PT2076494E - Compostos inibidores da mtp de ácido tetra-hidronaftaleno- 1-carboxílico substituído por piperidina ou piperazina - Google Patents

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Leo Jacobus Jozef Backx
Marcel Viellevoye
Libuse Jaroskova
Joannes Theodorus Maria Linders
Didier Jean-Claude Berthelot
Guuske Frederike Busscher
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS INIBIDORES DA MTP DE ÁCIDO TETRA—HIDRO— NAFTALENO—1—CARBOXÍLICO SUBSTITUÍDO POR PIPERIDINA OU PIPERAZINA" A presente invenção é relativa a novos derivados do ácido tetra-hidronaftaleno-l-carboxílico substituído por piperidina ou piperazina, tendo actividade de inibição da MTP/secreção da apoB e actividade concomitante de redução lipídica. A invenção é ainda relativa a métodos para preparar estes compostos, a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e à utilização dos referidos compostos como fármaco no tratamento das aterosclerose, pancreatite, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes e diabetes do tipo II. A obesidade é a causa de uma série de problemas de saúde, tais como o aparecimento de doenças cardiovasculares e da diabetes nos adultos. Além disso, a perda de peso tem-se tornado uma obsessão numa proporção crescente da população humana. A relação causal entre a hipercolesterolemia, em particular aquela associada a concentrações plasmáticas aumentadas de lipoproteínas de baixa densidade (seguidamente designadas por LDL) e de lipoproteínas de densidade muito baixa (seguidamente designadas por VLDL), e aterosclerose prematura e/ou doenças cardiovasculares é actualmente amplamente reconhecida. No entanto, de momento encontra-se disponível um número limitado de fármacos para o tratamento da hiperlipidemia. 2
Os fármacos principalmente empregues no controlo da hiperlipidemia incluem as resinas sequestrantes dos ácidos biliares, tais como colestiramina e colestipol, derivados do ácido fibrico, tais como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato e gemfibrozil, ácido nicotinico e inibidores da síntese do colesterol, como os inibidores da HMG Co-enzima-A reductase. Ainda existe a necessidade de novos agentes de redução lipídica mais eficientes e/ou que actuem por intermédio de outros mecanismos, diferentes daqueles dos fármacos acima mencionados.
As lipoproteínas plasmáticas são complexos hidrossolúveis de grande peso molecular, constituídos a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) e apolipoproteínas. Cinco classes principais de lipoproteínas, diferentes na proporção de lípidos e no tipo de apolipoproteína, tendo todas origem no fígado e/ou no intestino, foram definidas de acordo com a respectiva densidade (medida por ultracentrifugação). Incluem LDL, VLDL, lipoproteínas de densidade intermédia (seguidamente designadas por IDL), lipoproteínas de alta densidade (seguidamente designadas por HDL) e quilomícrons. Identificou-se dez apolipoproteínas plasmáticas humanas principais. As VLDL, secretadas pelo fígado e que contêm a apolipoproteína B (seguidamente designada por Apo-B), sofrem degradação passando a LDL, que transporta 60 a 70% do total do colesterol sérico. A Apo-B também constitui o principal componente da LDL. Um aumento do colesterol LDL sérico, devido à sobressíntese ou a uma redução do metabolismo, tem uma relação de causalidade com a aterosclerose. Em contrapartida, as lipoproteínas de alta densidade (seguidamente designadas por HDL), gue contêm a apolipoproteína Al, produzem um efeito protector e têm uma 3 relação inversa com o risco de doença cardíaca coronária. Por conseguinte, a relação HDL/LDL trata-se de um método conveniente para avaliar o potencial aterogénico do perfil lipídico plasmático de um indivíduo.
As duas isoformas da apolipoproteína (apo) B, a apo B-48 e a apo B-100, são proteínas importantes no metabolismo lipoproteico humano. A Apo B-48, gue tem cerca de 48% do tamanho da apo B-100 nos géis de poliacrilamida-sulfato de dodecil-sódio, é sintetizada nos humanos no intestino. A Apo B-48 é necessária à montagem de guilomícrons e, por isso, desempenha um papel obrigatório na absorção intestinal das gorduras da dieta. A Apo B-100, que é de produção hepática nos humanos, é necessária à síntese e à secreção das VLDL. As LDL, que contêm cerca de 2/3 do colesterol do plasma humano, são produtos metabólicos das VLDL. A Apo B-100 é virtualmente o único componente proteico das LDL. Concentrações elevadas da apo B-100 e do colesterol LDL do plasma constituem factores de risco reconhecidos do desenvolvimento de doença arterial coronária aterosclerótica.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas podem resultar em hiperlipidemia. Podem ser classificadas em estados de hiperlipidemia primária e secundária. As causas mais comuns de hiperlipidemias secundárias são a diabetes mellitus, consumo excessivo de álcool, drogas, hipotiroidismo, insuficiência renal crónica, síndroma nefrótico, colestase e bulimia. As hiperlipidemias primárias também foram classificadas em hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, 4 síndrome da quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
Sabe-se que a proteína de transferência de triglicéridos microssomal (seguidamente designada por MTP) catalisa o transporte de triglicéridos, éster de colesterilo e fosfolípidos como a fosfatidilcolina. Isto indica que a MTP é necessária à síntese das lipoproteínas que contêm a Apo B, como os quilomícrons e as VLDL, que são as precursoras das LDL. Assim, um inibidor da MTP inibirá a síntese das VLDL e das LDL, reduzindo desse modo os níveis de VLDL, LDL, colesterol e triglicéridos nos humanos. Os compostos capazes de inibir a MTP são considerados úteis no tratamento de distúrbios como a obesidade, a hiperlipidemia, a hipercolesterolemia, a hipertrigliceridemia, a diabetes do tipo II, a aterosclerose, e na redução dos níveis plasmáticos de triglicéridos séricos pós-prandiais. A presente invenção tem por base a descoberta imprevista de que um grupo de derivados do ácido tetra-hidro-naftaleno-1-carboxílico tem uma actividade inibidora da MTP/secreção da apoB. Estes compostos com a Fórmula (I) podem actuar de forma sistémica e/ou como inibidores selectivos da MTP, ou seja, são capazes de bloquear de forma selectiva a MTP ao nível da parede intestinal dos mamíferos. A presente invenção é relativa a uma família de novos compostos com a Fórmula (I) 5
aos respectivos sais de adição acida aceitáveis a nível farmacêutico, aos respectivos N-óxidos, e às respectivas formas estereoquimicamente isoméricas, em que X é N ou CH; A1 é -CH2~ ou -(C=0)-; 2 A esta ausente ou representa -CH2-, se X representar N, ou 2,6 6 A e -NR se X representar CH, sendo R hidrogénio ou C1_4-alquilo; 1 7 8 9 R é -NR R ou -0R ; 7 8 em que cada um de R e R é seleccionado de forma independente um do outro de hidrogénio, C^g-alquilo, C -alquilo substituído por um, dois ou três substituintes, seleccionado(s) de forma independente uns dos outros dentre halo, ciano, C3_g-cicloalquilo, C^-alquilcarbonilo, C-alquiloxicarbonilo, poli-halo-C -alquilo, arilo arilo , . , . . 10 10 11 12 13 hidroxicarbonilo, -OR , -NR R , -CONR R , policíclico, ou heteroarilo; C -cicloalquilo; C -cicloalcenilo; C, -alcenilo; ó~ o C, Q-alcinilo; d— o 6 arilo; arilo policíclico; heteroarilo; 7 8 7
ou R e R , em combinação com o átomo de nitrogénio tendo R e R , poderão formar um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, ou um anel azocanilo, podendo cada um destes substituído por um ou dois independentemente um C -alquilo, C1_4-alquiloxi, C -alquiloxicarbonilo ou anéis estar opcionalmente substituintes seleccionados, do outro, dentre hidroxi, hidroxicarbonilo, C -alquiloxicarbonil-C - alquilo; em que
10 R é hidrogénio, C -alquilo, C1_4-alquilcarbonilo, C -alquiloxicarbonilo, 12 R -NH-carbonilo, arilo, aril-C1 -alquilo, arilo policíclico, heteroarilo; 11 R é hidrogénio ou C^-alquilo; 12 , , R e hidrogénio, C1_4-alquilo, fenilo ou fenil-C1_4-alquilo; 13 , R e hidrogénio, C1_4-alquilo, fenilo ou fenil-C1_4-alquilo; 9 R é C -alquilo, C1_g-alquilo substituído por um, dois ou três substituintes, seleccionados de forma independente uns dos outros dentre halo, ciano, C,_ -cicloalquilo, C^-alquilcarbonilo, C1_4-alquiloxicarbonilo, poli-halo-C4_4- 1-1 , . , 10 -alqurlo, hidroxicarbonilo, -OR , -NR R , -CONR R , arilo, arilo policíclico, ou heteroarilo; C3_g-cicloalquilo; C -cicloalcenilo; 7 C, -alcenilo; 3~ o C, -alcinilo; 3~ o arilo; arilo policíclico; heteroarilo; em que arilo é fenilo; fenilo substituído por um a cinco substituintes, seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre C14-alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, trif luorometilo, ciano, C -alquiloxicarbonilo, C -alquiloxicarbonil-C1_4-alquilo, metilsulfonilamina, metilsulf onilo, NR R , C1_4-alquil-NR R11, CONR12R13 ou C1_4-alquil-CONR12R13; arilo policíclico é naftalenilo, indanilo, fluorenilo, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, e sendo o referido arilo policíclico opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C -alquilo, C1_g-alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1_4-alquilcarbonilo, C1_4-alquiloxicarbonilo, C - 10 11 10 11 alquiloxicarbonil-C1_4-alquilo, NR R , C -alquil-NR R , 12 13 12 13 CONR R , C -alquil-CONR R ou C -alquiloxicarbonilamina e heteroarilo é piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo-[1,3]-dioxolilo; 2,3-di-hidro-benzo-[1,4]-dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH-indolilo; lH-benzoimidazolilo; sendo o referido heteroarilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um 8 do outro, dentre C -alquilo, C1_6-alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1_4-alquilcarbonilo, C^-alquiloxicarbonilo, C^- 10 11 , 10 11 alquiloxicarbonil-C -alquilo, NR R , C1_4-alquil-NR R , CONR12R13 ou C4_4-alquil-CONR 2R13; 2a 2b 2c R , R e R são seleccionados, mdependentemente uns dos outros, dentre hidrogénio, C 4~alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, poli-halo-C -alquilo, poli- halo-C -alquiloxi ou C1_4-alquiloxicarbonilo; 3a 3b 3c R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, dentre hidrogénio, C1_4-alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, poli-halo-C1_4-alquilo, poli- halo-C -alquiloxi ou C1_4-alquiloxicarbonilo; 4 R é fenilo; fenilo substituído por um a cinco substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, dentre C -alquilo, halo, hidroxi, C1_4-alquiloxi, amina, ciano, nitro, poli-halo-C -alquilo, poli-halo-C1_4-alquiloxi, C -alquilcarbonilo, C1_4-alquiloxicarbonilo, sulfamoilo, um grupo heterociclico, ou fenilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, dentre C -alquilo, halo, C 4-alquiloxi ou trifluorometilo; ou heteroarilo seleccionado do grupo composto por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo e tienilo, podendo cada um destes heteroarilos ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C^-alquilo, halo, hidroxi, C^-alquiloxi, oxo, ciano, 9 poli-halo-C -alquilo, C1_4-alquilcarbonilo, C -alquiloxicarbonilo ou um grupo heterocíclico; em que o grupo heterocíclico é seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo e azocanilo, que pode estar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, independentemente um do outro, dentre C -alquilo ou halo; e R é hidrogénio, C -alquilo, C1_4-alquiloxi, hidroxi ou halo.
Como empregue nas anteriores definições: - halo é o termo genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; - C1_4-alquilo define radicais hidrocarboneto saturados lineares ou de cadeia ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e outros do género; - C1_6-alquilo inclui C1_4-alquilo e os respectivos maiores homólogos, tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo e outros do género; - C, -alquilo inclui C, -alquilo e os respectivos maiores homólogos, tendo 7 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, heptilo, etil-hexilo, octilo e outros do género; - poli-halo-C -alquilo é definido como C1_4-alquilo poli- halo-substituído, em particular C -alquilo (como acima definido) substituído por 1 a 4 átomos de halogéneo, tais como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo e outros do género; 10 - C3_8-cicloalquilo é o termo genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo; - C, -cicloalcenilo é o termo genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo; - C, -alcenilo define radicais hidrocarboneto lineares ou de cadeia ramificada, contendo uma ligação dupla e tendo 3 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-meti1-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-pentenilo, 2-octenilo e outros do género; - C, -alcinilo define radicais hidrocarboneto lineares ou de cadeia ramificada, contendo uma ligação tripla e tendo 3 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2- propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3- pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, 2-pentinilo, 2-octinilo e outros do género.
Os sais de adição ácida aceitáveis a nível farmacêutico, como anteriormente referidos, conterão as formas salinas de adição ácida atóxicas com acção terapêutica, que os compostos com a Fórmula (I) são capazes de formar. Estes sais de adição ácida aceitáveis em farmácia podem ser obtidos de forma conveniente pelo tratamento da forma alcalina com esse ácido apropriado. Os ácidos apropriados englobam, por exemplo, os ácidos inorgânicos como os ácidos hidro-hálicos, por exemplo, o ácido hidroclórico ou o ácido hidrobrómico, os ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e outros do género; ou os ácidos orgânicos, como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (ou seja, etanodióico), 11 malónico, succínico (ou seja, o ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e outros do género.
De forma correspondente, as referidas formas salinas podem ser transformadas, através do tratamento com uma base apropriada, na forma alcalina livre.
Os compostos com a Fórmula (I) podem encontrar-se tanto na forma solvatada como não solvatada. 0 termo 'solvato' é empregue no presente documento para descrever um complexo molecular tendo um composto da invenção e uma ou mais moléculas solventes aceitáveis a nível farmacêutico, por exemplo, o etanol. 0 termo 'hidrato' é empregue se o referido solvente for a água. A forma de JV-óxido do composto de acordo com a Fórmula (I) conterá um composto com a Fórmula (I), em que um ou mais átomos de nitrogénio são oxidados nos denominados N-óxidos, em particular os iV-óxidos em gue um ou mais nitrogénios terciários (por exemplo, do radical piperazinilo ou piperidinilo) são iV-oxidados. Estes N-óxidos podem ser facilmente obtidos por um especialista sem capacidade inventiva e tratam-se de alternativas óbvias a um composto de acordo com a Fórmula (I) , uma vez gue estes compostos são metabólitos formados pela oxidação no corpo humano aguando da sua toma. Como é do conhecimento geral, a oxidação é normalmente a primeira etapa implicada no metabolismo dos fármacos ("Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry", 1977, páginas 70 - 75) . Como também é do conhecimento geral, a forma de metabólito de um 12 composto pode ser ministrada a um humano, em vez do composto propriamente dito, produzindo substancialmente os mesmos efeitos. É possível transformar um composto com a Fórmula (I) na forma de N-óxido correspondente, seguindo procedimentos conhecidos do estado da técnica para transformar um nitrogénio trivalente na respectiva forma de Ν'-óxido. É possível geralmente realizar a referida reacção de Ν'-oxidação, ao fazer reagir o composto com a Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados englobam, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão conter ácidos peroxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarbo-peroxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de terc.-butilo. Os solventes apropriados são, por exemplo, água, alcanóis baixos, por exemplo, etanol e outros do género, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, a 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como anteriormente empregue, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos com a Fórmula (I) poderão assumir. Se nada for expresso em contrário, a denominação química dos compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo as 13 referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos poderão ter a configuração R ou S; os substituintes em radicais bivalentes cíclicos (semi-) saturados poderão ter a configuração cis ou trans. Os compostos contendo ligações duplas poderão ter uma estereoquímica E ou Z na referida ligação dupla. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos com a Fórmula (I) destinam-se obviamente a ser abrangidos pelo âmbito da presente invenção. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos com a Fórmula (I) e dos intermediários empregues na sua preparação pode ser facilmente determinada pelos especialistas da técnica, recorrendo a métodos bem conhecidos, como, por exemplo, a difracção de raios X.
Os compostos com a Fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, como mostrado em baixo, estando os átomos de carbono assimétricos identificados por um *.
Devido à presença de pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, em geral o termo "um composto com a Fórmula (1)" engloba uma mistura de quatro estereoisómeros. A maioria dos compostos da presente invenção foi preparada com a configuração trans ou com a configuração cis: 14
Todos os compostos acima mostrados "cis" ou "trans" consistem numa mistura racémica de dois enantiómeros, e as ligações a negrito ou as ligações com traços verticais foram utilizadas para indicar esta configuração estereoquímica relativa.
No caso de um composto "cis" ou "trans" ter sido separado nos respectivos dois enantiómeros individuais, as ligações a negrito e com traços verticais foram substituídas por ligações cuneiformes, para indicar que o composto é um enantiómero simples. Se a estereoquímica absoluta de um átomo de carbono quiral específico num enantiómero simples não tiver sido determinada, a sua configuração estereoquímica terá recebido a denominação R , ou S indicando uma estereoquímica relativa. 15 _
Além disso, alguns compostos com a Fórmula (I) e alguns dos intermediários utilizados na sua preparação poderão apresentar polimorfismo. Entender-se-á que a presente invenção engloba todas as formas polimórficas que possuam propriedades úteis ao tratamento dos estados acima referidos.
Alguns dos compostos com a Fórmula (I) também poderão encontrar-se na sua forma tautomérica. Estas formas, embora não indicadas de forma explícita na fórmula anterior, são para ser incluídas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, se um anel heterocíclico estiver substituído por hidroxi, a forma ceto poderá ser o tautómero principalmente populado.
No quadro do presente pedido, a expressão "um composto de acordo com a invenção" incluirá também um composto de acordo com a fórmula geral (I) e um respectivo profármaco, ou um respectivo composto de titulação isotópica.
Também no âmbito da presente invenção encontram-se os denominados "profármacos" dos compostos com a Fórmula (I). Os profármacos são determinados derivados de compostos de 16 acção farmacêutica, que poderão eles próprios ter pouca ou nenhuma actividade farmacêutica, mas, se ministrados no ou sobre o corpo, poderão transformar-se nos compostos com a Fórmula (I) tendo a actividade farmacêutica pretendida, através, por exemplo, de separação hidrolítica. Estes derivados recebem a designação de "profármacos".
No quadro do presente pedido, um composto de acordo com a invenção destina-se inerentemente a englobar todas as combinações isotópicas dos seus elementos químicos. No quadro do presente pedido, um elemento químico, em particular se mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I) , engloba todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, sejam de ocorrência natural ou de produção sintética, sejam naturalmente abundantes ou numa forma enriquecida de forma isotópica. Em particular, caso se mencione hidrogénio, o mesmo referir-se-á a 4Η, 2H, 3H e às respectivas misturas; caso se mencione carbono, o mesmo referir-se-a a C, C, C, Ce as respectrvas misturas; caso se mencione nitrogénio, o mesmo referir-se-á a 13N, 14N, 1SN e às respectivas misturas; caso se mencione oxigénio, o mesmo referir-se-á a 140, 150, 160, 170, 180 e às respectivas misturas; e caso se mencione flúor, o mesmo referir-se-á a 18F, 19F e às respectivas misturas.
Por conseguinte, um composto de acordo com a invenção engloba inerentemente um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e as respectivas misturas, inclusive um composto radioactivo, também denominado composto radiotitulado, em que um ou mais átomos não radioactivos foi ou foram substituídos por um dos seus isótopos radioactivos. 0 termo "composto radiotitulado" trata-se de qualquer composto de acordo com a Fórmula (I), 17 um ácido aceitável a nivel farmacêutico ou um respectivo sal de adição alcalina, uma respectiva forma de N-óxido, ou um respectivo sal de amónio quaternário, contendo pelo menos um átomo radioactivo. Por exemplo, é possível titular um composto com positrão ou com isótopos radioactivos emissores de gama. No caso das técnicas de ligação de radio-ligando (ensaio de receptor de membrana), o átomo a que é dada preferência para ser substituído é o átomo 3H ou o atomo I. No caso da imagiologia, os isotopos radioactivos emissores de positrão (PET) mais habitualmente empregues são nC, 18F, 150 e 13N, sendo todos produzidos por acelerador e tendo tempos de semi-vida de 20, 100, 2 e 10 minutos, respectivamente. Uma vez que os tempos de semi-vida destes isótopos radioactivos são tão curtos, apenas é viável empregá-los nas instituições que tenham um acelerador in situ para a sua produção, o que limita assim a sua utilização. Os mais amplamente utilizados destes são i8p, 99mTc, 201T1 e 123i. o manuseio destes isótopos radioactivos, a respectiva produção, o respectivo isolamento e a respectiva incorporação numa molécula são conhecidos do especialista.
Em particular, selecciona-se o átomo radioactivo do grupo composto por hidrogénio, carbono, nitrogénio, enxofre, oxigénio e halogéneo. Preferencialmente, selecciona-se o átomo radioactivo do grupo composto por hidrogénio, carbono e halogéneo.
Em particular, selecciona-se o isótopo radioactivo do grupo composto por 3H, “c, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, selecciona-se o isótopo radioactivo do grupo composto por 3H, nC e 18F. 18
Os compostos com a Fórmula (I) de interesse são aqueles compostos com a Fórmula (I) a que se aplica uma ou mais das sequintes restrições: a) X é CH; ou b) X é N; ou 2a 3a 2b 3b 2c 3c . 2a 3a c) R = R , R = R e R = R ; em particular R = R H, 2b R 3b R = H, e 2c R 3c R H, ou d) 1 A é -(C=0)-; ou e) 1 A é -CH2-; ou f) 1 R 7 8 é NR R , em que 7 R e 8 R são seleccionados, de forma independente um do outro, dentre hidrogénio; C1_8-alquilo; C -alquilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, de hidroxi, C1_4-alquiloxi, C -alquiloxicarbonilo, 10 11 12 13 hidroxicarbonilo, NR R , CONR R , arilo ou heteroarilo; ou arilo; ou 1 7 8 7 8 g) Ré NR R , em que R e R são combinados com o átomo 7 8 de nitrogénio tendo R e R para formar um anel pirrolidinilo ou piperidinilo, podendo cada um destes anéis ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C -alquilo, C -alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo ou C1_4-alquiloxicarbonilo; ou 19 9 h) R e OR , em que R e C -alquilo ou C -alcenilo; ou 4 i) R é fenilo; fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre C1_4-alquilo, halo, hidroxi, C1_4-alquiloxi, poli-halo-C1_4-alquiloxi, sulfamoílo, fenilo substituído por trifluorometilo, ou um grupo heterocíclico, em que o 19 referido grupo heterocíclico é mofolinilo ou piperazinilo substituído por C -alquilo; ou 4 j) Ré um heteroarilo, em que o referido heteroarilo é piridinilo ou piridazinilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados de forma independente um do outro de C1_4-alquilo, hidroxi, C1_4-alquiloxi ou oxo; ou k) arilo é fenilo; ou fenilo substituído por um ou dois substituintes, seleccionados de forma independente um do outro dentre C^-alquilo, C -alquiloxi, halo ou hidroxi; ou 9 l) Ré heteroarilo, sendo heteroarilo indolilo; ou 5 m) Ré hidrogénio ou C1_4-alquiloxi.
Numa execução, a presente invenção é relativa aos compostos
com a Fórmula (I), em que X é CH ou N; se X representar CH _ 2 6 6 então A é -NR -, em que R é hidrogénio ou C -alquilo, ou 2 1 se X representar N então A esta ausente; A é -(C=0)- ou 2a 3a 2b 3b 2c 3c 17 8
-CH2_; R = R = H, R = R = H, e R = R = H; R é NR R em que R^ e R^ são seleccionados, de forma independente um do outro, de hidrogénio; C -alquilo; C -alquilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, de hidroxi, C -alquiloxi, 10 11 12 13 C -alquiloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, NR R , CONR R , 17 8 7 arilo ou heteroarilo; ou arilo; ou R é NR R , em que R e 8 7 8 R sao combinados com o átomo nitrogénio tendo R e R para formar um anel pirrolidinilo ou piperidinilo, podendo cada um destes anéis estar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um 20 20 do outro, dentre C hidroxicarbonilo ou C 9 que R é hidrogénio, -alquilo, C -alquiloxi, hidroxi, i , 9 1_4-alquiloxicarbonilo; ou R e OR em 4 C, -alquilo ou C, o-alcenilo; R é 1-6 -*· 3-8 fenilo; ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, de forma independente uns dos outros, de C -alquilo, halo, hidroxi, C -alquiloxi, poli-halo-C1_4- alquiloxi, sulfamoílo, fenilo substituído por trifluorometilo, ou um grupo heterocíclico, sendo o referido grupo heterocíclico mofolinilo ou piperazinilo 4 substituído por C -alquilo; ou R é um heteroanlo, sendo o referido heteroarilo piridinilo ou piridazinilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, de 5 C -alquilo, hidroxi, C1_4-alquiloxi ou oxo; R é hidrogénio ou C1_4-alquiloxi; arilo é fenilo; ou fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, de C1_4-alquilo, C1_4-alquiloxi, halo ou hidroxi; e heteroarilo é indolilo.
Noutra execução, a presente invenção é relativa aos 2a 3a 2b
a) compostos com a Fórmula (I), em que R = R = H, R 3b 2c 3c R = H, e R = R = H; 4 b) compostos com a Fórmula (I), em que R é fenilo substituído por um grupo heterocíclico, sendo o referido grupo heterocíclico piperazinilo substituído por C -alquilo, em particular metilo ou isopropilo; c) compostos com a Fórmula (I), em que os substituintes no radical 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo têm a configuração trans; 21 d) compostos com a Fórmula (I), em que os substituintes no radical 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo têm a configuração (IR/ 4S).
Os compostos particulares com a Fórmula (I) são os compostos (34), (39), (47), (129), (199), (208), (246), (247), (248), (249), (252) e (276).
Em geral, é possível preparar os compostos com a Fórmula 1 (I-a), definidos como compostos com a Fórmula (I) em que A representa -CH2-, através de N-alquilação de um intermediário com a Fórmula (III) com um intermediário com a Fórmula (II), em que W é um grupo de partida apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo, iodo, ou, em alguns casos, W também poderá ser um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metanossulfoniloxi, arilsulfoniloxi como benzenossulfoniloxi ou p-metilbenzenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi e grupos de partida reactivos semelhantes. É possível realizar a reacção num solvente inerte à reacção, como, por exemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetilacetamida, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano ou DMF e, opcionalmente, na presença de uma base apropriada como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou trietilamina. A agitação poderá aumentar a taxa de reacção. É possível realizar a reacção de forma conveniente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. É possível aumentar a taxa e o rendimento da reacção por meio de aquecimento por micro-ondas. 22
É possível preparar os compostos com a Fórmula (I-b), definidos como compostos com a Fórmula (I) em que o radical i A representa -(C=0)-, ao fazer reagir um intermediário com a Fórmula (V) com um intermediário com uma Fórmula (IV), em pelo menos um solvente inerte à reacção e, opcionalmente, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento apropriado, como os descritos, por exemplo, nas páginas 275 - 330 de "Solid-Fase Synthesis: A Practical Guide" por S. Kates e F. Albericio, Mareei Dekker, Inc., 2000, (ISBN 0-8247-0359-6) e/ou uma base apropriada, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina, englobando o referido processo ainda opcionalmente a transformação de um composto com a Fórmula (I-b) num respectivo sal de adição, e/ou a preparação das respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. É possível aumentar a taxa e o rendimento de reacção através de aquecimento por micro-ondas. 23
É possível transformar de forma conveniente o intermediário com a Fórmula (IV) num derivado de halogeneto de acilo, ao fazê-lo reagir com, por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de oxalilo, cloreto de oxalilo, fosgénio, tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo, antes da adição do intermediário com a Fórmula (V) e da base apropriada.
Também poderá ser conveniente activar o ácido carboxílico com a Fórmula (IV) através da adição de uma quantidade eficaz de um promotor de reacção. Os exemplos não-restritivos destes promotores de reacção incluem carbonildiimidazol, diimidas tais como N,N'~diciclo-hexil-carbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, e os respectivos derivados funcionais. Em caso de se empregar um reagente quiralmente puro com a Fórmula (IV), será possível realizar uma reacção rápida e sem enantiomerização do intermediário com a Fórmula (IV) com o referido intermediário (V), ainda na presença de uma quantidade eficaz de um composto como o hidroxibenzotriazol (HOBT), o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)-fosfónio, o hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfónio, o hexafluorofosfato de 24 bromotripirrolidinofosfónio, ou um respectivo derivado funcional, como revelado por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617. Ou é possível transformar de forma conveniente o intermediário com a Fórmula (IV) num derivado de halogeneto de acilo, ao fazê-lo reagir com, por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de oxalilo, cloreto de oxalilo, fosgénio, tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo, antes da adição do intermediário com a Fórmula (V) e da base apropriada. É possível transformar os intermediários com a Fórmula 2a 2b 2c 3a 3b 3c (XVII), em que os substituintes R,R,R,R,R,R, 4 5 12 R , R , A , A e X são como definido para os compostos com a Fórmula (I), nos compostos com a Fórmula (I-c), definidos 1 7 8 como compostos com a Fórmula (I) em que R representa NR R , através de métodos de N-acilação conhecidos do estado da 7 8 técnica, utilizando o H-NR R como reagente.
(I), em que R é OR e R é C^-alquilo, nos compostos com a 1 , 9 9 , . Fórmula (I) em que R e OR e R é hidrogénio, através de hidrólise sob condições acídicas. É possível transformar os 1 9 9 compostos com a Fórmula (I), em que R é OR e R é 25 C -alcenilo nos compostos com a Fórmula (I) em que R é 3-8 9 9 OR e R é hidrogénio, recorrendo a procedimentos de redução conhecidos do estado da técnica, tais como, por exemplo, tratamento com boro-hidreto de sódio na presença de tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio num solvente apropriado, como, por exemplo, THF. É possível transformar 1 9 9 os compostos com a Fórmula (I) , em que R é OR e R é um grupo protector, como alilo; benzilo ou terc.-butilo, nos 1 9 9 compostos com a Fórmula (I) em que R é OR e R é hidrogénio, através de métodos de desprotecção conhecidos do estado da técnica, como hidrogenólise mediada por paládio, desprotecção de catálise ácida e alcalina, ou através de qualquer método descrito in "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience; 3a edição (15 de Maio de 1999) (ISBN 0471160199).
É possível preparar os intermediários com a Fórmula (XIII), definidos como intermediários com a Fórmula (IV) em que R , _ 9 2a 3a 2b 3b 2c 3c representa OR,R =R,R = R eR = R , como abaixo definido.
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E possível preparar os intermediários com a Fórmula (XV) como abaixo definido. Os intermediários com a Fórmula (XV) i são intermediários com a Fórmula (IV) em que R representa 7 8 NR R .
27
E possível preparar os intermediários com a Fórmula (II) como abaixo definido. Os intermediários com a Fórmula (ΙΙ-a) são definidos como intermediários com a Fórmula (II) em que 1 R representa 7 8 NR R r e os intermediários com a Fórmula (II -b) são definidos como intermediários com a Fórmula (II) em 1 que R representa 9 OR .
28 É possível sintetizar os compostos com a Fórmula (I), como preparados nos processos acima descritos, na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos do estado da técnica. Esses compostos com a Fórmula (I), que são obtidos na forma racémica, podem ser transformados nas formas salinas diastereoméricas correspondentes, através da reacção com um ácido quiral apropriado. Em seguida, as referidas formas salinas diastereoméricas são separadas através, por exemplo, de cristalização selectiva ou fraccional, e os enantiómeros são daí libertados por via alcalina. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos com a Fórmula (I) envolve cromatografia líquida recorrendo a uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem derivar das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes das matérias-primas apropriadas, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecifica. Em termos preferenciais, caso se pretenda um estereoisómero específico, sintetizar-se-á o referido composto por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregarão com vantagem matérias-primas enantiomericamente puras.
Os compostos com a Fórmula (I), as formas de iV-óxido, os sais aceitáveis a nivel farmacêutico e as respectivas formas estereoisoméricas possuem uma actividade favorável de inibição da MTP e da secreção da apoB, e uma actividade concomitante de redução lipidica. Por isso, os presentes compostos com a Fórmula (I) podem ser utilizados como medicamento, em especial num método para o tratamento de doentes que sofrem de hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes do tipo II. Por conseguinte, os 29 presentes compostos podem ser empregues na produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios provocados por um excesso de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) ou de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e em especial de distúrbios provocados pelo colesterol associado às referidas VLDL e LDL. Em particular, é possível empregar os presentes compostos na produção de um medicamento para o tratamento da hiperlipidemia, da obesidade, da aterosclerose ou da diabetes do tipo II. 0 principal mecanismo de acção dos compostos com a Fórmula (I) parece envolver actividade de inibição da MTP (proteína de transferência dos triglicéridos microssomal) nos hepatócitos e nas células do epitélio intestinal, tendo por resultado um decréscimo da produção das VLDL e de quilomícrons, respectivamente. Trata-se aqui de uma abordagem nova e inovadora da hiperlipidemia e espera-se que baixe o colesterol LDL e os triglicéridos, através de uma baixa produção hepática das VLDL e de uma baixa produção intestinal dos quilomícrons.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas poderá resultar em hiperlipidemia. Podem ser classificadas em estados de hiperlipidemia primária e secundária. As causas mais comuns de hiperlipidemias secundárias são a diabetes mellitus, o consumo excessivo de álcool, drogas, hipotiroidismo, insuficiência renal crónica, síndroma nefrótico, colestase e bulimia. As hiperlipidemias primárias são as hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndroma da quilomicronemia, hipertrigliceridemia familiar. Também é possível empregar os presentes compostos como prevenção ou no tratamento de 30 doentes que padeçam de obesidade ou de aterosclerose e, em especial, de aterosclerose coronária e, mais em geral, de distúrbios relacionados com a aterosclerose, tais como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica, doença vascular cerebral. Os presentes compostos podem causar uma regressão da aterosclerose e inibir as consequências clínicas da aterosclerose, em particular da morbilidade e da mortalidade.
Face à utilidade dos compostos com a Fórmula (I), segue-se que a presente invenção também fornece um método para tratar animais de sangue quente, inclusive os humanos (em geral designados no presente documento por doentes), que padeçam de distúrbios provocados por um excesso de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) ou de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e em especial de distúrbios provocados pelo colesterol associado às referidas VLDL e LDL.
Consequentemente, fornece-se um método de tratamento para conferir alívio aos doentes que padeçam de estados como, por exemplo, hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes do tipo II. A Apo B-48, sintetizada pelo intestino, é necessária à montagem de quilomícrons e, por isso, desempenha um papel obrigatório na absorção intestinal das gorduras da alimentação. A presente invenção fornece compostos que actuam como inibidores selectivos da MTP ao nível da parede intestinal.
Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas contendo pelo menos um suporte aceitável em farmácia e uma quantidade de eficácia terapêutica de um 31 composto com a Fórmula (I) .
De modo a preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição ácida ou alcalina, como ingrediente activo, em mistura intima com pelo menos um suporte aceitável a nivel farmacêutico, podendo esse suporte assumir uma grande variedade de formas em função do modo de preparação que se pretende para a administração. Pretende-se que estas composições farmacêuticas se apresentem numa forma de dosagem unitária que se adeqúe, de preferência, à administração oral, administração rectal, administração percutânea ou à injecção parenteral.
Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, poderá empregar-se qualquer um dos suportes farmacêuticos líquidos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e outros do género no caso de preparações líquidas orais, como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou de suportes farmacêuticos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulina, lubrificantes, ligantes, desintegrantes e outros do género no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido a serem de fácil administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, na qual se emprega obviamente os suportes farmacêuticos sólidos. No caso das composições destinadas à injecção parenteral, o suporte farmacêutico conterá sobretudo água estéril, embora possam ser incluídos outros ingredientes de modo a melhorar a solubilidade do ingrediente activo. É possível preparar as soluções injectáveis, por exemplo, com a utilização de um suporte farmacêutico contendo uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura das duas. Também é 32 possível preparar as suspensões injectáveis com a utilização de suportes líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros do género. Nas composições que se adequam à administração percutânea, o suporte farmacêutico poderá conter opcionalmente um agente promotor da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente em combinação com menores proporções de aditivos apropriados, que não provoquem um efeito deletério significativo na pele. É possível seleccionar os referidos aditivos de modo a facilitar a administração do ingrediente activo na pele e/ou a ser útil na preparação das composições pretendidas. É possível ministrar estas composições tópicas por diversas vias, por exemplo, penso transdérmico, spot-on ou pomada. Os sais de adição dos compostos com a Fórmula (I) são obviamente, devido à respectiva maior hidrossolubilidade em relação à forma alcalina correspondente, mais adequados à preparação das composições aquosas.
Constitui uma especial vantagem formular as composições farmacêuticas da invenção na forma de dosagem unitária, com vista a facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. "Forma de dosagem unitária", como empregue no presente documento, é relativa a unidades fisicamente discretas adequadas a dosagens unitárias, indo cada unidade conter uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido, em associação com o suporte farmacêutico requerido. Os exemplos destas formas de dosagem unitária são comprimidos (inclusive comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pó em saquetas, wafers, suspensões ou soluções injectáveis, números de colheres de chá, números de colheres de sopa e outros do género, e 33 múltiplos segregados dos mesmos.
Com vista à administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção poderão assumir a forma de formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos (tanto para engolir como para mastigar), cápsulas ou cápsulas de gel, preparados por meios convencionais com suportes e excipientes aceitáveis em farmácia, tais como ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e outros do género), substâncias de carga (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e outros do género), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica e outros do género), desintegrantes (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido sódico e outros do género), agentes molhantes (por exemplo, sulfato de lauril-sódio) e outros do género. Estes comprimidos também poderão ser revestidos por métodos bem conhecidos do estado da técnica.
As preparações líquidas destinadas à administração oral poderão assumir a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou poderão ser formuladas como produto seco a ser adicionado por mistura com água e/ou outro suporte líquido apropriado antes da utilização. É possível preparar estas preparações líquidas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos aceitáveis a nível farmacêutico, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras alimentares hidrogenadas), emulsionantes (por exemplo, lecitina ou goma arábica), suportes não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas doces, ésteres oleicos ou álcool etílico), 34 adoçantes, aromatizantes, agentes dissimulantes e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico) .
Os edulcorantes aceitáveis a nível farmacêutico que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção contemplam, de preferência, pelo menos um edulcorante intenso, como os aspartame, acessulfame potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, esteviosídeo sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalactossucrose) ou, preferencialmente, sacarina, sacarina de sódio ou de cálcio e, opcionalmente, pelo menos um edulcorante de corpo como o sorbitol, manitol, frutose, sucrose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Convém empregar os edulcorantes intensos em baixas concentrações. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio, a respectiva concentração poderá ir de cerca de 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O edulcorante de corpo poderá ser empregue eficazmente em maiores concentrações, que vão de cerca de 10% a cerca de 35%, de preferência de cerca de 10% a 15% (peso/volume).
Os aromatizantes aceitáveis a nível farmacêutico que são capazes de dissimular os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são de preferência aromas de frutas, como cereja, framboesa, groselha-negra ou morango. Uma combinação de dois aromas poderá produzir resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, poderão ser necessários aromas aceitáveis a nível farmacêutico mais fortes, tais como Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy e outros do género. Cada aroma poderá encontrar-se na composição final numa concentração que vai de cerca de 35 0,05% a 1% (peso/volume). Constitui uma vantagem recorrer a combinações dos referidos aromas fortes. Preferencialmente, emprega-se um aroma que não passe por qualquer modificação ou perda de sabor e/ou cor face às circunstâncias da formulação. É possível formular os compostos com a Fórmula (I) com vista à administração parenteral através de injecção, de forma conveniente por injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injecção em bólus ou por infusão intravenosa contínua. As formulações destinadas a injecção podem apresentar-se na forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma de ampolas ou de recipientes de doses múltiplas, inclusive um conservante adicionado. Poderão assumir essas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e poderão conter agentes de formulação, tais como agentes isotónicos, agentes de suspensão, estabilizadores e/ou agentes de dispersão. Em alternativa, o ingrediente activo poderá encontrar-se na forma de pó, destinado à mistura com um veículo apropriado, por exemplo, água isenta de pirógenos estéril, antes da respectiva aplicação.
Também é possível formular os compostos com a Fórmula (I) em composições rectais, como supositórios ou enemas de retenção, contendo, por exemplo, bases de supositório convencionais, como manteiga de cacao e/ou outros glicéridos. É possível empregar os compostos com a Fórmula (I) em conjunção com outros agentes farmacêuticos, em particular as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter pelo menos um agente adicional de redução 36 lipídica, levando assim a uma denominada terapia combinada de redução lipídica. 0 referido agente adicional de redução lipídica poderá ser, por exemplo, um fármaco conhecido normalmente utilizado no controlo da hiperlipidemia, como, por exemplo, uma resina sequestrante dos ácidos biliares, um derivado do ácido fíbrico ou o ácido nicotínico como anteriormente referido nos antecedentes da invenção. Os agentes adicionais de redução lipídica apropriados também incluem outros inibidores da biossíntese do colesterol e inibidores da absorção do colesterol, em especial inibidores da HMG-CoA reductase e inibidores da HMG-CoA sintase, inibidores da expressão do gene da HMG-CoA reductase, inibidores da CETP, inibidores da ACAT, inibidores da esqualeno sintetase, antagonistas dos CB-1, inibidores da absorção do colesterol como o ezetimibe, e outros do género.
Qualquer inibidor da HMG-CoA reductase poderá ser empregue como o segundo composto no aspecto da terapia combinada da presente invenção. 0 termo "inibidor da HMG-CoA reductase", empregue no presente documento e se nada for expresso em contrário, refere-se a um composto que inibe a biotransformação da hidroximetilglutaril-coenzima A no ácido mevalónico de catálise pela enzima HMG-CoA reductase. Estes "inibidores da HMG-CoA reductase" são, por exemplo, as lovastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, rivastatina e atorvastatina. É possível empregar qualquer inibidor da HMG-CoA sintase como o segundo composto no aspecto da terapia combinada da presente invenção. 0 termo "inibidor da HMG-CoA sintase", como empregue no presente documento e se nada for expresso em contrário, refere-se a um composto que inibe a 37 biossíntese da hidroximetilglutaril-coenzima A da acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, de catálise pela enzima HMG-CoA sintase. É possível empregar qualquer inibidor da expressão do gene da HMG-CoA reductase como o segundo composto no aspecto da terapia combinada da presente invenção. Estes agentes podem ser inibidores da transcrição da HMG-CoA reductase, que bloqueiam a transcrição de ADN, ou inibidores de tradução que impedem a tradução do ARNm que codifica a HMG-CoA reductase na proteína. Estes inibidores poderão afectar a transcrição ou a tradução directamente ou poderão ser biotransformados nos compostos tendo os atributos acima referidos, por uma ou mais enzimas na cascata de biossíntese do colesterol, ou poderão levar à acumulação de um metabólito tendo as actividades acima referidas. É possível empregar qualquer inibidor da CETP como segundo composto no aspecto de terapia combinada da presente invenção. 0 termo "inibidor da CETP", como empregue no presente documento e se nada for expresso em contrário, refere-se a um composto que inibe o transporte mediado pela proteína de transferência do éster de colesterilo (CETP) de vários ésteres de colesterilo e triglicéridos das HDL para as LDL e VLDL. É possível empregar qualquer inibidor da ACAT como segundo composto no aspecto da terapia combinada da presente invenção. 0 termo "inibidor da ACAT", como empregue no presente documento e se nada for expresso em contrário, refere-se a um composto que inibe a esterificação intracelular do colesterol da alimentação pela enzima acil-CoA: colesterol aciltransferase. 38 É possível empregar qualquer inibidor da esqualeno sintetase como segundo composto no aspecto da terapia combinada da presente invenção. 0 termo "inibidor da esqualeno sintetase", como empregue no presente documento e se nada for expresso em contrário, refere-se a um composto que inibe a condensação de duas moléculas de pirofosfato de farnesilo para produzir o esqualeno, catalisado pela enzima esqualeno sintetase.
Os especialistas no tratamento da hiperlipidemia determinarão com facilidade a quantidade de eficácia terapêutica de um composto com a Fórmula (I) a partir dos resultados de teste seguidamente apresentados. Em general, considera-se que uma dose de eficácia terapêutica será de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, com maior preferência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal do doente a ser tratado. Poderá adequar-se ministrar a dose de eficácia terapêutica na forma de duas ou mais sub-doses em intervalos apropriados ao longo do dia. É possível formular as referidas sub-doses em formas de dosagem unitária, por exemplo, cada uma contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 350 mg, mais em particular de cerca de 1 a cerca de 200 mg, do ingrediente activo por forma de dosagem unitária. A dosagem precisa e a frequência de administração dependem do composto particular com a Fórmula (I) empregue, do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, do peso e do estado físico geral do doente em particular, assim como da demais medicação (inclusive dos agentes de redução lipídica adicionais acima referidos) que o doente poderá estar a tomar, como é bem do conhecimento dos especialistas da técnica. Além disso, é 39 possível diminuir ou aumentar a referida quantidade diária eficaz, em função da resposta do doente tratado e/ou em função da avaliação do médico que receita os compostos da presente invenção. Por consequinte, os valores de quantidade diária eficaz supracitados são meras directrizes.
Parte experimental
Nos procedimentos seguidamente descritos, emprega-se as seguintes abreviaturas: "DCM" representa diclorometano; "DMA" significa N,N-dimetil-acetamida, "DMF" significa N,N-dimetil-formamida; "TFA" representa ácido trifluoroacético, "THF" representa tetra-hidrofurano; "EtOH" representa etanol; "MeOH" representa metanol e "DIPE" representa éter diisopropílico. A resina HL de N-ciclo-hexilcarbodiimido-N-metil-poliestireno (1,90 mmoles/g) é uma resina Novabiochem 01-64-021; a resina de bicarbonato de [poliestirilmetil]-trimetilamónio de base carbonato com suporte polimérico (5,8 mmoles/g) é uma resina Novabiochem 01-64-041; a resina de poliestireno-carbodiimida (1,90 mmoles/g) é uma resina Novabiochem 01-64-024; a resina HL de poliestireno-N-metilmorfolina (3,80 mmoles/g) é uma resina Novabiochem 01-64-0211; a resina de bicarbonato de poliestireno (5,8 mmoles/g) é uma resina Novabiochem-01-064-0419. É possível obter as resinas Novabiochem junto da Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, CH-4448 Lâufelfingen, Suíça.
Obteve-se a resina de PS-carbodiimida (N-ciclo-hexilcarbodiimida de ligação por resina de poliestireno) e a resina de PS-isocianato (1% de resina de poliestireno-co-divinilbenzeno reticulada com funcionalidade de isocianato 40 de benzilo) junto da Argonaut (Biotage), New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, Reino Unido. 0 Extrelut™ é um produto da Merck KgaA, Darmstadt, Alemanha, e é uma coluna curta tendo terra de diatomáceas. Os Chiralcel OD, OJ e AD são materiais de coluna de fase estacionária quiral comprados à Daicel Chemical Industries, Ltd., no Japão. A coluna Prochrom® Dynamic Axial Compression column é disponibilizada pela Novasep S.A.S., Boulevard de la Moselle, B.P. 50 F- 54340 Pompey, França.
Determinou-se a configuração estereoquímica absoluta para alguns dos compostos, utilizando dicroismo circular vibracional (VCD). É possível encontrar uma descrição da utilização de VCD para determinar a configuração absoluta in Dyatkin A. B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002). A. Síntese dos intermediários Exemplo A.1
Preparação do
do intermediário (1)
Adicionou-se o éster de metilo do ácido 2-hidroxi-2-fenilpropiónico (0,1 moles) a uma solução de ácido sulfúrico (300 mL) em água (250 mL) e agitou-se a mistura de reacção nos 100°C durante 20 horas. Separou-se o precipitado por filtração, dissolveu-se em DCM (600 mL) e lavou-se com água e salmoura. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente até a um volume de 100 mL. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 9 g do intermediário (1). 41
Exemplo A.2
do intermediário (2) (trans)
Preparação
Agitou-se uma mistura do intermediário (1) (1,327 moles) em etanol seco (2360 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (4 mL) . Sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 22 horas sob nitrogénio e deixou-se depois a mistura de reacção arrefecer durante a noite para a temperatura ambiente. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com etanol seco e secou-se, dando origem a 120 g do intermediário (2) (PF: 186-187°C). Combinou-se as camadas de etanol e evaporou-se, e dissolveu-se o residuo resultante em DCM (1450 mL) , lavou-se com solução de NaHC03 aquosa (duas vezes com 500 mL) , secou-se e evaporou-se o solvente. Agitou-se o residuo em DIPE (680 mL) a uma temperatura de 50-55°C, separou-se o DCM residual por destilação e deixou-se o concentrado permanecer mais de 2 horas à temperatura ambiente. Separou-se os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com DIPE (120 mL) e com pentano e, depois, procedeu-se a secagem nos 40°C, dando origem a mais 103,2 g do intermediário (2) (PF: 187-188 °C) .
Preparação
do intermediário (3) (cis)
Evaporou-se as camadas anteriores de DIPE/pentano e dissolveu-se o residuo em acetonitrilo seco (200 mL) , 42 depois voltou-se a evaporar o solvente, dando origem a 166,3 g do intermediário (3) (PF: 75°C).
Exemplo A.3
Preparaçao
do intermediário (4)
Agitou-se o intermediário (2) (0,03 moles) em clorofórmio (50 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 moles), agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 4 horas até deixar de se produzir gás. Concentrou-se a mistura de reacção por evaporação do solvente. Adicionou-se clorofórmio (200 mL) e voltou-se a evaporar o solvente, dando origem a um resíduo que foi lentamente adicionado a etanol seco (100 mL) , que foi arrefecido num banho de água gélida nos ± 5°C. Removeu-se o banho gélido e deixou-se a mistura de reacção aquecer para a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (4) (PF: 78-80°C).
Preparou-se o intermediário (5) de forma análoga, mas a partir do intermediário (3).
Preparação
do intermediário (5) 43
Exemplo A.4 43 Preparação
ff .........OH do intermediário (6)
Agitou-se uma mistura do intermediário (4) (0,0567 moles) e de ácido p-toluenossulfónico (1 g), e sujeitou-se a refluxo numa mistura de ácido fórmico (500 mL) e de HC1 concentrado (125 mL) durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção por evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com uma solução aquosa de NaHC03 e secou- se. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica (eluente: acetato de etilo/hexano 1/9), dando origem ao intermediário (6) (PF: 115-118 °C) .
Preparou-se o intermediário (7) (PF: 133 - 135°C) de forma análoga, mas a partir do intermediário (5).
Preparação
C-OH do intermediário (7)
Exemplo A.5 a) Preparação
HO—C
c—o- do intermediário (8)
Dissolveu-se o intermediário (1) (0,1 moles) em etanol (500 mL) , adicionou-se H2S04 (5 mL) , agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante a noite, arrefeceu-se em seguida e evaporou-se o etanol. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com água (2 x 200 mL) e 44 salmoura (100 mL) . Secou-se a camada orgânica, concentrou-se o solvente e triturou-se o resíduo com DIPE, filtrou-se e secou-se, dando origem a 18 g do intermediário (8). 44 b) Preparação
do intermediário (9)
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,255 moles) a uma solução do intermediário (8) (0,03409 moles) em triclorometano (200 mL) . Agitou-se a mistura e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 4 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (125 mL) sob fluxo de nitrogénio. Arrefeceu-se a mistura para os -10°C. Adicionou-se por gotas uma solução de benzenamina (0,230 moles) em DCM (75 mL) nos — 100 C, sob fluxo de nitrogénio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com HC1 1 M (até pH < 7), lavou-se com água (até pH=7), lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: (hexano/acetato de etilo 2/1)/CH2C12) . Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 10,244 g do intermediário (9). c) Preparaçao
do intermediário (10)
Arrefeceu-se uma solução do intermediário (9) (0,01985 moles) em THF seco (400 mL) para os 0°C sob fluxo de 45 nitrogénio. Adicionou-se por gotas LiBH4 (2M em THF) (0,1 moles) nos 0°C, sob fluxo de nitrogénio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se etanol (100 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução de HC1 1 M (200 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (500 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (até pH=7), lavou-se com solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 1/2). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Secou-se a fracção residual (6,62 g, 90%) no vácuo nos 60°C durante o fim-de-semana, dando origem ao intermediário (10). 45 d) Preparação.
Adicionou-se por porções cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,024 moles) a uma solução do intermediário (10) (0, 00782 moles) em piridina (75 mL) , sob fluxo de nitrogénio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (300 mL) e lavou-se com água e salmoura. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com HC1 (0,1 M) , lavou-se com água (até pH=7), lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em tolueno. Evaporou-se o solvente duas vezes e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 2/1). Recolheu-se as fracções puras 46 e evaporou-se o solvente, dando origem a 3,57 g do intermediário (11).
Exemplo A.6
do intermediário (12)
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,01551 moles) a uma solução do intermediário (8) (0,0031 moles) em triclorometano (20 mL). Agitou-se a mistura nos 80°C durante 4 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em DCM (20 mL) . Arrefeceu-se a mistura para os -10°C. Adicionou-se por gotas uma solução de benzenamina (0, 05487 moles) em DCM (20 mL) nos -10°C, sob fluxo de nitrogénio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se o filtrado três vezes com água (20 mL) , lavou-se com solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em HC1 1 M (100 mL) . Extraiu-se a mistura com DCM, lavou-se várias vezes com água e lavou-se com uma solução saturada de NaCl. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Tratou-se a fracção obtida com DIPE. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 0,6355 g do intermediário (12). b) Preparaçao
do intermediário (13) 47
Agitou-se uma mistura do intermediário (12) (0,00439 moles) numa solução de HC1 a 36% (50 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante a noite. Separou-se o filtrado por precipitação. Agitou-se o resíduo em DCM (alguns mL) durante 1 hora. Adicionou-se hexano e agitou-se a mistura. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 1,2 g do intermediário (13).
Exemplo A,7
Preparaçao
Agitou-se uma mistura do intermediário (9) (0,00469 moles) numa solução de HC1 a 36% (40 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente. Secou-se o resíduo e agitou-se depois em NaOH 1 M. Extraiu-se a mistura duas vezes com DCM (2 x 20 mL) e separou-se nas respectivas camadas. Acidulou-se a camada aquosa com uma solução de HC1 e extraiu-se com DCM. Lavou-se a camada orgânica combinada com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Secou-se o resíduo no vácuo, dando origem a 1,07 g do intermediário (14).
Exemplo A.8
a) Preparação
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,0426 moles) a uma solução do intermediário (8) (0,00852 moles) em
triclorometano (50 mL). Agitou-se a mistura nos 80°C 48 durante 4 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM seco (60 mL). Arrefeceu-se a mistura para os — 100C. Adicionou-se por gotas uma mistura de 1-propanamina (0,1338 moles) em DCM seco (50 mL) nos -10°C, sob fluxo de nitrogénio. Agitou-se a mistura durante a noite, enquanto se trouxe a temperatura para a temperatura ambiente e procedeu-se a seguir a lavagem com água, HC1 0,5 M (20 mL) e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se, e evaporou-se o solvente. Purificou-se esta fracção que se obteve por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM 100%). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Suspendeu-se o resíduo em DIPE. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 2,694 g do intermediário (15). 48 b) Preparação
do intermediário (16)
Agitou-se uma mistura do intermediário (15) (0,00548 moles) numa solução de HC1 (36%, 50 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 3 horas. Adicionou-se mais solução de HC1 (36%, 20 mL) . Agitou-se a mistura e sujeitou-se a mesma a refluxo durante a noite. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 0,516 g do intermediário (16) .
Exemplo A. 9 a) Preparação
do intermediário (17) 49
Reacção sob atmosfera de nitrogénio. Dissolveu-se o intermediário (15) (0,00478 moles) em THF seco (150 mL) e arrefeceu-se para os 0°C. Adicionou-se LiBH4 (2 M em THF) (0,028 moles) nos 0°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se etanol (20 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 1 M (100 mL). Adicionou-se acetato de etilo (125 mL) e separou-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com água, uma vez com salmoura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 1,5 g do intermediário (17).
b) Preparação
Adicionou-se por porções cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,0418 moles) a uma solução do intermediário (17) (0,00836 moles) em piridina (75 mL) .
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (250 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com HC1 (0,1 M) , lavou-se com água (até pH=7), lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em tolueno (2 x 20 mL) . Evaporou-se o solvente e purificou-se a fracção residual por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 2:1). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Suspendeu-se a fracção obtida em DIPE. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 3,305 g do intermediário (18). 50 Exemplo A.10 a) Preparação
e e do intermediário (19) trans do intermediário (20) cis do intermediário (21) mistura cis/trans
Agitou-se uma solução do intermediário (8) (0,14 moles) em DCM (600 mL) e clorofórmio (600 mL) nos 20°C sob nitrogénio, adicionou-se em seguida cloreto de tionilo (79 mL) em 5 minutos, agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 4 min. Arrefeceu-se a mistura para os 20°C e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em THF (1 000 mL) e arrefeceu-se a solução para os -5°C sob nitrogénio, adicionou-se em seguida por gotas uma solução de etanamina (1,4 moles, solução aquosa a 70%) em THF (100 mL) , enquanto se manteve a temperatura abaixo dos 0°C. Depois aqueceu-se a mistura para os 20°C e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se éter (1 000 mL) e separou-se a camada orgânica, lavou-se depois com água (3 vezes 400 mL) e com salmoura (400 mL). Secou-se a mistura e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (21), o qual pode ser separado por cromatografia no intermediário trans-isomérico (19) e no intermediário cis-isomérico (20). 51 51 b) Preparaçao
o 'C— OH do intermediário (22) crs e fi> do intermediário (23) ►.......... trans
Agitou-se uma suspensão do intermediário (21) (0,043 moles) numa solução concentrada de HC1 a 37% (200 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante a noite, depois separou-se a solução de HC1 (± 100 mL) por destilação e diluiu-se o resíduo com água (400 mL). Extraiu-se a mistura resultante com DCM (2 vezes 200 mL) e secou-se os extractos combinados. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo sólido por cromatografia de coluna flash (eluente: primeiro éter/hexano 1/1, depois éter/hexano 1/0). Recolheu-se as fracções do produto para dar origem a uma mistura de isómeros cis/trans, gue foi purificada por cromatografia de coluna flash (eluente 1: éter; eluente 2: acetato de etilo/éter de petróleo 80/20; eluente 3: acetato de etilo). Recolheu-se as fracções do produto pretendidas e evaporou-se o solvente. Lavou-se o resíduo com éter (2 vezes 100 mL) , para dar origem ao resíduo sólido (I) e lavagens de éter (II).
Cristalizou-se o resíduo (I) (9,8 g) a partir de acetato de etilo e recolheu-se os cristais resultantes, para dar origem ao Resíduo (Ia) (4,6 g do isómero 'TRANS', PF: 182-187 °C) .
Purificou-se as lavagens de éter (II) por cromatografia de coluna flash (eluente: DCM/acetato de etilo 70/30) e purificou-se mais por cromatografia de coluna flash (eluente: DCM/acetato de etilo 80/20). Recolheu-se duas 52 fracções de produto e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se as duas fracções residuais a partir de acetato de etilo e fez-se a sua recolha. Uma fracção obtida, 4,9 g do Resíduo (lia), foi combinada com o Resíduo (Ia) , dando origem a 9,5 g do intermediário (23) (PF: 182-187°C). A outra fracção obtida, 2: 7 g do Resíduo (Ilb) foi recolhida, dando origem ao intermediário (22) (PF: 179-182°C).
Exemplo A.11 a) Preparação
do intermediário (24)
Agitou-se uma solução do intermediário (8) (0,15 moles) em
NaHC03 0,15 M em água (200 mL) e adicionou-se cloreto de tricaprililmetilamónio (Aliquat 336®) (0,15 moles) e 3-bromo-l-propeno (0,75 moles) em DCM (200 mL) , agitou-se depois a mistura de reacção durante 4 dias nos 20 °C e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (300 mL) e secou-se as camadas orgânicas combinadas. Evaporou-se o solvente e agitou-se o resíduo em hexano (500 mL) , tendo-se depois arrefecido para os 0°C. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com hexano e secou-se durante a noite nos 60°C, dando origem a 46 g do intermediário (24). b) Preparação
trans do intermediário (25) 53 e
ff 'C—OH do intermediário (26) mistura cis/trans (25:75)
Adicionou-se uma solução concentrada de HC1 a 28% (100 mL) e o ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,7 g) a uma solução do intermediário (24) (0,13 moles) em ácido fórmico (400 mL), depois agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre DCM (300 mL) e uma solução saturada aquosa de NaHC03 (200 mL) . Separou-se a camada de DCM, secou-se, e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sob éter para dar origem ao Sólido (I) e concentrou-se as camadas-mães, cristalizou-se em seguida a partir de acetato de etilo/hexano para dar origem ao Sólido (II). Combinou-se os Sólidos (I) e (II) e purificou-se por cromatografia de coluna flash (eluente: DCM/CH3OH 95/5). Recolheu-se as fracções do produto, evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo sob hexano. Depois, triturou-se o resíduo recuperado (9,5 g) sob éter e separou-se por filtração. Recolheu-se uma fracção sólida, dando origem a 7 g do intermediário (25) (isómero 'TRANS', PF: 138-139°C) e concentrou-se as camadas-mães recolhidas, dando origem a 2 g do intermediário (26) (mistura 'CIS/TRANS' 25/75).
Exemplo A.12 a) Preparação
cis do intermediário (27)
Agitou-se vigorosamente uma solução do intermediário (3) (0,0031 moles) e NaHCCh (0,0031 moles) em água (10 mL) e 54 uma mistura de cloreto de tricaprililmetilamónio (Aliquat 336®) (0,0031 moles) e 3-bromo-l-propeno (0,0031 moles) em DCM (10 mL) durante 3 dias. Extraiu-se a mistura de reacção com DCM, secou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia de coluna flash (eluente: CH30H/CHC13 10/90).
Recolheu-se as fracções de produto puras e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (27). b) Preparação
do intermediário (28) cis
Agitou-se uma mistura do intermediário (27) (0,0165 moles) em ácido fórmico (100 mL) e uma solução concentrada de HC1 (50 mL) com ácido metanossulfónico (quantidade catalítica) e sujeitou-se a refluxo durante a noite, depois arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com solução saturada de NaHC03, secou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 1,81 g do intermediário (28).
Exemplo A.13 a) Preparação
..........OH do intermediário (29) trans
Arrefeceu-se uma solução do intermediário (19) (0,0568 moles) em THF (800 mL) para os 0°C sob nitrogénio, adicionou-se em seguida brometo de lítio (0,17 moles) e boro-hidreto de sódio (0,17 moles) numa porção, e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora nos 0°C. Adicionou-se 55 etanol (300 mL) e agitou-se a mistura durante a noite nos 20°C. Adicionou-se HC1 (1 N, 100 mL) e separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo resultante sob éter. Separou-se depois por filtração um resíduo sólido e cristalizou-se a partir de éter, dando origem a 16, 3 g do intermediário (29) (PF: 122-129°C). 55 b) Preparaçao \H ff '—n— o
..........o-; o do intermediário (30) trans
Agitou-se uma solução do intermediário (29) (0,0038 moles) e cloreto de tosilo (0,019 moles) em piridina (35 mL) à temperatura ambiente (16°C) durante 20 horas, depois deitou-se a mistura de reacção em água gélida (100 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora . Extraiu-se a solução aquosa com DCM (3 vezes 50 mL), combinou-se depois as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,9 g do intermediário (30) (PF: 130-132°C).
Exemplo A.14 a) Preparação
........... do intermediário (31) trans
Adicionou-se cloreto de tionilo (15 mL) a uma suspensão do intermediário (2) (0,05 moles) em DCM. Agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (100 mL). Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM. 56
Adicionou-se NH40H/H20 concentrada (100 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (31). 56 b) Preparação
0 \ H2N^C^( )....... OH do intermediário (32) trans
Agitou-se uma mistura do intermediário (31) (0,05 moles) em HC1 concentrado (60 mL) e dioxano (60 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente. Adicionou-se água (200 mL) e continuou-se com a agitação durante uma hora. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e 2-propanol, secou-se em seguida, dando origem a 13,1 g do intermediário (32) .
Exemplo A.15 a) Preparação
ff /~\ H ff MC—N >—N—C—O- do intermediário (33) trans
Reacção sob atmosfera de nitrogénio. Agitou-se uma mistura de 4-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina (0,0345 moles), intermediário (25) (0,0345 moles), 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT) (0,0517 moles) e Ν'-(etilcarbonimidoil)-N, N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,0517 moles) em DCM (1 000 mL) , durante 4 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e adicionou-se acetato de etilo (400 mL) ao resíduo. Lavou-se a solução orgânica com água, HC1 1 N (300 mL) , e solução aquosa de NaHC03 (300 57 mL) , salmoura (300 mL) , secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 2/1) . Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 5,16 g do intermediário (33). 57 b) Preparação
do intermediário (34) trans
Agitou-se uma solução do intermediário (33) (4,5 g, 0,0087 moles) e trifenilfosfina (2,28 g, 0,0087 moles) em acetonitrilo seco (60 mL) à temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogénio. Adicionou-se pirrolidina (0,75 mL) e tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio (0,5 g, 5% de mol) e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (80 mL) e extraiu-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (4 x 100 mL). Acidulou-se os extractos básicos combinados com HC1 1 N, extraiu-se depois com DCM (3 x 150 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,82 g do intermediário (34). c) Preparação
ff /“Λ " ff ......... )—N—C—' do intermediário (35) trans
Agitou-se uma mistura do intermediário (34) (0,001 moles), carbonato de potássio (0,003 moles) e iodometano (0,065 mL) em DMF (6 mL) durante 92 horas à temperatura ambiente. 58
Depois, deitou-se a mistura de reacção em água (15 mL) e separou-se por filtração os sólidos resultantes, que foram purificados por cromatografia flash Biotage (eluente 1: DCM; eluente 2: hexano/acetato de etilo 4/1 -> 3/1 -> 2/1 -> 1/1 -> 1/2). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Agitou-se o residuo em hexano durante a noite, dando origem ao intermediário (35) (PF: 190-191°C; trans).
Exemplo A.16 a) Preparação
do intermediário (36) cis
Dissolveu-se o intermediário (3) (0,05 moles) em DCM (100 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (0,2 moles) e agitou-se a mistura. Adicionou-se algumas gotas de DMF, agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante uma hora. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM e procedeu-se de novo a evaporação. Dissolveu-se o residuo em DCM, agitou-se e adicionou-se NH40H concentrado/água 1/1 (50 mL; 1/1) . Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas. Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 16 g do intermediário (36).
do intermediário (37) cis b) Preparação
Agitou-se uma mistura do intermediário (36) (0,05 moles) em HC1 concentrado (60 mL) e dioxano (60 mL) e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água (200 59 mL) . Arrefeceu-se a mistura. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e 2-propanol, depois secou-se, dando origem a 13,2 g do intermediário (37).
Exemplo A.17
Preparaçao
m ff p—C^( .........Cl do intermediário (38) trans
Agitou-se o intermediário (6) (0,154 moles) em DCM (200 mL) e adicionou-se DMF (5 gotas), a que se seguiu cloreto de tionilo (37 mL). Agitou-se a mistura e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 1 hora e evaporou-se em seguida o solvente. Adicionou-se DCM fresco (100 mL) e evaporou-se o solvente duas vezes, dando origem ao intermediário (38).
Exemplo A.18 do intermediário (41) a) Preparação yj \
Primeiro transformou-se o ácido 2-metoxi-3-piridinocarboxilico no respectivo cloreto de ácido, ao sujeitar o ácido carboxilico a refluxo em DCM (100 mL, p. a.) e cloreto de tionilo (7 mL). Evaporou-se o solvente. A uma mistura deste resíduo (0,024 moles) numa solução aquosa saturada de NaHC03 (75 mL) , adicionou-se uma mistura de 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (0,024 moles) em DCM (150 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas. Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (CH30H/CH2C12 1/99) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o 60 solvente. Triturou-se o resíduo a partir de éter diisopropílico, dando origem a 7,38 g do intermediário (41) . b) Preparação
intermediário
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (41) (7 g, 0,021 moles) em metanol (50 mL) , à temperatura ambiente com paládio sobre carbono a 10% (1 g) como catalisador. Após absorção de hidrogénio (1 equivalente), separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Adicionou-se uma pequena quantidade de HC1 em 2-propanol, o que resultou num sólido branco, dando origem a 4,08 g do intermediário (42).
Exemplo A.19 a) Preparação
do intermediário (43)
Agitou-se uma mistura de 1-(etoxicarbonil)-4-aminopiperidina (0,065 moles), trietilamina (0,09 moles) em tolueno (160 mL) num banho gélido. Adicionou-se por gotas uma solução de cloreto de 2-metoxi-5-clorobenzoílo (0,072 moles) dissolvido em tolueno (40 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante a noite e adicionou-se água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se duas vezes com água, secou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo sólido a partir de DIPE, dando origem a 16,2 g do intermediário (43) (PF: 113,2°C). 61 b) Preparação
do intermediário (44) .HC1 (1 : 1)
Agitou-se uma mistura do intermediário (43) (0,044 moles), hidróxido de potássio (12 g) , isopropanol (150 mL) e água (1 mL) e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo numa mistura de água e de clorofórmio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se duas vezes com água, secou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em metilisobutil-cetona e acidulou-se através da adição de isopropanol saturado com HC1. Separou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se, dando origem a 9,1 g do intermediário (44).
Preparou-se de forma análoga o intermediário (45), mas a partir do éster de etilo do ácido cis-4-amino-3-metoxi-piperidino-l-carboxílico e do ácido 2-metoxi-benzóico. intermediário (45) .HC1 (1 : 1)
Exemplo A.20
Preparação ,h2so4 do intermediário (46)
Dissolveu-se o ácido 6-amino-n-hexanóico (0,01 moles) em propanol (30 mL), adicionou-se ácido sulfúrico (1 mL) e sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 48 horas. Evaporou-se o solvente, dando origem a 2,1 g do intermediário (46) . 62Exemplo A.21 Preparação
do intermediário (47)
Sujeitou-se a refluxo uma mistura do ácido (S)-2-aminopentanodióico (0,0068 moles) e de ácido sulfúrico (0,00816 moles) em propanol (40 mL) durante 48 horas. Evaporou-se o solvente e secou-se o resíduo, dando origem ao intermediário (47).
Exemplo A.22
Preparação . h2so4 ΥΊΓ I<s) nh2 do intermediário (48) uma solução moles) em durante 48 origem ao
Adicionou-se ácido sulfúrico (0,00816 moles) a do ácido (S)-2-aminopentanodióico (0,0136 isopropanol (40 mL) e sujeitou-se a refluxo horas. Evaporou-se o solvente, dando intermediário (48).
Exemplo A.23
Preparação xL0J^^nh2 ,h2so4 do intermediário (49)
Adicionou-se ácido sulfúrico (0,012 moles) a uma solução do ácido 4-aminobutanóico (0,01 moles) em isopropanol (30 mL) e sujeitou-se a refluxo durante 48 horas. Evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (49). 63
Exemplo A. 24 63 a) Preparação
do intermediário (50) 6 2 Dissolveu-se N -[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N -[(9H- fluoren-9-ilmetoxi)-carbonil]-L-lisina (5 g) em metanol (100 mL, seco) e adicionou-se, em seguida, carbonato de césio (17 g, 0,5 equivalentes). Agitou-se a solução durante 10 minutos. Evaporou-se o solvente e co-evaporou-se o resíduo com tolueno. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo (30 mL, seco) e adicionou-se por porções 1-iodopropano (18 g, 10 equivalentes). Agitou-se a mistura de reacção.
Evaporou-se o solvente a baixa pressão, mantendo a temperatura o mais baixa possível. Deitou-se o resíduo em água e extraiu-se com éter. Separou-se as camadas orgânicas e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (eluente: acetato de etilo/hexano 1/4). Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente. Agitou-se o resíduo em água e separou-se o mesmo por filtração, dando origem a 2 g do intermediário (50).
do intermediário (51) b) Preparação
Dissolveu-se o intermediário (50) (4 g, 0,0078 moles) em DCM (30 mL) e TFA (10 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até TLC ter mostrado o fim da reacção. Evaporou-se o solvente a baixa pressão, mantendo a 64 temperatura o mais baixa possível, dando origem ao intermediário (51) . 64 c) Preparação
do intermediário (52) o
Dissolveu-se o intermediário (51) (0,0078 moles) em DCM (200 mL). Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (200 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 20 minutos sob nitrogénio. Em seguida, adicionou-se por porções ácido 1-metiletil-carbonochlorídico, éster (11,4 mL) . Agitou-se a reacção e separou-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica separada com água, secou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 3,5 g do intermediário (52). d) Preparação
do intermediário (53)
Dissolveu-se o intermediário (52) (3,5 g, 0,007 moles) em acetonitrilo (40 mL) e adicionou-se depois piperidina (10 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos. Evaporou-se o solvente até ao estado seco. Empregou-se o resíduo bruto como tal na reacção seguinte, dando origem ao intermediário (53).
Exemplo A.25 a) Preparação
do intermediário (54) 65
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,0965 moles) por gotas a uma solução do ácido 2-(4-morfolinil)-benzóico (0,029 moles) dissolvido em DCM (150 mL). Depois, adicionou-se algumas gotas de DMF e sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente, adicionou-se um pouco de DCM e voltou-se a evaporar o solvente. Adicionou-se de novo um pouco de DCM. Adicionou-se 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (0,029 moles) à mistura de reacção. Depois, adicionou-se solução aquosa saturada de NaHC03 (75 mL) à mistura de reacção e agitou-se durante 2 horas. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sob DIPE. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 10,06 g do intermediário (54). b) Preparação
do intermediário (55)
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (54) (0,026 moles) em DCM (150 mL) e THF (10 mL) com paládio sobre carbono a 10% (2 g) como catalisador. Separou-se o catalisador por filtração. Em seguida, adicionou-se um pouco de paládio sobre carbono a 10% (2 g) extra ao filtrado. Hidrogenou-se de novo esta mistura com hidrogénio (1 equivalente para o processo completo). Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente, dando origem a 5,3 g do intermediário (55). 66 Exemplo A.26 a) Preparação
do intermediário (56) e
IC-^ do intermediário (57)
Purificou-se o intermediário (2) por cromatografia de fluidos supercríticos numa coluna AD-H (20 x 250 mm) com um débito de 50 mL/min (eluente: CO2/(metanol com 2-propanol a 0,1%) 85/15). O forno da coluna foi definido para os 40°C e a pressão do bocal era de 100 bar. Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (56) e ao intermediário (57) OR: -7,46° (c = 0,7502 w/v %, MeOH, 20°C, 365 nm). b)
do intermediário (58)
Dissolveu-se o intermediário (57) (0,000308 moles, 0,1 g) em DCM (3 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (0,045 mL) e DMF (uma gota) e sujeitou-se a mistura a refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção e voltou-se a adicionar DCM (3 mL). Evaporou-se o solvente. Adicionou-se lentamente o resíduo a etanol (6 mL) e arrefeceu-se para os 0°C num banho gélido. Removeu-se o banho gélido e deixou-se a mistura de reacção chegar à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. 67
Procedeu-se em seguida a purificação por cromatografia de coluna (a partir de 100% CH2C12 até 2% MeOH/CH2Cl2) . Recolheu-se uma fracção do produto e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (58). 67 c) Preparação
do intermediário (59) e
do intermediário (60)
Dissolveu-se o intermediário (58) (0,00284 moles, 1 g) em ácido p-toluenossulfónico (0,050 g) , ácido fórmico (25 mL) e ácido hidroclórico concentrado (6 mL) . Sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo. Depois, dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (acetato de etilo/hexano 1/9). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,74 g do intermediário (59) e 0,75 g do intermediário (60).
Exemplo A.27 \ a)
do intermediário (61)
Dissolveu-se o ácido 2-(4-metil-l-piperazinil)-benzóico (6,33 g, 0,0287 moles) em DCM (150 mL) e adicionou-se DMF (1 gota). Depois, adicionou-se cloreto de tionilo (8,34 mL, 68 0,1148 moles, 4 equivalentes) e sujeitou-se a mistura a refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Evaporou-se o solvente e voltou-se a adicionar DCM (150 mL) . Evaporou-se o solvente e adicionou-se DCM (150 mL) pela terceira vez. Em seguida, adicionou-se 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (5,46 g, 0,0287 moles), adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (75 mL) e agitou-se o sistema de duas camadas à temperatura ambiente. Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica separada (MgSCq), filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatograf ia de coluna (eluente: CH30H/CH2C12 1/9).
Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o residuo a partir de DCM e éter isopropilico, dando origem a 10,03 g do intermediário (61). b) Preparação \
do intermediário (62)
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (61) (7 g, 0,017 moles) em metanol (100 mL) com paládio sobre carbono a 10% (2 g) como catalisador. Depois da absorção de hidrogénio (1 equivalente) , separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, dando origem ao intermediário (62).
Exemplo A.28
Preparação
do intermediário (63) 69 e
>....... oh do intermediário (64)
Purificou-se o intermediário (25) por cromatografia de fluidos supercriticos numa coluna AD-H (20 x 250 mm) com um débito de 50 mL/min (eluente: C02/CH30H com 0,1% de 2-propanol) 85/15) . Definiu-se o forno da coluna para os 40°C e a pressão do bocal era de 100 bar. Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 7,23 g do intermediário (63) (IR, 4S) e 7,55 g do intermediário (64) (IS, 4R).
Exemplo A.2 9 / a)
do intermediário (65)
Dissolveu-se o ácido 2-metoxibenzóico (10,655 g, 0,0699 moles) em DCM (100 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (10,09 mL, 0,1398 moles, 2 equivalentes) e DMF (1 gota) e sujeitou-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e adicionou-se de novo DCM (100 mL). Evaporou-se o solvente e voltou-se a adicionar DCM (100 mL) . Em seguida, adicionou-se l-benzil-4-(metilamino)-piperidina (14,2 g, 0,0699 moles) e uma solução aquosa saturada de NaHCCh (50 mL) . Agitou-se o sistema de duas camadas e separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 22,83 g do intermediário (65). 70 b) Preparaçao
On
/ do intermediário (66)
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (65) (0,067 moles) em metanol (250 mL) , nos 50°C com paládio sobre carbono a 10% (2 g) como catalisador. Depois da absorção de hidrogénio (1686 mL) , separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, dando origem a 16 g do intermediário (66).
Exemplo A.30 a) Preparação
CN do intermediário (67)
Adicionou-se cianeto de trimetilsililo (48 mL, 0,36 moles) e iodeto de zinco (0,114 g, 0,00036 moles) a 3-acetil-l-fluorobenzeno (44,6 mL, 0,36 moles). Aqueceu-se lentamente a mistura de reacção para os 50°C (aumentou-se a temperatura 10°C cada 15 minutos). Agitou-se a mistura durante 3 horas nos 50°C e depois durante 20 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e co-evaporou-se com tolueno, dando origem ao intermediário (67) .
OH b) Preparação Í°" do intermediário (68)
Arrefeceu-se metanol (400 mL) para os 0°C e saturou-se o solvente com gás de HC1. Adicionou-se o intermediário (67) arrefecido (85,4 g, 0,36 moles) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, aqueceu-se a mistura durante a noite nos 60°C. 71
Adicionou-se uma solução de NaHC03 até a um valor de pH de 7 e extraiu-se a mistura duas vezes com DCM. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (CH2C12) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem a 55,3 g do intermediário (68). c) Preparação
do intermediário (69)
Dissolveu-se o intermediário (68) (5,8 g, 0,02 g) em ácido metanossulfónico (36 mL), aqueceu-se a solução para os 80°C e agitou-se durante a noite. Depois, temperou-se a mistura com água e adicionou-se acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (CH2C12) . Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente. Identificou-se a primeira fracção como éster de metilo do ácido 3-fluoro-a-metileno-benzenoacético. Dissolveu-se a segunda fracção em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução de NaOH e depois com uma solução de ácido sulfúrico. Secou-se a camada orgânica (MgS04), filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 1,2 g do intermediário (69). d) Preparaçao
»111111 Ω OH
F < do intermediário (7 0) 72 e
do intermediário (71)
Dissolveu-se o intermediário (69) (10 g, 0,06 moles) em B (80 mL) e aqueceu-se a solução durante a noite para os 100°C. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com DCM. Fez-se de novo reagir a mistura durante a noite e voltou-se a separar o precipitado por filtração, lavou-se com DCM e purificou-se por cromatografia liquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Sílica) 8 pm, 250 g, D.I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se cada residuo numa pequena quantidade de metanol. Em seguida, adicionou-se DCM e lavou-se a solução com HC1 (1 N) . Evaporou-se o solvente das duas fracções, dando origem a 1,8 g do intermediário (70) e 2,67 g do intermediário (71).
e) Preparaçao
Dissolveu-se o intermediário (70) (0,2 g, 0,000602 moles) em DCM (6 mL) e adicionou-se depois cloreto de tionilo (10 g, 0,0015 moles, 2,5 equivalentes). Sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se etanol seco (2 mL). Agitou-se a mistura durante 2 horas. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia de 73 coluna. Recolheu-se as fracçoes pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (72). f) Preparação
do intermediário (73)
Dissolveu-se o intermediário (72) numa mistura de ácido fórmico (2 mL) e HC1 concentrado (2 mL) . Aqueceu-se a mistura durante 3 horas. Purificou-se a mistura por cromatografia de coluna (CH30H/CH2C12 1/9). Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (73).
Exemplo A.31 a) Preparação
do intermediário (74)
Adicionou-se uma mistura da 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (7 g, 0,037 moles) em DCM (100 mL) a uma mistura de cloreto de 2-metoxibenzoílo (6,4 g, 0,037 moles) em DCM (100 mL). Depois, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica separada e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo em DIPE, separou-se por filtração e secou-se, dando origem a 10,6 g do intermediário (74). / b) Preparação
“O NH . HC1 do intermediário (75) 74
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (74) (10,7 g, 0,033 moles) em metanol (150 mL) com paládio sobre carbono a 10% (1 g) como catalisador. Depois da absorção de hidrogénio (1 eguivalente), separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o residuo em 2-propanol e acidulou-se a solução com uma solução do ácido hidroclórico em 2-propanol. Cristalizou-se o produto a partir desta solução. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 8,3 g do intermediário (75) .
Exemplo A.32 / a) Preparaçao w w do intermediário (76) aquosa com DCM, dando origem ao
Dissolveu-se 2-bromo-l-(2-metoxifenil)-etanona (0,1 g, 0,000436 moles) em DCM seco (4 mL) e 1-(fenilmetil)-piperazina (0,077 g) e trietilamina (0,061 mL, 1,2 equivalentes). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois, lavou-se a mistura com água e extraiu-se a camada intermediário (76). do intermediário (77) b) Preparação
“W
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (76) (0,00308 moles) em metanol (100 mL) com paládio sobre carbono a 10% (0,050 g) como catalisador, na presença de 2-propanol saturado com HC1 (5 mL) . Após a reacção, separou-se o 75 catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, dando origem a 0,46 g do intermediário (77).
Exemplo A.33 a) Preparação
do intermediário (84)
Dissolveu-se o ácido 2-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinocarboxílico (11,9 g, 0,0538 moles) em DCM (10 mL) e adicionou-se cloreto de tionilo (12,7 g) e uma gota de DMF. Agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 90 minutos. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM extra (10 mL) e procedeu-se a evaporação. Adicionou-se mais DCM (10 mL) e depois evaporou-se. Adicionou-se 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (10,20 g) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (5 mL) , e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até a reacção estar terminada. Adicionou-se DCM extra e solução saturada aquosa de NaHCC>3 algumas vezes, e separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSCg), filtrou-se, e evaporou-se o solvente, dando origem a 4,24 g do intermediário (84). b) Preparação
ΓΛ H) HN )—NH f—N do intermediário (85)
Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (84) (4,24 g, 0,0107 moles) em metanol com paládio sobre carbono activo (2 g) como catalisador. Após a absorção de hidrogénio (1 equivalente) , separou-se o catalisador por filtração em 76
Celite e evaporou-se o filtrado, dando origem ao intermediário (85).
Exemplo A.34 a) Preparação
do intermediário (87)
Dissolveu-se o intermediário (71) (0,2 g, 0,00052 moles) em etanol (5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico (0,5 mL). Pré-agitou-se a mistura de reacção durante 10 segundos no micro-ondas e procedeu-se em seguida ao seu aquecimento durante 2 horas nos 100°C e, depois, durante 2 horas nos 140°C. Evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (87). b) Preparação
do intermediário (88)
Dissolveu-se o intermediário (87) (0,00052 moles) em ácido fórmico (2 mL), adicionou-se ácido hidroclórico concentrado (1 mL) e ácido p-toluenossulfónico (quantidade catalítica). Aqueceu-se a solução durante 3 horas. Depois, evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 pm, 250 g, D.I. 5 cm). Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se as fracções pretendidas e deu-se o tratamento final às mesmas, dando origem ao intermediário (88) . 77
Exemplo A.35 77 a) Preparação
'CN
Br
do intermediário (89)
Adicionou-se cianeto de trimetilsililo (0,05 moles) e iodeto de zinco (50 mg) a l-acetil-4-bromobenzeno (5 g, 0,05 moles). Agitou-se esta mistura durante 5,5 horas nos 50°C e depois durante 12 horas à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com tolueno e evaporou-se o filtrado, dando origem a 15 g do intermediário (89). b) Preparação
OH
do intermediário (90)
Adicionou-se o intermediário (89) (0,05 moles) a uma solução arrefecida de metanol saturado com ácido hidroclórico (150 mL). Agitou-se a mistura e sujeitou-se a mesma a refluxo durante 20 horas, neutralizou-se com uma solução saturada de NaHC03 (220 mL) e extraiu-se três vezes com DCM (100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem a 15 g do intermediário (90). c) Preparação
Br,
.O OH do intermediário (91)
Br 78
Agitou-se uma solução do intermediário (90) (0,05 moles) em ácido sulfúrico (50%) (300 mL) nos 100°C durante 20 horas. Separou-se o precipitado por filtração e dissolveu-se em DCM e 2-propanona. Separou-se a mistura nas respectivas camadas. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (200 mL) . Secou-se a camada orgânica combinada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM. Adicionou-se hexano. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 4 g do resíduo. Triturou-se o resíduo com 2-propanona. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se. Triturou-se o resíduo com éter dietílico. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 1 g do intermediário (91). 78 d) Prep.
o do intermediário (92)
Dissolveu-se o intermediário (94) (0,1 g, 0,0002 moles) em acetonitrilo (2 mL) e adicionou-se o intermediário (91) (0,09 g, 0,0002 moles) e trietilamina (0,033 mL). Agitou-se a mistura durante 6 dias. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm). Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: uma solução de NH4HC03 a 0,25% em água; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,031 g do intermediário (92). 79
Exemplo A.36 79 Preparaçao
H
do intermediário (93)
Dissolveu-se o intermediário (42) (0,0043 moles) em 2-propanol (10 mL) . Adicionou-se hidróxido de potássio (2,38 g) e sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente. Removeu-se o excesso de solvente sob vácuo. Extraiu-se a mistura de reacção com água e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (93).
Exemplo A.37
Preparação
do intermediário (94)
Dissolveu-se o mono-hidrocloreto de 2-metoxi-iV-4-piperidinilbenzamida (0,1 g, 0,000426 moles;) em DCM. Adicionou-se primeiro 1,1'-carbonilbisimidazol (0,083 g, 1,2 equivalentes) e depois trietilamina (0,120 mL), e agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Depois, lavou-se a mistura com água, filtrou-se com Isoluto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo. Adicionou-se iodometano e agitou-se a mistura. Em seguida, evaporou-se o solvente e o excesso de iodometano no vácuo, dando origem a 0,127 g do intermediário (94).
Outros compostos intermediários que são utilizados na preparação dos compostos finais são compostos conhecidos do estado da técnica, tais como 4-(fenilcarboxamido)-piperidina, 4-(2-metoxibenzamido)-piperidina, 2-metil-N-4- 80 piperidinil-benzamida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamida, N-4-piperidinil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bip-henil]-2-carboxamida, ácido 3-hidroxi-6-metoxibenzóico, 1-benzoil-piperazina, 1-(2-metoxibenzoil)-piperazina, piperazin-l-il-(4'— trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona, glicinato de metilo, hidrocloreto de glicinato de etilo, glicinato de terc.-butilo, éster de metilo de N6-acetil-L-lisina, éster de etilo de N6-acetil-L-lisina, glicinato de etilo, hidrocloreto de (R)-alaninato de etilo, hidrocloreto de (S)-alaninato de etilo, hidrocloreto de N-metilglicinato de etilo, hidrocloreto de éster de metilo de β-alanina, éster de etilo de (R)-valina, hidrocloreto de D-valinato de etilo, hidrocloreto de L-valinato de etilo, hidrocloreto de L-leucinato de etilo, hidrocloreto de éster de etilo de L-serina, hidrocloreto do éster de dietilo do ácido (S)-aspártico, 2-etoxicarbonil-piperidina, 3-etoxicarbonil-piperidina, hidrocloreto do éster de metilo de L-glutamina, hidrocloreto de L-glutamato de dietilo, hidrocloreto de éster de etilo de (R)-prolina, hidrocloreto de éster de etilo de (S)-prolina, hidrocloreto de éster de metilo do ácido (2 S,4R)-4-hidroxi-pirrolidino-2-carboxílico, hidrocloreto de éster de etilo de (R)-fenilglicina, hidrocloreto de éster de etilo de (S)-fenilglicina, éster de etilo de (R)-fenilalanina, éster de etilo de (S)-fenilalanina, hidrocloreto de éster de etilo de tirosina, hidrocloreto de éster de etilo de triptofano, glicinato de terc.-butilo, hidrocloreto de L-alaninato de terc.-butilo, hidrocloreto de D-alaninato de terc.-butilo, hidrocloreto de éster de terc.-butilo de N-metilglicina, hidrocloreto de β-alaninato de terc.-butilo, éster de terc.-butilo de L-valina, hidrocloreto de L-leucinato de 81 terc.-butilo, hidrocloreto de éster de terc.-butilo de O-terc.-butil-L-serina, hidrocloreto de éster de di-terc.-butilo do ácido L-aspártico, hidrocloreto de éster de terc.-butilo de L-glutamina, hidrocloreto de éster de di-terc.-butilo do ácido L-glutâmico, lisina, hidrocloreto de Νβ-carboxi-, éster de di-terc.-butilo; éster de terc.--butilo de L-prolina, éster de terc.-butilo de D-prolina, éster de 1,1-dimetiletilo de (4R)-4-(1,1-dimetil-etoxi)-L-prolina, hidrocloreto de éster de terc.-butilo do ácido R-amino-fenil-acético, hidrocloreto de éster de terc.--butilo do ácido S-amino-fenil-acético, hidrocloreto de éster de terc.-butilo de L-fenil-alanina, hidrocloreto de éster de terc.-butilo de D-fenilalanina, éster de terc.--butilo de L-tirosina, éster de terc.-butilo de L-triptofano, éster de terc.-butilo de L-asparagina, éster de propilo do ácido 4-amino-butirico, éster de isopropilo do ácido 4-aminobutírico. B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B.1
Agitou-se uma mistura do intermediário (30) (0,0017 moles), 4-(fenilcarboxamido)-piperidina (0,0034 moles) e diisopropiletilamina (0,0051 moles) em acetonitrilo (30 mL), sujeitou-se a mesma a refluxo durante 8 dias e evaporou-se em seguida o solvente. Deitou-se o resíduo em D CM (10 mL) e purificou-se por cromatograf ia de coluna (eluente: acetato de etilo), dando origem ao composto (17).
Exemplo B.2
Adicionou-se resina de PS-carbodiimida (0,170 g) a DCM (2 mL) e adicionou-se uma solução do intermediário (13) (0,000135 moles) em DCM (0,5 mL). Agitou-se esta mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. 82
Adicionou-se uma solução de 4-(fenilcarboxamido)-piperidina (0, 00095 moles) em DCM (0,5 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se a resina com DCM (3x3 mL) . Evaporou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo em DCM (1 mL) e adicionou-se a solução a uma resina de PS- -isocianato (100 mg) , tendo-se procedido seguidamente a agitação durante a noite. Filtrou-se a mistura e lavou-se a resina com DCM (3 x 3 mL) e evaporou-se o filtrado, dando origem ao composto (2) .
Exemplo B.3
Agitou-se uma mistura do intermediário (25) (0,004 moles), Ν-4-piperidinil-benzamida (0,004 moles), Ν'-(etilcarbonimidoil)-N, N-dimetil-l,3-propanodiamina (0,006 moles), 1-hidroxi-lfí-benzotriazol (HOBT) (0, 006 moles) e 4-metilmorfolina (0,016 moles) em DCM (100 mL) , durante 24 horas nos 20°C sob nitrogénio. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (300 mL), lavou-se depois com HC1 (0,5 N, 100 mL), com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) e com salmoura (100 mL) . Secou-se a mistura resultante e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash (eluente: acetato de etilo/hexano 75/25). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 1,2 g do composto (13) (PF: 103 - 107°C).
Exemplo B.4
Dissolveu-se o intermediário (6) (0,0001 moles) em DCM (3 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (0,001 moles). Tapou-se o tubo, tendo-se agitado depois durante 2 horas. Evaporou-se o solvente sob uma corrente suave de nitrogénio. Adicionou-se DCM (3 mL) e procedeu-se de novo a 83 evaporação. Adicionou-se 4-amino-5-cloro-2-metoxi-iV-4-piperidinil-benzamida (0,0002 moles) e resina HL de poliestireno-N-metilmorfolina (0,0002 moles). Adicionou-se DCM (4 mL). Agitou-se a mistura de reacção durante a noite (16 horas) à temperatura ambiente. Removeu-se a resina por filtração. Enxaguou-se a resina uma vez com DCM (3 mL) . Depois, adicionou-se resina de PS-isocianato (0,0004 moles) e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Separou-se a resina por filtração, lavou-se com DCM e evaporou-se o solvente do filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa. Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se as fracções pretendidas e deu-se-lhes o tratamento final, dando origem a 0,027 g do composto (24).
Exemplo B.5
Uma mistura de mono-hidrocloreto de 1- (2-metoxibenzoil)-piperazina (0,0001 moles), uma resina (0,0002 moles, 0,105 g) de poliestireno-carbodiimida (1,90 mmoles/g), uma resina (0,0005 moles, 0,132 g) HL de poliestireno-N-metilmorfolina (3,80 mmoles/g), uma solução do intermediário (6) (0,00015 moles) em DCM (1 mL) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,0015 moles, 0,020 g) em THF (1 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se uma resina (0,0005 moles, 0,086 g) de bicarbonato de poliestireno (5,8 mmoles/g) como captor para remover o excesso de HOBT. Agitou-se a mistura de reacção durante duas horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa. Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se as 84 fracções pretendidas e procedeu-se ao respectivo tratamento final, dando origem ao composto (27).
Exemplo B.6
Adicionou-se uma mistura do intermediário (38) (0,0175 moles) em DCM a uma mistura de agitação de Af-4-piperidinil-benzamida (0,0175 moles) e 4-metilmorfolina (0,0175 moles) em DCM (50 mL) e, depois, agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas. Lavou-se a mistura com água, com uma solução a 10% de NaHC03, com HC1 (1 N) e com salmoura, secou-se depois a mistura e filtrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna (eluente 1: éter dietilico; eluente 2: acetato de etilo/hexano 1/1). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 5,1 g do composto (25) (PF: 112 -115 °C) .
Exemplo B.7
Separou-se o composto (25) (0,0137 moles) nos respectivos enantiómeros por cromatografia liguida de alta resolução (fase estacionária: OD Chiralcel) (eluente: hexano/etanol 50/50). Recolheu-se duas fracções do produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se cada resíduo sob 2-propanol/DIPE e recolheu-se depois os produtos pretendidos, dando origem a 2,66 g do composto (32) e 2,71 g do composto (33).
Exemplo B.8
Separou-se o composto (26) (0,0159 moles) nos
respectivos enantiómeros por cromatografia liguida de alta resolução (fase estacionária: OJ Chiralcel) (eluente: hexano/etanol 50/50) . Recolheu-se duas fracções do produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se cada resíduo sob DIPE 85 com uma pequena quantidade de 2-propanol e recolheu-se depois os produtos pretendidos, dando origem a 3,23 g do composto (34) e 3,18 g do composto (35).
Exemplo B.9
Agitou-se uma mistura do intermediário (32) (0,029 moles), 2-metoxi-iV-4-piperidinil-benzamida (0,029 moles) e 1-hidroxi-lfí-benzotriazol (HOBT) (0,035 moles) em DCM (300 mL) e adicionou-se Ν' -(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,035 moles). Agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente e adicionou-se diisopropiletilamina (10 mL) . Agitou-se a mistura resultante durante 24 horas e agitou-se depois a mesma com uma solução diluída de HC1 durante 1 hora. Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica 3 vezes com uma solução de NaHC03. Evaporou-se o solvente e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Separou-se o precipitado por filtração, secou-se e procedeu-se a purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/metanol 99/1, 95/5). Recolheu-se as fracções puras do produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sob DIPE e, em seguida, separou-se o produto pretendido por filtração e secou-se (1,51 g) . Separou-se uma parte (0,150 g) deste resíduo nos respectivos enantiómeros por cromatografia quiral (coluna: Prochrom® Dynamic Axial Compression column com um diâmetro interno de 5 cm, carregada com 500 g de AD Chiral phase) (eluição isocrática com uma mistura de hexano/etanol 50/50 com um débito de 110 mL/min). Recolheu-se duas fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 67 mg do composto (43) e a 69 mg do composto (44). 86
Exemplo B.10
Agitou-se o intermediário (37) (0,027 moles) em dioxano (100 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de tionilo (0,2 moles), agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se a mesma a refluxo durante uma hora. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (100 mL) ao resíduo, tendo-se procedido de novo a evaporação. Dissolveu-se o resíduo em DCM (100 mL) . Adicionou-se uma solução de 2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida (0,027 moles) em DCM (50 mL) . Adicionou-se uma solução de NaHC03 (50 mL) e agitou-se a mistura de reacção resultante durante mais 4 horas. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/metanol 99/1 até 97/3) . Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol (durante 4 dias sob agitação). Separou-se o precipitado por filtração e secou-se, dando origem a 6,9 g do composto (37) .
Purificou-se o composto (37) e separou-se o mesmo nos respectivos enantiómeros por cromatografia líquida de alta resolução em Chiralcel OD (250 g, 20 pm, 50 mm de diâmetro da coluna, 21 cm de comprimento da coluna) com metanol como eluente (débito: 80 mL/min). Recolheu-se dois grupos de fracções do produto e evaporou-se o respectivo solvente. Agitou-se cada resíduo em DIPE durante 20 horas, separou-se os mesmos por filtração e secou-se, dando origem a 3,02 g do composto (40) e a 2,72 g do composto (41).
Exemplo B.ll a) Agitou-se uma mistura do composto (35) (0,00092 moles) em HC1 12 N (3 mL) e dioxano (3 mL) durante 16 horas 87 nos 100°C. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa. Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, depois lavou-se com ácido hidroclórico diluído. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sob DIPE, procedeu-se a separação por filtração e a secagem, dando origem a 0,024 g do ácido 4-[4-(2-metoxi-benzoilamino)-piperidino-1- carbonil]-1-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-carboxílico (intermediário (78)) (IS, 4R) ; OR = +23° (c = 0,4000 w/v %, EtOH, 20°C, 589 nm)). b) Adicionou-se cloreto de tionilo (0,02 moles) e DMF (3 gotas) a uma solução do intermediário (78) (0,0058 moles) em DCM (100 mL) , depois agitou-se a mistura de reacção e sujeitou-se-la a refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em DCM. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente e adicionou-se depois glicinato de etilo (0,01 moles), a que se seguiu uma solução aquosa de NaHC03 (50 mL) . Continuou-se a agitar a mistura de reacção durante 1 hora e separou-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com ácido hidroclórico 1 N, secou-se, separou-se por filtração e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/metanol 99/1 até 90/10). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol/DIPE e recolheu-se depois o produto pretendido, dando origem a 2,78 g do composto (48) (IS, 4R) . 88
Exemplo B.12
Dissolveu-se o intermediário (35) (0,000061 moles) em DCM (19 mL) e adicionou-se DCM/TFA (9/1) (1 mL), agitou-se em seguida a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (9 mL) e lavou-se a solução com uma solução aquosa a 10% de Na2CC>3, filtrou-se através de Extrelut® e lavou-se o filtro com DCM (2x3 mL). Recolheu-se o filtrado e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo resultante em DCM (14 mL) para dar origem à Solução (I) ·
Adicionou-se a solução (I) (1 mL) a uma solução de agitação do ácido 2,3-dimetoxi-benzóico (0, 000091 moles) e Ν'-(et ilcarbonimidoil) -N, JV-dimet il-1,3-propanodiamina (0,000122 moles) em DMF (1 mL) e diisopropiletilamina (0,000134 moles) à temperatura ambiente e agitou-se, depois, a mistura de reacção durante 70 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se N, iV-dimetil-4-piridinamina e agitou-se a mistura resultante durante 80 horas à temperatura ambiente, evaporou-se em seguida o solvente e dissolveu-se o resíduo em metanol (2 mL) e água (0,5 mL). Purificou-se a solução obtida por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa. Aplicou-se um gradiente com uma solução-tampão e solventes orgânicos. Recolheu-se as fracções pretendidas e fez-se o tratamento final das mesmas, dando origem ao composto (49).
Exemplo B.13
Dissolveu-se o composto (62) em DCM (1 mL). Adicionou-se TFA (0,4 mL) . Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente (500 rpm), depois durante o fim-de-semana à temperatura ambiente (400 rpm) . Evaporou-se a 89 mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (coluna: Xterra Prep MS C18, tamanho das partículas: 5 pm; comprimento: 10 cm, diâmetro interno: 19 mm, eluente: (0,2% NH4HCO3 em H20) /CH3OH/gradiente de acetonitrilo) . As fracções do produto foram combinadas e evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (3 mL) ao resíduo, procedeu-se de novo a evaporação, dando origem a 0,031 g do composto (63) .
Exemplo B.14
Separou-se o composto (243) (0,0215 moles) nos respectivos enantiómeros por HPLC de fase reversa em Daicel Chiralpak AD (2 kg, 1000 Á, diâmetro: 20 pm; eluente: etanol 100%, débito: 750 mL/min). Recolheu-se dois grupos de fracções do produto e evaporou-se o respectivo solvente. Agitou-se cada resíduo em DIPE, separou-se por filtração e secou-se, dando origem ao composto (245) (OR: +32,8° (nos 589 nm, CH3OH, 20°C)) e ao composto (244), (OR: -37,55° (nos 589 nm, 26,1 mg/5 mL, CH3OH, 20°C)).
Exemplo B.15 a) Agitou-se uma solução do composto (45) (0,0186 moles) e tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio (0,00037 moles) em THF (100 mL) e arrefeceu-se num banho gélido. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,0186 moles) e agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas, ao mesmo tempo que se arrefecia em banho gélido. Adicionou-se boro-hidreto de sódio extra (0,22 g) e agitou-se a mistura de reacção durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Temperou-se a reacção com solução de HC1 1 N. Extraiu-se esta mistura com DCM. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo 90
por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Sílica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: (0,5% NH4OAc em H20)/CH3CN 90/10); fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM, lavou-se com água, separou-se, secou-se (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente.
Triturou-se o resíduo sob DIPE, separou-se por filtração e secou-se, dando origem a 5,65 g do ácido (IR, 4S)-4-[4-(2-metoxi-benzoilamino)-piperidino-l-carbonil]-1-fenil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-carboxílico [intermediário (79)] (OR: -25,38° (nos 589 nm, 0,532 w/v %, 20°C, etanol)). b) Dissolveu-se o intermediário (79) (0,0078 moles) e 4-metil-morfolina (3 mL) em DCM (40 mL) . Adicionou-se 1-hidroxi-lfí-benzotriazol (HOBT) (0,0075 moles), hidrocloreto de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,010 moles) e, depois, o intermediário (46) (0,0078 moles) à mistura de reacção e agitou-se durante a noite. Lavou-se a mistura de reacção com água. Evaporou-se o solvente da camada orgânica separada.
Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo de 1/1 a 1/2). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 3,1 g do composto (246) (IR, 4S).
Exemplo B.16
Dissolveu-se o intermediário (25) (10 g; 0,0297 moles) em DCM (150 mL, p. a.) . Adicionou-se depois uma pequena quantidade de DMF juntamente com cloreto de tionilo (20 mL) . Sujeitou-se a mistura a refluxo durante 1 hora e 91 depois evaporou-se o solvente. Adicionou-se o intermediário (42) (6,99 g; 1 equivalente), uma solução aquosa saturada de NaHC03 (150 mL) e DCM (150 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, separou-se a camada orgânica. Secou-se a camada orgânica separada e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo a partir de isopropanol e de éter isopropílico. Purificou-se o precipitado por cromatografia de coluna (fase reversa; utilizou-se uma solução de NH4HC03 como solução-tampão em combinação com solventes orgânicos) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente. Separou-se o resíduo nos respectivos enantiómeros por cromatografia de fluidos supercríticos numa coluna AD-H (60% de metanol e 0,1% de álcool isopropílico; débito: 50 mL/min). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,0 g do composto (265), e a 2,3 g do composto (266) .
Exemplo B.17 a) Dissolveu-se o composto (265) (2 g, 0,0036 moles) em THF (18 mL, seco). Borbulhou-se a reacção com nitrogénio e adicionou-se depois tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio (0,083 g, 2% de mol) . Arrefeceu-se a mistura para os 0°C com um banho gélido e adicionou-se depois boro-hidreto de sódio (0,0036 moles). Continuou-se com o arrefecimento durante 4 horas e fez-se a mistura reagir durante a noite à temperatura. Depois, adicionou-se acetona (0,5 mL) e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM e HC1 (1 N) . Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia de coluna (eluente: CH2C12/CH30H de 1/99 até 10/90. Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou- 92 se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em CH30H/CH2C12 e tratou-se a solução com carvão activo Norit. Filtrou-se a mistura através de decalite e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (80). b) Dissolveu-se o intermediário (80) (0,00194 moles, 1 g) em DCM (10 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (0,00388 moles, 0,282 mL) e algumas gotas de DMF. Sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 90 minutos. Evaporou-se os solventes e adicionou-se DCM (10 mL). Evaporou-se de novo o solvente. Dissolveu-se o bruto em DCM (10 mL) e adicionou-se hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-aminopropiónico (0,00194 moles, 0,272 g). A esta mistura, adicionou-se uma solução aguosa saturada de NaHC03 (10 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com DCM. Secou-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se os solventes. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: uma solução a 0,25% de NH4HCO3 em água; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente, dando origem, como primeira fracção, a 0,160 g do composto (254) e, como segunda fracção, a 0,244 g do composto (255).
Exemplo B.18 a) Agitou-se uma solução do composto (46) (0,0139 moles) e tetrakis- (trifenilfosfino)-paládio (0,00083 moles) em THF (80 mL) e arrefeceu-se num banho gélido. Adicionou- 93 se boro-hidreto de sódio (0,0139 moles) e agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas, em simultâneo com arrefecimento em banho gélido, depois agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Temperou-se a reacção com uma solução aquosa de HC1 1 N. Extraiu-se esta mistura duas vezes com DCM. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) ,
filtrou-se e evaporou-se solvente. Purificou-se o resíduo em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2C12/CH30H 97/3, depois 95/5). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: (0,5% NH4OAc em H20)/CH3CN 90/10); fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN) . Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sob DIPE, separou-se por filtração e secou-se, dando origem a 4,50 g do intermediário (81) (63%; (IS, 4R) ; OR: +21,03° (c = 0,504 w/v %, MeOH, 20°C, 589 nm)). b) Dissolveu-se o intermediário (81) (0,000194 moles, 0,1 g) em DCM seco (10 mL) . Em seguida, adicionou-se 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT) (1,2 equivalentes, 0,031 g) , hidrocloreto de l-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (EDCI) (1,2 equivalentes, 0,045 g) e hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (3 equivalentes, 0,081 g) e diisopropiletilamina (10 equivalentes, 0,320 mL) à mistura. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se hidrocloreto do éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico extra (3 equivalentes, 0,081 g) e lavou-se a mistura 3 vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03. 94
Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Depois, purificou-se o resíduo por cromatograf ia de coluna (a partir de 100% CH2C12 até 2% CH30H/CH2C12) , dando origem a 0, 060 g do composto (256). Exemplo B.19
Dissolveu-se o intermediário (25) (0,00297 moles, 1 g) em DCM (5 mL) . Adicionou-se cloreto de tionilo (0,00742 moles, 0,539 mL) e algumas gotas de DMF. Sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 90 minutos. Evaporou-se os solventes e adicionou-se DCM (5 mL) . Evaporou-se de novo o solvente. Dissolveu-se o bruto em DCM (5 mL) e adicionou-se o intermediário (55) (0,00297 moles, 0,859 g). A esta mistura, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (5 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com DCM. Secou-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se os solventes, dando origem a 1,80 g do composto (264).
Exemplo B.20 a) Dissolveu-se o composto (264) (0,00297 moles) em THF (20 mL) . Borbulhou-se a reacção com nitrogénio e adicionou-se depois tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio (0, 070 g) . Arrefeceu-se a mistura para os 0°C com um banho gélido e adicionou-se depois boro-hidreto de sódio (0,00297 moles). Continuou-se com o arrefecimento durante 4 horas e fez-se a mistura reagir durante a noite à temperatura ambiente. Depois, temperou-se a reacção com HC1 (1 N) e extraiu-se com DCM. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna (eluente: 95 (CH2C12/CH30H) desde 99/1 até 90/10) . Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se os solventes no vácuo. Voltou-se a dissolver o resíduo em CH2C12/CH30H e tratou-se com carvão activo. Filtrou-se a mistura através de decalite e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Sílica) 8 pm, 250 g, I. D. 5 cm). Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: uma solução a 0,25% de NH4HC03 em água; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN) . Recolheu-se duas fracções diferentes do produto e evaporou-se o solvente. Voltou-se a dissolver os resíduos em DCM e adicionou-se as duas soluções a éter diisopropílico. Em ambos os casos, separou-se o precipitado por filtração e secou-se o sólido, dando origem ao intermediário (82) (31%; PF: 257°C), e ao composto (260) (36%). b) Dissolveu-se o intermediário (82) (0,000176 moles, 0,100 g) em DCM seco. Depois, adicionou-se (HOBT (1-hidroxi-l.ff-benzotriazol) (1,2 equivalentes, 0, 028 g) , hidrocloreto de l-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (EDCI) (1,2 equivalentes 0,04052 g) e hidrocloreto de éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (3 equivalentes, 0,073 g) e diisopropiletilamina (10 equivalentes, 0,290 mL) à mistura. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se diisopropiletilamina extra (3 equivalentes, 0,073 g) e lavou-se a mistura 3 vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Depois, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (desde 100% CH2C12 até 96 20% CH30H/CH2C12) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem ao composto (263).
Exemplo B.21 a) Dissolveu-se o composto (269) (0,00359 moles) em THF (18 mL) e arrefeceu-se esta solução para os 0°C. Depois, adicionou-se tetrakis-(trifenilfosfino)-paládio (0,083 g, 2% de mol) e boro-hidreto de sódio (0,136 g, 1 equivalente), e agitou-se a mistura nos 0°C durante 4 horas. Em seguida, temperou-se a mistura com HC1 (1 N) . Adicionou-se DCM e secou-se a camada orgânica (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Adicionou-se HC1 (1 N) ao resíduo e agitou-se a mistura durante 2 horas. Evaporou-se a camada aquosa e procedeu-se a co-evaporação com tolueno, dando origem ao intermediário (83) na forma de um sal de adição do ácido hidroclórico. b) Dissolveu-se o intermediário (83) (1 g, 0,0017 moles) em DCM (15 mL) e adicionou-se hidrocloreto de l-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (EDCI) (0,397 g, 0,002 moles) à solução. Depois, adicionou-se DIPEA (2,8 mL, 0,017 moles), 1-hidroxi-lfí-benzotriazol (HOBT) (0,276 g, 0,002 moles) e hidrocloreto de 3-aminopropionato de isopropilo (0,851 g; ) numa pequena quantidade de DCM à mistura de reacção. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura quatro vezes com água. Secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Sílica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: uma solução a 0,25% 97 de NH4HCO3 em água; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o produto em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,324 g do composto (276).
Preparou-se 0 composto (272) de forma análoga, ao fazer reagir 0 intermediário (83) na presença de hidrocloreto de 3-aminopropionato de metilo em vez de hidrocloreto de 3-aminopropionato de isopropilo.
Exemplo B.22
Dissolveu-se o intermediário (63) (2,49 g, 0,00739 moles) em DCM (6 mL). Adicionou-se cloreto de tionilo (1,07 mL) e uma gota de DMF à solução. Sujeitou-se a mistura a refluxo durante 1 hora e evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (6 mL), voltou-se a evaporar e voltou-se a adicionar (6 mL). Em seguida, adicionou-se o intermediário (85) (2,24 g, 0,00739 moles) e solução aquosa saturada de NaHC03 (3 mL) , e agitou-se o sistema de duas camadas à temperatura ambiente. Separou-se as camadas e secou-se a camada orgânica (MgSCg) . Purificou-se o composto bruto por cromatografia de coluna flash (eluente: DCM/MeOH desde 100/0 até 20/1) . Voltou- se a purificar 0 composto por cromatografia de coluna flash (eluente: DCM/MeOH desde 100/0 até 99/1) . Recolheu-se as fracções pretendidas e evaporou-se o solvente, dando origem ao composto (278). Exemplo B.23
Dissolveu-se o composto (278) (1,52 g, 0,00244 moles) em THF (12 mL) e fez-se borbulhar gás de nitrogénio durante 10 minutos nos 0°C. Adicionou-se tetrakis- 98 (trifenilfosfino) -paládio (0,056 g, 2% de mol) e boro-hidreto de sódio (0,092 g) , e agitou-se a mistura de reacção durante uma hora nos 0°C. Tratou-se a mistura de reacção com HC1 1 N e agitou-se durante a noite. Após extracção com acetato de etilo, o produto estava na camada aquosa. Extraiu-se o produto puro para fora da camada aquosa pela adição de amónia até o valor de pH ser 7. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem ao intermediário (86). b) Dissolveu-se o intermediário (86) (0,3 g, 0,000515 moles) em DCM e adicionou-se EDCI (0,395 g) à solução. A esta mistura, adicionou-se diisopropiletilamina (0,850 mL) e hidrocloreto de 3-aminopropionato de isopropilo (0,259 g, 3 equivalentes) numa pequena quantidade de DCM. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até estar terminada. Lavou-se a mistura quatro vezes com água, secou-se (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Silica) 8 pm, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente com duas ou três fases móveis (fase A: uma solução a 0,25% de NH4HCO3 em água; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Recolheu-se as fracções do produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,324 g do composto (277).
Exemplo B.24
Dissolveu-se o intermediário (88) (0,000602 moles) em DCM (6 mL). Em seguida, adicionou-se cloreto de tionilo (87 mL, 0,001204) e sujeitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e voltou-se a adicionar DCM (6 mL). Evaporou-se o solvente mais uma vez e voltou-se a adicionar DCM (6 mL). Depois, adicionou-se o 99 intermediário (75) (0,000602 moles) e solução aquosa saturada de NaHC03 (3 mL). Agitou-se a mistura. Depois, lavou-se a mistura com água e secou-se a camada orgânica separada (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se o solvente, dando origem ao composto (273).
Exemplo B.25
Dissolveu-se o intermediário (92) em DCM (4 mL) e adicionou-se EDCI (0,011 g) . A esta mistura, adicionou-se DIPEA (0,076 mL), 1-hidroxi-lH-benzotriazol (0,008 g) e hidrocloreto de 3-aminopropionato de isopropilo (0,023 g) num pouco de DCM, e DMF. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com água (três vezes), secou-se (MgS04) e purificou-se por cromatografia de coluna (Isoluto) DCM para DCM/MeOH (1/9), dando origem a 14 mg do composto (275).
Exemplo B.26
Dissolveu-se o intermediário (80) (0,0040 moles) em DCM (20 mL) e adicionou-se l-etil-3-(N,N-dimetilamino)-propilcarbodiimida (0,920 g). A esta mistura, adicionou-se DIPEA (0, 659 mL) , 1-hidroxi-líí-benzotriazol (0, 648 g) e hidrocloreto de 3-amino-propionato de isopropilo (2,00 g) num pouco de DCM (20 mL) , e DMF. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Deu-se o tratamento final à mistura de reacção. Adicionou-se DCM extra e lavou-se a mistura de reacção com água (três vezes), secou-se (MgS04) e evaporou-se a camada orgânica. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etilo; 1/1 - MeOH /DCM; 1/10). Realizou-se uma maior purificação do produto por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactivated Sílica) 8 μιη, 250 g, D. I. 5 cm) . Aplicou-se um gradiente 100 com uma soluçao-tampão e solventes orgânicos, dando origem a 850 mg do composto (280).
As Tabelas F-l e F-la listam os compostos que foram preparados de acordo com um dos exemplos anteriores. A configuração estereoquímica no caso de alguns compostos foi designada por R*, ou S*, indicando uma estereoquimica relativa, se a estereoquimica absoluta for indeterminada, embora o composto propriamente dito tenha sido isolado como um estereoisómero simples e seja puro a nivel enantiomérico. No caso de alguns compostos, incluiu-se o ponto de fusão (PF).
Tabela F-l : h ff )=( / \ h fí/=\ f VCH-X-Cy^ J CH2~V-X-CAJ Qn η ύS VrV nrY° Λ ' Co. N.° 1; Ex. B.l Co. N.° 137; Ex. B.17; (IR, 4S) HN 0 ( ° \ Co. N.° 2; Ex. B.2 Co. N.° 138; Ex. B.17; (IR, 4S) ^ 1^ | 0-5¾^ N-s. o=®N o o Co. N.° 3; Ex. B.2 Co. N.° 139; Ex. B.17; [ IR(S) , 4S] 101 \ η ff__/ \ff / \ η ff /=\ ^Tvv c_Vv Qn h °rN) (j.vrV °^\λνη 0 Co. N.° 4; Ex. B.2 Co. N.° 140; Ex. B.17; [1R(R),4S] O _/—N—^~/\ / CIÍ2~N\ —N— C—^ ^ hna ° JÇr* Co. N.° 5; Ex. B.l Co. N.° 141; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] O O >=/ /-v O y-V Η II / \ / \ Η II / \ —/—^C~Á /CR~\ /—N—c— ^ O cf3 o n h°tn) CnXCX J \„a\nh Λ 0 Co. N.° 6; Ex. B.l Co. N.° 142; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] \ H ff_) \ ff / \ H ff /=\ N—>.......... y O \ Co Ί Co. N.° 7; Ex. B.3; trans Co. N.° 143; Ex. B.17; [1R(S),4S] =V O >==< O j-- O y=v \ II / \ II /\ H II /\ '—O-C^c .........—N )—N—C—^ ú 6 < Co. N.° 8; Ex. B.3; trans Co. N.° 144; Ex. B.17; (IR, 4S) 102 \ ο >==/ Ο J-ν Ο *-- \ Η II_/ \_II / \ Η II / \ 1yJ Ο ι 'Λ^^γχΦ Χ,λΑΝΊΙ 0 /°¾ Co. Ν.° 9; Εχ. Β.3; cis Co. N.° 145; Εχ. B.17; [IR(S) , 4S] Ο \=/ Ο --. Ο .-. Η II / \ II / \ Η II / \ y—\—( J......c—J—Í^C~\ / ^ p cf3 X.rtWNH Χ/γΧ/ ° C Co. N.° 10; Εχ. B.3; trans Co. N.° 146; Εχ. B.17; [IR(S) , 4S] Η II_/ \_II / \ Η II / \ yj ° p cf3 QRn h °yS VrV rYN^ yO r° Co. N.° 11; Εχ. B.3; cis Co. N.° 147; Ex. B.17; (IR, 4S) =\ /~Λ H ff _/=\ O Ov XsssO HN\ /=\ 1 PSa1?0 ° o ° / Co. N.° 12; Εχ. B.3; cis Co. N.° 14 8; Ex. B.17; [1R(S) ,4 S] -V O >==/ O J-v O t-v \ II_/ \ II / \ Η II / \ N—O-C^C .........—N )—N—C—i ò O Co. N. ° 13; Εχ. B.3; trans; PF: 103 - 107 °C Co. N.° 149; Ex. B.17; [1R(S),4S] 103 . ο )=/ Ο ,-. Ο ,-. \ Η II_/ \ II / \ Η II / \ '—Χ^<^( .......... )—Ν—( —Ò Ο / \ 0Α^ν 0 '—/ Ο Co. Ν.° 14; Εχ. Β.3; trans Co. Ν.° 150; Εχ. Β.17; [1R(R),4S] \ Η Η ? /=\ '—>""CH-N >—^ Λ Ο \ Qo ηύι Q SnV rrV^ ° ° Wp Ο OH Co. Ν.°15 ; Εχ. Β.1; trans Co. N.° 151; Εχ. B.17; [1R(2S-trans),4 S] . ο )=/ /—. ο .—. \ Η II / \ /\ Η II /\ '—X->""CH2-N /·Ν—C—\ Η ^ ρ cf3 rs Qo » yS vi >'Vjj γυ'Ό \-NH \Χ,Νθ S o° Co. Ν.° 16; Εχ. Β.1; trans Co. N.° 152; Εχ. B.17; [1R(R) r 4S] \ Η Η ? /=\ '—Ν—'>imiCH2—Ν )—( —& Ò Ο g\.rtWNH 0 O Co. Ν.° 17; Εχ. Β.1; trans Co. N.° 153; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] ν ° )==/ Ο --- Ο ,=ν \ Η II / \ II / \ Η II / \ '—Ν—.........—Ν )—Ν—C—^ ò Ó cAJh ° Co. Ν.° 18; Εχ. Β.3; trans Co. N.° 154; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] 104 Ο )=/ Ο ,-ν Ο J-ν II_/ \ II / \ Η II / \ y—ο—y........y—ν—c—^ y ^ ρ cf3 0*P,rt\\NH 0 Co. Ν.° 19; Εχ. Β.3; trans Co. N.° 155; Εχ. B.17; [IR(R) ,4 S] Ν / \_Η ff /=\ Α Ο > °Γ QRn h °r S ()^\ O o c Co. Ν.° 20; Εχ. Β.4 Co. N.° 156; Εχ. B.17; (IR, 4S) V Ο )==/ Ο y-ν Ο /=ν \ Η II / \ II / \ Η II / \ >—ν—y........ν y—ν—c—^ ffQX Ο 1 O^yNR ° jT NH Co. Ν.° 21; Εχ. Β.4; trans Co. N.° 157; Ex. B.17; (IR, 4S) \ Η Ν )=( ff /^Λ Η ff /=\ '—/........\ )—^C_\ / Ο ' \ ff pNyNγΧΧ oX ° o / Co. Ν.° 22; Εχ. Β.5; trans Co. N.° 158; Ex. B.17; (IR, 4S) \ Η \ ff / V^H ff/==^1_ '—/.......Γ—"S s/s~(—\ ff—NH2 0 /° \ Qn h °yS VfY ryr^ ( 0 \sssO Co. N.° 23; Εχ. B.4 Co. N.° 159; Ex. B.17; (IR, 4S) 105 Ο V Οχ ff Π Η ff/=( Ó \ HN 0 Λ ° X Co. N.° 24; Ex. B.4; trans Co. N.° 160; Ex. B.17; (1R,4S) p-V \ ff h ff_V“\ O rfV ΟΛ0 -C Co. N. ° 25; Ex. B.6; trans; 112 - 115°C Co. N.° 161; Ex. B.17; [1R(S),4S] ÇrN/ \.....^ Ό Q <K /° ι^γΟ^ Co. N.° 26; Ex. B.6; trans Co. N.° 162; Ex. B.17; [IR(R) ,4 S] \ II_/ \ II / \ II / \ '—O-C^C .........—N N—c—^ h Ó \ 0=0 0 X Co. N.° 27; Ex. B.5; trans Co. N.° 163; Ex. B.17; (1R,4S) \ ° / \ ° /-\ ° /-\ '—o-c^! y.......... n—c—^ y 3 0 cf3 Qf) , 'Y') VfV rxv^ mi 1Λ-»5 ° Vo ° X Co. N.° 28; Ex. B.5; trans Co. N.° 164; Ex. B.17; (1R,4S) 106 V Ο >==/ Ο y-ν Ο y-ν Ο ft\NH 'χ^γΧ^ 0 oX0 A Co. Ν.° 29; Εχ. Β.5; cis Co. N.° 165; Εχ. B.17; [IR(S) , 4S] \ II_/ \_ιι /\ II / \ '—ο—C^( —Ν Ν—C—\ / Ó \ Jc/VfÇ rjvÇ^ VA Jh Α>γΝ^ ° ° Co. Ν.° 30; Εχ. Β.5; cis Co. N.° 166; Εχ. B.17; [IR(R) ,4 S] \—0—1^™Γ—Ν ^Ν—C—\ ό 0 cf3 €>π η n yY]s í ] TT YkJu<JγΌ o o Λ Co. Ν.° 31; Εχ. Β.5; cis Co. N.° 167; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] ff R)=tff / \ / ΟΛ |T> / ? °yfV rrrA °A X Co. Ν.° 32; Εχ. Β.7; PF: 164°C (Bíichi visual) Co. N.° 168; Ex. B.17; [1R(S),4S] Ο \ ( Ο 1-V 11 / \ ,11 ' \ ρ—C»Xs* R*)-"IIIC—Ν )—ΝΗ /=\ -"cT χο yy>jHkY»-J » ° ° oXq ~A Co. Ν.° 33; Εχ. Β.7; PF: 165,4°C (Bíichi visual) Co. N.° 169; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] 107 Ο )=( Ο ,-- Ο II, / \ II / \ \ ,0-CIIII"Xr S>^c—Ν )—ΝΗ )=\ Γ-Q Πι „ π (YfV ΓΎΥΥ- Λ.Λ\ΝΗ ° ° Co. Ν.° 34; Εχ. Β.8; (IR, 4S); PF: 111,47°C (DSC) Co. Ν.° 170; Εχ. Β.17; [ 1R(S) , 4S] ° )=/ ° /—V ο II / \ II / \ \ 7^9 Ο ί^ι, ,Χ ο \RjL J η 1 cr| ΝχΐΓιΓ ΧλΛΝΗ 5 Ο °-α Co. Ν.° 35; Εχ. Β.8; (IS, 4R) ; PF: 101,6°C (Buchi automatics) Co. Ν.° 171; Εχ. Β.17; [ 1R(S) , 4S] í? / \ ΗΟ\ O—CIII"Xr sV^C—ν )—ΝΗ )=\ Ο —ΝΗ ° ^ ο7 Co. Ν.° 36; Εχ. Β.10; (1R, 4S) ; PF: 206, 0 - 207,3°C (Buchi visual) Co. Ν. ° 172; Εχ. Β.17; [ 1R(S) , 4S] h rrvQ' ^UyV - · Co. Ν.° 37; Εχ. Β.10; cis Co. N.° 173; Εχ. B.17; [1R(S) ,4 S] ι k* °χ A γύΜΑ 0^k.A\N ° ° Co. Ν.° 38; Εχ. Β.10 Co. N.° 174; Εχ. B.17; [IR(R) ,4 S] 108 1 ο4θ 3/ Λ ,χπ °χ Λ'^9 ry*'/?"' 0 sT^N ^ 0 0 vi Ο ’ο—^' Co. Ν.° 39; Εχ. Β.10 Co. Ν.° 175; Εχ. Β.17; [1R(2S-trans),4 S] Μ Η f3 HpV rrW ° S° ο Gyf9 oVO^ X^nh ° ° "P Co. Ν.° 40; Εχ. Β.10 Co. N.° 176; Εχ. B.17; [1R(R) , 4S] ✓γΤ' Jn' C9 ° 0 Q Wr rr^YV^ N^W.. 0 0 3° Co. Ν.° 41; Εχ. Β.10 Co. N.° 177; Εχ. B.17; [ IR(S) , 4S] ísK <|j) ΗΟ\ d° ^ Qn h o 44Xodorrr (? ° Co. Ν.° 42; Εχ. Β.10; (1S, 4R) ; PF: 206, 6 - 207,4°C (Buchi visual) Co. N.° 178; Ex. B.17; [ IR(S) , 4S] Μ η (Λ °ÍV ΓΥΐτ QfO^N^ ° /0 ο QT νΡ" 4, J XUNH O O "f ° Co. Ν.° 43; Εχ. Β.9 Co. N.° 179; Ex. B.17; [IR(R) ,4 S] 109 ÍJJ° /0 O / o \RjC i h O -Ο yfV rYYV^ 1 u S\^NH o 0 Co. N.° 44; Ex. B.9 Co. N.° 180; Ex. B.17; [ IR(S) , 4S] O \=l o ,-. o II, /\ II / \ Λ ,0-CIII"Xr s>^C—N )—NH >=\ oK> Iíxi rVSrV^ 1 O-A^NH ° ° “V X O Co. N.° 45; Ex. B.10; (IR, 4S) ; PF: 114,0 - 126,0°C (Buchi visual) Co. N.° 181; Ex. B.17; [ IR(S) , 4S] O \=/ O /-v (/ p— C»7(s r)"II|c—\ )—NH )=\ n\RX J H f^l °yW (/VNVAyN^ HN O O oX OH Co. N.° 46; Ex. B.10; (IS, 4R); PF: 112,7 - 118,6°C (Buchi visual) Co. N.° 182; Ex. B.13; (1R,4S) o CS / )“Λ ff )-( ff / \ °\ y—O HN—CIII^R s)«*C—J—NH f=\ O α (rC] h |f^| VlY Γ^ΤΝΥτΝ^ HN •^ΛγΝ,Χ J 5 HO—O 0 Co. N.° 47; Ex. B.17; (IR, 4S) ; PF: 223, 7 - 233,8°C (Buchi visual) Co. N.° 183; Ex. B.13; [ IR(S) , 4S] 0, O / y~\ ?)-(,ff °\ y—O HN—C»^s R^MIIC—j—NH /=\ Ο YfY ΓϊΎΥ^ V T HO-—\ O Co. N.° 48; Ex. B.ll; (IS, 4R) ; PF: 226, 1 - 233,0°C Co. N.° 184; Ex. B.13; [1R(R) , 4S] 110 (Buchi visual) 0 >=/ 0 --- 0 J-- II / \ II /\ Η II / \ —o—)........—N )—N— C—^ d Ó \ / HrXj η n o==^ o OH Co. N.° 49; Ex. B.12 Co. N.° 185; Ex. B.13; (IR, 4S) O \=/ o .-v O --/ II_/ \ II /\ Η II / \ —o—>........—N )—N— C—d h O \ mV rVVr HN ° ° l ° V=sO HO Co. N.° 50; Ex. B.12 Co. N.° 186; Ex. B.13; (IR, 4S) o y=/ o .—. o .—( II / \ II / \ Η II / \ —o-c^^ ........... )—N—C—^ d 0 \ A J* ΑγΝ A 0 0 °Ah Co. N.° 51; Ex. B.12 Co. N.° 187; Ex. B.13; [IR(S) , 4S] ΓΛ °yH2 II / X ? / \ H 11/=( —........... )—4 ò 0 1 J mQ rx SrA H0'ViA\NH ____J o o Co. N.° 52; Ex. B.12 Co. N.° 188; Ex. B.13; [1R(R),4S] O \==/ o .-v O --/ II / \ II / \ Η II / \ —o—>........—N )—N— C—d h 0 vCFj yx Jh Wyxy 0 0 OíS*\ ° OH Co. N.° 53; Ex. B.12 Co. N.° 189; Ex. B.13; [IR(S) , 4S] 111
112 Ο )=/ ο ,-. Ο --/ II / \ II / \ Η II / \ —Ο—)........—Ν )—Ν— C—k _Ν jy r >„* KJ \ ηοΛ^2, ΗΟ Χ^ΝΗ 0 0 Co. Ν.° 59; Εχ. Β.12 Co. Ν.° 195; Εχ. Β.13; [ 1R(S) , 4S] —0—.......——Ν—C—^ β ό \ ÇjT^r*ΝΗ ° ΗΟ Ό Co. Ν.° 60; Εχ. Β.12 Co. Ν.° 196; Εχ. Β.13; [IR(R) ,4 S] Ο ff) \ ίι / \Η íf_/=\ —O-C^f ..........Ν /“Ν—C_\ / Ο \ ηο^*νη ο ο Co. Ν.° 61; Εχ. Β.12 Co. Ν. ° 197; Εχ. Β.13; [ 1R(S) , 4S] Ο Ο / \ )“Λ Η / \Jt °\ ΐχι rrsYV" V ° ο Co. Ν.° 62; Εχ. Β.17; (IR, 4S) Co. Ν.° 198; Εχ. Β.13; [ 1R(S) , 4S] °ν Ο / / \ 1 / \J °\ ςΓ ÇlP rySr9 \ο ° V Co. Ν.° 63; Εχ. Β.13; (IR, 4S) Co. Ν.° 199; Εχ. Β.17; (1R, 4S); PF: 161°C (Buchi visual) 113
114 lÇUO^JO P V"1R 1 1 T T T A %ίαν9 HN O O^ (CH2)4 n o=^ o /° Co. N.° 68; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 204; Ex. B.17; (IR, 4S) —^ h r^\ \° °N ° \ YyO ^γ"γΟ ^ MyO o Á (CH2)4 | Oaa^ U (° Co. N.° 69; Ex. B.17; [IR(R),4S] Co. N.° 205; Ex. B.17; (IR, 4S) ==/° H °==\s / R T Js. // WH T jf HN ° °\ (CH2)4 1 o=^ 0 Y Co. N. ° 7 0; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 206; Ex. B.17; (IR, 4S) (Qn „ π ? %νγ rr rr °^NH Ο Οχ OH 9j9 nV? jcH2)5 l 0 1 Co. N.° 71; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 207; Ex. B.17; (IR, 4S) O-o/ az^° o$ o O 9(9 crVP (ÇH2)5 o (A o A Co. N.° 72; Ex. B.17; Co. N.° 208; Ex. B.17; (IR, 4S) 115 [IR(S),4S] %?rfy9 HN ΙΧ^γ'Ν'^ ° °N CCH2)5 l o=\ o X Co. N.° 73; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 209; Ex. B.17; (IR, 4S) C οΓ\ Γ ohJ ° ° °\ ( Y- °^° _ ^ Q γι η π \.,A\NH ° °\ ° o ° c Co. N.° 74; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 210; Ex. B.17; [1R(S), 4 S ] S^N /r\_/ HN ^ )=0 O Ύ Qn h ci 9*Y γΥυτ ο ^'''ΧλΑνη ° ζ\ Co. N.° 75; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 211; Ex. B.17; [1R(S), 4 S ] L o \jLí h Dl ? y VV ^VNVv ° ‘sJV° ° °Ύ° γ Qn η π S Wy nnV ^|.iA\NH ° °\ °^o ° A Co. N.° 76; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 212; Ex. B.17; [1R(S), 4S ] 116 ^ Rx) »η Vti γΥύτ °R^y o 9 V °Ύ° _ HN-1 Q f) H f] i Wi rYtV X„a\nh ° °\ ° o ° A Co. N.° 77; Ex. B.17; [IR(R),4S] Co. N.° 213; Ex. B.17; [1R(S), 4S ] -8PrrSÍ f)H HN ° °\ w HN. Co. N.° 78; Ex. B.17; [1R(2S-trans),4S] Co. N.° 214; Ex. B.17; [1R(S), 4 S ] ΓΎΒύ8 0"=\.,ΛΜΙ ^---° °\ ô y~~ °y*° _ Qn η Π S VfT rrYV L*nh ° ° o / Co. N.° 79; Ex. B.17; [IR(R),4S] Co. N.° 215; Ex. B.17; [1R(R), 4S ] U^rfí ryhQ O^V^NH ^ °γθ ^ Qi^i η π l Wl rT^V ° Ό ° C Co. N.° 80; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 216; Ex. B.17; [1R(R), 4S ] 117 ÍyLÇ1 rySrÇ1 °S^O χ-λνη VyV ο οχ ° ^ Co. N.° 81; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 217; Ex. B.17; [1R(R), 4S ] V&Q rYvP Ο^^Νν,,ΑΝΗ ^---° °\ Qn h fj ^°yA__ rlíT Or λλ 0 Co. N.° 82; Ex. B.17; [1R(R),4S] Co. N.° 218; Ex. B.17; [1R(R), 4 S ] -N J W? RYsyV Wu_ %9 rjV? o yy nh o O-^V ° / ° Co. N.° 83; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 219; Ex. B.17; [1R(R), 4 S ] yLQ .—-N O yO T r° V °y0 _ ^ Qfi h S S¥i rrNW ° C Co. N.° 84; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 220; Ex. B.17; [1R(R), 4S ] 118 r/V? Q ° OH V °Ύ° Ί Qfl H IVfVrrW k*NH ° °\ ° o ° Λ Co. N.° 85; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 221; Ex. B.17; [1R(R), 4S ] „J VKT rYYY I NH XTs ίΎΎΥ' HN O O ( 0 XsSiO V Co. N.° 86; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 222; Ex. B.17; (1R,4S) nV? 0 nA* ° o o Λ~ VrY rYsYVN' HN o o niÇ° Co. N.° 87; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 223; Ex. B.17; [1R(RS) , 4S] ° o 9r9 HN 0 0 \ ' °Λ> / Co. N.° 88; Ex. B.17; (1R,4S) Co. N.° 224; Ex. B.17; (IR, 4S) 119
120 /=\ >(Qfi η η ΗΝ — ογ*?Υ γύνϊτ ' ο V <Λ> Λ Co. Ν.° 93; Εχ. Β.17; [ IR (R) / 4S ] Co. Ν.° 229; Εχ. Β.17; (IR, 4S) -j Q η η η ^Ισ’τ'ϊ1 ΗΝ ^ Λ >VV ryVr ο^\.λ\ν. 0 <Ά> Co. Ν.° 94; Εχ. Β.17; [ IR (R) / 4S ] Co. Ν.° 230; Εχ. Β.17; (1R,4S) ν j?sW rArÇ1 R .1 CRy-J ο V Ο V- °Ύ° ηνί QRn η ο S vrV rvWN- \.,α\νη ° ° ° ο ° 9 Co. Ν.° 95; Εχ. Β.17; Co. Ν.° 231; Εχ. Β.17; [IR(R),4S] [ 1R(S) , 4S] ογν9 O^X,rtANH ο 0 Ό VfQ γύύΟ1' Ο ^\.ma ° ° οΛ0 Co. Ν.° 96; Εχ. Β.17; Co. Ν.° 232; Εχ. Β.17; [IR(R),4S] [ 1R(S) , 4S] 121 CT^Ç1 °γ° _ ^ Or Γΐ H γ i τΓΊ> ΟΓΝ^τ Wh UyNj O o °A Co. N.° 97; Ex. B.13; [IR(R),4S] Co. N.° 233; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] r9& rrW V °γθ Y Qrjfi η n \>fjs rYW- Χ.λΑΝΗ O O oStf^o ° c Co. N.° 98; Ex. B.13; [IR(R),4S] Co. N.° 234; Ex. B.17; [IR(S) , 4S] OS^S.,A\NH ° O V °γθ Y Qyi h n S rfV rYNYiNs X..a\nh VyN^ o o qSS^o ° Λ Co. N.° 99; Ex. B.13; [1R(R),4S] Co. N.° 235; Ex. B.17; [ 1R (S) , 4 S ] Qfi η n ?HVy Y ^νυλτ ο^\λΛ\νη k^yN—' ° °s ° HN VyO o O w HN r Co. N.° 100; Ex. B.13; [1R(R),4S] Co. N.° 236; Ex. B.17; [1R(S),4 S] 122
123 ><Q.n η γί U \ί*ΝΗ ° °\ >< V Vo /=χ^ ^ ^ w_ r^i η Ο Ί rfV ΡΎΝτΥΝ" ° k Co. Ν.° 105; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 241; Εχ. Β.17; [IR(R) ,4 S] 3%Ρ rr\Q 0=Χ*ΝΗ kÀ^Nj Ο Ϋ V °Ύ° _ ηνί QRn η ο S yfV ryWN- y^NH 0 ° ° ο ° Λ Co. Ν.° 106; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 242; Εχ. Β.17; [IR(R) ,4 S] ryVp Λ ° νη2 %5Vv^ y—Q Ο Ο Ο Co. Ν.° 107; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 243; Εχ. Β.3 ^ÇtÇ Ο J 0 y—Ο Ο Ο Ο Co. Ν.0 10 8; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 244; Εχ. Β.14; (IR, 4S) 124 ΧΗ-Ο \ Ν y—ΝΗ /=\ Τ 0 b < ΟτΜ?" y—Ο ° Ο Ο Co. Ν.° 109; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 245; Εχ. Β.14; (IS, 4R) Λ ryV? /~^CTQQ ΉΝ—ί Ο— Ο Co. Ν.° 110; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 246; Εχ. Β.15; (IR, 4S) 34lVfI ΓΎν*Ρ <)-Α^χιι \^Ύν'—J ° °Χ k ο/"Λ ‘cr5ρ ΗΝ—Κ Ο— Ο Co. Ν.° 111; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 247; Εχ. B.llb; (1R, 4S) "b „0 YvMfW °0~Q_P ΗΝ—£ Ο— Ο Co. Ν.° 112; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 248; Εχ. B.llb; (1R, 4S) 125 Λ^σγ9 °γ\^ΝΗ 0 ^n Ay-\s/P " o 7Q Ν"'^ΌΗ HN—^ O— O Co. N.° 113; Ex. B.17; Co. N.° 249; Ex. B.llb; (IR, [IR(S),4S] 4S) -j í>%Vt γΎ8υτ ΉΝ^\^ ° °o YY^Arp • Ao o HN—^ O— O Co. N.° 114; Ex. B.17; Co. N.° 250; Ex. B.llb; (IR, [IR(S),4S] 4S) vx^£cr^ VV\nh O h2n 7 1 v\ H Y°YNs/\ /=\ ' 5 1/ jO s/p^% / \S p P\ H AR / a ^ °C7 p O IIX—/ o— 0 Co. N.° 115; Ex. B.17; Co. N.° 251; Ex. B.llb; [IR(S),4S] [IR(S),4S ] ph >W rrV? °=Wh ° o o ff )-( ff /~Λ_ ^cT Co. N.° 116; Ex. B.13; [IR(S),4S] Co. N.° 252; Ex. B.19 MZ po \_Ρ\ O 0¾ ry\Ç Co. N.° 117; Ex. B.13; [IR(S),4S] Co. N.° 253; Ex. B.19; (IR, 4S) 126
127
128 [IR(S),4S] 4R) Jw? CYyQ °^y^NH o Ήν\^ O ff Ç-^ ff /<(3° Co. N.° 127; Ex. B.13; [IR(S),4S] Co. N.° 263; Ex. B.20b Vx^ÃCT^ /N., A\NH ^---° °\ h2n 7 1 H0^\ 0 O „ Q o _ O II_/ \ II / \ Co. N.° 128; Ex. B.13; [IR(S),4S] Co. N.° 264; Ex. B.19 O 0 s ff Q ff / .....IUQ—N^I Co. N.° 129; Ex. B.17; (IR, 4S) Co. N.° 265; Ex. B.16; (IS, 4R) -f ni íTm NH ° <N °^f T HN^O v_ O / «-\ ff /=\ ff /-\ o 0-Clll"/R s\^C—N )—NH )=N Co. N.° 130; Ex. B.17; [IR(S),4S] Co. N.° 266; Ex. B.16; (IR, 4S) 129 Λ ‘ ΗΝ^,Ο Q / / '-V 0 V=/ 0 ,-. ο \ II / \ II / \ \ ΗΝ—ClIH^fR S>«c—Ν )—ΝΗ >=Ν Co. Ν.° 131; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. Ν.° 267; Εχ. B.17.b; (1R, 4S) κζ po \ \ Ο ϊ Q ϊ Ο Ο—C^( .......... )—ΝΗ /=\ Ο w Co. Ν.° 132; Εχ. Β.13; [IR(S),4S] Co. Ν.° 268; Εχ. Β.19 ο»η » °τί VrV ργΥ° Λ ° cYvb ^—9 ΤΤ—Ν )—ΝΗ Co. Ν.° 133; Εχ. Β.17; (1R,4S) Co. Ν.° 269; Εχ. Β.19; (1R, 4S); PF: 139,30°C (DSC) ^jo^óLo^ ' Ο ff/ \ ff /~Λ / ........... )—N )=\ O w Co. Ν.° 135; Εχ. Β.17; [IR(S),4S] Co. N.° 270; Εχ. B.19; PF: 176,49°C (DSC) Ο,η η Υι -ν( vrV rvv^ pS<rt\\NH Ο ' Ο F o )=/ 0 .-. o II / \ II / \ \ 7^5° Co. Ν.° 136; Εχ. Β.17; [IR(R),4S] Co. N.° 271; Εχ. B.19; 200,36°C (DSC) 130
Tabela F-la: n Q rr\Ç b" 0 / O „Vb Vn γύΎ^ rry\^ ° F Co. N.° 272; Ex. B.21 Co. N.° 273; Ex. B.24 oFb-p y- ΒΓ\ ' /7^—-NH ° °\ 0 Co. N.° 274; Ex. B.4 Co. N.° 275; Ex. B.25 ooprV? Hfr-f 0 γ f ° A H Jf^il λΟ γυΎΥ L lh< >==< S o -V / ° A Co. N.° 276; Ex. B.21; (IR, 4S) Co. N.° 277; Ex. B.23; (IR, 4S) <^yfC|3 ^ν^γ^γΝ y—O O ΓΧ U 1 yf-0 rrvÇ1 ^^°γ^ΝΗ ° ^ O O Co. N.° 278; Ex. B.22; (IR, 4S) Co. N.° 279; Ex. B.llb; (IR, 4S); PF: 167,18°C (DSC) Wr» rrMr” O y—NH O Co. N.° 280; Ex. B.26; (IR, 4S) 131 131 com a Fórmula (XVII), procedimentos da Parte
Tabela 2 : Os intermediários preparados de acordo com os Experimental oQfi HN—^ O— O ^9 oyVO HO 0 O intermediário (79); (IR, 4S) intermediário (98) A^Q (Λ J ?H OH 0 On HO ° OH O intermediário (80); (IR, 4S) intermediário (99) y^v0" h mV /yyN^ o 9(9 CT^ Ho ° OH o intermediário (81); (IS, 4R) intermediário (100) QOrpV? HO"^ ° O 1 %$Lo& HO ° O intermediário (83) intermediário (101); (IR, 4 S) η n nQ ΟΎΤ O 1 HO 0 O intermediário (86); (IR, 4S) intermediário (102); (IS, 4R) O >==< O J-v O ,-, II_/ \ II / \ Η II / \ HO—.........—N )—N— C—^ b 6 „ Q o ^ O II / \ II / \ \ HO—C—Λ )—C—N )—NH )=\ intermediário (95) intermediário (103) 132 / \_h L·/^ H0“17Vv z^Wyhja ^'''cr^oH intermediário (96) intermediário (104); (IS, 4R) '^λ h 1K)—c~A / ct]2~N\ /—í a cf3 “TíÒ rySQ o /O o intermediário (97) intermediário (105)
Identificação dos compostos Procedimento geral A
Realizou-se a medição HPLC por intermédio de um sistema Alliance HT 2790 (Waters) , contendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um sistema automático de amostragem, um forno de coluna (definido para os 40°C, se nada for expresso em contrário), um detector por díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos em baixo. 0 fluxo da coluna foi passado para um espectrómetro MS. Configurou-se o detector MS com uma fonte de ionização de electrospray. Conseguiu-se os espectros de massa por varrimento de 100 a 1 000 em 1 segundo, utilizando um tempo de amostragem de 0,1 segundos. A tensão da agulha capilar era de 3 kV e manteve-se a temperatura da fonte nos 140°C. Empregou-se nitrogénio como gás nebulizador. Realizou-se a aquisição de dados com o sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento geral B
Realizou-se a medição LC utilizando um sistema Acquity UPLC (Waters) tendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (definido para os 55°C) , 133 um detector por díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos em baixo. 0 fluxo da coluna foi passado para um espectrómetro MS. Configurou-se o detector MS com uma fonte de ionização de electrospray. Adquiriu-se espectros de massa pelo varrimento de 100 a 1 000 em 0,18 segundos, empregando um tempo de amostragem de 0,02 segundos. A tensão de agulha capilar era de 3,5 kV e manteve-se a temperatura da fonte nos 140°C. Empregou-se nitrogénio como gás nebulizador. Realizou-se a aquisição de dados com um sistema de dados da Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento geral C
Realizou-se a medição HPLC recorrendo a um sistema Shimadzu 2010 LCMS tendo uma bomba, um detector por díodos (DAD) (definido nos 200 - 300 nm) e um ELSD (detector evaporativo de dispersão de luz), um forno de coluna (definido para os 40°C) e uma coluna, como especificado nos respectivos métodos em baixo. O fluxo da coluna foi passado para um espectrómetro MS.
Empregou-se uma fonte APCI (ionização química à pressão atmosférica) como padrão nos modos de ionização positiva e negativa (duas execuções separadas). Adquiriu-se espectros de massa por varrimento, por exemplo, de 150 a 500 em 0,7 segundos, utilizando um tempo de amostragem de 0,3 segundos (são possíveis outras gamas de valores). As definições de parâmetros típicas utilizaram uma corrente de sonda de 6,80 μΑ para a ionização positiva e de -13,50 μΑ para a ionização negativa. A polarização de sonda era de 4,5 kV para a ionização positiva e de -4,00 kV para a ionização negativa. A temperatura da sonda APCI era de 400 °C. A temperatura da CDL (Curved Desolvation Line com capilar 134 aquecido) era de 250°C. A tensão da CDL era de -5 V para o modo de ionização positiva e de +5 V para o modo de ionização negativa. A temperatura de bloqueio térmico era de 200°C. Empregou-se nitrogénio como gás nebulizador (2,50 L/min).
Ocasionalmente (em função do tipo de composto), empregou-se ionização de electrospray nos modos de ionização positiva e negativa. O débito de gás nebulizador era de 4,5 L/min. As definições de parâmetros típicas para a ionização positiva empregaram uma corrente de sonda de 4,2 0 μΑ, uma polarização de sonda de 4,50 kV, uma tensão da CDL de 25 V e uma temperatura da CDL de 250 °C. A temperatura de bloqueio térmico era de 200°C. As definições de parâmetros típicas para a ionização negativa empregaram uma corrente de sonda de -3,50 μΑ, um polarização de sonda de -3,50 kV, uma tensão de CDL de -2 5 V e uma temperatura de CDL de 250 °C. Método 1
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com um débito de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para executar uma condição de gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 1% de A e 99% de B em 1 minuto e manteve-se estas condições durante 1 minuto, e reequilibrou-se com 100% de A durante 1,5 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 10 pL. A tensão do cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. 135 Método 2
Além do procedimento geral B: realizou-se UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography - cromatografia liquida de ultra resolução) de fase reversa numa coluna híbrida em ponte de etilsiloxano/sí lica (BEH) C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um débito de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram empregues para executar uma condição de gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minutos e manteve-se durante 0,2 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 0,5 μ]ΐ. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. Método 3
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa Chromolith (4,6 x 25 mm) com um débito de 3 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para executar uma condição de gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% de C, a 49% de B e 49% de C em 0,9 minutos, a 100% de B em 0,3 minutos e manteve-se durante 0,2 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 2 μΡ. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. Método 4
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa Chromolith (4,6 x 25 mm) com um débito de 3 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para 136 executar uma condição de gradiente de 100% de A, a 50% de B e 50% de C em 0,9 minutos, a 100% de B em 0,3 minutos e manteve-se durante 0,2 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 2 pL. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. Método 5
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com um débito de 1,2 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para realizar uma condição de gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 10 minutos, a 100% de B em 1 minuto, 100% de B durante 3 minutos, e reequilibrou-se com 100% de A durante 1,5 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 10 pL. Método 6
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com um débito de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para executar uma condição de gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto, e reequilibrou-se com 100% de A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume de injecção de 10 pL. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. 137 Método 7
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Xterra MS Cl8 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com um débito de 1,2 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregues para executar uma condição de gradiente de 100% de A a 2% de A, 49% de B e 49% de C em 10 minutos, a 1% de A e 99% B em 1 minuto e manteve-se estas condições durante 3 minutos, e reequilibrou-se com 100% de A durante 2,5 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 10 pL. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. A temperatura de coluna era de 45°C. Método 8
Além do procedimento geral C: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Phenomenex (Gemini 5u C18) (50 mm x 4,6 mm) com um débito de 1 mL/min. Empregou-se duas fases móveis (fase móvel A: acetato de amónio 10 mM em H20; fase móvel B: acetonitrilo). Manteve-se primeiro 80% de A e 20% de B durante 30 segundos. Aplicou-se depois um gradiente linear a 10% de A e 90% de B em 3,5 minutos. Manteve-se 10% de A e 90% de B durante 1 minuto e depois 80% de A e 20% de B durante 2 minutos. Empregou-se volumes de injecção típicos de 1 - 5 pL. Método 9
Além do procedimento geral A: realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna Xterra MS Cl8 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com um débito de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram 138 empregues para executar uma condição de gradiente de 100% de A a 30% de A, 35% de B; 35% de C em 3 minutos a 50% de B e 50% de C em 3,5 minutos, a 100% de B em 0,5 minutos. Empregou-se um volume de injecção de 10 μΐϋ. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva.
Tabela 3: Dados analíticos
Se um composto for uma mistura de isómeros que fornecem diferentes picos no método LCMS, apenas será indicado o tempo de retenção do componente principal na tabela LCMS (Tr: tempo de retenção em minutos). 139 ζ ο 0 10 Tr (ΜΗ) + Mé t. 2 1,36 558 2 3 1,38 572 2 4 1,34 524 2 5 1, 01 510 2 6 1,20 654 2 7 1,25 540 2 8 1,38 553 2 9 1,32 540 2 10 1,39 654 2 11 1, 44 654 2 12 1, 40 523 2 13 1,36 523 2 14 1,22 510 2 15 0, 96 526 2 16 1,16 640 2 17 6, 05 496 1 18 5, 72 510 1 19 6, 75 667 1 20 5,76 570 1 21 5, 98 574 1 22 5, 48 524 1 23 5,55 619 1 24 6,16 590 1 26 5, 95 541 1 27 6,09 527 1 28 6, 78 641 1 29 6,22 497 1 30 6,19 527 1 31 6,86 641 1 32 5, 61 511 1 33 5, 61 511 1 34 5, 78 541 1 34 1,36 541 2 35 5, 78 541 1 36 5, 91 527 1 37 5,21 512 1 38 5, 11 540 1 39 5, 10 540 1 40 1,25 512 2 41 1,25 512 2 42 5, 92 527 1 43 1, 15 512 2 44 1, 15 512 2 45 5, 85 553 1 46 5, 85 553 1 ζ ο 0 » Tr (ΜΗ) + Mé t. 46 1,38 553 2 47 0, 96 598 4 48 5,28 598 1 49 7,79 557 5 50 7, 91 557 5 51 8,22 541 7 52 6,89 606 7 53 8,28 625 7 54 7, 81 563 7 55 8,56 543 7 56 7, 66 528 7 57 8,06 542 7 58 7, 44 55 6 7 59 7, 47 559 7 60 1,32 527 2 61 7,33 543 7 62 5,86 626 1 63 1, 15 570 2 64 1, 15 584 2 65 0, 96 598 3 6 6 5, 96 612 1 67 5, 96 612 1 68 6,46 640 1 69 6, 41 640 1 70 6, 6 654 1 71 5,38 628 1 72 6, 05 684 1 73 5, 88 670 1 74 6, 15 698 1 75 6,22 755 1 76 6, 15 638 1 77 6, 12 638 1 78 5,2 640 1 79 6,38 674 1 80 6, 43 674 1 81 6, 48 688 1 82 6, 45 688 1 83 6, 45 652 1 84 6,16 652 1 85 5,89 704 1 86 6,31 727 1 87 6,32 640 1 88 6,26 640 1 89 4,38 584 1 90 1, 11 584 2 ζ ο 0 ΙΟ Tr (ΜΗ) + Mé t. 91 6,28 738 6 92 3,57 626 6 93 6,39 640 1 94 6,52 6 6 6 1 95 6, 73 702 1 96 6, 15 716 6 97 4,35 584 1 98 4,59 610 1 99 4,23 646 6 100 4, 93 660 1 101 6, 43 640 1 102 6,79 668 1 103 6,76 668 1 104 6,26 682 6 105 6, 91 712 1 106 6,79 740 1 107 5, 03 697 6 108 6,19 754 6 109 6,69 798 1 110 5,89 6 6 6 6 111 6, 75 702 1 112 6, 78 716 1 113 5, 63 732 6 114 6, 60 755 1 115 4, 94 683 6 116 4,49 584 1 117 4, 92 612 1 118 4, 66 612 1 119 5,19 626 1 120 4, 71 65 6 6 121 3,66 628 1 122 3, 69 642 1 123 4,56 610 1 124 4, 99 646 1 125 5,19 660 1 126 4,49 676 1 127 4, 99 6 9 9 1 128 3,57 627 6 129 1,22 612 2 130 1,16 697 2 131 1,19 711 2 132 0, 94 641 2 133 5, 05 599 1 135 5,46 613 1 136 5,39 613 1 140 ζ ο 0 ΙΟ Tr (ΜΗ) + Mé t. 138 4, 82 599 1 139 6, 08 641 1 140 5, 99 641 1 141 6,23 655 1 142 4, 68 629 1 143 5,58 685 1 144 6, 02 653 1 146 5, 69 6 9 9 1 147 5,66 653 1 148 5,79 756 1 149 5,59 639 1 150 5,58 639 1 152 5, 99 675 1 153 6,06 675 1 154 6, 12 689 1 155 6, 05 689 1 157 5, 93 728 1 158 4, 73 585 1 159 5,16 613 1 160 5,65 627 1 161 6, 02 641 1 162 5, 99 641 1 163 5,86 641 1 169 1,36 741 2 179 6,49 717 1 181 4,89 684 1 182 5, 05 571 9 183 5, 12 585 9 184 4, 83 585 9 185 4, 80 585 9 186 5, 05 585 9 187 5,51 613 9 188 5,06 613 9 189 5,35 627 9 190 5, 00 642 9 191 5,24 611 9 192 4, 69 627 9 193 5, 01 647 9 194 5, 60 647 9 195 5, 74 661 9 196 5,24 661 9 197 4, 9 677 9 198 4,89 628 9 199 1,27 626 2 200 6, 82 626 9 Ζ Ο 0 ΙΟ Tr (ΜΗ) + Mé t. 201 6,24 612 9 202 6, 44 626 9 203 7,2 654 9 204 6, 61 626 9 205 6,63 640 9 206 6, 85 654 9 207 6, 83 640 9 208 7,29 668 9 209 7,34 682 9 210 7, 03 769 9 211 6, 84 741 9 212 6, 81 755 9 213 7,26 769 9 214 6,22 697 9 215 6, 88 755 9 216 7, 05 769 9 217 6,65 741 9 218 7, 15 755 9 219 6, 87 741 9 220 7, 9 755 9 221 7, 05 769 9 222 6,38 627 9 223 6,34 627 9 224 5, 80 613 9 225 6, 02 627 9 226 6, 71 655 9 227 6, 45 655 9 228 6,32 641 9 229 6,59 6 6 9 9 230 6, 83 683 9 231 6, 85 770 9 232 6, 18 742 9 233 6,36 756 9 234 6,37 756 9 235 6, 77 770 9 236 5,59 698 9 237 6, 41 756 9 238 6, 05 728 9 239 6,3 742 9 240 6, 41 742 9 241 6, 41 756 9 242 6, 64 770 9 244 5,30 554 6 245 5,31 554 6 246 1,35 668 2 Ζ Ο 0 ΙΟ Tr (ΜΗ) + Mé t. 247 1,36 726 2 248 1,35 726 2 249 1,29 640 2 250 1,28 640 2 251 4, 70 769 8 252 6,24 596 1 253 6,20 542 1 254 5,35 599 1 255 4,54 585 1 256 0, 90 598 3 257 5, 97 626 1 258 0, 78 585 3 259 1,09 541 2 260 1,37 610 2 261 1,26 627 2 262 1,16 599 2 263 1, 18 653 2 264 6,32 608 1 265 6,30 554 1 266 6,29 554 1 267 1, 08 641 3 268 1,06 609 2 269 1, 08 621 2 270 1,30 555 2 271 1,34 577 2 272 5,19 6 6 6 1 273 1,38 577 2 274 1, 42 570 2 275 1,46 782 2 276 1, 03 694 2 277 1, 00 695 2 279 5, 77 626 1 280 1,29 627 2 141
Rotação óptica:
Mediu-se a rotação óptica (OR) utilizando um polarímetro Perkin Elmer 341. [oí]d2° indica a rotação óptica medida com luz no comprimento de onda da linha D do sódio (589 nm), a uma temperatura de 20°C. O comprimento de trajecto da célula é de 1 dm. Atrás do valor propriamente dito, refere-se a concentração e o solvente da solução empregue para medir a rotação óptica.
Co. N.a [oí]d"u Concentração solvente 32 -30,79° 25,17 mg/5 mL EtOH 33 +29,84° 24,46 mg/5 mL EtOH "34 ' -2><.,2Í = 25,35 mg/5 mL "EtOH 35 +27,70° 25,27 mg/5 mL EtOH 3 6 -26,91° 24,90 mg/5 mL DMF 38 +13,82° 25,68 mg/5 mL EtOH "39 -13, 8 C ° 25,36 mg/5 mL "EtOH 40 +68,8° 24,20 mg/5 mL EtOH 41 -67,30° 24,07 mg/5 mL EtOH 42 +27,24° 24,96 mg/5 mL DMF 45 - si,n ^0 14,62 mg/5 mL Me OH 46 +31,63° 9,80 mg/5 mL EtOH 47 -12,85° 22,96 mg/5 mL DMF 48 +12,26° 23,65 mg/5 mL DMF "62 -: 4 , 13 ° 20,52 mg/5 mL DMF 65 -15,29° 7,52 mg/5 mL MeOH 90 -12,66° 10,67 mg/5 mL MeOH 199 -16,30° 8,28 mg/5 mL MeOH "208 19,"2 9° 19,96 mg/5 mL '"MeOH 213 -28,33° 12,0 Ò mg /5 mL MeOH 244 -37,55° 26,10 mg/5 mL MeOH 246 -20,81° 1Ò,57 mg/5 mL MeOH 142
Ο 0 a 10 [θί] D^U Concentração solvente 247 Ο Ο 00 00 1 10,78 mg/5 mL MeOH "248 33, ><·)· 13,28 mg75 mL Me OH 249 -21,64° 11,32 mg/5 mL MeOH 250 -20,72° 14,24 mg/5 mL MeOH 253 -27,74° 6,67 mg/5 mL EtOH "254 "-1'47θ8° 6,32 mg/5 mL MeOH 255 -20,18° 5,45 mg/5 mL MeOH 256 +14,93° 19,09 mg/5 mL MeOH 257 +14,89° 7,05 mg/5 mL MeOH "258 "^Τ,Το"0' 58,10 mg/5 mL "chci7 261 +15,60° 14,74 mg/5 mL MeOH 262 +12,55° 10,76 mg/5 mL MeOH 265 +31,68° 12,94 mg/5 mL MeOH "266 ^34709° 8,80 mg7 5 mL MeOH 269 -25,49° 46,10 mg/5 mL MeOH 276 -11,82° 12,27 mg/5 mL MeOH 277 -13,12° 10,67 mg/5 mL MeOH 279 -15,70° 23,25 mg/5 mL DMF “280 : 6, 3 6 :: 6,42 mg/5 mL MeOH 143 SFC-MS:
No caso de alguns compostos, mediu-se SFC-MS (Supercritical fluid chromatography-mass spectrometry - cromatografia de fluidos supercriticos-espectrometria de massa) com um sistema SFC analítico da Berger Instruments (Newark, DE, EUA), tendo um módulo de controlo de bomba dupla (FCM-1200) para o fornecimento de dióxido de carbono (C02) e modificador, um módulo de controlo térmico para aquecimento de coluna (TCM2100) com controlo de temperatura na gama de 1 - 150°C, e válvulas de selecção de coluna (Valco, VICI, Houston, TX, EUA) para seis colunas diferentes. 0 detector por fotodíodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemanha) está equipado com uma célula de fluxo de alta pressão (até 400 bar) e está configurado com um sistema de autoamostragem CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EUA). Um espectrómetro de massa ZQ (Waters, Milford, MA, EUA) com uma interface de Z-electrospray ortogonal está ligado a um sistema SFC. Realizou-se o controlo instrumental, a recolha e o processamento de dados com uma plataforma integrada composta pelo software SFC ProNTo e o software Masslynx.
No caso do Co. N.° (44), detectou-se uma quantidade muito pequena (0,01%) de um segundo isómero, quando se realizou SFC-MS numa coluna Chiralpak AD-H (500 x 4, 6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com um débito de 3 mL/min. Empregou-se duas fases móveis (fase móvel A: C02; fase móvel B: 2-propanol contendo 0,2% de 2-propilamina) para executar uma condição de 40% de B (mantendo durante 19,5 minutos) a 50% de B em 1 minuto e manteve-se durante 4,10 minutos. A temperatura de coluna foi definida para os 50°C.
No caso do Co. N.° (279), detectou-se uma quantidade muito pequena (0,1%) de um segundo isómero, quando se realizou 144 SFC-MS numa coluna Chiralcel OJ-H (500 x 4, 6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com um débito de 3 mL/min. Empregou-se duas fases móveis (fase móvel A: C02; fase móvel B: metanol contendo 0,2% de 2-propilamina) para executar uma condição de 10% de B a 40% de B em 18,75 minutos. Depois, aplicou-se um gradiente de 40% de B a 50% de B em 2 minutos e manteve-se durante 3,6 minutos.
No caso do Co. N.° (280), encontrou-se um excesso enantiomérico de 100%, ao realizar-se um varrimento com 4 colunas diferentes (Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralcel OD-H, Chiralpak AS-H; 500 x 4,6 mm; Daicel Chemical Industries Ltd) e 3 solventes diferentes (MeOH, EtOH, 2-propanol; o solvente contém 0,2% de 2-propilamina).
Realizou-se SFC-MS com uma das duas colunas acima referidas, com um débito de 3 mL/min. Empregou-se duas fases móveis (fase móvel A: C02; fase móvel B: um dos solventes acima mencionados contendo 0,2% de 2-propilamina) para executar uma condição de 10% de B a 40% de B em 18,75 minutos. Em seguida, aplicou-se um gradiente de 40% de B a 50% de B em 2 minutos e manteve-se durante 3,6 minutos. Definiu-se uma temperatura de coluna para os 50°C. C. Exemplos farmacológicos
C.l. Quantificação da secreção de ApoB
Fez-se a cultura de células HepG2 em placas de 24 poços em MEM Rega 3 contendo soro fetal de vitelo a 10%. Com uma confluência de 70%, mudou-se o meio e adicionou-se o suporte ou o composto de teste (DMSO, 0,4% de concentração final). Passadas 24 horas de incubação, transferiu-se o meio para tubos Eppendorf e clarificou-se por centrifugação. Adicionou-se um anticorpo de ovelha dirigido 145 contra qualquer apoB ao sobrenadante e manteve-se a mistura nos 8°C durante 24 horas. Depois, adicionou-se anticorpo de coelho anti-ovelha e deixou-se o complexo imunitário sofrer precipitação durante 24 horas nos 8°C. Peletizou-se o imunoprecipitado por centrifugação, durante 25 minutos com 1 320 g, e lavou-se duas vezes com um tampão contendo Mops 4 0 mM, NaH2P04 4 0 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, Triton-X-100 a 1%, deoxicolato de sódio a 0,5% (DOC) , SDS a 0,1%, leupeptina 0,2 μΜ e PMSF 0,2 μΜ. Quantificou-se a radioactividade no pelete por contagem de cintilação liquida. Normalmente, converte-se o valores IC5Q em valores pIC50 (= valor -log IC ) com vista a facilitar a utilização.
Tabela 4 : valores pIC50 CO. N.° pIC50 Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC50 1 5, 735 57 7, 157 200 6, 594 2 7,128 58 8, 691 201 < 6 3 7,094 59 6, 648 2 02 6, 101 4 6, 643 61 6, 544 203 7,523 5 5,718 62 7,376 204 < 6 6 7, 691 63 < 5 205 7, 122 7 8, 642 64 7,75 20 6 7,373 8 8, 188 65 8, 098 207 < 6 10 8,732 6 6 < 6 208 7,239 11 < 7 67 6, 059 209 < 6 13 7,541 68 < 6 210 8,062 14 6, 194 69 6, 813 211 7,019 15 6,731 70 < 6 212 7, 652 16 7, 824 72 < 6 213 8,229 19 '8,121 73 < 6 214 < 6 146
Co. N.° pIC5 0 Co. N.° pIC5 0 Co. N.° pIC5 0 20 7, 641 74 < 6 215 7,736 21 7,559 75 7, 695 216 7,507 22 6, 811 79 6, 894 217 6,591 23 6, 635 80 6,261 218 7, 187 24 6,695 81 < 6 219 6,523 25 7, 824 82 6,539 220 7, 676 26 8,196 83 6, 174 221 03 CO 27 6,109 84 < 6 222 < 6 28 6,483 85 < 6 225 < 6 32 8, 124 86 6, 185 226 < 6 33 < 6 88 7, 687 229 < 6 34 8,421 90 < 6 231 < 6 35 5,27 96 6,291 233 < 6 36 7, 932 102 6,775 235 < 6 39 8,504 103 6,418 246 6, 631 40 7, 151 104 6,767 247 6,418 41 7,446 105 6,567 248 6,736 42 6 106 6,733 249 6,232 43 6,574 107 < 6 250 6,465 44 6, 975 108 7,126 252 8,454 45 00 LO 00 109 8,558 253 CO LD 46 6,649 110 6,61 254 7,768 47 7,565 112 6,866 255 < 6 48 5,01 121 < 6 256 < 6 49 6, 195 129 8,361 257 < 6 50 7,793 138 < 6 258 < 6 51 8,022 148 < 6 260 8,198 53 7,209 159 < 6 261 < 6 54 7,182 164 < 6 262 < 6 55 < 6 172 < 6 263 7,191 56 8, 65 199 8,133 266 8, 691 147
Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC50 272 6, 174 275 < 6 279 7,851 273 6 276 7,124 280 8,418 274 7,761 277 6,966
C.2. Ensaio da MTP
Mediu-se a actividade da MTP recorrendo a um ensaio semelhante a um descrito por J. R. Wetterau e D. B. Zilversmit in "Chemistry and Physics of Lipids", 38, 205 - 222 (1985). Para preparar as vesículas dadoras e aceitadoras, colocou-se os lípidos apropriados em clorofórmio num tubo de teste de vidro e secou-se sob uma corrente de nitrogénio. Adicionou-se um tampão, contendo Tris-HCl 15 mM pH de 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, NaN3 a 0,02% (tampão de ensaio), ao lípido seco. Sujeitou-se por breves momentos a mistura a vórtice e deixou-se os lípidos hidratar durante 20 minutos em gelo. Preparou-se depois as vesículas por sonicação com banho (Branson 2200) à temperatura ambiente, durante 15 minutos no máximo.
Incluiu-se hidroxitolueno butilado em todas as preparações de vesículas, com uma concentração de 0,1%. A mistura de ensaio de transferência de lípidos continha vesículas dadoras (40 nmoles de f osf at idilcolina, 7,5% de mol de cardiolipina e 0,25% de mol de tri [ 1 — 14C] -oleato de glicerol), vesículas aceitadoras (240 nmoles de fosfatidilcolina) e 5 mg de BSA num volume total de 675 pL, num tubo de microcentrifugação de 1,5 mL. Adicionou-se os compostos de teste dissolvidos em DMSO (0,13% de concentração final). Passados 5 minutos de pré-incubação nos 37°C, iniciou-se a reacção através da adição de MTP em 100 pL de tampão de diálise. Interrompeu-se a reacção através da adição de 400 pL de celulose DEAE-52 pré- equilibrada em Tris- -HC1 15 mM pH de 7,5, EDTA 1 mM, NaN3 a 148 0,02% (1 : 1, vol/vol). Agitou-se a mistura durante 4 minutos e centrifugou-se durante 2 minutos à velocidade máxima num centrifugadora Eppendorf (4°C), para peletizar as vesículas dadoras ligadas a DEAE-52. Contou-se um alíquota do sobrenadante contendo os lipossomas aceitadores e empregou-se as contagens [14 C] para calcular a transferência de triglicéridos percentual das vesículas dadoras para as aceitadoras.
Tabela 5 : valores pIC50
Co. N.° pIC50 o o o pIC5 0 Co. N.° pIC50 3 7, 751 92 < 5 179 5, 878 4 7,373 93 8,03 180 5, 573 6 7,796 94 6, 678 181 < 5 7 8, 189 95 6, 855 182 < 5 8 8,549 96 7,418 183 < 5 9 6, 162 97 5, 385 184 < 5 10 8,708 98 5, 323 185 < 5 11 6,664 99 < 5 186 < 5 12 6, 109 100 5, 218 187 < 5 13 8,218 101 8,377 188 < 5 14 7,708 102 7, 868 189 < 5 15 7,299 103 7,215 190 < 5 16 8, 495 104 7, 665 191 < 5 17 6, 558 105 7,312 192 < 5 18 5, 568 106 7,793 193 < 5 19 8, 334 107 < 7 194 < 5 20 7, 9 108 8,037 195 < 5 21 8, 007 109 8, 614 196 < 5 22 7, 539 110 < 7 197 < 5 23 7,22 111 6, 659 198 < 5 149
Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC5 0 Co. N.° pIC5 0 24 7,261 112 7,745 199 8,879 25 8,415 113 6,789 200 8,168 26 8,716 114 6, 692 201 8, 11 27 7,186 115 6,521 202 8,501 28 < 7 116 5, 075 203 8, 689 29 5, 476 117 5,323 204 7,231 30 6,221 118 6, 052 205 8,264 31 6, 459 119 < 5 206 8,528 32 8, 721 120 < 5 207 8,586 33 < 6 121 < 5 208 8,731 34 8, 934 122 5,323 209 7,441 35 5, 767 123 5,418 210 8,53 36 CO 03 124 < 5 211 8,215 37 5, 106 125 5,065 212 8,363 38 5, 418 126 5,208 213 8,509 39 8,523 127 < 5 214 7,572 40 < 5 128 < 5 215 8,534 41 A ΟΊ 129 8,752 216 8, 174 42 < 5 130 6,582 217 8, 085 43 7, 044 131 7,341 218 8, 618 44 < 6 132 LO LO 219 8,373 47 8, 625 133 6,099 220 8,731 48 7, 875 135 5, 872 221 8,75 49 7, 743 136 5, 963 222 7,339 50 7, 934 137 6,324 223 5,748 51 7, 892 138 6,225 224 5, 943 52 6,203 139 6, 083 225 < 7 53 8, 016 140 5, 962 226 6, 955 54 7, 985 141 5,731 227 6,643 55 7,217 142 < 5 228 6,513 56 8, 773 143 5,716 229 8, 121 150
Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC5 0 Co. N.° pIC5 0 57 8,246 144 5,417 230 6,77 58 6, 826 145 5,269 231 < 7 59 < 7 146 6, 11 232 5,477 60 8, 601 147 5 233 6, 931 61 < 5 148 6, 883 234 < 5 62 9, 147 149 LO V 235 6, 963 63 < 6 150 < 5 236 5,574 64 8, 412 151 < 5 237 6, 631 65 8,543 152 5,787 238 5, 633 66 7, 694 153 5, 954 239 6, 192 67 7, 694 154 5,733 240 6,543 68 7, 747 155 6, 136 241 6, 614 69 7, 612 156 5, 814 242 5, 627 70 7,452 157 5,782 246 8,412 71 6, 307 158 6, 072 247 8,225 72 7, 972 159 05 CO LD 248 8,18 73 < 7 160 6,437 249 8,579 74 8,294 161 6,339 250 8,747 75 8,649 162 5,748 252 8, 604 76 6, 487 163 5, 84 253 9, 007 77 6,664 164 7,186 254 8,523 78 5, 418 165 6,296 255 6,233 79 7, 477 16 6 6, 122 256 < 6 80 7, 154 167 6, 101 257 < 6 81 7, 901 168 6, 157 258 5,745 82 CO 169 5,757 259 7,2 83 7,146 170 < 5 260 8,439 84 6,643 171 6,379 261 6, 121 85 < 7 172 7,474 262 < 6 86 7, 177 173 5,482 263 7, 805 87 7, 931 174 5,564 266 9, 015 151
Co. N.° pIC50 Co. N.° pIC5 0 Co. N.° pIC5 0 88 8, 667 175 5,429 268 7,838 89 6 176 5,726 269 8,073 90 5, 671 177 5,79 270 7, 851 91 < 7 178 5, 827 271 8,532 272 7,293 275 < 6 279 8,824 273 6, 782 276 8,457 280 9, 086 274 8,329 277 7, 944
Lisboa, 11 de Outubro de 2010

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a Fórmula (I)
os respectivos sais de adição ácida aceitáveis a nível farmacêutico, os respectivos N-óxidos, e as respectivas formas estereoquimicamente isoméricas, em que X é N ou CH; A1 é -CH2- ou -(C=0) 2 A esta ausente ou representa -CH -, se X representar N, ou 2,6 6 A e -NR se X representar CH, em que R é hidrogénio ou C -alquilo; 1 7 8 9 R é -NR R ou -0R ; 7 8 sendo R e R seleccionados, de forma independente um do outro, dentre hidrogénio, C -alquilo, C -alquilo substituído por um, dois ou três substituintes alquiloxicarbonilo, seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre halo, ciano, C3_8-cicloalquilo, C -alquilcarbonilo, Ορο li -halo-C -alquilo, 2 10 10 11 12 13 hidroxicarbonilo, -OR , -NR R , -CONR R , arilo, arilo policíclico ou heteroarilo; C, -cicloalquilo; b — o C -cicloalcenilo; o C, Q-alcenilo; o C, 0-alcinilo; tí arilo; arilo policíclico; heteroarilo; 7 ou R7 e R8 em combinação com o átomo de nitrogénio tendo R 8 e R poderão formar um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, ou azocanilo, podendo cada um destes anéis estar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de forma independente dentre C -alquilo, C1_4-alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C -alquiloxicarbonilo ou C1-4- alquiloxicarbonil-C1_4-alquilo; 10 em que R é hidrogénio, C -alquilo, C1_4-alquilcarbonilo, 12 C -alquiloxicarbonilo, R -NH-carbonilo, arilo, aril-C - alquilo, arilo policíclico, heteroarilo; 11 R é hidrogénio ou C1_4-alquilo; 12 R é hidrogénio, C1_4-alquilo, fenilo ou fenil-C -alquilo; 13 R é hidrogénio, C -alquilo, fenilo ou fenil-C -alquilo; 9 R é C4 8-alquilo, 8-alquilo substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre halo, ciano, C3_g-cicloalquilo, C1_4-alquilcarbonilo, C -alquiloxicarbonilo, poli-halo-C1_4-alquilo, 3 10 10 11 12 13 hidroxicarbonilo, -OR , -NR R , -CONR R , arilo, arilo policíclico ou heteroarilo; C3_8-cicloalquilo; C, -cicloalcenilo; 6~ y C, 0-alcenilo; 6—y C, 0-alcinilo; 6~ y arilo; arilo policiclico; heteroarilo; em que arilo é fenilo; fenilo substituído por um a cinco substituintes seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre C -alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, C -alquiloxicarbonilo, C14-alquiloxicarbonil-C1_4-alquilo, metilsulfonilamina, metilsulfonilo, NR R , C^-alquil-NR R , CONR R ou C^-alquil-CONR12R13; arilo policíclico é naftalenilo, indanilo, fluorenilo, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, e o referido arilo policíclico está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C1_g-alquilo, C1_g-alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C14-alquilcarbonilo, C1_4-alquiloxicarbonilo, C4_4- 10 11 10 11 alquiloxicarbonil-C-1 4-alquilo, NR R , C -alquil-NR R , 12 13 12 13 CONR R , C1_4-alquil-CONR R ou C1_4-alquiloxicarbonilamina e heteroarilo é piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4- 4 tetra-hidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo- [1,3] — dioxolilo; 2,3-di-hidro-benzo-[1,4]-dioxinilo; indolilo; 2,3-di-hidro-lH-indolilo; lH-benzoimidazolilo; e o referido heteroarilo está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C1_6-alquilo, C1_6-alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1_4-alquilcarbonilo, C1_4-alquiloxicarbonilo, C - 10 11 10 11 alquiloxicarbonil-C1_4-alquilo, NR R , C -alquil-NR R , CONR R ou C1_4-alquil-CONR12R13; 2a 2b 2c R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, de hidrogénio, C1_4-alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, poli-halo-C1_4-alquilo, poli-halo-C -alquiloxi ou C -alquiloxicarbonilo; 3a 3b 3c R , R e R são seleccionados, de forma independente uns dos outros, de hidrogénio, C -alquilo, C -alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, poli-halo-C -alquilo, poli-halo-C -alquiloxi ou C1_4-alquiloxicarbonilo; 4 R é fenilo; fenilo substituído por um a cinco substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, dentre C1_4-alquilo, halo, hidroxi, C1_4-alquiloxi, amina, ciano, nitro, poli-halo-C -alquilo, poli-halo-C1_4-alquiloxi, C1_4_alquilcarbonilo, C alquiloxicarbonilo, sulfamoílo, um grupo heterocíclico, ou fenilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, de forma independente uns dos outros, dentre C 4~alquilo, halo, C1_4-alquiloxi, ou trifluorometilo; ou heteroarilo seleccionado do grupo composto por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo e tienilo, podendo cada um destes heteroarilos estar opcionalmente substituído por um ou dois 5 substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, de C^-alquilo, halo, hidroxi, C -alquiloxi, oxo, ciano, poli-halo-C1_4-alquilo, C1_4-alquilcarbonilo, C -alquiloxicarbonilo ou um grupo heterocíclico; em que o grupo heterocíclico é seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo e azocanilo, podendo estar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente um do outro, dentre C -alquilo ou halo; e 5 R e hidrogénio, C -alquilo, C1_4-alquiloxi, hidroxi ou halo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -(C=0)-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -ch2-. i
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e 7 8 NR R . i
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e 9 OR . 2a _
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R = 3a 2b 3b 2c 3c R,R = R eR = R
7. Uma composição farmacêutica contendo um suporte aceitável em farmácia e uma quantidade de eficácia 6 terapêutica de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6.
8. Um processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que uma quantidade de acção terapêutica de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 é intimamente misturada com um suporte aceitável em farmácia.
9. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, a ser utilizado como fármaco.
10. Um composto intermediário com a Fórmula (XVII), em que 2a 2b 2c 3a 3b 3c 4 5 1 2 os substituintes R,R,R,R,R,R,R,R,A,A e X estão definidos como na reivindicação 1.
11. Um processo para preparar um composto com a Fórmula (I), em que a) se faz reagir um intermediário com a Fórmula (II), em que W é um grupo de partida apropriado, com um intermediário com a Fórmula (III), num solvente inerte à reacção e, opcionalmente, na presença de uma base apropriada, dando assim origem a um composto com a Fórmula (I-a), definido como um composto com a Fórmula (I) em que Ai representa -CH 7
b) ou; se faz reagir um intermediário com a Fórmula (IV) com um intermediário com a Fórmula (V) num solvente inerte à reacção e, opcionalmente, na presença de um reagente de acoplamento apropriado e/ou de uma base apropriada, dando assim origem a um composto com a Fórmula (I-b) , definido como um composto com a Fórmula (I) em que i A representa -(C=0)-;
c) ou; se transformar os compostos com a Fórmula 1 (I-c), definidos como compostos com a Fórmula (I) em que R 9 9 representa OR e R é hidrogénio, nos compostos com a Fórmula (I-d), definidos como os compostos com a Fórmula 1 7 8 (I), em que R representa NR R , através de métodos de N-alquilação conhecidos do estado da técnica, utilizando o 7 8 H-NR R como reagente;
d) ou, se transformar os compostos com a Fórmula (I) um no outro seguindo reacções de transformação conhecidas do estado da técnicas; ou, caso se pretenda; se transformar um composto com a Fórmula (I) num sal de adição ácida aceitável a nível farmacêutico, ou, ao invés, se transformar um sal de adição ácida de um composto com a Fórmula (I) na forma de uma base livre com agente alcalino; e, caso se pretenda, se preparar as respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 11 de Outubro de 2010
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