NO312760B1 - Apo-B-sekresjon/MTP-inhiberingsamider, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding - Google Patents

Apo-B-sekresjon/MTP-inhiberingsamider, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO312760B1
NO312760B1 NO19992525A NO992525A NO312760B1 NO 312760 B1 NO312760 B1 NO 312760B1 NO 19992525 A NO19992525 A NO 19992525A NO 992525 A NO992525 A NO 992525A NO 312760 B1 NO312760 B1 NO 312760B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethylbiphenyl
compound
amide
compound according
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO19992525A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992525L (no
NO992525D0 (no
Inventor
George Chang
George Joseph Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO992525L publication Critical patent/NO992525L/no
Publication of NO992525D0 publication Critical patent/NO992525D0/no
Publication of NO312760B1 publication Critical patent/NO312760B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser som er inhibitorer av mikrosomal triglyceridtransferprotein (MTP) og/eller apolipoprotein B (Apo B) sekresjon og som følgelig er anvendelige for forebyggelse og behandling av aterosklerose og dens kliniske følgesykdom, for senkning av serumlipider, og til forebyggelse og behandling av beslektede sykdommer. Denne oppfinnelse angår videre farma-søytiske blandinger omfattende disse forbindelser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Mikrosomalt triglyceridtransferprotein katalyserer transporten av triglycerid, kolesterylester og fosfolipider og er blitt implikert som en mulig formidler ved sammenstillingen av Apo B-holdige lipoproteiner, biomolekyler som bidrar til dannelsen av ateroskleroselesjoner. Nærmere bestemt har den subcellulære (lumen i den mikrosomale fraksjon) og vevsfordelingen (lever og tarmene) av MTP ført til den spekulasjon at det spiller en rolle ved sammenstillingen av plasmalipo-proteiner, ettersom disse er setene for plasmalipoproteinsammenstilling. Evnen til MTP til å katalysere transporten av triglycerid mellom membranene, er overens-stemmende med denne spekulasjon, og antyder at MTP kan katalysere transporten av triglycerid fra dets syntesesete i den endoplasmatiske nettverk-membran til nascerende lipoproteinpartikler inne i lumen av det endoplasmatiske nettverk.
Forbindelser som inhiberer MTP og/eller på annen måte inhiberer Apo B-sekresjon, vil følgelig være anvendelige til behandling av aterosklerose og andre tilstander relatert til denne. Slike forbindelser er også anvendelige til behandling av andre sykdommer eller tilstander hvori serumkolesterol og triglyceirdnivåer kan reduseres ved inhibering av MTP og/eller Apo B-sekresjon. Slike tilstander kan inkludere for eksempel hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, bukspyttkjertel-betennelse og fedme; og hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi og hyperlipidemi assosiert med bykspyttkjertelbetennelse, fedme og diabetes. For en detaljert diskusjon se for eksempel Wetterau et al., Science, 258, 999-1001 (1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986), europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 584 446 A2, og europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 643 057 Al, hvorav sistnevnte beskriver visse forbindelser med de generiske formler
som har anvendelighet som inhibitorer av MTP.
Sammendratt av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er Apo B-sekresjon/MTP-inhibitorer representert ved strukturformelen (1), innbefattet stereo-isomerene og de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav,
eller stereoisomerene. de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, kjennetegnet ved at G er valgt fra: (a) en fenyl eller en heterocyklisk ring valgt fra tetrahydropyranyl, piperidinyl eller pyridyl, og hvori hver av nevnte fenyl eller heterocykliske ringer eventuelt kan ha en substituent valgt fra nitro, benzyl, benzoyl, (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)acyl, (Ci-Cio)perfluoracyl eller (C|-C6)acyl-amino; (d) (C2-Ci2)alkyl eller (C2-Ci2)perfluoralkyl hvori hver av nevnte (C2-Ci2)alkyl og (C2-C|-r)perfluoralkyl eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter uavhengig valgt fra:
(1) fenyl, halogen, okso, cyano, hydroksy, -NR<1>^, -OCOR<3>, (C,-C4)-
alkoksy, Ci-Gt-alkyltio; hvor R og R i definisjonen av -NR R hver uavhengig er valgt fra hydrogen, formyl, fenyl, benzyl, benzoyl,
(C3-C8) cykloalkyl, (Cr4) alkyl, (Ci-C)0)-alkoksykarbonyl, (Ci-C6)-acyl, (C1-C6) perfluoracyl, aminokarbonyl, (Ci-Cio)-alkylamino-karbonyl, di(Ci-Cio) alkylaminokarbonyl, (Ci-C4)alkylsulfonyl og (C1-C4)-perfluoralkylsulfonyl, eller
hvor R<1> og R2, tatt sammen med det nitrogenatom som de er bundet til danner en heterocyklisk ring, valgt fra isoindolyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl eller tiazolidinyl, hvori nevnte heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, okso, (Ci-C,0)alkyl,
hvor R<3> i definisjonen av -OCOR<3> er valgt fra -NR1 R2, fenyl, (C,-Cio)alkyl, (2) (C3-Cg)cykloalkyl eller (C3-Cg)cykloalkenyl hvori hver av nevnte (C3-Cg)cykloalkyl og (C3-Cg)cykloalkenyl eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)acylamino, og (3) heterocyklisk ring, valgt fra pyrrolyl, pyridyl, tienyl og triazolyl, hvori nevnte heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter
uavhengig valgt fra (Ci-Cio)alkyl,
(e) (C3-C8)cykloalkyl; (f) -(CH2)nCOR<4>, hvori R<4> i definisjonen av -(CH2)nCOR<4> er valgt fra hydroksy,
-NR'R<2>, (Ci-C4)alkoksy,
hvor n er et helt tall fra 1 til 4.
g) C2-C8-alkenyl eventuelt substituert med furyl.
En foretrukket undergruppe av forbindelsene med formel (1) og stereoisomerene, de
farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, inkluderer de forbindelser hvori G er valgt fra: (a) en fenyl eller heterocyklisk ring og hvori hver av nevnte fenyl eller hetero-cykliske ringer hver eventuelt kan ha substituent valgt fra benzyl, benzoyl, (Ci-Cio)alkyl,
(Ci-Cio)acyl, (Ci-Cio)perfluoracyl, (Ci-C6)acylamino;
(b) (C2<t>Ci2)alkyl hvori nevnte (C2-Ci2)alkyl eventuelt er substituert med fra 1 til 3
substituenter uavhengig valgt fra:
(1) fenyl, halogen, cyano, hydroksy, -NR<1>!*<2>, -OCOR<3,> (d-C4)alkoksy og hvor
R3 i definisjonen av -OCOR<3> er valgt fra -NR<*>R<2> og (C,-C4)alkyl
(2) (C3-C6)cykloalkyl eller (C3-C6)cykloalkenyl hvori hver av nevnte (C3-C6)cykloalkyl og (C3-C6)cykloalkenyl eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra, (Ci-C4)alkyl, og
(3) en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolyl, pyridyl, tienyl og triazolyl,
hvori ne\Tite heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substi-tuenter
uavhengi g valgt fra (C i -C i o)alkyl,
(c) (C3-C6)cykloalkyl; og
(d) -(CH2)nCOR<4>, hvori R<4> i definisjonen av -(CH2)nCOR<4> er valgt fra hydroksy,
-NR'R<2>, (d-Ca)alkoksy,
hvor n er et helt tall fra 1 til 4.
Følgende forbindelser med formel (1), innbefattet stereoisomerene og de farmasøy-tisk akseptable salter og hydrater derav oppført heri nedenfor sammen med sine tilsvarende IUPAC-kjemiske navn, blir spesielt foretrukket hvori G er valgt fra: {6-[(4' -tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-yl} - eddiksyre; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluormetylbifen>l-2-karboksylsyre-[2-(3-metoksypropyl)-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-metoksyetoksy)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifen\l-2-karboksylsyre-[2-(2-etoksyetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifen\l-2-karboksylsyre-[2-(2-cyanoetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; eddiksyre 2-{6-[(4'trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-etylester; dimetylkarbaminsyre 2-{6-[(4'tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl} -etylester. 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-aminoetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-acetylaminoetyl)-l,23,4,-tetrah^ isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-dimetylkarbamoyletyl)-l, 2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-dimetylkarbamoylmetyl)-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluorTnetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-dietylkarbamoylmetyl)-l,2,3,4,-teto^ isokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluoimetylbifenyl-2-karboksylsyre^^ hydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksyls^ tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-propionylaminoetyl)-l,2,3,4,-tetra-hydroisokinolin-6-yl]-amid; (2-{6-[4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-etyl)-karbaminsyremetylester; 4'-trifluonnetylbifenyl-2-karboksyls^ kinolin-6-yl]-amid; og 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(3-metylureido)-etyl]-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid. 4'-trifluonnetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(l-metyl-lH-pyrTol-2-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(2H-[l,2,4]-triazol-3-yl-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2,2-difenyletyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokin 6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre^ lin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-fenyletyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-6-yl)-amid; og 4'-trifluonnetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(l-trilfuormetylacetyl-pipeirdin-4-yl^ tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser kjennetegnet ved at G er (C2-Ci2)alkyl, hvori nevnte (C2-Ci2)alkyl eventuelt er substituert med en gruppe valgt fra fenyl, halogen, cyano, hydroksy (Ci-G»)alkoksy, eller heterocyklisk ring valgt fra pyrrolyl, triazolyl, og pyridyl, hvori hver av nevnte heterocykliske ringer eventuelt kan ha fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-C^alkyl; -(CH2)nNR'R2 og n er et helt tall fra 2 til 4; -(CH2)nCOR4 og n er 1 eller 2; -(CH2)2OCOCH3; -(CH2)2OCON(CH3)2; -(CH2)4CH3. -(CH2)2OCH3. -(CH2)2OCH2CH3. -(CH2)3OCH3. -(CH2)2CN.
-(CH2)2NHS(0)2CH3.
-(CH2)2NHCHO.
-(CH2)2NHCOCH2CH3.
-(CH2)2NHCOCF3.
-(CH2)2NHCONHCH3.
-(CH2)NHCOOCH3.
-(CH2)2NHCOCH3.
-(CH2)2NH2.
-CH2CON(CH3)2.
-CH2CON(CH2CH3)2.
-(CH2)2CON(CH3)2.
-CH2COOH.
Følgende utvalgte definisjoner av funksjonelle grupper og eksempler på disse er anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse og de vedlagte krav, og blir tilbudt som en illustrasjon.
Betegnelsen "acyl" refererer til enten en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon-gruppe bundet til en karbonylgruppe. Representative for slike radikaler er acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl, og lignende.
Betegnelsen "alkyl" inkluderer både rettkjedede og forgrenede hydrokarbon-radikaler, som har eventuelt umetning i form av dobbeltbundede eller trippel-bundede karbonatomer. Representative for slike radikaler er metyl, etyl, propyl, propylen, propynyl, isopropyl, isopropylen, butyl, isobutyl, isobutylen, tert-butyl, pentyl, heksyl, osv.
Betegnelsen "alkoksy" inkluderer et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal bundet til et oksygenatom. Illustrerende for slike radikaler er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, heksoksy, heptoksy og lignende.
Referanser til betegnelsen "halogen" skal omfatte, fluor, klor, brom og jod dersom intet annet er angitt.
Betegnelsen "perfluor" når den anvendes i forbindelse med et angitt hydrokarbonradikal, er ment å inkludere en substituent hvori de enkelte hydrogenatomer derav kan være substituert med ett eller flere og fortrinnsvis fra 1 til 9 fluoratomer. Eksempler på slike radikaler er trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl og lignende.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(Ci-Cio)alkoksykarbonyl" inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl og lignende.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(Ci-Cio)alkyltio" inkluderer de tilsvarende svovelholdige kongenerer av betegnelsen "alkoksy" som definert heri ovenfor, innbefattet metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, heksyltio, heptyltio og lignende.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(Ci-Cio)alkylamino" inkluderer metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, osv.
Illustrerende verdier for betegnelsen "di(Ci-Cio)alkylamino" inkluderer dimetyl-amino, dietylamino, dipropylamino, di-isopropylamino og lignende, så vel som N-metyl-N'-etylamino, N-etyl-N'-propylamino, N-propyl-N'-isopropylamino og lignende.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(Ci-Cio)acyloksy" inkluderer acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy og lignende og inkluderer også slike radikaler som inkorporerer en cyklisk substituent så som benzoyloksy.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(C3-C8)cykloalkyl" skal inkludere cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksenyl og lignende.
Illustrerende verdier for betegnelsen "(C3-C8)cykloalkenyl" skal inkludere cyklo-propenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl og lignende.
Det skal forstås at betegnelsen "heterocyklisk ring" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse og de vedlagte krav, skal omfatte heterocykliske radikaler som kan være enten monocykliske og polycykliske av karakter. Eksempler på monocykliske heterocykliske ringsystemer er radikaler så som furanyl, tienyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tiazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrimidyl, osv. Eksempler på polycykliske heterocykliske ringsystemer er radikaler slik som indolyl, benzofuranyl, benzimida-zolyl, kinolinyl, akridinyl, ftalaziny og lignende.
Videre skal det forstås at dersom en karbocyklisk eller heterocyklisk ring kan være bundet eller på annen måte festet til et angitt substrat, innbefattet forbindelse (1), gjennom forskjellige ringatomer uten å betegne et bestemt feste-punkt, da skal alle mulige punkter være tilsiktet, enten gjennom et karbonatom eller et treverdig nitrogenatom. For eksempel skal betegnelsen "pyridyl" bety 2-, 3- eller 4-pyridyl, betegnelsen "tienyl" skal bety 2- eller 3-tienyl, osv.
Betegnelsen "å behandle" eller "behandling" som anvendt heri, er ment å omfatte profylaktisk så vel som sykdomsreduserende behandling.
Videre vil den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe farmasøytiske blandinger egnet for behandling av tilstander innbefattet aterosklerose, bukspyttkjertel-betennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi og diabetes, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (1) vist og definert heri ovenfor, innbefattet stereoisomerene, de farma-søytisk akseptable salter og hydrater derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse, hvori nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, et
farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav;
b. en terapeutisk effektiv mengde av en andre forbindelse, hvori nevnte andre forbindelse er valgt fra en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en CETP-inhibitor, en HMG-KoA-reduktaseinhibitor, en HMG-KoA-syntaseinhibitor, en inhibitor av HMG-KoA-reduktasegeneskpresjon, niacin, en antioksidant, en ACAT-inhibitor eller en squalensyntetaseinhibitor; og
c. en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil inhibere eller nedsette Apo B-sekresjonen, sannsynligvis ved inhiberingen av MTP, selv om det kan være mulig at ytterligere mekanismer er involvert. Forbindelsene er anvendelige til behandling av hvilken som helst av sykdomstilstandene eller tilstander hvori Apo B, serumkolesterol, og/eller triglyceirdnivået er forhøyet.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med andre farmasøytiske midler, innbefattet andre lipidsenkende midler. Slike midler inkluderer for eksempel kelesterolbiosynteseinhibitorer og kolesterolabsorpsjons-inhibitorer, spesielt HMG-KoA-reduktaseinhibitorer og HMG-KoA-syntase-inhibitorer; HMG-KoA-reduktase-genekspresjonsinhibitorer; CETP-inhibitorer; gallesyresekvestreringsmidler; fibrater; kolesterolabsorpsjonsinhibitorer; ACAT-inhibitorer, squalensyntetaseinhibitorer, ionebytterharpikser, anti-oksidanter og niacin. I kombinasjonsterapibehandling, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og de andre medikamentterapier administreres til pattedyr (for eksempel mennesker) ved konvensjonelle metoder.
Spesifikke kolesterolabsorpsjonsinhibitorer og kolesterolbiosyntese-inhibitorer er beskrevet i detalj heri nedenfor. Ytterligere kolesterolabsorpsjons-inhibitorer er kjent for fagfolk på dette området og er beskrevet for eksempel i PCT WO 94/00480.
Hvilken som helst HMG-KoA-reduktaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Betegnelsen HMG-KoA-reduktaseinhibitor refererer til en forbindelse som inhiberer biotransformasjonen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A til mevalon-syre som katalysert av enzymet HMG-KoA-reduktase. Slik inhibering kan lett bestemmes av fagfolk på dette området ifølge standardanalyser (for eksempel Methods of Enzymology, 1981; 71:455-509 og referansene gjengitt deri). Flere av disse forbindelser er beskrevet og referert til heri nedenfor. US-patent nr. 4.231.938 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) beskriver visse forbindelser isolert etter dyrking av en mikro-organisme tilhørende slekten Aspergillus, så som lovastatin. US-patent nr. 4.444.784 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) beskriver også syntetiske derivater av de foran nevnte forbindelser, slik som simvastatin. I tillegg beskriver US-patent nr. 4.739.073 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) visse substituerte indoler, slik som fluvastatin. Videre beskriver US-patent nr. 4.346.227 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) ML-236B-derivater, slik som pravastatin. I tillegg, beskriver EP 491.226 visse pyridyldihydroksyheptensyrer, slik som rivastatin. US-patent nr. 4.647.576 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) beskriver også visse 6-[2-(substituerte-pyrrol-l-yl)-alkyl]-pyran-2-oner, slik som atorvastatin. Andre HMG-KoA-reduktaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk på dette området.
Hvilken som helst HMG-KoA-syntaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Betegnelsen HMG-KoA-syntaseinhibitor refererer til en forbindelse som inhiberer biosyntesen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A fra acetyl-koenzym A og acetoacetyl-koenzym A, katalysert av enzymet HMG-KoA-syntase. Slik inhibering kan lett bestemmes av fagfolk på dette området ifølge standardanalyser (for eksempel Methods of Enzymology, 1975; 35: 155-160 og Methods of Enzymology, 1985; 110: 19-26~og referansene gjengitt deri). Flere av disse forbindelser er beskrevet og referert til heri nedenfor. US-patent nr. 5.120.729 (hvis beskrivelse er inkorporert heri ved referanse) beskriver visse beta-laktamderivater. US-patent nr. 5.064.856 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) beskriver visse spiro-laktonderivater fremstilt ved dyrking av mikroorganismen MF5253. US-patent nr. 4.847.271 (hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse) beskriver visse oksetanforbindelser slik som 1 l-(3-hydroksy-metyl-4-okso-2-oksetayl)-3,5,7-trimetyl-2,4-undekadiensyrederivater. Andre HMG-KoA-syntaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk på dette området.
Hvilken som helst forbindelse som senker HMG-KoA-reduktasegen-ekspresjonen kan anvendes som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Disse midler kan være HMG-KoA-reduktase-transkripsjonsinhibitorer som blokkerer transkripsjonen av DNA eller translasjons-inhibitorer som forhindrer translasjon av mRNA som koder for HMG-KoA-reduktase til protein. Slike inhibitorer kan enten påvirke transkripsjonen eller translasjonen direkte, eller de kan biotransformeres til forbindelser som har de foran nevnte egenskaper av ett eller flere enzymer i den biosyntetiske kolesterol-kaskade, eller kan føre til akkumulering av en isopren metabolitt som har de foran nevnte aktiviteter. Slik regulering bestemmes lett av fagfolk på dette området ifølge standardanalyser (Methods of Enzymology, 1985; 110: 9-19). Flere slike forbindelser er beskrevet og gitt referanse til nedenfor, imidlertid vil andre inhibitorer av HMG-KoA-reduktasegenekspresjon være kjent for fagfolk på dette området. US-patent nr. 5.041.432 (hvis beskrivelse er inkorporert heri ved referanse) beskriver visse 15-substituerte lanosterolderivater. Andre oksygenerte steroler som undertrykker biosyntesen av HMG-KoA-reduktase, er beskrevet av E.l. Mercer (Prog. Lip. Res., 1993; 32:357-416).
Hvilken som helst forbindelse som har aktivitet som CETP-inhibitor kan tjene som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Betegnelsen CETP-inhibitor refererer til forbindelser som inhibererer kolesterylestertransferprotein (CETP) formidlet transport av forskjellige kolesterylestere og triglycerider fra "high density lipoprotein" (HDL) til "low density lipoprotein" (LDL) og "very low density lipoprotein" (VLDL). Flere av disse forbind-elser er beskrevet og gitt referanse til heri nedenfor, imidlertid vil andre CETP-inhibitorer være kjent for fagfolk på dette området. US-patent nr. 5.512.548 (hvis beskrivelse er inkorporert heri ved referanse) beskriver visse polypeptidderivater som har aktivitet som CETP-inhibitorer, mens visse CETP-inhibitoriske rosenono-laktonderivater og fosfatholdige analoger av kolesterylester, er beskrevet i henholdsvis J. Antibiot., 1996; 49(8): 815-816 ogBioorg. Med. Chem. Lett.; 1996; 6: 1951-1954.
Hvilken som helst ACAT-inhibitor kan tjene som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Betegnelsen ACAT-inhibitor refererer til forbindelser som inhiberer den intra-cellulære forestring av diettkolesterol ved enzymet acyl KoA:kolesterolacyltransferanse. Slik inhibering kan lett bestemmes av fagfolk på dette området ifølge standardanalyser, slik som fremgangsmåten til Heider et al. beskrevet i Journal of Lipid Research,
1983; 24: 1127. Flere av disse forbindelser er beskrevet og gitt referanse til heri nedenfor, imidlertid vil andre ACAT-inhibitorer være kjent for fagfolk på dette området. US-patent nr. 5.510.379 (hvis beskrivelse er inkorporert ved referanse) beskriver visse karboksy-sulfonater, mens WO 96/26948 og WO 96/10559 begge beskriver urea-derivater som har ACAT-inhibitorisk aktivitet.
Hvilken som helst forbindelse som har aktivitet som squalensyntetase-inhibitor kan tjene som den andre forbindelse i kombinasjonsterapi. Betegnelsen squalensyntetase-inhibitor refererer til forbindelser som inhiberer kondensasjonen av to molekyler famesylpyrofosfat under dannelse av squalen, en reaksjon som katalyseres av enzymet squalen-syntetase. Slik inhibering bestemmes lett av fagfolk på dette området ifølge standardmetodologi (Methods of Enzymology 1969; 15: 393-454 og Methods of Enzymology 1985; 110:359-373 og referanser gjengitt deri). Det er laget et sammendrag av squalensyntetaseinhibitorer (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 567 026 Al beskriver visse 4,1-benzoksazepinderivater som squalensyntetaseinhibitorer og deres anvendelse ved behandling av hyperkolesterolemi og som fungicider. Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 645 378 Al beskriver visse 7 eller 8-leddede heterocykler som squalensyntetaseinhibitorer og deres anvendelse ved behandling og forebyggelse av hyperkolesterolemi og stoppinfeksjoner. Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 645 377 Al beskriver visse benzoksazepinderivater som squalensyntetase-inhibitorer anvendelige for behandling av hyperkolesterolemi eller koronar sklerose. Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 611 749 Al beskriver visse substituerte aminsyrederivater anvendelige for behandling av arteriosklerose. Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 705 607 A2 beskriver visse kondenserte 7 eller 8-leddede heterocykliske forbindelser anvendelige som antihypertri-glyceridemimidler. PCT publikasjon WO 96/09827 beskriver visse kombinasjoner av kolesterolabsorpsjons-inhibitorer og kolesterolbiosynteseinhibitorer innbefattet benzoksazepinderivater og benzotiazepinderivater. Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 071 725 Al beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av visse optisk aktive forbindelser, omfattende benzoksazepinderivater som har plasma-kolesterol og triglyceirdsenkende aktiviteter.
Defvil bli forstått av fagfolk på dette området at visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk substituert karbonatom og følgelig kan eksistere i, og/eller isoleres i, optisk aktive og racemiske former. Videre kan noen forbindelser ha polymorfisme. Det skal forstås at den foreligg-ende oppfinnelse skal omfatte hvilke som helst og alle racemiske, optisk aktive, polymorfe og stereoisomere former, eller blandinger derav, som danner eller har egenskaper anvendelige ved behandling av tilstander bemerket heri ovenfor, idet det er vel kjent i teknologien hvordan man fremstiller optisk aktive former (for eksempel ved separasjon av den racemiske form ved omkrystalliseringsteknikker, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved kiral syntese eller ved kromatografisk separasjon ved anvendelse av en kiral stasjonær fase) og hvordan man bestemmer virkningen for behandling av tilstandene bemerket heri ved standardtestene beskrevet i det følgende.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for inhibering eller nedsettelse av Apo B-sekresjon hos et pattedyr med behov derfor.
Det-er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose, bukspyttkjertelbetennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi eller diabetes.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av
a. en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse, hvori nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereisomer, et
farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; og
b. en terapeutisk effektiv mengde av en andre forbindelse, hvori nevnte andre forbindelse er valgt fra en kolesterolabsorbsjonsinhibitor, en CEPT-inhibitor, en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, en HMG-CoA-syntetaseinhibitor, en inhibitor av HMG-CoA-reduktase-genekspresjon, niacin, en antioksidant, en ACAT-inhibitor eller en squalensyntetaseinhibitor, for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for behandling av en tilstand valgt fra athcrosklerose, bukspyttkjertelbetennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi eller diabetes.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I diskusjonen som følger, er det anvendt visse vanlige kjemiske og prosedyremessige forkortelser og akronymer for disse som omfatter: Me (metyl); Et (etyl); Bn (benzyl); THF (tetrahydrofuran); DMF (dimetylformamid); BOC (tert-butyloksykarbonyl, en beskyttelsesgruppe); DMAP (l,r-dimetylaminopyridin), Ms (metansulfonyl, mesyl); TFA (trifluoreddiksyre); Ac (acetyl); RP (revers fase); HPLC (høytrykksvæskekromatografi); TLC (tynnsjiktkromatografi).
Forbindelsene med formel (1) syntetiseres mest beleilig ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem som er kjent i den kjemiske teknologi for frem-stilling av lignende forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (1) som definert i detalj heri ovenfor, er fremskaffet som ytterligere trekk av denne oppfinnelse og er illustrert ved følgende fremgangsmåter hvori betydningene av generiske radikaler er som tidligere definert dersom intet annet er angitt. Fremgangsmåtene involverer kobling av en forbindelse med formel (11),
som bidrar med den "vestre" del av molekylet, dvs. gruppen bestående av formel (11) med hydrogenet fjernet fra tetrahydroisokinolinylringnitrogenet, med en reaktant som tilføyer den "østre", dvs. G-gruppen. Reaktanter som bidrar med den østre gruppe, vil generelt være kommersielt tilgjengelige eller er godt beskrevet i den kjemiske litteratur.
Forbindelsen med formel (11) har det kjemiske navn "4-tri-fluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid" og blir referert til heri i det følgende ganske enkelt som "forbindelse (11)" for letthets skyld. Den vestre del av molekylet som bidras til forbindelsene med formel (1), er vanligvis kjent som 6-[(4'trifluormetyl)bifen-2-yl-karbonylamino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl-gruppen, selv om mindre hyppig, når den betegnes som en substituent i en forbindelse, kan dette ringsystem også betegnes som en 6-substituert "3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl"-gruppe.
Isokinolinirngkjernen av forbindelse (11) inneholder et isolert basisk senter og kan derfor danne et syreaddisjonssalt med forskjellige organiske og uorganiske konjugatsyrer. For formålet med den foreliggende opp-finnelse, skal uttrykket "syreaddisjonssalt" menes å inkludere, men ikke være begrenset til slike salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, suksinat, citrat, metansulfonat (mesylat) og p-toluensulfonat (tosylat) saltene, så vel som hvilke som helst hydratiserte eller solvatiserte former derav. Av disse blir p-toluensulfonat (tosylat) saltformen vanligvis foretrukket.
Forbindelsen med formel (11) kan syntetiseres som vist i skjema 1-4 og de detaljerte eksperimentelle beskrivelser av hver av disse fremgangsmåter er beskrevet i rekkefølge i eksemplene 1-4 heri nedenfor. Et ytterligere trekk ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringer en foretrukket fremgangsmåte omfattende visse mellomprodukter relatert til denne, for fremstilling av forbindelse (11), og denne fremgangsmåte er vist heri nedenfor i skjema 4.
Med referanse nå til skjema 1, blir 2-(4-bromfenyl)etylaminhydrobromid omsatt med etylformiat i nærvær av en base under dannelse av N-[2-(4-brom-fenyl)etyl]formamid (1). Det således fremstilte formamidderivat blir deretter cyklisert til det ønskede dihydro-isokinolinderivat (2) ved behandling med fosfor-pentoksyd i polyfosforsyre. Behandling av det cykliserte produkt med en hydrogenhalogenidgass (for eksempel hydrogenklorid), danner hydrogen-halogenidsaltet av 7-brom-3,4-dihydroisokinolin. Det således fremstilte hydrogen-halogenidsalt blir deretter redusert under dannelse av 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (3). Det reduserte produkt blir deretter nitrert ved behandling med kaliumnitrat i konsentrert svovelsyre, og de regioisomert rene nitrerte fraksjoner blir separert under dannelse av 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (4). Nitroforbindelsen (4) blir deretter beskyttet ved funksjonalisering av tetrahydro-isokinolinringnitrogenatomet med en hensiktsmessig beskyttelsesgruppe. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper for nitrogen-atomet, er henholdsvis benzyl og BOC-gruppen, imidlertid kan andre beskyttelsesgrupper også anvendes avhengig av andre fjernere funksjonalitet er tilstede i molekylet og betingelsene ved den involverte fremstillingsfremgangsmåte. For en generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelser, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Det resulterende N-beskyttede tetrahydroisokinolinprodukt (5) blir hydrogenert i nærvær av palladium på kalsiumkarbonat under dannelse av det tilsvarende 6-aminoderivat (6). Det således dannede amin blir koblet med 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre eller en aktivert form derav, for å gi det tilsvarende amidderivat (7). Eksempler på aktiverte former av karboksylsyrer, så vel som 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksyl-syre, inkluderer det tilsvarende syrehalogenid, et aktivert derivat som kan dannes ved omsetning av den frie syre med et hensiktsmessig, kommersielt tilgjengelig karbodiimid, for eksempel l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (EDC) eller l,r-karbonyldiimidazol (CD1), så vel som forskjellige andre aktiverte former som lett vil bli anerkjent av fagfolk på dette området. Om ønsket, kan EDC fordelaktigvis være polymerbundet som beskrevet i US-patent nr. 5.416.193 (hvis beskrivelse er inkorporert heri ved referanse). I tillegg blir den aktiverte karboksylsyre vanligvis omsatt i nærvær av en egnet base, for eksempel et amin som kan være polymerbundet, slik som polymerbundet morfolinopolystyren. Fremgangsmåten ovenfor for aktivering av karboksylsyrer for kobling med hensiktsmessige substrater, skal ikke bli oppfattet som å være begrenset til tilfellet 4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre, men kan like gjerne anvendes på hvilken som helst karboksylsyrerest beskrevet i den foreliggende beskrivelse og de vedlagte krav. Konvensjonell avbeskyttelse av det funksjonaliserte tetrahydroisokinolinring-nitrogenatom av (7), gir så forbindelse (11), 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid.
Alternativt kan forbindelse (11) syntetiseres via en andre vei som vist i skjema 2.
Med referanse nå til skjema 2, blir 2-klor-4-nitrobenzosyre behandlet med dimetylmalonat i nærvær av base under dannelse av forbindelse (8). Forbindelse (8) kan deretter behandles med vandig alkoholisk base for å bevirke hydrolyse og dekarboksylering under dannelse av forbindelse (9). Forbindelse (9) kan om ønsket, behandles med eddiksyreanhydrid i toluen eller et annet egnet løsningsmiddel for å gi anhydridet (10). Reduksjon av forbindelse (9) eller ring-åpning av forbindelse (10) gir den tilsvarende diol (11) som deretter blir cyklisert ved behandling med mesylklorid, etterfulgt av ammoniakk, og gir således forbindelse (12). Forbindelse (12) blir deretter N-beskyttet på en måte i likhet med den beskrevet i skjema 1, under dannelse av forbindelse (13), som i sin tur reduseres under dannelse av aminet (6). Aminet (6) blir deretter koblet med 4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre eller en aktivert form derav som vist og beskrevet heri ovenfor i skjema 1, under dannelse av den tilsvarende amidanalog (7) av forbind-else (11). Forbindelse (7) blir deretter N-avbeskyttet som tidligere beskrevet for å gi forbindelse (11).
I en ytterligere, alternativ syntesevei, kan forbindelse (11) syntetiseres som vist og beskrevet i skjema 3. Nitrodiolen (11) fra skjema 2, blir hydrogenert i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel platina på karbon, under dannelse av den tilsvarende aminodiol (14). Den således fremstilte diol kan deretter om-settes med 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre eller en aktivert form derav, under dannelse av amidet (15). Cyklisering av forbindelsen (15) med ammoniakk i nærvær av en egnet katalysator på en måte i likhet med den som vist og beskrevet i skjema 2, gir forbindelse (11).
Den foretrukne syntesevei til forbindelse (11) er imidlertid vist nedenfor i skjema 4. Her blir den nitrerte disyre (9) fra skjema 2, omsatt med benzylamin i surt medium til å gi det cykliserte isokinolindion (16). Denne type av cyklo-kondensasjonsreaksjon gjennom-føres vanligvis i et høytkokende, protisk løsningsmiddel slik som eddiskyre, ved en temperatur tilstrekkelig til å indusere ring-lukning, vanligvis løsningsmiddelets tilbakeløps-temperatur. Ved praktisering av den foreliggende fremgangsmåte, blir fortrinnsvis en eddiksur løsning av benzyl-amin og forbindelse (9) oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i et tidsrom på 18 timer, og det dannede isokinolindion (16) blir isolert ved konvensjonell opparbeiding. Alternativt kan disyren (9) omdannes til en aktivert form som beskrevet heri ovenfor og deretter kondenseres med benzylamin. En to-trinns reduksjon gir det N-beskyttede 6-amino-isokinolinderivat (18) som deretter blir funksjonalisert med 4'-tri-fluormetylbifenyl-2-karboksylsyre eller en aktivert form derav, under dannelse av det benzylerte amid (19). I begynnelsestrinnet av reduksjons-prosessen, kan dionet (16) reduseres til forbindelse (17) med flere forskjellige reduksjonsmidler innbefattet forskjellige diboran og borhydridkomplekser, slik som diboran/THF, diboran/DMS, natriumborhydrid/borontrifluoirdeterat, og lignende i aprotiske løsningsmiddelsystemer slik som THF, alkyletere, toluen, osv., ved temperaturer i området fra ca. 0°C til tilbake-løpstemperaturen av det valgte løsningsmiddel. I den foretrukne måte av den foreliggende fremgangsmåte, blir forbindelsen (16) redusert til det N-beskyttede 6-nitroisokinolinderivat (17), ved anvendelse av natriumborhydrid/bortrifluoirdeterat i THF ved 0°C til tilbakeløp i løpet av et tidsrom på ca. 16 timer. I det andre reduktive trinn av den foreliggende fremgangsmåte, blir forbindelsen (17) redusert til aminet (18). Den dyktige fagmann vil lett anerkjenne flere fremgangsmåter tilgjengelige for reduksjonen av den aromatiske nitrogruppe av forbindelse (17) innbefattet Zn/vandig HC1, Fe/eddiksyre/vann, og flere forskjellige katalytiske fremgangsmåter innbefattet hydrogenering i nærvær av palladium, platina, platinaoksyd, rhenium og lignende, i protiske eller aprotiske løsningsmidler ved hydrogentrykk i området fra 7-6.895 kPa. Ved praktiseringen av den foreliggende fremgangsmåte, blir det foretrukket at reduksjonen av forbindelse (17) blir gjennomført ved anvendelse av katalytisk hydrogenering i nærvær av platinaoksyd i THF ved et hydrogentrykk på 345 kPa. Forbindelse (18) blir deretter koblet med 4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre som beskrevet i skjema 1, under dannelse av amidet (19). Flere forskjellige preparative fremgangsmåter for avbeskyttelse av forbindelsen (19), vil være kjent for fagfolk på dette området. Ved praktiseringen av den foreliggende fremgangsmåte, blir forbindelsen (19) fortrinnsvis avbeskyttet ved anvendelse av palladiumhydroksyd på karbon i nærvær av ammoniumformiat. Avbeskyttelsestrinnet blir gjennomført ved en temperatur på 60°C for et tidsrom på ca. 3 timer i et metanol/-THF-løsningsmiddelsystem.
Koblingsprosessene som anvendes ved syntesen av forbindelsene med formel (1), begynner med forbindelse (11) og vil generelt involvere konvensjonelle fremgangsmåter eller mindre modifikasjoner derav. Med spesifikk referanse til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ble det anvendt til sammen ti preparative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med struktur (1), og hver av disse er beskrevet i generelle termer i fremgangsmåtene A-J heri neden-for. Det skal imidlertid forstås at de forskjellige fremstillingsrfemgangsmåter beskrevet i den foreliggende beskrivelse, ble valgt generelt på basis av beleilighet og ikke begrensning. Den dyktige fagmann vil anerkjenne at mange konseptuelt levedyktige mekanismer er tilgjengelige for syntesen av forbindelser med strukturen (1), innbefattet forskjellige kombinasjoner av fremgangsmåtene A-J, og de eksempelskjema som er vist heri nedenfor, skal ikke oppfattes å være de eneste mulige fremstillingsrfemgangsmåter. Eksperimentelle deltaljer og visse fysikalskkjemiske data for hver av syntesefremgangsmåtene, er gitt i eksemplene 5-14. For hver enkelt frem-gangsmåte A-J, tilveiebringes en eksemplarisk syntese som deretter etterfølges av en opplisting av beslektede fremstillinger for hver av de følgende respektive fremgangsmåter. For forbindelsene med struktur (1) beskrevet i dette avsnitt, skal det bemerkes at den frie base vanligvis ble isolert. For anvendelse i biologisk screening, ble den frie base i de fleste tilfeller omdannet til hydrokloridsaltformen ved konvensjonelle metoder.
Metode A
Fremgangsmåten i metode A er representert ved følgende skjema og er i alt vesentlig analog med den vei som er beskrevet av Abdel-Magid et al., Tetra-hedron. Lett., 1990; 31:5595. I metode A, blir et hensiktsmessig substituert aldehyd kondensert med forbindelse (11) via en reduktiv amineringsfremgangs-måte. Selv om det med hell kan anvendes flere forskjellige reduksjonsmidler så som natriumborhydrid, natriumcyano-borhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumtri-acetoksyborhydrid og andre egnede bor-hydridreduksjonsmidler ved praktisering av metode A, blir natriumtriacetoksyborhydrid vanligvis foretrukket. I tillegg foretrekkes vanligvis 1,0 til 2,0 ekvivalenter av aldehydet. Den reduktive amineringsrfemgangsmåte i metode A, kan utføres i enten et protisk eller et aprotisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol, THF eller DMF.
De eksperimentelle detaljer og fysikalskkjemiske data av forbindelsene fremstilt ved metode A, er gitt i eksempel 5 heri nedenfor. En mindre modifikasjon av denne metode ble anvendt til å syntetisere flere beslektede derivater, og disse forbindelser sammen med representative fremstillinger, er også inkludert i eksempel 5.
Metode B
Fremgangsmåten i metode B er representert ved følgende skjema. I metode B, gjennomføres en cyklokondensasjonsreaksjon som involverer diolen (15) og et hensiktsmessig substituert amin i nærvær av et egnet aktiveringsmiddel. Hvilket som helst egnet aktiveringsmiddel som er i stand til å omdanne de to hydroksylgrupper i (15) til reaktive utgående grupper kan anvendes. For eksempel kan hydroksylgruppene omdannes til sine respektive mesylater, tosylater eller triflater ved omsetning med en tilsvarende syre, et syrehalogenid eller syre-anhydrid. Alternativt kan de hydroksyalkylsubstituentene av forbindelse (15), bli omdannet til alkylhalogenider. Ved praktiseringen av den foreliggende metode, blir mesylklorid vanligvis foretrukket som cykliseringskatalysatoren. Cyklo-kondensasjonsreaksjonen i metode B gjennomføres vanligvis i et aprotisk løsnings-middel slik som THF eller metylenklorid.
De eksperimentelle detaljer og fysikalskkjemiske data av forbindelsene fremstilt ifølge metode B, er gitt i eksempel 6 heri nedenfor.
Metode C
Fremgangsmåten i metode C er representert ved følgende skjema. I metode C, blir forbindelse (11), i nærvær av en base, koblet med en hensiktsmessig G-bærende gruppe aktivert med en utgående gruppe (-X). Selv om mange slike utgående grupper vil være kjent for den dyktige fagmann, blir det for formålet med den foreliggende oppfinnelse, vanligvis foretrukket at den utgående gruppe er et halogenatom slik som klor, brom eller jod, mest fortrinnsvis brom. En rekke forskjellige organiske og uorganiske baser kan anvendes med hell i denne koblingsreaksjon. Imidlertid blir det vanligvis foretrukket at det anvendes en uorganisk base, slik som kaliumkarbonat. Normalt gjennomføres koblingsreaksjonen i metode C i et aprotisk løsningsmiddel slik som DMF eller acetonitril.
I to tilfeller beskrevet heri nedenfor, ble det anvendt mindre modifikasjoner med hensyn til reaksjonsløsningsmiddel og base i koblingsreaksjonen ovenfor. De eksperimentelle detaljer og fysikalskkjemiske data for forbindelsene fremstilt ved metode C, innbefattet visse modifikasjoner derav, er gjengitt i eksempel 7 heri nedenfor.
Metode D
Fremgangsmåten i metode D er representert ved følgende skjema. I metode D, blir forbindelse (11) koblet med et hensiktsmessig G-bærende substrat via en Michael-addisjonsreaksjon. Slike addisjonsreaksjoner er vel kjent for fagfolk på dette området, innbefattet de forskjellige permutasjoner derav. For en detaljert diskusjon av Michael-addisjonsreaksjonen se for eksempel H.O. House, Modern Svnthetic Reactions, 2. utgave, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972. Disse addisjonsreaksjoner blir vanligvis utført i protiske løsningsmidler slik som vann, lavere alkoholer (for eksempel metanol eller etanol) eller eddiksyre. I det foreliggende eksempel, foretrekkes vanligvis eddiksyre.
De eksperimentelle detaljer og fysikalskkjemiske data for forbindelsene fremstilt ifølge metode D, er gitt i eksempel 8 heri nedenfor.
Metode E
Fremgangsmåten i metode E er representert ved følgende skjema. I metode E, blir en aktivert form av forbindelse 70 fra eksempel 7, omdannet til det tilsvarende amidderivat ved omsetning med et hensiktsmessig substituert amin. Flere forskjellige fremstillings-fremgangsmåter er kjent for den dyktige fagmann for amidering av karboksylsyrerester. For eksempel kan syresubstratet aktiveres i form av et syrehalogenid, slik som et syre-klorid. En alternativ foretrukket frem-gangsmåte for karboksylsyreaktivering omfatter dannelse av et aktivert mellom-produkt ved omsetning av den frie karboksylsyre med et hensiktsmessig karbo-diimid, for eksempel l,l'-karbonyldiimidazol (CD1) eller fortrinnsvis l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC). Slike aktiveringsfremgangs-måter er beskrevet i detalj heri ovenfor.
De eksperimentelle detaljer og fysikalskkjemiske data for forbindelsene fremstilt ifølge metode E, er gitt i eksempel 9 heri nedenfor.
Metode F
Fremgangsmåten i metode F er representert ved følgende skjema. Ved praktiseringen av metode F, blir en forløper som inkorporerer en reduserbar gruppe, dvs. G', omdannet til forbindelse (1). Det skal forstås at en rekke forskjellige reduserbare substrater med hell kan omdannes ved anvendelse av denne fremgangsmåte, og at denne fremgangsmåte ikke på noen måte er begrenset til det foreliggende eksempel som er illustrerende for syntese av en forbindelse med strukturen (1) ved reduksjonen av en karbonylforbindelse. For formålet med den foreliggende metode, kan et hensiktsmessig substituert karbonylderivat (11<*>) syntetiseres ved behandling av forbindelse (11) med en karboksylsyre eller en aktiver form derav. I det foreliggende tilfellet, blir forbindelsen 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(tiofen-2-yl-acetyl)-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-6-yl]-amid (11") omdannet til den tilsvarende reduserte form (1) ved behandling med et hensiktsmessig reduksjonsmiddel. Reduksjonsmidler egnet for dette formål, kan inkludere for eksempel natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid og andre egnede borhydridforbindelser. katalytisk hydrogenering, osv. I det foreliggende eksempel, blir natriumborhydrid vanligvis foretrukket. Et løsnings-middelsystem som er forlikelig med andre funksjonelle grupper som kan være tilstede og karakteren av den involverte reduserbare gruppe, vil lett kunne bestemmes av vanlige fagfolk på dette området. Slike løsnings-midler inkluderer for eksempel THF, DMF, eddiksyre, metanol, etanol og lignende. Avhengig av den reaktive karakter av den reduserbare gruppe, kan imidlertid visse forandringer som vil være vel kjent for fagfolk på dette området, være nødvendige fra den generelle beskrivelse ovenfor.
De relaterte syntesedetaljer og fysikalskkjemiske data for forbindelsene fremstilt ifølge metode F. innbefattet forbindelse (11'), er beskrevet heri nedenfor i eksempel 10.
Metode G
Fremgangsmåten i metode G er representert ved følgende generelle skjema. I metode G blir forbindelse 67 fra eksempel 6, derivatisert ved en hensiktsmessig syntesesekvens. fortrinnsvis acylering, av N-hydroksyetylgruppen i isokinolinkjernen. Hvor det er anvendbart, kan slike derivatisringsreaksjoner, innbefattet acylering, gjennomføres i nærvær av en base. For eksempel kan det beleilig anvendes forskjellige organiske baser slik som trietylamin. pyridin. N,N'-dimetylaminopyridin og lignende. På lignende måte, kan det også med hell anvendes visse uorganiske baser så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Ved praktiseringen av metode G, blir det vanligvis foretrukket en organisk base slik som N,N'-dimetylaminopyridin. Som tidligere bemerket, vil det være godt innenfor evnen til den dyktige fagmann å gjennomføre derivatiseringer av N-hydroksyetylgruppen forskjellige fra acyleringstransformasjonene beskrevet i metode G, og beskrivelsene i den foreliggende metode skal ikke oppfattes å være begrenset utelukkende dertil.
Spesifikke verdier for -G vil finnes i eksempel 11 sammen med syntese-detaljene og de fysikalskkjemiske data relatert dertil.
Metode H
Den fullstendige fremgangsmåte av metode H er representert i følgende to skjema.
I trinn 1 av metode H, blir forbindelse 49 fra eksempel 6, hydrolysert til den frie N-aminoetyl forbindelse 94. Ved praktiseringen av metode H, blir forbindelse 94 mest beleilig isolert i form av den frie base, imidlertid vil en fagmann på dette området forstå at en rekke forskjellige syreaddisjonssalter kan dannes med dette substrat, om ønsket. Slike syreaddisjonssaltformer kan dannes som beskrevet heri nedenfor.
Trinn 1
Trinn 2
I trinn 2 av metode H, blir N-aminoetylgruppen i isokinolinirngkjemen av forbindelse 94, derivatisert i en hensiktsmessig syntesesekvens, fortrinnsvis amidering. N-aminoetylgruppen av forbindelse 94, kan amideres med en rekke forskjellige reagenser som kan inkludere karboksylsyrer, syrehalogenider, syre-anhydrider, isocyanater, isotio-cyanater og lignende reaktanter som vil være vel kjent for fagfolk på dette området. Amideringsfremgangsmåtene i metode H, kan gjennomføres med eller uten tilstedeværelse av en base. Videre kan det anvendes et aktiveringsmiddel så som l,r-karbonyldiimidazol (CD1) eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (EDC) hvor hensiktsmessig. Det er vel innenfor rekkevidden av den dyktige fagmann å gjennomføre derivatise-ring av N-aminoetylgruppen forskjellig fra de foretrukne amiderings-transformasjoner beskrevet i metode H, og beskrivelsene i den foreliggende metode skal ikke oppfattes å være begrenset utelukkende dertil. I flere tilfeller ble det anvendt mindre variasjoner i valget av amideringsreagenser ved syntesen av visse forbindelser ved denne metode, og aktuelle eksperimentelle detaljer for hver av disse variasjoner finnes i eksempel 12.
Spesifikke verdier for -G så vel som syntesedetaljer og fysikalskkjemiske data relatert dertil, er presentert i eksempel 12 vist heri nedenfor.
Metode 1
Den fullstendige fremgangsmåte av metode 1 er representert ved følgende to skjema.
I trinn 1 av metode 1, blir forbindelse 61 fra eksempel 6, avbeskyttet for å gi forbindelse-106. I det foreliggende eksempel, ble katalytisk hydrogenering anvendt til å gjennomføre avbeskyttelse, selv om alternative veier vil være kjent for den dyktige fagmann.
Trinn 1
I trinn 2 av metode 1, blir piperidinringnitrogenet i forbindelse 106 derivatisert med en hensiktsmessig funksjonalitet, fortrinnsvis en alkyl eller acylgruppe. Fagfolk på dette området vil lett forstå det faktum at mange tilsvarende transformasjoner er mulig på dette nitrogenatom ved innføring av substituenter forskjellige fira dem som er beskrevet heri.
Trinn 2
For hensikten med den foreliggende oppfinnelse, kan de foretrukne alkyl eller acylsubstituenter innføres ved flere forskjellige kjente metoder. Alkylerings-fremgangsmåter kan involvere å bringe aminsubstratet i kontakt med et alkyleringsmiddel for eksempel et alkylhalogenid eller fortrinnsvis alkylering av aminet ved en reduktiv amineringsrfemgangsmåte slik som den beskrevet heri ovenfor i metode A. Acylering av aminet gjennomføres fortrinnsvis ved en frem-gangsmåte analog med den beskrevet heri ovenfor i metode H.
For eksempel vil ikke-begrensende verdier for -G så vel som syntese-detaljer og fysikalskkjemiske data relatert dertil for metode 1, bli funnet i eksempel 13 heri nedenfor.
Metode J
Fremgangsmåten i metode J er vist nedenfor. Cyanoetylgruppen av forbindelse 74 fra eksempel 7, blir her cyklisert med maursyrehydrazin i nærvær av base under dannelse av forbindelse 111. Det vil bli forstått at nitrilgruppen av forbindelse 74 er i stand til å fungere som den nest siste forløper til andre hetero-cykliske ringsystemer.
De preparative detaljer fysikalskkjemiske data relatert dertil for forbindelse 111 i metode J, finnes i eksempel 14 heri nedenfor.
Konvensjonelle metoder og/eller teknikker for rensing og separasjon kjent for fagfolk på dette området, kan anvendes til isolering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse. Slike teknikker inkluderer for eksempel de vel kjente og etablerte typer av kromatografi (slik som HPLC, kolonnekromatografi ved anvendelse av vanlige adsorpsjonsmidler slik som silikagel, og tynnsjiktkromatografi), omkrystallisering og differensial (dvs. væske-væske) ekstraksjonsteknikker.
Forbindelsene beskrevet heri danner kationsalter slik som syreaddisjonssalter, og uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" er ment å definere, men ikke være begrenset til slike salter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, suksinat, citrat, metansulfonat (mesylat) og p-toluensulfonat (tosylat) saltene, så vel som hydratiserte eller solvatiserte former derav. For mange forbindelser vil polyaddisjonssalter være mulige og/eller ønskelige.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefattet dem av forbindelse (11), kan lett fremstilles ved å omsette baseformene med en hensiktsmessig konjugatsyre. Når saltet er av en enbasisk syre (for eksempel hydro-kloridet, hydrobromidet, p-toluensulfonatet, acetatet), hydrogenformen av en tobasisk syre (for eksempel hydrogensulfatet, suksinatet) eller dihydrogenformen av en trebasisk syre (for eksempel dihydrogenfosfatet, citratet), anvendes minst én mol ekvivalent og vanligvis et molart overskudd av syren. Når det imidlertid ønskes slike salter som sulfatet, hemi-suksinatet, hydrogenfosfatet eller fosfatet, vil den hensiktsmessige og støkiometriske ekvivalent av syren vanligvis bli anvendt. Den frie base og syren blir vanligvis kombinert i et koløsningsmiddel hvorifra det ønskede salt felles ut, eller kan isoleres på annen måte ved konsentrering av morvæsken eller ved utfellingseffekten oppnådd ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, lar seg administrere oralt, og anvendes følgelig i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel egnet til orale doseringsformer. Egnede farmasøytisk akseptable bærere inkluderer inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske løsninger. Den aktive forbindelse vil være tilstede i slike farmasøytiske blandinger i mengder tilstrekkelige til å gi den ønskede doseringsmengde i det nedenfor beskrevne området. For oral administrering kan forbindelsene således kombineres med en egnet fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, løsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske blandinger kan om ønsket, inneholde ytterligere komponenter slik som smaksmidler, søtningsmidler, eksipienter og lignende.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et bindemiddel slik som tragakantgummi, akasia, maisstivelse eller gelatin; eksipienter slik som dikalsium-fosfat; et disintegreirngsmiddel slik som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre; et smøre-middel slik som magnesiumstearat; og et søtemiddel slik som sukrose, laktose eller sakkarin. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av typen ovenfor, inneholde en flytende bærer slik som en fettolje.
Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for å modifisere den fysiske form av doseringsenheten. For eksempel kan tablettene være belagt med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde sukrose som søtemiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksstoff slik som kirsebær eller appelsinsmak.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres parenteralt. For parenteral administrering, kan forbindelsene kombineres med sterile vandige eller organiske medier under dannelse av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser, kan fremstilles i vann passende blandet med et tensid slik som hydroksypropylcellulose. Om nødvendig bør de vandige løsninger viere passende bufret, og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. I denne kapasitet, vil de sterile vandige medier som anvendes, alle være lett tilgjengelige ved standardteknikker vel kjent for vanlige fagfolk på dette området. De parenteralt administrerbare preparater kan også fremstilles i form av sterile faste blandinger som også kan løses i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium, umiddelbart før tilsiktet anvendelse. Dispesjoner kan også fremstilles i sesam eller jordnøttolje, etanol, vann, polyol (for eksempel glycerol, propylenglykol og flytende polyetyl en glykol), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer, N-metylglukamin, polyvinylpyrrolidon og blandinger derav i oljer, så vel som vandige løsninger av vann-løselige farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse, kan disse preparater inneholde et konserveirngsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer. De injiserbare løsninger fremstilt på denne måte, kan deretter administreres intravenøst, intrapeirtonealt, subkutant eller intramuskulært.
De farmasøytiske former egnet for injiserbar anvendelse, vil inkludere sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for øyeblikkelig fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være flytende i en slik grad at de lett kan anvendes i sprøyte. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring og må konserveres mot den forurensende virkning av mikroorganismer slik som bakterier og sopp. De kan steriliseres for eksempel ved filtrering gjennom et filter som holder bakteriene tilbake, ved inkorporering av steriliseirngsmidler i blandingene, eller ved bestråling eller oppvarming av blandingene hvor slik bestråling eller oppvarming er både hensiktsmessig og forlikelig med medikamentformuleringen.
Ytterligere farmasøytiske formuleringer kan inkludere blant annet stikkpiller, sublinguale tabletter, lokale doseringsformer og lignende, og disse kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene som vanligvis er akseptert i teknologien.
Doseringen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som blir administrert, vil vanligvis bli variert ifølge prinsippene vel kjent i teknologien, under hensyntagen til alvorlighetsgraden av den tilstand som blir behandlet og administrerings-veien. Vanligvis vil en forbindelse bli administrert til et varmblodig dyr (slik som et menneske) slik at det blir mottatt en effektiv dose, vanligvis en daglig dose administrert i enhets eller oppdelte porsjoner, for eksempel en dose i området fra ca. 0,1 til 15 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mg/kg legemsvekt. Den totale daglige mottatte dose vil vanligvis være mellom 1 og 1000 mg, fortrinnsvis mellom 5 og 350 mg. Doseringene ovenfor er eksempler på det gjennomsnittlige tilfellet; det kan naturligvis være enkelt-tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er nødvendige, og slike avvik er innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er aktive som bestemt i følgende biologiske screeninger.
Aktiviteten av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse kan bestemmes ved å måle inhibering av Apo B-sekresjon i HepG2-celler.
HepG2-celler blir dyrket i Dulbecco's modifiserte eagles medium pluss 10% føtalt bovint serum (vekstmedium; Gibco) i 96-brønners dyrkingsplater i en fuktig atmosfære inneholdende 5% karbondioksyd, inntil de er ca. 70% konfluente. En forbindelse som skal testes, blir løst ved 10-20 mM i dimetylsulfoksyd som deretter fortynnes til 1 mM i vekstmedium. Seriefortynninger på 1:1 av denne stokk, blir laget i vekstmedium, og 100 ml av hver blir tilsatt til separate brønner i 96-brønners dyrkingsplater inneholdende HepG2-celler. 24 timer senere, blir vekstmediet oppsamlet og analysert ved spesifikk ELISA for Apo B, og som kontroll Apo Al-konsentrasjoner. Inhibitorer blir identifisert som forbindelser som nedsetter Apo B-sekresjon til mediet uten å påvirke sekresjonen av ApoAl. ELISA-analyse for Apo B gjennomføres som følger. Monoklonalt antistoff mot humant Apo B (Chemicon; Temecula, CA) blir fortynnet til 5 mg/ml i fosfatbufret (8,76 g/liter NaCl, 0,385 g/liter KH2P04,1,25 g/liter K2HP04) saltløsning/azid (PBS + 0,02% Na azid), og 100 ml blir tilsatt tilhver brønn av en 96-brønners plate (NUNC Maxisorb, Rochester, NY). Etter overnatten inkubering ved romtemperatur, blir antistoffløsningen fjernet og brønnene vasket 3 ganger med PBS/azid. Dcke-spesifikke seter på plasten blir blokkert ved inkubering av brønnene i 1-3 timer i en løsning av 1% (w/v) bovint serum-albumin (BSA) laget i PBS/azid. 100 ul av forskjellige fortynninger av vekstmedium fra HepG2-cellene eller Apo B i form av LDL isolert i ultrasentrifuge (fortynnet i 0,004% Tween 20/1% BSA i PBS/azid), blir tilsatt til hver brønn og inkubert i 18 timer. Brønnene aspireres og vaskes 3 ganger (0,1% Tween 20 i PBS) før tilsetning av 100 ml av en 1:1000-fortynning av det sekundære antistoff, geit anti-humant Apo B (Chemicon). Etter 3 timer inkubering ved romtemperatur, blir denne løsning aspirert, og brønnene igjen vasket 3 ganger som ovenfor. 100 ml av en 1:1600-fortynning (i PBS/1% BSA/2 mM MgCl2) av kanin antigeit IgG konjugert til alkalisk fosfatase (Sigma; St. Louis, MO), blir deretter tilsatt til hver brønn og inkubert i 1 time ved romtemperatur. Etter aspirering, blir brønnene vasket 4 ganger som ovenfor, og 100 ml av 1 mg/ml p-nitrofenylfosfat (pNPP; Sigma) i 25 mM natriumhydrogenkarbonat/2 mM MgCl2, pH 9,5, blir tilsatt til hver brønn og inkubert i 20-30 minutter, og deretter blir reaksjonen terminert ved tilsetning av 50 ml av 0,2N NaOH. Abosorbansen av hver brønn blir avlest ved 405 nm, og bakgrunnen ved 650 nm blir subtrahert. Apo B-konsentrasjonen beregnes ut i fra en standardkurve konstruert fra rensede LDL-standarder som blir kjørt i parallell i samme analyse. Apo Al måles på tilsvarende måte bortsett fra at antistoffer for Apo Al (Chemicon) blir anvendt istedenfor antistoffene for Apo B, og antigeninkuberingen er ved 37°C istedenfor ved romtemperatur.
Aktiviteten kan også bekreftes dersom en testforbindelse inhiberer MTP-aktiviteten direkte. Inhibering av MTP-aktivitet av en forbindelse kan kvantifiseres ved å observere inhiberingen av transfer av radiomerket triglycerid fra donorvesikler til akseptor-vesikler i nærvær av løselig human MTP. Fremgangsmåten for fremstilling av MTP er basert på fremgangsmåten til Wetterau og Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875:610). I korthet, blir humane leverbiter, frosset ved -80°C, tint på is, skåret opp i småbiter, og skylt flere ganger med iskald 0,25 M sukrose med alle påfølgende trinn gjennomført på is. Det fremstilles et 50% homogenat i 0,25 M sukrose ved anvendelse av en Potter-Elvehjem teflonpistill. Homogenatet fortynnes 1:1 med 0,25 M sukrose og sentrifugeres ved 10.000 x g i 20 minutter ved 4°C. Pelleten slemmes opp igjen på nytt i sukrose og sentrifugeres om igjen ved 10.000 x g i 20 minutter. Supematantene kombineres, og mikrosomene pelleteres ved sentrifugering ved 105.000 x g i 75 minutter. Supernatanten kastes, og den mikrosomale pellet slemmes opp i et minimalt volum av 0,25 M sukrose, fortynnes til 3 ml pr. gram utgangslevervekt med 0,15 M Tris-HCl pH 8,0. Denne suspensjon deles opp i 12 fraksjoner og sentrifugeres ved 105.000 x g i 75 minutter. Supematantene kastes, og de mikrosomale pelleter blir lagret nedfrosset ved -80°C inntil behov. For fremstilling av MTP før gjennomføring av analysen, blir en tint pellet slemmet opp i 12 ml kald 50 mM Tris-HCl, 50 mM KC1, 5 mM MgCl, pH 7,4, og 1,2 ml av en 0,54% deoksykolat (pH 7,4) løsning blir tilsatt langsomt under blanding for å sprenge den mikrosomale membran. Etter 30 minutter inkubering på is under forsiktig blanding, blir suspensjonen sentrifugert ved 105.000 x g i 75 minutter. Supernatanten, inneholdende det løselige MTP-protein, blir dialysert i 2 til 3 dager med 4 utbyttinger av assaybuffer (150 mM Tris-HCl, 40 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3, pH 7,4). Det humane lever-MTP blir lagret ved 4°C og fortynnet 1:5 med assaybuffer rett før anvendelse. MTP-preparater viser intet merkbart tap av transferaktivitet med lagring opp til 30 dager.
Det fremstilles liposomer under nitrogenatmosfære ved romtemperatur, ultralyd-badbehandling av en dispersjon av 400 mM eggfosfatidylkolin (PC), 75 mM bovint hjertekardiolipin og 0,82 mM [<14>C]-triolein (110 Ci/mol) (NEN; Boston, Ma) i assaybuffer. Lipidene i kloroform blir tilsatt i korrekte mengder og tørket under en nitrogenstrøm før hydratisering med assaybuffer. Akseptorliposomer fremstilles også under nitrogenatmosfære ved romtemperatur-ultralydbehandling i et bad av en dispersjon av 1,2 mM PC, 2,3 mM triolein og 30 pM [<3>H]-PC (50 Ci/mol) (NEN; Boston, Ma) i assaybuffer. Donor og akseptorliposomene sentrifugeres ved 160.000 x g i 2 timer ved TC. De øverste 80% av supernatanten som inneholder små unilamellare liposomer, blir omhyggelig fjernet og lagret ved 4°C inntil nødvendige for påfølgende anvendelse i transferanalysene.
MTP-aktiviteten måles ved anvendelse av en transferassay som initieres ved å blande donor og akseptorvesikler sammen med det løselige MTP og en forbindelse som skal testes. Til 100 ml av enten en 5% BSA (kontroll) eller 5% BSA inneholdende testforbindelsen, blir tilsatt 500 ml assaybuffer, 100 ml donorliposomer, 200 ml akseptorliposomer og 100 ml av fortynnet MTP-protein. Etter inkubering ved 37°C i 45 minutter, blir triglyceridtransfer terminert ved tilsetning av 500 ml av en 50% (w/v) DEAE-cellulosesuspensjon i assaybuffer. Etter 4 minutters rysting, blir donorliposomene bundet til DEAE-cellulosen, selektivt sedimentert ved anvendelse av sentrifugering ved lav hastighet. En alikvot av supernatanten inneholdende akseptorliposomene, blir telt, og <3>H og <l4>C-tellingene anvendes til beregning av prosent gjenvinning av akseptorliposomer og prosent triglyceridtransfer ved anvendelse av første ordenskinetikk. Inhibering av triglyceirdtransfer av testforbindelse manifesteres som en nedsettelse i <14>C-radioaktivitet sammenlignet med kontroller hvor ingen testforbindelse er tilstede.
Aktiviteten av en testforbindelse som MTP-inhibitor, kan også demonstreres in vivo i overensstemmelse med følgende assay: Hannmus (20-30 g; forskjellige stammer) blir dosert ved oral tvangsforing (0,25 ml/25 g legemsvekt) med testforbindelsen i form av en suspensjon i en vandig 0,5% metylcelluloseløsning. Forbindelseløsninger blir dosert enten flere ganger i løpet av flere dager eller alternativt, én gang 90 minutter før musene blir avlivet og blodet oppsamlet for fremstilling av serum. Serum analyseres for triglycerid og kolesterolkonsentrasjon ved anvendelse av kommersielle enzymatiske analyser (triglycerid G:Wako Fine Chemicals; Edgewood, NY og kolesterol HP; Boeringer Mannheim, Indianapolis, IN). Forbindelser som er MTP-inhibitorer identifiseres ved sin evne til å senke serumtriglycerider sammenlignet med kontrollmus dosert utelukkende med bærer.
Apo-B Secretion/Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibition
Den foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Følgende synteseeksempler er illustrerende for fremgangsmåtene vist og beskrevet heri ovenfor for den rekkevise fremstilling av forbindelsene 1-7 og (11) i skjema 1. Nummerne vist i parentes etter navnet på hver tittelforbindelse, tilsvarer de respektive forbindelsesnummer i skjema 1.
N- r2-( 4- BromfenvlVetvll- formamid ( 1)
500g (1,78 mol) av 2-(4-bromfenyl)-etylaminhydrobromid, 1 liter (12,4 mol) av etylformiat og 248 ml (1,78 mol) av trietylamin ble slått sammen og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonen ble behandlet med 1 liter hver av avionisert vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med 1 liter hver av vann og salt-øsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 378 g av et fast stoff.
MS (Cl): 245 (M + NH4<+>).
7- Brom- 3, 4- dihvdro- isokinolin hvdroklorid ( 2)
I en 12 liter trehalset rundbunnet kolbe, ble 4 kg av polyfosforsyre opp-varmet til 150°C og omrørt. Til polyfosforsyren under omrøring, ble tilsatt 530 g (3,75 mol) fosforpentoksyd i tre porsjoner på ca. 176,7 g hver. Etter at fosfor-pentoksydet hadde løst seg, ble tilsatt 378 g (1,66 mol) av N-[2-(4-brom-fenyl)-etyl]-formamid. Reaksjons-emperaturen ble deretter hevet til 200°C og holdt der i 2 timer. På dette punkt, ble reaksjonstemperaturen tillatt å avkjøle seg til 160°C, og reaksjonen helt over på 16 liter is. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, gjort basisk til pH 12 med ION natriumhydroksyd-øsning og deretter ekstrahert tre ganger med 3 liter metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble vasket med 1 liter mettet natriumkloirdløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble løst i 2,5 liter metanol og mettet med vannfri HCl-gass. Den resulterende løsning ble konsentrert til 1 liter i volum, og 1 liter dietyleter ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med dietyleter og lufttørket til å gi 219 g av tittelforbindelsen som et fast stoff.
MS (Cl): 210(M + H<+>).
7- Brom- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin ( 3)
Til sammen 219 g (0,89 mol) av 7-brom-3,4-dihydro-isokinolin hydroklorid og 1,5 liter vann ble slått sammen og oppvarmet til 50°C. Til sammen 33,7 g (0,89 mol) av natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 0,5 timer, hvorunder temperaturen steg til 62°C. Reaksjonen ble deretter avkjølt til omgivende temperatur og ekstrahert tre ganger med 1 liter metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble vasket med 1 liter mettet natriumkloirdløsning, tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert til å gi 173 g av en olje.
MS (Cl): 212(M + H<+>).
7- Brom- 6- nitro- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin ( 4)
I en 5 liter trehalset mndbunnet kolbe, ble 173 g (0,813 mol) av 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin omhyggelig løst i 950 ml konsentrert svovelsyre. Den resulterende løsning bleavkjølt til -5°C, og en løsning av 82,7 g (0,816 mol) kaliumnitrat i 1 liter konsentrert svovelsyre, ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetning, ble reaksjonen holdt ved -5°C i 15 minutter og helt over på 3 liter is. Den resulterende blanding ble gjort basisk til pH 14 med 50% natriumhydroksydløsning. Den basiske løsning ble ekstrahert tre ganger med 1 liter metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble vasket med 1 liter hver av vann og mettet natriumkloirdløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 201 g av en olje. Oljen, preadsorbert på silikagel, ble påsatt på en kolonne av 4 kg silikagel og eluert med en gradient av 1-5% metanokmetylenklorid. Fraksjonene inneholdende produkt, ble slått sammen og konsentrert til å gi 115 g av et fast stoff.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H).
7- Brom- 6- nitro- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- karboksylsvre tert- butvlester ( 5)
En 115 g (0,447 mol) prøve av 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 45,2 g (0,447 mol) av trietylamin, 97,5 g (0,447 mol) av di-tert-butyldikarbonat, 3,2 liter dioksan og 0,5 liter vann, ble slått sammen og omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne dioksan, 1 liter av mettet natriumhydrogen-karbonatløsning ble tilsatt, og blandingen ekstrahert to ganger med 1 liter metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 118 g av et fast stoff.
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,58 (s, 2H9, 3,56 (t, 2H), 2,81 (t,2H), 1,42 (s,9H).
6- Amino- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- karboksylsvre tert- butylester ( 6)
Til sammen 59 g (0,16 mol) av 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester, 10 g av 5% palladium på kalsiumkarbonat og 49 g ammoni-umacetat i 1 liter eddiksyre, ble hydrogenert på en Parr-ryster i 5 timer. Reaksjonen ble filtrert, konsentrert, gjort basisk til pH 12 med 4N natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 40 g av tittelforbindelsen i form av en olje.
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H>
6-[( 4'- Trilfuormetvlbifenvl- 2- karbonvlVamino1- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- karboksylsvre tert- butylester ( 1 )
En 7,6 g (29 mmol) prøve av 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre, 7,1 g (29 mmol) av 6-amino-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester, 100 mg DMAP og 6,1 g (32 mmol) av EDC1, ble reagert i 130 ml metylenklorid i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 150 ml av IN HC1, 2 x 150 ml av IN NaOH, 150 ml vann, saltløsning og deretter konsentrert til å gi 14 g av et beige skum.
MS (Cl): 519(M + Na<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 4,49 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,77 (t, 2H).
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl)- amid ( 11)
Til sammen 4 g (8 mmol) av 6-[(4'trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester og 6 ml (78 mmol) av trifluoreddiksyre ble blandet i 60 ml metylenklorid i 5 timer. Metylenklorid (40 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med 3 x 50 ml av mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning, etterfulgt avsaltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til å gi 3,1 g fast stoff.
MS (Cl): 397(M + H<+>).
EKSEMPEL 2
Følgende synteseeksempler er illustrerende for de fremgangsmåter som er vist og beskrevet heri ovenfor, for den rekkevise fremstilling av forbindelsene 8-13 i skjema 2. Nummerne vist i parentes etter navnet av hver tittelforbindelse, tilsvarer de respektive forbindelsesnummer i skjema 2.
2-( Karboksv- 5- nitrofenvl) malonsvredimetvlester ( 8)
En løsning av 2-klor-4-nitrobenzosyre (75 g, 372 mmol) i dimetylmalonat (900 ml), ble perfusert med nitrogen i 15 minutter. Natriummetoksyd (48,3 g, 894 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og innholdet behandlet eksotermt til 48°C. 15 minutter senere, ble tilsatt kobber(l)bromid (5,4 g, 37 mmol) i én porsjon, og innholdet ble oppvarmet til 70°C i 24 timer. Reaksjonen som var 70% fullstendig som bestemt ved NMR, ble deretter opp-varmet til 85°C i 5 timer for fullstendig å forbruke den resterende 2-klor-4-nitrobenzosyre. Vann (900 ml) ble tilsatt til den avkjølte reaksjon, etterfulgt av heksaner (900 ml). Det vandige sjikt ble fraskilt, toluen (900 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og det vandige sjikt fraskilt. Frisk toluen (1800 ml) ble tilsatt til det vandige sjikt, og to-faseblandingen surgjort med 6N vandig HC1 (90 ml). Det dannet seg et hvitt bunnfall, og innholdet ble omrørt i 18 timer. Produktet ble frafiltrert og tørket til å gi et hvitt fast stoff (78,1 g, 70%), smp. 153°C.
<*>H NMR (DMSO) 5 8,37 (d, J = 2Hz), 8,30 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
<13>C NMR (DMSO) 6 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8, 132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4.
Analyse beregnet for CiiH,oN08: C, 48,49; H, 3,73; N, 4,71. Funnet: C, 48,27; H, 3,72; N, 4,76.
2- Karboksvmetvl- 4- nitrobenzosvre ( 9)
Til en løsning av 2-(karboksy-5-nitrofenyl)malonsyredimetylester (25,0 g, 84 mmol) i metanol (200 ml), ble tilsatt natriumhydroksyd (5 g, 125 mmol) i vann (200 ml). Etter 3 timer, var reaksjonen fullstendig, metanolen ble fjernet under vakuum, innholdet avkjølt til O^C og surgjort med konsentrert HC1 (37 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat (200 ml, deretter 100 ml), de samlede organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, det meste av løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og metylenklorid
(30 ml) ble deretter tilsatt. Det dannede hvite faste stoff ble frafiltrert og tørket til å gi 19,3 g produkt som et hvitt fast stoff, smp. 180-182°C.
IR(KBr)3080, 3055, 2983,1707,1611,1585,1516,1491,1424, 1358,1298,1237 „ -i
cm .
<I3>C NMR (DMSO) 8 172,3,167,5,149,2,138,8,137,3,132,1,127,2,122,4, 39,8.
Analyse beregnet for C9Hi7N06: C, 48,01; H, 3,13; N, 6,22. Funnet: C, 47,67; H, 3,19; N, 6,31.
2-( 2- Hvdroksvmetvl- 5- nitrofenvl)- etanol ( 11) gjennom alternativt mellomprodukt ( 10)
En blanding av 2-karboksymetyl-4-nitrobenzosyre (13 g, 57,7 mmol), eddiksyreanhydrid (5,45 ml, 57,7 mmol) og toluen (130 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi 6-nitro-isokroman-l,3-dion (forbindelse (10) i skjema 2) som et gult fast stoff (10,51 g, 88%). Borantetrahydrofurankompleks (35,6 ml, IM i THF) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter til en løsning av 6-nitro-isokroman-l,3-dion (2 g, 9,66 mmol) i THF (40 ml) ved 0°C. Innholdet ble deretter omrørt i 18 timer ved 25°C, avkjølt til 0°C, undertrykket med metanol (30 ml) og omrørt i 1 time. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, etylacetat (30 ml) ble tilsatt, og den organiske fase vasket med 10% vandig saltsyre. Det vandige sure sjikt ble tilbakevasket med etylacetat (30 ml), de samlede organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet under vakuum inntil ca. 2 ml etylacetat var tilbake. Denne løsning ble filtrert gjennom silikagel og vasket med metylenklorid (30 ml) for å fjerne forurensninger. Silikagelen ble skylt med etylacetat, løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi et fast stoff som ble utrørt til en velling i metylenklorid og filtrert til å gi tittel-diolen som et hvitt fast stoff, 1,38 g, 73%.
2-( 2- Hvdroksvmetvl- 5- nitrofenvl)- etanol ( 11)
En THF (60 ml) løsning av 2-karboksymetyl-4-nitrobenzosyre (3,0 g, 13,3 mmol) ble behandlet med boran-THF-kompleks (53,3 ml, 53,3 mmol) i løpet av 15 minutter ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt i 18,5 timer, undertrykket med THF:vann (1:1, 30 ml), vann (20 ml) ble tilsatt og sjiktene skilt fra hverandre. Det vandige sjikt ble tilbakevasket med THF (30 ml), den samlede organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet fjernet under vakuum til å gi produktet som et hvitt fast stoff (2,05 g, 78%), smp. 79-81°C.
IR (KBr) 3277, 3192, 2964, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067
cm-1.
<13>C NMR (DMSO) 5 149,1, 146,6,139,2, 127,8, 124,3, 121,3,61,2, 60,6, 34,9.
Analyse beregnet for C9HnN04: C, 54,82; H, 5,62; N, 7,10. Funnet: C, 54,54; H, 5,49; N, 7,07.
6- Nitro- l , 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin ( 12)
Metansulfonylklorid (0,9 ml, 11,63 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en løsning av 2-(2-hydroksymetyl-5-nitrofenyl)-etanol (1,0 g, 5,07 mmol), trietylamin (1,8 ml, 12,9 mmol) i metylenklorid (20 ml). TLC viste at reaksjonen var fullstendig etter 30 minutter.
'H NMR (CD3C1) 8 8,17-11 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6Hz), 3,25 (t, J = 6Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Reaksjonsblandingen ble vasket med 10% vandig HC1, mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, metylenklorid fjernet under vakuum og vasket med THF (3 x 100 ml). Produktet (1,9 g) ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing. Ammoniakk (50 ml) ble tilsatt til dimesylatet (1,9 g) i THF (30 ml) ved -78°C. Innholdet ble oppvarmet til 24°C i 60 timer, overskuddet av ammoniakk destillert av, og løsningsmiddelet fjernet under vakuum til å gi det rå produkt (786 mg, 82%). Toluen ble tilsatt, løsningen ble filtrert gjennom magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi 721 mg (75%) av en ravgul olje.
'H NMR (CDCI3) 8 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H).
6- Nitro- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- karboksvlsyre tert- butylester ( 13)
Til en løsning av 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (840 mg, 4,71 mmol) i metylenklorid (17 ml) inneholdende trietylamin (0,72 ml, 5,17 mmol), ble tilsatt BOC-anhydrid (1,44 ml, 6,26 mmol). Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt 5 timer senere, fasene skilt fra hverandre, det organiske sjikt tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet fjernet under vakuum til å gi produktet som et blekt hvitt fast stoff (1,2 g, 92%), smp. 138-141 °C.
IR (KBr) 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm-<1.>
'H NMR (CDCI3) 6 8,04 (t, J = 5Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
6- Amino- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- karboksylsyre tert- butylester ( 6)
6-Nitro-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylesteren (82 mg, 0,29 mmol) i THF (2 ml), ble hydrogenert med 5% Pt-C (50% vannfuktig, 10 mg) ved 345 kPa i 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og residuet kromatografert på silika med etylacetatheksaner til å gi 42 mg (57%) av tittelproduktet.
IR (KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm-<1>.
<!>H NMR (CDCI3) 5 6,90 (d, J = 6Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (m, J = 6Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
Produktet ble deretter omsatt med en aktivert form av 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre som tidligere beskrevet, for å gi N-beskyttet tetrahydroisokinolin (7) som deretter ble avbeskyttet under dannelse av forbindelse (11).
EKSEMPEL 3
Følgende synteseeksempler er illustrerende for disse fremgangsmåter vist og beskrevet heri ovenfor for fremstilling av forbindelsene 14, 15 og (11) i skjema 3. Nummerne vist i parentes etter navnet på hver tittelforbindelse, skal tilsvare de respektive forbindelsesnummer i skjema 3.
2-( 5- amino- 2- hvdroksvmetvlfenvl)- etanol ( 14)
Pt-C (50% vannfuktig, 200 mg) ble tilsatt til en THF (40 ml) løsning av 2-(2-hydroksymetyl-5-nitrofenyl)-etanol (1,0 g, 5 mmol), og blandingen ble hydrogenert ved 345 kPa i 2 timer. NMR viste fullstendig omsetning under dannelse av 2-(5-amino-2-hydroksymetyl-fenyl)-etanol (forbindelse (14) i skjema 3).
'H NMR (CD3CI) 5 7,08 (d, J = 2Hz, 1H), 6,54-6,50 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6Hz, 2H), 3,80-2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6Hz, 2H).
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvlklorid
En løsning av 4'-(trifluormetyl)-2-bifenylkarboksylsyre (9,08 g, 34 mmol), tionylklorid (12 ml) og dimetylformamid (0,05 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen ble bestemt til å være fullstendig ved NMR. Overskuddet av tionylklorid ble destillert av ved fortrenging med toluen (56 ml). Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelsyrekloridet som et hvitt fast stoff (9,46 g, 97%).
'H NMR (CDC13) 8 8,12 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 7,70-7,37 (m, 7H).
<13>C NMR CD3CI 5 (CO 168.
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 3-( 2- hvdroksvetvl)- 4- hvdroksvmetvlfenvl) l-amid ( 15)
Katalysatoren fra Pt-C-hydrogeneringen beskrevet ovenfor, ble frafiltrert, trietylamin (1,4 ml, 10 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en THF (10 ml) løsning av 4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonylkloridet (1,44 g, 5 mmol) over et tidsrom på 1 time. Innholdet ble omrørt i 24 timer, løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og etylacetat (40 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 40 ml), tørket med magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble vasket med toluen (3 x 40 ml) og inndampet under dannelse av 2,11 g av et hvitt fast stoff som ble utgnidd i metylenklorid (21 ml) i 18 timer, filtrert, og tørket under dannelse av tittelproduktet som et hvitt fast stoff, 1,71 g (81%).
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre-( L2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)- amid ( 11)
Metansulfonylklorid (0,085 ml) ble tilsatt til en 0°C løsning av 4'-trifluormetyl-. bifenyl-2-karboksylsyre-[3-(2-hydroksy-etyl)-4-hydroksymetyl-fenyl]-amid (214 mg, 0,51 mmol) og trietylamin (0,18 ml) i THF (8,5 ml). TLC viste fullstendig omsetning etter 30 minutter. Innholdet ble avkjølt til -78°C, overskudd av ammoniakk ble tilsatt, og innholdet ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, metylenklorid (10 ml) og vandig IN HC1 ble tilsatt, og innholdet ble omrørt i 1 time. Fasene ble skilt fra hverandre, og den vandige fase ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd til en pH på 12. Den organiske fase ble ekstrahert med metylenklorid (4x10 ml), løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av et hvitt fast stoff (108 mg) som ble kromatografert på silika ved eluering med 5% metanol:metylenklorid med 0,5% ammoniumhydroksyd. Produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (40 mg, 20%).
'H NMR (CDCI3) 5 7,76-6,83 (m, 11H), 3,89 (s, 2H), 3,52 (d, J = 7Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7Hz, 2H), 2,27 (s, 1H).
<13>C NMR CD3CI 5 (bare alifatiske karboner) 47,8, 43,6, 29,1.
EKSEMPEL 4
Følgende synteseeksempler er illustrerende for fremgangsmåtene vist og beskrevet heri ovenfor for den rekkevise fremstilling av forbindelsene 16 til 19 og (11) i skjema 4. Nummerne vist i parentes etter navnet på hver tittelforbindelse, tilsvarer de respektive forbindelsesnummer i skjema 4.
2- Benzyl- 6- nitro- 4H- isokinolin- 1, 3 - dion ( 16)
Til en suspensjon av disyren (9) (55 g, 0,244 mol) i eddiksyre (550 ml), ble tilsatt benzylamin (28,91 g, 0,27 mol). Reaksjonen ble oppvarmet til 115°C i 18 timer, avkjølt til 25°C, vann ble tilsatt (450 ml), innholdet omrørt i 2 timer, og produktet frafiltrert som et hvitt fast stoff. Produktet ble vasket med vann (400 ml) og vakuumtørket under dannelse av 59,51 g (82%).
'H NMR (DMSO) 8 8,29-8,20 (m, 3H), 7,3-7,19 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,35 (s, 2H).
IR 3076, 2976, 1712, 1669, 1618, 1528, 1338, 1308 cm"<1>.
Analyse beregnet for C16H12N2O4: C, 64,83; H, 4,08; N, 9,46. Funnet: C, 64,72; H, 3,97; N, 9,49.
2- Benzvl- 6- nitro- l , 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin ( 17)
Til en suspensjon av natriumborhydrid (2,13 g, 56,2 mmol) i THF (56 ml) ved 0<9>C, ble tilsatt bortrifluorideterat (9 ml, 73 mmol) dråpevis. Etter omrøring av innholdet i 1 time, ble tilsatt dion (16) (5,0 g, 16,9 mmol) i THF (150 ml) ved 0°C i løpet av et tidsrom på 1,5 timer. Innholdet ble oppvarmet til 25°C i 30 minutter, og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Den fullstendige reaksjon ble avkjølt til 0°C og forsiktig undertrykket med vandig IN natriumhydroksyd (75 ml, 75 mmol) mens temperaturen ble holdt på ca. 9°C. Den undertrykte reaksjon ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, 1 time ved 25°C, 50°C i 18 timer, og deretter avkjølt til 20°C. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og sjiktene skilt fra hverandre. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, behandlet med natriumsulfat, og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum under dannelse av 4,73 g av en lysebrun olje som var av tilstrekkelig renhet til anvendelse^" det neste trinn.
'H NMR (CDC13) 8 7,98-7,29 (m, 5H), 7,38-7,10 (m, 5H), 3,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,82 (m, 2H).
IR 3064, 2940, 2794,1589, 1518, 1492, 1347, 1315 cm"<1>.
Analyse beregnet for doH^C^: C, 71,50; H, 6,00; N, 10,44. Funnet: C, 70,76; H, 5,99; N, 10,33.
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-( 2- benzvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)- amid ( 19) gjennom aminmellomprodukt ( 18)
En THF (184 ml) løsning av forbindelse (17) (4,6 g, 17 mmol) med platinaoksyd (230 mg) ble hydrogenert i 18 timer ved 345 kPa. Katalysatoren ble frafiltrert, og platinaoksyd (230 mg) ble tilsatt, og hydrogeneringen fortsatt i 72 timer. Den fullstendige hydrogenering ble filtrert og ga en THF-løsning av mellom-produktet 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-ylamin (18). Trietylamin ble tilsatt til THF-løsningen av (18), etterfulgt av dråpevis tilsetning av 4'trifluormetyl-bifenyl-2-karbonylklorid (4,88 g, 17 mmol) fra eksempel 3. Deretter ble innholdet omrørt i 17 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, vann (50 ml) ble tilsatt, innholdet omrørt i 3 timer, produktet ble frafiltrert og tørket under vakuum under dannelse av 5,93 g (71%) av forbindelse (19) som et hvitt fast stoff.
4'- TrifluormetvIbifenvl- 2- karboksvlsvre-( l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)- amid ( 11)
Metanol (65 ml) og THF (135 ml) ble tilsatt til palladiumhydroksyd på karbon (1,5 g, 50% vannfuktig) under nitrogenatmosfære, etterfulgt av amin (19) (5,0 g, 10,3 mmol) fra det tidligere eksempel og ammoniumformiat (6,48 g, 103 mmol). Innholdet ble oppvarmet til 60°C i 3 timer, avkjølt til 25°C og filtrert. Vandig natriumhydroksyd (IN, 10 ml) ble tilsatt til filtratet, de organiske løsningsmidler ble fjernet under vakuum og vann (40 ml) ble tilsatt. Innholdet ble omrørt i 2 timer, og det rå produkt ble frafiltrert og tørket under dannelse av 4,09 g fast stoff. Dette materialet ble oppslemmet i heksammetylen-klorid (40 ml med et forhold på henholdsvis 3:1) og omrørt i 2 timer. Det rene produkt ble frafiltrert og tørket under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (3,74 g, 92%).
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( L2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)- amid ( 11) tosvlatsalt
En T,13 g (2,85 mmol) prøve av forbindelse (11) ble løst i 3 ml etylacetat, og p-toluensulfonsyre (436 mg, 2,3 mmol) ble tilsatt. Innholdet ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, og det resulterende hvite faste stoff ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Det faste produkt ble tørket under vakuum under dannelse av 1,097 g av titteltosylatsaltet, smp. 187°C. •h NMR (250 MHz, DMSO) 5 10,47 (s, 1H), 7,73-6,94 (m, 16H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Følgende synteseeksempler er eksempler på de fremgangsmåter som er vist og beskrevet heri ovenfor i metodene A-J for syntese av forbindelsene med struktur (1) vist heri ovenfor.
EKSEMPEL 5
Forbindelsene 20- 39
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode A beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er et eksempel på fremgangsmåten i metode A.
Forbindelse 20
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- fenetvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl)-amid
En 400 mg (1,01 mmol) prøve av forbindelse (11), fenylacetaldehyd (121 mg, 1,01 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (320 mg, 1,52 mmol) og eddiksyre (61 mg, 1,01 mmol) ble omrørt i 10 ml av 1,2-dikloretan i 12 timer ved omgivende temperatur. Reaksjonen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med IN NaOH, vann og saltløsning. Rensingen ble utført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat:heksaner som elueringsmiddel.
MS (Cl): 501 (M + H<+>)
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 3,65 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,87 (m, 4H).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte tilsvarende den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 20.
Forbindelse 21
Ger-CH2CH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- etvl- l, 2J, 4- tetrahydroisokinolin- 6- vl)- arnid MS (Cl): 425(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,655 (q, 2H),l,17(t, 3H).
Forbindelse 22
G er -(CH2)2CH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- n- propvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)-amid
MS (Cl): 439(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,44 (q, 2H), 1,61 (m,2H), 0,94 (t,2H).
Forbindelse 23
G er -CH2C(CH3)3
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2, 2- dimetvlpropvl- l, 23, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll - amid
MS (Cl): 467(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 3,64 (s, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 0,89 (s, 9H).
Forbindelse 24
I
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 3- fenvlpropvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin-6- yllamid
MS<C1): 515(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 1,91 (m, 2H).
Forbindelse 25
G er -CH(CH3)2
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsw^ amid
MS (Cl): 440(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 3,65 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,11 (d, 6H).
Forbindelse 26
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylsvre-( 2- cvkloheksvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6-vl)- amid
MS (Cl): 479(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 3,71 (s, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,45 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (m, 5H).
Forbindelse 27
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( tetrahvdropvran- 4- vl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl]- amid
MS (Cl): 481 (M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 6 4,04 (dd, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,82 (d, 2H), 1,70 (dt, 2H).
Forbindelse 28
Ger-(CH2)2C(CH3)3
4^ Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 3, 3- dimetvlbutvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl~|- amid
MS (Cl): 482(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 6 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,49 (m,2H), 0,93 (s,9H).
Følgende forbindelser ble syntetisert ved en modifikasjon av metode A. En generell syntesebeskrivelse og en opplisting av forbindelsene som ble fremstilt ved denne modifikasjon, er som følger:
En løsning av et hensiktsmessig substituert aldehyd (7,5 umol), forbindelse (11)
(5 umol), eddiksyre (7,5 umol) og natriumtriacetoksyborhydrid (10 umol) i 300 ul av 1,2-dikloretan, ble rystet i 60 timer ved omgivende temperatur. En 7,5 ul prøve ble tatt ut og fortynnet med 93 ul metanol for TLC og MS-analyse. Den gjenværende prøve ble inndampet til tørrhet under vakuum. Det rå faste stoff ble løst i 500 ul etylacetat og vasket med 300 ul av 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske sjikt ble konsentrert til tørrhet under vakuum.
Forbindelse 29
G er -(CH2)2CH(CH3)CH3
4_'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 3- metylbutvlVL2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-yll- amid
MS (Cl): 467 (M + H<+>).
Forbindelse 30
G er -(CH2)6CH3
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- n- heptvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)-amid
MS (Cl): 495 (M + H<+>).
Forbindelse 31
G er -CH2COCH3
4'- Trifluonnetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre-[ 2-( 2- oksopropvl)- l, 2, 3. 4- tetrahvdroiso- kinolin-6- yl- amid MS (Cl): 453 (M + H<+>).
Forbindelse 32
G er -CH2CH(CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- isobutyl- 1. 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl) r amid
MS (Cl): 453 (M + H<+>).
Forbindelse 33
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2, 2- difenvletvl)- l, 23. 4- tetrahydroi 6- yll- amid
MS (Cl): 577(M + H<+>).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 4,30 (t, 1H), 3,61 (s, 2H).
Forbindelse 34
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2-[ 2-( 2, 6, 6- trimetvlcvkloheks- l- envl)- etvll-l, 2, 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vU- amid
MS (Cl): 547(M + H<+>).
Forbindelse 35
Ger-(CH2)nCH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- dodecyl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)-amid
MS (Cl): 565 (M + H<+>).
Forbindelse 36
G er -CH2C(CH3)2N(CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboks^ tetrahvdroisokinolin- 6- yl- amid
MS (Cl): 511 (M + H<+>)
Forbindelse 37
4,- Trifluormetvlbifenyl- 2- karboksvlswe-[ 2-( 3- furan- 2- vl- 2- metvlallvl)- l, 2, 3 tetrahvdroisokinolin- 6- vn- amid
MS (Cl): 517(M + H<+>).
Forbindelse 38
G er -(CH2)2CH(CH3)SCH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylswe- r2-( 3- rnetvlsulfanylbutvl)- K2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 499(M + H<+>).
Forbindelse 39
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre-{ 2-[ 2-( l, 3- diokso- 13- dihvdroisoindol- 2- yl)-etvn- 1. 2. 3T4- tetrahydroisokinolin- 6- vU- amid
MS (Cl): 570(M + H<+>).
EKSEMPEL 6
Forbindelsene 40- 67
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode B beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er et eksempel på fremgangsmåten i metode B.
Forbindelse 40
G er -(CH2)3CH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- n- butvl- L2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)-amid
Metansulfonylklorid (0,12 ml, 1,55 mmol) ble tilsatt til en 0°C løsning av forbindelse (15) (0,30 g, 0,723 mmol) og trietylamin (0,25 ml, 1,79 mmol) i THF (7 ml). Etter 30 minutter, indikerte TLC at reaksjonen var fullstendig. Til sammen 1,06 g (14,4 mmol) av n-butylamin ble tilsatt, og innholdet ble omrørt i 18 timer ved omgivende temperatur.!Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, residuet ble løst i metylenklorid, vasket med IN NaOH og saltløsning, og tørket over natrium-sulfat. Rensing av residuet oppnådd ved inndampning, ble utført på silikagel ved anvendelse av en gradient av 0-8% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel.
MS (Cl): 453 (M + H<+>).
<!>H NMR (250 MHz, DMSO) 5 3,43 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte tilsvarende den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 40.
Forbindelse 41
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylsvre-[ 2-( 1 -( R)- fenvletvl)- 1. 2. 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yi]- amid
MSTCl): 501 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,75 (s, 2H), 1,45 (d, 3H).
Forbindelse 42
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksv^^
MS (Cl): 473 (M + H<+>).
<*>H NMR (250 MHz, DMSO) 8 4,29 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H).
Forbindelse 43
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-[ 2-( 2- morfolin- 4- vl- etyl)- l, 2, 3, 4- tetrah isokinolin- 6- vl- amid
MS (Cl): 510(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,49 (s, 2H).
Forbindelse 44
G er -CH2CF3
4'- Trifluorrnetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoretvn- l, 2, 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 479(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,72 (s, 2H).
Forbindelse 45
G er -(CH2)2N(CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre-[ 2-( 2- dimetvlaminoetvl)- 1. 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl]- amid
MS~(C1): 468 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,48 (s, 2H), 2,14 (s, 6H).
Forbindelse 46
G er -(CH2)4N(CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvls^ isokinolin- 6- yl- amid
MS (Cl): 496(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,43 (s, 2H), 2,11 (s, 6H).
Forbindelse 47
G er-(CH2)2OCH3
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- metoksvetvl)- 1. 2. 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin-6- vl- amid
MS (Cl): 455 (M + H<+>).
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,50 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (m, 6H).
Forbindelse 48
G er-(CH2)3OH
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 3- hvdroksvpropvl')- l, 2, 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 455 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,47 (s, 4H).
Forbindelse 49
G er -(CH2)2NHCOCH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- acetvlaminoetvn- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 482(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 6 3,50 (s, 2H), 1,79 (s, 3H).
Forbindelse 50
4'- Trifluormetvlbifenyl- 2-^^ yll- amid
MS (Cl): 451 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 4,90 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,70 (s, 3H).
Forbindelse 51
G er -(CH2)2F
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylswe- r2-(^ yl]- amid
MS (Cl): 443(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 4,67 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,55 (s, 2H).
Forbindelse^
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- r2-( l - metyl- lH- pvrrol- 2- vlVetyll- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 6- vl~|- amid
MS (Cl): 405 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).
Forbindelse 53
Ger-(CH2)3N(CH3)2
4*- Trifluormetvlbifenyl- 2- karboksvlsvre-|" 2-( 3- dimetvlaminopropvl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 482 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,44 (s, 2H), 2,10 (s, 6H).
Forbindelse 54
4*- Trifluormetvlbifenvl-^^ isokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 591 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 4,02 (t, 1H), 3,42 (s, 2H).
Forbindelse 55
G er -CH2CN
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- cvanometvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vn-amid
'H NMR (30MHz, DMSO) 8 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 2H).
Forbindelse 56
G er -(CH2)5CH3
4'- TrifluoimetvIbifenvl- 2- karboksvIsw amid
MS (Cl): 481 (M + H<+>).
<!>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,44 (s, 2H), 0,85 (t, 3H).
Forbindelse 57
G er -(CH2)2OCH2CH3
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- etoksvetvl)- l, 2, 3, 4- tetrahydroiso- kinolin- 6-yl~[- amid
MS (Cl): 469(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,53 (m, 4H), 1,10 (t, 3H).
Forbindelse 58
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-( 2- benzhvdrvl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yl)-amid
MS~(C1): 563 (M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,41 (s, 2H).
Forbindelse 59
G er-(CH2)3OCH3
4'- Trifluoimetvlbifenvl- 2- karboksvte kinolin- 6- yl"| - amid
MS (Cl): 469(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 3H).
Forbindelse 60
G er-(CH2)4CH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- n- pentvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl)-amid
MS (Cl): 467(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,44 (s, 2H), 0,86 (t, 3H).
Forbindelse 61
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- r2-( l- benzylpipeirdin- 4- vlVl, 2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- vl"|- amid
MS (Cl): 570(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 5 3,61 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,70 (s, 4H).
Forbindelse 62
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- nitrofenvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-yll- amid
MS~(C1): 518(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 4,58 (d, 2H), 4,36 (t, 2H).
Forbindelse 63
4'- Trifluormetvlbifenyl- 2- karboksvlsvre- r2-( 4- acetvlaminofenvn- l. 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 530(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 4,25 (s, 2H), 1,99 s, 3H).
Forbindelse 64
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 3- acetylaminofenvl)- l, 2, 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl]- amid
MS (Cl): 530(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 1,99 (s, 3H).
Forbindelse 65
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-[ 2-( 2- acetvlaminofenvl)- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 530(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 4,00 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Forbindelse 66
4*- Trifluormetvlbifenvl^ tetrahydroisokinolin- 6- yl" l- amid
MS (Cl): 536(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 2,26 (s, 3H).
Forbindelse 67
G er -(CH2)2OH
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylsyre-[ 2-( 2- hvdroksyetvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl] - amid
MS (Cl): 441 (M + H<+>).
EKSEMPEL 7
Forbindelsene 68- 75
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode C beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er et eksempel på fremgangsmåten i metode C.
Forbindelse 68
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- okso- 2- fenvletvl)- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
Forbindelse (11) (0,30 g, 0,76 mmol), 2-bromacetofenon (0,15 g, 0,76 mmol) og kaliumkarbonat (0,12 g, 0,83 mmol) ble slått sammen i 20 ml acetonitril og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, og deretter ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Residuet ble løst i kloroform og vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning. Rensing av det tørkede organiske sjikt ble gjennomført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat i heksan som elueringsmiddel.
MS (Cl): 515(M + H<+>).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog med den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 68. Preparative detaljer for forbindelsene 74 og 75, som ble syntetisert ved en mindre modifikasjon av den generelle fremgangsmåte ovenfor, finnes under sine respektive overskrifter.
Forbindelse 69
G er -CH2CONH2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- karbamovlmetvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- isokinolin-6- vl]- amid
MS (Cl): 454(M + H<+>).
<]>H NMR (250 MHz, DMSO) 5 3,55 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Forbindelsel70
G er -CH2COOH
( 6-[( 4- Trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvl')- aminol- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vU-eddiksvre
MS (Cl): 455 (M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 6 3,55 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,68 (s, 4H).
Forbindelse 71
G er -CH2COOCH3
{ 6-[( 4- Tirfluormetvlbifenvl- 2- karbonvl)- amino]- 3. 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- vU-eddiksvremetylester
MS (Cl): 469(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,85 (s, 4H).
Forbindelse 72
G er -CH2CON(CH3)2
4'- Trifluormetylbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- dimetvlkarbamovlmetvl- l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 6- vl)- amid
MS~(C1): 482(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,65 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (s,3H), 2,81 (m, 2H),2,77 (m, 2H).
Forbindelse 73
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-[ 2-( 2- cvkloheksvletyl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yll - amid
MS (Cl): 507(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 3,44 (s, 2H).
Forbindelse^ 74
G er -(CH2)2CN
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre- r2-( 2- cvanoetvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-vn- amid
Forbindelse (11) (780 mg, 1,97 mmol), 3-brompropionitril (290 mg, 2,17 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (264 mg, 2,16 mmol) ble slått sammen i 10 ml DMF og oppvarmet til 70°C i 72 timer. Reaksjonen ble fortynnet med metylen-klorid, vasket med vann og saltløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble utført ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 10-100% etylacetat i heksan som eluerings-middel.
MS (Cl): 450(M + H<+>).
Forbindelse 75
4' - Trifluormetvlbi fen vl- 2- karboksvlsvre-( 2- pvridin- 2- vl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6-yl)- amid
Forbindelse (11) (0,20 g, 0,50 mmol), 2-brompyridin (0,16 g, 1,0 mmol) og kaliumkarbonat (0,14 g, 1,0 mmol) ble slått sammen i 5 ml klorbenzen, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og residuet renset via silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat i heksan som elueringsmiddel.
MS (Cl): 474(M + H<+>).
<*>H NMR (250 MHz, CDC13) 5 4,63 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
EKSEMPEL 8
Forbindelsene 76 og 77
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode D beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er eksemplarisk for fremgangsmåten ifølge metode D.
Forbindelse- 76
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- pvridin- 2- vletvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl"|- amid
Forbindelse (11) (300 mg, 0,76 mmol), 2-vinylpyridin (95 mg, 0,91 mmol) og iseddiksyre (24 mg, 0,40 mmol) ble slått sammen i 15 ml metanol og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og residuet renset ved anvendelse av silikagelkromatografi med en gradient på 0 til 3% metanol i etylacetat som elueringsmiddel.
MS (Cl): 502(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 3,67 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 4H).
Følgende forbindelse ble syntetisert på en måte tilsvarende den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 76.
Forbindelse 77
G er -(CH2)2CON(CH3)2 4'- TrifluoimetvlbifenvK^ hydroisokinolin- 6- vll- amid
MS (Cl): 496(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 6 3,50 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
EKSEMPEL 9
Forbindelsene 78- 87
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode E beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er eksemplarisk for fremgangsmåten ifølge metode E.
Forbindelse 78
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-{ 2-[ 2-( 4- metylpiperazin- l- yl)- 2- oksoetvl]-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- vU- amid
Forbindelse 70 fra eksempel 7 (60 mg, 0,13 mmol), 1-metylpiperazin (22 ul 0,20 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (28 mg, 0,15 mmol) ble slått sammen i 4 ml vannfri metylenklorid og omrørt ved omgiv-ende temperatur i 15 timer. Reaksjonen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med IN NaOH, etterfulgt av saltløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble inndampet under vakuum, og residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient på 1 til 8% metanol i metylen-klorid som elueringsmiddel.
MS (Cl): 537 (M + H<+>).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog med den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 78.
Forbindelse 79
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2^ tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 508(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 3,67 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,81 (m, 4H), 1,88 (m,4H).
Forbindelse 80
4'- Trifluonrjetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- fenylkarbamovlmetvl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vlVamid
MS (Cl): 530(M + H<+>).
'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,77 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,88 (m, 4H).
Forbindelse 81
G er -CH2CONHCH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-( 2- metvlkarbarnovlmetyl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vD- amid
MS (Cl): 468 (M + H<+>).
<]>H NMR (250 MHz, DMSO) 8 3,54 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,61 (d, 3H).
Forbindelse 82
G er -CH2CON(CH2CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- dietvlkarbamovlmetvl- L2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- vlVamid
MS^Cl): 510(M + H<+>).
Forbindelse 83
4' - Tri fluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-( 2- cvklopropvlkarbamo vlmetvl- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 6- vl)- amid
MS (Cl): 494(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 3,53 (s, 2).
Forbindelse 84
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( benzvlkarbamovlmetyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 544(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 8 4,30 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 2H).
Forbindelse 85
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-{ 2- r2-( 3- hvdroksypwolidin- 2- vl)- 2- okso- etvl]-1, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl| - amid
MS (Cl): 524(M + H<+>).
Forbindelse 86
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksylsyre-[ 2-( 2- morfolin- 4- vl- 2 tetrahvdroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 524(M + H<+>).
Forbindelse 87
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre- r2-( 2- okso- 2- tia2olidin- 3- vl- etvl)- 1. 2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- vH- amid
MS (Cl): 526(M + H<+>).
EKSEMPEL 10
Forbindelsene ( ID og 88
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode F beskrevet heri ovenfor. For illustrasjonsformål inkluderes også en fremstilling av karbonylforbindelse (ir).
Forbindelse ( ID
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( tiofen- 2- vl- acetvf)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vl] - amid
Forbindelse (11) (3,1 g, 7,8 mmol), 2-tiofeneddiksyre (1,14 g, 8,0 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1,7 g, 8,8 mmol) ble omrørt i 50 ml metylenklorid i 12 timer ved omgivende temperatur. Reaksjonen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med IN saltsyre, IN NaOH, vann og salt-løsning. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble gjennomført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat i heksaner som eluerings-middel til å gi 3,6 g av tittelforbindelsen som et fast stoff.
Forbindelse 88
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- k^ isokinolin- 6- vll- amid
En 200 mg (0,38 mmol) prøve av forbindelse (11') og natriumborhydrid (45 mg, 1,2 mmol) ble kombinert i 1 ml pyridin, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum, og residuet blandet med 10% saltsyre i 20 timer ved 50°C. Reaksjonen ble gjort basisk (pH > 12) og ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann og salt-løsning og deretter tørket over kaliumkarbonat. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble gjennomført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 0,5% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel.
MS (Cl): 507(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 5 3,65 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,79 (m, 6H).
EKSEMPEL 11
Forbindelsene 89- 93
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode G beskrevet heri ovenfor. Følgende syntese er eksemplarisk for fremgangsmåten i metode G.
Forbindelse 89
G er -(CH2)2OCOCH3
Eddiksyre 2-( 6- r( 4'- tirfluormetvlbifenvl- 2- karbonvl)- amino]- 3, 4- dihydro- lH- iso- kinolin-2- vU- etvlester
Acetylklorid (100 mg, 1,25 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (700 mg, 5,7 mmol) ble kombinert i 5 ml toluen, og blandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne blanding ble tilsatt en løsning av forbindelse 67 fra eksempel 6 (500 mg, 1,14 mmol) i 3 ml metylenklorid. Reaksjonen fikk varme seg opp til omgivende temperatur, og ble omrørt under nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonen ble vasket med IN saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Rensing av residuet oppnådd etter inn-damping, ble gjennomført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 3% metanol i etylacetat som elueringsmiddel.
MS (Cl): 483 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 4,25 (dd, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,06 (s, 3H).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog med den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 89.
Forbindelse 90
G er -(CH2)2OCOC(CH3)3
2, 2- Dimetylpropionsvre 2-( 6-[( 4, trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvl')- amino]- 3, 4- dihvdro- lH-isokinolin- 2- vll - etylester
MS (Cl): 525 (M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, DMSO) 5 4,25 (dd, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,77 (dd, 6H), 1,19 (s, 9H).
Forbindelse 91
Ger-(CH2)2OCON(CH3)2
Dimetylkarpaminsvre 2-{ 6-[( 4'- trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvl)- amino1- 3, 4- dihydro- lH-isokinolin:2- vl) - etylester
MS (Cl): 512(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 4,26 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,70 (t, 2H).
Forbindelse 92
Karbonsyre met<y>lester 2-| 6-[( 4'- trifluormetylbifenvl- 2- karbonvl)- aminol- 3, 4- dihydro- lH-isokinolin- 2- yl} - etylester
MS (Cl): 499(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,79 (m, 6H).
Forbindelse 93
Benzos<y>re 2-{ 6-[( 4,- trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvl)- amino1- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- yl)- etylester
MS~(C1): 545 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4,52 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,83 (s, 4H).
Forbindelse 12
Forbindelsene 94- 105
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode H beskrevet heri ovenfor.
Forbindelse 94
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- aminoetvn- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-vl)- amid
En 8,00 g (16,6 mmol) prøve av forbindelse 49 fra eksempel 6, ble opp-varmet med tilbakeløp i 100 ml av 2N saltsyre i 24 timer. Reaksjonen ble gjort basisk med IN NaOH, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Residuet opp-nådd ved inndamping, ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 0 til 10% metanol i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel til å gi 3,5 g av tittelforbindelsen.
MS (Cl): 440(M + H<+>).
<!>H NMR (250 MHz, CDC13) 5 3,58 (s, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,58 (t, 2H).
Forbindelse 95
Ger-(CH2)2NHS(0)2CH3
4'- Tri fluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- metansulfonylaminoetvl')- l, 2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- vH- amid
Til en 5 ml løsning av forbindelse 94 (250 mg, 0,57 mmol) i metylenklorid tidligere avkjølt til 0°C, ble tilsatt metansulfonylklorid (65 mg, 0,57 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet til omgivende temperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstrahert med etylacetat og tørket over magnesiumsulfat. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble gjennomført ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% metanol i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel.
MS (Cl): 518(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,62 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,77 (m, 6H).
Følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog med den beskrevet heri ovenfor for forbindelse 95.
Forbindelse 96
G er -(CH2)2NHCOCH2CH3
4' - Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- f 2-( 2- propionvlaminoetvl")- 1, 2. 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- vll- amid
MS (Cl): 496 (M + t<T>).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 3,70 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,17 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Forbindelse 97
G er -(CH2)2NHCON(CH3)2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-( 2- r2-( 3. 3- dimetvlureidoVetvl1- 1. 2. 3. 4-tetrahydroisokinolin- 6- vl) - amid
MS (Cl): 511 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 3,56 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,63 (t, 2H).
Forbindelse 98
G er -(CH2)2NHCOOCH3
( 2-{ 6- 4'- Tirfluormetvlbifenvl- 2- karbonvl)- amino]- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vU- etvn-karbaminsvremetvlester
MS (Cl): 498(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Forbindelse 99
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- { 2-[ 2-( 2. 2- dimetylpropionylamino)- etyl1- 1, 2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- yl} - amid
MS (Cl): 524(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 3,57 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,98 (s, 9H).
Forbindelse 100
4'- Trifluonnetvlbifenvl- 2- karboksvlswe-[ 2-( 2- benzovlaminoetvl')- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- vH- amid
MS (Cl): 544(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 3,62 (m, 4H), 2,84 (m, 2h), 2,75 (m, 4H).
Følgende forbindelser ble også syntetisert ifølge fremgangsmåten for forbindelse 95, bortsett fra at det tilsvarende syreanhydrid ble substituert for syre-halogenidet.
Forbindelse' 101
G er -(CH2)2NHS(0)2CF3
4'- Trifluormetylbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- trifluormetansulfonvlaminoetvl)- l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 6- vn- amid
MS (Cl): 572 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,77 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,88 (m, 6H).
Forbindelse 102
G er -(CH2)2NHCOCF3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-{ 2-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoracetvlamino)- etvll- 1, 2, 3, 4-tetrahvdroisokinolin- 6- vl} - amid
MS (Cl): 536 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,61 (s, 2H), 3,51 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,73 (m, 4H).
Forbindelse 103
G er -(CH2)2NHCHO
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- formvlaminoetvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 5- vl"|- amid
Forbindelse 94 (250 mg, 0,57 mmol) ble kombinert med maursyre (66 mg, 1,4 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble gjennomført med silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% metanol i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel.
MS (Cl): 468 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 3,59 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).
Forbindelse 104
G er -(CH2)2NHCONH2
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( 2- ureidoetvl)- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-yll- amid
Forbindelse 94 (250 mg, 0,57 mmol) ble kombinert med l,l'-karbonyldi-imidazol i 6 ml metylenklorid og omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C i et isbad, og gassformig ammoniakk ble blåst inn i løsningen. Reaksjonen ble der-etter omrørt ved omgivende temperatur i 12 timer. Rensing av residuet oppnådd ved inndamping, ble gjennomført ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% metanol i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel.
MS (Cl): 483 (M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).
Følgende forbindelse ble syntetisert på en måte analog med den beskrevet for forbindelse 104.
Forbindelse 105
G er -(CH2)2NHCONHCH3
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-{ 2-[" 2-( 3- metylureido)- etvll- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- vU- amid
MS (Cl): 497(M + H<+>).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,59 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (t, 2H).
Eksempel 13
Forbindelsene 106- 110
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i metode 1 beskrevet heri ovenfor.
Forbindelse 106
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-(" 2- piperidin- 4- vl- l, 2, 3, 4- tetrahvdroiso- kinolin- 6-vl)- amid
En 20 g (415 mmol) prøve av forbindelse 61 fra eksempel 6, ble kombinert med palladiumhydroksyd på karbon (6,1 g) i 260 ml metanol og 550 ml THF. Ammoniumformiat (26 g, 415 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble opp-varmet til 60°C i 4 timer. Reaksjonen ble filtrert og filterkaken vasket med THF, etterfulgt av metanol. Løsningen ble konsentrert, og 40 ml av IN NaOH og 150 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og filtrert under dannelse av 15 g av tittelforbindelsen.
Følgende forbindelse ble syntetisert ved funksjonalisering av forbindelse 106 i den reduktive amineringsfremgangsmåten i metode A.
Forbindelse 107
4,- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvlsvre-[ 2-( l- metvlpiperidin- 4- vl)- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 6- yll- amid
MS (Cl): 494 (M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 3,70 (s, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Følgende forbindelser ble syntetisert ved funksjonalisering av forbindelse 106 i amideringsfremgangsmåten i metode H.
Forbindelse 108
4'- Trifluormetvlbifenyl- 2- karboksvls^ hvdroisokinolin- 6- vl"|- amid
MS (Cl): 522 (M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 3,72 (s, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,10 (s, 3H).
Forbindelse 109
4*- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvte tetrahydroisokinolin- 6- vl]- amid
MS (Cl): 576(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 8 3,72 (s, 2H), 3,17 (t, 1H), 2,83 (m, 6H).
Forbindelse 110
4'- TrifluorTnetvlbifenvl- 2- karboksvlsyre- r2-( l- benzovlpiperidin- 4- vl')- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin- 6- yl]- amid
MS (Cl): 584(M + H<+>).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) 8 3,75 (s, 2H), 2,83 (s, 6H).
EKSEMPEL 14
Forbindelse 111
Følgende forbindelse ble syntetisert ved fremgangsmåten i metode J beskrevet heri ovenfor.
Forbindelse 111
4'- Trifluormetvlbifenvl- 2- karboksvls^ tetrahvdroisokinolin- 6- vl} - amid
En 300 mg (0,67 mmol) prøve av forbindelse 74 og natriummetoksyd (3,6 mg, 0,067 mmol) ble kombinert i 2 ml metanol og omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer. Maursyrehydrazin (40 mg, 0,67 mmol) i 1 ml metanol ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 12 timer, etterfulgt av tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonen ble konsentrert og fortynnet med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, salt-løsning og tørket over natriumsulfat. Rensing ble gjennomført med silikagel-kromatografi ved anvendelse av en gradient på 2-16% etanol i kloroform som elueringsmiddel.
MS (Cl): 492(M + H<+>).

Claims (42)

1. Forbindelse med formelen eller stereoisomerene, de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, karakterisert ved atGer valgt fra: (a) en fenyl eller en heterocyklisk ring valgt fra tetrahydropyranyl, piperidinyl eller pyridyl, og hvori hver av nevnte fenyl eller heterocykliske ringer eventuelt kan ha en substituent valgt fra nitro, benzyl, benzoyl, (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)acyl, (C1-C10)-perfluoracyl eller (Ci-C6)acyl-amino; (d) (C2-Ci2)alkyl eller (C2-Ci2)perfluoralkyl hvori hver av nevnte (C2-Ci2)alkyl og (C2-Ci2)perfiuoralkyl eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter uavhengig valgt fra: (1) fenyl, halogen, okso, cyano, hydroksy, -NPJR<2>, -OCOR<3>, (Ci-C4)alkoksy, Ci-C4-alkyltio; hvor R<1> og R<2> i definisjonen av -NR^2 hver uavhengig er valgt fra hydrogen, formyl, fenyl, benzyl, benzoyl, (C3-Cg)cykloalkyl, (Ci-4) alkyl, (Ci-Cio)-alkoksykarbonyl, (Ci-C6)-acyl, (Ci-Ce) perfluoracyl, aminokarbonyl, (Ci-Cio)-alkylamino-karbonyl, di(Ci-Cio) alkylaminokarbonyl, -T (Ci-C4)alkylsulfonyl og (Ci-C4)-perfluoralkyl-ulfonyl, eller hvor R<1> og R<2>, tatt sammen med det nitrogenatom som de er bundet til danner en heterocyklisk ring, valgt fra isoindolyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl eller tiazolidinyl, hvori nevnte heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, okso, (C1-C10)- alkyl, hvor R<3> i definisjonen av -OCOR<3> er valgt fra -NR^<2>, fenyl, (Ci-C]0)alkyl, (2) (C3-C8)cykloalkyl eller (C3-Cg)cykloalkenyl hvori hver av nevnte (C3-Cg)-cykloalkyl og (C3-Cg)cykloalkenyl eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)acylamino, og (3) heterocyklisk ring, valgt fra pyrrolyl, pyridyl, tienyl og triazolyl, hvori nevnte heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-Cio)alkyl, (e) (C3-C8)cykloalkyl; (f) -(CH2)„COR<4>, hvori R<4> i definisjonen av -(CH2)nCOR<4> er valgt fra hydroksy, -NR'R<2>, (C,-C4)alkoksy, hvonn er et helt tall fra 1 til 4. g) C2<1>Cg-alkenyl eventuelt substituert med furyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra: {6-[(4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-eddiksyre; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(3-metoksypropyl)-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-metoksyetoksy)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-etoksyetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-cyanoetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; eddiksyre 2-{6-[(4'trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-etylester; dimetylkarbaminsyre 2-{6-[(4'tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-etylester.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra: 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-aminoetyl)-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-acetylarninoetyl)-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-dimetylkarbamoyletyl)-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-dimetylkarbamoylmetyl)-l,23,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-dietylkarbamoylmetyl)-l,2,3,4,-tetra-hydroisokinolin-6-yl)-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-metansulfonylaminoetyl)-l,2,3,4,-tetra-hydroisokinDlin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-kart^ tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-propionylaminoetyl)-l,2,3,4,-tetra-hydroisokinolin-6-yl]-amid; (2-{6-[4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-etyl)-karbaminsyremetylester;
4' -trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre- [2-(2-formylaminoetyl)-1,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; og 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(3-metylureido)-etyl]-l,2,3,4,-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra: 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-{2-[2-(2H-[l,2,4]-triazol-3-yl-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl} -amid; 4'-trifluorrn_etylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2,2-difenyletyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-6-yl]-amid; 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(2-pyridin-2-yl-ety lin-6-yl]-amid; 4'-trifluonnetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-fenyletyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)-amid; 4Mrifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-(2-p^ yl)-amid; og 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre-[2-(l-triflu^ tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid.
5. Forbindelse ifølge krav 1 og stereoisomerene, de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, karakterisert ved atGer valgt fra: (a) en fenyl eller heterocyklisk ring og hvori hver av nevnte fenyl eller hetero-cykliske ringer hver eventuelt kan ha substituent valgt fra benzyl, benzoyl, (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)acyl, (Ci-Cio)perfluoracyl, (Ci-Cåjacylamino; (b) (C2-Ci2)alkyl hvori nevnte (C2-Ci2)alkyl eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra: (1) fenyl, halogen, cyano, hydroksy, -NR<1>!*<2>, -OCOR<3>, (Ct-C4)alkoksy og hvor R3 i definisjonen av -OCOR3 er valgt fra -NR1 R2 og (Ci-C4)alkyl (2) (C3-C6)cykloalkyl eller (C3-C6)cykloalkenyl hvori hver av nevnte (C3-C6)cykloalkyl og (C3-C6)cykloalkenyl eventuelt kan ha fra 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra, (Ci-C4)alkyl, og (3) en heterocyklisk ring valgt fra pyrrolyl, pyridyl, tienyl og triazolyl, hvori nevnte heterocykliske ring eventuelt kan ha fra 1 til 4 substitu-enter uavhengig valgt fra (Ci-Cio)alkyl, (c) (C3-C6)cykloalkyl; og (d) -(CH2)nCOR<4>, hvori R4 i definisjonen av -(CH2)nCOR<4> er valgt fra hydroksy, -NR'R<2>, (C,-C4)alkoksy, hvor n er et helt tall fra 1 til 4.
6. Forbindelse ifølge krav 5, og stereoisomerene, de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, karakterisert ved at G er (C2-Ci2)alkyl, hvori nevnte (C2-Ci2)alkyl eventuelt er substituert med en gruppe valgt fra fenyl, halogen, cyano, hydroksy (C|-C4)alkoksy, eller heterocyklisk ring valgt fra pyrrolyl, triazolyl, og pyridyl, hvori hver av nevnte heterocykliske ringer eventuelt kan ha fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra(Ci-C4)alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 5, og stereoisomerene, de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, karakterisert ved atGer -(CH2)nNR'R<2> og n er et helt tall fra 2 til 4.
8. Forbindelse ifølge krav 5, og stereoisomerene, de farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, karakterisert ved atGer -(CH2)nCOR<4> og n er 1 eller 2.
9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atGer -(CH2)2OCOCH3.
10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atGer -(CH2)2OCON(CH3)2.
11. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atGer
12. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atGer
13. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G er-(CH2)4CH3.
14. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer -(CH2)2OCH3.
15. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer -(CH2)2OCH2CH3.
16. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer -(CH2)3OCH3.
17. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer -(CI^CN.
18. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer
19. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer
20. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer
21. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer
22. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atGer
23. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHStO)2CH3.
24. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHCHO.
25. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHCOCH2CH3.
26. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHCOCF3.
27. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHCONHCH3.
28. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)NHCOOCH3.
29. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NHCOCH3.
30. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -(CH2)2NH2.
31. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atGer -CH2CON(CH3)2.
32. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved atGer -CH2CON(CH2CH3)2.
33. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved atGer -(CH2)2CON(CH3)2.
34. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved atGer -CH2COOH.
35. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
36. Farmasøytisk blanding for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose, bukspyttkjertelbetennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi eller diabetes hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller stereoisomeren, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
37. Farmasøytisk blanding ifølge krav 36, karakterisert ved at nevnte andre forbindelse er valgt fra lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin eller rivastatin.
38. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter: a. en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse, hvori nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; b. en terapeutisk effektiv mengde av en andre forbindelse, hvori nevnte andre forbindelse er valgt fra en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en CETP-inhibitor, en HMG-KoA-reduktaseinhibitor, en HMG-KoA-syntaseinhibitor, en inhibitor av HMG-KoA-reduktasegeneskpresjon, niacin, en antioksidant, en ACAT-inhibitor eller en squalensyntetaseinhibitor; og c. en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
39. Farmasøytisk blanding ifølge krav 38, karakterisert ved at nevnte andre forbindelse er atorvastatin.
40. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt~salt eller hydrat derav for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for inhibering eller nedsettelse av Apo B-sekresjon hos et pattedyr med behov derfor.
41. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose, bukspyttkjertel-etennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi eller diabetes.
42. Anvendelse av a. en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse, hvori nevnte første forbindelse er en forbindelse ifølge krav 1 eller en stereisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; og b. en terapeutisk effektiv mengde av en andre forbindelse, hvori nevnte andre forbindelse er valgt fra en kolesterolabsorbsjonsinhibitor, en CEPT-inhibitor, en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, en HMG-CoA-syntetaseinhibitor, en inhibitor av HMG-CoA-reduktase-genekspresjon, niacin, en antioksidant, en ACAT-inhibitor eller en squalensyntetaseinhibitor, for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse for behandling av en tilstand valgt fra atherosklerose, bukspyttkjertelbetennelse, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi eller diabetes.
NO19992525A 1996-11-27 1999-05-26 Apo-B-sekresjon/MTP-inhiberingsamider, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding NO312760B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3230796P 1996-11-27 1996-11-27
PCT/IB1997/001368 WO1998023593A1 (en) 1996-11-27 1997-11-03 Apo b-secretion/mtp inhibitory amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992525L NO992525L (no) 1999-05-26
NO992525D0 NO992525D0 (no) 1999-05-26
NO312760B1 true NO312760B1 (no) 2002-07-01

Family

ID=21864233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992525A NO312760B1 (no) 1996-11-27 1999-05-26 Apo-B-sekresjon/MTP-inhiberingsamider, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6121283A (no)
EP (1) EP0944602A1 (no)
JP (1) JP3270764B2 (no)
KR (1) KR100334567B1 (no)
CN (2) CN1238764A (no)
AP (1) AP804A (no)
AR (1) AR010309A1 (no)
AU (1) AU716151B2 (no)
BG (2) BG108830A (no)
BR (1) BR9714364A (no)
CA (1) CA2272719C (no)
CZ (1) CZ292160B6 (no)
DZ (1) DZ2358A1 (no)
EA (1) EA001539B1 (no)
GT (1) GT199700122A (no)
HN (1) HN1997000144A (no)
HR (1) HRP970642A2 (no)
ID (1) ID18995A (no)
IL (1) IL129744A0 (no)
IS (1) IS5040A (no)
MA (1) MA26451A1 (no)
NO (1) NO312760B1 (no)
NZ (1) NZ335162A (no)
OA (1) OA11050A (no)
PA (1) PA8441601A1 (no)
PE (1) PE17199A1 (no)
SK (1) SK65499A3 (no)
TN (1) TNSN97193A1 (no)
TR (1) TR199901180T2 (no)
TW (1) TW502023B (no)
UY (1) UY24789A1 (no)
WO (1) WO1998023593A1 (no)
YU (1) YU23499A (no)
ZA (1) ZA9710641B (no)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000021951A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
HUP0201972A3 (en) * 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
DE19929012A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffen und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929065A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929031A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO2001005767A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CO5271688A1 (es) * 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
PT1259484E (pt) * 2000-01-18 2005-09-30 Novartis Ag Carboxamidas uteis como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e de secrecao de apolipoproteina b
CA2402431C (en) * 2000-03-14 2009-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AU2001277727A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzoylaminoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same andintermediates for the synthesis thereof
WO2002014277A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
CZ2003593A3 (cs) * 2000-09-01 2003-05-14 Sankyo Company Limited Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
CZ20031230A3 (cs) * 2000-10-05 2003-10-15 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US20040157866A1 (en) * 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
OA12626A (en) 2001-06-28 2006-06-13 Pfizer Prod Inc triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP)and/or apolipoprotein B(APO B) secretion.
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
WO2003013516A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US20050038035A1 (en) * 2001-11-28 2005-02-17 Hisashi Takasugi Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
KR100664822B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
WO2003072532A1 (fr) 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Compose d'esters et ses utilisation en medecine
US7241774B2 (en) * 2002-03-13 2007-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
BR0317323A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Inibidores de proteìna de transferência de triglicerìdeos microssomal
AU2003286347A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
US7276536B2 (en) 2003-03-17 2007-10-02 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the bioavailability of the active form of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
WO2005021486A1 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
PL1751111T3 (pl) 2004-03-01 2015-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Podstawione pochodne 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
NZ549721A (en) 2004-03-05 2010-08-27 Univ Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
WO2006046623A1 (ja) * 2004-10-25 2006-05-04 Japan Tobacco Inc. 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法
EP1843819A2 (en) * 2004-11-15 2007-10-17 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
EP1877369B1 (en) 2005-04-19 2013-07-10 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2009531314A (ja) * 2006-03-10 2009-09-03 ニューロジェン・コーポレーション ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物
JP5198430B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 サンタリス ファーマ アー／エス ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
MY162210A (en) * 2006-04-03 2017-05-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Pharmaceutical composition
CA2654183A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20090042835A1 (en) * 2006-06-02 2009-02-12 Davis Roger A Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
EP2076597A2 (en) * 2006-10-09 2009-07-08 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the modulation of pcsk9
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
KR101387459B1 (ko) * 2006-10-24 2014-05-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2008075949A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Friesland Brands B.V. Modulation of human microsomal triglyceride transfer protein (mtp or mttp) gene expression by food-grade/ingested dietary microorganisms
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
WO2008113832A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA
JP2010521193A (ja) * 2007-03-22 2010-06-24 サンタリス ファーマ アー／エス Ａｐｏ−ｂ１００発現の阻害のためのｒｎａアンタゴニスト化合物
EP2162451A4 (en) * 2007-06-25 2012-04-18 Neurogen Corp PIPERAZINYL-OXOALKYL-TETRAHYDRO-BETA-CARBOLINE AND RELATED ANALOGUE
AU2008292091A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the modulation of FABP4/aP2
ES2463665T3 (es) 2007-10-04 2014-05-28 Stella Aps Tratamiento de combinación para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C
DK2225261T3 (en) 2007-12-03 2016-06-06 Obe Therapy Biotechnology Borpeptidinhibitorer of enteropeptidase and their uses in the treatment of obesity, obesity and / or disorders associated with abnormal lipid metabolism
CN101925383A (zh) 2007-12-11 2010-12-22 赛特帕斯凡德株式会社 甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
AU2009221064B2 (en) * 2008-03-07 2014-12-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microRNA related diseases
EP2315832B1 (en) 2008-08-01 2015-04-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors
ES2599979T3 (es) * 2009-04-24 2017-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón
WO2011009697A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting pcsk9
KR101695582B1 (ko) 2013-04-17 2017-01-13 화이자 인코포레이티드 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
RS59986B1 (sr) 2013-06-27 2020-03-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisens oligomeri i konjugati koji ciljno deluju na pcsk9
WO2015065595A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Trustees Of Dartmouth College Method for selectively inhibiting acat1 in the treatment of obesity, metabolic syndrome, and atherosclerosis
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2965336A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
CN113292493A (zh) * 2021-06-23 2021-08-24 上海立科化学科技有限公司 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Also Published As

Publication number Publication date
US6121283A (en) 2000-09-19
AR010309A1 (es) 2000-06-07
IL129744A0 (en) 2000-02-29
TR199901180T2 (xx) 1999-08-23
TW502023B (en) 2002-09-11
BG108830A (bg) 2005-10-31
WO1998023593A1 (en) 1998-06-04
ID18995A (id) 1998-05-28
SK65499A3 (en) 2001-05-10
OA11050A (en) 2002-03-07
PA8441601A1 (es) 2000-05-24
CN1380289A (zh) 2002-11-20
AP9701145A0 (en) 1998-01-31
AU716151B2 (en) 2000-02-17
BG103434A (en) 2000-07-31
AU4634797A (en) 1998-06-22
UY24789A1 (es) 2000-09-29
HRP970642A2 (en) 1998-10-31
NO992525L (no) 1999-05-26
PE17199A1 (es) 1999-02-19
GT199700122A (es) 1999-05-19
DZ2358A1 (fr) 2002-12-28
JP3270764B2 (ja) 2002-04-02
CZ292160B6 (cs) 2003-08-13
EA001539B1 (ru) 2001-04-23
YU23499A (sh) 2001-07-10
BR9714364A (pt) 2000-03-21
CA2272719C (en) 2002-10-01
CA2272719A1 (en) 1998-06-04
TNSN97193A1 (fr) 2005-03-15
EA199900416A1 (ru) 1999-12-29
HN1997000144A (es) 1997-12-16
JP2000505810A (ja) 2000-05-16
NO992525D0 (no) 1999-05-26
CN1238764A (zh) 1999-12-15
NZ335162A (en) 2000-01-28
MA26451A1 (fr) 2004-12-20
AP804A (en) 2000-01-28
ZA9710641B (en) 1999-05-26
IS5040A (is) 1999-04-30
EP0944602A1 (en) 1999-09-29
KR100334567B1 (ko) 2002-05-03
KR20000057269A (ko) 2000-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312760B1 (no) Apo-B-sekresjon/MTP-inhiberingsamider, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding
US5919795A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
EP0832069B1 (en) BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
JP5798115B2 (ja) 置換ヒドロキサム酸およびその使用
JP2004523529A (ja) メラノコルチンレセプターアゴニスト
JPH05140149A (ja) 縮合複素環誘導体
JPH08253474A (ja) インドールピペリジン誘導体
EP0813524A1 (en) Indole derivatives as eaa antagonists
JP2002371059A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
MXPA06013783A (es) Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa.
WO1998035939A1 (fr) Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用