KR100334567B1 - 아포 비-분비/엠티피 억제성 아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물에 관한 것이다. 이 화합물은 아포 B/MTP 억제제이고 동맥경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 및 당뇨병과 같은 다양한 질병 및 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 HMG-CoA 신타아제 억제제; HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현 억제제; CETP 억제제; 담즙산 분리제; 화이브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; ACAT 억제제; 스쿠알렌 신세타아제 억제제; 이온-교환 수지, 산화 방지제 및 니아신을 포함하는 다른 약제와의 혼합하여도 또한 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Description
미소체 트리글리세라이드 전달 단백질은 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스테르, 및 인지질의 전달을 촉진하고, 동맥경화성 장애의 형성에 기여하는 생분자인 아포 B-함유 지방단백질의 조립에 있어서 추정 매개체로서 관여되어 왔다. 특히, MTP의 세포 내(미소체 부분의 내강) 및 조직(간 및 장)에서의 분포는, 이들이 혈장 지방단백질 조립 부위이기 때문에, MTP가 혈장 지방단백질의 조립에 일정한 역할을 한다는 추측에 이르게 하였다. 막사이에서의 트리글리세라이드 전달을 촉진하는 MTP의 능력은 이러한 추측과 일치하고, MTP가 소포체막에서의 트리글리세라이드 합성 부위로부터 소포체 내강내의 신생 지방단백질 입자로의 트리글리세라이드 전달을 촉진시킬 수 있다는 것을 시사한다.
따라서, MTP를 억제하고/하거나 그렇지 않으면 아포 B 분비를 억제하는 화합물은 동맥경화 및 다른 관련 질환의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 MTP 및/또는 아포 B 분비를 억제함으로써 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있어서 다른 질병 또는 질환의 치료에 또한 유용하다. 이러한 질환은 예를 들면, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 췌장염 및 비만증; 및 췌장염, 비만증 및 당뇨병과 결합된 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 및 과지질혈증을 포함할 수 있다. 상세한 논의를 위해, 예를 들면, 웨터라우(Wetterau) 등의 문헌[Science,258, 999-1001(1992), Biochem. Biophys. Acta.,875, 610-617(1986)], 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 584 446 A2호, 및 MTP의 억제제로서 유용한 하기 화학식의 특정 화합물을 개시하는 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 643 057 A1호를 참고한다:
발명의 요약
본 발명은 아포 B-분비/MTP 억제제인 하기 화학식 I로 나타내는 화합물(그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다)에 관한 것이다:
상기 식에서,
G는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된다:
(a) 페닐 또는 헤테로환형 고리
(상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소, 및황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리의 개별적인 고리들은 독립적으로 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로환형 고리는 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬, (C1-C6)아실아미노 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다);
(b) -CH2CN;
(c);
(d) (C2-C12)알킬 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬
[상기 (C2-C12)알킬 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬은 각각 하기 (1) 내지 (3)으로부터독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는다:
(1) 페닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)티오알콕시 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시(이 때, -NR1R2의 정의에서 R1및 R2는 수소, 포르밀, 페닐, 벤질, 벤조일, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)퍼플루오로아실, 아미노카보닐, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)알킬설포닐, 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬설포닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 추가의 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있고, R3은 -NR1R2, 페닐, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시로부터 선택된다),
(2) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐(이 때, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다), 및
(3) 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)];
(e) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐
(상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐,디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); 및
(f) -(CH2)nCOR4
(상기 식에서, R4는 히드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐로부터 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다).
화학식 I의 화합물, 및 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물의 바람직한 소군은 G가 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
(a) 페닐 또는 헤테로환형 고리
(상기 헤테로 고리 화합물은 총 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로환형 고리는 각각 할로겐, 히드록시, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)퍼플루오로아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다);
(b) (C2-C12)알킬
[상기 (C2-C12)알킬은 하기 (1) 내지 (3)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는다:
(1) 페닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)퍼플루오로알콕시(이 때, R3은 -NR1R2, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로부터 선택된다),
(2) (C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)시클로알케닐(이 때, (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐은 각각 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다), 및
(3) 총 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노, (C1-C10)아실옥시 및 (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)];
(c) (C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)시클로알케닐
(상기 (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐은 각각 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); 및
(d) -(CH2)nCOR4
(상기 식에서, R4는 히드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐로부터 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다).
더욱 특히 바람직한 화학식 I의 화합물(그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다)은 G가 하기 (a) 내지 (c)로 부터 선택되는 소군의 화합물이다:
(a) (C2-C12)알킬
(상기 (C2-C12)알킬은 페닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C4)알콕시, 또는 티에닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택된 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않고, 이 때, 상기 헤테로환형 고리 각각은 할로겐, (C1-C4)아실, (C1-C4)퍼플루오로아실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)아실아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)
(b) -(CH2)nNR1R2
(상기 식에서, n은 2 내지 4의 정수이다)
(c) -(CH2)nCOR4
(상기 식에서, n은 1 또는 2이다)
G가 다음으로부터 선택되는, 상응하는 IUPAC 화학명과 함께 하기에 기재된 화학식 I의 하기 화합물(그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함한다)이 특히 바람직하다:
-CH2COOH,
[6-[4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트산;
-(CH2)4CH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(n-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드;
-(CH2)3OCH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2OCH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2OCH2CH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2CN,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2OCOCH3,
아세트산 2-[6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸 에스테르;
-(CH2)2OCON(CH3)2,
디메틸카밤산 2-[6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸 에스테르;
-(CH2)2NH2,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2NHCOCH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2CON(CH3)2,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-디메틸카바모일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-CH2CON(CH3)2,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디메틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드;
-CH2CON(CH2CH3)2,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디에틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드;
-(CH2)2NHS(O)2CH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메탄설포닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2NHCOCF3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2NHCOCH2CH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-프로피오닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2NHCOOCH3,
(2-{6-[4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르;
-(CH2)2NHCHO,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-포르밀아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
-(CH2)2NHCONHCH3,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(3-메틸우레이도)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2,2-디페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드;
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드; 및
,
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-트리플루오로메틸아세틸-피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드;
하기의 선택된 작용기의 정의 및 그의 예들은 본 명세서 및 청구범위 전체에서 사용되고 예시를 통해 제공된지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
'아실'이라는 용어는 카보닐기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 부분을 나타낸다. 이러한 라디칼의 대표적인 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴 등이다.
'알킬'이라는 용어는 이중결합 또는 삼중결합 탄소 원자의 형태로 선택적으로 불포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 프로필렌, 프로피닐, 이소프로필, 이소프로필렌, 부틸, 이소부틸, 이소부틸렌, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실 등이다.
'알콕시'라는 용어는 산소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 등이다.
'할로겐'이라는 용어에 대한 인용은 다르게 주지되지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
'퍼플루오로'라는 용어는 특정 탄화수소 라디칼과 결합하여 사용될 때, 그의 개별적인 수소 원자가 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 불소 원자로 치환될수 있는 치환기를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 헵타플루오로프로필 등이다.
'(C1-C10)알콕시카보닐'이라는 용어에 대한 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 부톡시카보닐 등을 포함한다.
'(C1-C10)알킬티오'라는 용어에 대한 예는 상기에서 정의한 '알콕시'라는 용어의 상응하는 황-함유 동종체를 포함하고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 및 헵틸티오 등을 포함한다.
'(C1-C10)알킬아미노'라는 용어에 대한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 이소부틸아미노 등을 포함한다.
'디(C1-C10)알킬아미노'라는 용어에 대한 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노 등 뿐만 아니라, N-메틸-N'-에틸아미노, N-에틸-N'-프로필아미노 및 N-프로필-N'-이소프로필아미노 등을 포함한다.
'(C1-C10)아실옥시'라는 용어에 대한 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시 등을 포함하고, 또한 벤조일옥시와 같은 환형 치환기를 혼입한 라디칼을 포함한다.
'(C3-C8)시클로알킬'이라는 용어에 대한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함한다.
'(C3-C8)시클로알케닐'이라는 용어에 대한 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐 등을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 사용된 '헤테로환형 고리'라는 용어는 실질적으로 단일환이거나 다중환일 수 있는 헤테로환형 라디칼을 포함함을 이해해야 한다. 단일환 헤테로환형 고리 시스템의 예는 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 라디칼이다. 다중환 헤테로환형 고리 시스템의 예는 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐 및 프탈라지닐 등과 같은 라디칼이다.
만약 지환형 또는 헤테로환형 고리가 화학식 I의 화합물을 포함하는 지정된 기질에 특정한 부착 지점을 표시하지 않고 다른 고리 원자를 통해 결합되거나 또는 부착될 수 있다면, 탄소 원자에 의하든지 또는 3가의 질소 원자에 의하든지와 무관하게 모든 가능한 지점이 표현된다는 것을 추가로 이해해야 한다. 예를 들면, '피리딜'이라는 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, '티에닐'이라는 용어는 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
본원에서 사용된 '치료함' 또는 '치료'라는 용어는 예방적 치료 뿐만 아니라 질병-완화적 치료를 포함하는 것을 의미한다.
추가로, 본 발명은 상기 본원에 나타내고 정의한 화학식 I의 화합물(그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 포함함)의 치료 효과량을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 포함하는, 동맥경화증, 췌장염,비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 및 당뇨병을 포함하는 질환을 치료하기에 적합한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 추가의 메카니즘이 연루될 가능성도 있지만, 아마도 MTP의 억제에 의해 아포 B 분비를 억제하거나 또는 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 아포 B, 혈청 콜레스테롤, 및/또는 트리글리세라이드 수준이 증가되는 임의의 질병 상태 또는 질환을 치료하는 데에 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 아포 B 분비 억제 또는 감소량을 투여함을 포함하는, 아포 B 분비의 억제 또는 감소를 필요로 하는 포유류에서 아포 B 분비를 억제하거나 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 추가로 본 발명은 동맥경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 및 당뇨병으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 본원의 상기에 기재된 상태의 바람직한 부분군은 동맥경화증, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 및 당뇨병이다.
본 발명의 화합물은 다른 지질 저하제를 포함하는 다른 약학 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들면 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 HMG-CoA 신타아제 억제제; HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현 억제제; CETP 억제제; 담즙산 분리제; 화이브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; ACAT 억제제, 스쿠알렌 신세타아제 억제제, 이온-교환 수지, 산화 방지제 및 니아신을 포함한다. 복합 치료 요법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 요법은 통상적인 방법에 의해 포유류(예를 들면, 인간)에게 투여될 수 있다.
특정 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제는 하기에 자세히 기재된다. 추가의 콜레스테롤 흡수 억제제는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있고, 예를 들면 PCT 국제 특허 출원 제 94/00480 호에 기재되어 있다.
임의의 HMG-CoA 리덕타아제 억제제가 본 발명의 복합 요법의 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. HMG-CoA 리덕타제 억제제라는 용어는 효소 HMG-CoA 리덕타아제에 의해 촉매화되어 히드록시메틸글루타릴-조효소 A가 메발론산으로 생체내변환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 검정법(예를 들면, 문헌[Methods of Enzymology, 1981; 71: 455-509] 및 여기에 인용된 참고자료)에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다수의 이러한 화합물은 본원의 하기에 기재되고 인용되어 있다. 미국 특허 제 4,231,938 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 로바스타틴과 같은 아스페르질루스(Aspergillus)속에 속하는 미생물의 배양후에 단리되는 특정 화합물이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,444,784 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 심바스타틴과 같은 상기 언급된 화합물의 합성 유도체가 개시되어 있다. 추가로, 미국 특허 제 4,739,073 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 플루바스타틴과 같은 특정 치환된 인돌이 개시되어 있다. 추가로, 미국 특허 제 4,346,227 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 프라바스타틴과 같은 ML-236B 유도체가 개시되어 있다. 또한, 유럽 특허 제 491,226 호에는 리바스타틴과 같은 특정한 피리딜디히드록시헵테노산이 기술되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,647,576 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 아토르바스타틴과 같은 특정 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬]-피란-2-온이 개시되어 있다. 다른 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다.
임의의 HMG-CoA 신타아제 억제제가 본 발명의 복합 요법에서의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. HMG-CoA 신타아제 억제제라는 용어는 효소 HMG-CoA 신타아제로 촉매되는 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸 조효소 A로부터의 히드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 검정법(예를 들면, 문헌[Methods of Enzymology, 1975; 35: 155-160 및 Methods of Enzymology, 1985; 110: 19-26] 및 여기에 인용된 참고자료)에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다수의 이러한 화합물은 하기에 기재되고 인용되어 있다. 미국 특허 제 5,120,729 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 특정 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,064,856 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 미생물 MF 5253을 배양하여 제조된 특정 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,847,271 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 11-(3-히드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디에노산 유도체와 같은 특정 옥세탄 화합물이 개시되어 있다. 다른 HMG-CoA 신타아제 억제제는 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다.
HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물이 본 발명의 복합 요법 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 제제는 DNA의 전사를 블로킹하는 HMG-CoA 리덕타아제일 수 있거나 또는 HMG-CoA 리덕타아제를 코딩하는 mRNA의 단백질로의 번역을 방해하는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 억제제는 직접적으로 전사 또는 번역에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 하나 이상의 효소에 의해 콜레스테롤 생합성 다단계에서 전술한 기여도를 갖는 화합물로 생체내변환될 수 있거나 또는 전술한 활성도를 갖는 이소프렌 대사물을 축적시킬 수 있다. 이러한 조절은 표준 검정법(Methods of Enzymology, 1985; 110: 9-19)에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 몇가지 이러한 화합물들이 하기에 기재되고 인용되어 있지만, HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현의 다른 억제제들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다. 미국 특허 제 5,041,432 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 특정 15-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 리덕타아제의 생합성을 억제하는 다른 산화된 스테롤은 메르세르(E. I. Mercer)의 문헌[Prog. Lip. Res., 1993; 32:357-416]에 기술되어 있다.
CETP 억제제로서의 활성도를 갖는 임의의 화합물이 본 발명의 복합 요법에서 제 2 화합물로서 제공될 수 있다. CETP 억제제라는 용어는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)이 매개된 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 고밀도 지방단백질(HLD)로부터 저밀도 지방단백질(LDL) 및 초저밀도 지방단백질(VLDL)로의 전달을 억제하는 화합물을 나타낸다. 다수의 이러한 화합물은 하기에 기재되고 인용되어 있지만, 다른 CETP 억제제는 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다. 미국 특허 제 5,512,548 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정 폴리펩타이드 유도체가 개시되어 있고, 특정 CETP-억제성 로세노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사물은 문헌[J. Antibiot., 1996; 49(8): 815-816 및 Bioorg. Med. Chem. lett.; 1996; 6: 1951-1954]에 각각 개시되어 있다.
임의의 ACAT 억제제가 본 발명의 복합 요법 양태에서 제 2 화합물로서 제공될 수 있다. ACAT 억제제라는 용어는 아실 조효소 A:콜레스테롤 아실트렌스퍼라아제 효소에 의한 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 문헌[Journal of Lipid Research., 1983; 24: 1127]에 기재된 헤이더 등의 방법과 같은 표준 검정법에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다수의 이러한 화합물은 하기에 기재되고 인용되어 있고 다른 ACAT 억제제는 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다. 미국 특허 제 5,510,379 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에는 특정 카복시설포네이트가 개시되고, 국제 특허 출원 제 96/26948 호 및 국제 특허 출원 제 96/10559 호 모두에 ACAT 억제성 활성도를 갖는 우레아 유도체가 개시되어 있다.
스쿠알렌 신세타아제 억제제로서 활성도를 갖는 임의의 화합물이 본 발명의 복합 요법의 양태에서 제 2 화합물로서 제공될 수 있다. 스쿠알렌 신세타아제 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 신세타아제에 의해 촉매되는, 스쿠알렌을 형성하는 화메실피로포스페이트 2분자의 축합 반응을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 억제는 표준 방법(Methods of Enzymology, 1969; 15: 393-454 및 Methods of Enzymology, 1985; 110: 359-373 및 여기에 인용된 참고자료)에 따라 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 결정된다. 스쿠알렌 신세타아제 억제제의 개요는 문헌[Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4]에 편찬되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 567 026 A1호에는 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서의 특정 4,1-벤즈옥사제핀 유도체 및 그의 고콜레스테롤혈증 치료에서의 용도 및 살균제 (antifungicide)로서의 용도가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 645 378 A1호에는 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서의 특정 7- 또는 8-원 헤테로환 및 고콜레스테롤혈증 및 균(fungi)감염의 치료 및 예방에서의 그의 용도가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 645 377 A1호에는 고콜레스테롤혈증 또는 관상경화증의 치료에 유용한 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서의 특정 벤즈옥사제핀 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 611 749 A1호에는 동맥경화증의 치료에 유용한 특정 치환된 아미산 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 705 607 A2호에는 고트리글리세라이드혈증 방지제로서 유용한 특정 축합된 7- 또는 8-원 헤테로환형 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 특허 출원 제 96/09827 호에는 벤즈옥사제핀 유도체 및 벤조티아제핀 유도체를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제의 특정 혼합이 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 071 725 A1호에는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 활성도를 감소시키는, 벤조옥사제핀 유도체를 포함하는 특정 광학-활성 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학적으로 활성인 형태 및 라세믹 형태로 존재할 수 있고/있거나 단리될 수 있음을 당해 분야의 숙련가들은 인지할 것이다. 또한, 몇몇 화합물은 다형성(polymorphism)을 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 주지된 질환의 치료에 유용한 특성을 갖는, 임의의 및 모든 라세미성, 광학 활성, 다형성 및 입체 이성질의 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 하고, 광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들면, 재결정법에 의한 라세믹 형태의 분리, 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피성 분리에 의함) 및 하기에 기술된 표준 시험에 의해 본원에서 주지된 질환을 치료하는 효능을 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(microsomal triglyceride transfer protein: MTP) 및/또는 아포지방단백질 B(아포 B) 분비의 억제제이고, 따라서 동맥경화증 및 그의 임상 후유증의 예방 및 치료, 혈청 지질의 저하 및 관련 질병의 예방 및 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 동맥경화증, 비만증, 및 관련 질병 및/또는 질환을 상기 화합물 단독으로 또는 지질 감소제를 비롯한 다른 약제와 혼합하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한, 관련 중간체 및 특정 방법에 관한 것이다.
하기의 논의에 있어서, 다음을 포함하는 통상의 특정 화학적 및 방법적 약어 및 머리글자가 사용되었다: Me(메틸); Et(에틸); Bn(벤질); THF (테트라히드로퓨란); DMF(디메틸포름아미드); BOC(3급-부틸옥시카보닐보호기); DMAP(1,1'-디메틸아미노피리딘); Ms(메탄설포닐, 메실); TFA(트리플루오로 아세트산); Ac(아세틸); RP(역상); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); TLC(박막 크로마토그래피).
화학식 I의 화합물은 유사한 화합물의 제조를 위한 화학 분야에 공지된 유사 방법을 사용하여 가장 편리하게 합성될 수 있다. 상기에서 자세하게 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특성으로서 제공되고, 하기 과정에 의해(이 때, 일반적인 라디칼의 의미는 다르게 부여되지 않는 한 이전에 정의된 바와 같다) 예시된다. 이 방법은 분자의 '서쪽' 부분(즉,테트라히드로이소퀴놀리닐 고리의 질소로부터 제거된 수소를 갖는 화학식 2를 포함하는 잔기)에 기여하는 하기 화학식 II의 화합물과 '동쪽' 부분(즉, -G 잔기)을 부가하는 반응물을 커플링함을 포함한다:
동쪽의 잔기를 공급하는 반응물은 일반적으로 시판중이거나 또는 화학 문헌에 잘 나와있다. 화학식 II의 화합물은 '4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드'라는 화학명을 갖고, 편리함을 위해 이후에는 단순히 '화합물 II'로 언급된다. 화학식 I의 화합물에 기여하는 분자의 서쪽 부분은 6-[(4'-트리플루오로메틸)비펜-2-일카보닐아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일 잔기로서 주로 알려져 있고, 가끔 화합물에서 치환기로서 불려질 때, 이러한 고리 시스템은 6-치환된 '3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일' 잔기로서 또한 표시될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화합물 II의 산 첨가 염을 제공한다. 화합물 II의 이소퀴놀린 고리 핵은 단리된 염기 중심을 함유하고 결국 다양한 유기 및 무기 짝산으로 산첨가 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 있어서, '산 첨가 염'이라는 표현은 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염, 뿐만 아니라 임의의 그의 수화된 또는 용매화된 형태와 같은 염을 포함하는 것을 나타내지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이들중 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염의 형태가 일반적으로 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1 내지 4에 도시된 바와 같이 합성될 수 있고 이러한 각각의 방법에 대한 자세한 실험적 설명은 하기 실시예 1 내지 4에 순서대로 개시되어 있다. 본 발명의 추가의 특성은 화합물 II의 제조에 관련된 특정 중간체를 포함하는 바람직한 방법을 제공하고 이러한 방법은 하기 반응식 4에 도시되어 있다.
반응식 1을 참조하면, 2-(4-브로모페닐)에틸아민 하이드로브로마이드는 염기의 존재하에서 에틸 포르메이트와 반응하여 N-[2-(4-브로모페닐)에틸]포름아미드(1)를 형성한다. 이어서, 생성된 포름아미드 유도체를 다중인산에서 오산화인으로 처리하여 원하는 디히드로이소퀴놀린 유도체(2)로 고리화한다. 고리화된 생성물을 할로겐화 수소 기체(예를 들면, 염화 수소)로 처리하면 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린의 할로겐화 수소 염이 형성된다. 이어서, 생성된 할로겐화 수소 염을 환원하여 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3)을 제공한다. 이어서, 환원된 생성물을 진한 황산에서 질산 칼륨으로 처리하여 니트로화 하고, 위치이성질적으로 순수한 니트로화된 분획물을 분리하여 7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(4)을 생성시킨다. 이어서,적절한 보호기로 테트라히드로이소퀴놀린 고리의 질소 원자를 작용화시킴으로써 니트로 화합물(4)을 보호한다. 질소 원자에 대한 이러한 보호기의 예는 각각 벤질 및 BOC기이지만, 분자내에 존재하는 다른 멀리 떨어진 작용기 및 사용되는 제조방법의 조건에 따라서 다른 보호기도 사용될 수 있다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대하여, 그리네(T. W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다. 생성된 N-보호된 테트라히드로이소퀴놀린 생성물(5)은 탄산칼슘상의 팔라듐의 존재하에 수소화되어 상응하는 6-아미노 유도체(6)를 형성한다. 형성된 아민은 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 또는 그의 활성화된 형태와 결합하여 상응하는 아미드 유도체 (7)를 제공한다. 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 뿐만 아니라 카복실산의 활성화된 형태의 예는 상응하는 산 할로겐화물, 유리산을 적합한 시판중인 카보디이미드, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소(EDC) 또는 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)과 반응시켜 형성될 수 있는 활성화된 유도체 뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 인지될 수 있는 다양한 다른 활성화된 형태를 포함한다. 바람직하다면, EDC는 미국 특허 제 5,416,193 호(본원에 참고로 인용된 개시물)에 개시된 바와 같이 유리하게는 중합체에 결합된 것일 수 있다. 또한, 활성화된 카복실산은 주로 적합한 염기, 예를 들면 중합체 결합된 모폴리노폴리스티렌과 같은 중합체 결합될 수 있는 아민의 존재하에 반응한다. 상기 적절한 기질과의 커플링을 위한 카복실산의 활성화 방법은 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산의 경우에만 한정되는 것으로 해석해서는 안되고, 본 명세서 및 청구범위에 개시된 임의의 카복실산 잔기에 동일하게 적용될 수 있다. (7)의 작용화된 테트라히드로이소퀴놀린 고리의 질소 원자를 통상적으로 탈보호하여, 화합물 II, 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드를 생성시킨다.
다르게는, 화합물 II는 반응식 2에 도시된 두번째 경로를 통해 합성될 수 있다. 반응식 2를 참조하면, 2-클로로-4-니트로벤조산은 염기의 존재하에 디메틸 말로네이트로 처리되어 화합물 (8)을 형성한다. 이어서, 화합물 (8)은 가수분해 및 탈카복실화를 수행하기 위해 수성 알콜성 염기로 처리되어 화합물 (9)를 생성한다. 원할 경우, 화합물 (9)는 톨루엔 또는 다른 적합한 용매에서 아세트산 무수물로 처리되어 무수물 (10)을 제공한다. 화합물 (9)의 환원반응 또는 화합물 (10)의 고리열림반응은 상응하는 디올 (11)을 제공하고, 이어서 디올 (11)은 메실 클로라이드로 처리되어 고리화되고, 암모니아로 처리되여 화합물 (12)를 제공한다. 이어서, 화합물 (12)는 반응식 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 N-보호되어 화합물 (13)을 생성하고, 화합물(13)은 계속해서, 환원되어 아민 (6)을 제공한다. 이어서, 아민 (6)은 상기 반응식 1에 나타내고 기재된 바와 같이 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 또는 그의 활성화된 형태와 커플링되어, 화합물 II의 상응하는 아미드 유사물 (7)을 제공한다. 이어서, 화합물 (7)은 이전에 기재한 바와 같이 N-탈보호되어 화합물 II를 제공한다.
추가의 다른 합성 경로에서, 화합물 (II)가 도 3에 나타내고 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 반응식 2로부터의 니트로 디올 (11)은 적합한 촉매, 예를 들면 탄소상의 백금의 존재하에 수소화되어 상응하는 아미노 디올 (14)를 형성한다. 이렇게 생성된 디올은 이어서 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 또는 그의 활성화된 형태와 반응되어 아미드 (15)를 제공할 수 있다. 화합물 (15)는 반응식 2에서 나타내고 기재한 것과 유사한 방식으로 적합한 촉매의 존재하에 암모니아로 고리화되어 화합물 (II)를 제공한다.
그런데, 화합물 (II)에 대한 바람직한 합성 경로는 하기 반응식 4에 도시된다. 여기에서, 반응식 2로부터의 니트로화된 이산 (9)는 산성 조건하에서 벤질아민과 반응하여 고리화된 이소퀴놀린 디온 (16)을 제공한다. 이러한 유형의 축합고리화반응은 고리-닫힘을 유도하기 위한 충분한 온도, 통상적으로 용매의 환류 온도에서 아세트산과 같은 고비등의 양성자성 용매내에서 주로 수행된다. 본 방법의 실시에 있어서, 바람직하게는 벤질아민과 화합물 (9)의 아세트산 용액을 18시간동안 환류 온도에서 가열하고, 형성된 이소퀴놀린 디온 (16)을 통상적인 후처리를 통해 단리한다. 다르게는, 이산 (9)를 상기에서 기술한 바와 같은 활성화된 형태로 전환시키고 이어서 벤질아민와 축합시킬 수 있다. 2-단계의 환원반응은 N-보호된, 6-아미노 이소퀴놀린 유도체 (18)을 제공하고, 이어서 6-아미노 이소퀴놀린 유도체 (18)을 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 또는 그의 활성화된 형태로 작용화시켜 벤질화된 아미드 (19)를 제공한다. 환원 공정의 초기 단계에서는, 약 0℃ 내지 선택된 용매의 환류 온도 범위의 온도로, THF, 알킬 에테르 및 톨루엔 등과 같은 비양성자성 용매 시스템에서, 디보란/THF, 디보란/DMS, 소듐 보로하이드라이드/보론 트리플루오라이드 에테레이트 등과 같은 다양한 디보란 및 보로하이드라이드 착체를 포함하는 다양한 환원제로 디온 (16)을 화합물 (17)로 환원시킬 수 있다. 본 방법의 바람직한 방식에서는, 약 16시간동안 0℃ 내지 환류 온도로 THF내에서 소듐 보로하이드라이드/보론 트리플루오라이드 에테레이트를 사용하여 화합물 (16)을 N-보호된 6-니트로이소퀴놀린 유도체 (17)로 환원시킨다. 본 방법의 두번째 환원 단계에서, 화합물 (17)을 아민 (18)로 환원시킨다. 당해 분야의 숙련가들은 Zn/HCl 수용액, Fe/아세트산/물, 및 1 내지 1,000psi 범위의 수소기체 압력에서 양성자성 또는 비양성자성 용매중 팔라듐, 백금, 산화 백금 및 레늄 등의 존재하에서의 수소화 반응을 비롯한 다양한 촉매 방법을 포함하는 화합물 (17)의 방향족 니트로기의 환원에 사용할 수 있는 수많은 방법을 쉽게 인지할 것이다. 본 발명의 실시에서, 화합물 (17)의 환원은 50psi의 수소 압력에서 THF중 산화 백금의 존재하에 촉매적 수소화 반응을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 이어서, 화합물 (18)은 반응식 1에 기재된 바와 같이 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산과 커플링되어 아미드 (19)를 제공한다. 화합물 (19)의 탈보호를 위한 다양한 제조적 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 방법의 실시에서, 화합물 (19)는 암모늄 포르메이트의 존재하에 탄소상의 산화 팔라듐을 사용하여 탈보호된다. 탈보호 단계는 메탄올/THF 용매 시스템에서 약 3시간동안 60℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 커플링 공정은 화합물 (II)로 시작하고, 일반적으로 통상적인 방법 또는 그의 약간의 변형법을 포함한다. 본 발명의 화합물에 관하여 총 10가지의 제조 경로가 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용되었고, 이들 각각은 하기에서 방법 A 내지 J의 일반적인 용어로 기재된다. 그러나, 본 명세서에 개시된 다양한 제조방법은 일반적으로 편리함을 기본으로 선택되었고, 이에 한정되지는 않음을 이해해야 한다. 당해 분야의 숙련가는 방법 A 내지 J의 다양한 조합을 포함하는, 개념적으로 수행 가능한 다양한 경로가 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있고, 하기에 도시된 반응식의 예를 유일한 가능 제조 경로로서 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 각각의 합성 방법에 대한 실험적 설명 및 특정 물리화학적 데이타는 실시예 5 내지 14에서 제공된다. 각각의 개별적인 방법에 대하여 예시적인 합성이 제시되고, 이후에 다음의 개별적인 방법들의 각각에 대한 유사 제조법의 목록이 이어진다. 본 부분에 기재된 화학식 I의 화합물에 있어서 통상적으로 유리 염기가 단리되었음이 주지된다. 생물학적 선별법에 사용하기 위해, 대부분의 경우에 유리염기를 통상적인 방법에 의해 염화 수소 염 형태로 전환시켰다.
방법 A
방법 A의 과정은 하기 반응식으로 나타내고 아브델-마지드(Abdel-Magid) 등의 문헌[Tetrahedron, Lett., 1990; 31:5595]에 기재된 경로와 본질적으로 유사하다. 방법 A에서, 적절히 치환된 알데히드를 환원성 아민화 반응을 통해 화합물 (II)와 축합시킨다. 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드, 리튬 알루미늄 하이드리드, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 및 다른 적합한 보로하이드리드 환원제와 같은 다양한 환원제가 방법 A의 실시에서 성공적으로 사용될 수 있지만, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드가 통상적으로 바람직하다. 또한, 알데히드 1.0 내지 2.0당량이 일반적으로 바람직하다. 방법 A의 환원성 아민화 반응은 메탄올, 에탄올, THF 또는 DMF와 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매에서 수행될 수 있다.
방법 A로 제조된 화합물의 실험적 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 5로 제공된다. 본 방법의 약간의 변형법이 사용되어 수개의 관련 유도체를 합성하였고, 대표적인 제조물과 함께 이러한 화합물은 실시예 5에 또한 포함된다.
방법 B
방법 B의 과정은 하기 반응식으로 나타낸다. 방법 B에서, 디올 (15) 및 적절하게 치환된 아민을 포함하는 축합고리화 반응은 적합한 활성화제의 존재하에 수행된다. (15)의 2개의 히드록실 잔기를 반응성 이탈기로 전환시킬 수 있는 임의의 적합한 활성화제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 히드록실기를 상응하는 산, 산 할로겐화물 또는 무수산과의 반응에 의해 각각 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 화합물 (15)의 디히드록시알킬 치환기를 알킬 할라이드로 전환시킬 수 있다. 본 방법의 실시에서, 메실 클로라이드는 고리화 촉매로서 일반적으로 바람직하다. 방법 B의 고리화축합 반응은 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 비양성자성 용매에서 주로 수행된다.
방법 B에 따라 제조된 화합물의 실험적 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 6에 제공된다.
방법 C
방법 C의 과정은 하기 반응식으로 제공된다. 방법 C에서, 화합물 (II)는 염기의 존재하에서 이탈기(-X)로 활성화된 적절한 G-함유 잔기와 커플링된다. 많은 이러한 이탈기가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있지만, 본 발명에 있어서는 이탈기가 염소, 브롬 또는 요오드, 가장 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐 원자인 것이 일반적으로 바람직하다. 다양한 유기 및 무기 염기를 이러한 커플링 반응에서 성공적으로 사용할 수 있다. 그러나, 탄산 칼륨과 같은 무기 염기를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 주로, 방법 C의 커플링 반응은 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매내에서 수행된다.
하기에 기재된 2개의 예에 있어서, 반응 용매 및 염기를 약간 변형하여 상기결합 반응에서 사용하였다. 특정 변형물을 포함하여 방법 C로 제조된 화합물에 대한 실험적 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 7에 제공된다.
방법 D
방법 D의 과정은 하기 반응식으로 나타낸다. 방법 D에서는, 화합물 (II)를 마이클 첨가 반응(Michael addition reaction)을 통하여 적절한 G-함유 기질과 커플링된다. 이러한 첨가 반응은 그의 다양한 변환을 포함하여 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 마이클 첨가 반응의 자세한 논의에 대해서는, 예를 들면 하우스(H. O. House)의 문헌[Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972]을 참고한다. 이러한 첨가 반응은 물, 저알콜(예를 들면 메탄올 또는 에탄올) 또는 아세트산과 같은 양성자성 용매내에서 주로 수행된다. 본 발명에서는, 아세트산이 일반적으로 바람직하다.
방법 D에 따라 제조된 화합물의 실험적 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 8에 제공된다.
방법 E
방법 E의 과정은 하기 반응식으로 나타낸다. 방법 E에서는, 실시예 7에서의 화합물 (70)의 활성화된 형태를 적절히 치환된 아민과의 반응을 통해 상응하는 아미드 유도체로 전환시킨다. 카복실산 잔기의 아미드화에 대한 다양한 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 산성의 기질을 산 염화물과 같은 산 할로겐화물의 형태로 활성활 할 수 있다. 카복실산 활성의 다른 바람직한 방법은 유리 카복실산과 적절한 카보디이미드, 예를 들면 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소(EDC)의 반응에 의한 활성화된 중간체의 형성을 포함한다. 이러한 활성화 방법은 상기에 자세히 기재되어 있다.
방법 E에 따라 제조된 화합물에 대한 실험적 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 9에서 제공된다.
방법 F
방법 F의 과정은 하기 반응식으로 나타낸다. 방법 F의 실시에서, 환원성 잔기, 즉 G를 혼입한 전구체는 화합물 (I)로 전환된다. 매우 다양한 환원성 기질이이러한 방법을 사용하여 성공적으로 변형될 수 있고, 이러한 방법은 카보닐 화합물의 환원에 의한 구조식 (I)의 화합물의 합성에 대한 예시인 본 실시예에만 한정된 것은 아님을 이해해야 한다. 본 방법의 목적을 위해, 적절히 치환된 카보닐 유도체 (II')는 화합물 (II)를 카복실산 또는 그의 활성화된 형태로 처리함으로써 합성될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 화합물 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드(II')는 적절한 환원제의 처리에 의해 상응하는 환원된 형태(I)로 전환된다. 이러한 목적에 적합한 환원제는, 예를 들면 소듐 보로하이드리드, 리튬 알루미늄 하이드리드 및 다른 적합한 보로하이드리드 화합물, 촉매성 수소화반응 등을 포함할 수 있다. 본 실시예에서는 소듐 보로하이드리드가 일반적으로 바람직하다. 존재할 수 있는 다른 작용기 및 포함된 환원성 부분의 성질과 상용가능한 용매 시스템은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 것이다. 이러한 용매는, 예를 들면 THF, DMF, 아세트산, 메탄올 및 에탄올 등을 포함한다. 그러나, 환원성 잔기의 반응 성질에 따라서, 당해 분야의 숙련가들이라면 알고 있을 특정 예외는 상기 교시로부터 요구될 수 있다.
화합물 (II')를 포함하는 방법 F에 따라 제조된 화합물에 대한 관련된 합성 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 10에 기재된다.
방법 G
방법 G의 과정은 하기 반응식으로 나타낸다. 방법 G에서, 실시예 6에서의 화합물 (67)은 이소퀴놀린 핵의 N-히드록시에틸 잔기의 적절한 합성 순서, 바람직하게는 아실화에 의해 유도체화 된다. 이 때 아실화를 포함하는 적용가능한 이러한 유도체화 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N'-디메틸아미노피리딘 등과 같은 다양한 유기 염기가 편리하게 사용될 수 있다. 마찬가지로, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨 등과 같은 특정 무기 염기도 성공적으로 사용될 수 있다. 방법 G의 실시에 있어서, N,N'-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기가 통상적으로 바람직하다. 이전에 주지된 바와 같이, 방법 G에 개시된 아실화 변환이외의 N-히드록시에틸 잔기의 유도체화를 수행하는 것은 당해 분야의 숙련가의 능력 범위내이고, 본 방법의 기술내용이 단지 여기에 한정되는 것으로 파악해서는 안된다.
-G에 대한 특정 값은 이에 관련된 합성 설명 및 물리화학적 데이타와 함께실시예 11에 제시된다.
방법 H
방법 H의 완전한 과정은 하기 2개의 반응식으로 나타낸다.
방법 H의 단계 1에서, 실시예 6에서의 화합물 (49)는 가수분해되어 유리 N-아미노에틸 화합물 (94)가 된다. 방법 H의 실시에 있어서, 화합물 (94)는 유리 염기의 형태로 가장 편리하게 단리되지만, 당해 분야의 숙련가는 원한다면 매우 다양한 산 첨가 염을 이러한 기질을 가지고 형성시킬 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 산 첨가 염 형태는 하기 기재된 바와 같이 형성될 수 있다.
방법 H의 단계 2에서, 화합물 (94)의 이소퀴놀린 고리 핵의 N-아미노에틸 잔기는 적절한 합성 순서, 바람직하게는 아미드화반응에서 유도체화된다. 화합물 (94)의 N-아미노에틸 잔기는 카복실산, 산 할로겐화물, 무수산, 이소시아네이트,이소티오시아네이트 및 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 유사한 반응물을 포함하는 매우 다양한 시약으로 아미드화될 수 있다. 방법 H의 아미드화 과정은 염기의 존재하에 또는 염기 없이 수행될 수 있다. 또한, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소(EDC)와 같은 활성화제는 적절한 곳에 사용될 수 있다. 방법 H에 개시된 바람직한 아미드화 변형이외의 N-아미노에틸 잔기의 유도체화를 수행하는 것은 당해 분야의 숙련가의 범위내에 있고, 본 방법의 기술내용을 단지 여기에 한정되는 것으로 파악해서는 않된다. 몇가지 예에 있어서, 아미드화 시약 선택에서의 약간의 변동이 본 방법의 특정 화합물을 합성하는데에 사용되었고, 이러한 변동 각각에 대한 관련된 실험적 설명은 실시예 12에 제시된다.
여기에 관련된 합성 설명 및 물리화학적 데이타 뿐만 아니라 -G에 대한 특정 값은 하기 실시예 12에 나타낸다.
방법 I
방법 I의 완전한 과정은 하기 2개의 반응식으로 나타낸다.
방법 I의 단계 1에서, 실시예 6의 화합물 (61)은 탈보호화되어 화합물 (106)을 제공한다. 본 실시예에서, 다른 경로가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있지만 촉매 수소화를 사용하여 탈보호화를 수행하였다.
단계 1
방법 I의 단계 2에서, 화합물 (106)의 피페리딘 고리의 질소는 적절한 작용기, 바람직하게는 알킬 또는 아실기로 유도체화된다. 당해 분야의 숙련가는 본원에 기재된 치환기 이외의 치환기를 도입함으로써 이러한 질소 원자에서 여러가지 유사한 변형이 가능하다는 사실을 쉽게 이해할 것이다.
단계 2
본 발명의 목적을 위해, 바람직한 알킬 또는 아실 치환기가 다양한 공지 방법에 의해 도입될 수 있다. 알킬화 방법은 아민 기질을 예를 들면 알킬 할라이드와 같은 알킬화제와 접촉시키거나, 또는 바람직하게 아민을 상기의 방법 A에 기재된 바와 같은 환원성 아민화 방법에 의해 알킬화시킴을 포함할 수 있다. 아민의 아실화는 상기 방법 H에 기재된 바와 유사한 방법으로 바람직하게 수행된다.
방법 I에 관련된 합성 설명 및 물리화학적 데이타 뿐만 아니라 -G에 대한 예시적이고 비제한적인 값이 하기 실시예 13에 제시된다.
방법 J
방법 J의 과정을 하기에 나타낸다. 여기에서, 실시예 7로부터의 화합물 (74)의 시아노에틸기는 염기의 존재하에 포름 히드라진으로 고리화되어 화합물 (111)을 생성한다. 화합물 (74)의 니트릴 잔기가 다른 헤테로환형 고리 시스템에 대한 두번째 전구체로서 작용할 수 있고, 본 실시예는 단지 예시를 목적으로 제시되고 이에 한정되지 않음이 이해될 것이다.
방법 J의 화합물 (111)에 대하여 관련된 제조 설명 및 물리화학적 데이타는 하기 실시예 14에 제시된다.
당해 분야의 숙련가들에게 공지된 정제 및 분리의 통상적인 방법 및/또는 기술이 본 발명의 화합물을 단리하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들면 공지되고 정착된 유형의 크로마토그래피(HPLC, 실리카 겔과 같은 통상의 흡수제를 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 및 박막 크로마토그래피), 재결정, 및 차등(즉,액체-액체) 추출 기술을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 산 첨가 염과 같은 양이온성 염을 형성하고 '약학적으로 허용가능한 염'이라는 표현은 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염, 뿐만 아니라 그의 수화된 또는 용매화된 형태와 같은 염으로 정의되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여러가지 화합물에 대하여 다중첨가 염이 알맞고/거나 바람직하다.
화합물 (II)의 산 첨가 염을 포함하는 본 발명의 화합물의 산 첨가 염은 염기 형태를 적절한 짝산과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염이 일가산(예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, p-톨루엔설포네이트 및 아세테이트), 이가산의 수소형태(예를 들면, 황산수소, 숙시네이트) 또는 삼가산의 이수소형태(예를 들면, 인산이수소, 시트레이트)의 염인 경우에, 1몰 당량 이상, 통상적으로는 1몰이 넘는 산이 사용된다. 그러나, 이러한 설페이트, 헤미숙시네이트, 인산수소 또는 포스페이트와 같은 염이 바람직한 경우, 적절한 화학양론적 당량의 산이 일반적으로 사용된다. 유리 염기 및 산은 원하는 염이 침전되거나 또는 모액 농축물로부터 또는 비용매의 첨가로 수득되는 침전적 효과를 통해 단리될 수 있는 조용매내에서 통상적으로 혼합된다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여가능하고 따라서 경구 투여 형태에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성 고체 충전재 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기용액을 포함한다. 활성 화합물은 하기 기재된 범위의 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 존재하게 된다. 따라서, 경구 투여를 위해서 화합물을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액 및 현탁액 등을 형성할 수 있다. 원한다면, 약학 조성물은 향신료, 감미료 및 부형제 등과 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다.
정제, 환제 및 캡슐 등은 검, 트라가칸트(tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트과 같은 윤활제; 및 수크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미료를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 추가로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 피복제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락(shellac), 설탕 또는 둘다로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 활성 성분에 추가로 감미료제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향신료를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여에 있어서, 화합물을 멸균 수성 또는 유기 매질과 혼합하여 주사액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적절히 완충되고 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성이 되어야한다. 이러한 관계에 있어서, 사용되는 멸균 수성 매질은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 입수 할 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 조제물은 의도된 사용전에 멸균수 또는 몇가지 다른 멸균 주사 매질에 즉시 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 분산물은 참기름 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리딘 및 오일에서의 그의 혼합물 뿐만 아니라 수용성의 약학적으로 허용가능한 화합물의 염의 수용액에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이러한 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 이어서, 이러한 방식으로 제조된 주사액은 정맥내로, 복강내로, 피하로 또는 근육내로 투여될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 그 형태는 멸균성이어야 하고 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 저장의 조건하에서 안정해야 하고 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 활동에 대항하여 보존되어야 한다. 약학 형태는 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 살균제의 조성물로의 혼입, 또는 방사선조사 또는 가열은 모두 약물 제형화에 적합하고 상용성인 경우, 조성물의 방사선조사 또는 가열을 통해서 멸균될 수 있다.
추가의 약학 제제는 그중에서도 좌약, 설하정 및 국소 투여 형태 등을 포함할 수 있고, 이들은 당해 분야에서 통상적으로 수용되는 방법에 따라서 제조될 수 있다.
투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 치료되는 질환의 위중성 및 투여 경로를 고려하여 당해 분야에 공지된 원리에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 화합물은 효과 투여량, 일반적으로 단일 또는 분할된 일부로 투여되는 일일 투여량, 예를 들면 약 0.1 내지 약 15mg/체중kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg/체중kg 범위의 투여량이 수용되도록 온혈 동물(인간과 같은)에게 투여될 것이다. 수용되는 전체 일일 투여량은 일반적으로 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 350mg일 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이고, 물론 더 높거나 또는 더 낮은 범위에 상응하는 개별적인 예도 있을 수 있고 이러한 벗어남은 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 화합물은 하기 생물학적 선별법으로 결정하는 경우 활성이다.
본 발명에 따른 화합물의 활성도는 HepG2 세포에서의 아포 B 분비의 억제를 측정함으로서 평가될 수 있다.
HepG2 세포는 5%의 이산화탄소를 함유하는 습윤 분위기하에 96개의 웰을 갖는 배양 평판에서 둘베코의 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium)와 10% 소 배아 혈청(성장 배지; 집코(Gibco))의 혼합물 내에서 약 70%의 융합성이 될 때까지 배양된다. 검사되기 위한 화합물을 10 내지 20mM로 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 이어서 이것을 성장 배지에서 1mM로 희석한다. 이러한 스톡의 연속적인 1:1 희석물을 성장 배지에서 제조하고, 각각의 100ml를 HepG2 세포를 함유하는 96-웰 배양 평판의 별도의 웰에 첨가하였다. 24시간 후에, 성장 배지를 수집하고 아포 B 및 대조물로서 아포 AI의 농도에 대해 특이적 ELISA에 의해 검정한다. 억제제는 아포 AI의 분비에 영향을 미치지 않고 배지로의 아포 B 분비를 감소시키는 화합물로서 확인된다. 아포 B에 대한 ELISA는 하기와 같이 수행된다. 인간 아포 B에 대한 단일 클론성 항체(캘리포니아주 테메큘라 소재의 케미콘(Chemicon) 제품)를 포스페이트 완충된(8.76g/L NaCl, 0.385g/L KH2PO4, 1.25g/L K2HPO4) 염수/아지드(PBS+0.02% Na 아지드)에 5mg/ml로 희석하고, 100ml를 96개의 웰을 가진 배양 평판(뉴욕주 로체스터 소재의 NUNC 맥시조브(Maxisorb) 제품)의 각 웰에 첨가한다. 실온에서의 하룻밤 배양한 후에, 항체 용액을 제거하고 웰을 PBS/아지드로 3회 세척한다. 플라스틱상의 비특이적 부위를, PBS/아지드에서 제조된 1%(중량/체적) 소혈청 알부민(BSA)의 용액에서 1 내지 3시간동안 웰을 배양함으로써 봉쇄시킨다. HepG2 세포의 성장 배지 또는 초원심적으로 단리된 LDL(PBS/아지드중 0.004% 트윈(Tween) 20/ 1% BAS로 희석됨) 형태의 아포 B로의 다양한 희석제 100㎕를 각 웰에 첨가하고 18시간동안 배양한다. 웰을 흡인하고 3회 세척(PBS중 0.1% 트윈 20)한 후 2차 항체인 염소 항-인간 아포 B(케미콘)의 1/1000 희석물 100ml를 첨가한다. 실온에서 3시간 배양한 후에, 용액을 흡인시키고 웰을 다시 상기와 같이 3회 세척한다. 이어서, 알칼리성 포스페이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma) 제품)에 결합된 래빗 항-염소 IgG의 1:1600 희석물(PBS/ 1% BSA/ 2mM MgCl2중) 100ml를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간동안 배양한다. 흡인한 후에, 웰을 상기와 같이 4회 세척하고 pH 9.5의 25mM 중탄산나트륨/ 2mM MgCl2중 1mg/ml의 p-니트로페닐포스페이트(pNPP; 시그마) 100ml를 각 웰에 첨가하고 20 내지 30분동안 배양하고, 이어서 0.2N NaOH 50ml를 첨가하여 반응을 종결한다. 각 웰의 흡수도를 405nm에서 기록하고 650nm에서의 바탕값을 뺀다. 동일한 검정에서 평행하게 수행된 정제된 LDL 표준물로부터 작성된 표준 곡선으로부터 아포 B 농도를 계산한다. 아포 AI에 대한 항체를 아포 B에 대한 항체 대신 사용하고 항원 배양이 실온 대신 37°라는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 아포 AI을 측정하였다.
활성도는 또한 시험 화합물이 MTP 활성을 직접 억제한다면 확인될 수 있다.
화합물에 의한 MTP 활성의 억제는 가용성 인간 MTP의 존재하에 공여 소포체로부터 수여 소포체로의 방사성 표지된 트리글리세라이드의 전달의 억제를 관측함으로써 정량될 수 있다. MTP를 제조하는 과정은 웨터라우 및 질베르스밋(Zilversmit)의 방법[Biochem. Biophys. Acta(1986) 875: 610]에 기초한다. 간략히, -80℃에서 냉동된 인간 간 덩어리를 빙상에서 녹이고, 잘게 썰어, 빙냉의 0.25M 수크로즈로 수회 헹구고, 계속되는 모든 단계들을 빙상에서 수행한다. 0.25M 수크로즈중 50%의 균질액을 포터-엘브하임 테플론 막자(Potter-Elvehjem Teflon pestle)를 사용하여 제조한다. 균질액을 0.25M 수크로즈로 1:1로 희석하고 4℃에서 20분간 10,000×g으로 원심분리한다. 펠렛을 수크로즈에서 재현탁시키고 20분간 10,000×g에서 재원심분리한다. 상층액을 합하고 미소체를 75분동안 105,000×g으로 원심분리하여 펠렛화한다. 상층액을 제거하고 미소체형 펠렛을 0.25M 수크로즈의 최소 체적에 현탁하고 pH 8.0의 0.15M 트리스-HCl을 사용하여 초기 간중량 1mg당 3ml이 되도록 희석한다. 이러한 현탁액을 12분획으로 나누고 75분간 105,000×g으로 원심분리한다. 상층액을 제거하고 미소체 펠렛을 필요시까지 -80℃에서 냉동 상태로 저장한다. 검정을 수행하기 이전에 MTP의 제조에 있어서, 해동된 펠렛을 pH 7.4의 차가운 50mM 트리스-HCl, 50mM KCl, 5mM MgCl 12ml에 현탁하고, 미소체 막을 분해하기 위해 0.54% 데옥시콜레이트(pH 7.4) 1.2ml를 혼합하면서 천천히 첨가한다. 부드럽게 혼합하면서 빙상에서 30분간 배양한 후에, 현탁액을 75분간 105,000×g에서 원심분리한다. 가용성 MTP 단백질을 함유하는 상층액을 4가지 변화의 검정 완충액(150mM 트리스-HCl, 40mM NaCl, 1mM EDTA, 0.02% NaN3, pH 7.4)에 2 내지 3일간 투석한다. 인간 간의 MTP를 4 ℃에서 저장하고 사용하기 바로전에 검정 완충액으로 1:5로 희석한다. MTP의 제조는 30일 이하의 저장시에 전달 활성의 주목할 만한 손상이 없음을 보여준다.
리포좀을 질소 분위기 하에서 검정 완충액중 400mM 달걀 포스파티딜콜린(PC), 75mM 소의 심장 카르디올리핀, 및 0.82mM[14C]-트리올레인(110Ci/몰)(NEN; 보스톤, MA)의 분산액의 실온 초음파 욕에 의해 제조한다. 클로로포름중 지질을 적정량 첨가하고 검정 완충액으로 수화하기전에 질소 스트림하에서 건조한다. 질소 분위기 하에서 수여 리포좀을 검정 완충액중 1.2mM PC, 2.3mM 트리올레인 및 30pM[3H]-PC(50Ci/몰)(NEN; 보스톤, MA)의 분산액의 실온 초음파 욕에 의해 또한 제조한다. 공여 및 수여 리포좀을 7℃에서 2시간동안 160,000×g으로 원심분리한다. 작은 단일막의 리포좀을 함유하는 상층액의 상부 80%를 조심스럽게 제거하고 전달 검정에서 이후에 사용을 요구할 때까지 4℃에서 저장한다.
가용성 MTP 및 시험될 화합물과 함께 공여 및 수여 소포를 혼합함으로써 개시되는 전달 검정을 사용하여 MTP 활성을 측정한다. 5% BSA(대조) 또는 시험 화합물을 함유하는 5% BSA의 100ml에 검정 완충액 500ml, 공여 리포좀 100ml, 수여 리포좀 200ml 및 희석된 MTP 단백질 100ml를 첨가한다. 45분동안 37℃에서 배양한 후에, 검정 완충액중 50%(중량/체적)의 DEAE 셀룰로즈 현탁액 500ml를 첨가함으로써 트리글리세라이드 전달을 종료한다. 4분의 교반후에, DEAE 셀룰로즈에 결합된 공여 리포좀을 저속 원심분리를 사용하여 선택적으로 침전시킨다. 수여 리포좀을 함유하는 상층액의 분취량을 계산하고, 일차 반응속도론을 사용하여 수여 리포좀의 회수율 % 및 트리글리세라이드 전달율 %를 계산하는데3H 및14C 수를 사용한다. 시험 화합물에 의한 트리글리세라이드 전달 억제는 시험 화합물이 존재하지 않는 대조물에 비교되는14C 방사활성의 감소로서 증명된다.
MTP 억제제로서의 시험된 화합물의 활성도는 하기 검정에 따라 생체내에서 또한 증명될 수 있다.
수성 0.5% 메틸 셀룰로즈 용액중 현탁액 형태의 시험 화합물을 경구 섭취(0.25ml/25g 체중)를 통해 수컷 마우스(20 내지 30g; 다양한 계통)에게 복용시킨다. 화합물 용액을 수일에 걸쳐 복수회 또는 다르게는 마우스를 폐기하기 전 90분에 한번 투여시키고, 혈청의 제조를 위해 혈액을 수집한다. 혈청을 시판중인 효소적 검정물[트리글리세라이드 G-뉴욕주 엣지우드 소재의 와코 파인 케미칼즈(Wako Fine Chemicals) 제품; 및 콜레스테롤 HP-인디아나주 인디아나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boeringer Mannheim)제품]을 사용하여 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도에 대하여 검정한다. MTP 억제제인 화합물은 단지 부형제만 투여된 대조 마우스에 비해 혈청 트리글리세라이드 저감 능력을 갖는 것으로 확인된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나 이러한 실시예는 예시의 수단으로 제공되는 것이고 임의의 방식으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
하기 합성 실시예는 반응식 1의 화합물 (1) 내지 (7) 및 (II)의 순차 제조에 대해 나타내고 상기에 기재된 방법의 설명이다. 각 표제 화합물의 명칭 다음의 괄호에 나타낸 숫자는 반응식 1의 각 화합물 번호에 상응한다.
N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-포름아미드(1)
2-(4-브로모-페닐)-에틸아민 하이드로브로마이드 500g(1.78몰), 에틸 포르메이트 1리터(12.4몰) 및 트리에틸아민 248mL(1.78몰)을 혼합하고 가열하여 3시간동안 환류시켰다. 탈이온수 및 에틸 아세테이트 각각 1리터로 반응물을 처리하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수 각각 1리터로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 농축하여 고체 378g을 수득하였다.
MS(Cl): 245(M + NH4 +)
7-브로모-3,4-디히드로-이소퀴놀린 염화수소(2)
12리터들이 3구 둥근 바닥 플라스크에서 다중인산 4kg을 150℃에서 가열하고 교반하였다. 오산화인 530g(3.75몰)을 각각 약 176.7g씩 3부분으로 교반중인 다중인산에 첨가하였다. 오산화인이 용해되었을 때, N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-포름아미드 378g(1.66몰)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 200℃까지 상승시키고 2시간동안 유지시켰다. 이 때, 반응 온도를 160℃까지 냉각시키고 얼음 16리터에 부었다. 혼합물을 0.5시간동안 교반하고 10N 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 염기화하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 3리터로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염화나트륨 용액 1리터로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 오일상태로 농축하였다. 오일을 메탄올 2.5리터에 용해시키고 무수 HCl 기체로 포화시켰다. 생성된 용액을 체적 1리터로 농축하고 디에틸 에테르 1리터를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조하여 고체로서 표제 화합물 219g을 수득하였다.
MS(Cl): 210(M + H+)
7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3)
7-브로모-3,4-디히드로-이소퀴놀린 염화수소 총 219g(0.89몰)과 물 1.5리터를 혼합하고 50℃로 가열하였다. 소듐 보로하이드리드 총 33.7g(0.89몰)을 온도가 62℃까지 오르는 시간인 0.5시간에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 1리터로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염화나트륨 용액 1리터로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 오일 173g을 수득하였다.
MS(Cl): 212(M + H+)
7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(4)
5리터들이 3구 둥근바닥 플라스크에서, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 173g(0.813몰)을 진한 황산 950mL에 조심스럽게 용해시켰다. 생성된 용액을 -5℃로 냉각시키고 진한 황산 1리터중 질산 칼륨 82.7g(0.816몰)의 용액을 적가하였다. 첨가후, 반응물을 15분동안 -5℃로 유지시키고 3리터의 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 50% 수산화나트륨 용액으로 pH 14로 염기화하였다. 염기성 용액을 메틸렌 클로라이드 1리터로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액 각각 1리터로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 여과하였고, 농축하여 오일 201g을 수득하였다. 실리카 겔에 예비 흡수된 오일을 실리카 겔 4kg의 컬럼에 충전하고 1 내지 5% 구배의 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 농축하여 고체 115g을 수득하였다.
7-브로모-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(5)
7-브로모-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 시료 115g(0.447몰), 트리에틸아민 45.2g(0.447몰), 디-3급-부틸 디카보네이트 97.5g(0.447몰), 디옥산3.2리터 및 물 0.5리터를 혼합하고 1.5시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 디옥산을 제거하였고, 포화된 중탄산나트륨 1리터를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 1리터로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 생성된 고체를 이소프로판올로부터 재결정하여 고체 118g을 수득하였다.
6-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(6)
아세트산 1리터중 7-브로모-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 총 59g(0.16몰), 탄산 칼슘상의 5% 팔라듐 10g 및 아세트산 암모늄 49g을 파르 쉐이커(Parr shaker)에서 5시간동안 수소화시켰다. 반응물을 여과, 농축하고, 4N 수산화나트륨을 이용하여 pH 12로 염기화하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일 형태의 표제 화합물 40g을 수득하였다.
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(7)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 시료 7.6g(29밀리몰), 6-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 7.1g(29밀리몰), DMAP100mg 및 EDCI 6.1g(32밀릴몰)을 12시간동안 메틸렌 클로라이드 130mL에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 150mL씩 2회, 1N NaOH로 150mL씩 2회, 물 150mL 및 염수로 세척하고, 이어 농축하여 베이지색 포움 14g을 수득하였다.
MS(Cl): 519(M + Na+)
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(II)
6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 총 4g(8밀리몰)과 트리플루오로아세트산 6mL(78밀리몰)를 5시간동안 메틸렌 클로라이드 60mL에서 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드(40mL)를 첨가하고, 유기층을 포화된 중탄산 나트륨으로 50mL씩 3회, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 고체 3.1g을 수득하였다.
MS(Cl): 379(M + H+)
실시예 2
하기 합성 실시예는 반응식 2의 화합물 (8) 내지 (13)의 순차 제조에 대해 상기에 나타내고 기재된 방법의 설명이다. 각 표제 화합물의 명칭 다음의 괄호에 나타낸 숫자는 반응식 2의 각 화합물의 숫자에 상응한다.
2-(카복시-5-니트로페닐)말론산 디메틸 에스테르(8)
디메틸 말로네이트(900mL)중의 2-클로로-4-니트로벤조산(75g, 372밀리몰)의 용액을 15분간 질소로 살포하였다. 소듐 메톡사이드(48.3g, 894밀리몰)를 한번에 첨가하였고, 내용물은 48℃까지 발열하였다. 15분 후에, 브롬화구리(I)(5.4g, 37밀리몰)을 한번에 첨가하고 내용물을 24시간동안 70℃로 가열하였다. NMR로 측정한 경우 70% 완결된 반응물을 후속적으로 5시간동안 85℃에서 가열하여 남아있는 2-클로로-4-니트로벤조산을 완전히 소비하였다. 물(900mL)을 냉각된 반응물에 첨가하고 이어서 헥산(900mL)을 첨가하였다. 물층을 분리하고 톨루엔(900mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 물층을 분리하였다. 새로운 톨루엔(1800mL)을 물층에 첨가하고 두개 상의 혼합물을 6N HCl 수용액(90mL)으로 산성화하였다. 백색 침전물이 형성되었고 내용물을 18시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 153℃의 백색 고체(78.1g, 70%)를 수득하였다.
2-카복시메틸-4-니트로벤조산(9)
메탄올(200mL)중 2-(카복시-5-니트로페닐)말론산 디메틸 에스테르(25.0g, 84밀리몰)의 용액에 물(200mL)중 수산화나트륨(5g, 125밀리몰)을 첨가하였다. 3시간 후에 반응을 종결하고, 메탄올을 진공하에 제거하여, 내용물을 0℃까지 냉각시키고, 진한 HCl(37mL)로 산성화하였다. 물층을 에틸 아세테이트(200mL 이어서 100mL)로 2회 추출하였고, 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 용매 대부분을 제거하였고, 이어서 메틸렌 클로라이드(30mL)를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 융점 180 내지 182℃의 백색 고체로서 19.3g의 생성물을 수득하였다.
다른 중간체(10)을 통한 2-(2-히드록시메틸-5-니트로페닐)-에탄올(11)
2-카복시메틸-4-니트로벤조산(13g, 57.7밀리몰), 아세트산 무수물(5.45mL, 57.7밀리몰) 및 톨루엔(130mL)의 혼합물을 5시간동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체(10.51g, 88%)로서 6-니트로-이소크로만-1,3-디온(반응식 2의 화합물 (10))을 수득하였다. 보란 테트라히드로퓨란 착체(35.6mL, THF중 1M)를 0℃에서 THF(40mL)중 6-니트로-이소크로만-1,3-디온(2g, 9.66몰)에 40분동안 적가하였다. 이어서, 내용물을 25℃에서 18시간동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 메탄올(30mL)로 급냉하여 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였고 유기층을 10% 염산 수용액으로 세척하였다. 수성 산성층을 에틸 아세테이트(30mL)로 역세척하고, 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 약 2mL의 에틸 아세테이트가 잔존할 때까지 진공하에 증발시켰다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(30mL)로 세척하면서 실리카 겔을 통하여 여과하여 불순물을 제거하였다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트(30mL)로 씻어 내리고, 용매를 진공하에 제거하여 메틸렌 클로라이드중에 슬러리화된 고체를 수득하였고 여과하여 백색 고체로서 표제 디올을 1.38g, 78%의 수율로 수득하였다.
2-(2-히드록시메틸-5-니트로페닐)-에탄올(11)
2-카복시메틸-4-니트로벤조산(3.0g, 13.3밀리몰)의 THF(60mL) 용액을 0℃에서 15분간 보란-THF 착체(53.3mL, 53.3밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 18.5시간동안 교반하였고, THF/물(1:1, 30mL)로 급냉하고, 물(20mL)을 첨가하여 층을 분리시켰다. 물층을 THF(30mL)로 역세척하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였고, 진공하에 용매를 제거하여 융점 79 내지 81℃의 백색 고체(2.05g, 78%)로서 생성물을 수득하였다.
6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(12)
메탄설포닐 클로라이드(0.9mL, 11.63밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(20mL)중 2-(2-히드록시메틸-5-니트로페닐)-에탄올(1.0g, 5.07밀리몰) 및 트리에틸 아민(1.8mL, 12.9밀리몰)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. TLC는 반응이 30분 후에 완결됨을 나타냈다.
반응 혼합물을 10% HCl 수용액, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 메틸렌 클로라이드를 제거하고 THF(3×10mL)로 추출하였다. 생성물(1.9g)을 추가의 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 암모니아(50mL)를 -78℃에서 THF(30mL)중 디메실레이트(1.9g)에 첨가하였다. 내용물을 60시간동안 24℃로 가온하고, 과량의 암모니아를 증류시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 조질 생성물(786mg, 82%)을 수득하였다. 톨루엔을 첨가하였고, 용액을 황산 마그네슘을 통하여 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 황갈색 오일 721mg(75%)을 수득하였다.
6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(13)
트리에틸아민(0.72mL, 5.17밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(17mL)중 6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린(840mg, 4.71밀리몰)의 용액에 BOC-무수물(1.44mL, 6.26밀리몰)을 첨가하였다. 포화된 중탄산 나트륨 수용액을 5시간 후에 첨가하고, 상을 분리하여, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 옅은 백색 고체(1.2g, 92%)로서 융점 138 내지 141℃의 생성물을 수득하였다. .
6-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(6)
THF(2mL)중 6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(82mg, 0.29밀리몰)을 5시간동안 50psi에서 5% Pt-C(50% 물 습윤, 10mg)로 수소화시켰다. 촉매를 여과하였고, 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 42mg(57%)을 수득하였다.
이어서, 본 생성물을 이전에 개시된 바와 같은 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산의 활성화된 형태와 반응시켜 N-보호된 테트라히드로이소퀴놀린(7)을 제공하였고, 이어서 이것을 탈보호시켜서 화합물 (II)를 제공하였다.
실시예 3
하기 합성 실시예는 반응식 3의 화합물 (14), (15) 및 (II)의 제조에 대해 상기에 나타내고 기재된 방법의 설명이다. 각 표제 화합물의 명칭 다음의 괄호에 나타낸 숫자는 반응식 3의 각 화합물 숫자에 상응한다.
2-(5-아미노-2-히드록시메틸페닐)-에탄올(14)
Pt-C(50% 물 습윤, 200mg)를 2-(2-히드록시메틸-5-니트로페닐)-에탄올(1.0g, 5밀리몰)의 THF(40mL) 용액에 첨가하였고 혼합물을 2시간동안 50psi에서 수소화시켰다. NMR은 완결 반응이 2-(5-아미노-2-히드록시메틸-페닐)-에탄올(반응식 3의 화합물 (14))을 형성함을 나타냈다.
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐 클로라이드
4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카복실산(9.08g, 34밀리몰), 티오닐 클로라이드(12mL) 및 디메틸포름아미드(0.05mL)의 용액을 2시간동안 가열하여 환류시키고, 이 때 NMR에 의해 반응이 완결되었음이 결정되었다. 과량의 티오닐 클로라이드를 톨루엔(56mL)으로 교체함으로써 증류시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고체(9.46g, 97%)로서 표제 염소산을 수득하였다.
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[3-(2-히드록시에틸)-4-히드록시메틸페닐)]-아미드(15)
상기 기재된 Pt-C 수소화반응에서의 촉매를 제거하고, 트리에틸아민(1.4mL, 10밀리몰)을 첨가하였고, 이어서 1시간에 걸쳐 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐 클로라이드(1.44g, 5밀리몰)의 THF(10mL) 용액을 적가하였다. 내용물을 24시간동안 교반하였고, 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트(40mL)를 첨가하였다. 유기층을 물로(2×40mL) 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(3×40mL)으로 추출하고, 증발시켜 백색 고체 2.11g을 생성하였고, 이를 18시간동안 메틸렌 클로라이드(21mL)에서 다시 물러지게 하고, 여과 건조하여 백색 고체로서 1.71g(81%)의 표제 생성물을 수득하였다.
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(II)
메탄설포닐 클로라이드(0.085mL)를 0℃에서 THF(8.5mL)중의 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[3-(2-히드록시-에틸)-4-히드록시메틸-페닐]-아미드(214mg, 0.51밀리몰) 및 트리에틸아민(0.18mL) 용액에 첨가하였다. TLC는 30분후에 반응이 종ㅇ결되었음을 나타내었다. 내용물을 -78℃까지 냉각시키고, 과량의 암모니아를 첨가하였고, 내용물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 1N HCl 수용액을 첨가하여 내용물을 1시간동안 교반하였다. 상을 분리시키고 물층을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12의 염기성으로 만들었다. 유기층을 메틸렌 클로라이드(4×10mL)로 추출하였고, 진공하에 용매를 제거하여 백색 고체(108mg)를 수득하였고, 이것을 0.5% 수산화암모늄을 갖는 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하여 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 백색 고체(40mg, 20%)로서 수득하였다.
실시예 4
하기 합성 실시예는반응식 4의 화합물 (16) 내지 (19) 및 (II)의 순차 제조에 대해 상기에 나타내고 기재된 방법의 설명이다. 각 표제 화합물의 명칭 다음의 괄호에 나타낸 숫자는 반응식 4의 각 화합물 숫자에 상응한다.
2-벤질-6-니트로-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(16)
벤질아민(28.91g, 0.27몰)을 아세트산(550mL)중 이산(9)(55g, 0.244몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 115℃로 가열하고, 25℃로 냉각시켰고, 물(450mL)을 첨가하고, 내용물을 2시간동안 교반시켜 생성물을 백색 고체로서 여과시켰다. 생성물을 물(400mL)로 세척하고 진공 건조하여 59.51g(82%)을 수득하였다.
2-벤질-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(17)
보론 트리플로라이드 에테레이트(9mL, 73밀리몰)를 THF(56mL)중의 소듐 보로하이드리드(2.13g, 56.2밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 1시간동안 내용물을 교반한 후, THF(150mL)중 디온(16)(5.0g, 16.9밀리몰)을 0℃에서 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 30분동안 25℃로 가온하고, 이어서 16시간동안 환류시켰다. 완결된 반응물을 0℃로 냉각시키고 약 9℃의 온도를 유지하면서 1N 수산화 나트륨 수용액(75mL, 75밀리몰)으로 조심스럽게 급냉하였다. 급냉된 반응을 0℃에서 30분간, 25℃에서 1시간, 50℃에서 18시간 교반하였고, 이어서 20℃로 냉각하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 처리하여, 진공하에 용매를 제거하여 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 4.73g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다.
아민 중간체(18)를 통한 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(19)
화합물 (17)(4.6g, 17밀리몰)의 THF(184mL) 용액을 산화 백금(230mg)으로 18시간동안 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 산화 백금(230mg)을 첨가하여 수소화반응을 72시간동안 계속하였다. 완결된 수소화반응물을 여과하여 중간체 2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 아민(18)의 THF 용액을 수득하였다. 트리에틸아민을 (18)의 THF 용액에 첨가하였고, 이어서 실시예 3의 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐 클로라이드(4.88g, 17밀리몰)를 적가하였다. 내용물을 17시간동안 계속해서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였고, 내용물을 3시간동안 교반하고, 생성물을 여과하고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 화합물 (19) 5.93g(71%)을 수득하였다.
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(II)
메탄올(65mL) 및 THF(135mL)를 질소 분위기 하에서 탄소상의 산화 팔라듐(1.5g, 50% 물 습윤)에 첨가하고, 이어서 상기 실시예의 아민(19)(5.0g, 10.3밀리몰) 및 포름산 암모늄(6.48g, 103밀리몰)을 첨가하였다. 내용물을 3시간동안 60℃로 가열하였고, 25℃로 냉각하여 여과하였다. 수산화 나트륨 수용액(1N, 10mL)을 여액에 첨가하고 유기 용매를 진공하에 제거하여 물(40mL)를 첨가하였다. 내용물을 2시간동안 교반하고 조질 생성물을 여과 건조하여 고체 4.09g을 수득하였다. 물질을 헥산/메틸렌 클로라이드(각각 3:1 비율로 40mL)에 현탁시키고 2시간동안 교반하였다. 순수한 생성물을 여과 건조하여 백색 고체(3.74g, 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드(19) 토실레이트 염
화합물 (II)의 시료 1.13g(2.85밀리몰)을 에틸 아세테이트 3mL중에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(436mg, 2.3밀리몰)을 첨가하였다. 내용물을 18시간동안 주변 온도에서 교반하였고, 생성된 백색 고체를 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜 융점 187℃의 표제 토실레이트 염 1.097g을 수득하였다.
하기 합성 예들은 상기에 나타낸 구조식 (I)의 화합물의 합성을 위한 방법 A 내지 J로 나타내고 기재한 과정의 예시이다.
실시예 5
화합물 20 내지 39
하기 화합물은 상기 기재된 방법 A의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 A의 과정의 예시이다.
화합물 20
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
화합물 (II)의 시료 400mg(1.01밀리몰), 페닐아세트알데히드(121mg, 1.01밀리몰), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(320mg, 1.52밀리몰) 및 아세트산(61mg, 1.01밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 10mL내에서 주변 온도로 12시간동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 용리액으로 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 501(M + H+)
하기 화합물들을 상기 화합물 (20)에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 21
G가 -CH2CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 425(M + H+)
화합물 22
G가 -(CH2)2CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-n-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 439(M + H+)
화합물 23
G가 -CH2C(CH3)3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 467(M + H+)
화합물 24
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 515(M + H+)
화합물 25
G가 -CH(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 440(M + H+)
화합물 26
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 479(M + H+)
화합물 27
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(테트라히드로피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 481(M + H+)
화합물 28
G가 -(CH2)2C(CH3)3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3,3-디메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 482(M + H+)
하기 화합물을 방법 A의 변형으로 합성하였다. 이러한 변형으로 제조된 화합물의 일반적인 합성 설명 및 목록은 하기와 같다:
1,2-디클로로에탄 300μL중 적절하게 치환된 알데히드(7.5μ몰), 화합물 (II)(5μ몰), 아세트산(7.5μ몰) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(10μ몰)의 용액을 60시간동안 주변 온도에서 진탕하였다. 7.5μL 시료를 옮기고 TLC 및 MS 분석을 위해 메탄올 93μL로 희석하였다. 남은 시료를 진공하에 건조시까지 증발시켰다. 조질 고체를 에틸 아세테이트 500μL에 용해시키고 5% 중탄산나트륨 300μL로 세척하였다. 유기층을 진공하게 건조시까지 농축시켰다.
화합물 29
G가 -(CH2)2CH(CH3)CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 467(M + H+)
화합물 30
G가 -(CH2)6CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-n-헵틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 495(M + H+)
화합물 31
G가 -CH2COCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 453(M + H+)
화합물 32
G가 -CH2CH(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 453(M + H+)
화합물 33
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2,2-디페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 577(M + H+)
화합물 34
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 547(M + H+)
화합물 35
G가 -(CH2)11CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-도데실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 565(M + H+)
화합물 36
G가 -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 511(M + H+)
화합물 37
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-퓨란-2-일-2-메틸알릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 517(M + H+)
화합물 38
G가 -(CH2)2CH(CH3)SCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-메틸설파닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 499(M + H+)
화합물 39
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 570(M + H+)
실시예 6
화합물 40 내지 67
하기 화합물은 상기 기재된 방법 B의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 B의 과정의 예시이다.
화합물 40
G가 -(CH2)3CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-n-부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
메탄설포닐 클로라이드(0.12mL, 1.55밀리몰)를 THF(7mL)중의 화합물 (15)(0.30mg, 0.723밀리몰) 및 트리에틸아민(0.25mL, 1.79밀리몰)의 0℃ 용액을 첨가하였다. 30분 후에, TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. n-부틸아민 총 1.06mg(14.4밀리몰)을 첨가하였고 내용물을 18시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 1N NaOH 및 염수로 세척하였고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔로 정제하였다.
MS(Cl): 453(M + H+)
하기 화합물을 화합물 (40)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 41
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-(R)-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 501(M + H+)
화합물 42
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 473(M + H+)
화합물 43
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 510(M + H+)
화합물 44
G가 -CH2CF3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 479(M + H+)
화합물 45
G가 -(CH2)2N(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 468(M + H+)
화합물 46
G가 -(CH2)4N(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-디메틸아미노부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 496(M + H+)
화합물 47
G가 -(CH2)2OCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 455(M + H+)
화합물 48
G가 -(CH2)3OH인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 455(M + H+)
화합물 49
G가 -(CH2)2NHCOCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 482(M + H+)
화합물 50
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메틸알릴)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 451(M + H+)
화합물 51
G가 -(CH2)2F인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 443(M + H+)
화합물 52
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}]-아미드
MS(Cl): 504(M + H+)
화합물 53
G가 -(CH2)3N(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-디메틸아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 482(M + H+)
화합물 54
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3,3-디페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 591(M + H+)
화합물 55
G가 -CH2CN인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-시아노메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 56
G가 -(CH2)5CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-n-헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 481(M + H+)
화합물 57
G가 -(CH2)2OCH2CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 469(M + H+)
화합물 58
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-벤즈히드릴-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 563(M + H+)
화합물 59
G가 -(CH2)3OCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 469(M + H+)
화합물 60
G가 -(CH2)4CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-n-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 467(M + H+)
화합물 61
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 570(M + H+)
화합물 62
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 518(M + H+)
화합물 63
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(4-아세틸아미노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 530(M + H+)
화합물 64
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-아세틸아미노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 530(M + 2)
화합물 65
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 530(M + H+)
화합물 66
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(4-아세틸아미노시클로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 536(M + H+)
화합물 67
G가 -(CH2)2OH인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 441(M + H+)
실시예 7
화합물 68 내지 75
하기 화합물은 상기 기재된 방법 C의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 C의 과정의 예시이다.
화합물 68
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (II)(0.30mg, 0.76밀리몰), 2-브로모아세토페논(0.15g, 0.76밀리몰) 및 탄산 칼륨(0.12mg, 0.83밀리몰)을 아세토니트릴 20mL에서 혼합하고 1시간동안가열하여 환류시키고, 이어서 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 건조된 유기층을 용리액으로서 헥산중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 515(M + H+)
하기 화합물들을 화합물 (68)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 상기 일반적인 방법의 약간의 변형으로 합성되는 화합물 (74) 및 (75)에 대한 제조 설명은 그들 각각의 표제 아래에 제시된다.
화합물 69
G가 -CH2CONH2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 454(M + H+)
화합물 70
G가 -CH2COOH인 경우
{6-[(4-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}]-아세트산
MS(Cl): 455(M + H+)
화합물 71
G가 -CH2COOCH3인 경우
{6-[(4-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}]-아세트산 메틸 에스테르
MS(Cl): 469(M + H+)
화합물 72
G가 -CH2CON(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디메틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 482(M + H+)
화합물 73
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-시클로헥실에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 507(M + H+)
화합물 74
G가 -(CH2)2CN인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (II)(780mg, 1.97밀리몰), 3-브로모프로피오니트릴(290mg, 2.17밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(264mg, 2.16밀리몰)을 DMF 10mL에서 혼합하고 70℃로 72시간동안 가열하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로 핵산중 10 내지 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 450(M + H+)
화합물 75
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일-아미드
화합물 (II)(0.20g, 0.50밀리몰), 3-브로모피리딘(0.16g, 1.0밀리몰) 및 탄산 칼륨(0.14g, 1.0밀리몰)을 클로로벤젠 5mL에서 혼합하고 48시간동안 가열하여 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 용리액으로 헥산중 50%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 474(M + H+)
실시예 8
화합물 76 및 77
하기 화합물은 상기 기재된 방법 D의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 D의 과정의 예시이다.
화합물 76
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (II)(300mg, 0.76밀리몰), 2-비닐피리딘(95mg, 0.91밀리몰) 및 빙초산(24mg, 0.40밀리몰)을 메탄올 15mL에서 혼합하고 24시간동안 가열하여 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트중의 1-3% 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
MS(Cl): 502(M + H+)
하기 화합물을 화합물 (76)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 77
G가 -(CH2)2CON(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-디메틸카바모일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 496(M + H+)
실시예 9
화합물 78 내지 87
하기 화합물은 상기 기재된 방법 E의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 E의 과정의 예시이다.
화합물 78
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
실시예 7의 화합물 (70)(60mg, 0.13밀리몰), 1-메틸피페라진(22μL, 0.20밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소(28mg, 0.15밀리몰)를 무수 메틸렌 클로라이드 4mL에서 혼합하고 15시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N NaOH, 염수로 차례로 세척하고, 이어서 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기층을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 1 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
MS(Cl): 537(M + H+)
하기 화합물들을 화합물 (78)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 79
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 508(M + H+)
화합물 80
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-페닐카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 530(M + H+)
화합물 81
G가 -CH2CONHCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-메틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 468(M + H+)
화합물 82
G가 -CH2CON(CH2CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디에틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 510(M + H+)
화합물 83
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-시클로프로필카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
MS(Cl): 494(M + H+)
화합물 84
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(벤질카바모일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 544(M + H+)
화합물 85
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 524(M + H+)
화합물 86
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 524(M + H+)
화합물 87
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 526(M + H+)
실시예 10
화합물 (II') 및 88
하기 화합물은 상기 기재된 방법 F의 과정에 의해 제조되었다. 설명을 위해서 카보닐 화합물 (II')의 제조도 포함된다.
화합물 (II')
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(티오펜-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (II)(3.1g, 7.8밀리몰), 2-티오펜아세트산(1.14g, 8.0밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소(1.7g, 8.8밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 50mL에서 12시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N 염산, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 헥산중의 50%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물 3.6g을 수득하였다.
화합물 88
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-티오펜-2-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (II')의 시료 200mg(0.38밀리몰) 및 소듐 보로하이드리드(45mg, 1.2밀리몰)를 피리딘 1mL에서 혼합시키고 혼합물을 18시간동안 가열하여 환류시켰다. 진공하에 피리딘을 제거하고 잔류물을 50℃에서 20시간동안 10% 염산과 혼합하였다. 반응물을 염기성(pH>12)으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 0.5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 507(M + H+)
실시예 11
화합물 89 내지 93
하기 화합물은 상기 기재된 방법 G의 과정에 의해 제조되었다. 하기 합성은 방법 G의 과정의 예시이다.
화합물 89
G가 -(CH2)2OCOCH3인 경우
아세트산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
아세틸 클로라이드(100mg, 1.25밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(700mg, 5.7밀리몰)을 톨루엔 5mL에서 혼합하고 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 3mL 메틸렌 클로라이드 중 실시예 6의 화합물 (67)(500mg, 1.14밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온하고 2시간동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 1N 염산, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘으로 건조하였다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트중의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 483(M + H+)
하기 화합물들을 화합물 (89)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 90
G가 -(CH2)2OCOC(CH3)3인 경우
2,2-디메틸프로피온산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
MS(Cl): 525(M + H+)
화합물 91
G가 -(CH2)2OCON(CH3)2인 경우
디메틸카밤산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
MS(Cl): 512(M + H+)
화합물 92
G가 -(CH2)2OCOOCH3인 경우
카본산 메틸 에스테르 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
MS(Cl): 499(M + H+)
화합물 93
G가인 경우
벤조산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르
MS(Cl): 545(M + H+)
실시예 12
화합물 94 내지 105
하기 화합물은 상기 기재된 방법 H의 과정에 의해 제조되었다.
화합물 94
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 6의 화합물 (49)의 시료 8.00g(16.6밀리몰)을 24시간동안 2N 염산 100mL에서 환류시켰다. 반응물을 1N NaOH로 염기성으로 만들고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발로 수득된 잔류물을 용리액으로서 1%의 수산화 암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 10% 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.5g을 수득하였다.
MS(Cl): 440(M + H+)
화합물 95
G가 -(CH2)2NHS(O)2CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메탄설포닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
미리 0℃에서 냉각시킨 메틸렌 클로라이드중의 화합물 (94)(250mg, 0.57밀리몰)의 용액 5mL에 메탄설포닐 클로라이드(65mg, 0.57밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온하고 12시간동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 1%의 수산화 암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드중의 10%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 수행하였다.
MS(Cl): 518(M + H+)
하기 화합물들을 화합물 (95)에 대해 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 96
G가 -(CH2)2NHCOCH2CH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-프로피오닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 496(M + H+)
화합물 97
G가 -(CH2)2NHCON(CH3)2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(3,3-디메틸우레이도)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 511(M + H+)
화합물 98
G가 -(CH2)2NHCOOCH3인 경우
(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르
MS(Cl): 498(M + H+)
화합물 99
G가 -(CH2)2NHCOC(CH3)3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 524(M + H+)
화합물 100
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-벤조일아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 544(M + H+)
하기 화합물은 상응하는 무수산이 산 할로겐화물로 치환되었다는 것을 제외하고 화합물 (95)에 대한 과정에 따라 또한 합성되었다.
화합물 101
G가 -(CH2)2NHS(O)2CF3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-트리플루오로메탄설포닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 572(M + H+)
화합물 102
G가 -(CH2)2NHCOCF3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 536(M + H+)
화합물 103
G가 -(CH2)2NHCHO인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-포르밀아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (94)(250mg, 0.57밀리몰)를 포름산(66mg, 1.4밀리몰)과 혼합하여 30분동안 가열하여 환류시켰다. 증발로 수득한 잔류물을 용리액으로서 1%의 수산화 암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드중의 10%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 468(M + H+)
화합물 104
G가 -(CH2)2NHCONH2인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-우레이도에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
화합물 (94)(250mg, 0.57밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 6mL중의 1,1'-카보닐디이미다졸과 혼합하여 4시간동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 0℃로 냉각하였고, 기체 암모니아를 용액에 살포하였다. 이어서, 반응물을 12시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 증발로 수득된 잔류물을 용리액으로서 1%의 수산화 암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드중의 10%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 483(M + H+)
하기 화합물을 화합물 (104)에 대하여 기재한 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 105
G가 -(CH2)2NHCONHCH3인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(3-메틸우레이도)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
MS(Cl): 497(M + H+)
실시예 13
화합물 106 내지 110
하기 화합물은 상기 기재된 방법 I의 과정에 의해 제조되었다.
화합물 106
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드
실시예 6의 화합물 (61)의 시료 20g(415밀리몰)을 메탄올 260mL 및 THF 550mL에서 탄소상의 산화 팔라듐(6.1g)과 혼합하였다. 암모늄 포르메이트(26g, 415밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고 필터 케이크를 THF, 이어 메탄올로 세척하였다. 용액을 농축하고 1N NaOH 40mL 및 물 150mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 여과하여 표제 화합물 15g을 수득하였다.
하기 화합물을 방법 A의 환원성 아민화 과정에서 화합물 (106)을 작용화함으로써 합성하였다.
화합물 107
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 494(M + H+)
하기 화합물을 방법 H의 아민화 과정에서 화합물 (106)을 작용화함으로써 합성하였다.
화합물 108
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 522(M + H+)
화합물 109
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 576(M + H+)
화합물 110
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-벤조일피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드
MS(Cl): 584(M + H+)
실시예 14
화합물 111
하기 화합물은 상기 기재된 방법 J의 과정에 의해 제조되었다.
화합물 111
G가인 경우
4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2H-[1,2,4-]트리아졸-3-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드
화합물 (74)의 시료 300mg(0.67밀리몰)과 메톡시화 나트륨(3.6mg, 0.067밀리몰)을 메탄올 2mL에서 혼합하고, 5시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 메탄올 1mL중의 포름 히드라진(40mg, 0.67밀리몰)을 첨가하였고 반응물을 12시간동안 주변 온도에서 교반하고, 이어서 48시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용리액으로서 클로로포름중의 2 내지 16% 에탄올 구배를사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(Cl): 492(M + H+)
Claims (56)
- 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:화학식 I상기 식에서,G는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된다:(a) 페닐 또는 헤테로환형 고리(상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리의 개별적인 고리들은 독립적으로 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로환형 고리는 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C6)아실아미노 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다);(b) -CH2CN;(c);(d) (C2-C12)알킬 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬[상기 (C2-C12)알킬 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬은 각각 하기 (1) 내지 (3)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는다:(1) 페닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)티오알콕시 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시(이 때, -NR1R2의 정의에서 R1및 R2는 수소, 포르밀, 페닐, 벤질, 벤조일, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알케닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)퍼플루오로아실, 아미노카보닐, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬설포닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 추가의 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있고, -OCOR3의 정의에서 R3은 -NR1R2, 페닐, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시로부터 선택된다),(2) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐(이 때, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다), 및(3) 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)];(e) (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알케닐(상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); 및(f) -(CH2)nCOR4(상기 식에서, R4는 히드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C8)시클로알킬 및 (C3-C8)시클로알케닐로부터 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다).
- 제 1 항에 있어서,G가 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:(a) 페닐 또는 헤테로환형 고리(상기 헤테로환형 고리는 총 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 이 때 상기 헤테로환형 고리는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로환형 고리는 각각 할로겐, 히드록시, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다);(b) (C2-C12)알킬[상기 (C2-C12)알킬은 하기 (1) 내지 (3)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되나, 단 (C2-C12)알킬은 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는다:(1) 페닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)퍼플루오로알콕시(이 때, -OCOR3의 정의에서 R3은 -NR1R2, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로부터 선택된다),(2) (C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)시클로알케닐(이 때, (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐은 각각 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다), 및(3) 총 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 혼입하고, 상기 헤테로환형 고리는 할로겐, 히드록시, 페닐, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)];(c) (C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)시클로알케닐(상기 (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐은 각각 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다); 및(d) -(CH2)nCOR4(상기 식에서, R4는 히드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C6)시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알케닐로부터 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다).
- 제 2 항에 있어서,G가, 페닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C4)알콕시, 또는 티에닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택된 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 헤테로환형 고리(이 때, 상기 헤테로환형 고리 각각은 할로겐, (C1-C4)아실, (C1-C4)퍼플루오로아실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)아실아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있다)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되는 (C2-C12)알킬이나, 단 (C2-C12)알킬이 치환되지 않은 알릴을 포함하지 않는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
- 제 2 항에 있어서,G가 -(CH2)nNR1R2(이 때, n은 2 내지 4의 정수이다)인 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
- 제 2 항에 있어서,G가 -(CH2)nCOR4(이 때, n은 1 또는 2이다)인 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
- 제 2 항에 있어서,G가 -(CH2)2OCOCH3인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,G가 -(CH2)2OCON(CH3)2인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가 -(CH2)4CH3인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가 -(CH2)2OCH3인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가 -(CH2)2OCH2CH3인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가 -(CH2)3OCH3인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가 -(CH2)2CN인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,G가인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHS(O)2CH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCHO인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCOCH2CH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCOCF3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCONHCH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCOOCH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NHCOCH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,G가 -(CH2)2NH2인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,G가 -CH2CON(CH3)2인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,G가 -CH2CON(CH2CH3)2인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,G가 -(CH2)2CON(CH3)2인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,G가 -CH2COOH인 화합물.
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- 제 1 항에 있어서,{6-[4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-아세트산,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(n-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,아세트산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르, 및디메틸카밤산 2-{6-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-디메틸카바모일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디메틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-디에틸카바모일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-메탄설포닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-프로피오닐아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,(2-{6-[4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-포르밀아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 및4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(3-메틸우레이도)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-{2-[2-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2,2-디페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드,4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-(2-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 및4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산-[2-(1-트리플루오로메틸아세틸-피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드로부터 선택되는 화합물.
- (a) 하기 화학 구조식 (9)를 갖는 이산 또는 그의 활성화된 형태를 벤질아민으로 고리화시켜 하기 화학 구조식 (16)을 갖는 디온 유도체를 제공하는 단계;(b) 단계 (a)의 생성물을 환원하여 하기 화학 구조식 (17)의 이소퀴놀린 유도체를 제공하는 단계;(c) 단계 (b)의 생성물을 환원하여 하기 화학 구조식 (18)의 아미노 유도체를 제공하는 단계;(d) 단계 (c)의 생성물을 화합물 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산 또는 그의 활성화된 형태와 커플링하여 하기 화학 구조식 (19)의 아미드 유도체를 제공하는 단계;(e) 단계 (d)의 아미드 유도체를 탈보호화하여 화학식 II의 아미노 유도체를 제공하는 단계; 및(f) 단계 (e)의 아미노 유도체를 유리 염기 형태 또는 그의 산 첨가 염으로 단리하는 단계를 포함하는,화학식 II의 화합물의 제조방법:화학식 II(9)(16)(17)(18)(19)
- (a) 화학 구조식 (19)의 아미드 유도체를 탈보호하여 화학식 II의 아미노 유도체를 제공하는 단계, 및(b) 단계 (a)의 아미노 유도체를 그의 유리 염기 형태 또는 산 첨가 염으로 단리하는 단계를 포함하는,화학식 II의 화합물의 제조방법.화학식 II(19)
- 하기 화학식 II의 화합물의 토실산 첨가 염:화학식 II
- 하기 화학 구조식을 갖는 화합물 또는 그의 산 첨가 염:상기 식에서, R은 -NO2및 -NH2로부터 선택된다.
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