ES2340690T3 - Materiales y metodos para tratar trastornos de coagulacion. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R es alquilo C1-C8 sustituido con al menos un halógeno; R es alquilo C2-C8 sustituido con al menos un halógeno; R es alquilo C3-C7 sustituido con al menos un halógeno; o R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos un halógeno.
Description
Materiales y métodos para tratar trastornos de
coagulación.
La warfarina (cumarina) es un anticoagulante que
actúa inhibiendo factores de coagulación dependientes de la
vitamina K. Los compuestos a base de warfarina son, normalmente,
derivados de 4-hidroxicumarina, tales como
3-(\alpha-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina
(COUMADIN). COUMADIN y otros anticoagulantes de cumarina inhiben la
síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K,
que incluyen los factores II, VII, IX y X. Las proteínas
anticoagulantes C y S se inhiben también por anticoagulantes de
warfarina. Se cree que la warfarina interfiere con la síntesis de
factores de coagulación inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa,
inhibiendo de ese modo la regeneración de la vitamina K.
Generalmente se observa un efecto de
anticoagulación aproximadamente 24 horas tras la administración de
una única dosis de warfarina y es eficaz durante de 2 a 5 días.
Aunque los anticoagulantes no tienen un efecto directo sobre un
trombo creado y no invierten el daño tisular isquémico, el
tratamiento con anticoagulantes está destinado a evitar la
extensión de coágulos formados y/o evitar complicaciones
tromboembólicas secundarias. Estas complicaciones pueden dar como
resultado secuelas graves y posiblemente mortales.
La FDA ha aprobado la warfarina para las
siguientes indicaciones: 1) el tratamiento o la profilaxis de
trombosis venosa y embolia pulmonar, 2) complicaciones
tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular y/o sustitución
de válvula cardiaca, y 3) reducción del riesgo de fallecimiento,
infarto de miocardio recurrente y accidente cerebrovascular o
embolia sistémica tras infarto de miocardio.
Varios efectos adversos están asociados con la
administración de warfarina. Éstos incluyen hemorragia mortal o no
mortal de cualquier tejido u órgano y complicaciones hemorrágicas
tales como parálisis. Otros efectos adversos incluyen parestesia
que incluye sensación de frío y escalofríos; cefalea; dolor de
pecho, abdominal, articular, muscular u otro dolor; mareo; disnea;
dificultad para respirar o tragar; hipotensión, debilidad,
sudoración idiopática o choque idiopático. Otras reacciones adversas
notificadas incluyen reacciones de hipersensibilidad/alérgicas,
microembolia de colesterol sistémica, síndrome de dedos púrpura,
hepatitis, lesión hepática colestásica, ictericia, enzimas del
hígado elevadas, vasculitis, edema, fiebre, exantema, dermatitis,
incluyendo erupciones ampollosas, urticaria, dolor abdominal
incluyendo cólicos, flatulencia/hinchazón, fatiga, letargo,
malestar, astenia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor, cefalea,
mareo, disgeusia, prurito, alopecia e hipersensibilidad al frío.
La toxicidad de fármacos es una consideración
importante en el tratamiento de seres humanos y animales. Los
efectos secundarios tóxicos que resultan de la administración de
fármacos incluyen una variedad de estados que van desde febrícula
hasta la muerte. El tratamiento con fármacos se justifica sólo
cuando los beneficios del protocolo de tratamiento son mayores que
los posibles riesgos asociados con el tratamiento. Los factores
sopesados por el médico incluyen el impacto cualitativo y
cuantitativo del fármaco que va a usarse así como el desenlace
resultante si no se administra el fármaco al individuo. Otros
factores considerados incluyen el estado físico del paciente, el
estadio de enfermedad y su historial de progresión y cualquier
efecto adverso conocido asociado con un fármaco.
La eliminación del fármaco es el resultado de la
actividad metabólica sobre el fármaco y la posterior excreción del
fármaco del organismo. La actividad metabólica puede tener lugar
dentro del suministro vascular y/o dentro de órganos o
compartimentos celulares. El hígado es un sitio principal del
metabolismo de fármacos. El proceso metabólico puede degradarse en
metabolismo primario y secundario, también denominado metabolismo de
fase 1 y de fase 2. En el metabolismo de fase 1, el fármaco se
altera químicamente mediante oxidación, reducción, hidrólisis o
cualquier combinación de los procesos mencionados anteriormente y
habitualmente proporciona un producto más polar que el fármaco
original. En el metabolismo de fase 2, los productos de la reacción
de fase 1 se combinan con sustratos endógenos, por ejemplo, ácido
glucurónico, para proporcionar un producto de adición o de
conjugación que es incluso más hidrófilo que el producto de fase 1 y
que se elimina fácilmente en la bilis o en la orina. En algunos
casos, un fármaco puede experimentar sólo metabolismo de fase 2
(conjugación), en otros casos un fármaco puede eliminarse sin
modificar. La primera etapa en tales reacciones sintéticas es con
frecuencia una conjugación oxidativa realizada mediante el sistema
citocromo (CYP450). Los metabolitos formados en reacciones de fase
2 son normalmente el producto de una reacción de conjugación
realizada mediante una enzima transferasa. Estas reacciones
incluyen glucuronidación, conjugación de aminoácidos, acetilación,
sulfoconjugación y metilación.
Las enzimas citocromo P450 (CYP450) de mamífero,
incluyendo CYP450 humano, son proteínas que contienen un grupo hemo
unidas a la membrana que se descubrieron originariamente en
microsomas de hígado de rata. Con el fin de funcionar, las enzimas
CYP450 necesitan una fuente de electrones. Existen dos clases
diferentes de cadenas de transferencia de electrones para los
CYP450. Éstas dependen de la ubicación de la enzima en la célula.
Algunos P450 se encuentran en la membrana interna mitocondrial y
algunos se encuentran en el retículo endoplasmático (RE). La
proteína que dona electrones a los CYP450 en el RE se denomina NADPH
citocromo P450 reductasa. La ferredoxina es el donador inmediato de
electrones para los CYP450 en la mitocondria (CYP11A1, CYP11B1,
CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1). NADPH es la fuente de
electrones que fluye desde la ferredoxina reductasa hasta la
ferredoxina y luego al CYP450. Algunos P450 pueden aceptar también
electrones del citocromo b5.
Polimorfismos (diferencias en la secuencia de
ADN halladas en el 1% o superior de una población) pueden conducir
a diferencias en el metabolismo de fármacos, de modo que son
características importantes de los genes de CYP450 en seres
humanos. El CYP2C19 tiene un polimorfismo que cambia la capacidad de
la enzima para metabolizar mefenitoína (un fármaco marcador). En
personas caucásicas, el polimorfismo para el fenotipo metabolizador
lento sólo se observa en el 3% de la población. Sin embargo, se
observa en el 20% de la población asiática. Debido a esta
diferencia, es importante ser consciente de la raza de una persona
cuando se administran fármacos que se metabolizan de manera
diferente por poblaciones diferentes. Algunos fármacos que tienen un
intervalo estrecho de dosis eficaz antes de volverse tóxicos
podrían sobredosificarse en un metabolizador lento.
El CYP2D6 es quizás el P450 mejor estudiado con
un polimorfismo de metabolismo de fármacos. Esta enzima es
responsable de oxidaciones de más de 70 fármacos diferentes. Puesto
que puede que no haya otro modo de eliminar estos fármacos del
sistema, los metabolizadores lentos pueden correr un grave riesgo de
reacciones adversas a fármacos. Los sustratos de CYP2D6 incluyen
antiarrítmicos (flecainida, mexiletina, propafenona), antidepresivos
(amitriptilina, paroxetina, venlafaxina, fluoxetina, trazadona),
antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol, tioridazina),
beta-bloqueantes (labetalol, timolol, propanolol,
pindolol, metoprolol), analgésicos (codeína, fentanilo, meperidina,
oxicodona, propoxifeno) y muchos otros fármacos. El CYP2E1 se induce
en los alcohólicos. Existe un polimorfismo asociado con este gen
que es más común en los chinos.
La subfamilia CYP3A es una de las familias más
importantes de metabolización de fármacos en seres humanos. El
CYP3A4 es "el CYP450 expresado más abundantemente en el hígado
humano". (Arch. Biochem. Biophys. 369, 11-23
1999) Se sabe que el CYP3A4 metaboliza más de 120 fármacos
diferentes, por ejemplo, acetaminofeno, codeína, ciclosporina A,
diazepam, eritromicina, lidocaína, lovastatina, taxol, cisaprida,
terfenadina y warfarina, por nombrar algunos.
El número de reacciones adversas a fármacos
(ADR) en Los Estados Unidos ha ascendido drásticamente en los
últimos años y ahora representa un problema de salud nacional
crítico. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define una ADR
como "una respuesta a un fármaco que es nociva e imprevista y que
se produce normalmente a dosis usadas normalmente en el hombre para
la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad, o
para la modificación de una función fisiológica". Para destacar
la importancia del error en el origen de las ADR y el hecho de que
la mayoría (30-80%) de las ADR pueden evitarse, una
definición más reciente de una ADR es "una reacción
perceptiblemente dañina o desagradable, que resulta de una
intervención relacionada con el uso de una especialidad
farmacéutica, que predice el peligro de una futura administración y
garantiza la prevención o el tratamiento específico, o la
alteración del régimen de dosificación, o la retirada del
producto".
Debido a que las ADR son una fuente principal de
morbilidad y mortalidad en nuestro sistema sanitario, reducir la
incidencia de las ADR se ha convertido en una prioridad nacional
(FDA, Center for Drug Evaluation and Research (Centro para la
evaluación e investigación de fármacos)). Según cálculos formales,
cada año se producen más de 2,5 millones de ADR en hospitales,
unidades para pacientes en consulta externa y residencias de
ancianos, dando como resultado más de 106.000 muertes y teniendo un
coste para la economía estadounidense de 136 mil millones de
dólares anuales en morbimortalidad relacionada con fármacos. Este
gasto es mayor que el coste anual de enfermedad cardiovascular y
diabetes en Los Estados Unidos. Además, la tasa de mortalidad
calculada asociada con las ADR hace de ellas la cuarta causa
principal de muerte en este país.
Muchas ADR surgen del hecho de que la mayoría de
los fármacos desarrollados por la industria farmacéutica
interaccionan significativamente con componentes del sistema CYP, o
bien basándose en ellos para su metabolismo y/o bien inhibiendo o
induciendo diversas fracciones del CYP. En otras palabras, debido a
que tantas clases de fármacos importantes (por ejemplo,
antihipertensores, antihistamínicos, antidepresivos,
inmunosupresores, estatinas) interaccionan con el sistema CYP, éste
puede actuar como "cuello de botella" para el metabolismo
seguro y la eliminación de estos agentes y puede conducir a efectos
tóxicos. Con respecto al metabolismo de fármacos, dos fracciones
del sistema CYP merecen especial mención: CYP3A4 y CYP2D6.
Aproximadamente una mitad de todos los fármacos conocidos
interaccionan con CYP3A4. Asimismo CYP2D6, una fracción enzimática
cuya actividad depende mucho de la genética (polimorfismos
genéticos), metaboliza un tercio de los fármacos de uso clínico.
Estas dos enzimas están implicadas en el metabolismo de compuestos
similares a warfarina.
La inmensa mayoría (70-90%) de
las ADR se producen como extensiones de sus efectos farmacológicos
esperados (farmacología exagerada). Esto es particularmente
relevante para el uso de warfarina puesto que la extensión del
efecto farmacológico de la warfarina es la hemorragia. Aunque muchos
factores diferentes pueden contribuir al desarrollo de las ADR, un
metabolismo de fármacos alterado que conduce a niveles elevados del
fármaco, o bien debido a interacciones del fármaco a nivel
enzimático, alteraciones genéticas en la actividad enzimática, y/o
bien disfunción de órganos (hígado, riñón), desempeña un papel
particularmente importante en el origen de las ADR.
El tratamiento con fármacos usando warfarina es
particularmente difícil debido a que el metabolismo de la warfarina
es complejo y está sometido a interacciones con una gran cantidad de
otros fármacos, incluyendo fármacos que se recetan comúnmente en
pacientes que padecen fibrilación auricular, tal como amiodarona,
por ejemplo. La warfarina es una mezcla de enantiómeros que tienen
diferentes actividades intrínsecas en la enzima vitamina K epóxido
reductasa (VKER). Estos enantiómeros tienen diferentes rutas
metabólicas que usan diferentes isoenzimas CYP450. El sistema
metabólico CYP450 puede inducirse o reprimirse mucho mediante una
gran cantidad de factores externos tales como la dieta y otras
medicaciones. Además, el sistema CYP450 está sometido a muchas
variaciones genéticas y tiene una baja capacidad y puede saturarse
fácilmente. Por estos motivos, el metabolismo de la warfarina está
sometido a variaciones impredecibles y cada enantiómero tiene un
destino metabólico diferente y diferentes potencias en la enzima
VKER.
Además, la actividad de warfarina en la enzima
VKER da como resultado la inhibición de los factores de coagulación
II, VII, IX y X, que tienen diferentes semividas propias, que
oscilan desde horas (factor VII) hasta días (factor X). Debido a
esta compleja situación, el efecto farmacológico (aumento del tiempo
de coagulación) de la warfarina se vuelve evidente sólo de 5 a 10
días tras una dosis. Por tanto es fácil entender porqué el
tratamiento con warfarina es extremadamente difícil de predecir y
porqué los pacientes corren el riesgo de complicaciones por
hemorragia, incluyendo la muerte. En el estado actual del
tratamiento con warfarina, los pacientes que están tomando
warfarina deben informar a un laboratorio de coagulación una vez a
la semana con el fin de monitorizarse y con el fin de detectar
cualquier riesgo temprano de complicaciones por hemorragia. Incluso
con este estricto sistema de monitorización, muchos pacientes que
están tomando warfarina mueren cada año de complicaciones por
hemorragia.
Los posibles problemas clínicos y riesgo
comercial asociados con fármacos en desarrollo, que deben pasar la
"prueba de fuego" del metabolismo de P450, ha aumentado
notablemente en Los Estados Unidos por los dos hechos siguientes:
1) el número de recetas encargadas en este país ha aumentado hasta
aproximadamente 3 mil millones al año o 10 por persona, y 2)
pacientes, particularmente aquéllos con una vida más larga y que
tienen problemas médicos más complejos, tienden a tomar múltiples
medicaciones. La última cuestión es importante porque la incidencia
de las ADR aumenta exponencialmente cuando los sujetos toman más de
cuatro fármacos. Aunque es una buena práctica evitar la
polifarmacia, en muchos casos esto no es posible porque los
pacientes requieren diferentes clases de fármacos para tratar
eficazmente afecciones complejas.
El ámbito de la investigación y desarrollo de
fármacos está plagado de fármacos que fallaron que se retiraron por
la FDA debido a que produjeron ADR mortales que implicaban el
metabolismo de CYP. Estos fármacos eran clínicamente eficaces y en
muchos casos comercialmente satisfactorios. Fármacos notables que se
retiraron debido a muertes relacionadas con ADR que implicaban el
metabolismo de CYP450 incluyen terfenadina (febrero de 1998),
astemizol (julio de 1999) y cisaprida (enero de 2000). En cada uno
de estos casos, las interacciones de los fármacos que implicaban
CYP3A4 hicieron que las concentraciones del agente farmacéutico
aumentaran hasta tal punto que inhibían significativamente un tipo
particular de canal de potasio en el corazón denominado I_{Kr},
que, a su vez, prolongaba el intervalo QT y producía una forma
potencialmente mortal de taquiarritmia ventricular denominada
torsade de pointes (taquicardia ventricular en
entorchado).
Por tanto, es altamente deseable un análogo de
warfarina que tenga un destino metabólico controlable y predecible,
que no dependa de CYP450, y sería una incorporación importante al
arsenal de fármacos disponibles para tratar a los pacientes con
fibrilación auricular. Anteriormente se han notificado ciertos
análogos de warfarina. Véase, por ejemplo, el documento WO
02/085882, que se incorpora al presente documento como
referencia.
La presente invención proporciona compuestos y
composiciones farmacéuticas que son útiles como anticoagulantes o
útiles en el tratamiento con anticoagulantes.
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el
que
- R es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con al menos un halógeno;
- R es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido con al menos un halógeno;
- R es alquilo C_{3}-C_{7} sustituido con al menos un halógeno; o
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un halógeno.
Según un segundo aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto según la reivindicación 1, en
el que:
- R es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con al menos un grupo cloro;
- R es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido con al menos un grupo cloro;
- R es alquilo C_{3}-C_{7} sustituido con al menos un grupo cloro; o
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un grupo cloro;
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos interaccionan con VKER y/o son
útiles como anticoagulantes y/o en el tratamiento con
anticoagulantes. La invención también abarca composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de tales
compuestos o composiciones en el tratamiento de trastornos de
coagulación.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra la actividad inhibidora VKER
de ácido
3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propiónico.
La figura 2 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2,2,3,3,3-pentafluoro-propílico del
ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 3 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster 3,3,3-trifluoro-propílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 4 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-metil-propílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 5 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster 4-fluoro-bencílico del
ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 6 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2-(4-fluoro-fenoxi)-etílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 7 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2,2,2-trifluoro-1-metil-etílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 8 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 9 muestra la actividad inhibidora VKER
de éster
2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico.
La figura 10 muestra la actividad inhibidora
VKER de warfarina.
La figura 11 muestra la actividad inhibidora
VKER de ácido
4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoico.
La figura 12 muestra el efecto de la fluoración
sobre el metabolismo por el citocromo P450 y esterasa en microsomas
humanos combinados. Se muestran razones de área pico para
incubaciones de microsomas en presencia (barras en negro) o
ausencia (barras en blanco) de NADPH. Las barras en negro
representan CYP450 + esterasa y las barras en blanco representan
esterasa sola.
La figura 13 muestra el efecto de la fluoración
sobre el metabolismo por el citocromo P450 y la esterasa en
microsomas humanos combinados. Se muestran razones de área pico para
incubaciones de microsomas en presencia (barras en negro) o
ausencia (barras en blanco) de NADPH. Las barras en negro
representan CYP450 + esterasa y las barras abiertas representan
esterasa sola.
La figura 14 muestra la desaparición de un
compuesto original en microsomas humanos combinados que contienen
NADPH, en ausencia (barras en negro) de paraoxón, o en presencia
(barras en blando) de paraoxón, un inhibidor de esterasa
conocido.
Siempre que cualquier compuesto identificado en
las figuras no esté dentro del alcance de las reivindicaciones, lo
está para información.
La invención proporciona compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos; en los que R es alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido con al menos un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es alquilo
C_{2}-C_{8} sustituido con al menos un
halógeno.
Aún todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es alquilo
C_{3}-C_{7} sustituido con al menos un
halógeno.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es alquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un
halógeno.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es alquilo
C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un grupo
flúor.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona
compuestos en los que R es alquilo C_{3}-C_{6}
sustituido con al menos dos grupos flúor.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es un grupo
terc-butilo sustituido con seis grupos flúor.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona compuestos en los que R es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de 1,1,1,3,
3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de 1,1,1,3,
3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.
3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.
Todavía en otro aspecto, la invención
proporciona la sal de sodio o de potasio de
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo,
prefiriéndose la sal de sodio.
Realizaciones específicas de la presente
invención incluyen los siguientes compuestos:
Por "alquilo" se quiere decir un
hidrocarburo no cíclico lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, 2-pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo,
3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo y
octilo. "Alquilo C_{1}-C_{6}" indica
grupos alquilo no cíclicos lineales o ramificados que tienen de
1-6 átomos de carbono. Asimismo, "alquilo
C_{1}-C_{4}" indica grupos alquilo no
cíclicos lineales o ramificados que tienen de 1-4
átomos de carbono.
Los términos "halógeno" o "halo"
indican flúor, cloro, bromo y yodo.
La presente invención proporciona materiales y
métodos para el tratamiento con anticoagulantes. De manera
ventajosa, los compuestos terapéuticos de la presente invención son
estables en almacenamiento pero tienen una semivida más corta en el
entorno fisiológico que otros fármacos que están disponibles para el
tratamiento con anticoagulantes; por tanto, los compuestos de la
presente invención pueden usarse con una menor incidencia de
efectos secundarios y toxicidad. En una realización preferida, la
presente invención proporciona compuestos anticoagulantes
terapéuticos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse
para tratar poblaciones que corren riesgo, proporcionando de ese
modo alivio de los síntomas, mejorando la calidad de vida, evitando
complicaciones agudas y a largo plazo, reduciendo la mortalidad y
tratando trastornos que los acompañan.
De manera ventajosa, la presente invención
proporciona compuestos que se metabolizan fácilmente por los
sistemas de desintoxicación de fármacos metabólica fisiológica.
Específicamente, en una realización preferida, los compuestos
terapéuticos de la presente invención contienen un grupo éster
halogenado, que no perjudica la capacidad de estos compuestos para
proporcionar un beneficio terapéutico, sino que hace a estos
compuestos más susceptibles frente a la degradación por hidrolasas,
particularmente esterasas séricas y/o citosólicas. De manera
ventajosa, se ha encontrado que los compuestos inhiben la enzima
vitamina K epóxido reductasa (VKER).
Además de su actividad en la enzima VKER, la
presencia de al menos un átomo de halógeno en el resto éster
proporciona a estos compuestos ciertas propiedades ventajosas.
Específicamente, la adición de halógeno a estos compuestos reduce o
elimina enormemente su metabolismo por CYP450, mientras que al mismo
tiempo aumenta enormemente la hidrólisis mediada por esterasa. Por
tanto, la halogenación confiere de manera inesperada una
predilección por el metabolismo de esterasa cuando en ausencia de
tal halogenación existe una predilección por el metabolismo de
CYP450. Esta propiedad proporciona a los compuestos de éster
halogenados importantes ventajas terapéuticas con respecto a
análogos no halogenados.
Debido a que los compuestos halogenados de la
presente invención no dependen de las enzimas CYP450 para su
metabolismo, no es probable que interaccionen con otros fármacos en
el sitio de CYP450 y por tanto son seguros para su uso en pacientes
que ya están tomando otras medicaciones, a diferencia de sus
análogos no halogenados. Los compuestos de la presente invención
son útiles en métodos de tratamiento que comprenden la
administración de estos compuestos a individuos que necesitan un
tratamiento con anticoagulantes.
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a productos de degradación que se forman cuando
esterasas actúan sobre los compuestos terapéuticos de la presente
invención. Estos productos de degradación pueden usarse, por
ejemplo, tal como se describe en el presente documento, para
monitorizar la eliminación de los compuestos terapéuticos de un
paciente.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en métodos para el tratamiento de trastornos de coagulación.
Específicamente, la presente invención proporciona compuestos que se
metabolizan fácilmente por los sistemas de desintoxicación de
fármacos hidrolítica preferiblemente con respecto al sistema de
desintoxicación de fármacos oxidativa. Específicamente, esta
invención proporciona compuestos que son sensibles frente a la
degradación por hidrolasas, particularmente esterasas séricas y/o
citosólicas.
Esta invención se refiere a compuestos que se
metabolizan más fácilmente por los sistemas de desintoxicación de
fármacos hidrolítica. Específicamente, esta invención proporciona
análogos de fármacos que se han diseñado para ser más sensibles
frente a la degradación por hidrolasas, particularmente esterasas
séricas y/o citosólicas y métodos de tratamiento que comprenden la
administración de estos análogos a individuos.
De manera ventajosa, el uso de los compuestos de
la presente invención puede dar como resultado una reducción de las
interacciones metabólicas clínicamente relevantes que implican el
sistema CYP (particularmente la fracción CYP3A4) y ayuda a evitar
las ADR. Estos compuestos no se basan en el sistema de la enzima
CYP450, sino que, en su lugar, explotan esterasas ampliamente
distribuidas para el metabolismo y la generación de un metabolito
que sustancialmente es farmacológicamente inactivo. Este enfoque
hace a los agentes anticoagulantes más seguros mientras mantiene la
eficacia, y también reduce significativamente el riesgo económico
del desarrollo de fármacos.
En una realización preferida de la presente
invención, se proporcionan compuestos terapéuticos que son útiles
para proporcionar un tratamiento con anticoagulantes y que contienen
un grupo éster halogenado sobre el que actúan enzimas hidrolíticas,
degradando de ese modo el compuesto para dar un metabolito
sustancialmente inactivo y soluble en agua y facilitando su
eliminación eficaz del individuo tratado. Tal como se hace
referencia en el presente documento, un metabolito
"sustancialmente inactivo" puede mostrar, por ejemplo, menos de
o igual a aproximadamente el 10% (y más preferiblemente menos de o
igual a aproximadamente el 5%; incluso más preferiblemente menos de
o igual a aproximadamente el 2%; y lo más preferiblemente menos de o
igual a aproximadamente el 1%) de la actividad del compuesto
original. En una realización preferida, los compuestos terapéuticos
se metabolizan por esterasas plasmáticas, esterasas tisulares y/o
esterasas microsómicas no oxidativas/hidrolíticas.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a los productos de degradación que se producen cuando
esterasas actúan sobre los compuestos terapéuticos de la presente
invención. La presencia de estos productos de degradación en la
orina o el suero puede usarse para monitorizar la tasa de
eliminación del compuesto terapéutico de un paciente.
El enlace éster puede introducirse en el
compuesto en un sitio que sea conveniente en el proceso de
fabricación para el fármaco objetivo. Adicionalmente, la
sensibilidad del enlace éster puede manipularse mediante la adición
de grupos laterales que impiden o promueven la actividad hidrolítica
de las hidrolasas o esterasas responsables de la escisión del
fármaco en el sitio del éster. El experto conoce bien métodos de
adición de tales grupos laterales, así como los propios grupos
laterales, y pueden llevarse a cabo fácilmente utilizando la
orientación proporcionada en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento con anticoagulantes que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos
de éster halogenados a un individuo que necesita tratamiento. Por
consiguiente, la presente invención proporciona ésteres halogenados
y composiciones farmacéuticas de estos compuestos de éster. En una
realización preferida, el paciente es un ser humano; sin embargo,
también pueden tratarse animales no humanos.
Las interacciones
fármaco-fármaco (DDI) adversas, el aumento de los
valores de las pruebas funcionales hepáticas (LFT) y la
prolongación del QT que conduce a torsades de pointes (TDP)
son los tres motivos principales de porqué candidatos de fármaco no
obtienen la aprobación de la FDA. Todas estas causas se basan, hasta
cierto punto, en el metabolismo. En la industria farmacéutica se
desea mucho un fármaco que tenga dos rutas metabólicas, una
oxidativa y una no oxidativa, incorporadas en su estructura. Una
ruta metabólica no oxidativa alternativa le proporciona al sujeto
tratado una ruta de desintoxicación de fármacos alternativa (una
ruta de escape) cuando una de las rutas metabólicas oxidativas se
satura o se vuelve no funcional. Aunque se desea un ruta metabólica
dual y es necesaria con el fin de proporcionar una ruta metabólica
de escape en el caso de que la ruta primaria esté bloqueada, en el
caso de los inhibidores de VKER tales como los compuestos dados a
conocer de la presente invención, es muy importante que la ruta de
metabolismo primaria sea no oxidativa, debido a que el metabolismo
oxidativo es especialmente sensible a interacciones
fármaco-fármaco. Los ésteres halogenados de esta
invención se metabolizan principalmente, si no solamente, por
esterasas, un sistema enzimático no oxidativo y, por tanto, son
especialmente útiles para tratar pacientes que están tomando otras
medicaciones.
Los expertos en la técnica pueden realizar
fácilmente modificaciones adicionales de los compuestos dados a
conocer en el presente documento. Por tanto, los análogos y las
sales de los compuestos mostrados a modo de ejemplo están dentro
del alcance de la presente invención. Con el conocimiento de los
compuestos de la presente invención, los químicos expertos pueden
usar procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a
partir de sustratos disponibles. Tal como se usa en esta solicitud,
el término "análogos" se refiere a compuestos que son
sustancialmente iguales que otro compuesto pero que se han
modificado mediante, por ejemplo, la adición de grupos laterales
adicionales. El término "análogos" tal como se usa en esta
solicitud puede referirse también a compuestos que son
sustancialmente iguales a otro compuesto pero que tienen
sustituciones atómicas o moleculares en ciertas ubicaciones en el
compuesto.
Pueden prepararse fácilmente análogos de los
compuestos mostrados a modo de ejemplo usando reacciones
convencionales, comúnmente conocidas. Estas reacciones
convencionales incluyen, pero no se limitan a, reacciones de
hidrogenación, metilación, acilación, halogenación y acidificación.
Por ejemplo, pueden prepararse nuevas sales dentro del alcance de
la invención añadiendo bases minerales, por ejemplo, NaOH, etc., o
bases orgánicas fuertes, por ejemplo, trietanolamina, etc., en
cantidades apropiadas para formar la sal del compuesto original o su
derivado. Además, pueden usarse reacciones de tipo síntesis de
conformidad con procedimientos conocidos para añadir o modificar
diversos grupos en los compuestos mostrados a modo de ejemplo para
producir otros compuestos dentro del alcance de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables no
tóxicas incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico,
bromhídrico y nítrico, o sales de ácidos orgánicos tales como ácido
fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico,
acético, láctico, metanosulfónico,
p-toluenosulfónico,
2-hidroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. De
manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y
amonio. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad
de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La
presente invención abarca también profármacos de los compuestos de
la presente invención.
De manera ventajosa, los compuestos halogenados
son sustratos menos favorables para el citocromo CYP450 que sus
análogos no halogenados. Por tanto, es más probable que se
metabolicen por esterasas, lo que es deseable para eliminar
interacciones fármaco-fármaco según la presente
invención.
La síntesis de los compuestos de la presente
invención puede conseguirse tal como se muestra en el esquema 1.
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Esquema
1
En el esquema 1, se calientan
4-hidroxicumarina y un aldehído aromático
opcionalmente sustituido en una mezcla de trietilamina y ácido
fórmico (razón molar 2:5) para dar la
3-bencil-4-hidroxicumarina
sustituida de manera correspondiente en la que R se define tal como
anteriormente.
La presente invención se refiere además a
compuestos enantioméricamente enriquecidos, y a composiciones que
comprenden los compuestos, útiles para el tratamiento de trastornos
de coagulación. Las formas enantioméricas aisladas de los
compuestos de la invención están sustancialmente libres una de otra
(es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, las formas
"R" de los compuestos están sustancialmente libres de las
formas "S" de los compuestos y están, por tanto, en exceso
enantiomérico de las formas "S". A la inversa, las formas
"S" de los compuestos están sustancialmente libres de formas
"R" de los compuestos y están, por tanto, en exceso
enantiomérico de las formas "R". En una realización de la
invención, los compuestos enantioméricos aislados están al menos
aproximadamente en el 80% de exceso enantiomérico. En una
realización preferida, los compuestos están en al menos
aproximadamente el 90% de exceso enantiomérico. En una realización
más preferida, los compuestos están en al menos aproximadamente el
95% de exceso enantiomérico. En una realización incluso más
preferida, los compuestos están en al menos aproximadamente el
97,5% de exceso enantiomérico. En una realización lo más preferida,
los compuestos están en al menos el 99% de exceso enantiomérico.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en métodos para tratar trastornos de coagulación que
comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de los ésteres halogenados de esta invención a un individuo
que necesita tratamiento. Los compuestos terapéuticos de esta
invención tienen aplicabilidad en contextos clínicos tanto
veterinarios como humanos. Además, los compuestos de esta invención
tienen propiedades terapéuticas similares a las del compuesto
original no modificado (COUMADIN). Por consiguiente, las tasas de
dosificación y las vías de administración de los compuestos dados a
conocer son similares a las ya usadas en la técnica y conocidas por
el experto (véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 54ª Ed.,
Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 o patente
estadounidense 5.856.525).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral,
mediante inhalación o pulverización o por vía rectal en
formulaciones unitarias de dosificación que contienen adyuvantes y
vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El
término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye
técnicas de infusión e inyección percutánea, subcutánea,
intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o
intratecal y similares. Además, se proporciona una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la
presente invención pueden estar presentes en asociación con uno o
más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente
aceptables no tóxicos y, si se desea, otros principios activos. Las
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente
invención pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por
ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar,
suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables,
emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las formulaciones se describen en detalle en
varias fuentes que son muy conocidas y que están fácilmente
disponibles para los expertos en la técnica. Por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Science de E. W. Martin describe
formulaciones que pueden usarse en relación con la presente
invención. En general, las composiciones de la presente invención
se formularán de manera que se combina una cantidad eficaz del/de
los compuesto(s) bioactivo(s) con al menos un
vehículo, disolvente, excipiente y/o adyuvante adecuado con el fin
de facilitar una administración eficaz de la composición.
Según la invención, composiciones farmacéuticas
que comprenden, como principio activo, una cantidad eficaz de uno o
más de los compuestos de la invención y uno o más vehículo(s)
y/o diluyente(s) farmacéuticamente
aceptable(s)
no tóxico(s). Ejemplos de tales vehículos para su uso en la invención incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, almidón, y vehículos y diluyentes equivalentes.
no tóxico(s). Ejemplos de tales vehículos para su uso en la invención incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, almidón, y vehículos y diluyentes equivalentes.
Además, los vehículos aceptables pueden ser o
bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas,
supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un
material de encapsulación.
Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer
pueden subdividirse en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, tal como comprimidos, cápsulas
y polvos envasados en recipientes de papel o de plástico o en viales
o ampollas. Además, la dosificación unitaria puede ser una
preparación a base de líquido o puede formularse para incorporarse
en productos alimenticios sólidos, goma de mascar o pastilla para
chupar.
El término "individuo(s)" se define
como un único mamífero al que se le administra un compuesto de la
presente invención. El mamífero puede ser un roedor, por ejemplo un
ratón o una rata, o un no roedor, por ejemplo un cerdo, un caballo,
un conejo, una cabra, una vaca, un gato, un perro, o puede ser un
ser humano. En una realización preferida, el individuo es un ser
humano.
A continuación se encuentran ejemplos que
ilustran procedimientos para poner en práctica la invención. Estos
ejemplos no deben interpretarse como limitativos. Todos los
porcentajes son en peso y todas las proporciones de mezclas de
disolventes son en volumen a menos que se indique de otro modo. Las
reacciones se realizaron en disolventes anhidros bajo una atmósfera
de nitrógeno a menos que se especifique de otro modo, y se siguieron
mediante cromatografía de capa fina (CCF) sobre placas de gel de
sílice prerrecubiertas empaquetadas de vidrio Analtech (0,25 mm)
que se visualizaron mediante luz UV de onda corta o en una cámara de
yodo. La expresión "tratamiento convencional" se refiere a la
adición de agua a la mezcla de reacción, extracción con EtOAc (3x),
lavado de las fases orgánicas combinadas sucesivamente con agua y
salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrado y
concentrado en un rotavapor Buchi R-114. Las
separaciones cromatográficas se realizaron sobre columnas de gel de
sílice (gel de sílice Aldrich 70-230 de malla, 60 A)
o sobre un manipulador de líquidos Gilson que usa una columna C18
Polaris de fase inversa (5 \mu, 100x212). Los espectros de ^{1}H
RMN se registraron en un espectrómetro Nicolet/GE NT 300.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara formato de trietilamonio (TEAF)
añadiendo TEA (20,0 ml) a ácido fórmico (16,5 ml) con enfriamiento
con hielo. A TEAF se le añade
4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etoxicarbonil)benzaldehído
(3,78 ml) y
4-hidroxi-cromen-2-ona
(6,0 g) y se calienta la mezcla resultante hasta
130-140ºC durante 3 horas, se enfría hasta
temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc.
\newpage
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca
sobre MgSO4 y se concentra a vacío para dar un sólido amarillo
claro. Se recristaliza el sólido bruto en EtOH para dar éster
2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etílico
del ácido
4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico
(1,95 g).
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Ejemplo de información
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una disolución de
4-hidroxi-cromen-2-ona
(650 mg) y 2-carboxibencilaldehído (300 mg) en EtOH
durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, luego se
concentra a vacío para dar un aceite bruto, que se diluye con
agua.
Se recoge la
4-hidroxi-cromen-2-ona
precipitada mediante filtración (490 mg). Se recoge una segunda
tanda de sólido de las aguas madre y se tritura con EtOAc caliente
y se filtra para proporcionar
4-hidroxi-3-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-cromen-2-ona
como un sólido blanco.
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Ejemplo de información
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-hidroxi-3-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-cromen-2-ona
(60 mg) en etanol se le añade Pd al 10%/C (10 mg), luego se agita
bajo un globo de hidrógeno durante 12 horas. Se filtra la mezcla de
reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentra el
filtrado a vacío para dar ácido
2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico
como un sólido blanco (50 mg). EM:
295[M-H].
Se añade una disolución de ácido
2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico
en una disolución de bicarbonato de sodio al 5% a una disolución de
1,5 equivalentes de clorosulfato de clorometilo en cloruro de
metileno. Se añade hidrogensulfato de tetrabutilamonio (cantidad
catalítica), y se agita la mezcla enérgicamente durante 5 horas. Se
seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentra a vacío para dar
éster clorometílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil)-benzoico
como un sólido blanco.
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Etapa
1
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Se agitó una mezcla de 41,1 g (274 mmoles) de
4-carboxibenzaldehído, 50 g (274 mmoles) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metil-2-propanol
y 33,4 g (274 mmoles) de DMAP en 700 ml de DCM hasta que fue
homogénea (aproximadamente 0,5 h). Se enfrió la disolución sobre un
baño de hielo, bajo Ar, y se añadieron en porciones 52,3 g (274
mmoles) de EDCI. Se agitó la reacción a t.a. durante 48 h. y se
concentró hasta obtener un aceite en el rotavapor. Se llevó el
aceite a AE y se lavó con agua, 2X con ácido cítrico diluido, 2X con
bicarbonato de sodio diluido, y salmuera. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 25,5 g de sólido
amarillo pálido.
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Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de 22 g (70 mmoles) del
benzaldehído, 11,3 g (70 mmoles) de
4-hidroxicumarina y 70 ml de 1,2:1 (v/v) TEA/ácido
fórmico hasta 140ºC bajo nitrógeno durante 2 h. (3 h hubiera sido
mejor). Se monitorizó el progreso de la reacción mediante CCF
usando 1:1 (HOAc al 1%/AE)/hexano. Se dejó enfriar la mezcla
brevemente y se trató con 50 ml de THF (para inhibir la
cristalización) y se vertió en 500 ml de AE. Se lavó la capa de AE
3X con agua, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de
sodio. La filtración y la concentración proporcionaron un sólido
blanco que puede recristalizarse en AE o acetona.
Si se desea, puede convertirse el compuesto del
título en una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de
sodio.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una mezcla de
4-carboxibenzaldehído (21,9 g, 145,9 mmoles),
3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol
(24,1 g, 146,9 mmoles), EDC (33,5 g, 174,8 mmoles) y DMAP (18,1 g,
148,1 mmoles) en DMF (60 ml) a t.a. Se agitó durante 36 h a t.a. Se
añadió hexano, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera.
Se extrajeron las fases acuosas tres veces con hexano. Se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó el
residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo:hexano 1:10) para proporcionar el aldehído deseado como un
aceite amarillo
(67%).
(67%).
\newpage
Etapa
2
Se añadió ácido fórmico (35,8 ml) a
4-hidroxicumarina (15,8 g, 97,5 mmoles) y el
aldehído 3 (28,9 g, 97,6 mmoles). Se añadió trietilamina (43 ml)
(exotérmica) a 0ºC. Se calentó hasta 140ºC y se agitó durante 4 h a
esta temperatura. Se enfrió la disolución amarilla hasta ta, se
añadió acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente. Se recristalizó
el sólido ligeramente amarillo en acetato de etilo proporcionando
el compuesto del título como un sólido blanco con una pureza del
98% (rendimiento del 60%).
Se preparó la sal de sodio tal como sigue: se
disolvieron el ácido libre (21,39 g, 48,35 mmoles) y NaHCO_{3}
(4,06 g, 48,30 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) y agua (100 ml) y se
liofilizaron proporcionando la sal de Na, como un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una mezcla de
(S)-naproxeno (9,23 g, 40,1 mmoles),
3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol
racémico (6,58 g, 40,1 mmoles), EDC (9,20 g, 48,0 mmoles) y DMAP
(4,89 g, 40,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 8 h a temperatura ambiente, se diluyó
la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, luego se lavó sucesivamente con HCl
1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Tras secar sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar, se obtuvo una mezcla de ésteres de
naproxeno diastereoméricos como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se separaron pequeñas cantidades de los
diastereómeros por medio de HPLC de fase inversa (columna C_{18},
con CH_{3}CN del 50% al 70%/agua).
Éster de (S,S)-naproxeno
(diastereómero individual) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd
J= 1,8,8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 2,4
Hz, 1H), 5,35-5,42 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (q,
J= 7,2 Hz, 1H), 1,60 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J= 6,0 Hz, 3H);
^{19}F RMN (CDCl_{3}, 376 MHz) \delta -82,0 (s, 3F), -122,7
(dd, J= 7,0,278,2 Hz, 1F), -128,6 (dd, J= 16,0, 278,9 Hz, 1F).
Éster de (S,R)-naproxeno
(diastereómero individual) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,38
(dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 5,39-5,47 (m, 1H), 3,92 (s, 3H),
3,90 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,59 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 6,4
Hz, 3H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}, 376 MHz) \delta -82,0 (s, 3F),
-122,7 (dd, J= 7,0,278,2 Hz, 1F), -128,6 (dd, J= 16,0, 279,1 Hz,
1F).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se eliminó hidrolíticamente el agente de
resolución del naproxeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el éster de
(S,S)-naproxeno (3,83 g, 10,18 mmoles) de la etapa 2
con KOH 1 N (19 ml) y THF (19,5 ml) a temperatura ambiente. Se
agitó la emulsión a temperatura ambiente y se volvió una disolución
transparente tras 3 h. Tras agitar durante una hora adicional, se
añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó la disolución con
NaHCO_{3} saturado (cuatro veces) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se filtró proporcionando una disolución del isómero S del
alcohol. Se usó la disolución directamente en la etapa siguiente,
sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se forma el éster.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del isómero S del alcohol de la
etapa 3) se le añadió 4-carboxibenzaldehído (3,35 g,
22,3 mmoles), EDC (5,14 g, 26,8 mmoles) y DMAP (2,70 g, 22,1
mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura
ambiente. Se añadió acetato de etilo y se lavó la fase orgánica
sucesivamente con NaHCO_{3} (ac) saturado y salmuera. Tras secar
sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar, se purificó el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano
1:10) proporcionando éster
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-metil-propílico
del ácido
(S)-4-formil-benzoico
como un aceite amarillo (82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4-hidroxicumarina
(1,367 g, 8,44 mmoles) y éster
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-metil-propílico
del ácido
(S)-4-formil-benzoico
(2,505 g, 8,46 mmoles) en ácido fórmico (3,0 ml) y Et_{3}N (3,6
ml) a 0ºC. Tras agitar a 140ºC durante 4 h, se enfrió la disolución
amarilla hasta ta, se añadió EtOAc y se lavó la fase orgánica
sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. Tras secar sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar, se purificó el sólido amarillo
pálido dos veces mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH
100:6 y DCM:MeOH 100:5) proporcionando el compuesto del título con
el 92,5% de ee tal como se determinó mediante HPLC quiral.
Se preparó la sal de sodio tal como sigue: Se
disolvieron el ácido libre (1,60 g, 3,62 mmoles) y NaHCO_{3} (303
mg, 3,62 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) y agua (5 ml), y luego se
liofilizaron proporcionando la sal de Na deseada, como un sólido
blanco. EM m/e 465 (MNa^{+}), 441 (M-H); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,76-7,80 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31
(dt, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H),
5,71-5,79 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 1,48 (d, J= 6,9
Hz, 3H); ^{19}F RMN (DMSO-d_{6}) \delta -81,3
(s, 3F), -121,2 (dd, J = 7,0,276,7 Hz, 1F), -128,2 (d, J= 17,1,
276,7 Hz, 1F).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando métodos y procedimientos esencialmente
análogos a los del ejemplo 6, se hidrolizó el diastereómero (S,R)
del ejemplo 6, etapa 2 proporcionando el isómero (R) deseado del
alcohol, que luego se acopló con
4-carboxibenzaldehído proporcionando
4-formilbenzoato de
(R)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ilo,
que luego se acopló con 4-hidroxicumarina
proporcionando el compuesto del título.
Se preparó la sal de sodio tal como sigue: se
disolvieron el ácido libre (1,605 g, 3,63 mmoles) y NaHCO_{3}
(303 mg, 3,62 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), agua (5 ml), y luego
se liofilizaron proporcionando la sal de Na, como un sólido blanco.
EM m/e 465 (MNa^{+}), 441 (M-H); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,81 (dd, J= 1,1, 7,9 Hz,
1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 2H),
7,32-7,36 (m, 1H), 7,05-7,11 (m,
2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,49 (d, J =
6,1 Hz, 3H); ^{19}F RMN (DMSO-d_{6}) \delta
-81,3 (s, 3F), -121,2 (dd, J = 6,0, 265,6 Hz, 1F), -128,2 (dd, J=
16,2,
265,8 Hz, 1F).
265,8 Hz, 1F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos
esencialmente según los métodos y esquemas descritos en el presente
documento.
Se prepararon los siguientes compuestos
esencialmente según los métodos y esquemas descritos en el presente
documento. Cualquier compuesto que no entre dentro del alcance de
las reivindicaciones se proporciona para fines de información.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se sometieron a prueba los compuestos de la
presente invención frente a la vitamina K epóxido reductasa.
En resumen: se incubaron concentraciones
crecientes de los compuestos en presencia de vitamina K epóxido y
en presencia de una preparación microsómica de bovino que contenía
vitamina K epóxido reductasa. La cantidad de vitamina K epóxido
residual al final del periodo de incubación era directamente
proporcional a la actividad inhibidora de los compuestos de prueba
sobre la enzima.
Las pruebas se realizaron tal como sigue:
Se prepararon microsomas a partir de hígado de
vaca fresco según el método descrito en: "Purification of
gamma-glutamyl carboxilase from bovine liver. Wu
SM, Mutucumarana VP, y Stafford DW. Methods in Enzymology (1997)
282:346-57".
Se prepararon diluciones en serie de los
compuestos de prueba tal como sigue: disolver los compuestos de
prueba hasta una dilución final de 10 mM o bien en agua o bien en
DMSO (si no es soluble en agua). A partir de esta disolución madre,
preparar 2 diluciones adicionales diluyéndola con agua: una
disolución 200 \muM y una disolución 5 mM. Preparar una serie de
tubos tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Retirar 15 \mul del tubo 4 y añadir al tubo 5,
agitar con vórtex, luego retirar 15 \mul del tubo 5 y añadir al
tubo 6, agitar con vórtex, etc... hasta que se añaden 15 \mul al
tubo 9. Agitar con vórtex y luego retirar 15 \mul del tubo 9.
Preparar otro conjunto de 4 tubos y añadir 30
\mul de agua.
Se preparó una mezcla de reacción que consistía
en 600 \mul de tampón (NaCl 2,5 M, MOPS 0,125 M, pH 7,5), 520
\mul de agua y 150 \mul de CHAPS al 10%. Se mantuvieron los
tubos sobre hielo durante 5 minutos y luego se añadieron 500 \mul
de preparación microsómica. Se mezcló la mezcla mediante agitación
con vórtex y se mantuvo sobre hielo durante 10 min. para una
solubilización suficiente. A esto se le añadieron 150 \mul de
disolución de vitamina K epóxido (1,5 mg/ml en isopropanol), luego
se agitó con vórtex de nuevo y se mantuvo sobre hielo durante 5
minutos. Se añadió una alícuota (70 \mul) de esta mezcla de
reacción a cada una de las series de tubos preparada tal como
anteriormente y que contenía diluciones en serie de los compuestos
de prueba en 30 \mul de agua. Luego se agitaron con vórtex los
tubos y luego se mantuvieron sobre hielo durante 5 min. A 2 de los
tubos que contenían agua se les añadieron 500 \mul de un reactivo
de parada que consistía en 5 volúmenes de AgNO_{3} 50 mM y 5
volúmenes de isopropanol. Se usaron estos 2 tubos para medir un
valor cero.
Se colocaron los tubos en una mezcladora 30C
durante 3 min. y se añadieron 5 \mul de disolución de DTT 100 mM
en agua. Luego se agitaron los tubos con vórtex y se mantuvieron en
la oscuridad sin agitación durante otros 20 min., al final de los
cuales se añadieron 500 \mul del reactivo de parada.
Luego se añadieron a cada tubo 600 \mul de una
disolución 100 \mug/ml de vitamina E en hexano, se taparon los
tubos y luego se agitaron con vórtex durante 1 minuto. Luego se
centrifugaron los tubos durante 5 min. a 5.000 g, y se transfirió
la fase superior (la fase de hexano) a una serie series de tubos
recientes. Se evaporó el hexano a temperatura ambiente en la
oscuridad usando un aparato SpeedVac, y se resuspendió el sedimento
resultante en 100 \mul de metanol.
Luego se midió la cantidad de vitamina K epóxido
en cada muestra usando un método de determinación mediante HPLC.
Luego se representó gráficamente la vitamina K epóxido residual
frente a la concentración de los compuestos de prueba. Los
resultados se muestran en las figuras 1-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron microsomas de hígado humano combinados
como modelo in vitro del metabolismo de fármacos. Estos
microsomas contienen enzimas de metabolización de fármacos esterasas
y CYP450. Se suspendieron microsomas humanos combinados en tampón
Tris (50 mM, pH 7,4) a una concentración final de 1 mg/ml de
proteína microsómica. Se añadieron los compuestos de prueba
disueltos en acetonitrilo:DMSO (1:99) hasta una concentración final
de 2 M. Se realizaron incubaciones a 37ºC y se recogieron muestras
(50 \mul) tras 5, 15, 30, 60 y 90 minutos y luego se precipitaron
mediante la adición de 100 \mul de patrón interno que contenía
acetonitrilo y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 15 min. a 4ºC.
Se analizaron las muestras mediante CL/EM/EM para determinar el
contenido en fármaco original.
Para determinar el papel de CYP450 en el
metabolismo, se realizaron incubaciones o bien con o bien sin un
sistema de regeneración de NADPH (NADPH es cofactor estricto para
enzimas CYP450). Las incubaciones que incluían el cofactor NADPH
representan el metabolismo total por CYP450 + esterasa. Las
incubaciones que no contienen ningún NADPH representan el
metabolismo por esterasa sola. Por tanto, cuando la disminución
relativa del fármaco original observada es mayor en presencia de
NADPH, el metabolismo está mediado por CYP450. Cuando la disminución
relativa es equivalente en presencia y ausencia de cofactor, el
metabolismo está mediado por esterasa.
Se realizó un conjunto adicional de incubaciones
como control: estas incubaciones no contenían microsomas y
establecieron la estabilidad del compuesto en el sistema de prueba.
Todos los compuestos eran estables.
Los compuestos de prueba tenían la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo que
puede formar un resto éster. Se sometieron a prueba estructuras
similares de manera que la única diferencia era la presencia o la
ausencia de un átomo de halógeno en el grupo éster. Los resultados
se muestran en las figuras
12-14.
De manera similar, se sometieron a prueba
compuestos en los que R es CH_{3},
CH_{2}-CH_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3},
CH_{2}-CH_{2}-OH,
CH_{2}-C(CH_{3})_{3},
CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
1-pirrolidiniletilo,
CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-CH_{3},
bencilo,
CH_{2}-CH_{2}-O-fenilo,
CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-fenilo,
CH_{2}-ciclopropilo, fenilo, fenilo sustituido.
En todos los casos CYP450 era o bien el único agente metabólico, o
bien si se encontraban presentes esterasas, CYP450 era la ruta
principal. Se sometieron a prueba otros ésteres halogenados tales
como compuestos en los que R es CH(CH_{2}F)_{2},
C(CH_{3})(CF_{3})_{2}, ciclohexilo polifluorado.
En cada caso el metabolismo era principalmente por esterasa.
En un conjunto separado de incubaciones se
sometieron a prueba los efectos de paraoxón, un inhibidor de
esterasas conocido, con el fin de confirmar que el metabolismo
observado se debía a esterasa. Paraoxón, a una concentración final
de 320 \mug/ml, inhibía eficazmente el metabolismo de los ésteres
halogenados, tal como se muestra en la figura 15, confirmando que
la esterasa era la principal enzima implicada en el metabolismo de
compuestos halogenados.
A continuación aparecen datos adicionales
generados usando esencialmente el protocolo de ensayo descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que la incorporación de
un enlace éster hace posible desplazar el metabolismo desde la
degradación mediada por CYP hasta rutas mediadas por
caboxilesterasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron registros electrofisiológicos de
I_{Kr} en células HEK-293 transfectadas de manera
estable en la configuración de célula completa de la técnica de
registro electrofisiológico de fijación de voltaje (Hamill et
al, 1981) usando un amplificador Axopatch 200B (Axon
Instruments, Foster City, CA). Se extrajeron microelectrodos de
voltaje desde tubos de vidrio de borosilicato de 1,5 mm usando un
extractor de pipeta vertical de dos fases (Narishige, East Meadow,
NY). Cuando se llenaron con disolución de registro, los
microelectrodos de voltaje tenían una resistencia de
3-5 M\Omega. Se sembraron en placa células
HEK-293 en placas de cultivo tisular y de células
de plástico de 35 mm durante 2-3 días. Para la
aplicación de disoluciones que contenían fármaco a las células, se
usó el sistema SF-77B (Warner Instrument Corp,
Hamden, CT). Los intercambios de disolución se completaron en el
plazo de 20 ms. Los datos de corriente se digitalizaron en línea
usando un cuadro analógico a digital DigiData 1200A (Axon
Instruments) y se almacenaron en el disco duro de un ordenador
Pentium compatible con IBM (GP7-600 MHz, Gateway
Computer, Sioux City, ND). Los protocolos experimentales de
fijación de voltaje y el análisis de datos fuera de línea se
realizaron usando el programa informático pCLAMP7 (Axon
Instruments). Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente
(22-23ºC).
La composición de la disolución control
extracelular se describe en la tabla a continuación. Su pH se ajustó
a 7,4 usando NaOH.
La disolución para llenar los electrodos de
voltaje se describe en la tabla a continuación y su pH se ajustó a
7,4 usando KOH.
Se estudió el efecto de warfarina,
4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato
de
2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etilo
y su metabolito ácido correspondiente, ácido
4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoico
sobre I_{Kr} en una línea de células HEK-293
transfectada de manera estable usando un protocolo de dos pulsos. Se
sometieron las células a fijación a un potencial de retención de
-80 mV y se despolarizó hasta +10 mV durante un periodo de 20 s
para activar I_{Kr} y luego se aplicó una etapa de repolarización
hasta -50 mV durante 5 s para provocar una corriente de cola
desactivadora de salida (I_{Kr} de cola). Se aplicó el protocolo
de dos pulsos cada 45 s. Se midió la amplitud de la I_{Kr} de
cola como la diferencia entre la corriente pico y la corriente de
línea de base a -50 mV en el control y en presencia de compuestos de
ATI cuando se obtuvo un bloque en estado estacionario.
El estudio mostró que
4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato
de
2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluoro-
metil)etilo y su metabolito ácido correspondiente, ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoico, no tenían un efecto inhibidor sobre la I_{Kr} humana (CI_{50} > 100 y >1000 \muM, respectivamente). Ninguno de los compuestos mostró una actividad significativa en un amplio ensayo de selección de receptores bioquímicos o celulares, a concentraciones de hasta 10 \muM.
metil)etilo y su metabolito ácido correspondiente, ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoico, no tenían un efecto inhibidor sobre la I_{Kr} humana (CI_{50} > 100 y >1000 \muM, respectivamente). Ninguno de los compuestos mostró una actividad significativa en un amplio ensayo de selección de receptores bioquímicos o celulares, a concentraciones de hasta 10 \muM.
Los expertos en la técnica pueden realizarse
fácilmente modificaciones de los compuestos dados a conocer en el
presente documento. Por tanto, análogos, derivados, enantiómeros y
sales de los compuestos mostrados a modo de ejemplo están dentro
del alcance de la presente invención. Conociendo los compuestos de
la presente invención y sus estructuras, los químicos expertos
pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos
compuestos a partir de sustratos disponibles.
Debe entenderse que los ejemplos y las
realizaciones descritos en el presente documento son sólo para fines
ilustrativos y que se sugerirá diversas modificaciones o cambios a
la luz de los mismos a los expertos en la técnica y han de
incluirse dentro del espíritu y el ámbito de esta solicitud.
La invención y la manera y el procedimiento de
realizarla y usarla, se describen ahora en términos completos,
claros, concisos y exactos tales que permiten que cualquier experto
en la técnica a la que pertenece, realice y use la misma. Ha de
entenderse que lo anterior describe realizaciones preferidas de la
invención y que puede realizarse modificaciones en la misma sin
apartarse del alcance de la invención tal como se expone en las
reivindicaciones. Para señalar particularmente y reivindicar con
claridad el presente contenido considerado como invención, las
siguientes concluyen esta memoria descriptiva.
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el
que
- R es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con al menos un halógeno;
- R es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido con al menos un halógeno;
- R es alquilo C_{3}-C_{7} sustituido con al menos un halógeno; o
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un grupo flúor;
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos dos grupos flúor;
- R es un grupo terc-butilo sustituido con seis grupos flúor; o
- R es
29
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- R es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con al menos un grupo cloro;
- R es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido con al menos un grupo cloro;
- R es alquilo C_{3}-C_{7} sustituido con al menos un grupo cloro; o
- R es alquilo C_{3}-C_{6} sustituido con al menos un grupo cloro.
4. Compuestos o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, que son
- 4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de (R)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ilo; o
- 4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de (S)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1 que
es:
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo;
o
la sal de sodio o de potasio de
4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato
de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.
7. Composición que comprende un compuesto o una
sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la
reivindicación 6 y al menos un deslizante, disolvente, adyuvante,
diluyente, lubricante, excipiente farmacéuticamente aceptable, o
una combinación de los mismos.
8. Composición o sal farmacéutica aceptable
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la
reivindicación 6 ó 7 para su uso como medicamento.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el medicamento es adecuado para su uso en el tratamiento de
trastornos de coagulación o es adecuado para su uso en pacientes que
corren el riesgo de desarrollar un trastorno.
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