KR20090075832A - 피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 ｍｔｐ 저해 화합물 - Google Patents

피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 ｍｔｐ 저해 화합물 Download PDF

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구스케 프레데리케 부쓰허르
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Abstract

본 발명은 apoB 분비/MTP 저해 활성 및 수반되는 지질 저하 활성을 갖는 신규한 피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아테롬성 동맥경화증, 췌장염, 비만, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 당뇨병 및 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 ＭＴＰ 저해 화합물 {PIPERIDINE OR PIPERAZINE SUBSTITUTED TETRAHYDRO-NAPHTHALENE-1-CARBOXYLIC ACID MTP INHIBITING COMPOUNDS}
본 발명은 apoB 분비/MTP 저해 활성 및 수반되는 지질 저하 활성을 갖는 신규한 피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아테롬성 동맥경화증, 췌장염, 비만, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 당뇨병 및 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 성인 발병형 당뇨병 및 심장 질환과 마찬가지로, 무수한 심각한 건강 문제의 원인이다. 또한, 체중 감량에 집착하는 인구 비율이 증가하고 있다.
고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 리포단백질 (이하, LDL이라 함) 및 초저밀도 리포단백질 (이하, VLDL이라 함)의 혈장 농도 상승과 관련된 고콜레스테롤혈증과 조기 아테롬성 동맥경화증 및/또는 심혈관 질환 사이의 인과관계는 현재 널리 인식되어 있다. 그러나, 현재 고지혈증 치료를 위해 사용할 수 있는 약물의 수는 제한되어 있다.
고지혈증 관리를 위해 주로 사용되는 약물은 담즙산 결합수지, 예컨대 콜레스티라민 및 콜레스티폴, 피브르산 유도체, 예컨대 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 겜피브로질, 니코틴산 및 콜레스테롤 합성 저해제, 예컨대 HMG 코엔자임 A 환원효소 저해제를 포함한다. 효율이 개선되고/되거나 상술한 약물과는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 새로운 지질 저하제가 여전히 요구된다.
혈장 리포단백질은 지질 (콜레스테롤, 트리글리세라이드, 인지질) 및 아포리포단백질로 생성되는 고분자량 수용성 복합체이다. 모두 간 및/또는 장에서 유래된, 지질 비율 및 아포리포단백질 종류가 상이한 5개의 리포단백질 주요 부류는 이들의 밀도 (초원심분리법에 의해 측정됨)에 따라 규정되었다. 이들은 LDL, VLDL, 중간 밀도 리포단백질 (이하, IDL이라 함), 고밀도 리포단백질 (이하, HDL이라 함) 및 유미지립을 포함한다. 10개의 주요한 인간 혈장 아포리포단백질이 동정되어 있다. 간에 의해 분비되고, 아포리포단백질 B (이하, Apo-B이라 함)를 포함하는 VLDL은 혈청 총 콜레스테롤의 60 내지 70%를 운반하는 LDL로 분해된다. Apo-B는 또한 LDL의 주요 단백질 성분이다. 과잉합성 또는 대사 감소로 인한 혈청 중의 LDL-콜레스테롤 증가는 아테롬성 동맥경화증의 원인으로서 관련되어 있다. 이와 대조적으로, 아포리포단백질 A1을 포함하는 고밀도 리포단백질 (이하, HDL이라 함)은 예방 효과를 나타내며, 관상동맥성 심질환의 위험성과 역상관관계가 있다. 따라서, HDL/LDL 비는 개인의 혈장 지질 프로파일의 아테롬 발생성 (atherogenic) 퍼텐셜을 평가하는 편리한 방법이다.
아포리포단백질 (apo) B, apo B-48 및 apo B-100의 2개의 이소형은 인간 리포단백질 대사에 있어서 중요한 단백질이다. 도데실황산나트륨-폴리아크릴아미드 겔 상의 apo B-100의 사이즈의 약 48%인 Apo B-48은 인간의 장에 의해 합성된다. Apo B-48은 유미지립의 어셈블리에 필요하므로, 식이 지방의 장내 흡수에 필수적인 역할을 한다. 인간의 간에서 생성되는 Apo B-100은 VLDL의 합성 및 분비에 필요하다. 인간 혈장 중의 약 2/3의 콜레스테롤을 포함하는 LDL은 VLDL의 대사산물이다. Apo B-100은 실질적으로 LDL의 유일한 단백질 성분이다. apo B-100 및 LDL 콜레스테롤의 혈장 중 농도 상승은 아테롬성 관상동맥 질환을 발병시키는 알려진 위험 인자이다.
다수의 유전성 및 후천성 질환은 고지혈증을 초래할 수 있다. 이들은 일차성 및 이차성 고지혈증 상태로 분류될 수 있다. 이차성 고지혈증의 가장 일반적인 원인은 당뇨병, 알콜 남용, 약물, 갑상선 기능저하증, 만성 신부전, 신증후군, 담즙울체 및 다식증이다. 일차성 고지혈증은 또한 일반적인 고콜레스테롤혈증, 가족성 복합 고지혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 렘넌트 (remnant) 고지혈증, 유미지립혈증 증후군 및 가족성 고트리글리세라이드혈증으로 분류되어 있다.
마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질 (이하, MTP라 함)은 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린의 수송을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 이는 MTP가 Apo B 함유 리포단백질, 예컨대 유미지립 및 VLDL, LDL의 전구물질의 합성에 필요하다는 것을 나타낸다. 따라서, MTP 저해제가 VLDL 및 LDL의 합성을 억제함으로써, 인간에 있어서 VLDL, LDL, 콜레스테롤 및 트 리글리세라이드의 레벨을 저하시킨다는 것을 알 수 있다. MTP을 저해할 수 있는 화합물은 질환, 예컨대 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 및 식후의 혈청 트리글리세라이드 혈장 중 농도를 감소시키는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체 그룹이 apoB 분비/MTP 저해 활성을 갖는 예기치 않은 발견에 기초한다. 이러한 일반식 (I)의 화합물은 전신적으로 및/또는 선택적 MTP 저해제로서 작용할 수 있고, 즉, 포유동물의 장벽의 레벨에서 MTP을 선택적으로 차단할 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 신규 화합물 패밀리, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, N-옥사이드 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112009024855625-PCT00001
상기식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A1은 -CH2- 또는 -(C=O)-이며;
A2는 X가 N을 나타내는 경우에는, 존재하지 않거나 -CH2-를 나타내거나,
A2는 X가 CH를 나타내는 경우에는, -NR6-이고, R6는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
R1은 -NR7R8 또는 -OR9이고;
각 R7 및 R8은
수소,
C1 - 8알킬,
각각 할로, 시아노, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 폴리할로C1- 4알킬, 하이드록시카보닐, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, 아릴, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬;
C3 - 8사이클로알킬;
C3 - 8사이클로알케닐;
C3 - 8알케닐;
C3 - 8알키닐;
아릴;
폴리사이클릭 아릴; 또는
헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 R7 및 R8을 갖는 질소 원자와 결합하여, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 또는 아조카닐 환을 형성할 수 있으며, 이들 환의 각각은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시, 하이드록시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, R12-NH-카보닐, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
R11은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R12는 수소, C1 - 4알킬, 페닐 또는 페닐C1 - 4알킬이며;
R13은 수소, C1 - 4알킬, 페닐 또는 페닐C1 - 4알킬이고;
R9은 C1 - 8알킬,
각각 할로, 시아노, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 폴리할로C1- 4알킬, 하이드록시카보닐, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, 아릴, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬;
C3 - 8사이클로알킬;
C3 - 8사이클로알케닐;
C3 - 8알케닐;
C3 - 8알키닐;
아릴;
폴리사이클릭 아릴; 또는
헤테로아릴이며;
아릴은 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬, 메틸술포닐아미노, 메틸술포닐, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13 또는 C1 - 4알킬CONR12R13 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐, 플루오레닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐이며, 폴리사이클릭 아릴은 각각 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13, C1 - 4알킬CONR12R13 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 벤조티아졸릴; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐; 인돌릴; 2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 또는 1H-벤조이미다졸릴이며; 헤테로아릴은 각각 C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1- 4알킬, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13 또는 C1 - 4알킬CONR12R13 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a, R2b, 및 R2c는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 서로 독립적으로 선택되며;
R3a, R3b, 및 R3c는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 서로 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐; 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 술파모일, 복소환기, 또는 각각 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알킬옥시, 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 페닐; 또는
피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 및 티에닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴이며, 이들 헤테로아릴의 각각은 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 옥소, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, C1 -4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 또는 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
복소환기는 각각 C1 - 4알킬 또는 할로 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 및 아조카닐 중에서 선택되며;
R5는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시 또는 할로이다.
상술한 정의에서 사용되는:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고;
- C1 - 4알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분지상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며;
- C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬, 및 예를 들면, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등의 5 또는 6개의 탄소 원자를 지닌 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하고;
- C1 - 8알킬은 C1 - 6알킬, 및 예를 들면, 헵틸, 에틸헥실, 옥틸 등의 7 내지 8개의 탄소 원자를 지닌 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로치환된 C1 - 4알킬, 특히 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환되는 C1 - 4알킬 (상술한 바와 같은), 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로서 정의되고;
- C3 - 8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 일반명이며;
- C3 - 8사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐의 일반명이고;
- C3 - 8알케닐은 예를 들면, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 2-헥세닐, 2-펜테닐, 2-옥테닐 등의 1개의 이중 결합을 포함하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분지상 탄화수소 라디칼을 정의하며;
- C3 - 8알키닐은 예를 들면, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐, 2-헥시닐, 2-펜티닐, 2-옥티닐 등의 1개의 삼중 결합을 포함하고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분지상 탄화수소 라디칼을 정의한다.
상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 편리하게 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 산의 예로는 할로겐화수소산 등의 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 들 수 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 명세서에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 나타내는데 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1 개 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 3급 질소 (예를 들면, 피페라지닐 또는 피페리디닐 라디칼의 그것)가 N-산화되는 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 N-옥사이드는 독창적인 기술이 없이도 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 얻어질 수 있으며, 이들은 일반식 (I)의 화합물이 섭취시에 인체에서의 산화에 의해 생성되는 대사산물이기 때문에, 이 화합물에 대한 명백한 대체물이다. 주지하는 바와 같이, 산화는 통상 약물 대사에 포함된 제 1 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70 - 75). 또한 주지하는 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 또한 화합물 자체 대신에 거의 동일한 효과로 인간에게 투여될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 일반식 (I)의 화합물을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물 (예: 과산화나트륨, 과산화칼륨)을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 (벤젠carboperoxoic acid) 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산 (예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산), 퍼옥소알칸산 (예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드 (예: tert-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올 (예: 에탄올 등), 탄화수소 (예: 톨루엔), 케톤 (예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물이다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학명은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R 또는 S 배열을 가질 수 있고; 2가 환상 (부분적으로) 포화 라디칼의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E 또는 Z 입체 화학을 나타낼 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반식 (I)의 화합물 및 이의 제조방법에 사용되는 중간체의 절대 입체화학적 배열은 공지의 방법, 예를 들면, X선 회절을 이용하여, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자가 *로 식별되는 하기에 예시된 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는다.
Figure 112009024855625-PCT00002
적어도 2개의 비대칭 탄소 원자의 존재로 인해, 통상 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 4개의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 대부분의 본 발명의 화합물은 트랜스 배열 또는 시스 배열로 제조되어 왔다:
Figure 112009024855625-PCT00003
상기에 나타낸 "시스" 또는 "트랜스" 화합물은 2개의 에난티오머의 라세미 혼합물로 이루어지며, 볼드 (bold) 결합 또는 해시드 (hashed) 결합은 이러한 상대 입체화학적 배열을 나타내는데 사용되어 왔다.
"시스" 화합물 또는 "트랜스" 화합물은 이의 2개의 개별 에난티오머로 분리되는 경우에는, 볼드 및 해시드 결합은 웨지형 결합으로 치환되어, 단일 에난티오머인 화합물을 나타낸다. 단일 에난티오머의 특정한 키랄 탄소의 절대 입체화학이 알려져 있지 않은 경우에는, 이의 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내는 R*, 또는 S*로서 지정되었다.
Figure 112009024855625-PCT00004
또한, 일부의 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 제법에 사용되는 일부의 중간체는 다형성 (polymorphism)을 나타낼 수 있다. 본 발명이 상술한 증상의 치료에 유용한 특성을 갖는 다형체를 포함하는 것을 알 수 있다.
다수의 일반식 (I)의 화합물은 이의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태가 상기 일반식에 명시되어 있지 않지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들면, 방향족 복소환이 하이드록시로 치환되는 경우에는, 케토형은 주로 차지되는 토토머일 수 있다.
본 출원서의 프레임워크에 있어서, 어구 "본 발명의 화합물"은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 이의 프로드럭, 또는 이의 동위원소로 표지된 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
소위 일반식 (I)의 화합물의 "프로드럭"도 본 발명의 범위 내에 있다. 프로드럭은 체내 또는 그 위에 투여되는 경우에, 예를 들면, 가수분해에 의해 원하는 약제 활성을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 그 자체가 약리 활성을 거의 나타낼 수 없는 특정한 약제 활성 화합물의 유도체이다. 이러한 유도체는 "프로드럭"으로 명명된다.
본 출원서의 프레임워크에 있어서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 이의 화학원소의 모든 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원서의 프레임워크에 있어서, 특히 일반식 (I)의 화합물에 관하여 언급하는 경우의 화학원소는 천연 또는 합성 제조되고, 천연에 존재하거나 동위원소 농축 형태를 갖는 이러한 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급되는 경우에는, 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨지며; 탄소가 언급되는 경우에는, 11C, 12C, 13C, 14C 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨지고; 질소가 언급되는 경우에는, 13N, 14N, 15N 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨지며; 산소가 언급되는 경우에는, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨지고; 플루오르가 언급되는 경우에는, 18F, 19F 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 방사성 표지 화합물로도 불리우는 방사성 화합물을 포함하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소, 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 하나 이상의 비방사성 원자가 이의 방사성 동위원소 중 1개로 치환된다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성 원자를 포함하는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 이의 N-옥사이드 형태, 또는 이의 사차 암모늄염을 의미한다. 예를 들면, 화합물은 양전자 또는 감마선을 방출하는 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합 기술 (막수용체 분석)에 관해서는, 3H-원자 또는 125I-원자는 선택되는 치환 원자이다. 이미징을 위해, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 생성된 촉진제로, 반감기가 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 너무 짧기 때문에, 이들의 생산 부위에 촉진제를 갖는 기구에서만 이들을 사용하는 것이 가능하므로, 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 광범위하게 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 핸들링, 이들의 생산, 분자 내의 분리 및 분자 내의 혼입은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐의 그룹 중에서 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹 중에서 선택된다.
중요한 일반식 (I)의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물이다:
a) X는 CH이거나;
b) X는 N이거나;;
c) R2a = R3a, R2b = R3b 및 R2c = R3c; 특히 R2a = R3a = H, R2b = R3b = H, 및 R2c = R3c = H이거나;
d) A1은 -(C=O)-이거나;
e) A1은 -CH2-이거나;
f) R1은 NR7R8이고, 각 R7 및 R8은 수소; C1 - 8알킬; 각각 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, NR10R11, CONR12R13, 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 C1 -8알킬; 또는 아릴이거나;
g) R1은 NR7R8이고, R7 및 R8은 R7 및 R8을 갖는 질소 원자와 결합하여, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있고, 이들 환의 각각은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나;
h) R1은 OR9이고, R9은 C1 -6알킬 또는 C3 - 8알게닐이거나;
i) R4는 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 폴리할로C1- 4알킬옥시, 술파모일, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 또는 복소환기 (여기서, 복소환기는 C1 - 4알킬로 치환되는 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다) 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐이거나;
j) R4는 각각 C1 - 4알킬, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 피리디닐 또는 피리다지닐인 헤테로아릴이거나;
k) 아릴은 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 또는 하이드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐이거나;
l) R9은 인돌릴인 헤테로아릴이거나;
m) R5는 수소 또는 C1 - 4알킬옥시이다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; X가 CH를 나타내는 경우에는, A2가 -NR6-이고, R6가 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, X가 N을 나타내는 경우에는, A2가 존재하지 않으며; A1이 -(C=O)- 또는 -CH2-이고; R2a = R3a = H, R2b = R3b = H, 및 R2c = R3c = H이고; R1이 NR7R8이며, 각 R7 및 R8이 수소; C1 - 8알킬; 각각 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, NR10R11, CONR12R13, 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬; 또는 아릴 중에서 독립적으로 선택되거나; R1이 NR7R8이고, R7 및 R8이 R7 및 R8을 갖는 질소 원자와 결합하여, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며, 이들 환의 각각이 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; R1이 OR9이고, R9이 수소, C1 - 6알킬, 또는 C3 - 8알케닐이며; R4가 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, 술파모일, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 또는 복소환기 (여기서, 복소환기는 C1 - 4알킬로 치환되는 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다) 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이거나; R4가 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 각각 C1 - 4알킬, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 피리디닐 또는 피리다지닐이다)이고; R5가 수소 또는 C1 - 4알킬옥시이며; 아릴이 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로 또는 하이드록시 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐이고; 헤테로아릴이 인돌릴인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은:
a) 일반식 (I) (여기서, R2a = R3a = H, R2b = R3b = H, 및 R2c = R3c = H이다)의 화합물;
b) 일반식 (I) (여기서 R4는 복소환기로 치환되는 페닐이고, 복소환기는 C1 - 4알킬, 특히 메틸 또는 이소프로필로 치환되는 피페라지닐이다)의 화합물;
c) 일반식 (I) (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 부분의 치환기는 트랜스 배열을 갖는다)의 화합물;
d) 일반식 (I) (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 부분의 치환기는 (1R, 4S) 배열을 갖는다)의 화합물에 관한 것이다.
특정한 일반식 (I)의 화합물은 화합물 (34), (39), (47), (129), (199), (208), (246), (247), (248), (249), (252), 및 (276)이다.
일반식 (I) (여기서, 라디칼 A1은 -CH2-를 나타낸다)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-a)의 화합물은 예를 들면, 일반식 (III)의 중간체를 일반식 (II) (여기서, W는 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 경우에 따라서는 W는 또한 술포닐옥시기, 예를 들면, 메탄술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 예컨대 벤젠술포닐옥시 또는 p-메틸벤젠술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 반응성 이탈기일 수 있다)의 중간체로 N 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 2-펜탄올, 이소부탄올, 디메틸 아세트아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 DMF 중에서, 임의로 적절한 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 트리에틸아민의 존재하에 행해질 수 있다. 교반은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 반응 속도 및 수율은 마이크로파 보조 가열 (microwave assisted heating)에 의해 향상될 수 있다.
Figure 112009024855625-PCT00005
일반식 (I) (여기서, 라디칼 A1은 -(C=O)-를 나타낸다)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-b)의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매 중에서 임의로 적어도 하나의 적절한 커플링 시약, 예컨대 문헌 [참조: pages 275 - 330 of "Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide" by S. Kates and F. Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000, (ISBN 0-8247-0359-6)]에 기재된 것 및/또는 적절한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 일반식 (V)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 방법은 추가로 임의로 일반식 (I-b)의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키고/시키거나, 입체화학적 이성질체를 제조하는 것을 포함한다. 반응 속도 및 수율은 마이크로파 보조 가열 (microwave assisted heating)에 의해 향상될 수 있다.
Figure 112009024855625-PCT00006
일반식 (IV)의 중간체는 편리하게도 일반식 (V)의 중간체 및 적절한 염기를 첨가하기 전에, 이를 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화옥살릴, 염화옥살릴, 포스겐, 삼염화인 또는 삼브롬화인과 반응시켜 할로겐화아실 유도체로 전환될 수 있다.
유효량의 반응 촉진제를 첨가함으로써, 일반식 (IV)의 카복실산을 활성화시키는 것이 편리할 수 있다. 이러한 반응 촉진제의 비한정적인 예로는 카보닐디이미다졸, 디이미드, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 및 이들의 작용성 유도체를 들 수 있다. 일반식 (IV)의 순수한 키랄성 반응물이 사용되는 경우에는, 일반식 (IV)의 중간체와 중간체 (V)의 신속한 비에난티오머화 반응 (enantiomerization-free reaction)은 예컨대, 문헌 [D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617]에 개시된 바와 같이, 유효량의 화합물, 예컨대 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 벤조트리아졸릴옥시트리스 (디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 이들의 작용성 유도체의 존재하에 행해질 수 있다. 또는 일반식 (IV)의 중간체는 편리하게도 일반식 (V)의 중간체 및 적절한 염기를 첨가하기 전에, 이를 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화옥살릴, 염화옥살릴, 포스겐, 삼염화인 또는 삼브롬화인과 반응시켜 할로겐화아실 유도체로 전환될 수 있다.
일반식 (XVII) (여기서, 치환기 R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, A1, A2, 및 X는 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다)의 중간체는 시약으로서 H-NR7R8을 사용하여, 당해 기술분야에 공지된 N 아실화 방법에 의해, 일반식 (I) (여기서, R1은 NR7R8를 나타낸다)의 화합물로서 정의되는 일반식 (I-c)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112009024855625-PCT00007
또한, 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 C1 - 6알킬이다)의 화합물은 산성 조건하에 가수분해에 의해 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 수소이다)의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 C3 - 8알케닐이다)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 환원 절차, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 THF 중에서 수소화붕소나트륨으로 처리하여, 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 수소이다)의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 보호기, 예컨대 알릴; 벤질 또는 tert-부틸이다)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 탈보호법, 예컨대 팔라듐 매개 수소화분해, 산 및 염기 촉매 탈보호, 또는 문헌 [참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience; 3 edition (May 15, 1999) (ISBN 0471160199)]에 기재된 방법에 의해, 일반식 (I) (여기서, R1은 OR9이고, R9은 수소이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식 (IV) (여기서, R1은 OR9을 나타내고, R2a = R3a, R2b = R3b 및 R2c = R3c이다)의 중간체로서 정의되는 일반식 (XIII)의 중간체는 하기에 개요하는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009024855625-PCT00008
일반식 (XV)의 중간체는 하기에 개요하는 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 (XV)의 중간체는 일반식 (IV) (여기서, R1은 NR7R8를 나타낸다)의 중간체이다.
Figure 112009024855625-PCT00009
일반식 (II)의 중간체는 하기에 개요하는 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 (II-a)의 중간체는 일반식 (II) (여기서, R1은 NR7R8를 나타낸다)의 중간체로서 정의되고, 일반식 (II-b)의 중간체는 일반식 (II) (여기서, R1은 OR9을 나타낸다)의 중간체로서 정의된다.
Figure 112009024855625-PCT00010
Figure 112009024855625-PCT00011
상기에 기재된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 분해 방법에 의해, 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미체로 얻어지는 일반식 (I)의 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 대응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법으로는 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 들 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성질체가 요구되는 경우에는, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체는 유리한 apoB 분비 및 MTP 저해 활성, 및 수반되는 지질 저하 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 특히 고지혈증, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 있어서 약제로서 유용하다. 그 결과로서, 본 발명의 화합물은 과잉량의 초저밀도 리포단백질 (VLDL) 또는 저밀도 리포단백질 (LDL)로 인한 질환, 특히 상기 VLDL 및 LDL과 관련된 콜레스테롤로 인한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고지혈증, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 제2형 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 주요 작용 메카니즘은 간세포 및 장 상피세포에 있어서의 MTP (마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질) 활성의 저해, 이것에 의해 VLDL 및 유미지립 생성 감소를 포함하는 것으로 여겨진다. 이것은 고지혈증에 대한 신규하고도 혁신적인 접근책으로, VLDL의 간장에서의 생성 감소 및 유미지립의 장내에서의 생성의 감소를 통해 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키는 것으로 예측된다.
다수의 유전성 및 후천성 질환은 고지혈증을 초래할 수 있다. 이들은 일차성 및 이차성 고지혈증 상태로 분류될 수 있다. 이차성 고지혈증의 가장 일반적인 원인은 당뇨병, 알콜 남용, 약물, 갑상선 기능저하증, 만성 신부전, 신증후군, 담즙울체 및 다식증이다. 일차성 고지혈증은 일반적인 고콜레스테롤혈증, 가족성 복합 고지혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 렘넌트 고지혈증, 유미지립혈증 증후군, 가족성 고트리글리세라이드혈증이다. 본 발명의 화합물은 또한 비만 또는 아테롬성 동맥경화증, 특히 관상동맥 아테롬성 동맥경화증, 특히 아테롬성 동맥경화증과 관련된 일반적인 질환, 예컨대 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환을 앓고 있는 환자를 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증의 퇴행을 일으키고, 아테롬성 동맥경화증의 임상적 귀결, 특히 질병률 및 사망률을 억제시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명은 또한 과잉량의 초저밀도 리포단백질 (VLDL) 또는 저밀도 리포단백질 (LDL)로 인한 질환, 특히 VLDL 및 LDL과 관련된 콜레스테롤로 인한 질환을 앓고 있는 인간 (통상 본 명세서에서는 환자라 함)을 포함한 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 치료 방법은 증상, 예를 들면, 고지혈증, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 증상을 완화시키기 위해 제공된다.
장에 의해 합성되는 Apo B-48은 유미지립의 어셈블리에 필요하므로, 식이 지방의 장내 흡수에 필수적인 역할을 한다. 본 발명은 장벽의 레벨에서 선택적 MTP 저해제로서 작용하는 화합물을 제공한다.
게다가, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 양호한 혼합물 상태로 배합되며, 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 또는 비경구적 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다.
예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 통상의 액체 약제학적 담체; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 약제학적 담체 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 주사제 조성물에 대해서는, 활성 성분의 용해성을 향상시키기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 약제학적 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 약제학적 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁제는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조될 수도 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 액제학적 담체는 임의로 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에로의 활성 성분의 투여를 용이하기 위해 선택될 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 국소용 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 부가염은 대응하는 염기 형태에 대한 이들의 수용성 증가로 인해, 명백히 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 본 발명의 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 "단위 제형"은 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제, 티스푼펄 (teaspoonful), 테이블스푼펄 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제 (예를 들면, 알파 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 충전제 (예를 들면, 락토스, 미결정성 셀룰로스, 인산칼슘 등), 윤활제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탤크, 실리카 등), 붕괴제 (예를 들면, 감자 전분, 전분콜리콜산나트륨 등), 습윤제 (예를 들면, 라우릴황산나트륨) 등과 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 제형, 예를 들면 정제 (삼킬 수 있고 씹을 수 있는 형태), 캡슐 또는 젤캡의 형태를 취할 수 있다. 이러한 정제는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해서도 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용하기 전에 물 및/또는 다른 적절한 액체 담체와 혼합하기 위해 건조 제품으로서 제형화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 임의로 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 경화 식용 유지), 에멀션화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체 (예를 들면, 아몬드유, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜), 감미료, 향미제, 마스킹제 및 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께, 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용가능한 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 농축 (intense) 감미료, 예컨대 아스파탐, 아세술팜칼륨, 시클람산나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드, 수크랄로스 (4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스)를 포함하거나, 바람직하게는 사카린, 사카린나트륨 또는 사카린칼슘, 및 임의로 적어도 하나의 벌크 (bulk) 감미료, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화 글루코스 시럽, 크실리톨, 캐러멜 또는 하니를 포함한다. 농축 감미료는 편리하게도 저농도로 사용된다. 예를 들면, 사카린나트륨의 경우에는, 상기 농도는 최종 제제의 약 0.04% 내지 0.1% (w/v)의 범위일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (w/v) 범위의 큰 농도로 효과적으로 사용될 수 있다.
저용량 제제 중의 쓴 맛이 나는 성분을 마스크할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 향미제는 바람직하게는 과일 향미제, 예컨대 체리, 래즈베리, 블랙커런트 또는 스트로베리 향미제이다. 2종의 향미제의 배합물은 매우 우수한 결과를 산출할 수 있다. 고용량 제제에 있어서는 더욱 강한 약제학적으로 허용가능한 향미제. 예컨대 캐러멜 초콜릿, 민트 쿨, 팬터시 (Fantasy) 등이 요구될 수 있다. 각 향미제는 약 0.05% 내지 1% (w/v) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게는 제제의 환경하에서 맛 및/색상의 변화 또는 손실을 나타내지 않는 향미제가 사용된다.
일반식 (I)의 화합물은 주사, 편리하게도 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들면 볼루스 주사 또는 지속 정맥내 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제를 포함하는 단위 제형, 예를 들면 앰플 또는 다회 용량 (multi-dose) 용기로 제공될 수 있다. 이는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제, 예컨대 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들면 멸균 발열물질 비함유수와 혼합하기 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 직장용 조성물, 예를 들면 통상적인 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장으로 제형화될 수 있다
일반식 (I)의 화합물은 다른 약제와 병용하여 사용될 수 있으며, 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 추가의 지질 저하제를 포함할 수 있으므로, 소위 병용 (combination) 지질 저하 요법을 유도한다. 상기 추가의 지질 저하제는 예를 들면, 고지혈증 관리에 통상 사용되는 공지의 약물, 예를 들면, 본 발명의 배경기술에서 미리 언급된 담즙산 결합수지, 피브르산 유도체 또는 니코틴산일 수 있다. 적절한 추가의 지질 저하제는 또한 다른 콜레스테롤 생합성 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제, 특히 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 HMG-CoA 신타아제 저해제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, CB-1 길항제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에제티미브 등을 포함한다.
HMG-CoA 환원효소 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "HMG-CoA 환원효소 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉진되는 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임 A의 메발론산으로의 생체내 변환을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 "HMG-CoA 환원효소 저해제"는 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 및 아토르바스타틴이다.
HMG-CoA 신타아제 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "HMG-CoA 신타아제 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 효소 HMG-CoA 신타아제에 의해 촉진되는, 아세틸-코엔자임 A 및 아세토아세틸-코엔자임 A로부터의 하이드록시메틸글루타릴-코엔자임 A의 생합성을 억제하는 화합물을 말한다.
HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 DNA의 전사를 블록하는 HMG-CoA 환원효소 전사 저해제이거나, HMG-CoA 환원효소를 단백질로 인코딩하는 mRNA의 번역을 저지하는 번역 저해제일 수 있다. 이러한 저해제는 전사 또는 번역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서의 하나 이상의 효소에 의해 상술한 특성을 갖는 화합물로 생체내 변환될 수 있거나, 상술한 활성을 갖는 대사산물의 축적을 유도할 수 있다.
CETP 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CETP 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, HDL에서 LDL 및 VLDL로의 각종 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 말한다.
ACAT 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "ACAT 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스페라제에 의해 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 말한다.
스쿠알렌 합성효소 저해제는 본 발명의 병용 요법 측면에 있어서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "스쿠알렌 합성효소 저해제"는 달리 언급하지 않는 한, 2개의 파르네실피로포스페이트 분자가 축합하여, 효소 스쿠알렌 합성효소에 의해 촉진되는 스쿠알렌의 생성을 억제하는 화합물을 말한다.
고지혈증의 치료에 있어서의 당해 기술분야의 숙련가는 이하에 나타내는 시험 결과로부터 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 용이하게 결정할 것이다. 통상, 치료적 유효량이 약 0.001 mg/치료할 환자의 체중 kg 내지 약 50 mg/치료할 환자의 체중 kg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/치료할 환자의 체중 kg 내지 약 5 mg/치료할 환자의 체중 kg일 것으로 예상된다. 1일에 걸쳐서 적절한 간격으로 2회 이상의 서브 용량 (sub-dose) 형태로 치료적 유효량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브 용량은 예를 들면, 각각 단위 제형 당 활성 성분 약 0.1 mg 내지 약 350 mg, 특히 약 1 내지 약 200 mg을 함유하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 사용된 특정한 일반식 (I)의 화합물, 치료할 특정한 증상, 치료할 증상 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중 및 전신적인 신체 상태, 및 환자가 복용할 수 있는 다른 약물 (상술한 추가의 지질 저하제 포함)에 따라 다르다. 또한, 1일 유효량은 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다. 따라서, 상술한 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인에 불과하다.
실험 부분:
이하에 기재된 방법에 있어서, 하기 약어가 사용되었다: "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DMA"는 N,N-디메틸-아세트아미드를 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸 -포름아미드를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하며; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미한다.
N-사이클로헥실카보디이미드 N-메틸 폴리스티렌 HL 수지 (1.90 mmol/g)는 노바바이오켐 (Novabiochem) 01-64-021 수지이고; 폴리머 담지 카보네이트 베이스 [폴리스티릴메틸]-트리메틸 암모늄 바이카보네이트 수지 (5.8 mmol/g)는 노바바이오켐 01-64-041 수지이며; 폴리스티렌-카보디이미드 수지 (1.90 mmol/g)는 노바바이오켐 01-64-024 수지이고; 폴리스티렌-N-메틸 모르폴린 HL (3.80 mmol/g) 수지는 노바바이오켐 01-64-0211 수지이며; 폴리스티렌-바이카보네이트 (5.8 mmol/g) 수지는 노바바이오켐 01-064-0419 수지이다. 노바바이오켐 수지는 칼바이오켐 (Calbiochem)-노바바이오켐 AG (Weidenmattweg 4, CH-4448 Laufelfingen, Switzerland)로부터 얻어질 수 있다.
PS-카보디이미드 수지 (폴리스티렌 수지 결합된 N-사이클로헥실카보디이미드) 및 PS-이소시아네이트 수지 (벤질이소시아네이트 작용기를 갖는 1% 가교 폴리스티렌-코-디비닐벤젠 수지)를 Argonaut (Biotage) (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, UK)로부터 얻었다.
엑스트렐루트 (Extrelut)TM는 Merck KgaA (Darmstadt, Germany)의 제품으로, 규조토를 포함하는 숏 칼럼이다. 키랄셀 (Chiralcel) OD, OJ 및 AD는 키랄 고정상 칼럼 재료 (Daicel Chemical Industries, Ltd. (Japan) 제)이다. 프로크롬 (Prochrom)® 동적 축압축 칼럼은 Novasep S.A.S. (Boulevard de la Moselle, B.P. 50 F-54340 Pompey, France)제이다.
A. 중간체의 합성
실시예 A.1:
Figure 112009024855625-PCT00012
의 제조
2-하이드록시-2-페닐-프로피온산메틸 에스테르 (0.1 mol)를 물 (250 ml) 중의 황산 (300 ml) 용액에 가해, 반응 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, DCM (600 ml)에 용해시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하여, 100 ml의 체적이 될 때까지 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (1) 9 g을 얻었다.
실시예 A.2:
Figure 112009024855625-PCT00013
의 제조
무수 에탄올 (2360 ml) 중의 중간체 (1) (1.327 mol)의 혼합물을 교반하여, 진한 황산 (4 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 22 시간 동안 환류시킨 다음에, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 무수 에탄올로 세정하여, 건조시켜, 중간체 (2) (mp. 186-187℃) 120 g을 얻었 다.
에탄올층을 합해, 증발시켜, 얻어진 잔사를 DCM (1450 ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (500 ml로 2회)로 세정하여, 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 50 내지 55℃의 온도에서 DIPE (680 ml)에서 교반시키고, 잔류 DCM을 증류시켜, 농축물을 실온에서 2 시간 이상 정치시켰다. 얻어진 고체를 여과혀, DIPE (120 ml) 및 펜탄으로 세정한 다음에, 40℃에서 건조시켜, 또 하나의 중간체 (2) (mp. 187-188℃) 103.2 g을 얻었다.
Figure 112009024855625-PCT00014
의 제조
이전의 DIPE/펜탄 층을 증발시켜, 잔사를 무수 아세토니트릴 (200 ml)에 용해시킨 다음에, 다시 용매를 증발시켜, 중간체 (3) (mp. 75℃) 166.3 g을 얻었다.
실시예 A.3:
Figure 112009024855625-PCT00015
의 제조
중간체 (2) (0.03 mol)를 클로로포름 (50 ml)에서 교반하였다. 염화티오닐 (0.06 mol)을 가해, 반응 혼합물을 가스 발생이 중지될 때까지, 4 시간 동안 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 용매 증발에 의해 농축시켰다. 클로로포름 (200 ml) 을 가해, 다시 용매를 증발시켜, 잔사를 얻어, 빙수욕에서 ± 5℃로 냉각되는 무수 에탄올 (100 ml)에 서서히 가하였다. 빙욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 (4) (mp: 78-80℃)를 얻었다.
중간체 (5)를 유사하게 제조하나, 중간체 (3)를 출발물질로 하였다.
Figure 112009024855625-PCT00016
의 제조
실시예 A.4:
Figure 112009024855625-PCT00017
의 제조
중간체 (4) (0.0567 mol)와 p-톨루엔 술폰산 (1 g)의 혼합물을 포름산 (500 ml)과 진한 HCl (125 ml)의 혼합물 중에서 3 시간 동안 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 용매 증발에 의해 농축시켜, 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 수용액으로 세정하여, 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 잔사를 실리카 (용리제: 아세트산에틸/헥산 1/9) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (6) (mp. 115-118℃)를 얻었다.
중간체 (7) (mp. 133-135℃)를 유사하게 제조하나, 중간체 (5)를 출발물질로 하였다.
Figure 112009024855625-PCT00018
의 제조
실시예 A.5:
a)
Figure 112009024855625-PCT00019
의 제조
중간체 (1) (0.1 mol)를 에탄올 (500 ml)에 용해시키고, H2SO4를 가해 (5 ml), 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시킨 다음에, 냉각시켜, 에탄올을 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켜, 물 (2 x 200 ml) 및 염수 (100 ml)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 농축시켜, 잔사를 DIPE로 트리튜레이션 (trituration)하고, 여과하여, 건조시켜, 중간체 (8) 18 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00020
의 제조
염화티오닐 (0.255 mol)을 트리클로로메탄 (200 ml) 중의 중간체 (8) (0.03409 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 질소 기류하에서 DCM (125 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. DCM (75 ml) 중의 벤젠아민 (0.230 mol)의 용액을 질소 기류하에서 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 1 M HCl (pH <7이 될 때까지)로 세정하고, 수세하여 (pH=7이 될 때까지), 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 (용리제: (헥산/아세트산에틸 2/1)/CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간체 (9) 10.244 g을 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00021
의 제조
무수 THF (400 ml) 중의 중간체 (9) (0.01985 mol)의 용액을 질소 기류하에서 0℃로 냉각시켰다. LiBH4 (THF 중의 2 M) (0.1 mol)를 질소 기류하에서 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하였다. 에탄올 (100 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HCl 1 M (200 ml) 용액을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 수세하고 (pH=7이 될 때까지), 포화 NaCl 용액으로 세정하여, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/아세트산에틸 1/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류 분획 (6.62 g, 90%)을 주말에 걸쳐서 60℃에서 진공 중에서 건조시켜, 중간체 (10) 를 얻었다.
d)
Figure 112009024855625-PCT00022
의 제조
4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.024 mol)를 질소 기류하에서 피리딘 (75 ml) 중의 중간체 (10) (0.00782 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (300 ml)에 용해시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여, HCl (0.1 M)로 세정하고, 수세하여 (pH=7이 될 때까지), 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔에 용해시켰다. 용매를 2회 증발시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/아세트산에틸 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간체 (11) 3.57 g을 얻었다.
실시예 A.6:
a)
Figure 112009024855625-PCT00023
의 제조
염화티오닐 (0.01551 mol)을 트리클로로메탄 (20 ml) 중의 중간체 (8) (0.0031 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (20 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시 켰다. DCM (20 ml) 중의 벤젠아민 (0.05487 mol)의 용액을 질소 기류하에서 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 물 (20 ml)로 3회 세정하고, 포화 NaCl 용액으로 세정하여, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 1 M HCl (100 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수회 수세하여, 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 얻어진 분획을 DIPE로 처리하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (12) 0.6355 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00024
의 제조
36% HCl 용액 (50 ml) 중의 중간체 (12) (0.00439 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시켰다. 침전물을 여과하였다. 잔사를 DCM (수 ml)에서 1 시간 동안 교반하였다. 헥산을 가해, 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (13) 1.2 g을 얻었다.
실시예 A.7:
Figure 112009024855625-PCT00025
의 제조
36% HCl 용액 (40 ml) 중의 중간체 (9) (0.00469 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시킨 다음에, NaOH 1 M 중 에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (2 x 20 ml)으로 2회 추출하여, 이들의 층으로 분리하였다. 수층을 HCl 용액으로 산성화하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세정하여, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 진공 중에서 건조시켜, 중간체 (14) 1.07 g을 얻었다.
실시예 A.8:
a)
Figure 112009024855625-PCT00026
의 제조
염화티오닐 (0.0426 mol)을 트리클로로메탄 (50 ml) 중의 중간체 (8) (0.00852 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 무수 DCM (60 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (50 ml) 중의 1-프로판아민 (0.1338 mol)의 혼합물을 질소 기류하에서 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 온도를 실온에 이르게 하면서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물, 0.5 M HCl (20 ml) 및 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세정하여, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 이러한 얻어진 분획을 실리카 겔 (용리제: DCM 100%) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (15) 2.694 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00027
의 제조
HCl 용액 (36%, 50 ml) 중의 중간체 (15) (0.00548 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 교반, 환류시켰다. 추가의 HCl 용액 (36%, 20 ml)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시켰다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (16) 0.516 g을 얻었다.
실시예 A.9:
a)
Figure 112009024855625-PCT00028
의 제조
질소 분위기하에서의 반응. 중간체 (15) (0.00478 mol)를 무수 THF (150 ml)에 용해시켜, 0℃로 냉각하였다. LiBH4 (THF 중의 2 M) (0.028 mol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하였다. 에탄올 (20 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl (100 ml)을 가하였다. 아세트산에틸 (125 ml)을 가해, 층을 분리하였다. 유기층을 수세하고, 염수로 1회 세정하여, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켜, 중간체 (17) 1.5 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00029
의 제조
4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.0418 mol)를 피리딘 (75 ml) 중의 중간체 (17) (0.00836 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (250 ml)에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, HCl (0.1 M)로 세정하고, 수세하여 (pH=7이 될 때까지), 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 (2 x 20 ml)에 용해시켰다. 용매를 증발시켜, 잔류 분획을 실리카 겔 (용리제: 헥산/아세트산에틸 2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 분획을 DIPE에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 (18) 3.305 g을 얻었다.
실시예 A.10:
Figure 112009024855625-PCT00030
,
Figure 112009024855625-PCT00031
, 및
Figure 112009024855625-PCT00032
DCM (600 ml) 및 클로로포름 (600 ml) 중의 중간체 (8) (0.14 mol)의 용액을 질소하에 20℃에서 교반한 다음에, 염화티오닐 (79 ml)을 5 분간에 걸쳐서 가해, 반응 혼합물을 4분간 교반, 환류시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 THF (1000 ml)에 용해시켜, 용액을 질소하에 -5℃로 냉각시킨 다음에, THF (100 ml) 중의 에탄아민의 용액 (1.4 mol, 70% 수용액)을 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 그 다음에, 혼합물을 20℃로 가온시켜, 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 (1000 ml)를 가해, 유기층을 분리한 다음에, 물 (3회 400 ml) 및 염수 (400 ml)로 세정하였다. 혼합물을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 트랜스 이성질체 중간체 (19) 및 시스 이성질체 중간체 (20)에서 크로마토그래피로 분리될 수 있는 중간체 (21)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00033
및
Figure 112009024855625-PCT00034
의 제조
37% 진한 HCl 용액 (200 ml) 중의 중간체 (21) (0.043 mol)의 현탁액을 하룻밤 동안 교반, 환류시킨 다음에, HCl 용액 (± 100 ml)을 증류시키고, 잔사를 물 (400 ml)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하여 (2회 200 ml), 합한 추출물을 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 고체 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 처음에 에테르/헥산 1/1, 그 다음에 에테르/헥산 1/0). 생성물 분획을 모아서, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 얻어, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 1: 에테르; 용리제 2: 아세트산에틸/석유 에테르 80/20; 용리제 3: 아세트산에틸). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르 (2회 100 ml)로 세정하여, 고체 잔사 (I) 및 에테르 워시 (II)를 얻었다.
잔사 (I) (9.8 g)를 아세트산에틸로 결정화하고, 얻어진 결정을 모아서, 잔사 (Ia) (4.6 g '트랜스' 이성질체, mp.: 182-187℃)를 얻었다. 에테르 워시 (II)를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: DCM/아세트산에틸 70/30)로 정제한 다음에, 추가로 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: DCM/아세트산에틸 80/20)로 정제하였다. 2개의 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 양 잔류 분획을 아세트산에틸로 결정화하여 모았다. 1개의 얻어진 분획, 잔사 (IIa) 4.9 g을 잔사 (Ia)와 혼합하여, 중간체 (23) (mp.: 182-187℃) 9.5 g을 얻었다. 다른 얻어진 분획, 잔사 (IIb) 2.7 g을 모아서, 중간체 (22) (mp.: 179-182℃)를 얻었다.
실시예 A.11:
a)
Figure 112009024855625-PCT00035
의 제조
물 (200 ml) 중의 NaHCO3 0.15 M의 중간체 (8) (0.15 mol)의 용액을 교반하여, DCM (200 ml) 중의 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드 (Aliquat 336®) (0.15 mol) 및 3-브로모-1-프로펜 (0.75 mol)를 가한 다음에, 반응 혼합물을 20℃에서 4 일간 교반하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM (300 ml)으로 추출하여, 합한 유기층을 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 잔사를 헥산 (500 ml) 중에서 교반한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, 헥산으로 세정하고, 60℃에서 하룻밤 동안 건조시켜, 중간체 (24) 46 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00036
및
Figure 112009024855625-PCT00037
의 제조
28% 진한 HCl 용액 (100 ml) 및 4-메틸벤젠술폰산 (0.7 g)을 포름산 (400 ml) 중의 중간체 (24) (0.13 mol)의 용액에 가한 다음에, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 잔사를 DCM (300 ml)과, 포화 NaHCO3 수용액 (200 ml)에 분배하였다. DCM층을 분리하여, 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르하에 트리튜레이션하여, 고체 (I) 및 모층 (mother layer)을 농축시킨 다음에, 아세트산에틸/헥산으로 결정화하여, 고체 (II)를 얻었다. 고체 (I) 및 (II)를 합해, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/CH3OH 95/5). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 잔사를 헥산하에서 트리튜레이션하였다. 그 다음에, 회수된 잔사 (9.5 g)를 에테르하에 트리튜레이션하여, 여과하였다. 1개의 고체 분획을 모아서, 중간체 (25) ('트랜스' 이성질체, mp.: 138-139℃) 7 g을 얻고, 모아진 모층을 농축시켜, 중간체 (26) ('시스/트랜스' 혼합물 25/75) 2 g을 얻었다.
실시예 A.12:
a)
Figure 112009024855625-PCT00038
의 제조
물 (10 ml) 중의 중간체 (3) (0.0031 mol) 및 NaHCO3 (0.0031 mol)의 용액 및 DCM (10 ml) 중의 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드 (Aliquat 336®) (0.0031 mol) 및 3-브로모-1-프로펜 (0.0031 mol)의 혼합물을 격렬하게 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하여, 건조시키고, 농축시켜, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH3OH/CHCl3 10/90). 순수한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (27)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00039
의 제조
포름산 (100 ml) 및 진한 HCl 용액 (50 ml) 중의 중간체 (27) (0.0165 mol)와 메탄술폰산 (촉매량)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시킨 다음에, 반응 혼 합물을 냉각시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하여, 건조시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (28) 1.81 g을 얻었다.
실시예 A.13:
a)
Figure 112009024855625-PCT00040
의 제조
THF (800 ml) 중의 중간체 (19) (0.0568 mol)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각한 다음에, 브롬화리튬 (0.17 mol) 및 수소화붕소나트륨 (0.17 mol)을 한번에 가해, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (300 ml)을 가해, 혼합물을 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. HCl (1 N, 100 ml)을 가해, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 얻어진 잔사를 에테르하에 트리튜레이션하였다. 그 다음에, 고체 잔사를 여과하고, 에테르로 결정화하여, 중간체 (29) (mp. 122-129℃) 16.3 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00041
의 제조
피리딘 (35 ml) 중의 중간체 (29) (0.0038 mol) 및 염화토실 (0.019 mol)의 용액을 실온에서 (16℃) 20 시간 동안 교반한 다음에, 반응 혼합물을 빙수 (100 ml)에 부어, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수용액을 DCM으로 추출한 다음에 (3회 50 ml), 유기층을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (30) (mp. 130-132℃) 0.9 g을 얻었다.
실시예 A.14:
a)
Figure 112009024855625-PCT00042
의 제조
염화티오닐 (15 ml)을 DCM 중의 중간체 (2) (0.05 mol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. DCM (100 ml)을 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 진한 NH4OH/H2O (100 ml)를 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (31)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00043
의 제조
진한 HCl (60 ml) 및 디옥산 (60 ml) 중의 중간체 (31) (0.05 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반, 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (200 ml)을 가해, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 2-프로판올으로 세정한 다음에, 중간체 (32) 13.1 g을 얻었다.
실시예 A.15:
a)
Figure 112009024855625-PCT00044
의 제조
질소 분위기하에서의 반응. DCM (1000 ml) 중의 4-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘 (0.0345 mol), 중간체 (25) (0.0345 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (0.0517 mol) 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.0517 mol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 아세트산에틸 (400 ml)을 잔사에 가하였다. 유기 용액을 물, 1 N HCl (300 ml), NaHCO3 수용액 (300 ml), 염수 (300 ml)로 세정한 다음에, 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/아세트산에틸 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (33) 5.16 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00045
의 제조
무수 아세토니트릴 (60 ml) 중의 중간체 (33) (4.5 g, 0.0087 mol) 및 트리페닐포스핀 (2.28 g, 0.0087 mol)의 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 피롤리딘 (0.75 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.5 g, 5 mol%)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (80 ml)을 가해, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (4 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 염기 추출물을 1 N HCl로 산성화한 다음에, DCM (3 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜, 여과시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (34) 2.82 g을 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00046
의 제조
DMF (6 ml) 중의 중간체 (34) (0.001 mol), 탄산칼륨 (0.003 mol) 및 요오도메탄 (0.065 ml)의 혼합물을 실온에서 92 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 붓고, 얻어진 고체를 여과하여, 바이오타지 (Biotage) 플래시 크로마토크래피 (용리제 1: DCM; 용리제 2: 헥산/아세트산에틸 4/1 → 3/1 → 2/1 → 1/1 → 1/2)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중에서 하룻밤 동안 교반하여, 중간체 (35) (mp. 190-191℃; 트랜스)를 얻었다.
실시예 A.16:
a)
Figure 112009024855625-PCT00047
의 제조
중간체 (3) (0.05 mol)를 DCM (100 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (0.2 mol)을 가해, 혼합물을 교반하였다. 몇 방울의 DMF를 가해, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. DCM을 가한 다음에, 다시 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 교반하여, 진한 NH4OH/물 1/1 (50 ml; 1/1)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켜, 중간체 (36) 16 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00048
의 제조
진한 HCl (60 ml) 및 디옥산 (60 ml) 중의 중간체 (36) (0.05 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반, 환류시켰다. 물 (200 ml)을 가하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜, 물 및 2-프로판올로 세정한 다음에, 건조시켜, 중간체 (37) 13.2 g을 얻었다.
실시예 A.17:
Figure 112009024855625-PCT00049
의 제조
중간체 (6) (0.154 mol)를 DCM (200 ml) 중에서 교반하여, DMF (5 방울)을 가한 다음에, 염화티오닐 (37 ml)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반, 환류시킨 다음에, 용매를 증발시켰다. 새로운 DCM (100 ml)을 가해, 용매를 2회 증발시켜, 중간체 (38)를 얻었다.
실시예 A.18:
a)
Figure 112009024855625-PCT00050
의 제조
처음에, 카복실산을 DCM (100 ml, p.a.) 및 염화티오닐 (7 ml) 중에서 환류시킴으로써, 2-메톡시-3-피리딘카복실산을 이의 산염화물로 전환시켰다. 용매를 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 (75 ml) 중의 이러한 잔사 (0.024 mol)의 혼합물에, DCM (150 ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (0.024 mol)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH3OH/CH2Cl2 1/99). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 중간체 (41) 7.38 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00051
의 제조
메탄올 (50 ml) 중의 중간체 (41) (7 g, 0.021 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (1 g)으로 수소화하였다. 수소 (1 당량) 취입 후에, 촉매 를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 2-프로판올 중의 소량의 HCl를 가해, 백색 고체를 얻어, 중간체 (42) 4.08 g을 얻었다.
실시예 A.19:
a)
Figure 112009024855625-PCT00052
의 제조
톨루엔 (160 ml) 중의 1-(에톡시카보닐)-4-아미노피페리딘 (0.065 mol), 트리에틸아민 (0.09 mol)의 혼합물을 빙욕에서 교반하였다. 톨루엔 (40 ml)에 용해된 2-메톡시-5-클로로벤조일 클로라이드 (0.072 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 물을 가하였다. 유기층을 분리하여, 2회 수세하고, 건조시켜, 증발시켰다. 고체 잔사를 DIPE로 결정화하여, 중간체 (43) (mp. 113.2℃) 16.2 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00053
의 제조
중간체 (43) (0.044 mol), 수산화칼륨 (12 g), 이소프로판올 (150 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 교반하여, 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 잔사를 물과 클로로포름의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 2회 수세하고, 건조시켜, 증발시켰다. 잔사를 메틸이소부틸케톤에 용해시켜, HCl로 포화된 이소프로판올을 가해 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 (44) 9.1 g을 얻었다.
중간체 (45)를 유사하게 제조하나, 시스-4-아미노-3-메톡시-피페리딘-1-카복 실산에틸 에스테르 및 2-메톡시-벤조산을 출발물질로 하였다.
Figure 112009024855625-PCT00054
실시예 A.20:
Figure 112009024855625-PCT00055
의 제조
6-아미노-n-헥산산 (0.01 mol)을 프로판올 (30 ml)에 용해시켜, 황산 (1 ml)을 가해, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 중간체 (46) 2.1 g을 얻었다.
실시예 A.21:
Figure 112009024855625-PCT00056
의 제조
프로판올 (40 ml) 중의 (S)-2-아미노펜탄디오산 (0.0068 mol) 및 황산 (0.00816 mol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 건조시켜, 중간체 (47)를 얻었다.
실시예 A.22:
Figure 112009024855625-PCT00057
의 제조
황산 (0.00816 mol)을 이소프로판올 (40 ml) 중의 (S)-2-아미노펜탄디오산 (0.0136 mol)의 용액에 가해, 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 중간체 (48)를 얻었다.
실시예 A.23:
Figure 112009024855625-PCT00058
의 제조
황산 (0.012 mol)을 이소프로판올 (30 ml) 중의 4-아미노부탄산 (0.01 mol)의 용액에 가해, 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 중간체 (49)를 얻었다.
실시예 A.24:
a)
Figure 112009024855625-PCT00059
의 제조
N6-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-1-리신 (5 g)을 메탄올 (100 ml, 무수)에 용해시킨 다음에, 탄산세슘 (17 g, 0.5 당량)을 가하였다. 용액을 10 분간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 톨루엔과 동시 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 (30 ml, 무수)에 용해시켜, 1-요오도프로판 (18 g, 10 당량)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 온도를 가능한 한 낮게 유지하면서, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시켜, 에테르 로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 아세트산에틸/헥산 1/4). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에서 교반하고, 여과하여, 중간체 (50) 2 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00060
의 제조
중간체 (50) (4 g, 0.0078 mol)를 DCM (30 ml)에 용해시켜, TFA (10 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 TLC이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 온도를 가능한 한 낮게 유지하면서, 용매를 감압하에 증발시켜, 중간체 (51)를 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00061
의 제조
중간체 (51) (0.0078 mol)를 DCM (200 ml)에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 (200 ml)을 가해, 반응 혼합물을 질소하에 20 분간 교반하였다. 그 다음에, 1-메틸에틸-카보노클로리드산 에스테르 (11.4 ml)을 조금씩 가하였다. 반응물을 교반하여, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 수세하여, 건조시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (52) 3.5 g을 얻었다.
d)
Figure 112009024855625-PCT00062
의 제조
중간체 (52) (3.5 g, 0.007 mol)를 아세토니트릴 (40 ml)에 용해시킨 다음에, 피페리딘 (10 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 건조시켰다. 조제의 잔사로서 다음 단계에서 그대로 사용하는 중간체 (53)를 얻었다.
실시예 A.25:
a)
Figure 112009024855625-PCT00063
의 제조
염화티오닐 (0.0965 mol)을 DCM (150 ml)에 용해된 2-(4-모르폴리닐)-벤조산 (0.029 mol) 용액에 적가하였다. 그 다음에, 몇방울의 DMF를 가해, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 약간의 DCM을 가해, 다시 용매를 증발시켰다. 다시 약간의 DCM을 가하였다. 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (0.029 mol)을 반응 혼합물에 가하였다. 그 다음에, 포화 NaHCO3 수용액 (75 ml)을 반응 혼합물에 가해, 2 시간 동안 교반하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 (54) 10.06 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00064
의 제조
DCM (150 ml) 및 THF (10 ml) 중의 중간체 (54) (0.026 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (2 g)로 수소화하였다. 촉매를 여과하였다. 그 다음에, 약간의 여분의 카본에 담지된 팔라듐 10% (2 g)을 여액에 가하였다. 이 혼합물을 수소 (전공정에 대하여 1 당량)로 다시 수소화하였다. 촉매를 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 (55) 5.3 g을 얻었다.
실시예 A.26:
a)
Figure 112009024855625-PCT00065
및
Figure 112009024855625-PCT00066
의 제조
중간체 (2)를 AD-H 칼럼 (20 x 250 mm) 상에서 50 ml/min (용리제: CO2/(0.1% 2-프로판올을 함유한 메탄올) 85/15)의 유량으로 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼 오븐을 40℃로 세트하고, 노즐 압력은 100 바이었다. 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (56) 및 중간 체 (57) OR (광회전도): -7.46 °(c = 0.7502 w/v %, MeOH, 20℃, 365 nm)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00067
의 제조
중간체 (57) (0.000308 mol, 0.1 g)를 DCM (3 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (0.045 ml) 및 DMF (1 방울)를 가해, 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, DCM (3 ml)을 다시 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (6 ml)에 서서히 가해, 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 빙욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 그 다음에, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (100% CH2Cl2 내지 2% MeOH/CH2Cl2). 1개의 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (58)를 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00068
및
Figure 112009024855625-PCT00069
의 제조
중간체 (58) (0.00284 mol, 1 g)를 p-톨루엔술폰산 (0.050 g), 포름산 (25 ml) 및 진한 염산 (6 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔사를 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (아세트산에틸/헥산 1/9). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (59) 0.74 g 및 중간체 (60) 0.75 g을 얻었다.
실시예 A.27:
a)
Figure 112009024855625-PCT00070
의 제조
2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산 (6.33 g, 0.0287 mol)을 DCM (150 ml)에 용해시켜, DMF (1 방울)를 가하였다. 그 다음에, 염화티오닐 (8.34 ml, 0.1148 mol, 4 당량)을 가해, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜, DCM (150 ml)을 다시 가하였다. 용매를 증발시켜, DCM (150 ml)을 세번째로 가하였다. 그 다음에, 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (5.46 g, 0.0287 mol) 및 포화 NaHCO3 수용액 (75 ml)을 가해, 2층 시스템을 실온에서 교반하였다. 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH3OH/CH2Cl2 1/9). 원하는 분획을 모아서, 용 매를 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 이소프로필에테르로 결정화하여, 중간체 (61) 10.03 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00071
의 제조
메탄올 (100 ml) 중의 중간체 (61) (7 g, 0.017 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (2 g)로 수소화하였다. 수소 (1 당량) 취입 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 (62)를 얻었다.
실시예 A.28:
Figure 112009024855625-PCT00072
및
Figure 112009024855625-PCT00073
의 제조
중간체 (25)를 AD-H 칼럼 (20 x 250 mm) 상에서 50 ml/min (용리제: CO2/(0.1% 2-프로판올을 함유한 CH3OH) 85/15)의 유량으로 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼 오븐을 40℃로 세트하고, 노즐 압력은 100 바이었다. 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (63) (1R, 4S) 7.23 g 및 중간체 (64) (1S, 4R) 7.55 g를 얻었다.
실시예 A.29:
a)
Figure 112009024855625-PCT00074
의 제조
2-메톡시벤조산 (10.655 g, 0.0699 mol)을 DCM (100 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (10.09 ml, 0.1398 mol, 2 당량) 및 DMF (1 방울)를 가해, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, DCM (100 ml)을 다시 가하였다. 용매를 증발시켜, DCM (100 ml)을 다시 가하였다. 그 다음에, 1-벤질-4-(메틸아미노)피페리딘 (14.2 g, 0.0699 mol) 및 포화 NaHCO3 수용액 (50 ml)을 가하였다. 2층 시스템을 교반하여, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 (65) 22.83 g을 가하였다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00075
의 제조
메탄올 (250 ml) 중의 중간체 (65) (0.067 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (2 g)로 50℃에서 수소화하였다. 수소 (1686 ml) 취입 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 (66) 16 g을 얻었다.
실시예 A.30:
a)
Figure 112009024855625-PCT00076
의 제조
시안화트리메틸실릴 (48 ml, 0.36 mol) 및 요오드화아연 (0.114 g, 0.00036 mol)을 3-아세틸-1-플루오로벤젠 (44.6 ml, 0.36 mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 서서히 가열하였다 (온도를 15분 마다 10℃ 상승시켰다). 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔과 동시 증발시켜, 중간체 (67)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00077
의 제조
메탄올 (400 ml)을 0℃로 냉각하고, 용매를 HCl 가스로 포화시켰다. 냉각된 중간체 (67) (85.4 g, 0.36 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. NaHCO3 용액을 pH 7이 될 때까지 가해, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (68) 55.3 g을 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00078
의 제조
중간체 (68) (5.8 g, 0.02 g)를 메탄술폰산 (36 ml)에 용해시켜, 용액을 80℃로 가열하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 물로 켄칭 (quenching)하여, 아세트산에틸을 가하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2). 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 제 1 분획을 3-플루오로-α-메틸렌-벤젠아세트산메틸 에스테르로서 동정하였다. 제 2 분획을 아세트산에틸에 용해시켜, 용액을 NaOH 용액, 그 다음에 황산 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 (69) 1.2 g을 얻었다.
d)
Figure 112009024855625-PCT00079
및
Figure 112009024855625-PCT00080
의 제조
중간체 (69) (10 g, 0.06 mol)를 B (80 ml)에 용해시켜, 용액을 100℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 침전물을 여과하여, DCM으로 세정하였다. 혼합물을 다시 하룻밤 동안 반응시켜, 다시 침전물을 여과하고, DCM으로 세정하여, 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 각 잔사를 소량의 메탄올에 용해시켰다. 그 다음에, DCM을 가해, 용액을 HCl (1 N)로 세정하였다. 2개의 분획의 용매를 증발시켜, 중간체 (70) 1.8 g 및 중간체 (71) 2.67 g을 얻었다.
e)
Figure 112009024855625-PCT00081
의 제조
중간체 (70) (0.2 g, 0.000602 mol)를 DCM (6 ml)에 용해시킨 다음에, 염화티오닐 (10 g, 0.0015 mol, 2.5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 무수 에탄올 (2 ml)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (72)를 얻었다.
f)
Figure 112009024855625-PCT00082
의 제조
중간체 (72)를 포름산 (2 ml)과 진한 HCl (2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH3OH/CH2Cl2 1/9). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (73)를 얻었다.
실시예 A.31:
a)
Figure 112009024855625-PCT00083
의 제조
DCM (100 ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (7 g, 0.037 mol)의 혼합물을, DCM (100 ml) 중의 2-메톡시벤조일 클로라이드 (6.4 g, 0.037 mol)의 혼합물에 가하였다. 그 다음에, 탄산수소나트륨 (100 ml) 용액을 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, 중간체 (74) 10.6 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00084
의 제조
메탄올 (150 ml) 중의 중간체 (74) (10.7 g, 0.033 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (1 g)로 수소화하였다. 수소 (1 당량) 취입 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올에 용해시켜, 용액을 2-프로판올 중의 염산 용액으로 산성화하였다. 생성물을 이 용액으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (75) 8.3 g을 얻었다.
실시예 A.32:
a)
Figure 112009024855625-PCT00085
의 제조
2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (0.1 g, 0.000436 mol)을 무수 DCM (4 ml)에 용해시키고, 1-(페닐메틸)피페라진 (0.077 g) 및 트리에틸아민 (0.061 ml, 1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 수세하고, 수층을 DCM으로 추출하여, 중간체 (76)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00086
의 제조
메탄올 (100 ml) 중의 중간체 (76) (0.00308 mol)의 혼합물을 HCl (5 ml)로 포화된 2-프로판올의 존재하에 촉매로서 카본에 담지된 팔라듐 10% (0.050 g)로 수소화하였다. 반응 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 (77) 0.46 g을 얻었다.
실시예 A.33:
a)
Figure 112009024855625-PCT00087
의 제조
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리딘카복실산 (11.9 g, 0.0538 mol)을 DCM (10 ml)에 용해시키고, 염화티오닐 (12.7 g) 및 DMF 1 방울을 가하였다. 반응 혼합물을 90 분간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 여분의 DCM (10 ml)을 가해, 증발시켰다. 추가의 DCM (10 ml)을 가한 다음에, 증발시켰다. 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (10.20 g) 및 포화 NaHCO3 수용액 (5 ml)을 가해, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 여분의 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액을 수회 가해, 유기층을 분리하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 (84) 4.24 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00088
의 제조
메탄올 중의 중간체 (84) (4.24 g, 0.0107 mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄에 담지된 팔라듐 (2 g)으로 수소화하였다. 수소 (1 당량) 취입 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 (85)를 얻었다.
실시예 A.34:
a)
Figure 112009024855625-PCT00089
의 제조
중간체 (71) (0.2 g, 0.00052 mol)를 에탄올 (5 ml)에 용해시켜, 황산 (0.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10초간 예비 교반한 다음에, 100℃에서 2 시간 동안, 그 다음에 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 (87)를 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00090
의 제조
중간체 (87) (0.00052 mol)를 포름산 (2 ml)에 용해시켜, 진한 염산 (1 ml) 및 p-톨루엔 술폰산 (촉매량)을 가하였다. 용액을 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 용매를 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 원하는 분획을 모아서, 워크업하여, 중간체 (88)를 얻었다.
실시예 A.35:
a)
Figure 112009024855625-PCT00091
의 제조
시안화트리메틸실릴 (0.05 mol) 및 요오드화아연 (50 mg)을 1-아세틸-4-브로 모벤젠 (5 g, 0.05 mol)에 가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 5.5 시간 동안, 그 다음에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 톨루엔으로 세정하고, 여액을 증발시켜, 중간체 (89) 15 g을 얻었다.
b)
Figure 112009024855625-PCT00092
의 제조
중간체 (89) (0.05 mol)를 염산 (150 ml)으로 포화된 냉각된 메탄올 용액에 가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반, 환류시키고, NaHCO3 포화 용액 (220 ml)으로 중화시켜, DCM (100 ml)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 (90) 15 g을 얻었다.
c)
Figure 112009024855625-PCT00093
의 제조
황산 (50%) (300 ml) 중의 중간체 (90) (0.05 mol)의 용액을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, DCM 및 2-프로파논에 용해시켰다. 혼합물을 이의 층으로 분리하였다. 수층을 DCM (200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 헥산을 가하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 잔사 4 g을 얻었다. 잔사 를 2-프로파논으로 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 중간체 (91) 1 g을 얻었다.
d)
Figure 112009024855625-PCT00094
의 제조
중간체 (94) (0.1 g, 0.0002 mol)를 아세토니트릴 (2 ml)에 용해시켜, 중간체 (91) (0.09 g, 0.0002 mol) 및 트리에틸아민 (0.033 ml)을 가하였다. 혼합물을 6일간 교반하였다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: 0.25% NH4HCO3 수용액; 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 (92) 0.031 g을 얻었다.
실시예 A.36:
Figure 112009024855625-PCT00095
의 제조
중간체 (42) (0.0043 mol)를 2-프로판올 (10 ml)에 용해시켰다. 수산화칼륨 (2.38 g)을 가해, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으 로 냉각시켰다. 과잉량의 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (93)를 얻었다.
실시예 A.37:
Figure 112009024855625-PCT00096
의 제조
2-메톡시-N-4-피페리디닐벤즈아미드 모노하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.000426 mol)을 DCM에 용해시켰다. 처음에, 1,1'-카보닐비스이미다졸 (0.083 g, 1.2 당량), 그 다음에 트리에틸아민 (0.120 ml)을 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 수세하고, 이솔루트 (Isolute)를 통해 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 요오도메탄을 가해, 혼합물을 진탕시켰다. 그 다음에, 용매 및 과잉량의 요오도메탄을 진공 중에서 증발시켜, 중간체 (94) 0.127 g을 얻었다.
최종 화합물의 제조 시에 사용된 다른 중간체 화합물은 당해 기술분야에 공지된 화합물, 예컨대 4-(페닐카복사미도)피페리딘, 4-(2-메톡시벤즈아미도)피페리딘, 2-메틸-N-4-피페리디닐-벤즈아미드, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-4-피페리디닐-벤즈아미드, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-벤즈아미드, N-4-피페리디닐-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카복사미드, 3-하이드록시-6-메톡시벤조산, 1-벤조일-피페라진, 1-(2-메톡시벤조일)-피페라진, 피페라진 -1-일-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메타논, 글리신산메틸, 글리신산에틸 하이드로클로라이드, 글리신산 tert-부틸, N6-아세틸-L-리신 메틸 에스테르, N6-아세틸-L-리신 에틸 에스테르, 글리신산에틸, 에틸 (R)-알라니네이트 하이드로클로라이드, 에틸 (S)-알라니네이트 하이드로클로라이드, 에틸 N-메틸글리시네이트 하이드로클로라이드, β-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, (R)-발린 에틸 에스테르, 에틸 D-발리네이트 하이드로클로라이드, 에틸 L-발리네이트 하이드로클로라이드, 에틸 L-류시네이트 하이드로클로라이드, L-세린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, (S)-아스파르트산디에틸 에스테르 하이드로클로라이드, 2-에톡시카보닐-피페리딘, 3-에톡시카보닐-피페리딘, L-글루타민 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, 디에틸 L-글루타메이트 하이드로클로라이드, (R)-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, (S)-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산메틸 에스테르 하이드로클로라이드, (R)-페닐글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, (S)-페닐글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, (R)-페닐알라닌 에틸 에스테르, (S)-페닐알라닌 에틸 에스테르, 타이로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, 트립토판 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, tert-부틸 글리시네이트, tert-부틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드, tert-부틸 D-알라니네이트 하이드로클로라이드, N-메틸글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, tert-부틸 β-알라니네이트 하이드로클로라이드, L-발린 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 L-류시네이트 하이드로클로라이드, O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, L-아스파르트산 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클 로라이드, L-글루타민 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, L-글루탐산 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 리신, N6-카복시-, 디-tert-부틸 에스테르, 하이드로클로라이드; L-프롤린 tert-부틸 에스테르, D-프롤린 tert-부틸 에스테르, (4R)-4-(1,1-디메틸-에톡시)-L-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르, R-아미노-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, S-아미노-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, L-페닐-알라닌 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, D-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, L-타이로신 tert-부틸 에스테르, L-트립토판 tert-부틸 에스테르, L-아스파라긴 tert-부틸 에스테르, 4-아미노-부티르산프로필 에스테르, 4-아미노부티르산프로필 이소프로필 에스테르이다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1:
아세토니트릴 (30 ml) 중의 중간체 (30) (0.0017 mol), 4-(페닐카복사미도)피페리딘 (0.0034 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.0051 mol)의 혼합물을 8일간 교반, 환류시킨 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (10 ml)에 용해시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 아세트산에틸), 화합물 (17)을 얻었다.
실시예 B.2:
PS-카보디이미드 수지 (0.170 g)를 DCM (2 ml)에 가해, DCM (0.5 ml) 중의 중간체 (13) (0.000135 mol)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 진탕시켰다. DCM (0.5 ml) 중의 4-(페닐카복사미도)-피페리딘 (0.00095 mol)의 용액을 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 수지를 DCM (3 x 3 ml)으로 세정하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 DCM (1 ml)에 용해시켜, 용액을 PS-이소시아네이트 수지 (100 mg)에 가한 다음에, 하룻밤 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하여, 수지를 DCM (3 x 3 ml)으로 세정하고, 여액을 증발시켜, 화합물 (2)을 얻었다.
실시예 B.3:
DCM (100 ml) 중의 중간체 (25) (0.004 mol), N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (0.004 mol), N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.006 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (0.006 mol) 및 4-메틸모르폴린 (0.016 mol)의 혼합물을 질소하에 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (300 ml)로 희석한 다음에, HCl (0.5 N, 100 ml), 포화 NaHCO3 수용액 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 아세트산에틸/헥산 75/25). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (13) (mp. 103-107℃) 1.2 g을 얻었다.
실시예 B.4:
중간체 (6) (0.0001 mol)를 DCM (3 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (0.001 mol)을 가하였다. 튜브를 캡핑한 다음에, 2 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 완만한 질소 기류하에 증발시켰다. DCM (3 ml)을 가한 다음에, 다시 증발시켰다. 4- 아미노-5-클로로-2-메톡시-N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (0.0002 mol) 및 폴리스티렌-N-메틸 모르폴린 HL 수지 (0.0002 mol)를 가하였다. DCM (4 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 (16 시간) 진탕시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하였다. 수지를 DCM (3 ml)으로 1회 린스하였다. 그 다음에, PS-이소시아네이트 수지 (0.0004 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DCM으로 세정하여, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 원하는 분획을 모아서, 워크업하여, 화합물 (24) 0.027 g을 얻었다.
실시예 B.5:
THF (1 ml) 중의 1-(2-메톡시벤조일)-피페라진 모노하이드로클로라이드 (0.0001 mol), 폴리스티렌-카보디이미드 (1.90 mmol/g) 수지 (0.0002 mol, 0.105 g), 폴리스티렌-N-메틸 모르폴린 HL (3.80 mmol/g) 수지 (0.0005 mol, 0.132 g), DCM (1 ml) 중의 중간체 (6) (0.00015 mol)의 용액 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (0.0015 mol, 0.020 g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 과잉량의 HOBT를 제거하도록 폴리스티렌-바이카보네이트 (5.8 mmol/g) 수지 (0.0005 mol, 0.086 g)를 스캐빈져로서 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 진탕시키고, 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 원하는 분획을 모아서, 워크업하여, 화합물 (27)을 얻었다.
실시예 B.6:
DCM 중의 중간체 (38) (0.0175 mol)의 혼합물을 DCM (50 ml) 중의 N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (0.0175 mol) 및 4-메틸모르폴린 (0.0175 mol)의 교반 혼합물에 가한 다음에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 10% NaHCO3 용액, HCl (1 N) 및 염수로 세정한 다음에, 혼합물을 건조시켜, 여과하였다. 조제의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 1: 디에틸에테르; 용리제 2: 아세트산에틸/헥산 1/1). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (25) (mp. 112-115℃) 5.1 g을 얻었다.
실시예 B.7:
화합물 (25) (0.0137 mol)을 고속 액체 크로마토그래피 (고정상: OD 키랄셀) (용리제: 헥산/에탄올 50/50)에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 각각 2-프로판올/DIPE하에 트리튜레이션한 다음에, 원하는 생성물을 모아서, 화합물 (32) 2.66 g 및 화합물 (33) 2.71 g을 얻었다.
실시예 B.8:
화합물 (26) (0.0159 mol)을 고속 액체 크로마토그래피 (고정상: OJ 키랄셀) (용리제: 헥산/에탄올 50/50)에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 소량의 2-프로판올로 트리튜레이션한 다음에, 원하는 생성물을 모아서, 화합물 (34) 3.23 g 및 화합물 (35) 3.18 g을 얻었다.
실시예 B.9:
중간체 (32) (0.029 mol), 2-메톡시-N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (0.029 mol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (0.035 mol)의 혼합물을 DCM (300 ml)에서 교반하고, N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.035 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하여, 디이소프로필에틸아민 (10 ml)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음에, 희석된 HCl 용액으로 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하여, 유기층을 NaHCO3 용액으로 3회 세정하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 2-프로판올로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 실리카 겔 (용리제: DCM/메탄올 99/1, 95/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션한 다음에, 원하는 생성물을 여과하여, 건조시켰다 (1.51 g). 이 잔사의 일부 (0.150 g)를 키랄 크로마토그래피 (AD 키랄상 500 g으로 로딩된 5 cm 내경의 프로크롬® 동적 축압축 칼럼) (110 ml/min의 유량의 헥산/에탄올 50/50의 혼합물을 이용한 등용매 용리)에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (43) 67 mg 및 화합물 (44) 69 mg을 얻었다.
실시예 B.10:
중간체 (37) (0.027 mol)를 실온에서 디옥산 (100 ml)에서 교반하였다. 염 화티오닐 (0.2 mol)을 가해, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. DCM (100 ml)을 잔사에 가한 다음에, 다시 증발시켰다. 잔사를 DCM (100 ml)에 용해시켰다. DCM (50 ml) 중의 2-메톡시-N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (0.027 mol)의 용액을 가하였다. NaHCO3 용액 (50 ml)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: DCM/메탄올 99/1 내지 97/3) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올 (4 일간에 걸쳐, 교반하면서)로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 (37) 6.9 g을 얻었다.
용리제 (유량: 80 ml/min)로서 메탄올을 사용한 키랄셀 OD (250 g, 20 ㎛, 칼럼 직경 50 mm, 칼럼 길이 21 cm) 상에서 고속 액체 크로마토그래피로 화합물 (37)을 정제하여, 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획 그룹을 모아서, 이들의 용매를 증발시켰다. 각각의 잔사를 DIPE에서 20 시간 동안 교반한 다음에, 여과하고, 건조시켜, 화합물 (40) 3.02 g 및 화합물 (41) 2.72 g을 얻었다.
실시예 B.11:
a) 12 N HCl (3 ml) 및 디옥산 (3 ml) 중의 화합물 (35) (0.00092 mol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해 시킨 다음에, 묽은 염산으로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, 4-[4-(2-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카보닐]-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (중간체 (78)) (1S, 4R); OR = +23°(c = 0.4000 w/v %, EtOH, 20℃, 589 nm)) 0.024 g을 얻었다.
b) 염화티오닐 (0.02 mol) 및 DMF (3 방울)을 DCM (100 ml) 중의 중간체 (78) (0.0058 mol)의 용액에 가한 다음에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 잔사를 DCM에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 교반한 다음에, 글리신산에틸 (0.01 mol)을 가한 후, NaHCO3 수용액 (50 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하여, 층을 분리하였다. 유기층을 1 N 염산으로 세정하여, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: DCM/메탄올 99/1 내지 90/10) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올/DIPE로 결정화한 다음에, 원하는 생성물을 모아서, 화합물 (48) (1S, 4R) 2.78 g을 얻었다.
실시예 B.12:
중간체 (35) (0.000061 mol)를 DCM (19 ml)에 용해시키고, DCM/TFA (9/1) (1 ml)를 가한 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (9 ml)에 용해시켜, 용액을 10% Na2CO3 수용액으로 세정한 다음에, 엑스트렐루트®를 통해 여과하여, 필터를 DCM (2 x 3 ml)으로 세정하였다. 여액을 모아서, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DCM (14 ml)에 용해시켜, 용액 (I)을 얻었다.
용액 (I) (1 ml)을 실온에서 DMF (1 ml) 중의 2,3-디메톡시-벤조산 (0.000091 mol) 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.000122 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.000134 mol)의 교반 용액에 가한 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸-4-피리딘아민을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 80 시간 동안 진탕시킨 다음에, 용매를 증발시켜, 잔사를 메탄올 (2 ml) 및 물 (0.5 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하였다. 원하는 분획을 모아서, 워크업하여, 화합물 (49)을 얻었다.
실시예 B.13:
화합물 (62)을 DCM (1 ml)에 용해시켰다. TFA (0.4 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕시킨 다음에 (500 rpm), 주말에 걸쳐서 실온에서 진탕시켰다 (400 rpm). 반응 혼합물을 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼: Xterra Prep MS C18, 입경: 5 ㎛; 길이: 10 cm, 내경: 19 mm, 용리제: (H2O 중의 0.2% NH4HCO3)/CH3OH/아세토니트릴 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. DCM (3 ml)을 잔사에 가한 다음에, 다시 증발시켜, 화합물 (63) 0.031 g을 얻었다.
실시예 B.14:
화합물 (243) (0.0215 mol)을 다이셀 키랄팍 (Daicel Chiralpak) AD (2 kg, 1000 Å, 직경: 20 ㎛; 용리제: 에탄올 100%, 유량: 750 ml/min) 상에서 역상 HPLC러 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획 그룹을 모아서, 이들의 용매를 증발시켰다. 각각의 잔사를 DIPE에서 교반하여, 여과하고, 건조시켜, 화합물 (245) (OR: +32.8° (589 nm에서, CH3OH, 20℃)) 및 화합물 (244), (OR: -37.55°(589 nm에서, 26.1 mg/5 ml, CH3OH, 20℃))을 얻었다.
실시예 B.15:
a) THF (100 ml) 중의 화합물 (45) (0.0186 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00037 mol)의 용액을 교반하여, 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (0.0186 mol)을 가해, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하면서 4 시간 동안 교반하였다. 여분의 수소화붕소나트륨 (0.22 g)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: (H2O 중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10); 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켜, 수세하고, 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하 여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, (1R, 4S)-4-[4-(2-메톡시-벤조일아미노)-피페리딘-1-카보닐]-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 [중간체 (79)] (OR: -25.38°(589 nm에서, 0.532 w/v %, 20℃, 에탄올)) 5.65 g을 얻었다.
b) 중간체 (79) (0.0078 mol) 및 4-메틸-모르폴린 (3 ml)을 DCM (40 ml)에 용해시켰다. 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (0.0075 mol), 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.010 mol), 그 다음에 중간체 (46) (0.0078 mol)를 반응 혼합물에 가해, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수세하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/아세트산에틸 1/1 내지 1/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (246) (1R, 4S) 3.1 g을 얻었다.
실시예 B.16:
중간체 (25) (10 g; 0.0297 mol)를 DCM (150 ml, p.a.)에 용해시켰다. 그 다음에, 소량의 DMF를 염화티오닐 (20 ml)과 함께 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음에, 용매를 증발시켰다. 중간체 (42) (6.99 g; 1 당량), 포화 NaHCO3 수용액 (150 ml) 및 DCM (150 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 유기층을 분리하여. 분리된 유기층을 건조시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올 및 이소프로필에테르로 결정화하였다. 침전물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (역상; NH4HCO3 용액을 유기 용매와 병용 하여, 완충용액으로 사용하였다). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 AD-H 칼럼 (60% 메탄올 및 0.1% 이소프로필알콜; 유량: 50 ml/min) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (265) 2.0 g 및 화합물 (266) 2.3 g을 얻었다.
실시예 B.17:
a) 화합물 (265) (2 g, 0.0036 mol)을 THF (18 ml, 무수)에 용해시켰다. 반응물을 질소로 버블링한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.083 g, 2 mol%)을 가하였다. 혼합물을 빙욕으로 0℃로 냉각한 다음에, 수소화붕소나트륨 (0.0036 mol)을 가하였다. 냉각을 4 시간 동안 계속하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 그 다음에, 아세톤을 가해 (0.5 ml), 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켜, HCl (1 N)을 가하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 1/99 내지 10/90). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3OH/CH2Cl2에 용해시켜, 용액을 활성탄 노릿 (Norit)으로 처리하였다. 혼합물을 데칼리트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (80)를 얻었다.
b) 중간체 (80) (0.00194 mol, 1 g)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (0.00388 mol, 0.282 ml) 및 몇방울의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 90분간 환류시켰다. 용매를 증발시켜, DCM (10 ml)을 가하였다. 다시 용매를 증발시켰다. 원료를 DCM (10 ml)에 용해시켜, 3-아미노프로피온산메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.00194 mol, 0.272 g)를 가하였다. 이 혼합물에, 포화 NaHCO3 수용액 (10 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: 0.25% NH4HCO3 수용액; 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 제 1 분획으로서 화합물 (254) 0.16O g 및 제 2 분획으로서 화합물 (255) 0.244 g을 얻었다.
실시예 B.18:
a) THF (80 ml) 중의 화합물 (46) (0.0139 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00083 mol)의 용액을 빙욕에서 교반, 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 (0.0139 mol)을 가해, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하면서 4 시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 글래스 필터 상의 실리카 겔에서 정제하였 다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3, 그 다음에 95/5). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: (H2O 중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10); 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, 중간체 (81) (63%; (1S, 4R); OR: +21.03° (c = 0.504 w/v %, MeOH, 20℃, 589 nm)) 4.50 g을 얻었다.
b) 중간체 (81) (0.000194 mol, 0.1 g)를 무수 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 그 다음에, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (1.2 당량, 0.031 g), 1-에틸-3-(3'-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (1.2 당량, 0.045 g), 3-아미노-프로피온산메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (3 당량, 0.081 g) 및 디이소프로필에틸아민 (10 당량, 0.320 ml)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여분의 3-아미노-프로피온산메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (3 당량, 0.081 g)를 가해, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 그 다음에, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% CH2Cl2 내지 2% CH3OH/CH2Cl2), 화합물 (256) 0.060 g을 얻었다.
실시예 B.19:
중간체 (25) (0.00297 mol, 1 g)를 DCM (5 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (0.00742 mol, 0.539 ml) 및 몇방울의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 90분간 환류시켰다. 용매를 증발시켜, DCM (5 ml)을 가하였다. 다시 용매를 증발시켰다. 원료를 DCM (5 ml)에 용해시켜, 중간체 (55) (0.00297 mol, 0.859 g)를 가하였다. 이 혼합물에, 포화 NaHCO3 수용액 (5 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 화합물 (264) 1.80 g을 얻었다.
실시예 B.20:
a) 화합물 (264) (0.00297 mol)을 THF (20 ml)에 용해시켰다. 반응물을 질소로 버블링한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.070 g)을 가하였다. 혼합물을 빙욕으로 0℃로 냉각한 다음에, 수소화붕소나트륨 (0.00297 mol)을 가하였다. 냉각을 4 시간 동안 계속하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 그 다음에, 반응물을 HCl (1 N)으로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: (CH2Cl2/CH3OH) 99/1 내지 90/10). 생성물 분획을 모아서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/CH3OH에 재용해시켜, 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 데칼리트를 통해 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활 성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: 0.25% NH4HCO3 수용액; 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 2개의 상이한 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 재용해시켜, 두 용액을 디이소프로필 에테르에 가하였다. 두 경우에 있어서, 침전물을 여과하여, 고체를 건조시켜, 중간체 (82) (31%; m.p.: 257℃), 및 화합물 (260) (36%)을 얻었다.
b) 중간체 (82) (0.000176 mol, 0.100 g)를 무수 DCM에 용해시켰다. 그 다음에, HOBT (1-하이드록시-1H-벤조트리아졸) (1.2 당량, 0.028 g), 1-에틸-3-(3'-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (1.2 당량, 0.04052 g) 및 3-아미노-프로피온산메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (3 당량, 0.073 g) 및 디이소프로필에틸아민 (10 당량, 0.290 ml)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여분의 디이소프로필에틸아민 (3 당량, 0.073 g)을 가해, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 그 다음에, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (100% CH2Cl2 내지 20% CH3OH/CH2Cl2). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (263)을 얻었다.
실시예 B.21:
a) 화합물 (269) (0.00359 mol)을 THF (18 ml)에 용해시켜, 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.083 g, 2 mol%) 및 수소화붕소나트륨 (0.136 g, 1 당량)을 가해, 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 HCl (1 N)으로 켄칭하였다. DCM을 가해, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. HCl (1 N)을 잔사에 가해, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 수층을 증발시키고, 톨루엔과 동시 증발시켜, 염산 부가염으로서 중간체 (83)를 얻었다.
b) 중간체 (83) (1 g, 0.0017 mol)를 DCM (15 ml)에 용해시켜, 1-에틸-3-(3'-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (0.397 g, 0.002 mol)를 용액에 가하였다. 그 다음에, 소량의 DCM 중의 DIPEA (2.8 ml, 0.017 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (0.276 g, 0.002 mol) 및 이소프로필 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 (0.851 g)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 4회 수세하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: 0.25% NH4HCO3 수용액; 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 생성물을 아세트산에틸에 용해시켜, 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 (276) 0.324 g을 얻었다.
화합물 (272)을 이소프로필 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 대신에 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드의 존재하에, 중간체 (83)를반응시켜 유사하게 제조하였다.
실시예 B.22:
중간체 (63) (2.49 g, 0.00739 mol)를 DCM (6 ml)에 용해시켰다. 염화티오닐 (1.07 ml) 및 DMF 1 방울을 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켜, 용매를 증발시켰다. DCM (6 ml)을 가해, 다시 증발시키고, 다시 DCM (6 ml)을 가하였다. 그 다음에, 중간체 (85) (2.24 g, 0.00739 mol) 및 포화 NaHCO3 수용액 (3 ml)을 가해, 2층 시스템을 실온에서 교반하였다. 층을 분리하여, 유기층을 건조시켰다 (MgSO4). 조제의 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 내지 20/1). 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 다시 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 내지 99/1). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (278)을 얻었다.
실시예 B.23:
화합물 (278) (1.52 g, 0.00244 mol)을 THF (12 ml)에 용해시켜, 질소 가스를 0℃에서 10분간 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.056 g, 2 mol%) 및 수소화붕소나트륨 (0.092 g)을 가해, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 처리하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후에, 생성물이 수층에 존재하였다. 순수한 생성물을 pH가 7이 될 때까지 암모니아를 가해 물로부터 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜, 여과시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (86)를 얻었다.
b) 중간체 (86) (0.3 g, 0.000515 mol)를 DCM에 용해시켜, EDCI (0.395 g)를 용액에 가하였다. 이 혼합물에 이소프로필에틸아민 (0.850 ml) 및 소량의 DCM 중의 이소프로필 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 (0.259 g, 3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 4회 수세하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 2개 또는 3개의 이동상을 갖는 그래디언트를 사용하였다 (상 A: 0.25% NH4HCO3 수용액; 상 B: CH3OH (임의); 상 C: CH3CN). 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 (277) 0.324 g을 얻었다.
실시예 B.24:
중간체 (88) (0.000602 mol)를 DCM (6 ml)에 용해시켰다. 그 다음에, 염화티오닐 (87 ml, 0.001204)을 가해, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, DCM (6 ml)을 다시 가하였다. 용매를 다시 한번 증발시켜, DCM (6 ml)을 다시 가하였다. 그 다음에, 중간체 (75) (0.000602 mol) 및 포화 NaHCO3 수용액 (3 ml)을 가하였다. 혼합물을 교반하였다. 계속해서, 혼합물을 수세하고, 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 화합물 (273)을 얻었다.
실시예 B.25:
중간체 (92)를 DCM (4 ml)에 용해시켜, EDCI (0.011 g)를 가하였다. 이 혼합물에, DIPEA (0.076 ml), 소량의 DCM 중의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.008 g) 및 이소프로필 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 (0.023 g), 및 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수세하고 (3회), 건조시켜 (MgSO4), 칼럼 크로마토그래피 (Isolute) (DCM 내지 DCM/MeOH (1/9))로 정제하여, 화합물 (275) 14 mg을 얻었다.
실시예 B.26:
중간체 (80) (0.0040 mol)를 DCM (20 ml)에 용해시켜, 1-에틸-3-(N,N-디메틸아미노)프로필카보디이미드 (0.920 g)를 가하였다. 이 혼합물에, DIPEA (0.659 ml), 소량의 DCM (20 ml) 중의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.648 g) 및 이소프로필 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 (2.00 g), 및 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업하였다. 여분의 DCM을 가해, 반응 혼합물을 수세하고 (3회), 건조시켜 (MgSO4), 유기층을 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/아세트산에틸; 1/1 - MeOH/DCM; 1/10)로 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 고속 액체 크로마토그래피 (Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기로 불활성화된 실리카) 8 ㎛, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 완충 용액 및 유기 용매를 갖는 그래디언트를 사용하여, 화합물 (280) 850 mg을 얻었다.
표 F-1 및 F-1a는 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 일부의 화합물에 대한 입체화학적 배열은 화합물 자체가 단일 입체이성질체로서 분리되므로, 에난티오머적으로 순수하지만, 절대 입체화학이 결정되어 있지 않은 경우에는 상대 입체화학을 나타내는 R* 또는 S*로서 나타낸다. 일부의 화합물에 대해서는 융점 (m.p.)이 포함되어 있다.
표 F-1:
Figure 112009024855625-PCT00097
Figure 112009024855625-PCT00098
Figure 112009024855625-PCT00099
Figure 112009024855625-PCT00100
Figure 112009024855625-PCT00101
Figure 112009024855625-PCT00102
Figure 112009024855625-PCT00103
Figure 112009024855625-PCT00104
Figure 112009024855625-PCT00105
Figure 112009024855625-PCT00106
Figure 112009024855625-PCT00107
Figure 112009024855625-PCT00108
Figure 112009024855625-PCT00109
Figure 112009024855625-PCT00110
Figure 112009024855625-PCT00111
Figure 112009024855625-PCT00113
Figure 112009024855625-PCT00114
Figure 112009024855625-PCT00115
Figure 112009024855625-PCT00116
Figure 112009024855625-PCT00117
Figure 112009024855625-PCT00118
Figure 112009024855625-PCT00119
Figure 112009024855625-PCT00120
Figure 112009024855625-PCT00121
Figure 112009024855625-PCT00122
표 F-1a:
Figure 112009024855625-PCT00123
Figure 112009024855625-PCT00124
표 2: 실험 부분의 절차에 따라 제조된 일반식 (XVII)의 중간체
Figure 112009024855625-PCT00125
Figure 112009024855625-PCT00126
화합물 동정:
일반적인 절차 A:
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 지시하지 않는 한, 40℃로 세트), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 얼라이언스 (Alliance) HT 2790 (Waters) 시스템을 이용하여, HPLC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 0.1초의 드웰 시간을 이용하여, 1초 내에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 획득하였다. 캐필러리 니들 전압 (capillary needle voltage)은 3 kV이고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스 (nebulizer gas)로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템 (Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system)을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 B:
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 바이너리 (binary) 펌프, 샘플 오거나이저, 칼럼 히터 (55℃로 세트), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 액쿼티 (Acquity) UPLC (Waters) 시스템을 이용하여, LC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 0.02초의 드웰 시간을 이용하여, 0.18초 내에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 획득하였다. 캐필러리 니들 전압은 3.5 kV이고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 C:
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 펌프, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) (200 내지 300 nm로 세트) 및 ELSD (증기화 광산란 검출기), 칼럼 오븐 (40℃로 세 트) 및 칼럼을 포함하는 시마즈 (Shimadzu) 2010 LCMS-시스템을 이용하여, HPLC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다.
APCI (대기압 화학 이온화) 소스를 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 (2개의 분리 런)의 표준물질로서 사용하였다. 예를 들면, 0.3초의 드웰 시간을 이용하여, 0.7초 내에 150 내지 500회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 획득하였다 (다른 범위도 가능함). 통상적인 파라미터 세팅은 포지티브 이온화에 대해서는 6.80 ㎂, 네가티브 이온화에 대해서는 -13.50 ㎂의 프로브 전류를 사용하였다. 프로브 바이어스는 포지티브 이온화에 대해서는 4.5 kV, 네가티브 이온화에 대해서는 -4.00 kV이었다. APCI 프로브 온도는 400℃이었다. CDL (가열 캐필러리를 갖는 곡선형 탈용매화 라인; Curved Desolvation Line with heated capillary) 온도는 250℃이었다. CDL 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 -5 V, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 +5 V이었다. 히트 블록 온도는 200℃이었다. 질소를 네뷸라이저 가스 (2.50 l/min)로서 사용하였다.
종종 (화합물 종류에 따라), 일렉트로스프레이 이온화를 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에서 이용하였다. 네뷸라이저 가스 유량은 4.5 l/min이었다. 포지티브 이온화에 대한 전형적인 파라미터 세팅은 4.20 ㎂의 프로브 전류, 4.50 kV의 프로브 바이어스, 25 V의 CDL 전압 및 250℃의 CDL 온도를 사용하였다. 히트 블록 온도는 200℃이었다. 네가티브 이온화에 대한 전형적인 파라미터 세팅은 -3.50 ㎂의 프로브 전류, -3.50 kV의 프로브 바이어스, -25 V의 CDL 전압 및 250℃의 CDL 온도를 사용하였다.
방법 1:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서 6.5 분에 1% A, 49% B 및 50% C로, 1 분에 1% A 및 99% B로 그래디언트 조건을 행하여, 이들 조건을 1 분간 유지하고, 1.5 분간 100% A로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 2:
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC (초고속 액체 크로마토그래피)를 0.8 ml/min의 유량으로 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 95% A 및 5% B에서 1.3 분에 5% A 및 95% B로 그래디언트 조건을 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 3:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 3 ml/min의 유량으로 Chromolith (4.6 x 25 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 96% A, 2% B 및 2% C에서, 0.9 분에 49% B 및 49% C로, 0.3 분에 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 4:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 3 ml/min의 유량으로 Chromolith (4.6 x 25 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서, 0.9 분에 50% B 및 50% C로, 0.3 분에 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 5:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.2 ml/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서 10 분에 50% B 및 50% C로, 1 분에 100% B로, 3 분에 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.5 분간 100% A로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.
방법 6:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서 6.5 분에 50% B 및 50% C로, 1 분내에 100% B로, 1 분간에 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.5 분간 100% A로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 7:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.2 ml/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서 10 분에 2% A, 49% B 및 49% C로, 1 분에 1% A 및 99% B로 그래디언트 조건을 행하여, 이들 조건을 3 분간 유지하고, 2.5 분간 100% A로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다. 칼럼 온도는 45℃이었다.
방법 8:
일반적인 절차 C 이외에, 역상 HPLC를 1 ml/min의 유량으로 페노메넥스 (Phenomenex) 칼럼 (Gemini 5u C18) (50 mm x 4.6 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이 동상 (이동상 A: H2O 중의 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하였다. 처음에, 80% A 및 20% B를 30초간 유지하였다. 그 다음에, 선형 그래디언트를 3.5 분간에 걸쳐서 10% A 및 90% B에 적용하였다. 10% A 및 90% B를 1 분간 유지한 다음에, 80% A 및 20% B를 2 분간 유지하였다. 1 내지 5 ㎕의 통상적인 주입량을 사용하였다.
방법 9:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A에서 3 분에 30% A, 35% B 및 35% C로, 3.5 분에 50% B 및 50% C로, 0.5 분에 100% B로 그래디언트 조건을 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이었다.
표 3: 분석 데이터
화합물이 LCMS법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우에는, 다만 주성분의 체류시간이 LCMS 표에 주어진다 (Rt: 체류시간 (분))
Figure 112009024855625-PCT00127
Figure 112009024855625-PCT00128
Figure 112009024855625-PCT00129
광회전도:
광회전도를 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 341 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D 20은 20℃의 온도에서 나트륨의 D선 파장 (589 nm)에서의 빛으로 측정한 광회전도를 나타낸다. 셀 경로 길이는 1 dm이다. 실제값에는 광회전도를 측정하는데 사용되는 용액의 농도 및 용매가 기재된다.
Figure 112009024855625-PCT00130
SFC-MS:
일부의 화합물에 대해서는, SFC-MS (초임계 유체 크로마토그래피-질량 분석을 이산화탄소 (CO2) 및 조절제의 전달을 위한 듀얼 펌프 제어 모듈 (FCM- 1200), 1 내지 150℃의 온도 제어를 갖는 칼럼 히팅을 위한 열 제어 모듈 (TCM2100) 및 6개의 상이한 칼럼에 대한 칼럼 선택 밸브 (Valco, VICI, Houston, TX, USA)를 포함하는 분석 SFC 시스템 (Berger Instruments 제 (Newark, DE, USA))으로 측정하였다. 포토다이오드 어레이 검출기 (Agilent 1100, Waldbronn, Germany)는 고압 플로 셀 (400 바 이하)을 구비하며, CTC LC 미니 (Mini) PAL 오토 샘플러 (auto sampler) (Leap Technologies, Carrboro, NC, USA)로 구성되어 있다. 직교 Z-일렉트로스프레이 인터페이스를 갖는 ZQ 질량 분석계 (Waters, Milford, MA, USA)는 SFC-시스템과 일체로 되어 있다. 측정기 제어, 데이터 수집 및 프로세싱을 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 구성되는 통합 플랫폼으로 행하였다.
화합물 번호 (44)에 관해서는, SFC-MS를 3 ml/min의 유량을 이용한 키랄팍 (Chiralpak) AD-H 칼럼 (500 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd)에서 행한 경우에는 극소량 (0.01%)의 제 2 이성질체를 검출하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 2-프로판올)을 사용하여, 40% B (19.5 분간 유지)에서 1 분에 50% B로 조건을 행하여, 4.10 분간 유지하였다. 칼럼 온도를 50℃로 세트하였다.
화합물 번호 (279)에 관해서는, SFC-MS를 3 ml/min의 유량을 이용한 키랄셀 OJ-H 칼럼 (500 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd)에서 행한 경우에는 극소량 (0.1%)의 제 2 이성질체를 검출하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 메탄올)을 사용하여, 10% B에서 18.75 분에 40% B로 조건을 행하였다. 그 다음에, 그래디언트를 40% B에서 2 분에 50% B로 적용하여, 3.6 분간 유지하였다.
화합물 번호 (280)에 관해서는, 4개의 상이한 칼럼 (키랄셀 OJ-H, 키랄팍 AD-H, 키랄셀 OD-H, 키랄팍 AS-H; 500 x 4.6 mm; Daicel Chemical Industries Ltd) 및 3개의 상이한 용매 (MeOH, EtOH, 2-프로판올; 용매는 0.2% 2-프로필아민을 함유함)를 사용하여 스크리닝을 행하는 경우에는, 에난티오머 과잉률은 100%로 밝혀졌다. SFC-MS를 3 ml/min의 유량으로 상술한 칼럼 중 1개로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 상술한 용매 중 1개) 을 사용하여, 10% B에서 18.75 분에 40% B로 조건을 행하였다. 그 다음에, 그래디언트를 40% B에서 2 분에 50% B로 적용하여, 3.6 분간 유지하였다. 칼럼 온도를 50℃로 세트하였다.
C. 약리학적 실시예
C1. ApoB 분비의 정량화:
HepG2 세포를 10% 소태아혈청을 포함하는 MEM Rega 3에서 24-웰 플레이트에서 배양하였다. 70% 컴플루언시 (confluency)에서, 배지를 변경하여, 시험 화합물 또는 담체 (DMSO, 0.4% 최종 농도)를 가하였다. 24 시간의 배양 후에, 배지를 에펜도르프 튜브에 옮겨, 원심분리로 클리어하였다. apoB에 대한 쉬프 (sheep) 항체 를 상청액에 가해, 혼합물을 8℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 그 다음에, 래빗 안티쉬프 항체를 가해, 면역 복합체를 8℃에서 24 시간 동안 침전시켰다. 면역 침강물을 25 분간의 원심분리에 의해 1320 g으로 펠릿화하여, 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0.2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% 트리톤 (Triton)-X-100, 0.5% 데옥시콜산나트륨 (DOC), 0.1% SDS, 0.2 μM 루펩틴 및 0.2 μM PMSF를 함유하는 완충용액으로 2회 세정하였다. 펠릿의 방사능을 액체 신틸레이션 카운팅으로 정량화하였다. IC50 값을 통상 용이한 사용을 위해 pIC50 값 (= -log IC50 값)으로 변환한다.
표 4: pIC50 값
Figure 112009024855625-PCT00131
Figure 112009024855625-PCT00132
C.2. MTP 분석:
MTP 활성을 문헌 [참조: J.R. Wetterau and D.B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985)]에 기재된 것과 유사한 분석을 이용하여 측정하였다. 공여체 및 수용체 소포를 제조하기 위해, 클로로포름 중의 적절한 지질을 유리 시험관에 주입하여, 질소 기류하에 건조시켰다. 15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02% NaN3를 함유하는 완충용액 (분석 완충용액)을 건조된 지질에 가하였다. 혼합물을 짧게 볼텍스한 다음에, 지질을 얼음 상에서 20분간 수화시켰다. 그 다음에, 소포를 실온에서 최대 15 분간의 배스 초음파처리 (bath sonication; Branson 2200)에 의해 준비하였다. 부틸화 하이드록시톨루엔은 0.1%의 농도로 모든 소포 제제에 포함되었다. 지질 전이 분석 혼합물은 1.5 ml 미소원심관의 675 ㎕의 전체 용적 내에 공여체 소포 (40 nmol 포스파티딜콜린, 카디올리핀 7.5 mol% 및 0.25 mol% 글리세롤 트리[1-14C]-올레이트), 수용체 소포 (240 nmol 포스파티딜콜린) 및 5 mg BSA를 함유하였다. 시험 화합물을 가해, DMSO (0.13% 최종 농도)에 용해시켰다. 37℃에서 5분간의 전배양 후에, 100 ㎕ 투석 완충용액에 MTP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.02% NaN3 (1:1, vol/vol)에서 예비 평형된 (pre-equilibrated) 400 ㎕ DEAE-52 셀룰로스를 첨가하여 반응을 중지하였다. 혼합물을 4 분간 교반하고, 에펜도르프 원심분리기 (4℃)에서 최대 속도로 2분간 원심분리하여, DEAE-52 결합형 공여체 소포를 펠릿화하였다. 수용체 리포솜을 함유하는 상청액의 분취량을 카운트하고, [14C]-카운트를 사용하여, 공여체 소포에서 수용체 소포에로의 트리글리세라이드 이동률을 계산하였다.
표 5: pIC50 값
Figure 112009024855625-PCT00133
Figure 112009024855625-PCT00134
Figure 112009024855625-PCT00135

Claims (11)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, N-옥사이드 및 입체화학적 이성질체:
    Figure 112009024855625-PCT00136
    상기식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    A1은 -CH2- 또는 -(C=O)-이며;
    A2는 X가 N을 나타내는 경우에는, 존재하지 않거나 -CH2-를 나타내거나,
    A2는 X가 CH를 나타내는 경우에는, -NR6-이고, R6는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R1은 -NR7R8 또는 -OR9이고;
    각 R7 및 R8은
    수소,
    C1 - 8알킬,
    각각 할로, 시아노, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 폴리할로C1- 4알킬, 하이드록시카보닐, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, 아릴, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬;
    C3 - 8사이클로알킬;
    C3 - 8사이클로알케닐;
    C3 - 8알케닐;
    C3 - 8알키닐;
    아릴;
    폴리사이클릭 아릴; 또는
    헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되거나;
    R7 및 R8은 R7 및 R8을 갖는 질소 원자와 결합하여, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 또는 아조카닐 환을 형성할 수 있으며, 이들 환의 각각은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시, 하이드록시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, R12-NH-카보닐, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R11은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R12는 수소, C1 - 4알킬, 페닐 또는 페닐C1 - 4알킬이며;
    R13은 수소, C1 - 4알킬, 페닐 또는 페닐C1 - 4알킬이고;
    R9은 C1 - 8알킬,
    각각 할로, 시아노, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 폴리할로C1- 4알킬, 하이드록시카보닐, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, 아릴, 폴리사이클릭 아릴, 또는 헤테로아릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 C1 - 8알킬;
    C3 - 8사이클로알킬;
    C3 - 8사이클로알케닐;
    C3 - 8알케닐;
    C3 - 8알키닐;
    아릴;
    폴리사이클릭 아릴; 또는
    헤테로아릴이며;
    아릴은 페닐; 또는 각각 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬, 메틸술포닐아미노, 메틸술포닐, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13 또는 C1 - 4알킬CONR12R13 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
    폴리사이클릭 아릴은 나프탈레닐, 인다닐, 플루오레닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐이며, 폴리사이클릭 아릴은 각각 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13, C1 - 4알킬CONR12R13 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 벤조티아졸릴; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐; 인돌릴; 2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 또는 1H-벤조이미다졸릴이며; 헤테로아릴은 각각 C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시, 페닐, 할로, 시아노, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐C1- 4알킬, NR10R11, C1 - 4알킬NR10R11, CONR12R13 또는 C1 - 4알킬CONR12R13 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a, R2b, 및 R2c는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 서로 독립적으로 선택되며;
    R3a, R3b, 및 R3c는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐 중에서 서로 독립적으로 선택되고;
    R4는 페닐; 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 술파모일, 복소환기, 또는 각각 C1 - 4알킬, 할로, C1 - 4알킬옥시, 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 페닐; 또는
    피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 및 티에 닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴이며, 이들 헤테로아릴의 각각은 각각 C1 - 4알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 옥소, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, C1 -4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 또는 복소환기 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    복소환기는 각각 C1 - 4알킬 또는 할로 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 및 아조카닐 중에서 선택되며;
    R5는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 하이드록시 또는 할로이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 -(C=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 NR7R8인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 OR9인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2a = R3a, R2b = R3b 및 R2c = R3c인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합하는 제 7 항의 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 일반식 (XVII)의 중간체 화합물:
    Figure 112009024855625-PCT00137
    상기식에서, 치환기 R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, A1, A2, 및 X는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. a) 일반식 (II) (여기서, W는 적절한 이탈기이다)의 중간체를 반응 불활성 용매 중에서 임의로 적절한 염기의 존재하에 일반식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써, A1이 -CH2-를 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-a)의 화합물을 제조하거나;
    b) 일반식 (IV)의 중간체를 반응 불활성 용매 중에서 임의로 적절한 커플링 시약 및/또는 적절한 염기의 존재하에 일반식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써, A1이 -(C=O)-를 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-b)의 화합물을 제조하거나;
    c) R1이 OR9을 나타내고, R9이 수소인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-c)의 화합물을, 시약으로서 H-NR7R8을 사용하여 당해 기술분야에 공지된 N 알킬화 방법에 의해, R1이 NR7R8을 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-d)의 화합물로 전환하거나;
    d) 일반식 (I)의 화합물을 당해 기술분야에 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환하거나; 필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환하거나, 역으로 일반식 (I)의 화합물의 산부가염을 알칼리로 유리 염기 형태로 전환하거나; 필요에 따라, 이의 입체화학적 이성질체를 제조하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112009024855625-PCT00138
    Figure 112009024855625-PCT00139
    Figure 112009024855625-PCT00140
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