JP2000309576A - 新規キナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬お
よび／または動脈硬化治療薬として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 ［式中、環Ａは置換もしくは無置換のベンゼン環、また
は置換もしくは無置換のピリジン環を表す。Ｌは置換も
しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル
ケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ま
たは置換もしくは無置換の芳香族基を表す。Ｒは水素原
子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無
置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル
基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表
す。Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしく
は無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置
換の芳香族基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容
される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アシル−ＣｏＡ：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）
阻害作用を有し、高脂血症治療薬および／または動脈硬
化治療薬として有用なキナゾリノン誘導体もしくはその
プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩及び
それらの用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】先進国における死因の上位を占める脳卒
中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化
を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コ
レステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであるこ
とが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中
コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられて
いるが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬
化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレス
テロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫
化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっ
ていることが明らかとなって来た（Arteriosclerosis
10,164〜177, 1990)。また、動脈硬化病変部位の血管壁
のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロ
ールエステルが蓄積していることが報告されている（Bi
ochem. Biophys. Acta 617, 458−471, 1980)。従っ
て、コレステロールのエステル化酵素であるＡＣＡＴの
阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位
でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することによ
り、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することが
できる。

【０００３】一方、食物中のコレステロールは腸上皮細
胞において遊離の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエ
ステル化されカイロミクロンの形で血液中に放出され
る。従って、ＡＣＡＴの阻害剤は、食物中コレステロー
ルの腸管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレス
テロールの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低
下させる（J. Lipid. Research, 34, 279−294, 199
3)。

【０００４】公開特許公報平成３年第181465号、公開特
許公報平成３年第223254号および公表特許公報平成６年
第501025号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のキノリ
ン誘導体を、公開特許公報平成５年第32666 号は、ＡＣ
ＡＴ阻害活性のある或る種のチエノピリジン誘導体を、
公開特許公報平成９年第48780 号は、ＡＣＡＴ阻害活性
のある或る種のナフチリジン誘導体を開示しているが、
いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＡＣ
ＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および／または動
脈硬化治療薬として有用な化合物を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表され
るキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたは
それらの薬学的に許容される塩（以下本発明の化合物と
略すこともある）が強力なＡＣＡＴ阻害作用を有してい
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。本発明
の化合物は、上記に開示されている公知の化合物とは構
造を異にする新規化合物である。

【０００７】即ち、本発明は以下の〔１〕から〔２３〕
に記載の発明を含む。 〔１〕 一般式（１）

【化３】 ［式中、環Ａは置換もしくは無置換のベンゼン環、また
は置換もしくは無置換のピリジン環を表す。Ｌは置換も
しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル
ケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ま
たは置換もしくは無置換の芳香族基を表す。Ｒは水素原
子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無
置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル
基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表
す。Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしく
は無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置
換の芳香族基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容
される塩。 〔２〕 Ｌが置換もしくは無置換の芳香族基である
〔１〕記載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔３〕 Ｙが置換もしくは無置換の芳香族基である
〔２〕記載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔４〕 Ｙが置換されたフェニル基であって、該置換基
の一つが式−Ｍ^１−Ｅ−Ｑ｛Ｍ^１は、結合手、酸素原
子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ^３−（Ｒ ^３は水素原子も
しくは低級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結
合を含んでいてもよい炭素原子数１〜１５の２価の脂肪
族炭化水素基もしくはフェニレン基を表し、Ｑは、水素
原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、
シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級
アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキ
シ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタ
ルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ま
たは式−ＮＲ⁴ Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立し
て、水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ
置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を
表すか、またはＲ^４およびＲ ^５が互いに結合して、それ
らが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ ^２
−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低
級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表
す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環
を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基
を表す。）もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４お
よびＲ^５は前記の意味を表す。）を表す。｝で表される
基である〔３〕記載のキナゾリノン誘導体もしくはその
プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔５〕 Ｍ^１が酸素原子である〔４〕記載のキナゾリノ
ン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学
的に許容される塩。 〔６〕 Ｑが水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル
オキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロアリール基、置
換ヘテロアリール基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５で表される
基である〔５〕記載のキナゾリノン誘導体もしくはその
プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔７〕 Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレンであり、Ｑ
が置換もしくは無置換のピリジル基、１，２，４−トリ
アゾール−１−イル基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５で表され
る基である〔６〕記載のキナゾリノン誘導体もしくはそ
のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔８〕 Ｍ^１が結合手である〔４〕記載のキナゾリノン
誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩。

〔９〕 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロア
リール基、置換ヘテロアリール基、もしくは式−ＮＲ^４
Ｒ^５で表される基である〔８〕記載のキナゾリノン誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許
容される塩。 〔１０〕 −Ｅ−が式

【化４】 （式中、Ｒ^６及びＲ^７は互いに独立して水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基を表すか、または互いに結
合して３〜７員環のシクロアルカンを形成する。ｑは０
〜６の整数を、ｐは０〜６の整数を表す。）で表される
〔８〕または

〔９〕記載のキナゾリノン誘導体もしくは
そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される
塩。 〔１１〕 ｐが０である〔１０〕記載のキナゾリノン誘
導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に
許容される塩。 〔１２〕 Ｒ^６及びＲ^７が水素原子であり、qが０また
は１である請求項〔１０〕または〔１１〕記載のキナゾ
リノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
薬学的に許容される塩。 〔１３〕 Ｌが置換もしくは無置換のフェニル基、また
は置換もしくは無置換のピリジル基である〔３〕記載の
キナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩。 〔１４〕 Ｌがハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基１〜３個で置換
されたフェニル基である〔４〕記載のキナゾリノン誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許
容される塩。 〔１５〕 Ｌが低級アルキル基１もしくは２個と式−Ｍ
^１−Ｅ−Ｑ｛Ｍ^１は、結合手、酸素原子、硫黄原子もし
くは式−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子もしくは低級アルキ
ル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいても
よい炭素原子数１〜１５の２価の脂肪族炭化水素基もし
くはフェニレン基を表し、Ｑは、水素原子、水酸基、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジ
ルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル置換もし
くは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカ
ノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、
低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シク
ロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロア
リール基、置換ヘテロアリール基、または式−ＮＲ⁴ Ｒ
^５（Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して、水素原子、低級
アルキル基、ジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリール
メチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ^４
およびＲ^５が互いに結合して、それらが結合する窒素原
子とともに、環中にさらに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカル
ボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または
酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数
が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）、もしくは
式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記の意
味を表す。）を表す。｝で表される基で置換されたフェ
ニル基である〔３〕記載のキナゾリノン誘導体もしくは
そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される
塩。 〔１６〕 Ｍ^１が結合手であり、Ｅが炭素原子数１〜４
のアルキレンである〔１５〕記載のキナゾリノン誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容
される塩。 〔１７〕 Ｑが水酸基、ヘテロアリール基、置換ヘテロ
アリール基、もしくは式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５
は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ジ低級
アルキルアミノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基
置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはア
ラルキル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が互いに結
合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさ
らに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジ
ル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでも
よい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状
アミノ基を表す。）である〔１６〕記載のキナゾリノン
誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩。 〔１８〕 Ｍ^１が酸素原子であり、Ｅが炭素原子数１〜
４のアルキレンである〔１５〕記載のキナゾリノン誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許
容される塩。 〔１９〕 Ｑが水酸基、ヘテロアリール基、置換ヘテロ
アリール基、もしくは式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５
は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、ジ低級
アルキルアミノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基
置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはア
ラルキル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が互いに結
合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさ
らに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジ
ル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでも
よい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状
アミノ基を表す。）である〔１８〕記載のキナゾリノン
誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩。 〔２０〕 Ｒが水素原子、または置換もしくは無置換の
アルキル基である〔２〕、〔３〕、〔７〕、〔１２〕、
〔１４〕、〔１７〕または〔１９〕記載のキナゾリノン
誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩。 〔２１〕 〔１〕から〔２０〕のいずれか一項に記載の
キナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩を含有する医薬品。 〔２２〕 〔１〕から〔２０〕のいずれか一項に記載の
キナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラー
ゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。 〔２３〕 〔１〕から〔２０〕のいずれか一項に記載の
キナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
高脂血症または動脈硬化治療剤。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明における各種の基を詳細に
説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限
り、各々の基の説明はその基が他の置換基の一部である
場合にも該当する。Ｙ及びＲにおけるアルキル基、また
は置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直
鎖または分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が
挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピ
ル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプ
ロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペン
チル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４
−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オク
チル、デシル等が挙げられる。Ｒにおけるアルケニル
基、または置換アルケニル基のアルケニル基部分として
は、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個の
アルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、ア
リル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２
−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げら
れる。Ｒにおけるアルキニル基、または置換アルキニル
基のアルキニル基部分としては、例えば直鎖または分枝
した炭素原子数３〜１５個のアルキニル基が挙げられ、
具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−
ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシ
ニル、６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。

【０００９】Ｌにおけるアルキル基または置換アルキル
基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素原子数１〜２０個のアルキル基が挙げられ、具体
的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ウンデシル、ドデシル、ヘキ
サデシル、２，２−ジメチルドデシル、２−テトラデシ
ル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。Ｌにおけるアル
ケニル基または置換アルケニル基のアルケニル基部分と
しては、例えば１〜２個の二重結合を有する直鎖または
分枝した炭素原子数３〜２０個のアルケニル基が挙げら
れ、具体的には例えば２−プロペニル、２−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オク
テニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタ
デセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、
２，２−ジメチル−９−オクタデセニル、９，１２−オ
クタデカジエニル等が挙げられる。

【００１０】シクロアルキル基または置換シクロアルキ
ル基のシクロアルキル基部分としては、例えば炭素原子
数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等が挙げられる。芳香族基としてはアリール基、ヘテロ
アリール基が挙げられる。アリール基としては、例えば
フェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のア
リール基が挙げられる。ヘテロアリール基としては、例
えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素
原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１
個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫
黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を
含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等
が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニ
ル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２−チ
アゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３
−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピ
ロリル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニ
ル、８−プリニル等が挙げられる。

【００１１】置換芳香族基の置換基としては、一個また
は同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハ
ロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルア
ミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低
級アルキルスルホンアミド基または式−Ｍ ^１−Ｅ−Ｑ
｛Ｍ^１は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしくは式−Ｎ
Ｒ^３−（Ｒ^３は水素原子もしくは低級アルキル基を表
す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素
原子数１〜１５の２価の脂肪族炭化水素基もしくはフェ
ニレン基を表し、Ｑは、水素原子、水酸基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換の
ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキル
スルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル
基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、
置換ヘテロアリール基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４お
よびＲ^５は互いに独立して、水素原子、低級アルキル
基、ジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、
もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５
が互いに結合して、それらが結合する窒素原子ととも
に、環中にさらに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、
またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１
個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８
個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記の意味を表
す。）を表す。｝で表される基が挙げられる。

【００１２】置換ベンゼン環、または置換ピリジン環の
置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数
個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキ
シ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバ
モイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級ア
ルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級ア
ルカノイルアミノ基、または低級アルキルスルホンアミ
ド基が挙げられる。

【００１３】不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数
１〜１５の２価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンもしくはヘキサメチレン等の炭素原子数１
から６、好ましくは１から４のアルキレン、またはプロ
ペニレンもしくはブテニレン等のアルケニレン、または
エチニレン、プロピニレンもしくはブチニレンもしくは
−Ｅ−として

【化５】 （式中、Ｒ^６及びＲ^７は互いに独立して水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基を表すか、または互いに結
合して３〜７員環のシクロアルカンを形成する。qは０
〜６好ましくは０または１の整数を、ｐは０〜６好まし
くは０または１の整数を表す）となるようなアルキニレ
ンが挙げられる。Ｒ^６及びＲ^７が互いに結合して形成す
る３〜７員環のシクロアルカンとして具体的には、例え
ばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサンまたはシクロヘプタン等が挙げられる。

【００１４】Ｑにおける置換アリール基の置換基として
は、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよ
く、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低
級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ
カルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルア
ミノ基、または低級アルキルスルホンアミド基が挙げら
れる。Ｑにおけるヘテロアリール基としては、例えば窒
素原子を１〜３個含む５〜６員環の基、酸素原子を１個
もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基、窒素原子１〜
４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式
の基等が挙げられ、具体的には、例えば２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、１−イミ
ダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール
−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
ル、３−フリル、２−キノリル等が挙げられる。Ｑにお
ける置換ヘテロアリール基の置換基としては、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられ、
一個または同一もしくは異なって複数個置換されていて
もよい。

【００１５】ＮＲ^４Ｒ^５が形成する飽和環状アミノ基と
しては、例えば４−低級アルキル−１−ピペラジニル、
４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−
ピペラジニル等の

【化６】 （Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級
アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）
で表される基、または１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−ホモピペリジニル、４−モルホリニル等の単
環の基、もしくは、3-アザビシクロ[３，２，２]ノナン
等の二環式の基が挙げられる。

【００１６】置換アルキル基、置換シクロアルキル基、
置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個ま
たは同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基
としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ア
ミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニ
ル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、ト
リ低級アルキルシリル基、フタルイミド基、ヘテロアリ
ール基、飽和ヘテロ環基または式−Ｍ^２−Ｅ−Ｑ｛Ｍ^２
は、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ^３−（Ｒ^３は
前記の意味を表す。）を表し、ＥおよびＱは前記の意味
を表す｝で表される基が挙げられる。飽和ヘテロ環基と
しては、例えば１−ピペリジニル、１−ピロリジニル等
の窒素原子１個を有する５〜８員環の基、窒素原子２個
を有する６〜８員環の基、窒素原子１個および酸素原子
１個を有する６〜８員環の基が挙げられる。

【００１７】また置換アルキル基として、シクロアルキ
ル基もしくは置換シクロアルキル基により置換された炭
素原子数１〜６個のアルキル基、またはアラルキル基も
しくは置換アラルキル基も挙げられる。アラルキル基お
よび置換アラルキル基としては前記アリール基、置換ア
リール基により置換された炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチル等が挙げ
られる。フェニレン基としては、ｏ−フェニレン、ｍ−
フェニレン、ｐ−フェニレンが挙げられる。本発明でい
う低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であ
ることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキ
ル基を挙げることができる。ハロゲン原子としては例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。本発明化
合物に不斉炭素原子が存在する場合や、立体異性体が存
在する場合があるが、本発明化合物は各異性体の混合物
や単離されたものを含む。

【００１８】「プロドラッグ」としては、生体内で容易
に加水分解され、式（１）のキナゾリノン誘導体を再生
するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化
合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニ
ル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となっ
た化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった
化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化
合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換さ
れアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカ
ルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ
基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった
化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙
げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、
その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ
基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、ま
たはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げら
れる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部
分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基
は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等によ
り）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカ
ルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物
を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボ
ニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシ
カルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メ
トキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメ
トキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された
低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙
げられる。

【００１９】Ｙにおける好ましい基としては、例えば置
換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無
置換のピリジル基が挙げられる。置換基は一個または同
一もしくは異なって複数個あってもよく、好ましい置換
基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子、
シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、
メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイ
ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキ
ルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカ
ノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または
式−Ｍ^１−Ｅ−Ｑ（Ｍ^１、ＥおよびＱは前記の意味を表
す。）で表される基が挙げられる。

【００２０】Ｅにおける好ましい基としては、炭素原子
数１〜６個の直鎖のアルキレン、アルケニレン、アルキ
ニレンが挙げられ、更に好ましくは、炭素原子数１〜３
個の直鎖のアルキレン、アルキニレンが挙げられる。Ｑ
における好ましい基としては、水酸基、ハロゲン原子、
シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミ
ノ基、低級アルキルスルホンアミド基、ヘテロアリール
基、式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記の意味を表
す）で表される基が挙げられる。更に好ましくは、２−
ピリジル、３−ピリジル、２−メチルピリジン−３−イ
ル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、１，２，４−ト
リアゾール−１−イル等の置換もしくは無置換ヘテロア
リール基、または、式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は
前記の意味を表す）で表される基が挙げられる。式−Ｎ
Ｒ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５ は前記の意味を表す）で表
される好ましい基としては、例えばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル
等が挙げられる。

【００２１】更に、−Ｍ^１−Ｅ−Ｑで表される基で好ま
しい基としては、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジル
メトキシ、４−ピリジルメトキシ、（２−メチルピリジ
ン−３−イル）メトキシ、（２，４−ジメチルピリジン
-３-イル）メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ア
セトキシエトキシ、２−（２−ピリジル）エトキシ、２
−（３−ピリジル）エトキシ、２−（４−ピリジル）エ
トキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ、２−（ピペリジノ）エトキシ、
２−（１−ピロリジニル）エトキシ、２−（モルホリ
ノ）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３−アセ
トキシプロポキシ、３−（２−ピリジル）プロポキシ、
３−（３−ピリジル）プロポキシ、３−（４−ピリジ
ル）プロポキシ、３−（ジエチルアミノ）プロポキシ、
３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−（ピペリジ
ノ）プロポキシ、３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ、３−（モルホリノ）プロポキシ、３−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、３−ジメチル
アミノ−１−プロピニル、３−ジエチルアミノ−１−プ
ロピニル、３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニ
ル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ア
ミノ］−１−プロピニル、２−（ジエチルアミノ）エチ
ルチオ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミ
ノ、３−（ジエチルアミノ）プロピル等が挙げられる。

【００２２】Ｌにおける好ましい基としては、例えば置
換基を有していてもよいフェニル基もしくはヘテロアリ
ール基が挙げられる。更に好ましい基としては、例えば
フッ素、塩素等のハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基が１〜３個置
換したフェニル基、フッ素、塩素等のハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキル
チオ基が１〜３個置換したピリジル基、または低級アル
キル基および式−Ｍ^１−Ｅ−Ｑ（Ｍ^１、ＥおよびＱは前
記の意味を表す。）で表される基で置換されたフェニル
基が挙げられる。Ｌが−Ｍ^１−Ｅ−Ｑで置換されたフェ
ニル基である場合、Ｅにおける好ましい基としては、炭
素原子数１〜６個の直鎖のアルキレン、アルケニレン、
アルキニレンが挙げられ、更に好ましくは、炭素原子数
１〜３個の直鎖のアルキレン、アルキニレンが挙げられ
る。Ｌが−Ｍ^１−Ｅ−Ｑで置換されたフェニル基である
場合、Ｑにおける好ましい基としては、水酸基、ヘテロ
アリール基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ ^５は
前記の意味を表す）で表される基が挙げられる。更に好
ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、２−メチルピ
リジン−３−イル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、
２−イソプロピル−１−イミダゾリル、１−ピラゾリ
ル、１，２，４−トリアゾール−１−イル等の置換もし
くは無置換ヘテロアリール基、または式−ＮＲ^４Ｒ
^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記の意味を表す）で表される基
が挙げられる。

【００２３】式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記の
意味を表す）で表される好ましい基としては、例えばジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−
メチルピペラジニル等が挙げられる。Ｌにおける好まし
い基の具体例としては例えば２，６−ジイソプロピルフ
ェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６
−トリメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニ
ル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−（ジメチルアミノメチル）フェニル、２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジエチルアミノメチル）フ
ェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピペラジニ
ルメチル）フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モ
ルホリノメチル）フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５
−（１−イミダゾリルメチル）フェニル、２−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フェニル、２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジルメチル）アミノメチル］フェニル、２−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチ
ル）アミノメチル］フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ
メチル］フェニル、２，４−ビス（メチルチオ）ピリジ
ン−３−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノメチル］フェニ
ル、２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル等が挙げられる。

【００２４】また、前記一般式（１）で表されるキナゾ
リノン誘導体もしくはそのプロドラッグが塩を形成し得
る場合は、その薬学的に許容される塩も含む。薬学的に
許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩また
は、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、くえん酸塩、りんご酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などの有機
酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
塩基塩が挙げられる。本発明の化合物は、それらの無水
物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。

【００２５】本発明の化合物は、これを前記の薬剤とし
て用いるにあたり、非経口的または経口的に投与するこ
とができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型
にしたものを注射剤として投与することができ、必要に
応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することも
できる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、
通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができ
る。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合
剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般
的方法に従って製造することができる。本発明の化合物
の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等に
よって異なるが、通常経口投与の場合成人１人１日当た
り１〜５００mg程度であり、これを１回で、あるいは２
〜４回に分けて投与することができる。

【００２６】本発明の有効成分であるキナゾリノン誘導
体は以下の方法で合成することができる。なお、本明細
書の製造法の説明に於いて、反応に使用する化合物がそ
の置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、低級アル
キルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基
を有する場合は必要に応じてこれらを保護、脱保護する
ことにより目的の化合物を得ることができる。アミノ
基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの
保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の
一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジル
基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル
基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従っ
て導入、除去することができる（例えば PROTECTIVE GR
OUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., JOHN WILEY & S
ONS, INC.: New York に記載）。

【００２７】

【化７】 （式中、Ａ、Ｌ、ＹおよびＲは前記の意味を表す。） 一般式（２）で表されるカルボン酸誘導体と一般式
（３）で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を溶
媒中、縮合剤を用いて０℃〜１００℃、好ましくは０℃
〜６０℃にて縮合させ、必要に応じて脱保護することに
より一般式（１）で表わされるアミド誘導体を得ること
ができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エ
チル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が用いられる。また本反応
は、一般式（３）で表されるアミン誘導体またはその酸
付加塩に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル
当量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこと
もできる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等
が適当である。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒
でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、ア
セトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類が用いられる。

【００２８】また一般式（２）で表されるカルボン酸誘
導体を一旦反応性誘導体に導いた後、溶媒中一般式
（３）で表されるアミン誘導体と、−１０℃〜１２０
℃、好ましくは０℃〜６０℃にて反応させることにより
一般式（１）で表されるアミド誘導体を得ることもでき
る。カルボン酸誘導体（２）の反応性誘導体としては、
例えば酸クロライド、酸ブロマイド、酸無水物、若しく
はメチル炭酸、エチル炭酸等との混合酸無水物などが用
いられ、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の
塩基を添加することより反応を好適に行うこともでき
る。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン
類、ピリジンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩類などが用いられる。溶媒は反応を妨
げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル
等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリ
ル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられ
る。

【００２９】このようにして得られた一般式（１）で表
されるアミド誘導体のＡ、Ｌ、ＹおよびＲが有している
置換基は必要に応じてその変換を行うことができる。例
えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより低級ア
ルキルスルホニル基へ変換することができ、ニトロ基を
還元してアミノ基へ変換することができ、アミノ基をア
ルキル化することによりモノまたはジアルキル体を得る
こともでき、あるいはアミノ基をアシル化することもで
きる。また、３−クロロプロポキシ基を３−（１−イミ
ダゾリル）プロポキシ基に変換することもできる。ま
た、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子をパラジウム触媒を
用いて３位に水酸基、アミノ基等を有する１−プロパル
ギル基に変換することもできる。このような置換基の変
換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的
技術により実施することができる。

【００３０】この様な置換基の変換のひとつとして下式
に示したアルキル化反応を行うこともできる。

【化８】 （式中、Ａ、Ｅ、ＱおよびＬは前記の意味を表す。Ｍ^３
は、酸素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ^３−（Ｒ^３は
前記の意味を表す。）を表す。 Ｒ^９はＲの定義のうち
水素原子以外の基を表す。Ｇは脱離基を表す。） 一般式（４）で表される化合物を溶媒中、一般式（５）
で表されるアルキル化試剤と反応させ、必要に応じて脱
保護を行うことにより、一般式（６）で表される化合物
を得ることができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００
℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うこと
ができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いることができ、塩
基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上
することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはp-トルエンス
ルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基が用い
られる。

【００３１】本発明化合物（１）またはその医薬上許容
し得る塩を合成するための原料化合物（２）は、例えば
以下に示す方法もしくはそれに準じた方法で合成するこ
とができる。

【化９】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^９ およびＧは前記の意味を表す。
Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表す。Ｒ^８ は置換も
しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のフェ
ニル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表
す。） 一般式（７）で表される原料化合物は、文献記載の方法
（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 1633、Che
m. Pharm. Bull., 1981, 29, 2135、公開特許公報平成
７年第４１４６５号）もしくはそれに準じた方法で合成
することができる。Ｒ^８で表される置換アルキル基、置
換フェニル基、置換アラルキル基の置換基としては例え
ばシアノ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル
基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル
アミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミ
ノ基、低級アルキルスルホンアミド基、トリ低級アルキ
ルシリル基、フタルイミド基が挙げられる。一般式
（７）で表されるケトン誘導体を溶媒中、一般式（８）
で表されるグリシン誘導体と反応させることにより、一
般式（９）で表されるキナゾリノン誘導体を得ることが
できる。反応は通常、室温にて好適に進行するが、５０
〜８０℃に加熱することにより、反応の進行が速くなる
ことがある。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒で
も使用できるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等を用いることにより好適に進行する。

【００３２】次いで、化合物（９）を金属水素錯化合物
を用いて０〜５０℃好ましくは０〜室温までの温度に
て、還元的に脱トリハロゲノメチル化を行うことによ
り、一般式（１０）で表されるキナゾリノン誘導体に導
くことができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等を用いることがで
きる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等を用いることができる。更に、必要に応じて
一般式（１１）で表されるアルキル化剤を用いてアルキ
ル化することにより、一般式（１２）で表されるキナゾ
リノン誘導体を得ることができる。反応は通常溶媒中０
℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在
下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等が用いるこ
とができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いること
ができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場
合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることに
より収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基と
しては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子または
p-トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオ
キシ基が用いられる。

【００３３】このようにして得られたエステル誘導体
（１０）および（１２）を加水分解することにより、一
般式（２）で表されるカルボン酸誘導体を得ることがで
きる。加水分解反応は公知の方法に従って行なうことが
できる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン等の溶媒中、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜
１００℃にて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水
酸化物もしくはその水溶液を用いて行うことができる。

【００３４】また、一般式（２）で表されるキナゾリノ
ン誘導体は以下の文献記載の方法（例えば、公開特許公
報昭和５７年第９５９６６号）にて得ることもできる。

【化１０】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^８ 、Ｒ^９ およびＧは前記の意味を
表す。） 一般式（１３）で表されるキナゾリノン誘導体を金属水
素錯化合物を用いて０〜５０℃好ましくは０℃〜室温ま
での温度にて、還元することにより、一般式（１４）で
表されるキナゾリノン誘導体に導くことができる。還元
剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム等を用いることができる。溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いるこ
とができる。次いで、一般式（１５）で表されるアルキ
ル化剤と反応させることにより化合物（２）を得ること
ができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましく
は室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。溶
媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、ジメチ
ルホルムアミド等が用いることができ、塩基としては水
素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリ
エチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウムを加えることにより収率が向上することがあ
る。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子またはp-トルエンスルホニルオキシ
基等の芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。

【００３５】本合成法で得られる本発明化合物及びその
合成中間体は通常の方法で精製することができる。例え
ばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製すること
ができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチ
ルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル
溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン
類、ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等
のなかから、化合物に応じて適宜選択することができ
る。

【００３６】上記製法により得られる本発明化合物とし
ては以下のものが挙げられる。 Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−
３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピル
フェニル）−［１−ブチル−４−［４−（３−ピペリジ
ノプロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチル−
４−［３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニ
ル）−［１−ブチル−４−［３−［３−（１−ピロリジ
ニル）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチル−
４−［３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）フェニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−
３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピル
フェニル）−［１−ブチル−４−［３−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチル−
４−［３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。

【００３７】Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）
−［１−ブチル−４−［３−（４−ピペリジノブトキ
シ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイ
ソプロピルフェニル）−［１−メチル−４−［３−（３
−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミ
ド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−
エチル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピ
ルフェニル）−［１−プロピル−４−［３−（３−ピペ
リジノプロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ペンチル
−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］
−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−
イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェ
ニル）−［１−ヘキシル−４−［３−（３−ピペリジノ
プロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ベンジル
−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］
−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−
イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェ
ニル）−［１−ブチル−４−［３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン−３−イル］アセタミド。

【００３８】Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−［１−ブチル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキ
シ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−［１−ブチル−４−［３−（３−ピ
ペリジノプロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ
−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチル
−４−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニ
ル）−［１−ブチル−４−［３−（３−ピリジルメトキ
シ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−（２,６−ジイ
ソプロピルフェニル）−［１−ブチル−４−［３−（４
−ピリジルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ
−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチル
−４−［４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル］−［１−ブチル
−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−イミダゾリルメチ
ル）フェニル］−［１−ブチル−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］ア
セタミド。Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−イ
ミダゾリルメチル）フェニル］−［１−ブチル−４−
（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。

【００３９】Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−
イミダゾリルメチル）フェニル］−［１−ブチル−４−
（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−［２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピラゾリルメチル）フ
ェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（ジメチルアミノメチル）フェニル］−［１−ブチル−
６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−［２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジエチルアミノメチル）フ
ェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（モルホリノメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−
クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−［２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジノメチル）フェニル］
−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセ
タミド。Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１−ピ
ロリジニル）メチル］フェニル］−［１−ブチル−６−
クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−［２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセ
タミド。Ｎ−［２−メチル−５−（１−イミダゾリルメ
チル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミド。

【００４０】Ｎ−［２−エチル−５−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−［２−プロピル−５
−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］−［１−ブチ
ル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド。Ｎ−
［２−ペンチル−５−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド。Ｎ−［２−ベンジル−５−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロ
ロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン−３−イル］アセタミド。

【００４１】

【実施例】以下に参考例、実施例により本発明を更に詳
細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。

【００４２】実施例１ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミドの合成 １−ブチル−６−クロロ−３−カルボキシメチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ン１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍｌ溶
液に氷冷下、塩化チオニル１．３３ｍｌを加え室温にて
３０分間、約５０℃にて３０分間攪拌した。放冷後、減
圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン５ｍｌを加
え、再び減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣を塩化メチレ
ン３ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン６７ｍｇ
（０．６６ｍｍｏｌ）、２，６−ジイソプロピルアニリ
ン１１８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４
時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出し
た。油層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：４〜２：３)により精製し、標題化合物を７４
ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）無色アモルファスとして得
た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.92(3H, t, J=7.3Hz),1.03(6H, d, J
=7.0Hz), 1.04(6H, d, J=7.0Hz), 3.58(1H, d, J=15.6H
z), 3.90-4.02(1H, m), 4.68(1H, d, J=15.6Hz),5.65(1
H, s), 6.81(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=2.4Hz),
7.71(1H, br s).

【００４３】実施例２ Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−
３−イル］アセタミドの合成 （ａ）Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−［１
−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド
の合成 実施例１と同様にして、１−ブチル−６−クロロ−３−
カルボキシメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノンと２−ｔｅｒｔ−ブチル−５
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ア
ニリンから標題化合物を合成した。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.84(9H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz),
1.16(9H, s), 3.76(1H,d, J=16.3Hz), 4.49(1H, d, 1
6.3Hz), 4.56(2H, s), 5.40(1H, s), 7.78(1H, d, J=8.
8Hz), 6.93-7.05(2H, m), 8.18(1H, br s).

【００４４】(ｂ)Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（ヒドロキシメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−
クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン−３−イル］アセタミドの合成 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−［１−ブチ
ル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド２．４
７ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ溶液に
１５％塩酸／エタノール２ｍｌを加え、室温にて６時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶
解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、標題化合物を２．０１ｇ（３．７６ｍｍ
ｏｌ）無色アモルファスとして得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.91(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(9H,
s), 3.51(1H, d, J=16.5Hz), 4.41(2H, d, J=5.5Hz),
4.58(1H, d, J=16.5Hz), 5.11(1H, t, J=5.5Hz), 5.70
(1H, s), 9.12(1H, br s).

【００４５】実施例３ Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ブロモメチル）フ
ェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミドの合成 Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルフ
ェニル）−［１−ブチル−６−クロロ−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミド１．８９ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン１．
１１ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）、四臭化メタン１．７６ｇ
（５．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出
し、油層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル：ヘキサン＝２：５)により精製
して、標題化合物を１．５５ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）淡
黄色油状物として得た。¹ H-NMRδ(CD₃OD) 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.27(9H, s),
3.56(1H, d, J=16.3Hz), 4.56(1H, d, J=16.3Hz), 4.6
0(2H, s), 5.72(1H, s), 7.04(1H, d, J=9.7), 7.16(1
H, s), 9.15(1H, br s).

【００４６】実施例４ Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−イミダゾリル
メチル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ン−３−イル］アセタミドの合成 イミダゾール０．５７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ溶液に炭酸カリ
ウム０．３５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム
６８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分
間攪拌した。次いで、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５
−（ブロモメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−ク
ロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン−３−イル］アセタミド０．５ｇ（０．８
４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液をゆっくり滴下し室温
にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え酢
酸エチルで抽出し、油層を水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロ
ロホルム〜２％メタノール／クロロホルム)により精製
して、標題化合物を０．４４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）無
色油状物として得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(9H,
s), 3.51(1H, d, J=16.5Hz), 4.57(1H, d, J=16.5Hz),
5.11(2H, s), 5.68(1H, s), 6.87(1H, s), 7.13(1H,
s), 7.70(1H, s), 9.16(1H, br s).

【００４７】上記油状物のエタノール３ｍｌ溶液に１Ｍ
塩酸／エーテル溶液０．９ｍｌを加え室温にて０．５時
間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル１
ｍｌに溶解し、エーテルを加えて氷冷下攪拌した。析出
した結晶を濾取して標題化合物の塩酸塩を０．３５ｇ
（０．５７ｍｍｏｌ）無色結晶として得た。 IR（KBr）2959，2867，1660，1529，1560，1459 cm^−１ mp 130-133.5℃

【００４８】実施例５ Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ピラゾリルメ
チル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミドの合成 実施例４と同様にして、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−（ブロモメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−
クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン−３−イル］アセタミドとピラゾールか
ら標題化合物の塩酸塩を得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.91(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(9H,
s), 3.50(1H, d, J=16.3Hz), 4.57(1H, d, J=16.3Hz),
5.24(2H, s), 5.68(1H, s), 6.24(1H, br s), 7.77(1H,
br s), 9.16(1H, br s). IR（KBr）2959，2872，2662，1600，1500，1458 cm^−１

【００４９】実施例６ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン−３−イル］アセタミドの合成 Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド０．５
ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液にぎ
酸アンモニウム０．２３７ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）、１
０％パラジウム／活性炭素１００ｍｇを加え５時間加熱
還流した。放冷後セライト濾過し、減圧下溶媒を留去し
て標題化合物を０．３７７ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）無色
個体として得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 3.46(1H,
d, J=16.1Hz), 4.63(1H,d, J=16.1Hz), 5.62(1H, s),
6.92(1H, dd, J=7.5Hz, 7.2Hz), 7.02(1H, d, J=8.1H
z). 9.30(1H, s).

【００５０】実施例７ Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジエチルアミノメ
チル）フェニル］−［１−ブチル−６−クロロ−４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミドの合成 実施例４と同様にして、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−（ブロモメチル）フェニル］−［１−ブチル−６−
クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン−３−イル］アセタミドとジエチルアミ
ンから標題化合物の塩酸塩を無色アモルファスとして得
た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(6H,
t, J=7.3Hz), 1.28(9H, s), 3.00(4H, br), 3.51(1H,
d, J=17.1Hz), 4.65(1H, d, J=17.1Hz), 5.70(1H,s),
7.04(1H, d, J=9.0Hz), 9.29(1H, s), 10.46(1H, br).

【００５１】実施例８ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミドの
合成 実施例１と同様にして１−ブチル−３−カルボキシメチ
ル−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノンと２，６−ジイソプロピル
アニリンから標題化合物を合成した。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.06(6H,
d, J=7.4Hz), 1.11(6H, d, J=6.6Hz), 3.05(2H, m), 3.
46(1H, d, J=16.1Hz), 3.73(3H, s), 4.63(1H, d,J=16.
1Hz), 5.57(1H, s), 9.27(1H, s).

【００５２】実施例９ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド
の合成 Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド４
４６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ
溶液に氷冷下、三臭化ホウ素０．３２ｍｌ（３．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水、飽和重曹
水を加えて酢酸エチルで抽出後、油層を飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
０〜１：１）で精製し、標題化合物を３８２ｍｇ（０．
７５ｍｍｏｌ）無色アモルファスとして得た。 IR（KBr）3366，1630，1537，1466，1373 cm^−１ mp 220-223℃

【００５３】実施例１０ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル］アセタミドの合成 Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−３−イル］アセタミド
３８０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド４ｍｌ溶液に炭酸カリウム３０８ｍｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、１時間攪拌後３−（クロロメチル）−ピリ
ジン塩酸塩１４６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え、一晩
攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０
〜２：１）にて精製し、標題化合物３８７ｍｇ（０．６
４ｍｍｏｌ）を無色アモルファスとして得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.07(6H,
d, J=6.4Hz), 1.09(6H, d, J=6.4), 3.05(2H, m), 3.47
(1H, d, J=16.0Hz), 4.63(1H, d, J=16.0Hz), 5.11(2H,
s), 5.59(2H, s), 9.30(1H, s). 実施例４と同様にして標題化合物の塩酸塩を無色結晶と
して得た。 IR（KBr）1652，1468，1271 cm^−１ mp 160-167℃

【００５４】実施例１１ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミドの合成 実施例１０と同様にしてＮ−（２,６−ジイソプロピル
フェニル）−［１−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミドとベンジル ３−ブロモプロピ
ルエーテルから標題化合物を合成した。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(12H, d,
J=7.0Hz), 2.94(2H, m), 4.52(2H, s), 4.82(1H, d, J
=16.0Hz), 5.58(1H, s)

【００５５】実施例１２ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−
３−イル］アセタミドの合成 Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミド３６１ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）、パラジウム炭素２２０ｍｇのメタノール１０ｍｌ
混合液を水素雰囲気下にて１０時間攪拌した。反応液を
セライト濾過し、濾液を溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝２：１００〜５：１００）により精製し、
標題化合物を２８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）無色アモル
ファスとして得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(6H,
d, J=6.0Hz), 1.11(6H, d, J=6.0Hz), 3.06(2H, m), 3.
48(1H, d, J=16.5Hz), 4.56(1H, d, J=16.4Hz), 5.58(1
H, s), 9.31(1H, s).

【００５６】実施例１３ Ｎ−（２,６−ジイソプロピルフェニル）−［１−ブチ
ル−４−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−
３−イル］アセタミドの合成 実施例１０と同様にして、Ｎ−（２,６−ジイソプロピ
ルフェニル）−［１−ブチル−４−（３−ヒドロキフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
−３−イル］アセタミドと１−（３−クロロプロピル）
ピペリジンから標題化合物を合成した。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(12H,
d, J=6.2Hz), 3.05(2H,m), 3.47(1H, d, J=16.1Hz), 4.
64(1H, d, J=16.1Hz), 5.52(1H, s), 9.31(1H,s).

【００５７】実施例４と同様にして、標題化合物の塩酸
塩を無色結晶として得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.91(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(12H,
d, J=6.2Hz), 3.05(2H,m), 3.47(1H, d, J=16.1Hz), 4.
64(1H, d, J=16.1Hz), 5.52(1H, s), 9.31(1H,s). IR（KBr）1653，1602，1465 cm^−１

【００５８】参考例１ ６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−４−フェ
ニル−４−トリクロロメチル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェ
ノン５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）５０ｍｌ溶液にグリシンエチルエステ
ル塩酸塩２．２２ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン１．６１ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
にて１５時間攪拌した。放冷後、水に空け、酢酸エチル
で抽出し、油層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４)により精製後、酢酸エチルで再結晶
して標題化合物を２．８４ｇ（７．９ｍｍｏｌ）無色結
晶として得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 3.73(1H, d,
J=17.2Hz), 4.54(1H, d,J=17.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.
4Hz, 2.2Hz), 8.29(1H, dd, J=7.7Hz, 2.2Hz),9.50(1H,
br s).

【００５９】参考例２ ６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 ６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−４−フェ
ニル−４−トリクロロメチル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン２．８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウ
ム０．６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し
た。水に空け、酢酸エチルで抽出し、油層を水、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜３：１)に
より精製して標題化合物を１．５２ｇ（４．４１ｍｍｏ
ｌ）得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 3.36(1H, d,
J=17.6Hz), 4.57(1H, d,J=17.6Hz), 5,54(1H, s), 6.65
(1H, d, J=8.4Hz), 6.73(1H, d, J=2.2Hz), 7.01(1H, d
d, J=8.4Hz, 2.4Hz), 7.35(5H, m), 8.52(1H, br).

【００６０】参考例３ １−ブチル−６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチ
ル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 ６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
１．５１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に、室温にて水素化ナトリウム１６０ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）を加え０．５時間攪拌した。１−ヨードブタン９７
５ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌
した。水に空け、酢酸エチルで抽出し、油層を水、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−(酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜２：８)
により精製して標題化合物を１．０５ｇ（２．６２ｍｍ
ｏｌ）得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(3H, t,
7.1Hz), 3.43(1H, d, J=17.6Hz), 4.62(1H, d, J=17.6H
z), 5.55(1H, s), 6,82(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, d,
J=2.4Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz).

【００６１】参考例４ １−ブチル−６−クロロ−３−カルボキシメチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 １−ブチル−６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチ
ル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン１．００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のエタノール
５０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム０．４ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）、水１ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。水
に空け、１Ｎ塩酸にて酸性となし、酢酸エチルで抽出し
た。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を０．６５ｇ
（１．７５ｍｍｏｌ）得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 3.60(1H, d,
J=17.6Hz), 4.49(1H, d,J=17.6Hz), 5.53(1H, s), 6.82
-6.91(2H, m), 7.17-7.39(6H, m).

【００６２】参考例５ １−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 １−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−キナゾリノン６４２．２ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナト
リウム１９７ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
２．５時間攪拌した。反応液に水、塩酸水を加えて酢酸
エチルで抽出した。油層を飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）に
より精製し、標題化合物を６６５ｍｇ（２．１ｍｍｏ
ｌ）黄色油状物として得た。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆) 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(2H,
m), 1.47(2H, m), 3.70(3H, s), 3.73(1H, m), 3.92(1
H, m), 5.42(1H, d, J=2.8Hz), 6.77-7.25(8H, m),7.61
(1H, d, J=2.9Hz).

【００６３】参考例６ １−ブチル−３−エトキシカルボニルメチル−４−（３
−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノンの合成 水素化ナトリウム９４．５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジ
メチルホルムアミド２０ｍｌ懸濁液に１−ブチル−４−
（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
６１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
７ｍｌ溶液を加え、溶液になるまで攪拌した。この溶液
にブロモ酢酸エチル０．３３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を
加え、２．５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チルで抽出後、油層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：１）により精製し、
標題化合物６４８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を黄色油状物
として得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(3H, t,
J=7.2Hz), 1.44(2H, m),1.69(2H, m), 3.46(1H, d, J=1
7.6Hz), 3.76(3H, s), 3.88(1H, m), 4.63(1H,d, J=17.
6Hz), 5.57(1H, s), 6.79-7.27(8H, m).

【００６４】参考例７ １−ブチル−３−カルボキシメチル−４−（３−メトキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンの合成 参考例４と同様にして、１−ブチル−３−エトキシカル
ボニルメチル−４−（３−メトキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物
を合成した。¹ H-NMRδ(CDCl₃) 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(2H, m),
1.16(2H, m), 3.63(1H,d, J=17.4Hz), 3.76(3H, s),
4.51(1H, d, J=17.4Hz), 5.55(1H, s), 6.78-6.92(6H,
m), 7.19-7.27(2H, m).

【００６５】本発明化合物のＡＣＡＴ阻害活性の評価は
以下の方法で実施される。 実験例 １．ウサギ肝臓より調製した標品におけるＡＣＡＴ阻害
活性の測定 酵素標本ＡＣＡＴは文献 (J. Lipid. Research, 30, 68
1−690, 1989)に記載の方法に従って、１カ月間１％コ
レステロール食を負荷したニュージーランド白ウサギの
肝臓より調製した。ＡＣＡＴ活性は、文献 (J. Lipid.
Research, 24, 1127-1134, 1983) に記載の方法に準じ
た方法に従って、放射活性体の〔１−¹⁴Ｃ〕オレオイル
−ＣｏＡと肝臓ミクロソーム画分中に含まれる内因性の
コレステロールを用いて、生成したラベル化コレステロ
ールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得
られた結果を表１に示す。

【００６６】

【表１】 表１ ────────────────────────── 被験化合物 ＡＣＡＴ阻害活性 （実施例No.) ＩＣ_５０（ｎＭ） ────────────────────────── ４（塩酸塩） １００ １０（塩酸塩） ７０ ──────────────────────────

【００６７】２．ラット腹腔内由来マクロファージにお
けるＡＣＡＴ阻害活性の測定 ラット腹腔内由来マクロファージは文献 (Biochimica e
t Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載の方法
に従って調製した。ＡＣＡＴ活性は、上記文献 (Biochi
mica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載
された方法に準じた方法に従って、放射活性体の［９、
１０−^３Ｈ］オレイン酸と文献 (Biochimica et Biophy
sica Acta, 1213, 127-134, 1994) に記載の方法に従っ
て再構成したリポソーム中に含まれる外因性のコレステ
ロールを用いて生成したラベル化コレステリルオリエイ
トの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果
を表２に示す。

【００６８】

【表２】 表２ ────────────────────────── 被験化合物 ＡＣＡＴ阻害活性 （実施例No.) ＩＣ_５０（ｎＭ） ────────────────────────── ４（塩酸塩） ４．９ １０（塩酸塩） ３．５ ──────────────────────────

【００６９】

【発明の効果】本発明のキナゾリノン誘導体もしくはそ
のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は
ウサギ肝臓より調製した標品及び、ラット腹腔内由来マ
クロファージにおいてＡＣＡＴ活性を強力に阻害する。
従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈硬化そ
れ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、
脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末
梢性血栓及び閉塞等の予防および／または治療に有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 ZC41

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、環Ａは置換もしくは無置換のベンゼン環、また
   は置換もしくは無置換のピリジン環を表す。Ｌは置換も
   しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル
   ケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ま
   たは置換もしくは無置換の芳香族基を表す。Ｒは水素原
   子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無
   置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル
   基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表
   す。Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしく
   は無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置
   換の芳香族基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体
   もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容
   される塩。
2. 【請求項２】 Ｌが置換もしくは無置換の芳香族基であ
   る請求項１記載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロ
   ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｙが置換もしくは無置換の芳香族基であ
   る請求項２記載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロ
   ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｙが置換されたフェニル基であって、該
   置換基の一つが式−Ｍ^１−Ｅ−Ｑ｛Ｍ^１は、結合手、酸
   素原子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ^３−（Ｒ ^３は水素原
   子もしくは低級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽
   和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜１５の２価の
   脂肪族炭化水素基もしくはフェニレン基を表し、Ｑは、
   水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原
   子、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級
   アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
   低級アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル
   オキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ
   カルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、
   フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換
   アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール
   基、または式−ＮＲ⁴ Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は互いに独
   立して、水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルア
   ミノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基
   を表すか、またはＲ^４およびＲ ^５が互いに結合して、そ
   れらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ
   ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
   低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表
   す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環
   を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基
   を表す。）もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４お
   よびＲ^５は前記の意味を表す。）を表す。｝で表される
   基である請求項３記載のキナゾリノン誘導体もしくはそ
   のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｍ^１が酸素原子である請求項４記載のキ
   ナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれ
   らの薬学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｑが水酸基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベ
   ンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
   オキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロアリール
   基、置換ヘテロアリール基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５で表
   される基である請求項５記載のキナゾリノン誘導体もし
   くはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容され
   る塩。
7. 【請求項７】 Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレンであ
   り、Ｑが置換もしくは無置換のピリジル基、１，２，４
   −トリアゾール−１−イル基、または式−ＮＲ^４Ｒ^５で
   表される基である請求項６記載のキナゾリノン誘導体も
   しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ
   れる塩。
8. 【請求項８】 Ｍ^１が結合手である請求項４記載のキナ
   ゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
   の薬学的に許容される塩。
9. 【請求項９】 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘ
   テロアリール基、置換ヘテロアリール基、もしくは式−
   ＮＲ^４Ｒ^５で表される基である請求項８記載のキナゾリ
   ノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
   学的に許容される塩。
10. 【請求項１０】 −Ｅ−が式 【化２】 （式中、Ｒ^６及びＲ^７は互いに独立して水素原子、メチ
    ル基、エチル基、プロピル基を表すか、または互いに結
    合して３〜７員環のシクロアルカンを形成する。ｑは０
    〜６の整数を、ｐは０〜６の整数を表す。）で表される
    請求項８または９記載のキナゾリノン誘導体もしくはそ
    のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
11. 【請求項１１】 ｐが０である請求項１０記載のキナゾ
    リノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
    薬学的に許容される塩。
12. 【請求項１２】 Ｒ^６及びＲ^７が水素原子であり、qが
    ０または１である請求項１０または１１記載のキナゾリ
    ノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
    学的に許容される塩。
13. 【請求項１３】 Ｌが置換もしくは無置換のフェニル
    基、または置換もしくは無置換のピリジル基である請求
    項３記載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学的に許容される塩。
14. 【請求項１４】 Ｌがハロゲン原子、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基１〜３個
    で置換されたフェニル基である請求項４記載のキナゾリ
    ノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
    学的に許容される塩。
15. 【請求項１５】 Ｌが低級アルキル基１もしくは２個と
    式−Ｍ^１−Ｅ−Ｑ｛Ｍ^１は、結合手、酸素原子、硫黄原
    子もしくは式−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子もしくは低級
    アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んで
    いてもよい炭素原子数１〜１５の２価の脂肪族炭化水素
    基もしくはフェニレン基を表し、Ｑは、水素原子、水酸
    基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、
    ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
    ルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
    ィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル置
    換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級
    アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
    ノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド
    基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
    ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または式−
    ＮＲ⁴ Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して、水素原
    子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ置換低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シク
    ロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロア
    リールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、また
    はＲ^４およびＲ^５が互いに結合して、それらが結合する
    窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水
    素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、ま
    たは酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原
    子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。）、もし
    くは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およびＲ^５は前記
    の意味を表す。）を表す。｝で表される基で置換された
    フェニル基である請求項３記載のキナゾリノン誘導体も
    しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ
    れる塩。
16. 【請求項１６】 Ｍ^１が結合手であり、Ｅが炭素原子数
    １〜４のアルキレンである請求項１５記載のキナゾリノ
    ン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学
    的に許容される塩。
17. 【請求項１７】 Ｑが水酸基、ヘテロアリール基、置換
    ヘテロアリール基、もしくは式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およ
    びＲ^５は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、
    ジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もし
    くはアラルキル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が互
    いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環
    中にさらに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル
    基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、または
    ベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含
    んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽
    和環状アミノ基を表す。）である請求項１６記載のキナ
    ゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
    の薬学的に許容される塩。
18. 【請求項１８】 Ｍ^１が酸素原子であり、Ｅが炭素原子
    数１〜４のアルキレンである請求項１５記載のキナゾリ
    ノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
    学的に許容される塩。
19. 【請求項１９】 Ｑが水酸基、ヘテロアリール基、置換
    ヘテロアリール基、もしくは式−ＮＲ^４Ｒ^５（Ｒ^４およ
    びＲ^５は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、
    ジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もし
    くはアラルキル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が互
    いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環
    中にさらに−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子、低級アルキル
    基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、または
    ベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含
    んでもよい、環を構成する炭素原子数が４から８個の飽
    和環状アミノ基を表す。）である請求項１８記載のキナ
    ゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
    の薬学的に許容される塩。
20. 【請求項２０】 Ｒが水素原子、または置換もしくは無
    置換のアルキル基である請求項２、３、７、１２、１
    ４、１７または１９記載のキナゾリノン誘導体もしくは
    そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される
    塩。
21. 【請求項２１】 請求項１から２０のいずれか一項に記
    載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬品。
22. 【請求項２２】 請求項１から２０のいずれか一項に記
    載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有
    するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェ
    ラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
23. 【請求項２３】 請求項１から２０のいずれか一項に記
    載のキナゾリノン誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有
    する高脂血症または動脈硬化治療剤。