CZ185899A3

CZ185899A3 - Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení

Info

Publication number: CZ185899A3
Application number: CZ19991858A
Authority: CZ
Inventors: George Chang; George Joseph Quallich
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1997-11-03
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kdejednotlivé obecné symboly mají významuvedený v nárocích. Tyto sloučeninyjsou J inhibitory Apo B/MTP ajsou užitečné při léčení různých chorob a stavů, jakoje atherosklerosy, pankreatitis, obezita, (g, hypercholesteremie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie a 1 diabetes. Tyto sloučeninyje také možno používat v kombinaci sjinými femaceutickými činidly, jakojsou inhibitory biosyntézy cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, zejména inhibitory HMG-CoAreduktasy a inhibitory HMGCoA syntasy; inhibitory exprese genu HMG-CoA reduktasy; inhibitor CETP; sekvestranty žlučových kyselin; fibráty; inhibitoiy absorpce cholesterolu; inhibitory ACAT, inhibitory, skvalen syntetasy, ionexové pryskyřice, antioxidanty a niacin. Při kombinační terapii se sloučeniny podle vynálezu ajiná léčivamohou savcům(například lidem) podávat obvyklými způsoby.

Description

Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení

Oblast techniky

Vynález se týká amidových sloučenin, které jsou inhibitory proteinu zprostředkovávajícího přenos mikrosomálních triglyceridů (MTP) a/nebo sekrece apolipoproteinu B (Apo B). Díky tomu jsou tyto sloučeniny užitečné při prevenci a léčení atherosklerosy a jejích klinických následků, při snižování hladiny lipidů v séru a při prevenci a léčení podobných chorob. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se rovněž týká způsobů léčení atherosklerosy, obezity a podobných chorob a/nebo stavů za použití těchto sloučenin samotných nebo v kombinaci s jinými léčivy, jako jsou činidla snižující lipidy. Vynález se dále týká určitých způsobů a meziproduktů, které jsou užitečné pro výrobu sloučenin podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Protein zprostředkovávající přenos mikrosomálních triglyceridů (MTP) katalyzuje transport triglyceridů, cholesterylesteru a fosfolipidů. Předpokládá se, že je pravděpodobným mediátorem při sestavování lipopřoteinů obsahujících Apo B, což jsou biomolekuly přispívající ke tvorbě atherosklerotických lézí. Distribuce MTP na subcelulární úrovni (lumen mikrosomálních frakcí) a v tkáních (játra a střeva) vedly k názoru, že MTP hraje roli při sestavování y plasmatických lipopřoteinů, protože místa, kde je MTP disbribuován, jsou místy sestavování plasmatických lipoproteinů. Schopnost MTP katalyžovat transport triglyceridů • · · ·

mezi membránami je v souladu s tímto názorem a svědčí o tom, že MTP může katalyzovat transport triglyceridů z místa jejich syntézy v membráně endoplasmatického retikula k nascentním lipoproteinovým částicím v lumen endoplasmatického retikula.

Sloučeniny inhibující MTP a/nebo jinak inhibující sekreci Apo B jsou v důsledku toho užitečné při léčení atherosklerosy a jiných příbuzných stavů. Takové sloučeniny jsou též užitečné při léčení jiných chorob nebo stavů, při nichž je možno inhibicí MTP a/nebo sekrece Apo B snížit hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru. Jako příklady takových stavů je možno uvést hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, pankreatitis a obezitu a dále též hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii a hyperlipidemii spojenou s pankreatitis, obezitou a diabetes. Podrobnější diskusi lze například nalézt v Wetterau et al., Science, 258, 999 až 1001 (1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta, 875, 610 až 617 (1986), evropské patentové přihlášce č. 0 584 446 A2 a evropské patentové přihlášce č.

643 057A1. V posledně uvedené publikaci jsou popsány určité sloučeniny obecných vzorců

které jsou užitečné jako inhibitory MTP.

• ·· ·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou amidy obecného vzorce I

kde G představuje (a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry, přičemž jednotlivé kruhy tohoto heterocyklického kruhu mohou být nezávisle nasycené, zčásti nasycené nebo aromatické; přičemž fenylskupina nebo heterocyklické kruhy mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylškupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až • · • · · 9 • · 9 · • ·

atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

b) skupinu -CH₂CN;

d) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

1) fenylskupiny, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce -NR¹R², -OCOR³, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluorthioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

R¹ a R², v definici skupiny -NR^-R², představuje každý nezávisle vodík, formylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v • · · · • ·· · · · · · Σ Σ Σ

- 5 - ............

alkoxylové části, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R¹ a R², brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, který obsahuje celkem 3 až 14 kruhových atomů a popřípadě obsahuje 1 až 4 přídavné kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 • · • · · ·

až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a o 19

R představuje skupinu -NRR , fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

2) cykloalkylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a

3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny S 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, a přičemž do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;

(e) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, ·· ·

aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny ε 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; a

f) skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde R⁴ představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR¹R², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;

a jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I, tvoří sloučeniny, kde G představuje ·· ···· (a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem až 7 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a může být nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický; přičemž fenylskupina nebo heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíků, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;

b) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

1) fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce -NR¹R², -OCOR³, alkoxyskupiny s 1 až atomy uhlíku a perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R³ představuje skupinu -NR^R², alkylskupinu s 1 až ·· ··♦· ·· ····

- 10 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

2) cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž, každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a

3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až 6 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;

přičemž do rozsahu alkylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;

c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

d) skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde R⁴ představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR R , alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;

jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde G představuje

a) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu zvoleného ze souboru sestávajícího z thienyl-, pyrazolyl-, pyrrolidinyl-, pyrrolyl-, furyl-, thiazolyl-, isoxazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrahydropyranyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny, přičemž každý z uvedených ···· •9 · ···

heterocyklických kruhů je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 4 atomy uhlku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

b) skupinu -(CH₂)_nNR¹R², kde n představuje celé číslo 2 až 4 a

c) skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde n představuje číslo 1 nebo 2;

jejich stereoisomerům a farmaceuticky vhodným solím a jejich hydrátům.

Dále je uveden přehled sloučenin obecného vzorce I, včetně jejich stereoisomerů, farmaceuticky vhodných solí a jejich hydrátů, kterým se dává zvláštní přednost v případě, že G má význam uvedený v tomto přehledu bezprostředně před názvem takové přednostní chemické sloučeniny podle IUPAC;

G = -CH₂COOH, {6—[(4’-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yljoctová kyselina;

G = -(CH₂)₄CH₃, (n-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

• · *·* · ·· · »·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·

G = -(CH₂)₃OCH₃, [2-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂OCH₃, [2-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂OCH₂CH₃, [2-(2-ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂CN, [2-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifÍuormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂OCOCH₃,

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester octové kyseliny;

G = -(CH₂)₂OCON(CH₃)₂,

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester dimethylkarbamové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NH₂, [2-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NHCOCH₃, [2-(2-acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂CON(CH₃)₂, ·· ··*· ·»·« • · · · · · · • · · · ···· ·· ·· «· ·· ·· ·· • · · * • · · · • * · · • · · <

·* ·« [2-(2-dinethylkarbamoylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -CH₂CON(CH₃)₂, (2-dimethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -CH₂CON(CH₂CH₃)₂, (2-diethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NHS(O)₂CH₃, [2-(2-methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NHCOCF₃, {2-[2—(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

g = -(ch₂)₂nhcoch₂ch₃ [2-(2-propionylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NHCOOGH₃, methylester (2—{6—[4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylamino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylJkarbamové kyseliny;

G = -(CH₂)₂NHCHO, [2-(2-formylaminoethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

G = -(ch₂)₂nhconhch₃, ·· ·*·· * ·· * «

- 15 ---- ·· 4 4 ► · · 4 · · 4 » · · » 4 4 4 > « 444 4 · 9 * 4 4 4 4 4 4 4 ·· ·· 44 44 {2-[2-(3-methylureido)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

(CH2)2 f\

N

I ch₃ {2-[2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

-(CH2)₂

{2- [2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2,2-difenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

-<012)2

[2-(2-pyridin-2-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

• ·

(2-fenylethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid

4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

g = ~CD^nh (2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

o

G =

I [ 2-(1-trifluormethylacetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

Dále jsou uvedeny definice a příklady významů vybraných funkčních skupin, jichž se v tomto popisu používá. Na uvedené příklady se však rozsah vynálezu neomezuje.

Pod označením acylskupina se rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek připojený ke karbonylové skupině. Jako příklady takových zbytků je· možno uvést acetylskupinu, propionylskupinu, butyrylskupinu, isobutyrylskupinu apod.

Pod označením alkyl se rozumí uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým nebo rozvětveným, které jsou popřípadě nenasycené - obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Jako příklady takových zbytků je možno uvést methyl-, • · • · ethyl-, propyl-, propylen-, propinyl-, isopropyl-, isopropylen-, butyl-, isobutyl-, isobutylen-, terč.butyl-, pentyl-, hexylskupinu atd.

Pod označením alkoxy se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným připojený k atomu kyslíku. Jako příklady takových zbytků je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, pentoxy-, hexoxy-, heptoxyskupinu apod.

Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.

Výraz perfluor, když se ho používá ve spojení s konkrétním uhlovodíkovým zbytkem, označuje substituent, jehož jednotlivé atomy vodíku jsou nahrazeny fluorem, přičemž výsledná skupina obsahuje 1 nebo více, přednostně 1 až 9 atomů fluoru. Jako příklady takových zbytků je možno uvést trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu, heptafluorpropylskupinu apod.

Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části je možno uvést methoxy karbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, isopropoxykarbonylskupinu a butoxykarbonylskupinu.

Jako ilustrativní příklady alkylthioskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést sírové analogy odpovídající výše uvedeným alkoxyskupinám, jako je methylthioskupina ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina butylthioskupina, isobutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina atd.

Jako ilustrativní^ příklady alkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylaminoskupinu, ethylami-

• · • · · · noskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu a isobutylaminoskupinu.

Jako ilustrativní příklady dialkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je možno uvést dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diisopropylamino apod., jakož i N-methyl-N'-ethylamino, N-ethyl-N'-propylamino, N-propyl-N'-isopropylaminoskupinu apod.

Jako ilustrativní příklady acyloxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu apod. Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoyloxyskupina.

Jako ilustrativní příklady cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.

Jako ilustrativní příklady cykloalkenylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropenylskupinu, cyklobutenylskupinu, cyklopentenylskupinu, cyklohexenylskupinu, cykloheptenylskupinu apod.

Pod pojmem heterocyklický kruh se v tomto popisu a připojených nárocích rozumí zbytek, který může být monocyklický nebo polycyklický. Jako příklady monocyklických heterocyklických kruhových systémů je možno uvést furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrimidinyl atd. Jako příklady polycyklických heterocyklických kruhových systémů je možno uvést indolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, chinolyl, akridinyl, ftalazinyl apod.

• » · · • ·

Pokud se v tomto textu uvádí jakýkoliv karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být k substrátu, jako sloučenině obecného vzorce I, připojen prostřednictvím různých kruhových atomů a není přitom charakterizováno specifické místo připojení, rozumí se tím příslušné zbytky připojené v jakémkoliv místě, at již prostřednictvím atomu uhlíku nebo trojmocného dusíku. Tak se například pod pojmem pyridyl rozumí 2-, 3- a 4-pyridyl, pod pojmem pojmem thienyl se rozumí 2- a 3-thienyl atd.

Po rozsahu pojmu léčení nebo léčba spadá rovněž profylaktická a zmírňující léčba.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutické kompozice vhodné pro léčení stavů, jako je atherosklerosa, pankreatitis, obezita, hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie, hyperlipidemie a diabetes, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I definované výše, jejího stereoisomeru, farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují nebo snižují sekreci apo B, pravděpodobně inhibicí MTP, přestože se na této inhibici možná podílí i jiný mechanismus. Tyto sloučeniny jsou užitečné při jakýchkoliv chorobách nebo stavech, při nichž je zvýšena hladina Apo B, sérového cholesterolu a/nebo triglyceridů. Předmětem vynálezu je proto dále také způsob inhibice nebo snižování sekrece Apo B, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její stereoisomer, farmaceuticky vhodná sůl nebo hydrát v množství inhibujícím nebo snižujícím sekreci apo B, Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru zahrnujícího atherosklerosu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertrigly- 20 ceridemii, hyperlipidemii a diabetes, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, zejména člověku, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její stereoisomeru, farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu. Přednostní podskupinu výše popsaných stavů tvoří atherosklerosa, obezita, hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie, hyperlipidemie a dibabetes.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou jiná činidla snižující lipidy. Jako příklady takových činidel je možno uvést inhibitory biosyntézy cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, zejména inhibitory HMG-CoA reduktasy a inhibitory HMG-CoA synthasy; inhibitory exprese genu HMG-CoA reduktasy; inhibitory CETP; sekvestranty žlučových kyselin; fibráty; inhibitory absorpce cholesterolu; inhibitory ACAT, inhibitory skvalen syntetasy, ionexové pryskyřice, antioxidanty a niacin. Při kombinační terapii se sloučeniny podle vynálezu a jiná léčiva mohou savcům (například lidem) podávat obvyklými způsoby.

Dále jsou podrobněji popsány konkrétní inhibitory absorpce cholesterolu a inhibitory biosyntézy cholesterolu. Odborníkům v tomto oboru však jsou známé další inhibitory absorpce cholesteru, které jsou popsány například v PCT WO 94/00480.

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, je možno jako druhé sloučeniny používat jakéhokoliv inhibitoru HMG-CoA reduktasy. Pod pojmem inhibitor HMG-CoA reduktasy se rozumí sloučenina, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutaryl-koenzymu A na kyselinu mevalonovou katalyzovanou enzymem HMG-CoA reduktasou. Odborník v tomto oboru takovou inhibici může snadno • « · «·· · ··· ··· ·.· ·· · β · · ···«

stanovit za použití standardních zkoušek (viz například Methods of Enzymology, 1981, 71, 455 až 509 a citované publikace). Dále jsou citovány publikace, které se týkají různých takových inhibitorů. V US patentu č. 4 231 938 jsou popsány určité sloučeniny izolované po kultivaci mikroorganismu, který náleží do rodu Aspergillus, jako lovastatin a v US patentu č. 4 444 784 jsou popsány syntetické deriváty těchto sloučenin, jako simvastatin. V US patentu č. 4 739 073 jsou popsány určité substituované indoly, jako fluvastatin. V US patentu č. 4 346 227 jsou popsány deriváty ML-236B, jako pravastatin. V EP 491 226 jsou popsány určité pyridyldihydroxyheptenové kyseliny, jako rivastatin. V US patentu č. 4 647 576 jsou popsány určité 6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ony, jako atorvastatin. Odborníku v tomto oboru budou známy další inhibitory HMG-CoA reduktasy.

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, je možno jako druhé sloučeniny používat jakéhokoliv inhibitoru HMG-CoA synthasy. Pod pojmem inhibitor HMG-CoA synthasy se rozumí sloučenina, která inhibuje biosyntézu hydroxymethylglutaryl-koenzymu A z acetyl-koenzymu A a acetoacetyl-koenzymu A katalyzovanou enzymem HMG-CoA synthasou. Odborník v tomto oboru může takovou inhibici snadno stanovit za použití standardních zkoušek (viz například Methods of Enzymology, 1975, 35, 155 až 160 a Methods of Enzymology, 1985, 110, 19 až 26 a citované publikace). Různé takové sloučeniny jsou popsány v následujících publikacích. V US patentu č. 5 120 729 jsou popsány určité deriváty beta-laktamu. V US patentu č. 5 064 856 jsou popsány určité spiro-laktonové deriváty, které byly připraveny kultivací mikroorganismu MF5253. V US patentu č. 4 847 271 jsou popsány určité oxetanové sloučeniny, jako deriváty 11-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetanyl)-3,5,7-trimethyl-2,4-

-undekadienové kyseliny. Odborníku v tomto oboru budou známy další inbitory HMG-CoA synthasy.

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, je možno jako druhé sloučeniny používat jakéhokoliv inhibitoru exprese genu HMG-CoA reduktasy. Těmito činidly mohou být inhibitory transkripce HMG-CoA reduktasy, které blokují transkripci DNA, nebo inhibitory translace, které zabraňují translaci mRNA kódující HMG-CoA reduktasu na protein. Takové inhibitory mohou ovlivňovat transkripci nebo translaci přímo, nebo mohou být biotransformována na sloučeniny mající výe uvedené atributy prostřednictvím jednoho nebo více enzymů v biosyntetické kaskádě cholesterolu nebo mohou vést k akumulaci isoprenového metabolitu, který vykazuje výše uvedené aktivity. Odborník v tomto oboru tuto regulaci snadno stanoví za použití standardních zkoušek (Methods of Enzymology, 1985, 110, 9 až 19). Několik takových sloučenin je uvedeno dále s příslušnými odkazy, ačkoliv odborníkům v tomto oboru budou známy další inhibitory exprese genu HMG-CoA reduktasy. V US patentu č. 5 041 432 jsou popsány určité 15-substituované deriváty lanosterolu. Jiné kyslíkaté steroly, které potlačují biosyntézu HMG-CoA reduktasy jsou diskutovány v E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 1993, 32: 357 až 416).

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, může jako druhá sloučenina sloužit jakákoliv sloučenina, která je účinná jako inhibitor CETP. Pod pojmem inhibitor CETP se rozumí sloučenina, která inhibuje transport různých cholesterylesterů a triglyceridů z vysokohustotního lipoproteinu na nízkohustotní lipoprotein (LDL) a lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL), kterýžto transport je zprostředkován transferovým proteinem cholesterylesteru (CETP). Příklady různých inhibitorů CETP jsou uvedeny dále, ačkoliv odborníku v tomto oboru budou známy ·· ···· ·· ···· ·· *·. • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · ···· ···· • · · · · · · · · · · * • · ·· ·· «· · * ·· další takové sloučeniny. V US patentu č. 5 512 548 jsou popsány určité polypeptidové deriváty, které vykazují inhibiční účinnost na CETP. Určité deriváty rosenonolaktonu inhibující CETP jsou popsány v J. Antibiot. 1996, 49(8),

815 až 816 a analoga cholesterylesteru obsahující fosfát jsou popsána v Bioorg. Med. Chem. Lett; 1996, 6: 1951 až 1954.

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, může jako druhá sloučenina sloužit jakýkoliv inhibitor ACAT. Pod pojmem inhibitor ACAT se rozumí sloučenina, která inhibuje intracelulární esterifikaci cholesterolů pocházejícího z potravy prostřednictvím enzymu acylCoA:cholesterol acyltransferasy. Odborník v tomto oboru může takovou inhibici snadno stanovit za použití standardních zkoušek, jako je například postup popsaný v Heideř et al., Journal of Lipid Research, 1983, 24, 1127. Příklady různých inhibitorů ACAT jsou uvedeny dále, ačkoliv odborníku v tomto oboru budou známy další takové sloučeniny. V US patentu č. 5 ,510 379 jsou popsány určité karboxysulfonáty, které mají inhibiční účinnost na ACAT. Ve WO 95/26948 a WO 96/10559 jsou posány deriváty močoviny, které jsou inhibitory ACAT.

Při kombinační terapii, která tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, může jako druhá sloučenina sloužit jakýkoliv inhibitor skvalen synthetasy. Pod pojmem inhibitor skvalen synthetasy se rozumí sloučenina, která inhibuje kondenzaci dvou molekul farnesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu, která je katalyzovaná enzymem skvalen synthetasou. Odborník v tomto oboru tuto inhibici snadno stanoví za použití standardní metodologie (Methods of Enzymology 1969, 15, 393 až 454 a Methods of Enzymology 1985, 110, 359 až 373 a zde uvedené citace). Souhrnný přehled inhibitorů skvalen synthetasy je možno nalézt v Curr. Op. Ther.

·· ····

Patents, 1993, 861 až 864. V evropské patentové přihlášce č. 0 567 026 Al jsou popsány určité deriváty 4,1-benzoxazepinu, jako inhibitory skvalen synthetasy a použití těchto sloučenin při léčení hypercholesterolemie a jako fungicidů.

V evropské patentové přihlášce č. 0 645 378 Al jsou popsány určité sedmi- nebo osmičlenné heterocykly, jako inhibitory skvalen synthetasy a použití těchto sloučenin při léčení a prevenci hypercholesterolemie a fungálních infekcí.

V evropské patentové publikaci č. 0 645 377 Al jsou popsány určité benzoxazepinové deriváty, jako inhibitory skvalen synthetasy, které jsou užitečné pro léčení hypercholesterolemie a sklerosy koronárních tepen. V evropské patentové přihlášce 0 611 749 Al jsou popsány určité substituované deriváty amové kyseliny, které jsou užitečné pro léčení arteriosklerosy. V evropské patentové přihlášce č. 0 705 607 A2 jsou popsány určité anelované sedmi- nebo osmičlenné heterocyklické sloučeniny, které jsou užitečné jako antihypertriglyceridemická činidla. V PCT přihlášce WO 96/09827 jsou popsány určité kombinace inhibitorů absorpce cholesterolu a inhibitorů biosyntézy cholesterolu zahrnující benzoxazepinové deriváty a benzothiazepinové deriváty.

V evropské patentové přihlášce č. 0 071 725 Al je popsán způsob výroby určitých opticky aktivních sloučenin, včetně benzoxazepinových derivátů, které snižují cholesterol a triglyceridy v plasmě.

Odborníkům v tomto oboru je zřejpié, že určité sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, a v důsledku toho se mohou vyskytovat ve formě opticky aktivních isomerů nebo v racemické formě, přičemž všechny tyto formy je možné izolovat. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomerické formy nebo jejich směsi, kteréžto formy vykazují vlastnosti užitečné při léčení výše uvedených ·· ···· • · · · · ·

• · stavů. Příprava opticky aktivních forem je odborníkům v tomto oboru dobře známa; tak například se může racemická forma štěpit rekrystalizačními technikami, při syntéze se může použít opticky aktivních výchozích látek, syntéza se může provádět chirálně nebo se může provést chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze. Odborníkům je dále také známo, jak stanovit účinnost nárokovaných sloučenin při léčení výše popsaných chorob za použití standardních testů, které jsou popsány dále.

Následuje podrobný popis vynálezu. V tomto popisu se používá obvyklých chemických zkratek a akronymů, jako je Me (methyl); Et (ethyl); Bn (benzyl); THF (tetrahydrofuran); DMF (dimethylformamid); BOC (terc.butoxykarbonyl - chránící skupina); DMAP (1,1'-dimethylaminopyridin); Ms (methansulfonyl); TFA (kyselina trifluoroctová); Ac (acetyl); RP (reversní fáze); HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatograf ie); TLC (chromatografie na tenké vstvě).

Sloučeniny obecného vzorce I je možno nejúčelněji syntetizovat způsoby, které jsou v oboru chemie známy pro přípravu podobných sloučenin. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Tyto způsoby jsou ilustrovány dále, přičemž jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují reakci sloučeniny vzorce II

NH (II)

která je prekursorem západní části (označení východní a západní má v analogii se světovými stranami stejný význam jako pravý a levý) molekuly (tj. skupiny, která má strukturu sloučeniny vzorce II, v níž je odstraněn atom vodíku z atomu dusíku tetrahydroisochinólylového kruhu) s reakčním činidlem, které je schopno připojit východní část molekuly (tj. -G). Reakční složky, které jsou prekursory východní části jsou obvykle obchodně dostupné nebo jsou dobře popsány ve vědecké literatuře. Sloučeninou vzorce II je (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina je účelně dále označována názvem sloučenina vzorce II.

Západní částí molekuly, kterou sloučenina vzorce II dodává sloučenině obecného vzorce I, je obvykle označována názvem 6-[(4'-trifluormethyl)bifen-2-ylkarbonylamino]-3,4-dihydrolH-isočhinolin-2-ylskupina, přestože méně často, je-li uváděna jako substituent ve sloučenině, může být tento kruhový systém označován názvem 6-substituovaný 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylový zbytek.

Další aspekt tohoto vynálezu tvoří adiční soli sloučeniny vzorce II s kyselinami. Isochinolinové jádro sloučeniny vzorce II obsahuje izolované bázické centrum.

Tato sloučenina tedy může tvořit adiční soli s různými organickými a anorganickými konjugovanými kyselinami. Pro účely tohoto vynálezu se pod pojmem adiční sůl s kyselinou rozumí například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, ačetáty, sukcináty, 'citráty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty, jakož i jakékoliv jejich hydratované nebo solvatované formy. Obvykle se dává přednost p-toluensulfonátové soli. Na tento výčet se však vynález neomezuje.

Sloučeninu vzorce II je možno syntetizovat způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 4, které jsou podrobně ♦4 4444 popsány v následujícím textu a dále v příkladech 1 až 4. Předmětem vynálezu je dále přednostní způsob výroby sloučeniny vzorce II přes určité meziprodukty, které jsou j příbuzné. Tento způsob je znázorněn dále ve schématu 4.

Při postupu znázorněném v reakčním schématu 1 se 2-(4-bromfenyl)ethylaminhydrobromid nechá reagovat s ethylformiátem za přítomnosti báze za vzniku N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamidu vzorce 1. Na tento formamid se potom působí oxidem fosforečným v polyfosforečné kyselině za účelem cyklizace za vzniku dihydroisochinolinového derivátu vzorce 2. Cyklizovaný produkt se nechá reagovat s plynným halogenovodíkem (například chlorovodíkem), a tak se získá hydrohalogenidová sůl 7-brom-3,4-dihydroisochinolinu. Takto získaná hydrohalogenidová sůl se potom redukuje na 7-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce 3. Redukována látka se potom nitruje působením dusičnanu draselného v koncentrované kyselině sírové. Regioisomericky čisté nitrované frakce se oddělí a izoluje se 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce 4. Nitrosloučenina vzorce 4 se poté blokuje funkcionalizací atomu dusíku tetrahydroisochinolinového kruhu pomocí vhodné chránící skupiny. Jako příklady takových chránících skupin dusíku je možno uvést benzylskupinu a terc.butoxykarbonylskupinu, ačkoliv je možno použít i dalších chránících skupin, v závislosti na dalších vzdálených funkčních skupinách přítomných v molekule a podmínkách, za nichž se způsob přípravy provádí.. Obecný popis chránících skupin a jejich použití je možno nalézt v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, Výsledný N-chráněný tetrahydroisochinolinový produkt vzorce 5 se hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhličitanu vápenatém za vzniku odpovídajícího 6-aminoderivátu vzorce 6. Takto připravený amin se kopuluje s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou, čímž se získá odpovídající amidový • · · · · ·

• · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · • · · · · ·· · ·· ♦· ·· ·· derivát vzorce 7. Jako příklady aktivovaných forém karboxylových kyselin, jakož i 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, je možno uvést odpovídající halogenidy kyselin, aktivované deriváty, které je možno připravovat reakcí volné kyseliny s vhodným karbodiimidem dostupným na trhu, například hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) nebo 1,1'-karbonyIdiimidazolem (CDI) nebo jinými aktivovanými formami, které odborník v tomto oboru snadno rozpozná. V případě, že je to žádoucí, může být EDC vázán k polymeru, jak je to popsáno v US patentu č. 5 416 193. Poté se aktivovaná karboxylová kyselina nechá normálně reagovat za přítomnosti vhodné báze, například aminu, který může být vázán k polymeru, jako je morfolinopolystyren. Výše popsaný způsob aktivace karboxylových kyselin pro kopulaci s vhodnými substráty se neomezuje pouze na 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinu; lze ho stejně aplikovat na kterýkoliv zbytek karboxylové kyseliny popsaný v tomto popisu a připojených nárocích. Po obvyklé deprotekci funkcionalizovaného tetrahydroisochinolinového kruhového dusíku ve sloučenině vzorce 7 se získá sloučenina vzorce II, (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.

Sloučeninu vzorce II je možno alternativně získat druhým postupem, který je ilustrován ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se na kyselinu 2.-chlor-4-nitrobenzoovou působí dimethylmalonátem za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce 8. Na sloučeninu vzorce 8 se potom působí vodně-alkoholickou bází. Přitom dojde k hydrolýze a dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce vzorce 9. Na tuto sloučeninu vzorce 9 se může, je-li to žádoucí, působit acetanhydridem v toluenu nebo jiném vhodném rozpouštědle za vzniku anhydridu vzorce 10. Redukcí sloučeniny vzorce 9 nebo otevřením kruhu ve sloučenině vzorce 10 se získá odpovídají·· ···· ·· ···· ··· · · * · · · · • · ··· · ··· · · · • ·· · · * · · · · · · 99 99 99 99 99 99 cí diol vzorce 11, který se cyklizuje tak, že se nechá reagovat s methansulfonylchloridem a poté s amoniakem, čímž se zísá sloučenina vzorce 12. Dusík ve sloučenině vzorce 12 se chrání podobným způsobem, jaký je popsán ve schématu 1, čímž se získá sloučenina vzorce 13, která se dále redukuje na amin vzorce 6. Amin vzorce 6 se poté kopuluje s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem za použití postupu znázorněného ve schématu 1 a popsaného výše, čímž se získá odpovídající amidový analog vzorce 7 sloučeniny vzorce II. Ve sloučenině vzorce 7 se poté výše popsaným způsobem odblokuje dusík za vzniku sloučeniny vzorce II.

Br0₂N

9 « « 99 <99 9999

Schéma 1

(2)

NH (4)

Separace

-*----N-Protekce

Nitrace «<-

(Π) a» ·»·· • w ·· v · «·· '«·«· «·· ·« · ··· · • · ···· ······ _o - ···· ···· ♦·♦· — j J_ “ ·· ·· ·· ·* ·· ^e€

Schéma 2

O₂N

(8)

NaOH/HoO

MeOH

Otevření kruhu

NH Cykl izace

(6) (7)

N-deprotekce <r·

Sloučeninu vzorce II je kromě toho možno syntetizovat způsobem znázorněným ve schématu 3. Nitrodiol vzorce 11 ze schématu 2 se hydrogenuje za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na uhlíku, za vzniku odpovídajícího aminodiolu vzorce 14. Takto získaný diol je poté možno nechat reagovat s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovovanou formou, čímž se získá amid vzorce 15. Cyklizací sloučeniny vzorce 15 amoniakem za přítomnosti vhodného katalyzátoru za použití podobného způsobu, jaký.je popsán výše a znázorněn ve Schématu 2, se získá sloučenina vzorce II.

S c h e m a 3

(Π)

- 33*r»’

Přednostní způsob výroby sloučeniny vzorce II je znázorněn ve schématu 4. Při postupu podle schématu 4 se nitrovaná dikyselina vzorce 9 ze schématu 2 nechá reagovat s benzylaminem v kyselém médiu, čímž se získá cyklizovaný isochinolindion vzorce 16. Tento typ cyklokondenzační reakce se obvykle provádí ve vysoko vroucím protickém rozpouštědle, jako kyselině octové, při teplotě, která je dostatečná pro indukci uzavření kruhu, obvykle při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Tento postup se provádí tak, že se roztok benzylaminu a sloučeniny vzorce 9 přednostně v kyselině octové 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a vzniklý isochinolindion vzorce 16 se izoluje obvyklým zpracováním. Alternativně je dikyselinu vzorce 9 možno výše popsaným způsobem převést na aktivovanou formu a tuto aktivovanou formu kondenzovat s benzylaminem. Dvoustupňovou redukcí se získá N-chráněný 6-aminoisochinolinový derivát vzorce 18, který se poté funkcionalizuje reakcí s 4'-trifluormethybifenyl-2-karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem za vzniku benzylovaného amidu vzorce 19. V prvním stupni této redukce je dion vzorce 16 možno redukovat na sloučeninu vzorce 17 za použití různých redukčních činidel, jako různých diboranových a borhydridových komplexů, jako je například komplex diboran/tetrahydrofuran, diboran/dimethylsulfoxid, tetrahydroboritan sodný/etherát fluoridu boritého apod. v aprotickém rozpouštědlovém systému, jako tetrahydrofuranu, alkyletheru, toluenu atd., při teplotě v rozmezí od asi 0°C do teploty zpětného toku zvoleného rozpouštědla.

V přednostním provedení tohoto způsobu se sloučenina vzorce 16 redukuje na N-chráněný 6-nitroisochinolinový derivát vzorce 17 za použití komplexu tetrahydroboritan sodný/etherát fluoridu boritého v tetrahydrofuranu při 0°C během asi hodin. Ve druhém stupni této redukce se sloučenina vzorce redukuje na amin vzorce 18. Odborníku v tomto oboru bude známa řada dostupných postupů redukce aromatické nitroskupiny sloučeniny vzorce 17, jako jsou například systémy zinek/ /vodná kyselina chlorovodíková, železo/kyselina octová/voda a různé katalytické postupy, jako je hydrogenace za přítomnosti palladia, platiny, oxidu platiny, rhenia apod. v protických nebo aprotických rozpouštědlech za tlaku vodíku v rozmezí od 6,87 do 6 870 kPa. Tento postup se přednostně provádí tak, že se sloučenina vzorce 17 redukuje za použití katalytické hydrogenace za přítomnosti oxidu platiny v tetrahydrofuranu a tlaku vodíku 343,5 kPa. Sloučenina vzorce 18 se poté kopuluje s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou způsobem znázorněným ve schématu 1 za vzniku amidu vzorce 19. Odborníkům v tomto oboru budou známy různé způsoby deprotekce sloučeniny vzorce 19. Tato deprotekce se přednostně provádí za použití hydroxidu palladnatého na uhlíku za přítonosti mravenčanu amonného. Deprotekční stupeň se provádí při teplotě 60°C po dobu asi 3 hodin v rozpouštědlovém systému methanol/tetrahydrofuran.

•· ···· • · · • · · ·· ·· ·* ·«

Schéma 4

Redukce

• · · · · · • ·

Při syntéze sloučenin obecného vzorce I ze sloučeniny vzorce II se využívá kopulačních postupů, které zahrnují obvyklé způsoby nebo mírné obměny těchto obvyklých způsobů. Při přípravě sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I bylo použito celkem deseti způsobů. Každý z těchto způsobů je popsán dále v postupech A až J. Tyto různé postupy byly zvoleny na základě účelnosti a nepředstavují žádné omezené tohoto vynálezu. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že pro syntézu sloučenin obecného vzorce I je dostupná řada koncepčně životaschopných metod, jako jsou různé kombinace postupů A až J. Dále uvedená schémata je tedy třeba chápat jako příklady, které nepředstavují jediný možný přístup k přípravě těchto sloučenin. V příkladech 5 až 14 jsou uvedeny podrobnosti a určité fyzikálně chemické údaje, které se vztahují k jednotlivým způsobům syntézy. Každý z postupů A až J je ilustrován v příkladu provedení, který je doplněn seznamem analogů, které je za použití tohoto postupu možno připravovat. Sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou popsány v této části popisu, jsou ve formě volné báze. Při biologických zkouškách se však ve většině případů používá sloučenin, které byly obvyklými způsoby převedeny na hydrochloridovou sůl.

Postup A

Postup A je znázorněn v následujícím schématu a je v podstatě analogický se způsobem popsaným v Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 5595. Při postupu A se vhodně substituovaný aldehyd kondenzuje se sloučeninou vzorce II reduktivní aminací. Ačkoliv se může s úspěchem použít řady různých redukčních činidel, jako tetrahydroboritanu sodného, kyanborhydridu sodného, lithiumaluminiumhydritu, natriumtriacetoxyborhydridu a jiných vhodných borhydridových redukčních činidel, při postupu A se obvykle dává přednost triacetoxyborhy&ridu. Dále se přednostně í

• · · · · · používá 1,0 až 2,0 ekvivalentu aldehydu. Reduktivní aminaci při postupu A je možno provádět v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.

provedení postupu A a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 5. Za použití mírné modifikace tohoto postupu bylo vyrobeno několik příbuzných derivátů. Tyto sloučeniny a modifikovaný způsob jejich výroby jsou rovněž uvedeny v příkladu 5.

Postup B

Při postupu B znázorněném v dále uvedeném schématu se cyklokondenzační reakce mezi diolem vzorce 15 a vhodně substituovaným aminem provádí za přítomnosti vhodného aktivačního činidla. Je možno použít jakéhokoliv vhodného aktivačního činidla, které je schopno převést dva hydroxylové zbytky sloučeniny vzorce 15 na reaktivní odstupující skupiny. Tak je například možno hydroxylové skupiny převést na methansulfonátové, p-toluensulfonátové nebo trifluormetihansulfonátové skupiny reakcí s odpovídající kyselinou, halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny. Alternativně je dihydroxyalkylové substituenty sloučeniny vzorce 15 možno převést na alkylhalogenidové skupiny. Při provádění tohoto postupu se se jako katalyzátoru cyklizace dává obvykle přednost methansulfonylchloridu. Cyklokondenzační reakce • · rpři postupu B se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu. θρ

data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 6.

Postup C

Při postupu C, který je znázorněn v dále uvedeném schématu, se sloučenina obecného vzorce II kopuluje za přítomnosti báze s vhodným zbytkem nesoucím G aktivovaným odstupující skupinou -X. Odborníku v tomto oboru je známa řada takových odstupujících skupin; pro účely tohoto vynálezu se však jako odstupující skupině obvykle dává přednost atomu halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu - největší přednost se dává bromu. Při této kopulační reakci lze s úspěchem použít různých organických a anorganických bází, obvykle se však jako anorganické báze přednostně používá uhličitanu draselného. Při postupu C se kopulační reakce obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo acetonitrilu. _

Dále jsou popsány dva způsoby, které představují mírnou modifikaci výše popsané kopulační reakce, která spočívá v použitém rozpouštědle a bázi. Konkrétní provedení postupu C i jeho modifikací a fyzikálně chemická data pro sloučeniny takto připravené jsou uvedeny dále v příkladu 7.

Postup D •ě

Při postupu D, který je znázorněn v následujícím schématu, se sloučenina vzorce II kopuluje s vhodným substrátem nesoucím skupinu G Michaelovou adiční reakcí. Takové adiční reakce, jakož i jejich různé obměny, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Podrobnější diskusi Michaelovy adiční reakce je například možno nalézt v H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. vydání, W. A. Benjamin, lne., Menlo Park, CA, USA, 1972. Tyto adiční reakce se obvykle provádějí v protických rozpouštědlech, jako je voda, nižší alkoholy (například methanol nebo ethanol) nebo kyselina octová. V případě postupu D se obvykle dává přednost kyselině octové.

Podrobné provedení postupu D a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 8.

Postup E

Při postupu E, který je znázorněn v dále uvedeném schématu, se aktivovaná forma sloučeniny vzorce 70 z příkladu 7 převede na odpovídájídí amidový derivát reakcí s vhodně substituovaným aminem. Odborníku v tomto oboru bude známa řada různých způsobů amidace zbytků karboxylových kyselin.

«· r·

Tak například kyselinový substrát může být aktivován ve formě halogenidu kyseliny, jako chloridu kyseliny. Při alternativním způsobu aktivace karboxylových kyselin, kterému se dává přednost, se reakcí volné karboxylové kyseliny s vhodným karbodiimidem, například 1,1'-karbonyldiimidazolem (CDI) nebo, přednostně, hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, vytvoří aktivovaný meziprodukt. Tento způsob aktivace je podrobně popsán dále.

OH (1) (2)

Aktivace kyseliny -->

Amidace

CF3

Podrobné provedení postupu E a fyzikálně chemická data pro sloučeniny tímto způsobem připravené jsou uvedeny dále v příkladu 9.

(·

Postup F

Při postupu F, který je znázorněn v následujícím schématu, se prekursor obsahující redukovatelný zbytek, tj. skupinu G', převede na sloučeninu vzorce I. Je zřejmé, že za použití tohoto způsobu lze úspěšně transformovat řadu různých redukovatelných substrátů a zde uvedený způsob syntézy sloučeniny vzorce I redukcí karbonylové sloučeniny slouží pouze jako ilustrativní příklad, který vynález v žádném ohledu neomezuje. Pro účely tohoto postupu je vhodně substituovaný karbonylový derivát vzorce II' možno syntetizovat tak, že se sloučenina vzorce II nechá reagovat s karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou. V tomto případě se sloučenina vzorce II', [2-(thiofen-2-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluorraethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, převede na odpovídající • · * · · « · · · · · · ··· · · · ···· • · · · · · ··· ·. · ·

redukovanou formu vzorce I reakcí s vhodným redukčním činidlem. Jako příklady redukčních činidel vhodných pro tento účel je možno uvést tetrahydroboritan sodný, lithiumaluminiumhydrid a jiné vhodné borhydridové sloučeniny, katalytickou hydrogenaci atd. V případě tohoto postupu se obvykle dává přednost tetrahydroboritanu sodnému. Odborník v tomto oboru snadno stanoví, který rozpouštědlový systém je kompatibilní s jinými funkčními skupinami, které mohou být přítomny a povahu obsaženého redukovatelného zbytku. Jako příklady takových rozpouštědel je možno uvést například tetrahydrofuran, dimethylformamid, kyselinu octovou, methanol, ethanol apod. V závislosti na reaktivní povaze redukovatelného zbytku, může být potřebné provádět tento postup v provedení, které se mírně odlišuje od výše uvedeného popisu. Tato skutečnost je odborníkům v tomto oboru dobře známa.

Bližší podrobnosti o syntéze za použití postupu F a fyzikálně chemická data pro sloučeniny takto připravené jsou uvedeny dále v příkladu 10.

Postup G

Při postupu G, který je znázorněn v následujícím schématu, se ve sloučenině vzorce 67 z příkladu 6 derivatizuje za použití vhodné reakční sekvence, přednostně acylace, N-hydroxyethylový zbytek isochinolinového jádra. V případě,

I ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · * ·· ·· ·· ·· že je to možné, se takové derivatizační reakce, jako acylace, provádějí za přítomnosti báze. Účelně je možno použít například různých organických bází, jako triethylaminu, pyridinu, N,N'-dimethylaminopyridinu apod. Podobně lze také s úspěchem použít anorganických bází, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného apod. Při provádění postupu G se dává přednost organické bázi, jako N,N'-dimethylaminopyridinu. Jak již bylo zmíněno výše, v rámci schopností odborníka v tomto oboru je provést derivatizaci.N-hydroxyethylového zbytku jinak než acylačními transformacemi popsanými v postupu G, takže uvedený popis acylační transformace zde slouží pouze jako příklad, na který se tento vynález neomezuje.

Konkrétní významy skupiny -G je možno nalézt v příkladu 11, kde jsou rovněž podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data.

Postup H

Celý postup H je znázorněn ve dvou dále uvedených schématech.

Ve stupni 1 při postupu H se sloučenina vzorce 49 z příkladu 6 hydrolyzuje na volnou N-aminoethylovou sloučeninu vzorce 49. Při provádění způsobu H se sloučenina vzorce 94 nejúčelněji izoluje ve formě volné báze. Odborníku v tomto oboru však bude zřejmé, že pokud je to žádoucí, může tento substrát tvořit řadu různých adičních solí s kyselinami.

9999

9 ·♦··

99 • · · ·· · 9 « « 9 • 9 9 ·9φ 9 9 9 9 • 9 ««99 9 · « 9 9 · . _ 9 9 9 · 9999 9999 — 43 — ·· ·· ·· »· ·· ♦ ·

Tyto formy adičních solí s kyselinami lze připravovat způsobem popsaným dále.

Stupeň 1

Ve stupni 2 postupu H se N-aminoethylový zbytek isochinolinového kruhu ve sloučenině vzorce 94 derivatizuje za použití vhodné syntetické sekvence, přednostně amidace. N-Aminoethylový zbytek sloučeniny vzorce 94 je možno amidovat pomocí různých reakčních činidel, jako jsou karboxylové kyseliny, halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, isokyanáty, isothiokyanáty a podobná činidla, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Amidační postup H se možno provádět za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze a je-li to vhodné, lze dále použít vhodného aktivačního činidla, jako 1,1'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Provádění této derivatizace jiným způsobem, než je amidační transformace popsaná výše v postupu H, plně spadá do kompetence odborníka v tomto oboru a výše uvedený popis tohoto postupu je nutno chápat pouze jako neomezující příklad. Při syntéze určitých sloučenin došlo k mírným změnám, co se týče zvoleného

- 44 I · · I ·· ·· ·· «· r * · <

» « » <

» · · 4 » · · 4 ·· fc· amidačního činidla. Podrobnosti o těchto změnách jsou uvedeny v příkladu 12.

Konkrétní významy skupiny -G, jakož i podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data je možno nalézt v příkladu 12.

Postup I

Celý postup I je znázorněn ve dvou následujících schématech.

Ve stupni 1 postupu I se sloučenina vzotce 61 z příkladu 6 odblokuje za vzniku sloučeniny vzorce 106.

V tomto případě bylo použito katalytické hydrogenace, ačkoliv odborníku v tomto oboru budou známy i jiné způsoby deprotekce.

(106)

Ve stupni 2 postupu I se dusík piperidinového kruhu ve sloučenině vzorce 106 derivatizuje pomocí vhodné funkční skupiny, přednostně alkylskupiny nebo acylskupiny. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že je na tento dusíkový atom možno zavádět i jiné substituenty, než které jsou uvedeny výše.

κ·

cf₃

Pro účely tohoto vynálezu je přednostní alkylové nebo acylové substituenty možno zavádět známými způsoby. Alkylační postupy lze provádět tak, že se aminový substrát uvede do styku s alkylačním činidlem, například alkylhalogenidem, nebo přednostně tak, že se amin alkyluje reduktivním aminačním postupem, jaký je například popsán v postupu A. Acylace se přednostně provádí podobným postupem, jaký je popsán výše v postupu H.

Neomezující významy skupiny -G, jakož i podrobnosti o syntéze a fyzikálně chemická data související se způsobem I jsou uvedeny dále v příkladu 13.

Postup J ίο

Při postupu J, který je znázorněn dále, se kyanoethylskupina ve sloučenině vzorce 74 z příkladu 7 cyklizuje za použití hydrazidu kyseliny mravenčí za přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina vzorce 111. Nitrilový zbytek sloučeniny vzorce 74 může být předposledním prekursorem jiných heterocyklických kruhových systémů a výše popsaný způsob slouží pouze jako ilustrativní příklad.

• ·· ·

Podrobnosti o přípravě sloučeniny vzorce 111 a fyzikálně chemická data, která se k ní vztahují, je možno nalézt dále v příkladu 14.

Pro izolaci sloučenin podle vynálezu je možno použít konvenčních metod a/nebo technologií purifikace a separace, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tyto technologie zahrnují všechny typy chromatografie (vysoce účinnou kapalinovou chromatografii, sloupcovou chromatografii za použití běžných adsorbentů, jako je silikagel a chromatografii na tenké vrstvě), rekrystalizaci a diferenciální extrakční technologie (tj. extrakční postupy typu kapalina-kapalina).

Sloučeniny popsané v tomto popisu jsou schopny tvořit kationtové soli, jako adiční soli s kyselinami a pod označením farmaceuticky vhodné soli se rozumí například takové soli, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, atd. Uvedený výčet solí nepředstavuje pro rozsah vynálezu žádné omezení. U mnoha sloučenin jsou možné polyadiční soli. Všechny tyto soli mohou být hydratovány nebo solvatovány.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, včetně solí sloučeniny vzorce II, se snadno připravují • · • ·· · • · · · · ·« ·· · · reakcí bázické formy těchto sloučenin s vhodnou kyselinou. Jedná-li se o sůl s jednosytnou kyselinou (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogensůl dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát nebo sukcinát) nebo dihydrogensůl trojsytné kyseliny (například dihydrogenfosfát nebo citrát), používá se alespoň jednoho molárního ekvivalentu a obvykle molárního nadbytku příslušné kyseliny. Když jsou však požadovány takové soli, jako jsou sulfáty, hemisukcináty, hydrogenfosfáty nebo fosfáty, obvykle se používá příslušného přesného stechiometrického ekvivalentu kyseliny. Volná báze se obvykle spojuje s kyselinou v pomocném rozpouštědle, v němž se požadovaná sůl sráží. Izolaci soli lze provést i jiným způsobem, například zkoncentrováním matečného louhu a/nebo přídavkem nerozpouštědla.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, a proto se jich obvykle používá v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly vhodnými pro zpracování na orální dávkovači formy. Vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, nosiče zahrnují inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina bude v takových farmaceutických prostředcích přítomna v množství postačujícím pro zajištění požadovaného dávkového množství ležícího v rozmezí uvedeném dále. Pro orální podávání lze tedy sloučeniny podle vynálezu kombinovat s vhodnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a zpracovávat na kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty apod.

Tablety, pilule, kapsle apod. mohou také obsahovat pojivá, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je fosforečnan vápenatý, rozvol-

ňovadla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselina alginová, mazadla, jako je stearan hořečnatý a sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Pokud je dávkovači jednotkovou formou kapsle, může prostředek obsahovat kromě látek výše uvedeného typu také kapalný nosič, jako mastný olej.

Další látky mohou být přítomny v podobě povlaků nebo za účelem modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy a elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharosu, jako sladidlo, methyl- a propylparaben, jako konzervační činidlo a dále též mohou obsahovat barvivo a ochucovací látku, jako je třešňové nebo pomerančové aroma.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně. Pro parenterální podávání se hodí prostředky, které lze získat smísením sloučenin podle vynálezu se sterilními vodnými nebo organickými médii za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin je možno připravovat ve vodě, k níž je přidána vhodná povrchově aktivní látka, jako hydroxypropylcelulosa. Disperze lze také připravovat v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě nebo polyolu (například glycerolu, propylenglykolu a kapalném polyethylenglykolu) nebo jejich vhodných směsích, rostlinném oleji, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a směsích těchto látek v olejích. Použít lze i vodných roztoků vodorozpustných farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu. Za běžných podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační činidlo zabraňující růstu mikroorganismů. Injekční roztoky vyrobené výše uvedeným způsobem je možno podávat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro časově odloženou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být získaná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno aplikovat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a plísně. Takové formy je možno sterilizovat, například tak, že se kompozice přefiltruje přes filtr zachycující bakterie, do kompozice se začlenění sterilizačního činidla nebo se kompozice ozáří nebo zahřeje, v případě, že je ozáření nebo zahřátí vhodné a kompatibilní s formulací léčiva.

Jako příklady dalších farmaceutických formulací je například možno mj. uvést čípky, sublinguální tablety, topické dávkovači formy apod., které lze připravovat za použití postupů, které jsou v tomto oboru obecně přijímány.

Dávkování sloučenin obecného vzorce I se bude obecně měnit v závislosti na faktorech, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru, jako je prudkost léčené choroby a způsob podávání. Obvykle se budou sloučeniny obecného vzorce I podávat teplokrevným živočichům (jako je člověk) tak, aby se dosáhlo účinné dávky. Obvykle se bude denní dávka podávat najednou nebo v několika dílčích dávkách, přičemž celková vhodná denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 15, přednostně od asi 1 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Obdržená celková denní dávka bude tedy ležet v rozmezí od 1 do 1000 mg, přednostně od 5 do 350 mg. Výše uvedená dávková množství je však třeba chápat jako příklady průměrných případů; v jednotlivých případech se může použít množství vyšších nebo nižších, než jsou uvedená rozmezí dávek a takové odchylky nebudou představovat únik z rozsahu tohoto vynálezu.

• · ··· ·

Zkoušené sloučeniny jsou považovány za účinné, pokud se jejich účinnost prokáže kterýmkoliv z dále uvedených testů.

Účinnost sloučenin podl'e vynálezu je možno zjištovat měřením inhibice sekrece Apo B v buňkách HepG2.

Buňky HepG2 se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglesově médiu s přídavkem 10 % fetálního hovězího séra (růstové médium; Gibco) v 96 jamkových kultivačních miskách ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého tak dlouho, dokud se nedosáhne přibližně 70% konfluence. Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 až 20mM a vzniklý roztok se dále zředí růstovým médiem na lmM koncentraci. Vzniklý zásobní roztok se sériově ředí v poměru 1 : 1 růstovým médiem a do jednotlivých jamek 96-jamkových kultivačních misek obsahujících buňky HepG2 se přidá vždy 100 ml získaného ředěného roztoku. Po 24 hodinách se odebere růstové médium a specifickým testem ELISA se měří koncentrace apo B a pro kontrolu také apo AI. Inhibitory se identifikují jako sloučeniny, které snižují sekreci apo B do média, aniž by ovlivňovaly sekreci Apo AI. Zkouška ELISA na Apo B se provádí takto; Monoklonální protilátka proti humánnímu apo B (Chemicon) se zředí na koncentraci 5 mg/ml fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného a azidu sodného (PBS+0,02 % azidu sodného) (pufr: 8,76 g/litr chloridu sodného, 0,385 g/litr dihydrogenfosforečnanu draselného a 1,25 g/litr hydrogenfosforečnanu draselného) a 100 ml vzniklého přípravku se přidá do každé jamky 96-jamkové misky (NUNC Maxisorb). Po inkubaci přes noc při teplotě místnosti se odstraní roztok protilátky a jamky se 3 x promyjí kombinací PBS/azid. Nespecifická místa na plastu se blokují inkubací jamek po dobu 1 až 3 hodin s roztokem o koncentraci 10 g/litr hovězího sérového albuminu (BSA) v médiu PBS/azid. Do každé jamky se přidá • » · · · · *· *·

100 μΐ růstového média odebraného od buněk HepG2 nebo apo B standardů o různém zředění (0,004% Tween 20/1% BSA v PBS/azid), načež následuje 18-hodinová inkubace. Z jamek se odtáhne kapalná fáze a jamky se třikrát promyjí (0,1% Tween 20 v PBŠ), načež se k nim přidá vždy 100 ml sekundární protilátky ve zředění 1 : 1 000, kterou je kozí antihumánní apo B (Chemicon). Po tříhodinové inkubaci při teplotě místnosti se roztok odtáhne a jamky se znovu třikrát promyjí výše uvedeným způsobem. Potom se do každé jamky přidá 100 ml králičího protikozího IgG konjugovaného s alkalickou fosfatasou (Sigma) zředěného v poměru 1 : 1 600 v PBS/1% BSA/2mM chlorid horečnatý a jamky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Kapalná fáze se znovu odsaje, jamky se čtyřikrát promyjí výše uvedeným způsobem a do každé jamky se přidá 100 ml roztoku p-nitrofenylfosfátu (pNPP, Sigma) o koncentraci 1 mg/ml ve 25mM hydrogenuhličitanu sodném/2mM chloridu hořečnatém o pH 9,5. Po 20 až 30minutové inkubaci se reakce ukončí přídavkem 50 ml 0,2M roztoku hydroxidu sodného. Měří se absorbance v každé jamce při 405 nm a od naměřené hodnoty se vždy odečte hodnota pozadí při 650 nm. Koncentrace apo B se vypočítá ze standardní křivky sestrojené z výsledků paralelních měření prováděných za použití purifikovaných LDL standardů. Koncentrace apo AI se měří analogickým postupem, pouze s tím rozdílem, že se místo protilátek pro apo B použije protilátek pro apo AI (Chemicon) a inkubace antigenu se provádí při 37°C místo při teplotě místnosti.

Účinnost lze také potvrdit zkouškou, při níž se přímo zjišťuje, zda zkoušená sloučenina inhibuje aktivitu MTP.

Inhibici aktivity MTP zkoušenou sloučeninou je možno kvantifikovat na základě sledování inhibice přenosu radioizotopem značeného triglyceridu z donorních vesikul do

akceptorních vesikul za přítomnosti rozpustného humánního MTP. Způsob přípravy MTP je založen na metodě, kterou popsali Wetterau a Zilversmit v Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610. V krátkosti lze tento postup popsat takto: Kousky lidských jater zmrazené při teplotě -80 °C se nechají roztát na ledu, rozmělní se a několikrát propláchnou ledově chladným 0,25M roztokem sacharosy. Všechny následující stupně se provádějí na ledu. Za použití Potter-Elvehiemovy teflonové třecí misky se vyrobí 50% homogenát v 0,25M roztoku sacharosy. Tento homogenát se zředí v poměru 1 : 1 0,25M roztokem sacharosy a zředěná směs se 20 minut odstřeďuje při 10 000 x g při teplotě 4°C. Získaná peleta sě resuspenduje v roztoku sacharosy a znovu 20 minut odstřeďuje při 10 000 x g. Supernatanty se spojí a mikrosomy se peletizují 75minutovou centrifugací při 105 000 x g. Supernatant se zahodí a mikrosomální peleta se suspenduje v minimálním objemu 0,25M sacharosy, suspenze se zředí na koncentraci 3 ml/g (vztaženo na výchozí hmotnost jater) 0,15M pufrem Tris-HCl o pH 8,0. Získaná suspenze se rozdělí do 12 frakcí a centrifuguje se 75 minut při 105 000 x g. Supernatanty se zahodí a mikrosomální pelety se skladují ve zmrazeném stavu při -80°C až do použití. Pro přípravu MTP před vlastním prováděním zkoušky se roztátá peleta suspenduje ve 12 ml chladného 50mM Tris-HCl, 50mM chloridu draselného, 5mM chloridu hořečnatého o pH 7,4 a k suspenzi se za míchání pomalu přidává 1,2 ml 0,54% roztoku deoxycholátu (pH 7,4), aby mikrosomální membrána popraskala. Po 30 minutoyé inkubaci na ledu za mírného míchání se suspenze 75 minut odstřeďuje při 105 000 x g. Supernatant obsahující rozpustný protein MTP se 2 až 3 dny dialýzuje se 4 výměnami zkouškového pufru (150mM Tris-HCl, 40mM chlorid sodný, lmM EDTA, 0,02% azid sodný, pH 7,4). MTP z humánních jater se skladuje při 4“C a těsně před použitím se zředí v poměru 1 : 5 zkouškovým pufrem. Přípravky MTP nevykazují žádnou významnou ztrátu přenosové aktivity při skladování až do 30 dnů.

Liposomy se připraví pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti z disperse 400mM vaječného fosfatidylcholinu (PC), 75mM kardiolipinu z hovězího srdce a 0,82mM [¹⁴C]-trioleinu (110 Ci/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Přidají se vhodná množství lipidů v chloroformu a přípravek se vysuší pod proudem dusíku a potom hydrátuje zkouškovým pufrem. Akceptorní liposomy se připraví pod atmosférou dusíku z disperse l,2mM PC, 2,3mM trioleinu a 30pM [³H]-PC (50 Ci/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Donorní a akceptorní liposomy se 2 hodiny odstřeďují při 160 000 x g při teplotě 7°C. Vrchních 80 % supernatantu s obsahem malých unilamelárních liposomů se opatrně oddělí a uloží při 4°C až do doby použití na přenosové zkoušky.

Aktivita MTP se měří za použití přenosové zkoušky, která se zahájí smícháním donorních a akceptorních vesikul s rozpustným MTP a zkoušenou sloučeninou. Ke 100 μΐ buď 5% BSA (kontrolní pokus), nebo 5% BSA s obsahem zkoušené sloučeniny se přidá 500 ml zkouškového pufru, 100 ml donorních liposomů, 200 ml akceptorních liposomů a 100 ml zředěného proteinu MTP. Po 45 minutové inkubaci při 37°C se přenos triglyceridů zastaví přídavkem 500 ml suspenze DEAE celulosy ve zkouškovém pufru o koncentraci 500 g/1. Směs se 4 minuty míchá a potom se donorní liposomy vázané k DEAE celulose nechají selektivně sedimentovat v průběhu nízkorychlostní centrifugace. Spočítají se impulsy ³H a ¹⁴C v alikvotu supernatantu obsahujícího akceptorní liposomy a zjištěných hodnot se použije pro výpočet procentického množství získaných akceptorních liposomů a přenosu triglyceridu (procenta) za použití kinetiky prvního řádu. Inhibice přenosu triglyceridů zkoušenou sloučeninou se projeví poklesem radioaktivity ¹⁴C ve srovnání s kontrolními vzorky získanými bez použití zkoušené sloučeniny.

• 9

Účinnost zkoušených sloučenin jako inhibitorů MTP je také možno měřit in vivo za použití následující zkoušky.

Myším samcům (o hmotnosti 20 až 30 g, různé kmeny) se orální sondou podá v množství 0,25 ml/25 g tělesné hmotnosti zkoušená sloučenina suspendovaná ve vodném 0,5% roztoku methylcelulosy. Roztoky sloučenin se dávkují buď opakovaně v průběhu několika dnů nebo, alternativně, jednou v době 90 minut před usmrcením myší a shromážděním krve za účelem přípravy séra. Sérum se zkouší na koncentraci triglyceridu za použití obchodně dostupné soupravy pro enzymatické stanovení (Triglyceride G; Wako Fine Chemicals). Inhibitory MTP se identifikují na základě schopnosti snižovat hladinu triglyceridů v séru ve srovnání s kontrolním pokusem, při němž se myším podává pouze vehikulum.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

·« ···· • · · • ♦ ·

a

Příklady provedení vynálezu

Příklad

V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 1 až 7 a II podle schématu 1. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 1.

N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamid (1)

Smísí se 500 g (1,78 mol) hydrobromidu 2-(4-bromfenyl)ethylaminu, 1 litr (12,4 mol) ethylformiátu a 248 ml (1,78 mol) triethylaminu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, smísí vždy.s 1 litrem deionizované vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje 1 litrem vody a 1 litrem vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 378 g pevné látky.

MS (Cl): 245 (M+NH₄ ⁺)

Hydrochlorid 7-brom-3,4-dihydroisochinolinu (2) kg kyseliny polyfosforečné ve 12litrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem se za míchání zahřejí na 150°C a za mícháníse k nim ve třech 176,7g dávkách přidá celkem 530 g (3,75 mol) oxidu fosforečného. Jakmile se oxid fosforečný rozpustí, ke vzniklému roztoku se přidá 378 g (1,66 mol)

N-[2-(4-bromfenyl)ethyljformamidu. Reakční teplota se poté zvýší na 200°C a na této hodnotě udržuje po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs nechá zchladnout na 160°C a nalije na 16 litrů ledu. Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá, 10M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12 a extrahuje třikrát 3 litry methylenchloridu. Spojené organické vrstvy ·· ···· 4 · ·

4 · • · · · · ·

• < 4 4 • · · · ·· 4 4 se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 2,5 litru methanolu a výsledný roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Vzniklý‘roztok se zkoncentruje na objem 1 litru a přidá se k němu 1 litr diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se 219 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.

MS (Cl): 210 (M+H⁺)

».· ' %

7-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3)

Smísí se celkem 219 g (0,89 mol) hydrochloridu 7-brom-3,4-dihydroisochinolinu a 1,5 litru vody. Vzniklá směs se zahřeje na 50°C a během 0,5 hodiny se k ní po dávkách přidá celkem 33,7 g (0,89 mol) tetrahydroboritanu sodného, přičemž se teplota zvýší na 62°C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu okolí a extrahuje třikrát 1 litrem methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 173 g oleje.

MS (Cl): 212 (M+H⁺)

7-Brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4)

173 g (0,813 mol) 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 5litrové tříhrdlé reakční nádobě, s kulatým dnem se opatrně rozpustí v 950 ml koncentrované kyseliny sírové.

, Výsledný roztok se ochladí na -5°C a přikape se k němu roztok 82,7 g (0,816 mol) dusičnanu draselného v 1 litru koncentrované kyseliny sírové. Po dokončení přídavku se reakční směs 15 minut udržuje při -5°C a nalije na 3 litry ledu. Výsledná směs se 50% roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 14 a zásaditý roztok se extrahuje třikrát 1 litrem methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí ·· 99·9 •9 ····

9·

litrem vody a 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje na 201 g oleje. Tento olejovitý zbytek se předem naadsorbuje na silikagel a umístí na sloupec 4 kg silikagelu, který se eluuje gradientem 1 až 5% methanolu v methylenchloridu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Získá se 115 g pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,10 _Pi (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H) %

terč.Butylester 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (5)

Smísí se 115g (0,447 mol) vzorek 7-brom-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 45,2 g (0,447 mol) triethylaminu, 97,5 g (0,447 mol) diterc.butyldikarbonátu, 3,2 litru dioxanu a 0,5 litru vody. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí a zkoncentruje, aby se odstranil dioxan. Ke zbytku se přidá 1 litr nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dvakrát 1 litrem methylenchloridu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledná pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá 118 g pevného produktu.

^H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,42 (s, 9H) terč.Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2• -karboxylové kyseliny (6)

Směs 59 g (0,16 mol) terc.butylesteru 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, 10 g 5% palladia na uhličitanu vápenatém a 49 g octanu amonného v 1 litru kyseliny octové se 5 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení. Reakční směs se přefiltruje, zkoncentruje

a zbytek se 4M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se 40 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H) terč.Butylester 6-[(4'-trifluormethylbifeny1-2-karbony1)amino]-3,4-dihydřo-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (7)

7,6g (29 mmol) vzorek 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, 7,1 g (29 mmol) terč.butylesteru 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny,

100 mg DMAP a 6,1 g (32 mmol) EDCI se 12 hodin nechá reagovat ve 130 ml methylenchloridu. Reakční směs se extrahuje 2 x 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 2 x 150 ml 1M hydroxidu sodného, 150 ml vody a vodným roztokem chloridu sodného a poté zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě béžové pěny.

MS (CX): 519 (M+Na⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 4,49 (s, 2H), 3,60 (t,2H), 2,77 (t, 2H) (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)

Směs 4 g (8 mmol) terč.butylesteru 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny a 6 ml (78 mmol) trifluoroctové kyseliny se 5 hodin míchá v 60 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá methylenchlorid (40 ml). Organická vrstva se promyje 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická k

• a * a·a t · · ♦ · « · · · a • · · a · a • · · · a · ·· aa aa ·· a· vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,1 g pevné látky.

MS (Cl): 397 (M+H⁺)

Příklad 2

V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 8 až 13 podle schématu 2. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu

2.

Dimethylester 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (8)

Roztok 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (75 g, 372 mmól) v dimethylmalonátu (900 ml) se 15 minut proplachuje dusíkem a v jedné dávce se k němu přidá methoxid sodný (48,3 g, 894 mmol). Výsledná směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 48°C. Po 15 minutách se k ní v jedné dávce přidá bromid měďný (5,4 g, 37 mmol) a výsledná směs se 24 hodin, zahřívá na 70°C. Reakce je podle NMR dokončena ze 70 %. Reakční směs se poté 5 hodin zahřívá na 85°C, aby došlo k úplnému spotřebování zbývající 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (900 ml) a poté hexany (900 ml). Vodná vrstva se oddělí, přidá sek ní toluen (900 ml), vzniklá směs se přefiltruje a vodná vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se přidá čerstvý toluen (1800 ml) a dvoufázová směs se kyselí 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (90 ml). Vyloučí se bílá sraženina a výsledná směs se 18 hodin míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá bílá pevná látka (78,1 g, 70 %) o teplotě tání 153°C. ·*·Η NMR (DMSO): δ 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H) • · « ** · ** ·♦*»

¹³C NMR (DMSO): δ 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8, 132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4

Analýza pro Ο-^Η-^ΝΟθ: vypočteno: C 48,49, H 3,73, N 4,71, nalezeno: C 48,27, H 3,72, N 4,76

2-Karboxymethyl-4-nitrobenzoová kyselina (9)

K roztoku dimethylesteru 2-(karboxy-5-nitrofenylma lonové kyseliny (25,0 g, 84 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá hydroxid sodný (5 g, 125 mmol) ve vodě (200 ml). Po 3 hodinách je reakce úplná. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní methanol, zbytek se ochladí na 0 a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (37 ml). Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem (200 ml, poté 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se poté přidá methylenchlorid (30 ml). Vzniklá bílá pevná látka se dfiltruje a vysuší. Získá se 19,3 g produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182°C.

IR (KBr): 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm”¹ ^XH NMR (DMSO): δ 172,3, 167,5, 149,2, 138,8, 137,3, 132,1, 127,2, 122,4, 39,8

Analýza pro CgH₁₇NO₆: C 48,01, H 3,13, N 6,22, nalezeno: C 47,67, H 3,19, N 6,31

2-(2-Hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (11) přes alternativní meziprodukt (10)

Směs 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (13 g, 57,7 mmol), acetanhydridu (5,45 ml, 57,7 mmol) a toluenu (130 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 6-nitroisochroman-l,3-dion (sloučenina 10 ve schématu 2) ve formě žluté pevné látky (10,51 g, 88 %). K roztoku 6-nitroisochro ···« • · · • · · • · · · «· μ

9« 9999 • · · • · · • « ·

9 9) · ·· 99 ·· • 9 9 9 · 9 9 • · 9 9 • · 9 9 ♦ « 99 man-1,3-dionu (2 g, 9,66 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0°C během 40 minut přikape boran-tetrahydrofuranový komplex (35,6 ml, 1M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 18 hodin míchá při 25°C, ochladí na 0°C a rozloží methanolem (30 ml). Methanolická směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml) a organická fáze se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá vrstva se znovu promyje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a obsah ethanolu se odpařením za sníženého tlaku sníží na asi 2 ml. Výsledný roztok se přefiltruje přes silikagel za použití methylenchloridu (30 ml), aby se z něj odstranily nečistoty. Silikagel se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Vzniklá suspenze se přefiltruje, čímž se získá diol uvedený v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,38 g, 73 %).

2-(2-Hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (11)

Tetrahydrofuranový (60 ml) roztok 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (3,0 g, 13,3 mmol) se při 0°C během 15 minut smísí s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (53,3 ml, 53,3 mmol). Reakční směs se 18,5 hodiny míchá a poté rozloží směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 (3Ó ml). Ke vzniklé směsi se přidá voda (20 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se znovu promyje tetrahydrofuranem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (2,05 g, 78 %) o teplotě tání 79 až 81°C.

IR (KBr): 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm'¹ ¹³C NMR (DMSO): δ 149,1, 146,6, 139,2, +27,8, 124,3, 121,3, • · · ·

61,2, 60,6, 34,9

Analýza pro C_gH₁₁NO₄: C 54,82, H 5,62, N 7,10, nalezeno: 54,54, H 5,49, N 7,07

6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (12)

Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,63 mmol) se během 10 minut přikape k roztoku 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5,07 mmol) a triethylaminu (1,8 ml, 12,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,17 - 8,11 (m, 2H) , 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6 HZ, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H)

Reakční směs se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní methylenchlorid a zbytek se třikrát odpaří s tetrahydrofuranem (3 x 100 ml). Získaného produktu (1,9 g) se použije v následujícím stupni přímo, bez dalšího přečištění. K tomuto dimethansulfonátu (1,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78°C přidá amoniak (50 ml). Výsledná směs se 60 hodin zahřívá na 24°C, načež se z ní oddestiluje přebytek amoniaku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Získá se surový produkt (786 mg, 82 %). K tomuto surovému produktu se přidá toluen, vzniklý roztok se přefiltruje přes síran hořečnatý a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 721 mg (75 %) jantarově zbarveného oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,97 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H),

2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H) • · ··· · ··· ·· · • ·· · · ·· · · ·· · terč.Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (13)

K roztoku 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (840 mg, 4,71 mmol) v methylenchloridu (17 ml) s obsahem triethylaminu (0,72 ml, 5,17 mmol) se přidá BOC-anhydrid (1,44 ml, 6,26 mmol). Ke vzniklé směsi se po 5 hodinách přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo.

Získá se produkt ve formě světlé bílé pevné látky (1,2 g, 92 %) o teplotě tání 138 až 141°C.

IR (KBr): 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm¹ ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H) , 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H),

2,93 (t, J = 6 HZ, 2H), 1,49 (s, 9H) terč.Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (6) terč.Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny (82 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se 5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 5% platiny na uhlíku (50% vodná vlhkost, 10 mg) za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpošutědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů, jako elučního činidla. Získá se 42 mg (57 %) produktu uvedeného v nadpisu. IR (KBr): 3005, 297ř, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm^-1 ¹H NMR (CDC1₃): δ 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (m, J = 6 Hz, 4H),

2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H) • · · · • ·

- 64 Získaný produkt se poté výše popsaným způsobem nechá reagovat s aktivovanou formou 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, čímž se získá N-chráněný tetrahydroisochinolin (7), který se poté podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce II.

Příklad 3

V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 14, 15 a II podle schématu 3. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 3.

2-(5-Amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanol (14)

Platina na uhlíku (50% vodná vlhkost, 200 mg) se přidá k tetrahydrofuranovému (40 ml) roztoku 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. NMR ukáže, že reakce proběhla úplně za vzniku 2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanolu (sloučenina 14 ze schématu 3).

¹H ŇMR (CDC1₃): δ 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,54 - 6,50 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 - 2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H)

4'-Trifluromethylbifenyl-2-karbonylchlorid

Roztok 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové kyseliny (9,08 g, 34 mmol), thionylchloridu (12 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se pomocí NMR potvrdí úplnost reakce. Přebytek thionylchloridu se odstraní vytěsněním destilací s toluenem (56 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá

se chlorid kyseliny uvedený v nadpisu ve formě bílé pevné látky (9,46 g, 97 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,12 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,70 7,37 (m, 7H). ¹³C NMR (CD-jCl): δ (CO) 168.

[3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl)]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (15)

Z hydrogenační směsi popsané výše se odfiltruje katalyzátor, platina na uhlíku. K filtrátu se přidá triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) a k výsledné směsi se během 1 hodiny přikape tetrahydrofuranový (10 ml) roztok 4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylchloridu (1,44 g, 5 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát (40 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se předeštiluje s toluenem (3 x 40 ml) a odpaří. Získá se 2,11 g bílé pevné látky, která se resuspenduje v methylenchloridu (21 ml) a po 18 hodinách se odfiltruje produkt, který se poté vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,71 g, 81 %).

(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)

Methansulfonylchlorid (0,085 ml), se při 0°C přidá k roztoku [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (214 mg, 0,51 mmol) a triethylaminu (0,18 ml) v tetrahydrofuranu (8,5 ml). Po 30 minutách chromátografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se ochladí na -78°C a přidá se k ní amoniak v přebytku. Výsledná směs se 18 hodin míchá při 25°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml) a • ·

1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté se rozdělí vrstvy. Vodná fáze se vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Organická fáze se extrahuje methylenchloridem (4 x 10 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bílý pevný zbytek (108 mg), který se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu s 0,5 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (40 mg, 20 %).

’-Η NMR (CDC1₃) : δ 7,76 - 6,83 (m, 11H) , 3,89 (s, 2H) , 3,52 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H). ¹³C NMR (CD₃C1): δ (pouze alifatické uhlíky) 47,8, 43,6, 29,1

Příklad 4

V následujících příkladech syntézy jsou ilustrovány postupy popsané a znázorněné výše pro přípravu sloučenin vzorce 16 až 19 a II sekvencí reakcí podle schématu 4. Čísla uvedená v závorkách za názvem sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 4.

2-Benzyl-6-nitro-4H-isochinolin-l,3-dion (16)

K suspenzi dikyseliny (9) (55 g, 0,244 mol) v kyselině octové (550 ml) se přidá benzylamin (28,91 g, 0,27 mol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na. 115°C, ochladí na _ť, 25°C a přidá se k ní voda (450 ml). Vodná směs se 2 hodiny _(t míchá, načež se z ní odfiltruje produkt ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se promyje vodou (400 ml) a vysuší za vakua. Získá se 59,51 g (82 %) produktu.

³H NMR (DMSO): δ 8,29 - 8,20 (m, 3H), 7,3 - 7,19 (m, 5H) ,

5,03 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). IR 3076, 2976, 1712, 1669, 1618, 1528, 1338, 1308 cm^-1. Analýza pro ^ci6^Hi2^N2°4^: vypočteno:

C 64,83, H 4,08, N 9,46, nalezeno: C 64,72, H 3,97, N 9,49 ·» ···· ·· ···· ·· ·· • · · * · · · · ·

- 67 2-Benzyl-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (17)

K suspenzi tetrahydroboritanu sodného (2,13 g, 56,2 minol) v tetrahydrofuranu (56 ml) se při 0°C přikape etherát fluoridu boritého (9 ml, 73 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a při 0°C se k ní během 1,5 hodiny přidá dion (16) (5,0 g, 16,9 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml). Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 25°C a poté 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na 0°C a opatrně rozloží vodným 1M hydroxidem sodným (75 ml, 75 mmol), přičemž se teplota udržuje na asi 9°C. Rozložená reakční směs se 30 minut míchá při 0°C, 1 hodinu.při 25°C, hodin při 50°C, poté ochladí na 20°C a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 4,73 g světle hnědého oleje, jehož čistota je dostatečná, aby ho bylo možno použít v následujícím stupni.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,98 - 7,29 (m, 5H), 7,38 - 7,10 (m, 5H), 3,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H). IR 3064, 2940, 2794, 1589, 1518, 1492, 1347, 1315 cm^-1. Analýza pro ^C16^h16^N2°2^: vypočteno: C 71,50, H 6,00, N 10,44, nalezeno: C 70,76, H 5,99, N 10,33 (2-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (19) přes aminový me z iprodukt (18)

Tetrahydrofuranový (184 ml) roztok sloučeniny (17) (4,6 g, 17 mmol) se za přítomnosti oxidu platiny (230 mg) 18 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, k filtrátu se přidá oxid platiny (230 mg) a v hydrogenaci se pokračuje 72 hodin. Reakční směs se po dokon- 68 čení hydrogenace přefiltuje, čímž se získá tetrahydrofuranový roztok meziproduktu, 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylaminu (18). K tomuto tetrahydrofuranovému roztoku se přidá triethylamin a poté po kapkách 4'-trifluormethylbif enyl-2-karbonylchlorid z příkladu 3 (4,88 g, 17 mmol). Výsledná směs se poté 17 hodin míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a vodná směs se 3 hodiny míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 5,93 g (71 %) sloučeniny (19) ve formě bílé pevné látky.

(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce II)

Methanol (65 ml) a tetrahydrofuran (135 ml) se pod atmosférou dusíku přidají k hydroxidu palladnatému na uhlíku (1,5 g, 50% vodná vlhkost) a ke vzniklé směsi se přidá amin (19) (5,0 g, 10,3 mmol) z předchozího příkladu a mravenčan amonný (6,48 g, 103 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí na 25°C a přefiltruje. K filtrátu se přidá vodný hydroxid sodný (1M, 10 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní organická rozpouštědla a ke zbytku se přidá voda (40 ml). Vodná směs se 2 hodiny míchá a filtrací se oddělí surový produkt, který se vysuší. Získá se 4,09 g pevné látky, která se suspenduje ve směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 3 : 1 (40 ml). Výsledná směs se 2 hodiy míchá. Čistý produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (3,74 g, 92 %).

p-Toluensulfonátová sůl (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II)

4444 • · · 4 4 4 ···· 44 ··

4 4 .4 4 4 4

4 · ·44·

- 69 Vzorek (1,13 g, 2,85 mmol) sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 3 ml ethylacetátu. K výslednému roztoku se přidá p-toluensulfonová kyseliny (436 mg, 2,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Pevný produkt se vysuší za vakua, čímž se získá 1,097 g titulní p-toluensulfonátové soli o teplotě tání 187°C.

¹H NMR (250 MHz, DMSO): δ 10,47 (s, 1H), 7,73 - 6,94 (m, 16H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H)

Následující příklady syntézy slouží pro ilustraci postupů znázorněných a popsaných výše v postupech A až J pro syntézu sloučenin obecného vzorce I znázorněného výše.

Příklad 5

Sloučeniny 20 až 39

Sloučeniny uvedené dále se připraví způsobem popsaným výše v postupu A. Následující způsob syntézy slouží jako příklad ilustrující postup A.

Sloučenina 20

G představuje skupinu vzorce

(2-Fenethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

400mg (1,01 mmol) vzorek sloučeniny vzorce II, fenylacetaldehyd (121 mg, 1,01 mol), triaceoxyborhydrid φ φ φφφφ

- 70 sodný (320 mg, 1,52 mmol) a kyselina octová (61 mg, 1,01 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem, výsledná směs se promyje 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.

MS (Cl): 501 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHZ, CDC1₃): δ 3,65 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,87 (m, 4H)

Následující sloučeniny se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 20.

Sloučenina 21

G představuje skupinu -CH₂CH₃ (2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid

4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 425 (M+H⁺) l-H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,55 (s, 2H) , 2,83 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,17 (t, 3H)

Sloučenina 22

G představuje skupinu -(CH₂)₂CH₃ ( 2-n-Propyl-l ,2,3, 4-tetrahydroisochinolin.-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 439 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHZ, CDC1₃): δ 3,55 (s, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,44 (q, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,94 (t, 2H)

Sloučenina 23

G představuje skupinu -CH₂C(CH₃)₃

·· ·«·· [2-(2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 467 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 3,64 (s, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 0,89 (s, 9H)

Sloučenina 24

G představuje skupinu vzorce

V/ [2-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 515 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 3.55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 1,91 (m, 2H)

Sloučenina 25

G představuje skupinu -CH(CH₃)₂ (2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 440 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,65 (s, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,11 (d, 6H)

Sloučenina 26

G představuje skupinu vzorce

• · · 9. * · ·· ·· w · · · · * » · • · · * · · · »·· · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 (2-cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylove kyseliny MS (Cl): 479 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,71 (s, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,45 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (m, 5H)

Sloučenina 27

[2-(tetrahydropyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 481 (M+H⁺) ^TH NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 4,04 (dd, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,82 (d, 2H), 1,70 (dt, 2H)

Sloučenina 28

G představuje skupinu vzorce -(CH₂)₂C(CH₃)₃ [2-(3,3-dimethylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 482 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,93 (s, 9H)

Následující sloučeniny se syntetizují za použití modifikovaného postupu A. Dále je obecně popsán tento modifikovaný postup a jsou uvedeny sloučeniny, které se jím připraví.

·« »»·· ** ··«· *φ ·* « φ φ · · * «φφφ • · · · · · ·«** φ · φφφ φ · φ φ φ · * « · « φ φφφφ ··«· • Φ ·· «φ »· <· ··

Roztok vhodně substituovaného aldehydu (7,5 μπιοί), sloučeniny vzorce II (5 μπιοί), kyseliny octové (7,5 μπιοί) a triacetoxyborhydridu sodného (10 μπιοί) ve 300 μΐ 1,2-dichlorethanu se 60 hodin třepe při teplotě okolí. Z reakční směsi se oddělí 7,5μ1 vzorek, který se za účelem provedení TLC a MS analýz zředí methanolem (93 μΐ). Zbývající vzorek se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Surová pevná látka se rozpustí v 500 μΐ ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 300 μΐ 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.

Sloučenina 29

G představuje skupinu -(CH₂)₂CH(CH₃)CH₃ [2-(3-methylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 467 (M+H⁺)

Sloučenina 30

G představuje skupinu -(CH₂)₆CH₃ (2-n-heptyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 495 (M+H⁺)

Sloučenina 31

G představuje skupinu -CH₂COCH₃ [2-(2-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 453 (M+H⁺)

Sloučenina 32

G představuje skupinu -CH₂CH(CH₃)₂

- 74’ -·* (2-isobutyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 453 (M+H⁺)

G představuje skupinu

[2-(2,2-difenylethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 577 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,30 (t, 1H), 3,61 (s, 2H)

Sloučenina 34

{2-[2-(2,6,6-trimethylcyklohex-l-enyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl -2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 547 (M+H⁺)

Sloučenina 35

G představuje skupinu -(CH₂)₁₁CH₃ (2-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 565 (M+H⁺)

73*• ·

Sloučenina 36

G představuje skupinu -CH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)2 [2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylJamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 511 (M+H⁺)

Sloučenina 37

[2-(3-furan-2-yl-2-methylaííyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 517 (M+H⁺)

Sloučenina 38

G představuje skupinu -(CH₂)₂CH(CH₃)SCH₃ [2-(3-methylsulfanylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 499 (M+H⁺) í·

Sloučenina 39

O {2—[2—(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 570 (M+H⁺)

Příklad 6

Sloučeniny 40 až 67

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu B výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu B.

Sloučenina 40

G = -(CH₂)₃CH₃ (2-n-Butyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,55 mmol) se při 0°C přidá k roztoku sloučeniny (15) (0,30 g, 0,723 mmol) a triethylaminu (0,25 ml, 1,79 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml). Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá celkem 1,06 g (14,4 mmol) n-butylaminu. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, methylenchloridový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití gradientu 0 až 8% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. MS (Cl): 453 (M+H⁺)

ÁH NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,43 (s, 2H) , 2,70 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,88 (t,

3H) • · • ·

Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 40.

Sloučenina 41

G představuje skupinu

CH₃

[2-(1-(R)-fenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 501 (M+H⁺) ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,75 (s, 2H), 1,45 (d, 3H)

Sloučenina 42

G představuje skupinu

(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 473 (M+H⁺) ^TH NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,29 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H)

Sloučenina 43

G představuje skupinu

[2-(2-morfolin-4-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 510 (M+H⁺) • · · · · · • ·

- 78··^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,49 (s, 2H)

Sloučenina 44

G představuje skupinu -CH₂CF₃ [2-(2,2,2-trifluorethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 479 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,72 (s, 2H)

Sloučenina 45

G představuje skupinu -(CH₂)₂N(CH₃)₂ [ 2- ( 2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4¹-trifluormethylbifeny1-2-karboxylove kyseliny MS (Cl): 468 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,48 (s, 2H) , 2,14 (s, 6H)

Sloučenina 46

G představuje skupinu -(CH₂)₄N(CH₃)₂ [2—(2-dimethylaminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 496 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,43 (s, 2H), 2,11 (ε, 6H)

Sloučenina 47

G představuje skupinu -(CH₂)₂OCH₃ [ 2-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 455 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,50 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (m, 6H) /

·· ··♦·

— 79**~· ··

Sloučenina 48

G představuje skupinu -(CH₂)₃OH [2-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 455 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,47 (s, 4H)

Sloučenina 49

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCH₃ [2-(2-acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 482 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,50 (s, 2H), 1,79 (s, 3H)

Sloučenina 50

G představuje skupinu ch₂ ch₃ [2—(2-methylallyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 451 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 4,90 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,70 (s, 3H)

Sloučenina 51

G představuje skupinu -(CH₂)₂F [2-(2-fluorethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 443 (M+H⁺)

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,67 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,55 (S, 2H)

Sloučenina 52

G představuje skupinu ch₃ { 2- [ 2- (l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 504 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H)

Sloučenina 53

G představuje skupinu -(CH₂)₃N(CH₃)₂ [2-(3-dimethylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 482 (M+H⁺) ^H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H) , 2,10 (s, 6H)

Sloučenina 54

[2-(3,3-difenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 591 (M+H⁺) ^H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,02 (t, 1H) , 3,43 (s, 2H) ·· ·*»« ·· ····

- 81'

Sloučenina 55

G představuje skupinu -CH₂CN (2-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,90 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H)

Sloučenina 56

G představuje skupinu -(CH₂)₅CH₃ (2-n-hexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 481 (M+H⁺) ^H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H) , 0,85 (t, 3H)

MS (Cl): 469 (M+H ) ¹H NMR (300 MHz, DMSO):

Sloučenina 57

G představuje skupinu -(CH₂)₂OCH₂CH₃ [2-(2-ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny δ 3,53 (m, 4H), 1,10 (t, 3H)

Sloučenina 58

G představuje skupinu

(2-benzhydryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 563 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 3,41 (s, 2H) •4 4444

- 82·*Sloučenina 59

G představuje skupinu -{CI^^OCH-j [2-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 469 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 3H)

Sloučenina 60

G představuje skupinu -(C^^CHg (2-n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 467 (M+H⁺) ^-H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H) , 0,86 (t, 3H)

Sloučenina 61

G představuje skupinu

[2—(l-benzylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 570 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,61 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,70 (s, 4H)

Sloučenina 62

G představuje skupinu

NO₂ [2-(2-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 518 (M+H⁺) ·· «·*·

- 83· ·· 9 · ··· · C » • · · · · 9 9 9 9

99 ·« »· ^H NMR (250 MHz, DMSO): 5 4,58 (d, 2H) , 4,36 (t, 2H)

Sloučenina 63

G představuje skupinu

Ur [ 2- (4-acetylaminofenyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 530 (M+H⁺) ^H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,25 (s, 2H), 1,99 (s, 3H)

Sloučeninta 64

G představuje skupinu

H [ 2— ( 3-acetylaminofenyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 530 (M+2) ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 1,99 (s, 3H)

6ř

Sloučenina 65

G představuje skupinu

HN^CH₃

V

O «« ··«· •fc ·«*· • ♦ » • · « • t « • · · ·

- Q4 ··. ·« • · · i • 4 ·4 «* »4 • 4 · « « · · • · C · • 4 4 9 • 4 9 9 [2-(2-acetylaminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 530 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,00 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,88 (S, 2H), 2,04 (s, 3H)

Sloučenina 66

G představuje skupinu

H [2-(4-acetylaminocyklohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 536 (M+H⁺) ^H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,26 (s, 3H)

Sloučenina 67

G představuje skupinu -(CH₂)₂OH [2-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 441 (M+H⁺)

Příklad 7

Sloučeniny 68 až 75

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu C výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu C.

Sloučenina 68 • · ·'· · ·

G představuje skupinu

[2-(2-oxo-2-fenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina vzorce II (0,30 g, 0,76 mmol), 2-bromacetofenon (0,15 g, 0,76 mmol) a uhličitan draselný (0,12 g, 0,83 mmol) se smísí ve 20 ml acetonitrilu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhliči•taném sodným. Organická vrstva se vysušía přečisti chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 515 (M+H⁺)

Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 68. Mírné modifikace tohoto způsobu, kterých se používá pro přípravu sloučenin 74 a 75, lze nalézt pod odpovídajícími nadpisy.

Sloučenina 69

G představuje skupinu -CH₂CONH₂ (2-karbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 454 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 2H) • · · · · ·

Sloučenina 70

G představuje skupinu -CH₂COOH {6- [ (4-trif luormethylbifenyl-2-karbonyl) amino ] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}octová kyselina MS (Cl): 455 (M+H⁺) ^ΤΗ NMR (250 MHz, DMSO) : δ 3,55 (s, 2H) , 2,83 (s, 2H) , 2,68 ^ř (s, 4H) <

Sloučenina 71

G představuje skupinu -CH₂COOCH₃ methylester {6—[(4-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino ] -3,4-dihydro—lH-isochinolin-2-yljoctové kyseliny MS (Cl): 469 (M+H⁺) ¹H' NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,75 (s, 3H) , 3,72 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,85 (s, 4H)

Sloučenina 72

G představuje skupinu -CH₂CON(CH₃)₂ ( 2-dimethylkarbamoylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 482 (M+H⁺) .

NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,65 (s, 2H) , 3,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,77 (m, 2H)

Sloučenina 73

O

G představuje skupinu I I [ 2- (2-cyklohexylethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 507 (M+H⁺) £

9 · 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · · · · ·' • · 9999 9 · 9 9 9 9

9999 9999 9999

- 87 -........ ·· ·· ^ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H)

Sloučenina 74

G představuje skupinu -(CH₂)₂ ^CN [2-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina vzorce II (780 mg, 1,97 mmol), 3-brompropionitril (290 mg, 2,17 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (264 mg, 2,16 mmol) se smísí v 10 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 72 hodin zahřívá na 70°C a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagělu zá použití gradientu 10 až 100% ethyíacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 450 (M+H⁺)

Sloučenina 75

(2-pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina vzorce II (0,20 g, 0,50 mmol), 2-brompyridin (0,16 g, 1,0 mmol) a uhličitan draselný (0,14 g, 1,0 mmol) se smísí v 5 ml chlorbenzenu. Výsledná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagělu za použití 50% ethyíacetátu v • · · ·

- 88 -*··**·· hexanu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 474 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 4,63 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,89 (t, 2H)

Příklad 8

Sloučeniny 76 a 77

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu D výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu D.

Sloučenina 76

G představuje skupinu

[2-(2-pyridin-2-ylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina vzorce II (300 mg, 0,76 mmol), 2-vinylpyridin (95 mg, 0,91 mmol) a ledová kyselina octová (24 mg, 0,40 mmol) se smísí v 15 ml methanolu. Výsledná směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 0 až 3% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 502 (M+H⁺) ^ΧΗ NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 3,67 (s, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 4H) • · · · • · · ·

4· ·· • · · β « • · · · «ι ·

Následující sloučenina se syntetizuje podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 76.

Sloučenina 77

G představuje skupinu -(CH₂)₂CON(CH₃)₂ [2-(2-dimethylkarbamoylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 496 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,50 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)

Příklad 9

Sloučeniny 78 až 87

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu E výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu E.

Sloučenina 78

G představuje skupinu CH₃

O {2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-oxoethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina 70 z příkladu 7 (60 mg, 0,13 mmol), 1-methylpiperazin (22 μΐ, 0,20 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (28 mg, 0,15 mmol) se smísí ve 4 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledná směs • · · · se 15 hodin míchá při teplotě okolí a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 1M hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu 1 až 8% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 537 (M+H⁺)

Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký byl popsán výše pro syntézu sloučeniny 78.

Sloučenina 79

G představuje skupinu

O [2-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 508 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,67 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,81 (m, 4H), 1,88 (m, 4H)

Sloučenina 80

G představuje skupinu (2-fenylkarbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny é · · « 9 · ·*««·« • · · · e · · · · ·· · • · * · · · ♦ · 9·· · ·

MS (Cl): 530 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,77 (s, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 2,88 (m, 4H)

Sloučenina 81

G představuje skupinu -CH₂CONHCH₃ (2-methylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 468 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,54 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,66 (m, 2H) , 2,61 (d, 3H)

Sloučenina 82

G představuje skupinu -CH₂CON(CH₂CH₃)₂ (2-diethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 510 (M+H⁺)

Sloučenina 83

G představuje skupinu (2-cyklopropylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 494 (M+H⁺)

NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,53 (s, 2H)

Sloučenina 84

G představuje skupinu

- 92 [2-(benzylkarbamoylmethy)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 544 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,30 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 2H)

Sloučenina 85

G představuje skupinu

OH {2-[2-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 524 (M+H⁺) · ..... —

Sloučenina 86

G představuje skupinu

[2-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 524 (M+H⁺) <»

Sloučenina 87

G představuje skupinu

[2-(2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 526 (M+H⁺)

Příklad 10

Sloučeniny vzorce II' a 88

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v postupu F výše. Z důvodů ilustrace je zde také zahrnu ta příprava karbonylové sloučeniny vzorce II'.

Sloučenina II' [2-(thiofen-2-ylačětýl)-T, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina vzorce II (3,1 g, 7,8 mmol), 2-thiofenoctová kyselina (1,14 g, 8,0 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,7 g, 8,8 mmol) se 12 hodin míchá v 50 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Reakční směs se zředí methylenchloridem a methylenchloridová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.

Sloučenina 88

G představuje skupinu // s

[2-(2-thiofen-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

200mg (0,38 mmol) vzorek sloučeniny vzorce II' a tetrahydroboritan sodný (45 mg, 1,2 mmol) se smísí v 1 ml pyridinu. Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní pyridin. Zbytek se po dobu 20 hodin při 50°C míchá s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se zalkalizuje (pH vyšší než 12) a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 0,5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 507 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHŽ, CDC1₃): δ 3,65 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,79 (m, 6H)

Příklad 11

Sloučeniny 89 až 93

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsa,J ným v postupu G výše. Způsob syntézy uvedený dále slouží jako ilustrativní příklad postupu G.

Sloučenina 89

G představuje skupinu ~(CH₂)2^OCOCH3

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester octové kyseliny

Acetylchlorid (100 mg, 1,25 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (700 mg, 5,7 mmol) se smísí v 5 ml toluenu. Vý»· ···» ·« ···» • » · · · · · · 4 « • · · · · 4 · '4 « ·· • · · · · · · · · · · · » · · » · · · · · · « · sledná směs se ochladí v ledové lázni na 0°C a přidá se k ní roztok sloučeniny 67 z příkladu 6 (500 mg, 1,14 mmol) ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití 3% methanolu v ethylacetátu, jako ‘e elučního činidla.

^? MS (Cl): 483 (M+H⁺) ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,06 (s, 3H)

Následující sloučeniny se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 89.

Sloučenina 90

G představuje skupinu -(CH₂)₂OCOC(CH₃)₃

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny

MS (Cl): 525 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHZ, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,77 (dd, 6H), 1,19 (s, 9H) íř

Sloučenina 91 *

G představuj e skupinu - (CH₂) ₂OCON( CH₃ ) ₂

2—{6—[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester dimethylkarbamové kyseliny

MS (Cl): 512 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 4,26 (t, 2H) , 3,69 (t, 2H), 3,64 (S, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 )m, 4H), 2,70 (t, 2H) ·'· ♦♦«· ·· ···· ·* • ’· '· · · · · · · * · · · · · « · ·

- 96 - *

Sloučenina 92 t·

G představuj e skupinu -(CH₂)₂OCOOCH₃

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3.,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester uhličité kyseliny MS (Cl): 499 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (S, 2H), 2,79 (m, 6H)

Sloučenina 93

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester benzoové kyseliny MS (Cl): 454 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 4,52 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,83 (s, 4H)

Příklad 12

Sloučeniny 94 až 105

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným výše v postupu H.

Sloučenina 94 [2-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Vzorek sloučeniny 49 z příkladu 6 (8,00 g, 16,6 mmol) v 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se 24 hodin ·· ··*· ·· ···· ·· ··

zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití gradientu 0 až 10% methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Získá se 3,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

MS (Cl): 440 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,58 (s, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)

Sloučenina 95

G představuje skupinu -(CHj^NHSÍOJjCHb [2-(2-methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

K 5 ml roztoku sloučeniny 94 (250 mg, 0,57 mmol) v methylenchloridu předem ochlazenému na 0°C se přidá methansulfonylchlorid (65 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 12 hodin míchá, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla.

MS (Cl): 518 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,62 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,77 (m, 6H)

Následující sloučeniny se syntetizují podobným způsobem, jaký je popsán výše pro syntézu sloučeniny 95.

♦ · ···· ·· ·· « ♦ · · • φ · • « · · • φ · '»

Sloučenina 96

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCH₂CH₃ [2-(2-propionylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yljamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 496 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 3,70 (s, 2H) , 3,42 (dd, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,17 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)

Sloučenina 97

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCON(CH₃)₂ {2- [ 2- ( 3,3-dimethylureido)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 496 (M+H⁺) ^TH NMR (400 MHz, DMSO): δ 3,70 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,17 (q, 2H) , 1,12 (t, 3H)

Sloučenina 98

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOOCH₃

Methylester 2—{6—[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylkarbamové kyseliny MS (Cl): 498 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 2H)> 3,34 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,61 (t, 2H)

Sloučenina 99

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOC(CH₃)₃ {2-[2-(2,2-dimethylpropionylamino)ethyl 3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny • * »»«· ·· 9-999 '· · -9 · · • ·· t · · · • · 9 · · · 9

9 9 · '· · ,9 9

- 99 - ·· ·» *· ··

MS (Cl): 524 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,57 (s, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,98 (s, 9H)

Sloučenina 100

G představuje skupinu

O [2-(2-benzoylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 544 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,62 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,75 (m, 4H)

Následující sloučeniny se rovněž syntetizují postupem popsaným pro syntézu sloučeniny 95, namísto halogenidu kyseliny se však použije odpovídajícího anhydridu kyseliny.

Sloučenina 101

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHS(O)₂CF₃ [2-(2-trifluormethansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 572 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,77 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,88 (m, 6H)

Sloučenina 102

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCF₃

- 100 ··»·

{2-[2-(2,2,2-trifluroacetylamino)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 536 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3,61 (s, 2H), 3,51 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,73 (m, 4H)

Sloučenina 103

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCHO [2-(2-formylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) se smísí s kyselinou mravenčí (66 mg, 1,4 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla.

MS (Cl): 468 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,59 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,67 (t, 2H)

Sloučenina 104 * G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCONH₂ [2-(2-ureidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid ₉ 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) se smísí s 1,1'karbonyldiimidazolem v 6 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, v ledové lázni ochladí na 0°C a promyje plynným amoniakem. Reakční směs 12 hodin míchá při teplotě okolí a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu s obsahem 1

101

9 ···· ·· ♦·*· ·· ·· ♦ '· · · · · · « · · · .· · · · · · · '4 · · · · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 * · ·· ·· 99 99 99 ·4 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla.

MS (Cl): 483 (M+H⁺) ^H NMR (400 MHZ, CDCl₃): & 3,62 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 2H)

Následující sloučenina se syntetizuje podobným způsobem, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 104.

Sloučenina 105

G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCONHCH₃ {2-[2-(3-methylureido)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 497 (M+H⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,59 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,82 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (t, 2H)

Příklad 13

Sloučenina 106 až 110

Sloučenina 106

G představuje skupinu

(2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Vzorek sloučeniny 61 z příkladu 6 (20 g, 415 mmol) se smísí s hydroxidem palladnatým na uhlíku (6,1 g) ve 260 ml methanolu a 550 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá mravenčan amonný (26 g, 415 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 60°C, přefiltruje a filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a poté methanolem. Získaný roztok

- 102 ·· ··»· • « · • · «I « · · · ·· ·«·· • · e « • · · ♦ • · « · • · · « ·· se zkoncentruje a ke zbytku se přidá 40 ml 1M hydroxidu sodného a 150 ml vody. Výsledná směs se 2 hodiny míchá a přefiltruje. Získá se 15 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Následující sloučenina se syntetizuje funkcionalizací sloučeniny 106 za použití reduktivní aminace popsané v postupu A.

Sloučenina 107

G představuje skupinu j^N'^CH3 [2-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karbóxylové kyseliny MS (Cl): 494 (M+H⁺) ^-H NMR (250 MHz, CDC1₃) : δ 3,70 (s, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 2,79 (s, 4H),2,29 (s, 3H)

Následující sloučenina se syntetizuje funkcionalizací sloučeniny 106 za použití amidačního způsobu popsaného v postupu H.

Sloučenina 108

G představuje skupinu θ

Ό^α°· [2-(l-acetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 522 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,72 (s, 2H) , 2,81 (s, 4H)

2,10 (s, 3H) ·· ···· • » · · · • · · · · · t ♦ · · · · ·· ·« • « • · • *

- 103

Sloučenina 109

[ 2- (1-trifluoracetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

MS (Cl): 576 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 3,72 (s, 2H), 3,17 (t, 1H), 2,83 (m, 6H)k

Sloučenina 110

G představuje skupinu

[2-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 584 (M+H⁺) ^XH NMR (250 MHZ, CDCl₃): δ 3,75 (s, 2H), 2,83 (s, 6H)

Příklad 14

Sloučenina 111

Tato sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným výše v postupu J.

G představuje skupinu

*· ··«· «,* • · · · « · • · · · · » • · · · · « » ·«

104 {2-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny

Vzorek sloučeniny 74 (300 mg, 0,67 mmol) a methoxid sodný (3,6 mg, 0,067 mmol) se smísí ve 2 ml methanolu. Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě okolí a přidá se k ní hydrazid kyseliny mravenčí (40 mg, 0,67 mmol) v 1 ml methanolu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě okolí, poté 48 hodin při teplotě zpětného toku a zkoncentruje.

Zbytek se zředí chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Přečištění se provádí chromatografii na silikagelu za použití gradientu 2 až 16% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla.

MS (Cl): 492 (M+H*)

Claims

NÁROKY (I) kde G představuje (a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry, přičemž jednotlivé kruhy tohoto heterocyklického kruhu mohou být nezávisle nasycené, zčásti nasycené nebo aromatické; přičemž fenylskupina nebo heterocyklické kruhy mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až. 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10

- 106 • · · · · · atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

d) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, kde každá z alkylskupin se 2 až 12 atomy uhlíku a perfluoralkylskupin se 2 až 12 atomy uhlíku je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

1) fenylskupiny, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce —NR-Lr² , -OCOR³, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluorthioalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

R¹ a R², v definici skupiny -NR^Ř², představuje každý nezávisle vodík, formylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylsku• · · ·

- 107 pinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkylaminosulfonylskupinu _g s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

1 9

R a R , braný dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, který obsahuje celkem 3 až 14 kruhových atomů a popřípadě obsahuje 1 až 4 přídavné kruhově hetěřóá torny nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy(. karbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny « s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s i až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, a • · · ·

- 108

R³ v definici substituentu -OCOR³ představuje skupinu -NrIr^, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2) cykloalkylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku může popřípadě obsahovat 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,- perf luoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, a
3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až 14 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh může popřípadě obsahovat 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze souboru • · · · · ·

- 109 sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atorny úhliku a ačy1oxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové, a přičemž do rozsahu alkylskupiny s 2 áž 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;

(e) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku může popřípadě obsahovat 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenýmé ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskU’piny, oxoskupiny, thioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny • · · · · ·

- 110 s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskUpiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxy* skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a

f) skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde R⁴ v definici substituentu -(CH₂)_nCOR⁴ představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR^-R², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;

a jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

2. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G představuje (, (a) fenylskupinu nebo heterocyklický kruh s celkem

3 až 7 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 heterot atomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a může být nasycený, zčásti nasycený nebo aromatický; přičemž fenylskupina nebo heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány l až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10

111 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;

b) alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

1) fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorce -NR^-R², -OCOR³, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R³ v definici skupiny -OCOR³ představuje skupinu -NR^R², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

2) cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá tato cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a

3) nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu s celkem 3 až 6 kruhovými atomy, který obsahuje celkem 1 až 4 kruhové heteroatomy nezávisle • · · · φ

112 zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a který je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylskupiny s l až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;

přičemž do rozsahu alkylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;

c) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto cykloalkylskupin se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupin se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, perfluoracylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

d) skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde R⁴ v definici skupiny -(CH₂)_nCOR⁴ představuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR¹R², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · ·

- 113 perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a n představuje celé číslo 1 až 4;

jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

3. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje alkylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu zvoleného ze souboru sestávajícího z thienyl-, pyrazolyl-, pyrrolidinyl-, pyrrolyl-, furyl-, thiazolyl-, isoxazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrahydropyranyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny, přičemž každý z uvedených heterocyklických kruhů je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoracylskupiny s 1 až 4 atomy uhlku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž do rozsahu alkylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku nespadá nesubstituovaná allylskupina;

jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

·'« · · ·> ·

- 114

4. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)_nNR¹R², kde n představuje celé číslo 2 až 4; jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

5. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)_nCOR⁴, kde n představuje číslo 1 nebo 2; jejich stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli a jejich hydráty.

6. Amid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuj e skupinu -(CH₂)₂OCOCH₃.

7. Amid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂OCON(CH₃)₂,

8. Amid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu ^hnC^

9. Amid podle nároku 2 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu

X ,N CFj představuje

Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu -(CH₂)₄CH₃. ¹¹

11. Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuj e skupinu -(CH₂)₂OCH₃.

115 ► ···· ·· ··»<

• 4 4 4 « • · ' é · · • · · ·.

» ♦ · » · · II » · · · i · · · e* e*

12.

představuje představuje představuje ¹⁵ představuje

Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu -(CH₂)OCH₂CH₃.

Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu -(CH₂)₃OCH₃.

, Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu -(CH₂)₂CN.

Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu

-(CH₂)₂ představuje , Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu

-(CHzh představuje , Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu představuje . Amid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G skupinu {CH^ ^!(r

116 • « · · ·' · « · · v · · ·« ·· • · * • * · představuje

Amid podle nároku 3 obecného vzorce skupinu

I, kde G • 4?

20. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuj e skupinu -(CH₂)₂NHS(0)₂CH₃.

21. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCHO.

22. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCH₂CH₃,

23. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCF₃.

24. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuj e skupinu -(CH₂)₂NHCONHCH₃.

25. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOOCH₃.

26. Amid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂NHCOCH₃.

představuje představuje

Amid podle nároku 4 obecného vzorce skupinu -(CH₂)2^NH2’

Amid podle nároku 5 obecného vzorce skupinu -CH₂CON(CH₃)₂.

I,

I, kde G kde G

- 117 29. Amid podle nároku 5 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -CH₂CON(CH₂CH₃)₂.

30. Amid podle nároku 5 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -(CH₂)₂CON(CH₃)₂.

31. Amid podle nároku 5 obecného vzorce I, kde G představuje skupinu -CH₂COOH.

32. Způsob inhibice nebo snižování sekrece Apo B u savců, kteří takové léčení potřebují, vyznačuj i cí se tím, že se takovému savci podá amid podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho stereoisomer, farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich hydrát v množství inhibujícím nebo snižujícím sekreci apo B.

33. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajího z atherosklerosy, pankreatitis, obezity, hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie, hyperlipidemie a diabetes, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství amidu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho stereoisomeru, farmaceuticky vhodné soli nebo jejich hydrátu.

34. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t i m , že stav je zvolen ze souboru sestávajícího z hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie nebo hyperlipidemie.

35. Způsob podle nároku 33, vyznačující tím, že stavem je hypercholesterolemie.

36. Způsob podle nároku 33, vyznačující tím, že stavem je hypertriglyceridémie.

118 ♦ 4 ·*·« 4· ····

9 · · · » 4 • 4 · 4 · · • · · · · · · • '4 4 4

44 44 » 4 4· ► 4 4

4 4 4«

37. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t í m , že stavem je hyperlipidemie.

38. Způsob podle nároku 32, vyznačující se t í m , že stav je zvolen ze souboru sestávajícího z atherosklerosy, obesity a diabetes.

39. Způsob podle nároku 37, vyznačující tím, že stavem je atherosklerosa.

40. Způsob podle nároku 37, tím, že stavem je obesita.

41. Způsob podle nároku 37, tím, že stavem diabetes.

vyznačuj íci vyznačuj íci

42. Farmaceutická kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství amidu podle nároku 1 obecného vzorce I, jeho stereoisomeru, jeho farmaceuticky vhodné soli nebo jejich hydrátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

43. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z atherosklerosy, pankreatitis, obezity, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie a diabetes u savců, vyznačující se tím, že obsahuje obsahuje terapeuticky, účinné množství amidu podle nároku 1 obecného vzorce I, jeho stereoisomeru, jeho farmaceuticky vhodné soli nebo jejich hydrátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

44. Farmaceutická kompozice, cí se tím, že obsahuje vyznačuj í 119 »· ··«» ·» ···· ·· ·· • · · · · · · ♦ é ·

9 9 9 9 9 9 · · ♦ * • · · · · 9 9 9 9 9 9··

9 9 9 9 9 9 9 · · · 9 9

9 9 99 ·· 9 9 9 9 9 ·

a) terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je amid podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho stereoisomer nebo farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich hydrát;

b) terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, která je zvolena ze souboru sestávajícího z inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru CETP, inhibitoru HMG-CoA reduktasy, inhibitoru HMG-CoA synthasy, inhibitoru exprese genu HMG-CoA reduktasy, niacinu, antioxidantu, inhibitoru ACAT a inhibitoru skvalen synthetasy; a

c) farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

45. Farmaceutická kompozice podle nároku 43, vy z n a č u j i c i s ě tím, že druhásloučenina je zvolena ze souboru sestávajícího z lovastatinu, simvastatinú, pravastatinu, fluvastatinu, atorvastatinu a rivastatinu.

46. Farmaceutická kompozice podle nároku 44, vy značující se tím, že druhou sloučeninou je atorvastatin.

47. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestá vajího z atherosklerosy, pankreatitis, obezity, hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie, hyperlipidemie a diabetes vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává

a) terapeuticky účinné množství první sloučeniny, kterou je amid podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho stereoisomer nebo farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich hydrát; a

4* *44 4

4 4 ···· 4 4 ·· • 4 4 ·· · 4 4 4'·

4*4 44» »44 ·

4 · 44'· 4 444 4 4 ·

4 44 4 · 44 4 4 * » «

- 120 - ·· ♦· ·* ·· ·* ·'·

b) terapeuticky účinné množství druhé sloučeniny, která je zvolena ze souboru sestávajícího z inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru CETP, inhibitoru HMG-CoA reduktasy, inhibitoru HMG-CoA synthasy, inhibitoru exprese genu HMG-CoA reduktasy, niacinu, antioxidantu, inhibitoru ACAT a inhibitoru skvalen synthetasy.

48. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že druhá sloučenina je zvolena ze souboru sestávajícího z lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu, atorvastatinu a rivastatinu.

49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že druhou sloučeninou je atorvastatin.

50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je {6—[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}octová kyselina;

(n-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-kyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid

4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

121 »« «*·· ·* <··· ·· ·· ♦ · · · · » · · * · « · » · · » * · φ '* • · · · · · ·«····

9 9 9 9 9 9 9 '· · · φ ' · * · 9 9 9 9 9 9 9 9 '9'9

2—{6—[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester octové kyseliny; a

2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethylester dimethylkarbamové kyseliny.

51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-dimethylkarbamoylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

(2-dimethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

(2-diethylkarbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

{2-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[ 2- (2-propionylaminoethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

;3λ· φφ ···«

- 122

ΦΦ ΦΦ φφ ···· • · · · ·

9 · · · · • '· 'Φ · Φφ· methylester (2-{6-[4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonylamiηο]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}ethyl)karbamové kyseliny;

[2-(2-formylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny; a {2-[2-(3-methylureido)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; „ -6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.

52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je {2—[2—(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroiso chinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

{2-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2,2-difenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

[2-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny;

£ (2-fenylethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid w J

5 - 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylove kyseliny;

(2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny; a [2-(l-trifluormethylacetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.

·· ··*·

- 123

53. Způsob výroby sloučeniny vzorce cf₃ A \ ⁰ Γτ « H xj vyznačuj íc í se tím, že zahrnuje

a) cyklizaci dikyseliny vzorce nebo její aktivované formy za použití benzylaminu za vzniku dionového derivátu vzorce

c) redukci produktu ze stupně b) na aminový derivát vzorce a* a á * * * Φ Ά a a. «

d) kopulaci produktu ze stupně c) s 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylovou kyselinou nebo její aktivovanou formou za vzniku amidového derivátu vzorce

e) deprotekci amidového derivátu ze stupně d) za vzniku aminového derivátu vzorce

f) izolaci aminového derivátu ze- stupně e) ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Yi .7

-A 4 φ· ·*·· • * * »«·

- 125 • ·

·. · • · 9 9

9·9 · ·

54. Způsob výroby sloučeniny vzorce se tím vyznačuj icí že zahrnuje vzorce

b) izolaci aminového derivátu volné báze nebo ve formě adiční soli s ze stupně a) kyselinou.

ve formě

Adiční sůl

- 126 • · • 4 • · • · · ··· '4 ·· 4444 * · · · .4 · 4

4 4 4 4 4

4 4 · 4 4

4 4 44

4 4

4 4 « · sloučeniny vzorce s p-toluensulfonovou kyselinou.

56. Sloučenina obecného vzorce kde R představuje skupinu -N0₂ nebo -NH₂; nebo její adiční sůl s kyselinou.