TWI396688B - 經六氫吡啶或六氫吡取代的四氫-萘-１-羧酸之ｍｔｐ抑制性化合物 - Google Patents

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Description

經六氫吡啶或六氫吡 取代的四氫-萘-1-羧酸之MTP抑制性化合物
本發明係關於具有apoB分泌作用/MTP抑制活性與附隨之降脂活性的新穎經六氫吡啶或六氫吡取代之四氫萘-1-羧酸衍生物。本發明尚關於製備此種化合物的方法、包含該化合物的醫藥組合物以及該化合物作為治療動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高脂血症、糖尿病和第二型糖尿病的醫藥品之用途。
肥胖症是無數嚴重健康問題像是成人糖尿病與心臟病發生之肇因。此外，減重已在增加的人口比率中成為縈繞的慾望。
目前已普遍認知高膽固醇血脂-尤其是與增加的低密度脂蛋白[於其後稱之為LDL]和極低密度脂蛋白[於其後稱之為VLDL]的血漿濃度關聯者-和成熟前之粥狀動脈硬化和/或心血管疾病的起因關係。然而，目前可獲得之用於治療高脂血症的藥物的數目卻有限。
主要被用於管理高脂血症的藥物包括膽酸螯合樹脂如考太拉明(貴舒醇散，cholestyramine)和考來替泊(cholestipol)，纖維酸衍生物如苯札貝特(benzafibrate)、克洛貝特(clofibrate)、芬諾貝特(fenofibrate)、塞普洛貝特(ciprofibrate)，和吉非貝齊(gemfibrozil)、菸鹼酸和膽固醇合成抑制劑如HMG輔酶A還原酶抑制劑。吾人對於具有 改進功效和/或經由以上所提藥物以外之機制的新穎降脂藥劑。
血漿脂蛋白是具有高分子量之由脂質(膽固醇、三酸甘油酯、磷脂質)和運脂蛋白所形成的水溶性複合物。五類在脂質與運脂蛋白型式上互異的脂蛋白，來源均位於肝臟和或小腸者，已經根據其密度(用超離心法測量)被定義出來。它們包括LDL、VLDL、中間密度脂蛋白(此後稱之為IDL)、高密度脂蛋白(此後稱之為HDL)和乳糜微粒。十種主要的人類血漿運脂蛋白已經被鑑認出來。VLDL是由肝臟分泌的且包含運脂蛋白B(此後稱之為Apo-B)，其經分解成為能攜載60到70%總血清膽固醇的LDL。ApoB也是LDL的主要蛋白質成分。因為過度合成或代謝減低所造成之血漿中的LDL-膽固醇增高與動脈粥樣硬化的原因相關。相反的，包含運脂蛋白A1之高密度脂蛋白(此後稱為HDL)具有保護作用並且冠狀動脈疾病呈負相關。因而HDL/LDL的比率是一項探究個人血漿脂質狀況之導致動脈粥樣硬化之可能性的便利方法。
運脂蛋白B(apoB)的兩種異構形式、apoB-48和apoB100在人類脂蛋白代謝中是重要的蛋白質。在十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺膠體中ApoB-48大約是apoB-100的48%之大小，其由人類的小腸所合成。ApoB-48對於乳糜蛋白的組合是必需的並且因而對於小腸吸收膳食油脂扮演必需的角色。在人類肝臟中所生產的ApoB-100對於合成和分泌VLDL是必需要的。LDL包含了人類血漿中大約2/3 的膽固醇，其為VLDL的代謝產物。ApoB-100實質上是LDL中唯一的蛋白質成分。血漿中apoB-100和LDL的濃度升高被認為是發展動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病的風險因子。
大量的遺傳和後天性疾病會造成高脂血症。其可被分類成第一級和第二級高脂血症狀態。第二級高脂血症的最常見原因是糖尿病、酒精濫用、藥物、甲狀腺機能低下、慢性腎衰竭、腎病症候群、膽汁阻塞和暴食症。第一級高脂血症亦已被分類成常見的高膽固醇脂血症、家族性合併高脂血症、家族性高膽固醇血症、殘粒高脂血症、乳糜粒血症候群和家族性高三酸甘油酯血症。
微粒體三酸甘油酯轉移蛋白(此後稱為MTP)已知是用於催化三酸甘油酯、膽固醇和磷脂質如磷脂膽鹼的轉移。這指出MTP對於含ApoB的脂蛋白如乳糜微粒和VLDL(LDL的前驅物)的合成是必需的。因此可知MTP抑制劑會抑制VLDL和LDL的合成，從而降低人體內VLDL、LDL、膽固醇和三酸甘油酯的濃度。能抑制MTP的化合物被認為有用於治療疾病如肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、第二型糖尿病、動脈粥樣硬化和/或降低餐後血清三酸甘油酯的血漿濃度。
本發明是根據吾人不預期的發現一群四氫萘-1-羧酸衍生物具有apoB分泌/MTP抑制活性。這些式(I)化合物可 以全身性作用和/或作為選擇性的MTP抑制劑，亦即能夠選擇性的將MTP阻滯在哺乳動物腸壁的階段。
本發明係關於一族新穎的式(I)化合物 其醫藥上可接受的酸加成鹽、其N-氧化物、和其立體化學異構形式，其中X是N，或CH; A1 是-CH2 -，或-(C=O)-; A2 不存在或是代表-CH2 -，當X代表N，或A2 是-NR6 -，當X代表CH，其中R6 是氫或C1-4 烷基；R1 是-NR7 R8 或-OR9 ；其中每一R7 或R8 獨立選自氫，C1-8 烷基，經一個、兩個或三個取代基取代的C1-8 烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵基、氰基、C3-8 環烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、多鹵基C1-4 烷基、羥基羰基、-OR10 、-NR10 R11 、-CONR12 R13 、芳基、多環芳基、或雜芳基； C3-8 環烷基；C3-8 環烯基；C3-8 烯基；C3-8 炔基；芳基；多環芳基；雜芳基；或R7 和R8 與帶有R7 和R8 的氮原子合併可形成一個吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷基或氮咁基(azocanyl)環，其中這些環各可視需要經一或二個選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基的取代基取代；其中R10 是氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、R12 -NH-羰基、芳基、芳基C1-4 烷基、多環芳基、雜芳基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是氫、C1-4 烷基、苯基、苯基C1-4 烷基；R13 是氫、C1-4 烷基、苯基、苯基C1-4 烷基；R9 是C1-8 烷基、經一個、兩個或三個取代基取代的C1-8 烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵基、氰基、C3-8 環烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、多鹵基C1-4 烷基、羥基羰基、-OR10 、-NR10 R11 、-CONR12 R13 、芳基、多環芳基、或雜芳基； C3-8 環烷基；C3-8 環烯基；C3-8 烯基；C3-8 炔基；芳基；多環芳基；雜芳基；其中芳基是苯基；經一個到五個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基-C1-4 烷基、甲硫醯基胺基、甲基硫醯基、-NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 ；多環芳基是萘基、氫茚基、茀基、或1,2,3,4-四氫萘基，並且該多環芳基是需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、苯基、鹵基、氰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基、NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 、C1-4 烷基CONR12 R13 或C1-4 烷氧基羰基胺基，且雜芳基是吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、三唑基、咪唑基、哌唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、苯并噻唑基、苯并[1,3]二噁茂 基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁辛基(dioxinyl)、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基，且該雜芳基視需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、苯基、鹵基、氰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基、NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 、或C1-4 烷基CONR12 R13 ; R2a 、R2b 和R2c 彼此獨立選自氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基羰基；R3a 、R3b 和R3c 彼此獨立選自氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基羰基；R4 是苯基；經一個到五個取代基取代的苯基，每一取代基彼此獨立選自C1-4 烷基、鹵基、羥基、C1-4 烷氧基、胺基、氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、胺磺醯基、雜環基或苯基-視需要被一個、二個或三個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、C1-4 烷氧基、或三氟甲基；或選自以下群組的雜芳基，包括：吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、呋喃基和噻吩基，其中這些雜芳基的每一者可視需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、 羥基、C1-4 烷氧基、酮基、氰基、多鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基或雜環基；其中，雜環基係選自吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、氮雜環庚烷基或氮咁基環，其可視需要經一個或兩個獨立選自C1-4 烷基或鹵基的取代基取代；且R5 是氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基或鹵基。
如先前定義中所使用的：-鹵基一般是指氟、氯、溴和碘；-C1-4 烷基定義直鏈和分支鏈飽和的烴基，其具有1到4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基及類似者；-C1-6 烷基特意包括C1-4 烷基及其具有5到6個碳原子之更高的類似物，例如2-甲基丁基、戊基、己基及類似者；-C1-8 烷基特意包括C1-6 烷基及其具有7到8個碳原子之更高的類似物，例如庚基、乙基己基、辛基及類似者；-多鹵基C1-4 烷基被定義為被多鹵基取代的C1-4 烷基，尤其是經過1到4個鹵素原子取代的C1-4 烷基(如本說明書以上所定義者)，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、及類似者；-C3-8 環烷基一般是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基；-C3-8 烯基係定義含有一個雙鍵和具有3到8個碳原子的 直鏈和分支鏈烴基，例如：2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基、2-戊烯基、2-辛烯基及類似者；-C3-8 炔基係定義含有一個參鍵和具有3到8個碳原子的直鏈和分支鏈烴基，例如：2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基、2-戊炔基、2-辛炔基及類似者。
本說明書以上所提到之式(I)化合物能形成之醫藥上可接受的酸加成鹽特意包括在醫療上具活性之無毒酸加成鹽形式。這些醫藥上可接受的酸加成鹽可以藉著將鹼形式用此種適當的酸處理很方便的獲得。適當的酸包括無機酸如氫鹵酸，例如：氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似的酸；或有機酸，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、巴莫酸及類似的酸。
相反的該鹽形式可藉著用適當的鹼處理而轉變成為游離鹼的形式。
式(I)的化合物可以媒合的和未經媒合的形式存在。「媒合物」一詞用於本說明書是要說明一種分子複合物，其包含本發明的一種化合物和一種或多於一種醫藥尚可接受的溶劑分子，例如乙醇。當該溶劑是水時即使用「水合物」一詞。
根據式(I)之化合物的N-氧化物形式意圖包括一種式(I)化合物，其中一或數個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，尤其是那些其中有一或多於一個三級氮(例如六氫吡基或六氫吡啶基)是被N-氧化之N-氧化物。此種N-氧化物可以毋需任何發明創新技巧即很容易的由熟習本技藝者獲得，而且它們是根據式(I)之化合物的顯然替代品，因為這些化合物是代謝物，當其被攝取時會在人體內被氧化而形成。如吾人普遍所知的，氧化作用經常是在藥物代謝中所涉及的第一步驟(有機醫學和藥物化學敎科書，1997年，第70-75頁)。如吾人普遍所知的，一種化合物的代謝物形式亦可替代先前提到的化合物施用於人體而具有幾乎相同的作用。
式(I)的化合物可以依照本技藝已知的方法把三價氮轉變成其N-氧化物形式而被轉變成對應的N-氧化物形式。該N-氧化作用反應一般而言可藉著將式(I)化合物與適當的有機或無機過氧化物反應來實行。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬的過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例如過氧化苯甲酸，或鹵基取代的過氧化苯甲酸，例如：三氯過氧化苯甲酸，過氧化烷酸，例如：過氧化乙酸，烷基過氧化氫，例如：乙基過氧化氫。適當的溶劑是例如水、低碳數的烷醇類，例如：乙醇及類似者，烴類，例如：甲苯，酮類，例如：2-丁酮，鹵化的烴類，例如：二氯甲烷，以及此類溶劑的混合物。
本說明書中先前所使用的「立體化學上異構的形式」 一詞係定義式(I)所可能具有之所有可能的異構物形式。除非另有提出或指明，化合物的化學標示係指所有可能之立體化學上異構形式的混合物，該混合物包含所有基本分子結構之非鏡像異構物和鏡像異構物。更尤其是立體中心可具有R-或S-組態，二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式-或反式-組態。涵蓋雙鍵的化合物可在該雙鍵上具有E-或Z-的立體化學。式(I)化合物的立體化學異構形式顯然意圖被包含在本發明的範疇之中。
式(I)化合物和用於製備該化合物之中間體的絕對立體化學組態可以很容易的由熟習本技藝者利用已被詳知的方法例如X-射線繞射測定出來。
式(I)的化合物如以下說明具有至少兩個不對稱碳原子，其中該不對稱碳原子係由a*來鑑認。
因為至少兩個不對稱碳原子，所以一般而言「式(I)化合物」涵蓋了四種立體異構物的混合物。本發明的大多數化合物以被製備出來，其具有反式-組態或順式-組態：
以上所描述的「順式」或「反式」化合物包含兩種立體異構物的消旋混合物，並且使用加粗鍵結或斷續(散列)鍵結以便指出這種相對的立體化學組態。
若「順式」或「反式」化合物分離成兩種個別的鏡像異構物，則加粗與斷續的鍵結被楔形鍵結所置換以指出該化合物是單一的鏡像異構物，而其立體化學組態以R*或S*標示以指出相對的立體化學。
而且，式(I)的某些化合物和用於其製備的某些中間體可能存在有多形性。吾人應了解本發明涵蓋任何多形性形式且其具備對本說明書於以上註明之病狀治療有用的性質。
某些式(I)化合物議以其互變異構物的形式存在。此種形式雖然並未在以上化學式中明確指出但吾人卻特意地將其包含在本發明的範疇中。例如當芳香族的雜環被羥基取代時，該酮基形式可為主要眾數的互變異構物。
在本項申請案的架構中，「根據本發明的化合物」枝表示法也意圖包括根據一般式(I)的化合物及其藥物前身，或其同位素標記的化合物。
同時式(I)化合物之所謂「藥物前身」也被包含在本發明的範疇中。藥物前身是醫藥活性化合物某種衍生物，其本身可能具備極為少或是不具有藥理學活性，而當其被施加到身體內或身體上時，則被轉變成具有所需醫藥活性的式(I)化合物，例如被水解性切割。此種衍生物被稱為「藥物前身」。
在本發明的架構中，根據本發明的化合物固然意圖包括其化學元素的所有同位素組合。在本申請案的架構之中，一種化學元素尤其是當與根據式(I)之化合物關聯的提到時，包含此種元素的所有同位素和同位素混合物，其為天然的或由人工合成產生，其呈天然大量的形式或同位素加強的形式。尤其，當氫被提到時，其被瞭解為包含1 H、2 H、3 H及其混合物；當碳被提到時，其被瞭解為包含11 C、12 C、13 C、14 C及其混合物；當氮被提到時，其被瞭解為包含13 N、14 N、15 N及其混合物；當氧被提到時，其被瞭解為包含14 O、15 O、16 O、17 O、18 O及其混合物；且當氟被提到時，其被瞭解為包含18 F、19 F及其混合物。
因此根據本發明的化合物固然地包括帶有一個或多於一個元素之一種或多於一種同位素的化合物，及其混合物，包括一種放射性化合物，也稱為放射標記的化合物，其中一個或多於一個非放射性原子被其放射性同位素之一種置換。「放射標記的化合物」一詞意指任何根據式(I)的化合物、其醫藥上可接受的酸或鹼添加鹽、其N-氧化物的形式、或其四級銨鹽，其包含至少一種放射性原子。例如，一種化合物可被正子或能放射加瑪射線的放射性同位素所標記。對於放射配體結合技術而言(細胞膜受體檢驗)，3 H原子和125 I原子是被挑選用於置換的原子。為了顯像，最常被使用之正子放射(PET)的放射性同位素是11 C、18 F、15 O和13 N，全是由加速器產生的並且分別具有20、100、2和10分鐘的半生期。因為這些放射性同位素的半生期是如此短促，因此只有在其生產位置擁有加速器的機構才能進行製造，因此限制了它們的用途。這些同位素中最廣泛被使用的18 F、90m Tc、201 Tl和123 I。這些放射性同位素的處理、其生產、分離和併入分子中的方法是熟習本技藝者已知的。
尤其該放射性原子係選自氫、碳、氮、氟、氧和鹵素的群組。較好是該放射性原子係選自氫、碳和鹵素的群組。
尤其，該放射性同位素係選自3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、77 Br和82 Br的群組。較好是該放射性同位素係選自3 H、11 C和18 F的群組。
有趣的式(I)化合物是那些其中一個或多於一個以下限制適用之式(I)化合物：a)X是CH；或b)X是N；或c)R2a =R3a ，R2b =R3b 且R2c =R3c ；尤其是R2a =R3a =H，R2b =R3b =H且R2c =R3c =H，或d)A1 是-(C=O)-；或e)A1 是-CH2 -；或f)R1 是NR7 R8 ，其中每一R7 和R8 獨立選自氫；C1-8 烷基；經一個或兩個取代基取代的C1-8 烷基，其每一取代基彼此獨立選自羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基羰基、羥基羰基、NR10 R11 、COCNR12 R13 、芳基、或雜芳基；或芳基；或g)R1 是NR7 R8 ，其中每一R7 和R8 與帶有R7 和R8 的氮原子合併形成一個吡咯啶基或六氫吡啶基環，其中此環之每一者可視需要經一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、羥基羰基、或C1-4 烷氧基羰基；或h)R1 是OR9 ，其中R9 是C1-6 烷基或C3-8 烯基；或i)R4 是苯基；經1、2或3個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、羥基、C1-4 烷氧基、多鹵基C1-4 烷氧基、胺磺醯基、經三氟甲基取代的苯基、 或雜環基-其中該雜環基是經C1-4 烷基取代的嗎啉基或六氫吡基，或j)R4 是雜芳基，其中該雜芳基是視需要經一個或兩個取代基取代的吡啶基或嗒基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基、或酮基；或k)芳基是苯基；或經一個到兩個取代基取代的苯基，該每一取代基係選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基或羥基；或l)R9 是雜芳基；其中雜芳基是吲哚基；或m)R5 是氫或C1-4 烷氧基；在一項具體實例中，本發明係關於那些式(I)的化合物，其中X是CH或N；當X代表CH則A2 是-NR6 -，其中R6 是氫或C1-4 烷基，或當X代表N則A2 不存在；A1 是-(C=O)-或-CH2 -;R2a =R3a =H，R2b =R3b =H且R2c =R3c =H;R1是NR7 R8 且其中每一R7 和R8 獨立選自氫；C1-8 烷基；經一個或兩個取代基取代的C1-8 烷基，其每一取代基彼此獨立選自羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基羰基、羥基羰基、NR10 R11 、COCNR12 R13 、芳基、或雜芳基；或芳基；或R1 是NR7 R8 ，其中R7 和R8 與帶有R7 和R8 的氮原子合併形成一個吡咯啶基或六氫吡啶基環，其中此環之每一者可視需要經一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、羥基羰基、或C1-4 烷氧基羰基；或R1 是OR9 ，其中R9 是C1-6 烷基或C3-8 烯基；R4 是苯基；經1、2或3個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、羥基、C1-4 烷氧基、多鹵基C1-4 烷氧基、胺磺醯基、經三氟甲基取代的苯基、或雜環基-其中該雜環基是經C1-4 烷基取代的嗎啉基或六氫吡基；或R4 是雜芳基，其中該雜芳基是視需要經一個或兩個取代基取代的吡啶基或嗒基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基、或酮基；或R5 是氫或C1-4 烷氧基；芳基是苯基；或經一個到兩個取代基取代的苯基，該每一取代基係選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基或羥基；且雜芳基是吲哚基。
在另一項具體實例中，本發明係關於a)式(I)的化合物，其中R2a =R3a =H，R2b =R3b =H且R2c =R3c =H; b)式(I)的化合物，其中R4 是經雜環基取代的苯基，其中該雜環基是經C1-4 烷基取代的六氫吡基，尤其是甲基或異丙基；c)式(I)的化合物，其中位於1,2,3,4-四氫萘基部分的取代基具有反式組態；d)式(I)的化合物，其中位於1,2,3,4-四氫萘基部分的取代基具有(1R,4S)組態；式(I)之特殊化合物是化合物(34)、(39)、(47)、(129)、(199)、(208)、(246)、(247)、(248)、(249)、(252)和(276)。一般而言，式(1-a)的化合物，定義為一種式(I)化合物，其中A1 代表-CH2 -，可藉由N-烷基化一種式(III)的中間體與式(II)的中間體來製備，其中W是一個適當的脫離基，例如鹵基，例如氟、氯、溴、碘或在某些實例W亦可為硫醯 基氧基，例如甲硫醯基氧基、芳基硫醯基氧基如苯基硫醯基氧基或對甲基苯基硫醯基氧基、三氟甲硫醯基氧基及類似之具有活性的脫離基。本反應可在反應惰性的溶劑例如乙腈、2-戊醇、異丁醇、二甲基乙醯胺、二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷或DMF，且視需要於適當的鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下進行。攪拌可促進該反應的速率。該反應可以很方便的在介於室溫和反應混合物之迴流溫度之間進行。反應速率和產率可以藉由微波協助的加熱法使其增進。
式(1-b)的化合物，定義為一種式(I)化合物，其中A1 代表-(C=O)-，可藉由式(III)的中間體與式(IV)的中間體反應來製備，在至少一種反應惰性的溶劑在至少一種如說明在S.Kates和F.Albericio所著《固態合成：實務手冊》(ISBN 0-8247-0359-6)，Marcel Dekker公司出版，2000年，第275-330頁之適當的偶合試劑或一種適當的鹼如碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸銫、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下進行，該方法尚可視需要包括將式(I-b)的化合物轉變成其添加鹽，和或製備其立體化學上的異構形式。反應速率和產率可以藉由微波協助的加熱法使其增進。
式(IV)的中間體可以很方便的藉著與例如硫醯氯、草醯溴、草醯氯、光氣、三氯化磷或三溴化磷於添加式(III)中間體和適當的鹼之前反應而轉變成鹵化醯衍生物。
吾人可以藉著添加有效量的反應促進劑很方便的活化式(IV)的羧酸。此種反應促進劑的非限制性實例包括碳醯基二咪唑、二醯亞胺如N,N’-二環己基-碳二醯亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺，及其官能性衍生物。若使用式(IV)之不對稱性純粹的反應物，則快速且沒有鏡像異構作用之式(IV)中間體與該式(III)中間體的反應可在有效量之化合物如羥基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑基氧基參(二甲基胺基)-鏻、六氟磷酸四吡咯啶基鏻、六氟磷 酸溴三吡咯啶基鏻、或其衍生物如D.Hudson，《有機化學期刊》，(1988年)，第53期：617頁所揭示者存在下進行。或者該式(IV)中間體可以很方便的藉著與硫醯氯、草醯溴、草醯氯、光氣、三氯化磷或三溴化磷於添加式(III)中間體和適當的鹼之前反應而被轉換成鹵化醯衍生物。
式(XVII)的中間體，其中取代基R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R3c 、R4 、R5 、A1 、A2 、和X如對式(I)所定義者，可以利用本技藝已知的N-醯化法使用H-NR7 R8 作為試劑而被轉換成式(I-c)的化合物，其被定義為其中之R1 代表NR7 R8 的式(I)化合物。
其中R1 為OR9 且R9 是C1-6 烷基的式(I)化合物可以轉變成其中R1 為OR9 且藉由酸條件下之水解作用使R9 為氫的式(I)化合物。其中R1 為OR9 且R9 是C3-8 烯基的式(I)化合物可以轉變成其中R1 為OR9 且藉由本技藝已知的還原法-例如用硼氫化鈉在四(三苯膦)鈀存在下於適當的溶劑例如THF中使R9 是氫的式(I)化合物。其中R1 為OR9 且R9 是保護基如丙烯基；苄基或三級丁基的式(I)化合物可以轉變成其中R1 為OR9 且藉由本技藝已知的去保護法如鈀調節之氫解作用、酸和鹼催化的去保護作用或任何說明在T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機合成中的保護基》，Wiley-Interscience公司出版；第三版(1999年5月15日)(ISBN 0471160199)的方法使R9 是氫的式(I)化合物。
定義為其中R1 代表OR9 ，R2a =R3a ，R2b =R3b 且R2c =R3c 之式(IV)中間體之式(XIII)的中間體可如以下所列的方法製備。
式(XV)的中間體可如以下所列的方法製備。式(XV)的中間體是其中R1 代表NR7 R8 之式(IV)的中間體。
式(II)的中間體可如以下所列的方式製備。式(II-a)的中 間體定義為其中R1 代表NR7 R8 的式(II)中間體，而式(II-b)的中間體定義為其中R1 代表OR9 的式(II)中間體
以上說明的方法中製備的式(I)化合物可以被合成為鏡像異構物的消旋混合物形式，其可依照本技藝已知的析離方法彼此分離。以消旋形式或得之式(I)之化合物可以藉著與適當的不對稱酸反應而轉變成對應的非鏡像異構物。緊接著利用例如選擇性或部分結晶法將該非對稱鏡像異構鹽形式分離，並且以鹼使該鏡像異構物從其中釋放出來。另一種分離式(I)化合物的鏡像異構形式之方法涉及利用不對稱固定相之液體層析術。若反應是以立體特定的方式發生，則該純粹的立體化學異構形式亦可衍生自適當起始物質之純粹的立體化學異構形式。較好是若需要特定的立體異構物，則該化合物可藉由立體特定的製備方法予以合成。這些方法會有利的採用鏡像純粹的起始物質。
式(I)化合物、其N-氧化物形式、醫藥上可接受的鹽和立體異構形式具備有利的apob分泌和MTP抑制活性和伴隨的降脂活性。因此本式(I)化合物有用於作為醫藥，尤其是在治療罹患高脂血症、肥胖症、動脈粥樣硬化或第二型糖尿病的方法中。緊接著本發明可用於製造治療因過量之極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起疾病，尤其是與該VLDL和LDL關聯之膽固醇引起疾病之醫藥品。尤其本發明的化合物可用於製造治療高脂血症、肥胖症、動脈粥樣硬化或第二型糖尿病的醫藥品。
式(I)化合物之主要的作用機制顯然涉及抑制肝細胞和小腸上皮細胞內MTP的活性，分別使得VLDL和乳糜微粒的生產下降。
這是一種對於高脂血症新穎並且創新的方法，而且被期望能經由降低的肝臟生產VLDL與小腸生產乳糜微粒而降低LDL-膽固醇三酸甘油酯。
有許多遺傳和後天性的疾病會造成高脂血症。它們可以被分類成一級的和二級的高脂血狀態。二級高脂血症的最常見原因是糖尿病、酒精濫用、藥物、甲狀腺機能低下、慢性腎衰竭、腎病症候群、膽汁阻塞和暴食症。第一級高脂血症是常見的高膽固醇脂血症、家族性合併高脂血症、家族性高膽固醇血症、殘粒高脂血症、乳糜粒血症候群和家族性高三酸甘油酯血症。本化合物亦可用於預防或治療罹患肥胖症或動脈粥樣硬化尤其是冠狀動脈粥樣硬化和更多一般與動脈粥樣硬化相關的疾病，如局部缺血性心臟病、周圍血管疾病、腦血管疾病的病患。本化合物可引起動脈粥樣硬化降低並且抑制動脈粥樣硬化的臨床後果，尤其是罹病率和死亡率。
鑑於式(I)化合物的用途，因此本發明也提供一種治療溫血動物，包括人類(在本說明書中通稱病患)，其罹患由過量極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起之疾病，尤其是與該VLDL和LDL相關的膽固醇所引起的疾病。因此，吾人提供一種治療方法以緩和罹患例如高脂血症、肥胖症、動脈粥樣硬化或第二型糖尿病之病狀的病患。
由小腸合成的ApoB-48是組合乳糜微粒所必需的並且因此在小腸吸收膳食油脂上扮演義務性的角色。本發明提供在腸壁的層次上作用為選擇性MTP的化合物。
另外本發明提供包含至少一種醫藥上可接受之載劑和一種醫療上有效量之式(I)化合物的醫藥組合物。
為了製備本發明的醫藥組成物，吾人將有效量之呈鹼或酸添加鹽的形式的特殊化合物做為活性成分，與至少一種醫藥上可接受的載劑以密切混合予以合併，該載劑可採視施用所需的製備物形式而定可採廣泛種形式。這些醫藥組成物較好是呈單劑的形式，較好是適用在口服、直腸施用、經皮施用或非經腸注射。
例如在製備口服劑型的組成物時，可使用任何常見的液體醫藥載劑，例如水、甘油、油、醇類及類似者在口服液製備物如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情形之中；或固體醫藥用載劑如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑、分散劑及類似者在粉末、藥丸、膠囊和藥片的情形中。因為要片和膠囊容易施用，因此它們代表了最大部分有利之口服劑型，在此情形中顯然是採用固體醫藥載劑。對於非經腸注射的組成物而言，該醫藥載劑主要包括無菌水，雖然可包括其他成分以增進該活性成分的溶解度。注射用溶液可使用例如包含鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者混合物的醫藥載劑來製備。可注射懸浮液亦可利用液體載劑、懸浮劑及類似者來製備。在適用於經皮施用的組成物中，該醫藥載劑可視需要包含促進穿透劑和/或適當的濕潤劑，視需要與對皮膚不會引起顯著破壞作用之小部分適當添加物合併。該添加物可經挑選以輔助活性成分被施用到皮膚和/或幫助製備需要的組成物。這些局部組成物可以用許多方法施 用，例如一種經皮的貼布、一種圓點貼布或是藥膏。式(I)化合物的添加鹽由於其增加的水溶性超過對應的鹼形式，因此顯然更適用於製備水溶性的組成物。
尤其有利的是將本發明的醫藥組成物調配成藥劑單位形式以便藥劑的施用和一致性。本說明書所使用的「劑量單位形式」是指適合做為單劑之物理上分開的單位，每一單位含有經過計算能產生所希望之醫療效果之預先測定量的活性成分與所需之醫藥載劑。此種藥劑單位形式的實例是藥片(包括有截痕或包覆著外衣的藥片)、膠囊、藥丸、粉末包裝、口含速崩片、可注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量及類似者，及其分開的多重劑量。
對於口服施用而言，本發明的醫藥組成物可採固體劑型，例如藥片(可吞服和可嚼食之二種形式)、膠囊或膠囊錠，其乃利用傳統方法製備，使用到醫藥上可接受的賦形劑與載劑如結合劑(預先明膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基纖維素及類似者)，充填劑(例如乳糖、微晶體纖維素、磷酸鈣及類似者)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、矽膠及類似者)，分散劑(例如馬鈴薯澱粉、澱粉甘醇酸鈉及類似者)、濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)及類似者。此種要片亦可藉由本技藝中已知的方法加以包覆外衣。
口服的液體製備物可採例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可調配成乾燥的產品以便與水和/或另一種適當的液體載劑在使用前混合。此種液體製備物可以利用傳統的方法製備，視需要與其他醫藥上可接受的添加物如懸浮劑 (例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化之可食用油脂)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)，非水溶液載劑(例如杏仁油、油狀酯類或乙醇)，增甜劑、加味劑，遮蔽劑和保存劑(例如對羥基苯甲酸或的甲酯或丙酯或山梨糖醇)。
有用於本發明之醫藥組成物之醫藥上可接受的增甜劑包括較好一種強烈增甜劑如阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、環己基代磺醯胺酸鈉(甜精)、阿力甜(alitame)、一種二氫苯基苯乙烯酮增甜劑、植物甜蛋白(monellin)、甜菊苷、蔗糖素(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三去氧半乳糖基蔗糖)或較好是糖精、糖精鈉或鈣、且視需要至少一種大量增甜劑如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖(isomalt)、葡萄糖、氫化的葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強烈的增甜劑方便以低濃度使用。例如在糖精鈉的情形中，該濃度範圍是最終調配物的大約0.04%到0.1%(重量/體積)。大量增甜劑可以較大濃度有效的使用，其範圍是從大約10%到大約35%，較好是大約10%到大約15%(重量/體積)。
在低劑量調配物中可以遮蔽苦味成分的醫藥上可接受之加味劑較好是水果口味例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草苺口味。將兩種風味合併可以產生非常好的結果。在高劑量的調配物中，可能需要較強之醫藥上可接受的口味，如焦糖巧克力、超涼薄荷、奇幻口味(Fantasy)及類似者。在最終組成物中每種口味的濃度範圍是從大約0.05%到1%(重量/體積)。該重口味的組合有利於被使用。較好是使 用一種在調配的環境下不會產生變化或喪失口味和/或顏色的風味。
式(I)化合物可經調配以供方便血管內、肌內或皮下注射之非經腸施用，例如藉由大丸藥注射或連續血管內灌注。用於注射的調配物可以單劑形式存在，例如在安瓿或多劑的容器中，包括一種添加的保存劑。其可採取懸浮液、溶液或在油狀或水溶液運輸體中之乳化物的形式，並且可包含調配劑如等張劑、懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，該活性成分可以粉末形式存在以便在使用之前與適當的運輸體例如不含熱原的水混合。
式(I)的化合物亦可與其他藥劑結合使用，尤其是本發明的醫藥組成物尚可包含至少一種另外的降脂劑，從而導至所謂的合併降脂療法。該另外的降脂劑可為例如一種已知的藥物，其可方便的使用在管理高脂血症，例如一種與膽酸連結的樹脂、一種纖維酸衍生物或先前在本發明背景中所提到之菸鹼酸。適當之另外的降脂劑也包括其他膽固醇生合成抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，尤其是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、CETP抑制劑、ACAT抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、CB-1拮抗劑、膽固醇吸收抑制劑如伊哲麥布(ezetimibe)及類似者。
任何HMG-CoA還原酶抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面的第二種化合物。「HMG-CoA還原酶抑制劑」一詞在本說明書中除非另有申明，否則係指能抑制羥甲基 戊二基輔酶A被酵素HMG-CoA還原酶催化而生物轉型成甲羥戊酸的化合物。此種「HMG-CoA還原酶抑制劑」是例如洛伐司達汀(lovastatin)、辛伐司達汀(simvastatin)、氟伐司達汀(fluvastatin)、普拉伐司達汀(pravastatin)、利伐司達汀(rivastatin)和阿托伐司達汀(atorvastatin)。
任何HMG-CoA合成酶抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面的第二種化合物。「HMG-CoA合成酶抑制劑」一詞在本說明書中除非另有申明，否則係指能抑制酵素HMG-CoA合成酶催化乙醯基輔酶A和乙酸乙醯基輔酶A生合成為羥甲基戊二基輔酶A的化合物。
任何HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面的第二種化合物。這些藥劑可為能阻斷DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑或防止編碼HMG-CoA還原酶之mRNA被轉譯成蛋白質的轉譯作用抑制劑。此種抑制劑可直接影響轉錄作用或轉譯作用，或可被膽固醇生合成級聯中之一種或多於一種酵素生物轉型成具有以上所提到之屬性，或能導致具有以上提到活性之代謝物累積之化合物。
任何CETP抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面的第二種化合物。「CETP抑制劑」一詞在本說明書中除非另有申明，否則係指能抑制受膽固醇酯轉移蛋白(CETP)所調控之將各種膽固醇酯和三酸甘油酯從HDL運送到LDL和VLDL的化合物。
任何ACAT抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面 的第二種化合物。「ACAT抑制劑」一詞在本說明書中除非另有申明，否則係指能抑制膳食膽固醇被酵素醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶細胞內酯化的化合物。
任何鯊烯合成酶抑制劑均可用作為本發明之合併療法方面的第二種化合物。「鯊烯合成酶抑制劑」一詞在本說明書中除非另有申明，否則係指能抑制兩個分子受酵素鯊烯合成酶催化而焦磷酸法尼酯縮合而形成鯊烯的化合物。
熟習高脂血症之治療者將會很容易地從本說明書之後提出的試驗結果決定出醫療上有效量的式(I)化合物。一般而言吾人認為醫療上有效的劑量是待治療之病患之大約0.001毫克/公斤到大約50毫克/公斤體重，更好是大約0.01毫克/公斤到大約5毫克/公斤體重。適當的施用方式是在一天的適當時間間隔裡以兩個或更多次級劑量的形式施用醫療上之有效劑量。該次級劑量可調配成單位劑的形式，例如每一單位劑型含有大約0.1毫克到大約350毫克，更好是大約1毫克到大約200毫克的活性成分。
確切的施用劑量與頻率視所使用之特殊式(I)化合物、特殊的治療條件、待治療病狀的嚴重性、特定病患之年齡、體重和一般身體狀況而定以及其他醫藥(包括以上所提到之另外的降脂藥劑)，病患可能採用者，這些乃是熟習本技藝者所詳知的。
而且，該有效的每日用量可能視處方本發明化合物之醫生評估受治療病患的反應而降低或增加。因此本說明書所提出之有效之每日量範圍僅作為指引。
在本說明書之後所說明的方法中使用以下的縮寫：「DCM」代表二氯甲烷；「DMA」意指N,N-二甲基乙醯胺；「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺；「TFA」代表三氟乙酸；「THF」代表四氫呋喃；「EtOH」代表乙醇；「MeOH」代表甲醇且「DIPE」代表二異丙醚。
N-環己基碳二醯亞胺N-甲基聚苯乙烯HL樹脂(1.90毫莫耳/公克)是一種Novabiochem公司出品的01-64-021樹脂；聚合物支撐的碳酸鹽基底[聚苯乙烯基甲基]-二碳酸三甲基銨樹脂(5.80毫莫耳/公克)是一種Novabiochem公司出品的01-64-041樹脂；聚苯乙烯碳二醯亞胺樹脂(1.90毫莫耳/公克)是一種Novabiochem公司出品的01-64-024樹脂；聚苯乙烯N-甲基嗎啉HL樹脂(3.80毫莫耳/公克)是一種Novabiochem公司出品的01-64-0211樹脂；聚苯乙烯二碳酸鹽(5.80毫莫耳/公克)是一種Novabiochem公司出品的01-64-0419樹脂。Novabiochem樹脂可以得自Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, CH-4448 Laufelfingen,瑞典。
PS-碳二醯亞胺樹脂(聚苯乙烯樹脂結合之N-環己基碳二醯亞胺)和PS-異氰酸鹽樹脂(具有苄基異氰酸鹽官能基之1%交叉連接的聚苯乙烯-共聚-二乙醯基苯樹脂)係得自Argonaut (Biotage), New Road, Hengoed, Mid Glamorgan,英國。
ExtrelutTM 是Merck KgaA, Darmstadt,德國的產品，且 為含有矽藻土的短管柱。Chiralcel OD, OJ和AD是不對稱的固定相管柱材質，其購自Daicel Chemical Industries公司，位於日本。
Prochrom®Dynamic Axial Compression管柱係得自Novasep S.A.S., Boulevard de la Moselle, B.P. 50F-54340 Pompey,法國。
某些化合物的絕對立體化學組態是利用振動圓二色偏極(VCD)測定的。VCD用於測定絕對組態的說明可以在Dyatkin A.B.等人的《不對稱性》第14期：第215-219頁(2002年)。
A.中間體的合成
實例A.1
將2-羥基-2-苯基-丙酸甲酯(0.1毫莫耳)添加到硫酸(300毫升)溶於水(250毫升)的溶液中並且將反應混合物在100℃下攪拌20小時。把沉澱物過濾出來並且溶解在DCM(600毫升)中並且用水和鹽水沖洗。把有機層分離、乾燥、過濾並將溶劑蒸發直到體積為100毫升。把沉澱物濾出並予乾燥產生9公克的中間體(1)。
實例A.2
將中間體(1)(1.327莫耳)溶解在無水酒精(2360毫升)的混合物攪拌並且添加濃硫酸(4毫升)。在氮氣下將反應混合物迴流22小時然後使反應混合物冷卻至隔夜達到室溫。將所得到的沉澱物濾出，用無水酒精沖洗並乾燥產生120公克的中間體(2)(熔點186-187℃)。
將乙醇層合併並予蒸發，將所得到的殘留物溶解在DCM(1450毫升)中，用NaHCO3 水溶液沖洗(用500毫升沖洗兩次)，乾燥並且將溶劑蒸發。於50-55℃的溫度下將殘留物在DIPE(680毫升)中攪拌並且將殘留的DCM蒸掉且將濃縮物留置在室溫下超過2小時。把所得到的固體濾出，用DIPE(120毫升)和用戊烷沖洗然後在40℃乾燥，產生另外的103.2毫克中間體(2)(熔點187-188℃)。
將先前的DIPE/戊烷層蒸發並且把殘留物溶解在無水的乙腈(200毫升)中，然後再次蒸發掉溶劑，產生166.3公克的中間體(3)(熔點75℃)
實例A.3
將中間體(2)(0.03莫耳)攪拌於氯仿(50毫升)中。添加硫醯氯(0.06莫耳)並使反應混合物攪拌並將反應混合物攪拌並且迴流4小時直到氣體的產生停止。藉由蒸發溶劑將反應混合物濃縮。添加氯仿(200毫升)並將溶劑再次蒸發，產生殘留物，該殘留物被緩緩添加到在±5℃之冰水浴上冷卻的無水乙醇(100毫升)之中。把冰浴移除並使反應混合物回溫至室溫。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。蒸發掉溶劑，產生中間體(4)(熔點78-80℃)。
中間體(5)是用相似的方式製備的，但係從中間體(3)開始。
實例A.4
將中間體(4)(0.0567莫耳)和對-甲基苯磺酸(1公克)的 混合物攪拌並且在甲酸(500毫升)和濃鹽酸(125毫升)混合物中迴流3小時。藉由蒸發溶劑將反應混合物濃縮，把殘留物溶解在DCM中，用NaHCO3 水溶液沖洗並且乾燥。把溶劑蒸發並且用管柱層析法在矽膠上將殘留物純化(溶離劑：乙酸乙酯/己烷1/9)，產生中間體(6)(熔點115-118℃)。
中間體(7)(熔點133-135℃)是用相似的方式製備的，但係從中間體(5)開始。
實例A.5
將中間體(1)(0.1莫耳)溶解在乙醇(500毫升)中，添加硫酸(5毫升)並且將反應混合物攪拌和迴流至隔夜，然後冷卻並將乙醇蒸發掉。把殘留物溶解在DCM中，用水(2×200毫升)和鹽水(100毫升)沖洗。使有機層乾燥，將溶劑濃縮並且用DIPE對殘留物進行研製，過濾和乾燥，產生18公克中間體(8)。
將硫醯氯(0.255莫耳)添加到中間體(8)(0.03409莫耳)溶於三氯甲烷(200毫升)的溶液中。攪拌混合物並予迴流4小時。把溶劑蒸發掉。在氮氣流下將殘留物溶解在DCM(125毫升)中。把混合物冷卻到-10℃。在-10℃氮氣流下添加苯甲胺(0.230莫耳)溶在DCM(75毫升)的溶液。將混合物在室溫下攪拌至隔夜。把沉澱物濾出，用1M HCl沖洗(直到pH<7)，用水沖洗(直到pH=7)，用飽和的NaCl溶液沖洗、乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉。把所得到的殘留物用管柱層析法在矽膠上進行純化(溶離劑：(己烷/乙酸乙酯(2/1)/CH2 Cl2 )。把純粹的部份收集起來並將溶劑蒸發掉，產生10.244公克中間體(9)。
在氮氣流下將中間體(9)(0.01985莫耳)溶於無水THF(毫升)的溶液冷卻到0℃。在氮氣流下於0℃滴加LiBH4 (2M在THF中)(0.1莫耳)。將混合物攪拌15分鐘。添加乙醇(100毫升)。在室溫下攪拌混合物至隔夜。添加HCl溶液1M(200毫升)。用乙酸乙酯(500毫升)對混合物進行萃取。將有機層分離，用水沖洗(直到pH=7)，用飽和的 NaCl溶液沖洗、乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉。用管柱層析術在矽膠(溶離劑：己烷/乙酸乙酯1/2)上將所得到的殘留物純化。將純粹的部份收集起來並將溶劑蒸發掉。使殘留物的部分(6.62公克，90%)在真空中於60℃乾燥經過一個週末，產生中間體(10)。
在氮氣流下以部分添加的方式將4-甲基苯磺醯氯(0.024莫耳)添加到中間體(10)(0.00782ai4莫耳)溶於吡啶(75毫升)的溶液中。把溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在DCM(300毫升)中並且用水和鹽水沖洗。將有機層分開，用水沖洗(直到pH=7)，用飽和的NaCl溶液沖洗、乾燥並將溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在甲苯中，使溶劑蒸發兩次並將所得到的殘留物用管柱層析法在矽膠上進行純化(溶離劑：己烷/乙酸乙酯2/1)。收集純粹的部份並將溶劑蒸發掉，產生3.57公克中間體(11)。
實例A.6
將硫醯氯(0.01551莫耳)添加到中間體(8)(0.0031莫耳) 溶於三氯甲烷(20毫升)的溶液中。在80℃下將混合物攪拌4小時。將溶劑蒸發掉。使殘留物溶解在DCM(20毫升)中。將混合物冷卻至-10℃。在-10℃氮氣流下滴加苯甲胺(0.05487莫耳)溶解在DCM(20毫升)的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌15小時。把沉澱物濾出。將濾出物用水(20毫升)沖洗三次，用飽和NaCl溶液沖洗、乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在1MHCl(100毫升)中。將混合物用DCM進行萃取、用水沖洗數次並且用飽和的NaCl溶液沖洗。使有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉。將所得到的部份收集物用DIPE處理。把沉澱物濾出並予乾燥，產生0.6355公克中間體(12)。
將中間體(12)(0.00439莫耳)在36%HCl溶液(50毫升)的混合物攪拌並且迴流至隔夜。將沉澱物濾出。把殘留物在DCM(少許毫升)中攪拌一小時。添加己烷並且攪拌混合物。將沉澱物濾出並乾燥，產生1.2公克中間體(13)。
實例A.7
將中間體(9)(0.00469莫耳)在36%HCl溶液(40毫升)的混合物攪拌並且迴流至隔夜。將溶劑蒸發掉。使殘留物乾燥然後在1M NaOH中攪拌。將混合物用DCM(2×20毫升)萃取兩次並且分離到其分層中。把水溶液層用HCl溶液酸化並且用DCM萃取。把合併的有機層用飽和的NaCl溶液沖洗、乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。使殘留物在真空中乾燥，產生1.07公克中間體(14)。
實例A.8
將硫醯氯(0.0426莫耳)添加到中間體(8)(0.00852莫耳)溶於三氯甲烷(50毫升)的溶液中。在80℃下將混合物攪拌4小時。將溶劑蒸發掉。使殘留物溶解在DCM(60毫升)中。將混合物冷卻至-10℃。在-10℃氮氣流下滴加1-丙胺(0.1338莫耳)溶在無水DCM(50毫升)的溶液。將混合物攪拌至隔夜使溫度達到室溫然後用水、0.5M HCl(20毫升)和水沖洗。把有機層分開，用飽和NaCl溶液沖洗、乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉。將所得到的部份收集物用管柱層析法在矽膠上純化(溶離劑：DCM100%)。收集純粹的部份收集物並將溶劑蒸發掉。將殘留物懸浮在DIPE中。將沉澱物濾出並且乾燥，產生2.694公克的中間體(15)。
將中間體(15)(0.00548莫耳)溶於HCl溶液(36%，50毫升)的混合物攪拌並且迴流3小時。添加更多HCl溶液(36%，20毫升)。攪拌混合物並且迴流至隔夜。把沉澱物濾出並且乾燥，產生0.516公克中間體(16)。
實例A.9
在氮器下反應。將中間體(15)(0.00478莫耳)溶解在乾燥的THF(150毫升)中並且冷卻至0℃。在0℃添加LiBH4 (2M在THF中)(0.028莫耳)。將混合物攪拌15分鐘。添加乙醇(20毫升)並在室溫下使反應混合物攪拌至隔夜。添加1M HCl(100毫升)。添加乙酸乙酯(125毫升)並將兩層分開。用水沖洗有機層，一次用鹽水、乾燥、過濾並將溶劑蒸掉，產生1.5公克中間體(17)。
以部分添加的方式將4-甲基苯磺醯氯(0.418莫耳)添加到中間體(17)(0.00836莫耳)溶於吡啶(75毫升)的溶液中。在室溫下攪拌混合物20小時。將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在DCM(250毫升)中。將有機層分開，用HCl(0.1M)沖洗，用水沖洗(直到pH=7)，用飽和的NaCl溶液沖洗，乾燥並將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在甲苯(2×20毫升)中。將溶劑蒸掉並且用管柱層析法以矽膠純化殘留物的部份收集物(溶離劑：己烷/乙酸乙酯2:1)。收集純的部份收集物並將溶劑蒸發掉。將所得到的部份收集物懸浮在DIPE中。將沉澱物濾出並且乾燥，產生3.305公克中間體(18)。
實例A.10
將中間體(8)在DCM(600毫升)和氯仿(600毫升)中的溶液在20℃氮氣下攪拌，然後經過5分鐘時間添加硫醯氯(79毫升)。將混合物冷卻至20℃並將溶劑蒸發掉。將殘留 物溶解在THF(1000毫升)中並且在氮氣下把溶液冷卻到-5℃，滴加乙胺(1.4莫耳，70%水溶液)溶於THF(100毫升)的溶液而保持溫度低於0℃。然後使混合物回溫至20℃並且攪拌二小時。添加乙醚(1000毫升)並且將有機層分離出來，然後用水沖洗(400毫升三次)並且用鹽水(400毫升)沖洗。將混合物乾燥並且使溶劑蒸發掉，產生中間體(21)可用色層分析法將其分為反式異構物(19)和順式異構物(20)。
將中間體(21)(0.043莫耳)在37%濃鹽酸溶液(200毫升)的懸浮物絞拌並且迴流至隔夜，然後把HCl溶液(±100毫升)蒸發掉並且將殘留物用水(400毫升)稀釋。將所得到的混合物用DCM萃取(200毫升二次)並且使合併的萃取液乾燥。將溶劑蒸發掉並將固體殘留物用瞬間管柱層析術純化(溶離劑：先是乙醚/丙烷1/1，再是乙醚/丙烷1/0)。收集產物之部分收集物以產生順/反異構物之混合物，將之以瞬間管柱層析法純化(溶離劑1：乙醚；溶離劑2：乙酸乙酯/石油醚80/20；溶離劑3：乙酸乙酯)。收集欲得之產物部份收集物並將溶劑蒸發掉。用乙醚沖洗殘留物(100毫升兩次)，以 產生固體殘留物(I)和乙醚沖洗液(II)。
從乙酸乙酯中結晶出殘留物(I)(9.8公克)並將所得到的晶體收集起來，產生殘留物(Ia)(4.6公克「反式」異構物，熔點182-187℃)。
垓乙醚沖洗液(II)適用的，然後再進一步用瞬間管柱層析術(溶離劑：DCM/乙酸乙酯70/30)純化瞬間管柱層析術(溶離劑：DCM/乙酸乙酯80/20)純化。收集兩種產物部份收集物並且將溶劑蒸發掉。使兩種殘留的產物部份收集物都從乙酸乙酯中結晶出來並予收集。將所得到的部份收集物4.9公克殘留物(IIa)與殘留物(Ia合併)，產生9.5公克中間體(23)(熔點182-187℃)。收集其他所得之部份收集物2.7公克殘留物(IIb)，產生中間體(22)(熔點179-182℃)。
實例A.11
攪拌中間體(8)(0.015莫耳)在溶於水0.15M NaHCO3 的溶液中並且添加溶於DCM(200毫升)中之氯化三辛基甲銨(Aliquat336®)(0.15莫耳)和3-溴-1-丙烷(0.75莫耳)，然後將反應混合物在20℃攪拌四天並將有機層分離出來。將水液層用DCM(300毫升)萃取並使合併的有機層乾燥。將溶劑蒸發並且使殘留物在己烷(500毫升)中攪拌，然後冷卻至 0℃。把所得到的沉澱物濾出，用己烷沖洗並且在60℃下乾燥至隔夜，產生46公克的中間體(24)。
將28%濃鹽酸溶液(100毫升)和4-甲基苯磺酸(0.7公克)添加到中間體(24)(0.13莫耳)溶於甲酸(400毫升)的溶液中，然後使溶劑蒸發並使殘留物在DCM(300毫升)和飽和的NaHCO3 水溶液(200毫升)中分佈。僵DCM層分離出來，乾燥並將溶劑蒸發掉。在乙醚下研製殘留物以產生固體(I)並將母液層濃縮，並從乙酸乙酯/己烷中結晶出來產生固體(II)。把固體(I)和固體(II)合併起來並且用瞬間管柱層析術(溶離劑：DCM/CH3 OH 95/5)純化。收集產物的部份收集物，把溶劑蒸發掉並且在己烷下研製殘留物。然後在乙醚下研製回收的殘留物並且濾出，收集一種固體部份收集物，產生7公克中間體(25)(「反式」異構物，熔點：138-139℃)並且將收集的母液濃縮，產生2公克中間體(26)((「順式/反式」混合物25/75)。
實例A.12
將中間體(3)(0.0031莫耳)和NaHCO3 (0.0031莫耳)在水(10毫升)中的溶液與氯化三辛基甲銨(Aliquat 336®)(0.0031莫耳)和3-溴-1-丙烯(0.0031莫耳)在DCM(10毫升)的混合物劇烈攪拌三天。用DCM對反應混合物進行萃取、乾燥、濃縮並且用瞬間管柱層析法(溶離劑：CH3 OH/CHCl3 10/90)進行純化。將純的產物部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，產生中間體(27)。
將中間體(27)(0.0165莫耳)在甲酸(100毫升)中之混合物與濃鹽酸溶液(50毫升)和甲磺酸(催化量)攪拌並且迴流至隔夜，然後將反應混合物冷卻並將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DCM中，用飽和的NaHCO3 溶液沖洗，乾燥並將溶劑蒸發，產生1.81公克中間體(28)。
實例A.13
在氮氣下將中間體(19)(0.0568莫耳)溶於THF(800毫升)的溶液冷卻到0℃，然後以一份的量添加溴化鋰(0.17莫耳)和硼氫化鈉(0.17莫耳)且在0℃將混合物攪拌1小時。添加乙醇(300毫升)並且在20℃將混合物攪拌至隔夜。添加HCl(1N，100毫升)並且將有機層分離出來，用鹽水沖洗並乾燥。把溶劑蒸發掉並將所得到的殘留物在乙醚下研製。然後將固體殘留物濾出並從乙醚中結晶出來，產生16.3公克中間體(29)(熔點122-129oC)。
將中間體(29)(0.0038莫耳)和甲基苯磺醯氯(0.019莫耳)溶於吡啶的溶液在室溫下(16℃)攪拌20小時，然後把反應混合物倒在冰-水(100毫升)上並且將混合物攪拌一小時。將水溶液用DCM萃取(50毫升三次)，然後將有機層合併，用鹽水沖洗，乾燥並將溶劑蒸發掉，產生0.9公克中間體(30)(熔點：130-132℃)。
實例A.14
將硫醯氯(15毫升)添加到中間體(2)(0.05莫耳)溶於DCM的懸浮物中。使反應混合物攪拌並且迴流1小時。把溶劑蒸發掉。添加DCM(10毫升)。把溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在DCM中。添加濃氨水NH4 OH/H2 O(100毫升)並使反應混合物攪拌至隔夜。將有機層分離出來、乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉，產生中間體(31)。
將中間體(31)(0.05莫耳)溶解在濃鹽酸(60毫升)和環氧己烷(60毫升)的混合物攪拌並且迴流2小時。使混合物冷卻至室溫。添加水(200毫升)並且繼續攪拌1小時。將沉澱物濾出，用水和2-丙醇沖洗，然後乾燥，產生13.1公克的中間體(32)。
實例A.15
在氮氣下反應。將4-(三級-丁基氧基羰基胺基)-六氫吡啶(0.0345莫耳)、中間體(25)(0.0345莫耳)、1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(0.0517莫耳)和N'-(乙基碳醯亞胺醯基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.0517莫耳)在DCM(1000毫升)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑蒸發掉並且添加乙酸乙酯(400毫升)至該殘留物。用水、1N HCl(300毫升)、NaHCO3水溶液(300毫升)、鹽水(300毫升)沖洗有機溶液，然後乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。將殘留物用管柱層析法在矽膠上純化(溶離劑：己烷/乙酸乙酯2/1)。收集產物的部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生5.16公克中間體(33)。
在氮氣下將中間體(33)(4.5公克，0.0087莫耳)和三苯膦(2.28公克，0.0087莫耳)在無水乙腈(60毫升)於室溫下攪拌。添加吡咯啶(0.75毫升)和四(三苯膦)鈀(0.5公克，5莫耳%)並將反應混合物在室溫下繳拌18小時。添加乙酸乙酯(80毫升)並將混合物用飽和的NaHCO3 溶液(4×100毫升)對混合物進行萃取。把合併的鹼萃取物用1N HCl酸化，然後DCM(3×150毫升)進行萃取。將合併的有機層乾燥、過濾、並將溶劑蒸發，產生2.82公克中間體(34)。
將中間體(34)(0.001莫耳)、碳酸鉀(0.003莫耳)和碘甲烷(0.065毫升)在DMF(6毫升)之混合物在室溫下攪拌92小時。將反應混合物到在水(15毫升)上並將所得到的固體濾出，將之以Biotage瞬間層析法(溶離劑1:DCM；溶離劑2：己烷/乙酸乙酯4/1→3/1→2/1→1/1→1/2)純化。收集純粹的部份收集物並將溶劑蒸發掉。將殘留物在己烷中攪拌至隔夜，產生中間體35(熔點：190-191℃；反式)。
實例A.16
將中間體(3)(0.05莫耳)溶解在DCM(100毫升)中。添加硫醯氯(0.2莫耳)並將混合物予以攪拌。添加數滴DMF並將反應混合物攪拌和迴流1小時。將溶劑蒸發掉。添加DCM，然後再次蒸發。將殘留物溶解在DCM中，攪拌並且添加濃氨水NH4 OH/H2 O1/1(50毫升；1/1)。將反應混合物攪拌2小時。使兩層分開。將有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉，產生16公克中間體(36)。
將中間體(36)(0.05莫耳)溶於濃鹽酸(60毫升)和環氧己烷(60毫升)的混合物攪伴並迴流2小時。添加水(200毫升)。將混合物冷卻。把沉澱物濾出，用水和2-丙烷沖洗，然後乾燥產生13.2公克中間體(37)。
實例A.17
將中間體(6)(0.154莫耳)在DCM(200毫升)中攪拌並且添加DMF(5滴)，接著添加硫醯氯(37毫升)。將混合物予以攪拌和迴流1小時然後將溶劑蒸發掉。添加新鮮的DCM(100毫升)然後將溶劑蒸發兩次，產生中間體(38)。
實例A.18
首先藉著將羧酸在DCM(100毫升，p.a)和硫醯氯(7毫升)中迴流將2-甲氧基3-吡啶羧酸轉變成其氯化醯。將溶劑蒸發掉。對此殘留物(0.024莫耳)溶於飽和的NaHCO3 水溶 液(75毫升)之混合物添加2-(苯基甲基)-4-六氫吡啶胺(0.024莫耳)溶於DCM(150毫升)的混合物。將反應混合物攪拌2小時。將兩層分開。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發掉。用管柱層析法(CH3 OH/CH2 Cl2 1/99)將殘留物純化。收集欲得到之部份收集物並將溶劑蒸發掉。從二異丙醚中研製該殘留物，產生7.38公克的中間體(41)。
將中間體(41)(7公克，0.021莫耳)溶於甲醇(50毫升)之混合物用碳鈀10%(1公克)作為催化劑在室溫下氫化。在攝入1公克的氫之後(1當量)，把催化劑濾掉並將氯液蒸發。添加少量之溶於2-丙醇的HCl則造成白色固體，產生4.08公克中間體(42)。
實例A.19
將1-(乙氧基羰基)-4-胺基六氫吡啶(0.065莫耳)、三乙胺(0.09莫耳)在甲苯(160毫升)中的混合物在冰浴上攪拌。滴加2-甲氧基-5-氯苯甲醯氯(0.072莫耳)溶解在甲苯(40豪升)的溶液。將反應混合物攪拌至隔夜並添加水。將有機層 分開，用水沖洗兩次，乾燥並予蒸發。將固體殘留物從DIPE中結晶出來，產生16.2公克的中間體(43)(熔點113.2℃)。
將中間體(43)(0.044莫耳)、氫氧化鉀(12公克)、異丙醇(150毫升)和水(1毫升)的混合物攪拌並且加熱迴留3小時。將反應混合物蒸發並將殘留物溶解在水和氯仿的混合物中。將有機層分離出來，用水沖洗兩次，乾燥並予蒸發。將殘留物溶解在甲基異丁基酮中並且藉由添加被HCl飽和的異丙醇酸化。將所得到的沉澱物濾出並予乾燥，得到9.1公克中間體(44)。
中間體(45)是以相似的方式製備但是從順-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶1-羧酸乙酯2-甲氧基苯甲酸開始。
實例A.20
將6-胺基-正-己酸(0.01莫耳)溶解在丙醇(30毫升)中並 且添加硫酸(1毫升)並將反應混合物迴流48小時。將溶劑蒸發掉，產生2.1公克的中間體(46)。
實例A.21
將(S)-2-胺基戊二酸(0.0068莫耳)和硫酸(0.00816莫耳)在丙醇(40毫升)中的混合物迴流48小時。將溶劑蒸發掉，產生中間體(48)。
實例A.22
將硫酸(0.00816莫耳)添加到(S)-2-胺基戊二酸(0.0136莫耳)溶於異丙醇(40毫升)的溶液中並迴流48小時。將溶劑蒸發掉，產生中間體(48)。
實例A.23
將硫酸(0.012莫耳)添加到4-胺基丁酸(0.01莫耳)溶於異丙醇(30毫升)的溶液中並迴流48小時。將溶劑蒸發掉， 產生中間體(49)。
將N6 -[(1.1-二甲基乙氧基)羰基]-N2 -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸(5公克)溶解在甲醇(100毫升，無水)中然後添加碳酸銫(17公克，0.5當量)。將溶液攪拌10分鐘。將溶劑蒸發掉並將殘留物與甲苯共同蒸發。將殘留物溶解在乙腈(30毫升，無水)中並且以部份的方式添加1-碘丙烷(18公克，10當量)。攪拌反應混合物。將溶劑在儘量低的溫度下減壓蒸發。把殘留物溶在水中並且用乙醚萃取。把有機層分開並將溶劑蒸發掉。用管柱層析法純化殘留物(溶離劑：乙酸乙酯/已烷1/4)。收集所需要的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在水中並且過濾，產生2公克中間體(50)。
將中間體(50)(4公克，0.0078莫耳)溶解在DCM(30毫升)中並添加TFA(10毫升)。將反應混合物在室溫下繳拌直 到TLC顯示反應終了。將溫度儘量保持最低而將溶劑減壓蒸發掉，產生中間體(51)。
將中間體(51)(0.0078莫耳)溶解在DCM(200毫升)中。添加飽和的NaHCO3 水溶液(200毫升)並在氮氣下將反應混合物攪拌20分鐘。然後以部份方式添加氯甲酸1-甲基乙酯(11.4毫升)。攪拌反應並且將兩層分開。用水沖洗分開的有機層，乾燥並且將溶劑蒸發掉，產生3.5公克中間體(52)。
將中間體(52)(3.5公克，0.007莫耳)溶解在乙腈(40毫升)中然後添加六氫吡啶(10毫升)。將反應混合物攪拌10分鐘。將溶劑蒸發至乾。把粗製的殘留物用在下一反應中，產生中間體(53)。
實例A.25
將硫醯氯(0.0965莫耳)滴加到2-(4-嗎啉基)-苯甲酸(0.029莫耳)溶解在DCM(150毫升)的溶液中。添加少許滴DMF並且將反應混合物迴流2小時。將溶劑蒸發掉，添加一些DCM並將溶劑再次蒸發。再次添加DCM。將1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶胺(0.029莫耳)到反應混合物中。然後添加飽和的NaHCO3 水溶液(75毫升)到反應混合物中並且攪拌2小時。把分離出來的有機層乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。在DIPE下研製該殘留物。把沉澱物濾出並且乾燥，產生10.06公克中間體(54)。
將中間體(54)(0.026莫耳)在DCM(150毫升)和THF(10毫升)之混合物用碳鈀10%(2公克)作為催化劑加以氫化。將催化劑濾出。然後將少許另外的碳鈀10%(2公克)添加到濾液中。再次用氫(整個過程使用1當量)使此混合物氫化。將催化劑濾出並將溶劑蒸發，產生5.3公克的中間體(55)。
實例A.26
將中間體(2)以超臨界流體色層分析法利用流速50毫升/分鐘的AD-H管柱(20×250毫米)予以純化(溶離劑：CO2/(帶有0.1%2-丙醇的甲醇)85/15)。將管柱烤箱設定在40℃並將噴頭壓力設定在100巴。收集兩個不同的產物部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生中間體(56)和中間體(57)OR:-7.46∘(c=0.7502w/v%，MeOH，20℃，365nm)。
實例A.24
將中間體(57)(0.000308莫耳，0.1公克)溶解在DCM(3毫升)中。添加硫醯氯(0.045)和DMF(一滴)並將混合物迴流。使反應混合物濃縮並且再次添加DCM(3毫升)。把溶劑蒸發掉。把殘留物緩緩添加到乙醇(6毫升)中並且在冰浴中冷卻至0℃。將冰浴移除並使反應混合物達到室溫。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。把溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在DCM中並且用飽和的NaHCO3 水溶液沖洗。然後用管柱層析法將其純化(從100%CH2 Cl2 開始直到2%MeOH/CH2 Cl2 )。收集一管產物部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生中間體(58)。
將中間體(58)溶解在對-甲基苯磺酸(0.050公克)、甲酸(25毫升)和濃鹽酸(6毫升)。使反應混合物迴流。將反應混合物在真空中濃縮。然後將殘留物溶解在DCM中，用飽和的NaHCO3 水溶液沖洗、乾燥並將溶劑蒸發。用管柱層析法(乙酸乙酯/己烷1/9)純化殘留物。收集產物之部分收集物並將溶劑蒸發，產生0.74公克中間體(59)和0.75公克中間體(60)。
實例A.27
將2-(4-甲基-1-六氫吡基)苯甲酸(6.33公克，0.0287莫耳)溶解在DCM(150毫升)並添加DMF(一滴)。然後添加硫醯氯(8.34毫升，0.1148莫耳，4當量)，並將混合物迴流二小時又30分鐘。將溶劑蒸發並且再次添加DCM(150毫升)。將溶劑蒸發掉並且第三次添加DCM(150毫升)。然後添加1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶胺(5.46公克，0.0287莫耳)和飽和的NaHCO3 溶液(75毫升)並在室溫下攪拌兩層系統。將兩層分開，使分開的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發掉。用管柱層析法純化殘留物(溶離劑： CH3 OH/CH2 Cl2 1/9)。收集所需的部份收集物並將溶劑蒸發掉。將殘留物從DCM和異丙醚中結晶出來，產生10.03公克中間體(61)。
將中間體(61)(7公克，0.017莫耳)溶於甲醇(100毫升)之混合物用碳鈀10%(2公克)作為催化劑予以氫化。在攝入氫(1當量)之後，將催化劑濾掉並將濾液蒸發，產生中間體(62)。
實例A.28
中間體(25)以超臨界流體色層分析法利用流速50毫升/分鐘的AD-H管柱(20×250毫米)予以純化(溶離劑：CO2/(帶有0.1%2-丙醇的甲醇)85/15)。將管柱烤箱設定在40℃並將噴頭壓力設定在100巴。收集兩個不同的產物部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生7.23公克中間體 (63)(1R,4S)和7.55公克中間體(64)(1S,4R)。
實例A.29
將2-甲氧基苯甲酸(10.665公克，0.0699莫耳)溶解在DCM(100毫升)中。添加硫醯氯(10.09毫升，0.1398莫耳，2當量)和DMF(1滴)並將混合物迴流2小時。將溶劑蒸發掉並且添加DCM(100毫升)。將溶劑蒸發掉並且再次添加DCM(100毫升)。然後添加1-苄基-4-(甲基胺基)六氫吡啶(14.2公克，0.0699莫耳)和飽和的NaHCO3 水溶液(50毫升)。攪拌該兩層系統並將將兩層分開。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾和將溶劑蒸發掉，產生22.83公克中間體(65)。
將中間體(65)(0.067莫耳)溶於甲醇(250毫升)的混合物在50℃用碳鈀10%(2公克)作為催化劑予以氫化。在攝入氫(1686毫升)之後，把催化劑過濾掉並將濾液蒸發掉，產生16公克中間體(66)。
實例A.30
將氰化三甲基矽(48毫升，0.36莫耳)和碘化鋅(0.114公克，0.00036莫耳)添加到3-乙醯基-1-氟苯(44.6毫升，0.36莫耳)。將反應混合物緩緩加熱到50℃(每15分鐘將溫度升高10℃)。在50℃將混合物攪拌3小時然後在室溫下攪拌20小時。把溶劑蒸發掉並且與甲苯共同蒸發，產生中間體(67)。
將甲醇(400毫升)冷卻到0℃並將溶劑用氯化氫氣體飽和之。添加冷卻過的中間體(67)(85.4公克，0.36莫耳)並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後把反應混合物在60℃加熱至隔夜。添加NaHCO3 溶液直到pH7，並將反應混合物用DCM萃取兩次。使分離的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發掉。用管柱層析法(CH2 Cl2 )將殘留物純化。收集所需的部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生55.3公克中間體(68)。
將中間體(68)(5.8公克，0.02莫耳)溶解在甲磺酸(36毫升)並將溶液加熱到80℃並且攪拌至隔夜。用水使反應物退火，並且添加乙酸乙酯。使分離的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發掉。用管柱層析法(CH2 Cl2 )純化殘留物。收集兩個不同的產物部分收集物並將溶劑蒸發掉。用3-氟-α-亞甲基-苯乙酸甲酯鑑認第一個部份收集物。將第二個部份收集物溶解在乙酸乙酯中並將溶液用NaOH溶液沖洗然後用硫酸沖洗。使有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發，產生1.2公克中間體(69)。
將中間體(69)(10公克，0.06莫耳)溶解在B(80毫升)中並將溶劑加熱至隔夜達100℃。將沉澱物濾出並且用DCM沖洗。將混合物反應至隔夜，並且再次將沉澱物過濾，用DCM沖洗並且藉由逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內 徑5公分)予以純化。施加以緩衝液和有機溶劑之梯度。收集兩個不同的產物部分收集物並且將溶劑蒸發掉。將每一殘留物溶解在少量的甲醇中。然後添加DCM並且將溶液用HCl(1N)沖洗。將兩個部份收集物的溶劑蒸發掉，產生1.8公克中間體(70)和2.67公克中間體(71)。
將中間體(70)(0.2公克，0.000602莫耳)溶解在DCM(6毫升)並且添加硫醯氯(10公克，0.0015莫耳，2.5當量)。將反應混合物迴流2小時。將混合物冷卻至室溫並且添加無水酒精(2毫升)。將混合物攪拌2小時。把溶劑蒸發掉。用管柱層析法純化殘留物。收集所需的部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生中間體(72)。
將中間體(72)溶解在甲酸(2毫升)和濃鹽酸(2毫升)的混合物中。將混合物加熱三小時。用管柱層析法(CH3 OH/CH2 Cl2 1/9)純化該混合物。收集所希望的部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生中間體(73)。
實例A.31
將1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶胺(7公克，0.037莫耳)溶於DCM(100毫升)之混合物添加到2-甲氧基苯甲醯氯(6.4公克，0.0037莫耳)溶於DCM(100毫升)的混合物。然後添加碳酸氫鈉溶液(100毫升)並在室溫下將混合物攪拌2小時。把兩層分開。使分開的有機層乾燥並將溶劑蒸發掉。在DIPE中研製該殘留物、過濾並且乾燥，產生10.6公克中間體(74)。
將中間體(74)(10.7公克，0.033莫耳)溶解在甲醇(150毫升)的混合物用碳鈀10%(1公克)作為催化劑予以氫化。在攝入氫(1當量)之後，將殘留物濾掉並且將濾液蒸發掉。把殘留物溶解在2-丙醇中並且將溶液用鹽酸溶於2-丙醇的溶液予以酸化。將產物從此種溶液結晶。將沉澱物濾出並予乾燥，產生8.3公克中間體(75)。
實例A.32
將2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(0.1公克，0.000436莫耳)溶解在無水DCM(4毫升)中並且添加1-(苯基甲基)六氫吡(0.077公克)和三乙胺(0.061毫升，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水沖洗並且將水層用DCM萃取，產生中間體(76)。
將中間體(76)(0.00308莫耳)溶於甲醇(100毫升)的混合物用碳鈀10%(0.050公克)做為催化劑於被HCl(5毫升)飽和的2-丙醇存在下進行氫化。反應之後，將催化劑濾掉並將濾液蒸發，產生0.46公克中間體(77)。
實例A.33
將2-(4-甲基-1-六氫吡基)-3-吡啶羧酸(11.9公克， 0.0538莫耳)溶解在DCM(10毫升)中並且添加硫醯氯(12.7公克)和一滴DMF。將反應混合物攪拌並且迴流90分鐘。將溶劑蒸發掉。添加另外的DCM(10毫升)並予蒸發。添加更多DCM(10毫升)然後蒸發。添加1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶胺(10.20公克)和飽和的NaHCO3 水溶液(5毫升)並在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成。添加另外的DCM和飽和的NaHCO3 水溶液數次並且將有機層分出、乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉，產生4.24公克中間體(84)。
用活性碳-鈀(2公克)做為催化劑將中間體(84)(4.24公克，0.0107莫耳)溶於甲醇的混合物氫化。在攝入氫(1當量)之後，把催化劑用Celite濾掉並將濾液蒸發，產生中間體(85)。
實例A.34
將中間體(71)(0.2公克，0.00052莫耳)溶解在乙醇(5毫升)中並且添加硫酸(0.5毫升)。將反應混合物在微波爐中預先攪拌10秒鐘然後在100℃加熱2小時，然後在140℃ 加熱2小時。將溶液蒸發掉，產生中間體(87)。
將中間體(87)(0.00052莫耳)溶解在甲酸(2毫升)中，添加濃鹽酸(1毫升)和對-甲基苯磺酸(催化量)。將溶液加熱三小時。然後將溶劑蒸發並且用逆向高壓液體層析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)將殘留物純化。施加以緩衝液和有機溶劑之梯度。收集所需的部份收集物並且進行回收，產生中間體(88)。
實例A.35
將氰化三甲基矽(0.05莫耳)和碘化鋅(50毫克)添加到1-乙醯基-4-溴苯(5公克，0.05莫耳)。將此反應混合物在50℃攪拌5.5小時然後在室溫下攪拌12小時。把沉澱物濾出，用甲苯沖洗並將濾液蒸發，產生中間體(89)。
將中間體(89)(0.05莫耳)添加到冷卻之被鹽酸飽和的甲醇溶液中(150毫升)。將混合物攪拌並迴流20小時，用飽和的NaHCO3 (220毫升)溶液使其中和，並且用DCM(100毫升)萃取三次。用NaCl飽和溶液沖洗合併的有機層，使其乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發掉，產生15公克中間體(90)。
將中間體(90)(0.05莫耳)溶於硫酸(50%)(300毫升)的溶液在100℃攪伴20小時。將沉澱物濾出並且溶解在DCM和2-丙酮中。將混合物分離到其分層中。用DCM(200毫升)對水溶液層進行萃取。使合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在DCM中。添加己烷。將沉澱物濾出並且乾燥，得到4公克的殘留物。用2-丙酮研製殘留物，將沉澱物濾出並且乾燥，產生1公克的中間體(91)。
將中間體(94)(0.1公克，0.0002莫耳)溶解在乙腈(2毫升)中並且添加中間體(91)(0.09公克，0.0002莫耳)和三甲胺(0.033毫升)。將混合物攪拌六天。藉由逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18 BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)純化殘留物。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：0.25%NH4 HCO3 溶液在水中；B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集所需要的部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.0031公克中間體(92)。
實例A.36
將中間體(42)(0.0043莫耳)溶解在2-丙醇(10毫升)中。添加氫氧化鉀(2.38公克)並將反應混合物迴流24小時。使反應混合物冷卻至室溫。在真空下把過量的溶劑移除掉。用水和乙酸乙酯對反應混合物進行萃取。使有機層乾燥並將溶劑蒸發掉，產生中間體(93)。
實例A.37
將2-甲氧基-N-4-六氫吡啶基苯甲醯胺單鹽酸鹽(0.1公克，0.000426莫耳)溶解在DCM中。首先，添加1,1'-羰基二咪唑(0.083公克，1.2當量)，然後添加三乙胺(0.120毫升)並且將反應混合物攪拌至隔夜。然後用水沖洗混合物，經Isolute過濾並且將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在乙腈中。添加碘甲烷並將混合物搖盪。然後在真空中將該溶劑和過量的碘甲烷蒸發掉，產生0.127公克中間體(94)。
被用於製備最終化合物的其他中間體化合物是本技藝已知的化合物如4-(苯基甲醯胺)六氫吡啶、4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)六氫吡啶、2-甲基-N-4-六氫吡啶基-苯甲醯胺、4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-4-六氫吡啶基-苯甲醯胺、4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-六氫吡啶基)苯甲醯胺、N-4-六氫吡啶基-4'-(三氟甲基)[1,1-二苯基]-2-甲醯胺基、3-羥基-6-甲氧基苯甲酸、1-苯甲醯基-六氫吡、1-(2-甲氧基苯甲醯基)六氫吡、六氫吡-1-基-(4-三氟甲基-二苯基-2-基)-甲酮、甘胺酸甲酯、甘胺酸甲酯鹽酸鹽、甘胺酸三級丁酯、N-6-乙醯基-L-離胺酸、甘胺酸乙酯、(R)-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、(S)-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、N-甲基甘胺酸乙酯鹽酸鹽、β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽、(R)-纈胺酸乙酯、D-纈胺酸乙酯鹽酸鹽、L-纈胺酸乙酯鹽酸鹽、L-亮胺酸乙酯鹽酸鹽、L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽、(S)-天冬胺酸二乙酯鹽酸鹽、2-乙氧基羰基六氫吡啶、3-乙氧基羰基六氫吡啶、L-麩胺醯胺甲酯鹽酸鹽、L-麩胺醯胺二甲酯鹽酸鹽、(R)-浦胺酸乙酯鹽酸鹽、(S)-浦胺酸乙酯鹽酸鹽、(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶基-2-羧酸甲酯鹽酸鹽、(R)-苯基甘胺酸乙酯鹽酸鹽、(S)-苯基甘胺酸乙酯鹽酸 鹽、(R)-苯基丙胺基乙酯、(S)-苯基丙胺基乙酯、酪胺酸乙酯鹽酸鹽、色胺酸乙酯鹽酸鹽、甘胺酸三級丁酯、L-丙胺酸三級丁酯鹽酸鹽、D-胺酸三級丁酯鹽酸鹽、N-甲基甘胺酸三級丁酯鹽酸鹽、β-丙胺酸三級丁酯鹽酸鹽、L-纈胺酸三級丁酯鹽酸鹽、L-亮胺酸三級丁酯鹽酸鹽、O-三級丁基-L-絲胺酸三級丁酯、L-天冬胺酸二-(三級丁基)酯鹽酸鹽、L-麩胺醯胺三級丁酯鹽酸鹽、L-麩胺酸二-(三級丁基)酯鹽酸鹽、離胺酸、N6-羧基-、二-(三級丁基)酯、鹽酸鹽；L-浦胺酸三級丁酯、D-浦胺酸三級丁酯、(4R)-4-(1,1-二甲基乙氧基)-L-浦胺酸、1,1-二甲基乙基酯、R-胺基-苯基-乙酸三級丁酯鹽酸鹽、L-苯基-丙胺酸三級丁酯鹽酸鹽、D-苯基丙胺酸三級丁酯鹽酸鹽、L-酪胺酸三級丁酯、L-色胺酸三級丁酯、L-天冬醯胺三級丁酯、4-胺基丁酸丙酯、4-胺基丁酸異丙酯。
B.最終化合物之製備
實例B.1 將中間體(30)(0.0017莫耳)、4-(苯基甲醯胺基)六氫吡啶(0.0034莫耳)和二異丙基乙胺(0.0051莫耳)在乙腈中之混合物攪拌並且迴流8天。使殘留物溶於DCM(10毫升)中並且用管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯)純化之，產生化合物(17)。
實例B.2 將PS-碳二醯亞胺樹脂(0.170公克)添加到DCM(2毫升) 中並且添加中間體(13)(0.000135莫耳)溶於DCM(0.5毫升)的溶液。將此反應混合物在室溫下振盪30分鐘。添加4-(苯基甲醯胺基)六氫吡啶(0.00095莫耳)在DCM(0.5毫升)中的溶液並使反應混合物振盪至隔夜。將反應混合物過濾並且用DCM(3×3毫升)沖洗樹脂。將濾液蒸發並使樹脂溶解在DCM(1毫升)中而將此溶液添加到PS-異氰酸鹽樹脂(100毫克)中，然後振盪至隔夜。將混合物過濾並且將樹脂用DCM(3×3毫升)沖洗並將濾液蒸發，產生化合物(2)。
實例B.3 將中間體(25)(0.004莫耳)、N-4-六氫吡啶基苯甲醯胺(0.004莫耳)、N'-(乙基甲醯亞胺醯基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.006莫耳)、1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(0.006墨耳)和四甲基嗎啉(0.016莫耳)在DCM(100毫升)中的混合物在氮氣下於20℃攪拌24小時。將混合物用乙酸乙酯(300毫升)稀釋，然後用HCl(0.5N，100毫升)、飽合的NaHCO3 溶液(100毫升)和鹽水(100毫升)沖洗。使所得到的混合物乾燥並且將溶劑蒸發掉。用瞬間管柱色層分析法純化該殘留物(溶離劑：乙酸乙酯/己烷75/25)。將產物的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，產生1.2公克化合物(13)(熔點103-107℃)。
實例B.4 將中間體(6)(0.0001莫耳)溶解在DCM(3毫升)中。添加硫醯氯(0.001莫耳)。將試管蓋住，然後振盪2小時。在溫 和的氮氣流下使溶劑蒸發掉。添加DCM(3毫升)，然後再次蒸發。添加4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-4-六氫吡啶基-苯甲醯胺(0.0002莫耳)和聚苯乙烯-N-甲基嗎啉HL樹脂(0.0002莫耳)。添加DCM(4毫升)。在室溫下將反應混合物振盪至隔夜(16小時)。用過濾法將樹脂移除。用DCM(3毫升)沖洗樹脂一次。然後添加PS-異氰酸鹽樹脂(0.0004莫耳)並將反應混合物在室溫下振盪3小時。把樹脂濾掉，用DCM沖洗並將濾液中的溶劑蒸發掉。用逆向高壓液體色層分析法純化殘留物。施用一種緩衝液和有機溶劑的梯度。收集所需的部份收集物並予回收產物，產生0.027公克的化合物(24)。
實例B.5 將1-(2-甲氧基苯甲醯基)-六氫吡單鹽酸鹽(0.0001莫耳)、聚苯乙烯-甲二醯亞胺(1.90毫莫耳/公克)樹脂(0.0002莫耳，0.105公克)、聚苯乙烯-N-甲基嗎啉HL(3.80毫莫耳/公克)樹脂(0.0005莫耳，0.132公克)，一種中間體(6)(0.00015莫耳)溶於DCM(1毫升)的溶液和1-羥基苯并三唑(HOBT)(0.0015莫耳，0.020公克)溶於THF(1毫升)的混合物在室溫下振盪至隔夜。添加聚苯乙烯-二碳酸鹽(5.8莫耳/公克)樹脂(0.0005莫耳，0.086公克)作為清除劑以除掉過量的HOBT。將反應混合物振盪2小時、過濾並且將濾液蒸發掉。用逆相高壓液體層析法純化殘留物。施用一種緩衝液與有機溶劑之梯度。收集所需的部份收集物並予回收，產生化合物(27)。
實例B.6 將中間體(38)(0.0175莫耳)溶於DCM的混合物添加到攪拌中之N-4-六氫吡啶基-苯甲醯胺(0.0175莫耳)和4-甲基嗎啉(0.0175莫耳)溶於DCM(50毫升)的混合物中。將該混合物用水、10%NaHCO3 溶液、HCl(1N)和鹽水沖洗，然後將混合物乾燥和過濾。用管柱層析法純化粗製的產物(溶離劑1：二乙醚；溶離劑2：乙酸乙酯/己烷1/1)。收集產物之部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生5.1公克化合物(25)(熔點112-115℃)。
實例B.7 將化合物(25)(0.0137莫耳)用高壓液體層析法(固定相：OD Chiralcel)(溶離劑：己烷/乙醇50/50)分離成其鏡像異構物。收集兩種產物之部份收集物並將溶劑蒸發掉。將殘留物每一者在2-丙醇/DIPE中研製並且收集所需的產物，產生2.66公克化合物(32)和2.71公克化合物(33)。
實例B.8 將化合物(26)(0.0159莫耳)用高壓液體層析法(固定相：OJ Chiralcel)(溶離劑：己烷/乙醇50/50)分離成其鏡像異構物。收集兩種產物之部份收集物並將溶劑蒸發掉。用少量2-丙醇將殘留物每一者在DIPE下研製並且收集所需的產物，產生3.23公克化合物(34)和3.18公克化合物(35)。
實例B.9 將中間體(32)(0.029莫耳)、2-甲氧基-N-4-六氫吡啶基苯甲醯胺(0.029莫耳)和1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(0.035墨耳)的混合物在DCM(300毫升)中攪拌並且添加N'-(乙基甲醯亞胺醯基)-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺(0.035莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時並且添加二異丙基乙胺(10毫升)。將所得到的產物攪拌24小時然後與稀釋的HCl溶液攪拌1小時。將兩層分開並且將有機層用NaHCO3 溶液沖洗三次。把溶劑蒸發掉並將殘留物從丙醇中結晶出來。將沉澱物過濾、乾燥並且以管柱層析法用矽膠純化(溶離劑：DCM/甲醇99/1，95/1)。將純的產物部份收集物收集起來並將溶劑蒸發掉。在DIPE下研製殘留物然後將所需的產物過濾出來並且乾燥之(1.51公克)。將一部份(0.150公克)此種殘留物用不對稱層析法分離成其鏡像異構物(Prochrom®Dynamic Axial Compression管柱，內徑5公分，內部裝載500公克AD Chiral相)(用己烷/乙醇50/50的混合物以110毫升/分中的流速進行等梯度溶離)。收集兩種產物部份收集物並將溶劑蒸發掉，產生67毫克化合物(43)和69公克化合物(44)。
實例B.10 將中間體(37)(0.027莫耳)在環氧己烷(100毫升)中攪拌。添加硫醯氯(0.2莫耳)並將反應混合物攪拌和迴流1小時。將溶劑蒸發掉。添加DCM(10毫升)至殘留物然後再次蒸發。把殘留物溶解在DCM(100毫升)中。添加2-甲氧基 -N-4-六氫吡啶基-苯甲醯胺(0.027莫耳)溶於DCM(50毫升)的溶液。添加NaHCO3 溶液(50毫升)並將所得到的反應混合物另外攪拌4小時。把有機層分開，乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。以管柱層析法用矽膠(溶離劑：DCM/甲醇99/1到97/3)純化殘留物。收集產物之部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物從2-丙醇中結晶(經過四天，其間攪拌之)。將殘留物過濾出來併與乾燥，產生6.9公克的化合物(37)。
將化合物(37)純化並且用高壓液體色層分析法經Chiracel OD(250公克，20微米，管柱半徑50毫米，管柱長度21公分)以甲醇作為溶離劑(流速：80毫升/分鐘)分離成其鏡像異構物。將每一殘留物在DIPE中攪拌20小時，然後過濾和乾燥，產生3.02公克化合物(40)和2.72公克化合物(41)。
實例B.11 a)將化合物(35)(0.00092莫耳)在HCl 12N(30毫升)和環氧己烷(3毫升)中之混合物在100℃攪拌16小時。把溶劑蒸發掉。用逆相高壓液體層析法純化殘留物。施用一種緩衝液與有機溶劑的梯度。收集產物之部份收集物並且將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在DCM中，然後用稀釋的鹽酸沖洗。將有機層分出、乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。在DIPE下研製殘留物、過濾並且乾燥，產生0.024公克4-[4-(2-甲氧基-苯甲醯基胺基)六氫吡啶-1-羰基]-1-苯基-1,2,3,4-四氫-萘-1-羧酸(中間體(78))(1S,4R);OR=+23∘(c=0.04000w/v%，EtOH，20℃，589nm)。
b)將硫醯氯(0.02莫耳)與DMF(三滴)添加到中間體(78)(0.0058莫耳)溶於DCM(100毫升)的溶液中，然後將反應混合物攪拌和迴流1小時。把所得到的溶液在室溫下攪拌，然後添加甘胺酸乙酯(0.01莫耳)，接著添加NaHCO3水溶液(50毫升)。將反應混合物再攪拌一小時並且將兩層分開。用1N鹽酸沖洗有機層、乾燥、過濾並且將溶劑蒸發掉。以管柱層析法用矽膠純化殘留物(溶離劑：DCM/甲醇99/1至高達90/10)。收集產物之部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物從2-丙醇/DIPE中結晶出來，然後收集所需的產物，產生2.78公克化合物(48)(1S,4R)。
實例B.12 將中間體(35)(0.000061莫耳)溶解在DCM(19毫升)中並且添加DCM/TFA(9/1)(1毫升)，然後使反應混合物在室溫下攪拌16小時並解將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在DCM(9毫升)中並且用10%Na2 CO3 水溶液沖洗該溶液，然後經由Extrelut®過濾並且將濾器用DCM(2×3毫升)沖洗。收集濾液並且將溶劑蒸發掉。把所得到的殘留物溶解在DCM(14毫升)中，產生溶液(I)。
在室溫下將溶液(I)(1毫升)添加到攪拌中之2,3-二甲氧基苯甲酸(0.000091莫耳)和N'-(乙基甲醯亞胺醯基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.000122莫耳)溶於DMF(1毫升)和二異丙基乙胺(0.000134莫耳)的溶液，然後將反應混合物在室溫下 攪拌70小時。添加N,N'-二甲基-4-吡啶胺並將所得到的混合物在室溫下振盪80小時，然後將溶劑蒸發掉並將殘留物溶解在甲醇(2毫升)和水(0.5毫升)中。用逆相高壓液體色層分析法純化所得到的溶液。施用一種緩衝液與有機溶劑之梯度。收集所需之部份收集物並予回收，產生化合物(49)。
實例B.13 將化合物(62)溶解在DCM(1毫升)中。添加TFA(0.4毫升)。在室溫下將混合物振盪1小時(500rpm)，然後在室溫下經過一個週末(400rpm)。將反應混合物蒸發並且用逆相高壓液體色層分析法(管柱：Xterra Prep MS C18，顆粒大小：5微米；長度：10公分；內徑：19毫米；溶離劑：(0.2%NH4 HCO3 溶於H2 O中)/CH3 OH/乙腈梯度)純化該殘留物。將產物之部份收集物合併並且將溶劑蒸發掉。將DCM(3毫升)添加到殘留物，然後再次蒸發，產生0.031公克的化合物的(63)。
實例B.14 用逆相HPLC經過Daicel Chiralpak AD(2公斤，1000埃，半徑：20微米；溶離劑：乙醇100%，流速：750毫升/分鐘)將化合物(243)(0.0215莫耳)分離成其鏡像異構物。收集兩種產物之部份收集物並且將其溶劑蒸發掉。將每一殘留物在DIPE中攪拌、過濾並且乾燥，產生化合物(245)(OR:+32.8∘(在589nm，CH3 OH，20℃))和化合物(244)(OR:-37.55∘(在589nm，26.1mg/5ml，CH3 OH，20℃))。
實例B.15 a)將化合物(45)(0.0186莫耳)和四(三苯膦)-鈀(0.00037莫耳)溶於THF(100毫升)之溶液攪拌並且在冰浴上冷卻。添加硼氫化鈉(0.0186莫耳)並且將反應混合物另外攪拌4小時，其間在冰浴上冷卻。添加另外的硼氫化鈉(0.22公克)並且將反應混合物再是溫下繳半經過一個週末。將反應用1N HCl溶液退火。用DCM對此種混合物進行萃取。使分出的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。將殘留物藉由逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)予以純化。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：(0.5%NH4 OAc溶液在水中/CH3 CN 90/10;B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集所需要的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物溶解在DCM中，用水沖洗、分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉。在DIPE下對殘留物進行研製，過濾和乾燥，產生5.65公克(1R,4S)-4-[4-(2-甲氧基-苯甲醯基胺基)-六氫吡啶-羰基]-1-苯基-1,2,3,4-四氫-萘-1-羧酸[中間體(79)](OR=-25.38∘(在589nm，0.532w/v%，20℃，乙醇))。
b)將中間體(79)(0.007莫耳)和4-甲基-嗎啉(3毫升)溶解在DCM(40毫升)中。1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(0.0075莫耳)，1-(3-二甲基-胺基丙基)-3-乙基 碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.010莫耳)，然後將中間體(46)(0.0075莫耳)添加到反應混合物並且攪拌至隔夜。用水沖洗該反應化合物。將分出的有機層溶劑蒸發。以管柱層析法用矽膠(溶離劑：己烷/乙酸乙酯從1/1到1/2)將殘留物純化。收集產物的部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生3.1公克化合物(246)(1R,4S)。
實例B.16 將中間體(25)(10公克，0.0297莫耳)溶解在DCM(150毫升，p.a.)中。然後將少量的DMF與硫醯氯(20毫升)一起添加。將反應混合物迴流1小時然後把溶劑蒸發掉。添加中間體(42)(6.99公克；1當量)、飽和的NaHCO3 水溶液(150毫升)和DCM(150毫升)並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後將有機層分出。使分出的有機層乾燥並且將溶劑蒸發掉。將殘留物從異丙醇和異丙醚中結晶出來。用管柱層析法純化沉澱物(逆相；NH4 HCO3 溶液做為緩衝液與有機溶劑一併使用)。收集所需的部份收集物並且將溶劑掉。將殘留物以超臨界流體色層分析法利用AD-H管柱(60%甲醇和0.1%異丙醇；流速50毫升/分鐘)分離成其鏡像異構物。將產物的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，產生2.0公克化合物(265)，和2.3公克化合物(266)。
實例B.17 a)將化合物(265)(2公克，0.0036莫耳)溶解在THF(18毫 升，無水)中。將反應通入氮氣氣泡，然後添加四(三苯膦)鈀(0.083公克，2莫耳%)。持續冷卻四小時並且將混合物在室溫下反應至隔夜。然後添加丙酮(5毫升)並且將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在DCM中並且添加HCl(1N)。將分出的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。用管柱層析法純化殘留物(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH從1/99到10/90)。收集所需的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。把殘留物溶解在CH3 OH/CH2 Cl2 中並且將溶液用活性碳Norit處理。將混合物經由矽藻土(decalite)過濾並將溶劑蒸發掉，產生中間體(80)。
b)將中間體(80)(0.00194莫耳，1公克)溶解在DCM(10毫升)中。添加硫醯氯(0.0038莫耳，0.282毫升)和數滴DMF。將反應混合物迴流90分鐘。將溶劑蒸發掉並且添加DCM(10毫升)。再次將溶劑蒸發。將粗製品溶解在DCM(10毫升)中並且添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.00194莫耳，0.272公克)。對此混合物添加飽合的NaHCO3 溶液(10毫升)並且將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。將兩層分開並且將水層用DCM萃取。使合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。用高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)純化殘留物。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：0.25%NH4 HCO3 溶液在水中；B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集兩種不同的產物部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產 生第一部份收集物為0.160公克化合物(254)而第二物份收集物為0.244公克化合物(255)中間體。
實例B.18 a)將化合物(46)(0.0139莫耳)和四(三苯膦)鈀(0.00083莫耳)溶於THF(80毫升)的溶液攪拌並且在冰上冷卻。添加硼氫化鈉(0.0139莫耳)並將反應混合物攪拌四小時，其間在冰上冷卻，然後在室溫下攪拌20小時。1NHCl水溶液使反應退火。將此混合物用DCM萃取兩次。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。使殘留物經矽膠在玻璃濾器上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH 97/3，然後95/5)。收集產物部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物藉由逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)予以純化。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：(0.5%NH4 OAc溶液在水中/CH3 CN 90/10;B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集產物的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。在DIPE下研製殘留物，過濾並予乾燥，產生4.50公克中間體(81)(63%;(1S,4R):OR:+21.03∘(c=0.504w/v%，MeOH，20℃，589nm))。
b)將中間體(81)(0.000194莫耳，0.1公克)溶解在無水DCM(10毫升)中，然後將1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(1.2當量，0.031公克)、1-乙基-3-(3'-二甲基- 胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.2當量，0.045公克)和3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量，0.081公克)和二異丙基乙基胺(10當量，0.320毫升)添加到該混合物。將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。添加另外的3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量，0.081公克)並且將混合物用飽和的NaHCO3 水溶液沖洗三次。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。然後將殘留物用管柱層析法純化(從100%CH2 Cl2 到2%CH3 OH/CH2 Cl2 )，產生0.060公克化合物(256)。
實例B.19 將中間體(25)(0.00297莫耳，1公克)溶解在DCM(5毫升)中。添加硫醯氯(0.00743莫耳，0.0539毫升)和數滴DMF。將反應混合物迴流90分鐘。將溶劑蒸發掉並且添加DCM(5毫升)。再將溶劑蒸發掉。將粗製品溶解在DCM(5毫升)中並且添加中間體(55)(0.00297莫耳，0.859公克)。對此混合物添加飽和的NaHCO3 水溶液(5毫升)並且將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。將兩層分開並將水層用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉，產生1.80公克的化合物(264)。
實例B.20 a)將化合物(264)(0.00297莫耳)溶解在THF(20毫升)中。將反應通入氮氣氣泡，然後添加四(三苯膦)鈀(0.070公 克)。將混合物在冰浴上於0℃冷卻然後添加硼氫化鈉(0.00297莫耳)。持續冷卻似小時並且將反應物在室溫下反應至隔夜。然後用HCl(1N)使反應退火並且用DCM萃取。將分出的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。用管柱層析法純化殘留物(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH從99/1到90/10)。收集產物部份收集物並且將溶劑在真空中蒸發掉。把殘留物再溶解在CH2 Cl2 /CH3 OH中並且用活性碳處理。將混合物經由矽藻土(decalite)過濾並將溶劑蒸發掉，將殘留物藉由逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)予以純化。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：(0.5%NH4 OAc溶液在水中；B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集兩種不同的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將殘留物再溶解於DCM中並且將兩種溶液添加到二異丙醚中。在兩種情形中，將沉澱物濾出並使固體乾燥，產生中間體(82)(31%；熔點：257℃)，和化合物(260)(31%)。
b)將中間體(82)(0.000176莫耳，0.100公克)溶解在無水DCM中，然後將1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(1.2當量，0.028公克)、1-乙基-3-(3'-二甲基-胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.2當量，0.04052公克)和3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量，0.073公克)和二異丙基乙基胺(10當量，0.290毫升)添加到該混合物。將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。添加另外的3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量， 0.073公克)並且將混合物用飽和的NaHCO3 水溶液沖洗三次。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。然後將殘留物用管柱層析法純化(從100%CH2 Cl2 到20%CH3 OH/CH2 Cl2 )，將所需的部份收集物收集起來並將溶劑蒸發掉，產生化合物(263)。
實例B.21 a)將化合物(269)(0.00359莫耳)溶解在THF(18毫升)中。將四(三苯膦)鈀(0.083公克，2莫耳%)和硼氫化鈉(0.136公克，1當量)添加到混合物中並且在0℃攪拌4小時。用HCl(1N)使反應退火，添加DCM並使有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並且將溶劑蒸發掉。將HCl(1N)添加到殘留物並將混合物攪拌2小時。把水層蒸發掉並且與甲苯共同蒸發，產生呈鹽酸添加鹽的中間體(83)。
b)將中間體(83)(1公克，0.0017莫耳)溶解在DCM(15毫升中)並且將1-乙基-3-(3'-二甲基-胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.397公克，0.002莫耳)添加到該溶液中。接著添加DIPEA(2.8毫升，0.017莫耳)、1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(0.276公克，0.002莫耳)和3-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.851公克)在少量DCM中的溶液到該反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物。用水沖洗該混合物四次。使分開的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發掉。用逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公 克，內徑5公分)純化殘留物。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：(0.25%NH4 HCO3 溶液在水中；B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集兩種不同的部份收集物並且將溶劑蒸發掉。將產物溶解於乙酸乙酯中並且將該溶液用飽和的NaHCO3 水溶液沖洗。使有機層乾燥並將溶劑蒸發掉，產生0.324公克化合物(276)。
化合物(272)係以相似的方式製備，藉著以3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽替代3-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽之存在使中間體(83)反應。
實例B.22 將中間體(63)(2.49公克，0.00739莫耳)溶解在DCM(6毫升)中。添加硫醯氯(1.07毫升)和一滴DMF至該溶液。將反應混合物迴流一小時並將溶劑蒸發掉。添加DCM(6毫升)，再將溶劑蒸發掉並再加入(6毫升)。然後添加中間體(85)(2.24公克，0.00739莫耳)並且添加飽和的NaHCO3 水溶液(3毫升)且將將兩層系統在室溫下攪拌。將兩層分開並將有機層乾燥(MgSO4 )。將粗製的化合物用瞬間管柱層析法純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0到20/1)。再次用瞬間管柱層析法純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0到99/1)純化該化合物。收集所需的部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生化合物(278)。
實例B.23 a)將化合物(278)(1.52公克，0.00244莫耳)溶解在THF(12毫升)中並且在10℃通入氮氣氣泡分鐘。添加四(三苯膦)鈀(0.056公克，2莫耳%)和硼氫化鈉(0.092公克)並且將反應混合物在0℃攪拌1小時。用HCl(1N)處理反應混合物並且攪拌至隔夜。用乙酸乙酯萃取之後，產物在水層。藉由添加氨水直到pH是7以將純的產物從水層萃取出來。使分出的有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發掉，產生中間體(86)。
b)將中間體(86)(0.3公克，0.000515莫耳)溶解在DCM中並且將EDCI(0.395公克)添加到該溶液中。對此混合物添加二異丙基乙胺(0.850毫升)和3-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.259公克，3當量)溶於少量DCM的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌直到反應完成。將反應混合物用水沖洗四次、乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉。用逆向高壓液體色析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)純化殘留物。施用具有二或三種移動相之梯度(A相：(0.25%NH4 HCO3 溶液在水中；B相：CH3 OH(視需要使用)；C相：CH3 CN)。收集產物的部份收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.324公克化合物(277)。
實例B.24 將中間體(88)(0.000602莫耳)溶解在DCM(6毫升)中。添加硫醯氯(87毫升，0.001204莫耳)並且將反應混合物迴流2小時。將溶劑蒸發掉並且再次添加DCM(6毫升)。將溶劑再蒸發一次並且再次添加DCM(6毫升)。然後添加中間體(75)(0.000602莫耳)和飽和的NaHCO3水溶液(3毫升)。將混合物攪拌。緊接著將混合物用水沖洗並且將分開的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉，產生化合物(273)。
實例B.25 將中間體(92)溶解在DCM(4毫升)中並且添加EDCI(0.011公克)。對此混合物添加DIPEA(0.076毫升)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.08公克)和3-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.023公克)在少量的DCM中，以及DMF。在室溫下將反應混合物攪拌至隔夜。用水沖洗反應混合物(三次)、乾燥(MgSO4 )、並且用管柱層析法(Isolute)從DCM到DCM/MeOH(1/9)純化，產生14毫克化合物(275)。
實例B.26 將中間體(80)(0.0040莫耳)溶解在DCM(20毫升)中並且添加1-乙基-3-(N,N-二甲基胺基)丙基碳二醯亞胺(0.920公克)，對此化合物添加DIPEA(0.659毫升)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.648公克)和和3-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.00公克) 在少量的DCM(20毫升)中，以及DMF。在室溫下將反應混合物攪拌。添加另外的DCM並且用水沖洗反應混合物(三次)、乾燥(MgSO4 )、且將有基層予以蒸發。將殘留物用管柱層析法純化(庚烷/乙酸乙酯；1/1-MeOH/DCM；1/10)。將產物進一步用逆相高壓液體層析法(Shandon Hyperprep®C18BDS(鹼去活化的矽膠)8微米，250公克，內徑5公分)予以純化。施用一種緩衝液和有機溶劑的梯度，產生850毫克化合物(280)。
表F-1和F-1a列出根據以上實例所製備的化合物。某些化合物的立體化學組態已被指出為R*或S*，此係在雖然化合物本身已經被分離為一種單一的立體異構物，且其在鏡像異構上為純粹但是絕對立體化學尚未被測定時，用以指示一種相對的立體化學。
化合物鑑認
一般方法 HPLC測量是利用Alliance HT (Waters)系統，其具備有一個帶有排氣閥之四重幫浦、一個自動取樣機、一個管柱加溫器(設定在40℃，除非另有指明)，一個二極體陣列式檢測器(DAD)和以下相關方法中指明的管柱。出自管柱的液流會被分到一個MS質譜儀。該MS檢測器具有電噴游離作用離子源。
質譜是利用0.1秒的駐留時間在一秒內由100掃瞄到1000。毛細針頭電壓為3kV且離子源的溫度保持在140℃。用氮做為氣霧機的氣體。數據取得是利用Waters-Micross MassLynx-Openynx數據系統進行的。
一般方法B 利用Acquity UPLC (Waters)系統進行LC測量，包含二元幫浦、樣品組織化器、管柱加熱器(設定在55oC)、一個二極體陣列式檢測器(DAD)和一個如以下相關方法中所指定的管柱。出自管柱的液流會被分到一個MS質譜儀。該MS檢測器具有電噴游離作用離子源。質譜是利用0.02秒的駐留時間在0.18秒內由100掃瞄到1000。毛細針頭電壓為3.5kV且離子源的溫度保持在140℃。用氮做為氣霧機的氣體。數據取得是利用Waters-Micross MassLynx-Openynx數據系統進行的。
一般方法C HPLC測量是利用Shimadzu 2010L CMS系統進行的，其包含一個幫浦、二極體陣列式檢測器(DAD)(設定在200-300nm)、和一個ELSD(蒸發式光散檢測器)、一個管柱加熱器(設定在40℃)和一個如以下相關方法所指定的管柱。出自管柱的液流會被分到一個MS質譜儀。
利用APCI(氣壓化學游離法)離子源作為正極和負極游離化方式(兩者分開進行)的標準。質譜是利用0.3秒的駐留時間在0.7秒內由150掃瞄到500(其他範圍亦可行)。典型的參數設定是使用0.68μA作為正離子化而用-13.50作為負離子化的探針電流。該探針偏差對正離子化而言是4.5kV，對負離子化而言是-4.00kV。APCI探針溫度是400℃。CDL(使用加熱毛細管之弧狀去溶劑線)溫度是250℃。CDL電壓對正離子化方式而言是-5V，對負離子化方式而言是+5V。加熱塊的溫度是200℃。使用氮氣做為氣霧機的氣體(2.50公升/每分鐘)。
偶爾(視化合物的形式而定)，電噴霧游離法以正離子化爛負離子化的方式被使用。氣霧化氣體的流速是4.5公升/每分鐘。對正離子化而言典型的參數設定係使用4.20μA的探針電流，探針的偏差是4.50kV，CDL電壓是25V而CDL溫度是250℃。加熱塊的溫度是200℃。對負離子化而言典型的參數設定係使用-3.50μA的探針電流，探針的偏差是-3.50kV，CDL電壓是-25V而CDL溫度是250℃。
方法1 除了一般方法A：逆相HPLC在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)，流速為1.6毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到1%A，49%B和50%C在6.5分鐘內完成，到1%A和99%B在一分鐘內完成並且保持這種條件一分鐘並且用100%A重新平衡1.5分鐘。使用10微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。
方法2 除了一般方法B：逆相UPLC(超高壓液體層析法)是橋接的乙基矽氧烷/矽膠雜交體(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1×50毫米，Waters A)，流速為0.8毫升/每分鐘。兩種移動相(移動相A:0.1%甲酸在水中/甲醇95/5；移動相B：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從95%A和5%B到5%A和95%B在1.3分鐘內完成並且維持0.2分鐘。使用0.5微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。
方法3 除了一般方法A：逆相HPLC在Chromolith(4.6×25毫米)上進行，流速為3毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從96%A、2%B和2%C到49%B和49%C在0.9分鐘內完成，到100%B在0.3分鐘內完成並 且保持這種條件0.2分鐘。使用2微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。
方法4 除了一般方法A：逆相HPLC在Chromolith (4.6×25毫米)上進行，流速為3毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到50%B和50%C在0.9分鐘內完成，到100%B在0.3分鐘內完成並且保持這種條件0.2分鐘。使用2微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。
方法5 除了一般方法A：逆相HPLC在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)，流速為1.2毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到50%B和50%C在10分鐘內完成，到100%B在1分鐘內完成，100%B經3分鐘並且用100%A重新平衡1.5分鐘。使用10微升的注射體積。
方法6 除了一般方法A：逆相HPLC在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)，流速為1.6毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到 50%B和50%C在6.5分鐘內完成，到100%B在1分鐘內完成，100%B經1分鐘並且用100%A重新平衡1.5分鐘。使用10微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。
方法7 除了一般方法A：逆相HPLC在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)，流速為1.2毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到2%A，49%B和49%C在10分鐘內完成，到1%A和99%B在1分鐘內完成並且保持這種條件3分鐘並且用100%A重新平衡2.5分鐘。使用10微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。管柱溫度是45℃。
方法8 除了一般方法C：逆相HPLC是在Phenomenex管柱(Gemini5μC18)(50毫米×4.6毫米)上進行的，流速為1毫升/每分鐘。兩種移動相(移動相A:10mM乙酸銨在水中；移動相B：乙腈)被使用。首先用80%A和20%B維持30秒。然後施用線性梯度以達10%A和90%B在3.5分鐘內完成。10%A和90%B維持1分鐘，然後80%A和20%B維持2分鐘。使用1-5微升之典型注射體積。
方法9 除了一般方法A：逆相HPLC在Xterra MS C18管柱(3.5 微米，4.6×100毫米)，流速為1.6毫升/每分鐘。三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)被用於進行一項梯度條件：從100%A到30%A、35%B和35%C在3分鐘內完成，到50%B和50%C在3.5分鐘內完成，100%在0.5分鐘內完成。使用10微升的注射體積。進樣錐電壓對正離子化而言是10V。
表3： 分析數據 當一種化合物是在異構物的混合物中而在LCMS法中會產生不同尖峰時，則在LCMS表中僅提供主要成分的滯留時間(Rt：以分鐘計之滯留時間)。
旋光作用 利用Perkin Elmer341旋光儀。[α]D 20 係指示在20oC時用鈉(589nm)的D-線波長的光所測量到的旋光度。樣品容器的路徑長度是1dm。在確切數值後面會提出用於測出該旋光度的溶液之濃度和溶劑。
SFC-MS： 對於某些化合物進行SFC-MS(超臨界液體層析法-質譜分析法)之測量，其使用得自Berger Instruments公司(位於美國的Newark市,DE)的分析用SFC系統，該系統包含一個二元幫浦控制模組(FCM-1200)用於遞送二氧化碳(CO2 )和修飾器、一個溫度控制模組用於管柱加熱(TCM2100)而其溫度控制在1-150∘的範圍，以及管柱挑選閥(Valco，VICI，位於美國德州的休士頓市)用於六種不同的管柱。光二極體陣列式檢測器(Aligent1100，Waldbronn，德國)裝配有一個高壓流動室(壓力高達400巴)且其構造具有CTC LC Mini PAL自動取樣機(Leap Technologies公司出品，位於美國北卡羅來納州的Carrboro市)。ZQ質譜儀(Waters公司出品，位於美國麻州的Milford市)具有一個與SFC系統連結的正交Z-電噴霧介面。儀器控制、數據收集和處理是利用一項包含SFC ProNTo軟體和Masslynx軟體的整合介面來進行的。
對於化合物(44)而言，當在流速3毫升/分鐘之 Chiralpak AD-H管柱(500×4.6毫米)(Daicel化學工業公司出品)上進行SFC-MS時，偵測到非常少量(0.01%)之第二種異構物，其中係採用兩種移動相(移動相A:CO2 ：移動相B：含有0.2%2-丙胺的2-丙醇)以進行某一條件從40%B(維持19.5分鐘)到50%B在1分鐘內完成並且維持4.10分鐘。管柱溫度設定在50℃。
對於化合物(279)而言，當在流速3毫升/分鐘之Chiralpak AD-H管柱(500×4.6毫米)(Daicel化學工業公司出品)上進行SFC-MS時，偵測到非常少量(0.1%)之第二種異構物，其中係採用兩種移動相(移動相A:CO2 ：移動相B：含有0.2%2-丙胺的甲醇)以進行某一條件從10%B到40%B在18.75分鐘內完成並且維持3.6分鐘。
對於化合物(280)而言，當使用四種不同的管柱(Chiralpak OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak OD-H、Chiralpak AS-H;500×4.6毫米；Daicel化學工業公司出品)和三種不同的溶劑(MeOH、EtOH、2-丙醇；該溶劑含有0.2%的2-丙胺)進行掃瞄時會發現100%的鏡像物過量。
SFC-MS是利用以上提到的管柱之一以3毫升/分鐘進行的。採用兩種移動相(移動相A:CO2 ：移動相B：含有0.2%2-丙胺之以上所提到的溶劑之一)以進行某一條件從10%B到40%B在18.75分鐘內完成。然後從40%B到50%B在2分鐘內施用梯度並且維持3.6分鐘。管柱溫度設定在50℃。
C.藥理學的實例
C.1 ApoB分泌之定量化 將HepG2細胞培養在24孔盤內含有10%胎牛血清之MEM Rega3中。在細胞70%長滿時，更換培養基並且添加試驗化合物或載劑(DMSO，0.4%最終濃度)。培育24小時以後，將培養基倒入Eppendorf離心管中並且以離心法使其澄清。將針對任一apoB的羊之抗體添加到上澄液並且將混合物保持在8℃經過24小時。然後添加兔子的抗羊抗體並使該免疫複合物在8℃經過24小時。在1320g離心25分鐘以使免疫沉澱物成為小塊並且使用含有40mM Mops、40mM NaH2 PO4、100mM NaF、0.2M DTT、5mM EDTA、5mM EGTA、1%Triton-X-100、0.5%去氧膽酸鈉(DOC)、0.1%SDS、0.2μM亮肽素和0.2μM PMSF的緩衝液沖洗兩次。用液態閃爍計數法計量小塊物中的放射性。IC50 值通常被轉換成為pIC50 值(=-logIC50 值)以便於使用。
C.2.MTP檢驗 MTP活性是利用相似於J.R.Wetteraw和D.B.Zilversmit在《脂質的化學與物理》，第38期，第205-222頁(1985年)所說明之方法測量的。為了製備捐贈者和接受者之囊泡，吾人將溶於氯仿之適當的脂質放入玻璃試管中並且在氮氣流下乾燥之。將含有15mM Tris-HCl,pH7.5，1mM EDTA，40mM NaCl，0.02% NaN3 之緩衝液(檢驗緩衝液)添加到該乾燥後的脂質中。將混合物短暫的劇烈振盪然後使脂質在冰上水合20分鐘。然後藉由浸浴超音波處理(Branson 2200)在室溫下經最多15分鐘製備囊泡。在所有囊泡製備物中丁基化的羥基甲苯係以0.1%的濃度包含在其中。該脂質轉移檢驗混合物包含有捐贈者囊泡(40nmol磷脂膽鹼，7.5mol%心肌磷脂質和0.25mol%三[1-14 C]油酸甘油酯)，接受體囊泡(240nM磷脂膽鹼)和5mg BSA以總體積675微升在1.5毫升的微離心管中。添加溶解在DMSO的試驗化合物(最終濃度為0.13%)。在37℃預先培育5分鐘以後，藉著添加MTP在100微升的透析緩衝液中使反應開始進行。藉由添加400微升在15mM Tris-HCl，pH7.5，1mM EDTA，0.02% NaN3 (1:1 v/v)之中預先平衡之DEAE-52纖維素使反應終止。將反應混合物攪動4分鐘並且以最大速度在Eppendorf離心管中離心2分鐘(4℃)以使DEAE-52結合的捐贈者囊泡形成小塊物。計量一小部份含有接受者微脂粒的上澄液之放射性並且使用[14 C]-計數來計算三酸甘油 酯從捐贈者到接受者之間的轉移。

Claims (11)

  1. 一種式(I)之化合物 其醫藥上可接受的酸加成鹽、其N-氧化物、和其立體化學異構形式，其中X是N，或CH；A1 是-CH2 -，或-(C=O)-；A2 不存在或是代表-CH2 -，當X代表N，或A2 是-NR6 -，當X代表CH，其中R6 是氫或C1-4 烷基；R1 是-NR7 R8 或-OR9 ；其中每一R7 或R8 獨立選自氫，C1-8 烷基，經一個、兩個或三個取代基取代的C1-8 烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵基、氰基、C3-8 環烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、多鹵基C1-4 烷基、羥基羰基、-OR10 、-NR10 R11 、-CONR12 R13 、芳基、多環芳基、或雜芳基； C3-8 環烷基；C3-8 環烯基；C3-8 烯基；C3-8 炔基；芳基；多環芳基；雜芳基；或R7 和R8 與帶有R7 和R8 的氮原子合併可形成一個吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷基或氮咁基(azocanyl)環，其中這些環各可視需要經一或二個選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基的取代基取代；其中R10 是氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、R12 -NH-羰基、芳基、芳基C1-4 烷基、多環芳基、雜芳基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是氫、C1-4 烷基、苯基、苯基C1-4 烷基；R13 是氫、C1-4 烷基、苯基、苯基C1-4 烷基；R9 是C1-8 烷基、經一個、兩個或三個取代基取代的C1-8 烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵基、氰基、C3-8 環烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、多鹵基C1-4 烷基、羥基羰 基、-OR10 、-NR10 R11 、-CONR12 R13 、芳基、多環芳基、或雜芳基；C3-8 環烷基；C3-8 環烯基；C3-8 烯基；C3-8 炔基；芳基；多環芳基；雜芳基；其中芳基是苯基；經一個到五個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基-C1-4 烷基、甲硫醯基胺基、甲基硫醯基、-NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 ；多環芳基是萘基、氫茚基、茀基、或1,2,3,4-四氫萘基，並且該多環芳基是需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、苯基、鹵基、氰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基、NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 、C1-4 烷基CONR12 R13 或C1-4 烷氧基羰基胺基，且 雜芳基是吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、三唑基、咪唑基、哌唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、苯并噻唑基、苯并[1,3]二噁茂基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁辛基(dioxinyl)、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基，且該雜芳基視需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、苯基、鹵基、氰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基C1-4 烷基、NR10 R11 、C1-4 烷基NR10 R11 、CONR12 R13 、或C1-4 烷基CONR12 R13 ；R2a 、R2b 和R2c 彼此獨立選自氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基羰基；R3a 、R3b 和R3c 彼此獨立選自氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基羰基；R4 是苯基；經一個到五個取代基取代的苯基，每一取代基彼此獨立選自C1-4 烷基、鹵基、羥基、C1-4 烷氧基、胺基、 氰基、硝基、多鹵基C1-4 烷基、多鹵基C1-4 烷氧基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、胺磺醯基、雜環基或視需要被一個、二個或三個取代基取代之苯基，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、C1-4 烷氧基、或三氟甲基；或選自以下群組的雜芳基，包括：吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、呋喃基和噻吩基，其中這些雜芳基的每一者可視需要被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵基、羥基、C1-4 烷氧基、酮基、氰基、多鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基或雜環基；其中，雜環基係選自吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、氮雜環庚烷基或氮咁基環，其可視需要經一個或兩個獨立選自C1-4 烷基或鹵基的取代基取代；且R5 是氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基或鹵基。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是-(C=O)-。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是-CH2 -。
  4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 是NR7 R8 。
  5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 是OR9 。
  6. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2a =R3a ，R2b =R3b 且R2c =R3c 。
  7. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑和醫療上有效量之根據申請專利範圍第1到6項之任一項的化合物。
  8. 一種製備根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物的方法，其中係將醫療上有效量之根據申請專利範圍第1到6項之任一項化合物與醫藥上可接受的載劑密切的混合。
  9. 根據申請專利範圍第1到6項之任一項化合物，其用作為醫藥品。
  10. 一種式(XVII)之中間體化合物，其中取代基R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R3c 、R4 、R5 、A1 、A2 、和X係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  11. 一種製備式(I)化合物的方法，其中a)將式(H)的中間體其中W是一個適當的脫離基與式(III)的中間體在反應惰性的溶劑中且視需要在一種適當的鹼存在下反應從而產生式(I-a)的化合物，其定義為其中A1 代表-CH2 -之式(I)化合物； 其中取代基R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R3c 、A2 、R4 及R5 如申請專利範圍 第1項中所定義；b)或者；將式(IV)的中間體與式(III)的中間體在反應惰性的溶劑中且視需要在一種適當的偶合試劑和/或適當的鹼存在下反應從而產生式(I-b)的化合物，其定義為其中A1 代表-(C=O)-之式(I)化合物； 其中取代基R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R3c 、A2 、R4 及R5 如申請專利範圍第1項中所定義；c)或者；藉由本技藝已知的N-烷基化法利用H-NR7 R8 作為試劑將式(I-c)的化合物(定義為式(I)化合物中R1 代表OR9 且R9 是氫者)轉變成式(I-d)的化合物，其定義 為其中R1 代表NR7 R8 之式(I)化合物； 其中取代基R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R3c 、A1 、A2 、R4 、R5 、R7 及R8 如申請專利範圍第1項中所定義；d)或者；依照本技藝已知的轉型反應將式(I)化合物彼此轉變；或者若需要；將式(I)化合物轉變成醫藥上可接受的酸加成鹽，或是相反地，用鹼將一種式(I)化合物的酸加成鹽轉變成游離鹼的形式，並且若需要則製備其立體化學上的異構形式。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ATE469122T1 (de) * 2006-10-24 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mtp-inhibierende tetrahydronaphthalin-1- carbonsäurederivate
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US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
NZ607928A (en) * 2010-10-18 2014-03-28 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
DK2968316T3 (da) 2013-03-13 2019-10-07 Forma Therapeutics Inc 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-on-derivater og relaterede forbindelser som fedtsyresyntase (fasn)-inhibitorer til behandlingen af cancer
DK3484528T3 (da) 2016-07-18 2021-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tau-pet-billeddannelsesligander
CN111902393B (zh) 2018-05-15 2023-11-10 旭化成株式会社 氨基酸氨基烷基酯或其无机酸盐的制造方法
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
WO2024006701A1 (en) * 2022-06-28 2024-01-04 Stepan Company Method for making dialkyl amino acid ester sulfonates

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US20030114442A1 (en) * 1999-12-27 2003-06-19 Armin Heckel Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
KR100334567B1 (ko) 1996-11-27 2002-05-03 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아포 비-분비/엠티피 억제성 아미드
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
FR2816940A1 (fr) * 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
ATE469122T1 (de) 2006-10-24 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mtp-inhibierende tetrahydronaphthalin-1- carbonsäurederivate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US20030114442A1 (en) * 1999-12-27 2003-06-19 Armin Heckel Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors

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