JP2010507615A - ピペリジン置換もしくはピペラジン置換テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸系mtp阻害性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、NまたはCHであり、
A1は、−CH2−または−(C=O)−であり、
A2は、XがNを表す時には、存在しないか或は−CH2−を表し、或は
A2は、XがCHを表す時には、−NR6−でありかつR6は水素またはC1−4アルキルであり、
R1は、−NR7R8または−OR9であり、かつ
各R7およびR8は、独立して、
水素、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
R7とR8がR7とR8を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R10は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、R12−NH−カルボニル、アリール、アリールC1−4アルキル、多環式アリール、ヘテロアリールであり、
R11は、水素またはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、C1−4アルキル、フェニルまたはフェニルC1−4アルキルであり、R13は、水素、C1−4アルキル、フェニルまたはフェニルC1−4アルキルであり、R9は、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル;各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキル−CONR12R13から独立して選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がC1−6ア
ルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13、C1−4アルキルCONR12R13またはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2bおよびR2cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R3a、R3bおよびR3cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R4は、フェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されているフェニル;または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がC1−4アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
R5は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロである]
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩、N−オキサイドおよび立体化学異性体形態物のファミリーに関する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
C1−4アルキルは、炭素原子数が1から4の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチル−エチル、2−メチルプロピルなどを定義するものであり、
C1−6アルキルは、これにC1−4アルキルおよび炭素原子数が5または6の高級同族
体、例えば2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
C1−8アルキルは、これにC1−6アルキルおよび炭素原子数が7から8の高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロC1−4アルキルは、ポリハロ置換C1−4アルキル、特に1から4個のハロゲン原子で置換されているC1−4アルキル(本明細書の上で定義した如き)、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
C3−8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
C3−8シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称であり、
C3−8アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が3から8の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニル、2−ペンテニル、2−オクテニルなどを定義するものであり、
C3−8アルキニルは、三重結合を1個含有する炭素原子数が3から8の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニル、2−ペンチニル、2−オクチニルなどを定義するものである。
合のそれは18F、19Fおよびこれらの混合物を指すと理解する。
a)XがCHであるか、或は
b)XがNであるか、或は
c)R2a=R3a、R2b=R3bおよびR2c=R3c、特にR2a=R3a=H、R2b=R3b=HおよびR2c=R3c=Hであるか、或は
d)A1が−(C=O)−であるか、或は
e)A1が−CH2−であるか、或は
f)R1がNR7R8でありかつ各R7およびR8が独立して水素;C1−8アルキル;各々がヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR10R11、CONR12R13、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1または2個の置換基で置換されているC1−8アルキル;またはアリールから選択されるか、或は
g)R1がNR7R8でありかつR7とR8がR7とR8を持つ窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
h)R1がOR9でありかつR9がC1−6アルキルまたはC3−8アルケニルであるか、或は
i)R4がフェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルオキシ、スルファモイル、トリフルオロメチル置換フェニルまたは複素環式基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルでありかつ前記複素環式基がモルホリニルまたはピペラジニルでありかつこれ
がC1−4アルキルで置換されているか、或は
j)R4がヘテロアリールでありかつ前記ヘテロアリールがピリジニルまたはピリダジニルでありかつこれが場合により各々がC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
k)アリールがフェニル;または各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
l)R9がヘテロアリールでありかつヘテロアリールがインドリルであるか、或は
m)R5が水素またはC1−4アルキルオキシである。
a)R2a=R3a=H、R2b=R3b=HおよびR2c=R3c=Hである式(I)で表される化合物;
b)R4が複素環式基で置換されているフェニルでありかつ前記複素環式基がC1−4アルキル、特にメチルまたはイソプロピルで置換されているピペラジニルである式(I)で表される化合物;
c)1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル部分上の置換基がトランス配置を有する式(I)で表される化合物;
d)1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル部分上の置換基が(1R,4S)配置を有する式(I)で表される化合物;
に関する。
)、(199)、(208)、(246)、(247)、(248)、(249)、(252)および(276)である。
A2およびXが式(I)で表される化合物で定義した通りである式(XVII)で表される中間体からR1がNR7R8を表す式(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−c)で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知のN−アシル化方法でH−NR7R8を反応体として用いることで実施可能である。
、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または2型糖尿病に苦しんでいる患者を治療する方法で薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は、超低密度リポ蛋白質(VLDL)または低密度リポ蛋白質(LDL)が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記VLDLおよびLDLに関連したコレステロールによって引き起こされる障害を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。特に、本化合物は、高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または2型糖尿病を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。
および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により浸透向上剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして/または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)または軟膏などとして投与可能である。式(I)で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
スクロース)、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも1種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約0.04%から0.1%(重量/体積)の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約10%から約35%、好適には約10%から15%(重量/体積)の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「HMG−CoA合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるHMG−CoA合成酵素が触媒作用を及ぼす如きアセチル−補酵素Aとアセトアセチル−補酵素Aからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Aの生体内合成を阻害する化合物を指す。
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた:「DCM」はジクロロメタンを表し、「DMA」はN,N−ジメチル−アセトアミドを意味し、「DMF」はN,N
−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を表し、「THF」はテトラヒドロフランを表し、「EtOH」はエタノールを表し、「MeOH」をメタノールを表しそして「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表す。
(実施例A.1)
(実施例A.2)
(実施例A.3)
PEと一緒にして磨り潰し、濾過した後、乾燥させることで中間体(8)を18g得た。
割して加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(300ml)に溶解させた後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、HCl(0.1M)で洗浄し、水で洗浄(pH=7になるまで)し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をトルエンに溶解させた。溶媒を2回蒸発させた後、得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルが2/1]で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(11)を3.57g得た。
(実施例A.6)
(実施例A.8)
(実施例A.9)
(実施例A.10)
(実施例A.11)
(実施例A.12)
(実施例A.13)
。エタノール(300ml)を加えた後の混合物を20℃で一晩撹拌した。HCl(1N、100ml)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物をエーテル下で磨り潰した。次に、固体状残留物を濾過で取り出した後、エーテルを用いて結晶化させることで中間体(29)(融点122−129℃)を16.3g得た。
(実施例A.14)
(実施例A.15)
1:DCM;溶離剤2:ヘキサン/酢酸エチルを4/1→3/1→2/1→1/1→1/2)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサンに入れて一晩撹拌することで中間体(35)(融点190−191℃;トランス)を得た。
(実施例A.16)
(実施例A.17)
(実施例A.18)
(実施例A.19)
(実施例A.21)
(実施例A.22)
(実施例A.23)
(実施例A.24)
(実施例A.25)
得た。
(実施例A.26)
集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(58)を得た。
(実施例A.27)
(実施例A.28)
(実施例A.29)
せた混合物に水添を炭に10%担持されているパラジウム(2g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。水素(1686ml)吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体(66)を16g得た。
(実施例A.30)
(実施例A.31)
(実施例A.32)
(実施例A.33)
(実施例A.34)
(実施例A.35)
3回実施した。その有機層を一緒にして飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(90)を15g得た。
(実施例A.36)
を用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体(93)を得た。
(実施例A.37)
中間体(30)(0.0017モル)と4−(フェニルカルボキサミド)ピペリジン(0.0034モル)とジイソプロピルエチルアミン(0.0051モル)をアセトニトリル(30ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら8日間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(10ml)で取り上げた後、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル)で精製することで化合物(17)を得た。
PS−カルボジイミド樹脂(0.170g)をDCM(2ml)に加えた後、中間体(13)(0.000135モル)をDCM(0.5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で30分間振とうした。4−(フェニルカルボキサミド)−ピペリジン(0.00095モル)をDCM(0.5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を一晩振とうした。その反応混合物を濾過した後、前記樹脂をDCM(3x3ml)で洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をDCM(1ml)に溶解させ、その溶液をPS−イソシアネート樹脂(100mg)に加えた後、振とうを一晩実施した。その混合物を濾過し、前記樹脂をDCM(3x3ml)で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物(2)を得た。
中間体(25)(0.004モル)とN−4−ピペリジニル−ベンズアミド(0.004モル)とN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.006モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.006モル)と4−メチルモルホリン(0.016モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた混合物を窒素下20℃で24時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈した後、HCl(0.5N、100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)そして食塩水(100ml)で洗浄した。その結果として得た混合物を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサンを75/25)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(13)(融点103−107℃)を1.2g得た。
中間体(6)(0.0001モル)をDCM(3ml)に溶解させた。塩化チオニル(0.001モル)を加えた。管に蓋をした後、2時間振とうした。溶媒を穏やかな窒素流下で蒸発させた。DCM(3ml)を加えた後、再び蒸発させた。4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−4−ピペリジニル−ベンズアミド(0.0002モル)およびポリスチレン−N−メチルモルホリンHL樹脂(0.0002モル)を加えた。DCM(4ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩(16時間)振とうした。前記樹脂を濾過で除去した。この樹脂をDCM(3ml)で1回濯いだ。次に、PS−イソシアネート樹脂(0.0004モル)を加えた後の反応混合物を室温で3時間振とうした。前記樹脂を濾過で取り出し、DCMで洗浄した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで化合物(24)を0.027g得た。
1−(2−メトキシベンゾイル)−ピペラジンの一塩酸塩(0.0001モル)、ポリスチレン−カルボジイミド(1.90ミリモル/g)樹脂(0.0002モル、0.105g)、ポリスチレン−N−メチルモルホリンHL(3.80ミリモル/g)樹脂(0.0005モル、0.132g)、中間体(6)(0.00015モル)をDCM(1ml)に入れることで生じさせた溶液および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.0015モル、0.020g)をTHF(1ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。過剰量のHOBTを除去する目的でポリスチレン−重炭酸塩(5.8ミリモル/g)樹脂(0.0005モル、0.086g)を捕捉剤として加えた。その反応混合物を2時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで化合物(27)を得た。
N−4−ピペリジニル−ベンズアミド(0.0175モル)と4−メチルモルホリン(0.0175モルホリン)をDCM(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに中間体(38)(0.0175モル)をDCMに入れることで生じさせた混合物を加えた後、その反応混合物を2時間撹拌した。その混合物を水、10%のNaHCO3溶液、HCl(1N)そして食塩水で洗浄した後、その混合物を乾燥させ、そして濾過を実施した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤1:ジエチルエーテル、溶離剤2:酢酸エチル/ヘキサンを1/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(25)(融点112−115℃)を5.1g得た。
鏡像異性体に分離する目的で、化合物(25)(0.0137モル)に高性能液クロ(固定相:OD Chiralcel)(溶離剤:ヘキサン/エタノールを50/50)による分離を受けさせた。2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々を2−プロパノール/DIPE下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物(32)を2.66gおよび化合物(33)を2.71g得た。
鏡像異性体に分離する目的で、化合物(26)(0.0159モル)に高性能液クロ(固定相:OJ Chiralcel)(溶離剤:ヘキサン/エタノールを50/50)による分離を受けさせた。2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々を2−プロパノールを少量入れておいたDIPE下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物(34)を3.23gおよび化合物(35)を3.18g得た。
中間体(32)(0.029モル)と2−メトキシ−N−4−ピペリジニル−ベンズアミド(0.029モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.035モル)の混合物をDCM(300ml)に入れて撹拌しながらこれにN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.035モル)を加えた。その反応混合物を室温で20時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)を加えた。その結果として得た混合物を24時間撹拌した後、希HCl溶液と一緒にして1時間撹拌した。層分離を起こさせた後、その有機層をNaHCO3溶液で3回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、その残留物の結晶化を2−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、乾燥させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを99/1、95/5)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE下で磨り潰した後、所望生成物を濾過で取り出して乾燥させた(1.51g)。その残留物の一部(0.150g)を鏡像異性体に分離する目的で、それにキラルクロマトグラフィー[内径が5cmのProchrom(商標)Dynamic Axial Compressionカラムに500gのAD Chiral相を充填](ヘキサン/エタノールが50/50の混合物を110ml/分の流量で用いた定組成溶離)による分離を受けさせた。2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(43)を67mgおよび化合物(44)を69mg得た。
中間体(37)(0.027モル)をジオキサン(100ml)に入れて室温で撹拌した。塩化チオニル(0.2モル)を加えた後の反応混合物を撹拌しながら1時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物にDCM(100ml)を加えた後、再び蒸発させた。その残留物をDCM(100ml)に溶解させた。2−メトキシ−N−4−ピペリジニル−ベンズアミド(0.027モル)をDCM(50ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。NaHCO3溶液(50ml)を加えた後、その結果として得た反応混合物を更に4時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを99/1から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を2−プロパノールを用いて実施した(撹拌を行いながら4日間かけて)。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物(37)を6.9g得た。
a)中間体(35)(0.00092モル)を12NのHCl(3ml)とジオキサン(3ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で16時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いて勾配をかけた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、希塩酸で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで4−[4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(中間体(78))(1S,4R)を0.024g得た;OR=+23゜(c=0.4000重量/体積%、EtOH、20℃、589nm))。
b)中間体(78)(0.0058モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた溶液に塩化チオニル(0.02モル)およびDMF(3滴)を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら1時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCMに溶解させた。その結果として生じた溶液を室温で撹拌した後、グリシンのエチルエステル(0.01モル)に続いてNaHCO3水溶液(50ml)を加えた。その反応混合物を更に1時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を1Nの塩酸で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを99/1から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化を2−プロパノール/DIPEを用いて受けさせた後、所望生成物を集めることで化合物(48)(1S,4R)を2.78g得た。
中間体(35)(0.000061モル)をDCM(19ml)に溶解させ、DCM/TFA(9/1)(1ml)を加えた後、その反応混合物を室温で16時間撹拌しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(9ml)に溶解させ、その溶液を10%のNa2CO3水溶液で洗浄した後、Extrelut(商標)に通して濾過し、そしてそのフィルターをDCM(2x3ml)で洗浄した。その濾液を集めた後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をDCM(14ml)に溶解させることで溶液(I)を得た。
化合物(62)をDCM(1ml)に溶解させた。TFA(0.4ml)を加えた。その混合物を室温で1時間振とう(500rpm)した後、室温で週末に渡って振とう(400rpm)した。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物を逆相高性能液クロ(カラム:Xterra Prep MS C18、粒径:5μm;長さ:10cm;内径:19mm、溶離剤:(H2O中0.2%のNH4HCO3)/CH3OH/アセトニトリルの勾配)で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物にDCM(3ml)を加えた後、再び蒸発させることで化合物(63)を0.031g得た。
化合物(243)(0.0215モル)から鏡像異性体を得る分離をDaicel Chiralpak ADを用いた逆相HPLC(2kg、1000Å、直径:20μm;溶離剤:100%のエタノール、流量:750ml/分)を用いて実施した。2グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。残留物の各々をDIPEに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物(245)(OR:+32.8゜(589nm、CH3OH、20℃))および化合物(244)(OR:−37.55゜(589nm、26.1mg/5ml、CH3OH、20℃))を得た。
a)化合物(45)(0.0186モル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.00037モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.0186モル)を加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら4時間撹拌した。追加的ホウ水素化ナトリウム(0.22g)を加えた後の反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。1NのHCl溶液を用いて反応を消滅させた。その混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:H2O中0.5%のNH4OAc/CH3CNが90/10;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させ、水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで(1R,4S)−4−[4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸[中間体(79)](OR=−25.38゜(589nm、0.532重量/体積%、20℃、エタノール))を5.65g得た。
b)中間体(79)(0.0078モル)と4−メチル−モルホリン(3ml)をDCM(40ml)に溶解させた。その反応混合物に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.0075モル)、塩酸1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.010モル)に続いて中間体(46)(0.0078モル)を加えた後、一晩撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機相を分離して溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルを1/1から1/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(246)(1R,4S)を3.1g得た。
中間体(25)(10g;0.0297モル)をDCM(150ml、p.a.)に溶解させた。次に、少量のDMFを塩化チオニル(20ml)と一緒に加えた。その混合物を1時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。中間体(42)(6.99g;1当量)、飽和NaHCO3水溶液(150ml)およびDCM(150ml)を加えた後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、有機層を分離した。その分離した有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をイソプロパノールとイソプロピルエーテルを用いて受けさせた。沈澱物をカラムクロマトグラフィー(逆相:NH4HCO3溶液を緩衝剤溶液として有機溶媒と一緒に用いた)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物から鏡像異性体を得る分離をAD−Hカラム使用超臨界液クロ(60%がメタノールで0.1%がイソプロピルアルコール;流量:50ml/分)を用いた実施した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(265)を2.0gおよび化合物(266)を2.3g得た。
a)化合物(265)(2g、0.0036モル)をTHF(18ml、無水)に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.083g、2モル%)を加えた。その混合物を氷浴で0℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム(0.0036モル)を加えた。冷却を4時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、アセトン(0.5ml)を加えた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、HCl(1N)を加えた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを1/99から10/90)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3OH/CH2Cl2に溶解させた後、その溶液を活性炭であるNoritで処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(80)を得た。
b)中間体(80)(0.00194モル)をDCM(10ml)に溶解させた。塩化チオニル(0.00388モル、0.282ml)および数滴のDMFを加えた。その反応混合物を90分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、DCM(10ml)を加えた。溶媒を再び蒸発させた。その粗生成物をDCM(10ml)に溶解させた後、塩酸3−アミノプロピオン酸メチルエステル(0.00194モル、0.272g)を加えた。その混合物に飽和NaHCO3水溶液(10ml)を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性
能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。異なる2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで1番目の画分として化合物(254)を0.160gおよび2番目の画分として化合物(255)を0.244g得た。
a)化合物(46)(0.0139モル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.00083モル)をTHF(80ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム(0.0139モル)を加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら4時間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。1NのHCl水溶液で反応を消滅させた。その混合物にDCMを用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを97/3に続いて95/5)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:(H2O中0.5%のNH4OAc/CH3CNが90/10;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(81)を4.50g得た(63%;(1S,4R);OR:+21.03゜(c=0.504重量/体積%、MeOH、20℃、589nm))。
b)中間体(81)(0.000194モル、0.1g)を無水DCM(10ml)に溶解させた。次に、その混合物に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)(1.2当量、0.031g)、塩酸1−エチル−3−(3’−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(1.2当量、0.045g)および塩酸3−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(3当量、0.081g)およびジイソプロピルエチルアミン(10当量、0.320ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的塩酸3−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(3当量、0.081g)を加えた後の混合物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー(100%のCH2Cl2から2%のCH3OH/CH2Cl2)で精製することで化合物(256)を0.060gを得た。
中間体(25)(0.00297モル、1g)をDCM(5ml)に溶解させた。塩化チオニル(0.00742モル、0.539ml)および数滴のDMFを加えた。その反応混合物を90分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、DCM(5ml)を加えた。溶媒を再び蒸発させた。粗生成物をDCM(5ml)に溶解させた後、中間体(55)(0.00297モル、0.859g)を加えた。その混合物に飽和NaHCO3水溶液(5ml)を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(264)を1.80g得た。
a)化合物(264)(0.00297モル)をTHF(20ml)に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.070g)を加えた。その混合物を氷浴で0℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム(0.00297モル)を加えた。冷却を4時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、HCl(1N)で反応を消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:(CH2Cl2/CH3OH)を99/1から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/CH3OHに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。異なる2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。それらの残留物をDCMに再溶解させた後、両方の溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。両方の場合とも沈澱物を濾過で取り出した後、その固体を乾燥させることで中間体(82)(31%;融点257℃)および化合物(260)(36%)を得た。b)中間体(82)(0.000176モル、0.100g)を無水DCMに溶解させた。次に、その混合物に(HOBT)1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(1.2当量、0.028g)、塩酸1−エチル−3−(3’−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(1.2当量、0.04052g)および塩酸3−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(3当量、0.073g)およびジイソプロピルエチルアミン(10当量、0.290ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的ジイソプロピルエチルアミン(3当量、0.073g)を加えた後の混合物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー(100%のCH2Cl2から20%のCH3OH/CH2Cl2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(263)を得た。
a)化合物(269)(0.00359モル)をTHF(18ml)に溶解させた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.083g、2モル%)およびホウ水素化ナトリウム(0.136g、1当量)を加えた後の混合物を0℃で4時間撹拌した。次に、その混合物の反応をHCl(1N)で消滅させた。DCMを加え、その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にHCl(1N)を加えた後、その混合物を2時間撹拌した。その水層に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせることで中間体(83)を塩酸付加塩として得た。
b)中間体(83)(1g、0.0017モル)をDCM(15ml)に溶解させた後、その溶液に塩酸1−エチル−3−(3’−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(0.397g、0.002モル)を加えた。次に、その反応混合物にDIPEA(2.8ml、0.017モル)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.276g、0.002モル)および塩酸3−アミノプロピオン酸イソプロピル(0.851g)を加え、DCMを少量加えた。その反応混合物を室温で撹拌した。その混合物を水で4回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その生成物を酢酸エチルに溶解させた後、その溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで化合物(276)を0.324g得た。
中間体(63)(2.49g、0.00739モル)をDCM(6ml)に溶解させた。その溶液に塩化チオニル(1.07ml)およびDMFを1滴加えた。その混合物を1時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。DCM(6ml)を加えて再び蒸発させた後、再び加えた(6ml)。次に、中間体(85)(2.24g、0.00739モル)および飽和NaHCO3水溶液(3ml)を加えた後、その2層系を室温で撹拌した。層分離を実施した後、その有機層を乾燥(MgSO4)させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHを100/0から20/1)で精製した。その化合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOHを100/0から99/1)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(278)を得た。
化合物(278)(1.52g、0.00244モル)をTHF(12ml)に溶解させた後、0℃で窒素ガスを10分間吹き込んだ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.056g、2モル%)およびホウ水素化ナトリウム(0.092g)を加えた後の反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を1NのHClで処理した後、一晩撹拌した。酢酸エチルを用いた抽出を実施すると、生成物は水層に存在していた。アンモニアをpHが7になるまで添加することで高純度の生成物を前記水層から出させた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(86)を得た。
b)中間体(86)(0.3g、0.000515モル)をDCMに溶解させた後、その溶液にEDCI(0.395g)を加えた。その混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.850ml)および塩酸3−アミノプロピオン酸イソプロピル(0.259g、3当量)を少量のDCMに入れて加えた。その反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。その混合物を水で4回洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(277)を0.324g得た。
中間体(88)(0.000602モル)をDCM(6ml)に溶解させた。次に、塩化チオニル(87ml、0.001204)を加えた後の反応混合物を2時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、DCM(6ml)を再び加えた。溶媒をもう一度蒸発させた後、再びDCM(6ml)を加えた。次に、中間体(75)(0.000602モル)および飽和NaHCO3水溶液(3ml)を加えた。その混合物を撹拌した。次に、その混合物を水で洗浄し、その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(273)を得た。
中間体(92)をDCM(4ml)に溶解させた後、EDCI(0.011g)を加えた。その混合物にDIPEA(0.076ml)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.008g)および塩酸3−アミノプロピオン酸イソプロピル(0.023g
)を少量のDCMに入れて加えた後、DMFを加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水で洗浄(3回)し、乾燥(MgSO4)させた後、カラムクロマトグラフィー(Isolute)にかけてDCMからDCM/MeOH(1/9)に至らせて精製することで化合物(275)を14mg得た。
中間体(80)(0.0040モル)をDCM(20ml)に溶解させた後、1−エチル−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(0.920g)を加えた。その混合物にDIPEA(0.659ml)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.648g)および塩酸3−アミノプロピオン酸イソプロピル(2.00g)を少量のDCM(20ml)に入れて加えた後、DMFを加えた。その反応混合物を室温で撹拌した。その反応混合物を処理した。追加的DCMを加え、その反応混合物を水で洗浄(3回)し、乾燥(MgSO4)させた後、その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルを1/1−MeOH/DCMを1/10)で精製した。その生成物を更に逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけることで化合物(280)を850mg得た。
一般的手順A
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に明記しない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.02秒のドウェル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(200−300nmに設定)およびELSD(蒸発光散乱検出器)、カラムオーブン(40℃に設定)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているShimadzu 2010 LCMS装置を用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から6.5分かけてAが1%でBが49%でCが50%にし、1分かけてAが1%でBが99%にしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18
カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いた逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)を流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:95/5のH2O/メタノール中0.1%の蟻酸;可動相B:メタノール)を用いてAが95%でBが5%から1.3分かけてAが5%でBが95%にして0.2分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は0.5μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Chromolith(4.6x25mm)を用いた逆相HPLCを流量を3ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが96%でBが2%でCが2%から0.9分かけてBが49%でCが49%にし、0.3分かけてBが100%にして0.2分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は2μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Chromolith(4.6x25mm)を用いた逆相HPLCを流量を3ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から0.9分かけてBが50%でCが50%にし、0.3分かけてBが100%にして0.2分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は2μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.2ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から10分かけてBが50%でCが50%にし、1分かけてBが100%にし、Bが100%の状態を3分間にしそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から6.5分かけてBが50%でCが50%にし、1分かけてBが100%にし、Bが100%の状態を1分間にしそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.2ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から10分かけてAが2%でBが49%でCが49%にし、1分かけてAが1%でBが99%にしてその条件を3分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に2.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。カラム温度を45℃にした。
一般的手順Cに加えて、Phenomenexカラム(Gemini 5u C18)(50mmx4.6mm)を用いた逆相HPLCを流量を1ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:H2O中10mMの酢酸アンモニウム;可動相B:アセトニトリル)を用いた。最初にAが80%でBが20%の状態を30秒間保持した。次に、3.5分かけてAが10%でBが90%にする線形勾配をかけた。Aが10%でBが90%の状態を1分間保持した後、Aが80%でBが20%の状態を2分間保持した。用いた典型的注入体積は1−5μlであった。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から3分かけてAが30%でBが35%でCが35%にし、3.5分かけてBが50%でCが50%にし、0.5分かけてBが100%にする勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにした。
旋光の測定をPerkin Elmer 341偏光計を用いて実施した。[α」D 20は、ナトリウムのD線の波長(589nm)の光を用いて20℃の温度で測定した旋光度を示す。セルの路長は1dmである。実際の値の後方に、旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
いくつかの化合物では、二酸化炭素(CO2)を送り込むための複式ポンプ制御モジュール(FCM−1200)および修飾装置(modifier)、温度制御範囲が1−150℃のカラム加熱用熱制御モジュール(TCM2100)および異なる6本のカラム用のカラム選択用バルブ(Valco、VICI、ヒューストン、TX、米国)が備わっている分析用SFC装置[Berger Instruments(Newark、DE、米国)]を用いてSFC−MS(超臨界液クロ−質量分析)の測定を実施した。光ダイオードアレー検出器(Agilent 1100、Waldbronn、ドイツ)には高圧フローセル(400バールまでの)が備わっておりかつそれにCTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies、Carrboro、NC、米国)を装備する。直交Z−エレクトロスプレーインターフェースが備わっているZQ質量分析装置(Waters、Milford、MA、米国)を前記SFC装置につなげる。装置の制御、データの集積および処理をSFC ProNToソフトウエアとMasslynxソフトウエアで構成されている一体式プラットフォームを用いて実施した。
C.1.アポB分泌の量化
HepG2細胞を24穴プレートに入れたウシ胎仔血清含有量が10%のMEM Rega 3中で培養した。集密度が70%の時に培地を交換した後、試験化合物または担体(DMSO、0.4%の最終濃度)を加えた。インキュベーションを24時間実施した後、前記培地をエッペンドルフ管に移し、そして遠心分離で透明にした。その上澄み液にいずれかのアポBに対するヤギ抗体を加えた後、その混合物を8℃に24時間維持した。次に、ウサギ抗−ヤギ抗体を加えた後、免疫複合体を8℃で24時間かけて沈澱させた。その免疫沈澱物を1320gの遠心分離に25分間かけることで沈澱させた後、Mopsを40mM、NaH2PO4を40mM、NaFを100mM、DTTを0.2mM、EDTAを5mM、EGTAを5mM、Triton−X−100を1%、デオキシコール酸ナトリウム(DOC)を0.5%、SDSを0.1%、ロイペプチンを0.2μMおよびPMSFを0.2μM含有する緩衝液で2回洗浄した。その沈澱物が示す放射能を液体シンチレーション計数で量化した。使用が容易なように通常はIC50値をpIC50値(=−log IC50値)に変換する。
MTP活性の測定をJ.R.WetterauおよびD.B.ZilversmitがChemistry and Physics of Lipids、38、205−222(1985)に記述した検定と同様な検定を用いて実施した。供与体および受容体ベシクルを調製する目的で、適切な脂質をクロロホルムに入れてガラス試験管に入れた後、窒素流下で乾燥させた。その乾燥させた脂質に、Tris−HCl(pH7.5)を15mM、EDTAを1mM、NaClを40mM、NaN3を0.02%含有する緩衝液(検定用緩衝液)を加えた。その混合物を短時間渦巻き撹拌した後、脂質を氷上で20分間水和させた。次に、浴音波処理(Branson 2200)を室温で最大で15分間実施することでベシクルの調製を実施した。あらゆるベシクル調製物にブチル化ヒドロキシトルエンを0.1%の濃度で入れた。そのような脂質転移検定用混合物は、1.5mlのミクロ遠心分離管の中に総体積が675μlになるように供与体ベシクル(ホスファチジルコリンが40ナノモルでカルジオリピンが7.5モル%でグリセロールトリ[1−14C]−オレエートが0.25モル%)、受容体ベシクル(ホスファチジルコリンが240ナノモル)およびBSAを5mg含有していた。試験化合物をDMSOに加えて溶解させた(最終濃度が0.13%)。予備インキュベーションを37℃で5分間実施した後、MTPを100μlの透析用緩衝液に入れて添加することで反応を開始させた。15mMのTris−HCl(pH7.5)、1mMのEDTA、0.02%のNaN3に入れて前以て平衡状態にしておいた400μlのDEAE−52セルロースを添加することで反応を停止させた(1:1、体積/体積)。その混合物を4分間撹拌した後、エッペンドルフ遠心分離装置(4℃)を用いた遠心分離に最大速度で2分間かけることでDEAE−52と結合した供与体ベシクルを沈澱させた。受容体リポソームが入っている上澄み液の一定分量の計数を実施した後、その[14C]カウント数を用いて、トリグリセリドが供与体から受容体ベシクルに転移したパーセントを計算した。
Claims (11)
- 式(I)
Xは、NまたはCHであり、
A1は、−CH2−または−(C=O)−であり、
A2は、XがNを表す時には、存在しないか或は−CH2−を表し、或は
A2は、XがCHを表す時には、−NR6−でありかつR6は水素またはC1−4アルキルであり、
R1は、−NR7R8または−OR9であり、かつ
各R7およびR8は、独立して、
水素、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
R7とR8がR7とR8を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R10は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、R12−NH−カルボニル、アリール、アリールC1−4アルキル、多環式アリール、ヘテロアリールであり、
R11は、水素またはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、C1−4アルキル、フェニルまたはフェニルC1−4アルキルであり、R13は、水素、C1−4アルキル、フェニルまたはフェニルC1−4アルキルであり、R9は、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル;各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13、C1−4アルキルCONR12R13またはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2bおよびR2cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R3a、R3bおよびR3cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R4は、フェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されてい
るフェニル;または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がC1−4アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
R5は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロである]
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩、これのN−オキサイドおよびこれの立体化学異性体形態物。 - Aが−(C=O)−である請求項1記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項1記載の化合物。
- R1がNR7R8である請求項1記載の化合物。
- R1がOR9である請求項1記載の化合物。
- R2a=R3a、R2b=R3bおよびR2c=R3cである請求項1記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から6のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項7記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項1から6のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
- 薬剤として用いるための請求項1から6のいずれか記載の化合物。
- 式(I)で表される化合物の製造方法であって、
a)Wが適切な脱離基である式(II)で表される中間体と式(III)で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて反応させることでA1が−CH2−を表す式(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−a)で表される化合物を生じさせるか、
b)式(IV)で表される中間体と式(V)で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および/または適切な塩基を存在させて反応させることでA1が−(C=O)−を表す式(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−b)で表される化合物を生じさせるか、
c)R1がOR9を表しかつR9が水素を表す式(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−c)で表される化合物に当該技術分野で公知のN−アルキル化方法による変換をH−NR7R8を反応体として用いて受けさせることでR1がNR7R8を表す式
(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−d)で表される化合物を生じさせるか、
d)式(I)で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式(I)で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式(I)で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
方法。
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JP2018058874A (ja) * | 2010-10-18 | 2018-04-12 | セレニス セラピューティクス ホールディング エスアー | コレステロールモビリゼーションに有用な化合物、組成物及び方法 |
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