에톡시카르보닐)벤즈알데히드 (3.78 mL) 및 4-히드록시-크로 멘-2-온 (6.0 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 130-140℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다.
유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOH로부터 재결정화시켜 4-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸-에틸 에스테르 (1.95 g)를 수득하였다.
실시예 2 - 4-히드록시-3-(3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-크로멘-2-온의 제조
Figure 112006080143769-pct00015
EtOH 중 4-히드록시-크로멘-2-온 (650 mg) 및 2-카르복시벤질알데히드 (300 mg)의 용액을 4시간 동안 환류로 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이를 물로 희석하였다.
침전된 4-히드록시-크로멘-2-온을 여과에 의해 수집하였다 (490 mg). 두번째 고체 수획물을 모액으로부터 수집하고, 뜨거운 EtOAc로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체로서 4-히드록시-3-(3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-크로멘-2-온을 수득하였다.
실시예 3 - 2-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 클로로메틸 에스테르의 제조
Figure 112006080143769-pct00016
에탄올 중 4-히드록시-3-(3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-크로멘- 2-온 (60 mg)의 용액에 10％ Pd/C (10 mg)를 첨가하고, 수소 벌룬 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 2-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산을 수득하였다 (50 mg). MS: 295[M-H].
5％ 중탄산나트륨 용액 중 2-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산의 용액을 메틸렌 클로라이드 중 클로로메틸클로로술페이트 1.5 당량의 용액에 첨가하였다. 황산수소테트라부틸암모늄 (촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 2-(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 클로로메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4 - 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
단계 1: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-포르밀벤조에이트의 제조
Figure 112006080143769-pct00017
DCM 700 mL 중 4-카르복시벤즈알데히드 41.1 g (274 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸-2-프로판올 50 g (274 mmol) 및 DMAP 33.4 g (274 mmol)의 혼합물을 균질해질 때까지 (대략 0.5시간) 교반하였다. 용액을 빙조에서 Ar 하에 냉각시키고, EDCI 52.3 g (274 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 로토뱁 (rotovap)에서 오일로 농축시켰다. 오일을 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, 희석된 시트르산으로 2회, 희석된 중탄산나트륨으로 2회, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체 25.5 g을 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
Figure 112006080143769-pct00018
벤즈알데히드 22 g (70 mmol), 4-히드록시쿠마린 11.3 g (70 mmol), 및 TEA/포름산 1.2:1 (v/v) 70 mL의 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 140℃로 가열하였다 (3시간 가열하는 것이 더 좋다). 반응의 진행을 1:1 (1％ HOAc/EA)/헥산을 이용한 TLC로 모니터하였다. 혼합물이 냉각되도록 잠깐 두고, THF 50 mL로 처리하고 (결정화를 막기 위해), EA 500 mL에 부었다. EA 층을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 EA 또는 아세톤으로부터 재결정화될 수 있는 백색 고체를 수득하였다.
경우에 따라, 표제 화합물은 제약상 허용가능한 염 (예컨대, 나트륨 염)으로 전환될 수 있다.
실시예 5 - 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
단계 1: 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-포르밀벤조에이트 (3)의 제조
Figure 112006080143769-pct00019
4-카르복시벤즈알데히드 (21.9 g, 145.9 mmol), 3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-부탄올 (24.1 g, 146.9 mmol), EDC (33.5 g, 174.8 mmol) 및 DMAP (18.1 g, 148.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 DMF (60 ml) 중에 용해시켰다. 이를 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 이를 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성층을 헥산으로 3회 추출하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:10)에 의해 정제하여 황색 오일로서 원하는 알데히드를 수득하였다 (67％).
단계 2: 표제 화합물의 제조
Figure 112006080143769-pct00020
포름산 (35.8 ml)을 4-히드록시쿠마린 (15.8 g, 97.5 mmol) 및 알데히드 3 (28.9 g, 97.6 mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민 (43 ml)을 0℃에서 (발열) 첨가하였다. 이를 140℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 연황색 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 순도 98％의 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (60％ 수율).
나트륨 염을 하기와 같이 제조하였다. 유리 산 (21.39 g, 48.35 mmol) 및 NaHCO3 (4.06 g, 48.30 mmol)을 아세토니트릴 (400 ml) 및 물 (100 ml)에 용해시키고, 동결건조시켜 백색 고체로서 Na-염을 수득하였다.
실시예 6 - (S)-((R)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트의 제조
단계 1: (2S)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합) (6)의 제조
Figure 112006080143769-pct00021
(S)-나프록센 (naproxen) (9.23 g, 40.1 mmol), 라세미 3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-부탄올 (6.58 g, 40.1 mmol), EDC (9.20 g, 48.0 mmol) 및 DMAP (4.89 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 이어서 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨 후, 부분입체이성질체 나프록센 에스테르의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 소량의 부분입체이성질체를 역상 HPLC (C18-컬럼, 50％ 내지 70％ CH3CN/물)를 통해 분리하였다.
(S,S)-나프록센 에스테르 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112006080143769-pct00022
(S,R)-나프록센 에스테르 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112006080143769-pct00023
단계 3: 나프록센 분할제를 가수분해로 제거하였다.
Figure 112006080143769-pct00024
단계 2로부터의 (S,S)-나프록센 에스테르 (3.83 g, 10.18 mmol)를 실온에서 1 N KOH (19 ml) 및 THF (19.5 mL)로 처리하였다. 에멀젼을 실온에서 교반하자, 용액이 3시간 후에 투명해졌다. 추가 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하고, 용액을 포화 NaHCO3 (4회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 알코올의 S 이성질체의 용액을 수득하였다. 상기 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 에스테르를 형성하였다.
Figure 112006080143769-pct00025
단계 3으로부터의 알코올의 S 이성질체의 용액에 4-카르복시벤즈알데히드 (3.35 g, 22.3 mmol), EDC (5.14 g, 26.8 mmol) 및 DMAP (2.70 g, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:10)에 의해 정제하여 황색 오일로서 (S)-4-포르밀-벤조산 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-메틸-프로필 에스테르를 수득하였다 (82％).
단계 5: 최종 커플링 -(S)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112006080143769-pct00026
4-히드록시쿠마린 (1.367 g, 8.44 mmol) 및 (S)-4-포르밀-벤조산 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-메틸-프로필 에스테르 (2.505 g, 8.46 mmol)를 0℃에서 포름산 (3.0 mL) 및 Et3N (3.6 mL) 중에 용해시켰다. 140℃에서 4시간 동안 교반한 후, 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하고, 유기층을 1 N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 연황색 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH 100:6 및 DCM:MeOH 100:5)에 의해 2회 정제하여 키랄 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 92.5％ ee의 표제 화합물을 수득하였다.
나트륨 염을 하기와 같이 제조하였다. 유리 산 (1.60 g, 3.62 mmol) 및 NaHCO3 (303 mg, 3.62 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 동결건조시켜 백색 고체로서 원하는 Na-염을 수득하였다.
Figure 112006080143769-pct00027
실시예 7 - (R)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
실시예 6과 본질적으로 유사한 방법 및 절차를 이용하여, 실시예 6의 단계 2 로부터의 (S,R) 부분입체이성질체를 가수분해시켜 원하는 알코올의 (R)-이성질체를 수득하고, 이어서 이를 4-카르복시벤즈알데히드와 커플링시켜 (R)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-포르밀벤조에이트를 얻고, 이어서 이를 4-히드록시쿠마린과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
나트륨 염을 하기와 같이 제조하였다. 유리 산 (1.605 g, 3.63 mmol) 및 NaHCO3 (303 mg, 3.62 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL), 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 동결건조시켜 백색 고체로서 Na-염을 수득하였다.
Figure 112006080143769-pct00028
실시예 8
하기 화합물을 본질적으로 본원에 기술된 방법 및 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006080143769-pct00029
Figure 112006080143769-pct00030
Figure 112006080143769-pct00031
Figure 112006080143769-pct00032
Figure 112006080143769-pct00033
실시예 9 - 비타민 K 에폭시드 리덕타아제 활성에 대한 화합물의 효과
본 발명의 화합물을 비타민 K 에폭시드 리덕타아제에 대해 시험하였다.
요약: 증가하는 농도의 화합물들을 비타민 K 에폭시드의 존재하에서 및 비타민 K 에폭시드 리덕타아제를 함유한 소 마이크로좀 제제의 존재하에서 인큐베이션 시켰다. 인큐베이션 기간이 끝날 때 남은 비타민 K 에폭시드의 양은 효소에서 시험 화합물의 억제 활성과 정비례하였다.
시험을 하기와 같이 수행하였다.
마이크로좀을 문헌 ["Purification of gamma-glutamyl carboxylase from bovine liver. Wu SM, Mutucumarana VP, and Stafford DW. Methods in Enzymology (1997) 282:346-57"] 에 기술된 방법에 따라 신선한 소 간으로부터 준비하였다.
시험 화합물의 순차적 희석물을 하기와 같이 제조하였다: 시험 화합물을 물 또는 DMSO (물에 용해되지 않는 경우) 중에 최종 희석물 10 mM로 용해시켰다. 이 모액으로부터, 물로 희석하여 추가의 희석액 2개를 준비하였다 (하나는 200 μM 용액이고, 다른 하나는 5 mM 용액). 하기와 같이 일련의 튜브를 준비하였다.
튜브 번호 기질 물 (㎕)
1 200 μM 용액 30 ㎕ 0
2 200 μM 용액 20 ㎕ 10
3 200 μM 용액 10 ㎕ 20
4 5 μM 용액 45 ㎕ -
5 30
6 30
7 30
8 30
9 30
튜브 4에서 15 ㎕를 덜어서 튜브 5에 첨가하고, 볼텍싱한 후, 튜브 5에서 15 ㎕를 덜어서 튜브 6에 첨가하고, 볼텍싱하고..., 15 ㎕를 튜브 9에 첨가할 때까지 이 과정을 계속 진행한다. 볼텍싱한 후, 튜브 9에서 15 ㎕를 덜어낸다.
4개의 다른 세트의 튜브를 준비하고, 물 30 ㎕를 첨가하였다.
완충액 600 ㎕ (2.5 M NaCl, 0.125 M MOPS, pH 7.5), 물 520 ㎕, 및 10％ CHAPS 150 ㎕로 이루어진 반응 혼합물을 제조하였다. 튜브를 5분 동안 얼음 위에 둔 후, 마이크로좀 제제 500 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱하여 혼합하고, 충분히 용해되도록 10분 동안 얼음 위에 두었다. 여기에 비타민 K 에폭시드 용액 (이소프로판올 중 1.5 mg/ml) 150 ㎕를 첨가하고, 다시 볼텍싱하고, 5분 동안 얼음 위에 두었다. 이 반응 혼합물의 분취량 (70 ㎕)을 물 30 ㎕ 중 시험 화합물의 순차적 희석물을 함유한 상기 제조된 일련의 튜브에 각각 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브를 볼텍싱한 후, 5분 동안 얼음 위에 두었다. 물을 함유한 2개의 튜브에 50 mM AgNO3 5 부피 및 이소프로판올 5 부피로 이루어진 정지 시약 500 ㎕를 첨가하였다. 상기 2개의 튜브를 0 값을 측정하는데 사용하였다.
튜브를 30℃ 믹서에 3분 동안 두고, 물 중 100 mM DTT 용액 5 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 튜브를 볼텍싱하고, 음지에서 추가 20분 동안 흔들리지 않게 두고, 마지막에 정지 시약 500 ㎕를 첨가하였다.
이어서 각 튜브에 헥산 중 비타민 E의 100 ㎍/ml 용액 600 ㎕를 첨가하고, 튜브의 마개를 닫은 후, 1분 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 튜브를 5분 동안 5,000 g에서 원심분리하고, 상층 (헥산층)을 일련의 새 튜브에 옮겼다. 헥산을 실온의 음지에서 스피드백 (speedvac)을 이용하여 증발시키고, 생성된 펠렛을 메탄올 100 ㎕ 중에서 재현탁시켰다.
이어서, 각 샘플 중 비타민 K 에폭시드의 양을 HPLC 결정 방법을 이용하여 측정하였다. 잔류 비타민 K 에폭시드를 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 그 결과는 도 1 내지 9에 도시되어 있다.
실시예 10 - 인간 마이크로좀 풀에서의 대사
인간 간 마이크로좀 풀을 약물 대사의 시험관 내 모델로서 사용하였다. 상기 마이크로좀은 에스테라아제 및 CYP450 약물 대사 효소를 둘 다 함유한다. 인간 마이크로좀 풀을 마이크로좀 단백질의 최종 농도 1 mg/mL로 트리스 완충액 (50 mM, pH 7.4) 중에서 현탁시켰다. 아세토니트릴:DMSO (1:99) 중에 용해된 시험 화합물을 최종 농도 2 μM로 첨가하였다. 37℃에서 인큐베이션을 수행하고, 샘플 (50 ㎕)을 5, 15, 30, 60 및 90분 후에 수집한 후, 내부 표준 물질 (Internal Standard)을 함유한 아세토니트릴 100 ㎕를 첨가함으로써 침전시키고, 4℃에서 15분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하였다. LC/MS/MS를 이용하여 모약물의 함량에 대해 샘플을 분석하였다.
대사에서 CYP450의 역할을 결정하기 위해, NADPH 재생 시스템 (NADPH는 CYP450 효소에 대한 필수 보조 인자임)의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션시켰다. NADPH 보조 인자를 포함하는 인큐베이션은 CYP450 + 에스테라아제에 의한 총 대사를 나타낸다. NADPH를 전혀 함유하지 않는 인큐베이션은 에스테라아제 대사만을 나타낸다. 따라서, 관찰된 모약물의 상대적 기울기가 NADPH의 존재하에서 더 큰 경우, 대사는 CYP450-매개된다. 보조 인자의 존재 및 부재 하에서 상대적 기울기가 같은 경우, 대사는 에스테라아제 매개된다.
인큐베이션의 추가 세트를 대조군으로 작동시켰는데, 이들 인큐베이션은 마이크로좀을 함유하지 않았고, 시험 시스템에서 화합물을 안정성을 입증하였다.
모든 화합물은 안정하였다.
시험 화합물은 하기 화학식의 구조를 가졌다.
Figure 112006080143769-pct00034
상기 식에서, R은 에스테르 잔기를 형성할 수 있는 기를 나타낸다. 유일한 차이가 에스테르기에 할로겐 원자의 존재 또는 부재인 유사한 구조의 화합물을 시험하였다. 결과는 도 12 내지 14에 도시되어 있다.
유사하게, R이 CH3, CH2-CH3, (CH2)3CH3, CH2-CH2-OH, CH2-C(CH3)3, CH2-CH2-O-CH3, 1-피롤리디닐에틸, CH2-CH2-SO2-CH3, 벤질, CH2-CH2-O-페닐, CH2-CH2-SO2-페닐, CH2-시클로프로필, 페닐, 치환된 페닐인 화합물을 시험하였다. 모든 경우에서 CYP450은 단지 대사 물질이거나, 또는 에스테라아제가 존재하는 경우, CYP450은 주요 경로였다. 다른 할로겐화 에스테르, 예컨대, R이 CH(CH2F)2, C(CH3)(CF3)2, 폴리플루오르화 시클로헥실인 화합물을 시험하였다. 모든 경우에서 대사는 주로 에스테라아제에 의해 이루어졌다.
별개의 인큐베이션 세트에서, 공지된 에스테라아제 억제제인 파라옥손의 효과를 에스테라아제로 인해 관찰된 대사를 확인하기 위해서 시험하였다. 도 14에 제시된 바와 같이, 최종 농도 320 ㎍/mL인 파라옥손이 할로겐화 에스테르의 대사를 효과적으로 억제하였고, 이로써 에스테라아제가 할로겐화 화합물의 대사에 관련된 주요 효소임이 확인되었다.
상기 기술된 분석 프로토콜을 이용하여 필수적으로 생성된 추가의 데이타가 하기에 나타나 있다.
인간 마이크로좀 풀에서의 여러 화합물 (최종 농도 2 μM)의 안정성
Figure 112006080143769-pct00035
상기 결과는 에스테르 결합의 혼입이 대사를 CYP-매개 분해에서 카르복실에스테라아제-매개 경로로 전환할 수 있게 함을 암시한다.
실시예 11 - HEK-293 세포 연구
안정하게 형질감염된 HEK-293 세포에서의 IKr의 전기생리학적 리코딩을 악소패치 (Axopatch) 200B 증폭기 (악손 인스트루먼츠 (Axon Instruments), 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 사용하는 패치 클램프 기술 (하밀 (Hamill) 등, 1981)로 전 세포 배열에서 수행하였다. 패치 마이크로전극을 두 단계 수직 피펫 풀러 (puller) (나리쉬지 (Narishige), 뉴욕주 이스트 메도우 소재)를 사용하여 1.5 mm의 보로실리케이트 유리관으로부터 꺼냈다. 리코딩 용액으로 충전할 경우, 패치 마이크로전극의 저항도는 3-5 MΩ이었다. HEK-293 세포를 35 mm 플라스틱의 세포 및 조직 배양 접시에 2-3일 동안 도말하였다. 약물을 함유한 용액을 세포에 도포하기 위해 SF-77B 시스템 (워너 인스트루먼트 코퍼레이션 (Warner Instrument Corp.), 코네티컷주 함덴 소재)을 사용하였다. 용액 교환을 20분 이내에 완료하였다. 실시간 데이타를 디지데이타 (DigiData) 1200A 아날로그 - 디지탈 보드 (악손 인스트루먼츠)를 사용하여 온라인으로 디지탈화하고, IBM 호환가능한 펜티엄 컴퓨터 (GP7-600 MHz, 게이트웨이 컴퓨터 (Gateway Computer), 노스다코타주 시욱스 시티 소재)의 하드디스크에 저장하였다. 전압-클램프 실험 프로토콜 및 오프라인 데이타 분석을 소프트웨어 프로그램 pCLAMP7 (악손 인스트루먼츠)을 사용하여 수행하였다. 실험을 실온 (22-23℃)에서 수행하였다.
세포외 조절 용액의 조성을 하기 표에 기술하였다. NaOH를 사용하여 그의 pH를 7.4로 조정하였다.
패치 전극 충전용 용액을 하기 표에 기술하였고, KOH를 사용하여 그의 pH를 7.4로 조정하였다.
IKr의 전기생리학적 리코딩
hERG 유전자를 발현하는 포유류 HEK-세포
-80 mV
20초 동안 +10 mV
5초 동안 -50 mM
22-23℃
세포외 용액 NaCl 140 mM, KCl 4 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM,
4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 10 mM,
및 글루코스 11 mM
전극 완충액 글루콘산칼륨 135 mM, MgCl2 1 mM,
에틸렌글리콜테트라아세트산 (EGTA) 5 mM,
HEPES 10 mM, MgATP 5 mM
IKr에 대한 와파린, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조에이트 및 그의 상응하는 산 대사산물, 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조산의 효과를 2-펄스 프로토콜을 사용하여 안정하게 형질감염된 HEK-293 세포주에서 연구하였다. 세포를 -80 mV의 기본전위에서 클램핑하고, 20초의 기간 동안 +10 mV로 탈분극시켜 IKr을 활성화시킨 다음, -50 mV로 재분극하는 단계를 5초 동안 적용하여 외관상 불활성화된 꼬리 전류 (꼬리 IKr)를 이끌어내었다. 2-펄스 프로토콜을 매 45초마다 적용하였다. 꼬리 IKr의 진폭은 안정된 상태의 구역을 획득하였을 경우 ATI- 화합물의 존재하에서 및 대조군의 -50 mV에서 최대 전류 및 기준 전류 사이의 차이로서 측정하였다.
연구는 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조에이트 및 그의 상응하는 산 대사산물, 4-[(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸]벤조산이 인간 IKr에 대한 억제 효과를 전혀 갖지 않음을 보여주었다 (IC50 > 100 μM 및 > 1000 μM, 각각). 또한, 어떤 화합물도 광범위한 세포 및 생화학 수용체 스크리닝 분석에서 10 μM 이하의 농도에서 유의한 활성을 나타내지 않았다.
당업자는 본원에 개시된 화합물을 용이하게 변형할 수 있다. 따라서, 예시된 화합물의 유사체, 유도체, 거울상이성질체 및 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 구조에 대한 지식을 가지고, 숙련된 화학자들은 공지된 절차를 사용하여 이용가능한 기질로부터 상기 화합물을 합성할 수 있다.
본원에 언급되거나 또는 인용된 모든 특허문헌, 특허출원, 가출원, 및 공개문헌은 모든 도면 및 표를 비롯한 그의 전문이 본 명세서의 명백한 교시와 모순되지 않는 정도로 포함되었다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 그 양상의 다양한 변형 또는 변화는 당업자에게 제안될 것이고 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함될 것임을 이해하여야 한다.
본 발명 및 본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 방법은 어떠한 당업자라도 동일하게 제조하고 사용할 수 있도록 충분, 명확, 간결 및 정확한 용어로 이제까지 기술되었다. 상기는 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하고, 특허청구범위에서 설명된 본 발명의 취지 또는 범위에 벗어남 없이 그 안에서 변형될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명과 관련된 주 내용을 구체적으로 지시하고 명백하게 청구하기 위해, 하기 특허청구범위로 본 명세서의 결론을 짓는다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식>
    Figure 112010022410510-pct00036
    상기 식에서,
    R은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C8 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C8 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3-C7 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3-C6 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 하나 이상의 플루오로기로 치환된 C3-C6 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 둘 이상의 플루오로기로 치환된 C3-C6 알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R이 6개의 플루오로기로 치환된 tert-부틸기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이
    Figure 112006080143769-pct00037
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 나트륨염 또는 칼륨염인 제약상 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 나트륨염인 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항의 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 유동화제 (glidant), 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식>
    Figure 112010022410510-pct00053
    상기 식에서,
    R은 하나 이상의 클로로기로 치환된 C1-C8 알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, R이 하나 이상의 클로로기로 치환된 C2-C8 알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R이 하나 이상의 클로로기로 치환된 C3-C7 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R이 하나 이상의 클로로기로 치환된 C3-C6 알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R이 둘 이상의 클로로기로 치환된 C3-C6 알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R이 6개 클로로기로 치환된 3차 부틸기인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R이
    Figure 112007006793275-pct00054
    인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  22. 제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트인 화합물.
  23. 제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-메틸프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트의 나트륨염 또는 칼륨염인 제약상 허용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, 나트륨염인 제약상 허용가능한 염.
  25. 제14항의 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 유동화제, 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    (R)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트;
    (S)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트;
    (R)-4(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸 에스테르;
    (S)-4(4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일메틸)-벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸 에스테르;
    2,2,2-트리클로로에틸 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트;
    (R)-1,1,1-트리클로로프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트; 또는
    (S)-1,1,1-트리클로로프로판-2-일 4-((4-히드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)벤조에이트.
  27. 제 26항의 화합물.
  28. 제 26항의 제약상 허용가능한 염.
  29. 하기 화학식의 화합물:
    <화학식>
    Figure 112010022410510-pct00055
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 26항의 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 유동화제, 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  33. 제 26항의 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 유동화제, 용매, 보조제, 희석제, 윤활제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 항응고제.
  34. 삭제
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