KR101695582B1 - 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 - Google Patents

심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 Download PDF

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폴라 엠 로리아
브루스 마과이어
킴 에프 맥클루어
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 아미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 혈장 지질 수준, 예컨대 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세리드를 감소시켜 인간을 비롯한 포유동물에서 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세리드의 높은 수준에 의해 악화되는 질병, 예컨대 죽상경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

심혈관 질환을 치료하기 위한 N-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체{N-PIPERIDIN-3-YLBENZAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES}
본 발명은 치환된 아미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 인간을 비롯한 포유동물에서 죽상경화증, 과지질혈증, 과콜레스테롤혈증 및 과트라이글리세리드혈증을 비롯한 심혈관 질환의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
동맥의 질병인 죽상경화증은 미국 및 서유럽에서 사망의 주된 원인으로 인식된다. 죽상경화증 및 폐쇄성 심장병의 병리학적 순서가 주지되어 있다. 상기 순서의 가장 초기 단계는 경동맥, 관상동맥 및 대뇌동맥에서의 및 대동맥에서의 "지방 선조"의 형성이다. 이들 병변은 평활근 세포 내에 및 동맥 및 대동맥의 맥관 내막 층의 대식 세포에서 주로 발견되는 지질 침착의 존재 때문에 황색이다. 또한, 지방 선조 내에서 발견된 대부분의 콜레스테롤은 차례로, 지질로 가득하고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸으로 둘러싸인 축적된 맥관 내막 평활근 세포로 이루어진 "섬유 플라크"의 발달을 일으키는 것으로 상정된다. 이들 세포 및 기질은 섬유 피막을 형성하고, 이는 세포 파괴물의 보다 깊은 침착 및 추가의 세포외 기질을 덮는다. 지질은 주로 유리 콜레스테롤 및 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유 플라크는 서서히 형성되고, 석회화 및 괴저성되기 쉬워 "복잡한 병변"으로 진행하고, 이는 진행된 죽상경화증을 특징으로 하는 동맥 폐쇄를 및 벽 혈전증 및 동맥 근육 경련에 대한 경향을 설명한다.
유행병학적 증거는 죽상경화증에 기인한 심혈관 질환(CVD)을 야기하는 주된 위험 인자로서 과지질혈증을 확고하게 수립하였다. 최근, 의료업의 리더는 특히 CVD의 예방에 있어서 필수적 단계로서 혈장 콜레스테롤 레벨 및 저밀도 리포단백질 콜레스테롤을 낮추는 것에 대한 재개된 강조를 하였다. "정상"의 상한은 이전에 알려진 것보다 상당히 낮은 것으로 현재 공지되어 있다. 결과로서, 서양인 집단의 큰 부분은 매우 높은 위험에 있는 것으로 현재 인식되고 있다. 추가적 독립적 위험 인자는 글루코스 과민증, 좌심실비대, 고혈압 및 남성을 포함한다. 심혈관 질환은 당뇨병 환자 집단에서 많은 독립적 위험 인자의 존재 때문에 본질적으로 당뇨병 환자 중에서, 적어도 부분적으로 일반적이다. 따라서 일반 인구 집단에서 및 당뇨병 환자에서 과지질혈증의 성공적 치료는 이례적으로 의료적으로 중요하다.
다양한 항-죽상경화증 화합물이 있지만, 심혈관 질환은 여전히 사망의 주된 원인이고, 따라서 대안적 치료법에 대한 당분야의 기술의 계속적인 필요성 및 연구가 있어왔다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015110555883-pct00001
상기 식에서,
R1은 피리드-2-일, 이소퀴놀린-1-일 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이되,
R1은 임의적으로 클로로 또는 (C1-C4)알킬로 일치환 또는 이치환되고;
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C(H)이되, X 또는 Y 중 하나 이상은 C(H)이고;
R2는 H, 플루오로, 하이드록시 또는 메틸이고;
R3는
Figure 112015110555883-pct00002
이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 할로 또는 (C1-C4)알킬옥시이되, R6 및 R8 중 하나만이 할로이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
R7은 하이드록시, (C1-C4)알킬옥시, (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알콕시이다.
또한, 본원은 포유동물에서 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증(이형접합성 및 동형접합성 부류의 과콜레스테롤혈증 포함), 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관동맥성 심장병, 관동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본원은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본원은
화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 제1화합물;
지질 개질제인 제2화합물; 및
약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 포함하는 약학적 복합 조성물에 관한 것이다.
지질 개질제의 예는 리파제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 합성효소 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 및 로바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 PCSK9 단백질로의 PCSK9 mRNA의 번역을 선택적으로 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 이상지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게 화합물은 경구 투여로 투여된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112015110555883-pct00003
상기 식에서,
R1은 피리드-2-일, 이소퀴놀린-1-일 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이되,
R1은 임의적으로 클로로 또는 (C1-C4)알킬로 일치환 또는 이치환되고;
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C(H)이되, X 또는 Y 중 하나 이상이 C(H)이고;
R2는 H, 플루오로, 하이드록시 또는 메틸이고;
R3는
Figure 112015110555883-pct00004
이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 할로 또는 (C1-C4)알킬옥시이되, R6 및 R8 중 하나만이 할로이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
R7은 하이드록시, (C1-C4)알킬옥시, (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알콕시이고;
R13은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이고;
R14은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이고;
R15은 하이드록시, 테트라졸릴, (C1-C2)알킬설폰일 또는 트라이플루오로메틸설폰일이고;
R16은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이다.
또한, 본원은 포유동물에서 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증(이형접합성 및 동형접합성 부류의 과콜레스테롤혈증 포함), 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관동맥성 심장병, 관동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본원은 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본원은
화학식 II의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 제1화합물;
지질 개질제인 제2화합물; 및
약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 포함하는 약학적 복합 조성물에 관한 것이다.
앞서 말한 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 둘다가 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이고 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
도 1은 실시예 2의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
도 2는 실시예 6의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
도 3은 실시예 13의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
도 4는 실시예 15b의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
도 5는 실시예 15b의 X-선 결정 구조(ORTEP 도면)이다.
도 6은 실시예 16의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
도 7은 실시예 16의 X-선 결정 구조(ORTEP 도면)이다.
도 8은 제조예 23a의 X-선 결정 구조(ORTEP 도면)이다.
도 9는 실시예 30의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°))이다.
도 10은 실시예 31의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다(수직축: 강도(CPS); 수평축: 2 쎄타(°)).
본 발명은 본원에 포함된 하기 본 발명의 예시적 실시양태 및 실시예의 상세한 설명을 참조로 보다 용이하게 이해될 수 있다.
화학식 I의 화합물 등의 언급은 본원에서 화학식 II의 화합물도 포함하는 것으로 규정된다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 개시 및 기재되기 전에, 본 발명은 당연히 변할 수 있는, 상기 화합물의 구체적 합성 방법에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 전문 용어는 특정 실시양태만을 기재하기 위한 목적이고 제한을 의도하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
A 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 R1이 피리드-2-일이고, 피페리딘일 C*가 (R)인 상기에 나타낸 화학식 I의 화합물을 함유한다.
B 군으로 지정된, A 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 화합물을 함유한다.
C 군으로 지정된, B 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00005
이고; R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
Figure 112015110555883-pct00006
이고; R10이 메틸이고; R11이 H인 화합물을 함유한다.
D 군으로 지정된, B 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00007
인 화합물을 함유한다.
E 군으로 지정된, B 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00008
이고; R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인, 화합물을 함유한다.
F 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 R1이 이소퀴놀린-1-일이고; 피페리딘일 C*가 (R)인, 상기에 나타낸 화학식 I의 화합물을 함유한다.
G 군으로 지정된, F 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H, 하이드록시 또는 메틸이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 화합물을 함유한다.
H 군으로 지정된, G 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00009
이고; R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
Figure 112015110555883-pct00010
이고; R10이 메틸이고; R11이 H인 화합물을 함유한다.
I 군으로 지정된, G 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00011
인, 화합물을 함유한다.
J 군으로 지정된, G 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00012
이고; R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인 화합물을 함유한다.
K 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 R1이 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이고, 피페리딘일 C*가 (R)인, 상기에 나타낸 화학식 I의 화합물을 함유한다.
L 군으로 지정된, K 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H, 하이드록시 또는 메틸이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된, 화합물을 함유한다.
M 군으로 지정된, L 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00013
이고; R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
Figure 112015110555883-pct00014
이고; R10이 메틸이고; R11이 H인, 화합물을 함유한다.
N 군으로 지정된, L 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00015
인 화합물을 함유한다.
O 군으로 지정된, L 군의 화합물 중 바람직한 화합물의 군은 R3가
Figure 112015110555883-pct00016
이고; R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인, 화합물을 함유한다.
P 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다:
N-(3-메틸피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드;
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드;
N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드;
4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
(1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
(1S)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트; 또는
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드.
Q 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다:
N-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
메틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
1-메틸-4-(4-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시산;
메틸 1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트; 또는
1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 1-메틸-4-(4-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트.
R 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 피리드-2-일이고; 피페리딘일 C*가 R 배열이고; X 및 Y가 둘다 C(H)이고; R2가 H이고; R3가
Figure 112015110555883-pct00017
이고; R10이 메틸이고; R11이 H이고; R13이 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬인, 상기에 나타낸 화학식 II의 화합물을 함유한다.
S 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 피리드-2-일이고; 피페리딘일 C*가 R 배열이고; X 및 Y가 둘다 C(H)이고; R2가 H이고; R3가
Figure 112015110555883-pct00018
인, 상기에 나타낸 화학식 II의 화합물을 함유한다.
T 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다:
4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-N-[(트라이플루오로메틸)설폰일]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드;
1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-N-(메틸설폰일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드; 또는
에틸 1-[{[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]카본일}(메틸설폰일)아미노]에틸 카보네이트.
U 군으로 지정된, 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물을 함유한다:
에틸 1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-1H-테트라졸-1-일}에틸 카보네이트;
에틸 (1S)-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 카보네이트; 또는
에틸 (1R)-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 카보네이트.
V 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다:
(1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 2-메틸프로파노에이트(부분입체 이성질체 B; 실시예 51)
Figure 112015110555883-pct00019
; 또는
2-메틸-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}프로필 2-메틸프로파노에이트(부분입체 이성질체 B; 실시예 55)
Figure 112015110555883-pct00020
W 군으로 지정된 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다:
(1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 2-메틸프로파노에이트; 또는
2-메틸-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}프로필 2-메틸프로파노에이트.
화합물의 또다른 바람직한 군은 P 및 Q 군에서 개별적으로 취한 각각의 화합물이다.
화합물의 또다른 바람직한 군은 T 및 U 군에서 개별적으로 취한 각각의 화합물이다.
화합물의 또다른 바람직한 군은 V 및 W 군에서 개별적으로 취한 각각의 화합물이다.
또한, 개별적으로 취한 각각의 화합물이 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하고, 개별적으로 취한 각각의 화합물이 이의 산부가 염인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학적 복합 조성물, 방법 및 키트의 한 바람직한 실시양태에서, 제2화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 CETP 억제제, 예컨대 로수바스타틴, 리바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 세리바스타틴, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다. 제2화합물이 아토르바스타틴 헤미-칼슘인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이의 산부가 염 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트라이메타민 및 아연 염을 포함한다. 또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 불용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 용매 분자는 약학 분야에 통상적으로 사용되는 것이고, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지된 것, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 다른 용매는 중간체 용매화물로서 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 사용될 수 있고, 예컨대 메탄올, 메틸 t-부틸 에터, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-다이올 등이다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 다른 용매화물을 포함하고, 이때 결정화의 용매는 동위원소 치환될 수 있고, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게 결정질 형태로 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물은 복합체, 예컨대 포접 화합물, 약물-호스트 포접 복합체로서 존재할 수 있고, 이때 전술된 용매화물과 비교하여 알물 및 호스트는 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재한다. 또한, 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 구성성분을 함유하는 약물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나 부분적으로 이온화되거나 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 이전에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 다형체 및 이성질체(이성질현상의 하나 초과의 유형을 나타내는 화합물을 비롯한 광학 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 및 이의 하나 이상의 혼합물 포함), 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자의 존재에 따라 다양한 입체 이성질체, R 및 S 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이때, 이는 "R 배열" 또는 "S 배열" 등으로 지칭된다. 본 발명은 개별적 이성질체, 및 라세미체 및 부분입체 이성질성 혼합물을 비롯한 이의 혼합물 둘다를 포괄한다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 알파 및 베타는 고리의 평면에 대한 치환기의 배향을 지칭한다. 베타는 고리이 평면의 위이고, 알파는 고리의 평면의 아래이다.
화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기, 또는 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체가 가능하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 시스 또는 트랜스 배열로서 및 이들의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스"는 2개의 치환기 서로 및 고리의 평면에 대한 2개의 치환기의 배향을 나타낸다(둘다 "위" 또는 둘다 "아래"). 유사하게 용어 "트랜스"는 2개의 치환기 서로 및 고리의 평면에 대한 2개의 치환기의 배향을 나타낸다(치환기가 고리의 반대 면 상에 존재함).
화합물이 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 포함하는 경우, 호변 이성질성 이성질현상('호변 이성질현상')이 발생할 수 있다. 청구된 화합물의 범주 내에서 호변 이성질현상의 예는 R3가 하기 피라졸이고, R10이 수소인 경우이다:
Figure 112015110555883-pct00021
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물은 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이러한 목적에 대해 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중소소, 즉 2H로 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정 치료적 장점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환은 기질 수용체 점유 검사용 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용할 수 있다.
본원에서 "치료하다", "치료하는", "치료" 등의 언급은 치유적 치료, 대기적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"은 목적하는 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
"약학적으로 허용되는"은 담체, 비히클 또는 희석제 및/또는 염이 제형의 다른 성분과 호환성이고 이의 수용체에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 유효량"은 치료, 발병의 예방 또는 본원에 기재된 적응증의 증상 및 생리적 징후의 지연 또는 약화에 충분한 화학식 I의 화합물(또는 조합물 제제 또는 조합물 제제와 조합된 화학식 I의 화합물)의 양을 나타낸다.
용어 "실온 또는 주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내고, "MPLC"는 중간압 액체 크로마토그래피를 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내고, "MS"는 질량 스펙트럼 또는 질량 분광법 또는 질량 분광분석법을 나타내고, "NMR"은 핵자기 공명 분광법을 나타내고, "DCM"은 다이클로로메탄을 나타내고, "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 나타내고, "DME"는 다이메톡시에탄을 나타내고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "MeOH"는 메탄올을 나타내고, "Ph"는 페닐 기를 나타내고, "Pr"은 프로필을 나타내고, "트라이틸"은 트라이페닐메틸 기를 나타내고, "ACN"은 아세토니트릴을 나타내고, "DEAD"는 다이에틸아조다이카복시레이트를 나타내고, "DIAD"는 다이이소프로필아조다이카복시레이트를 나타낸다.
탄소환형 또는 헤테로환형 잔기가 구체적 부착점을 표시하지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 연결될 수 있거나 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하든 상관없이 모든 가능한 점이 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티엔일"은 2- 또는 3-티엔일을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 가벼운 설명을 고려하여 화학 기술에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "관동맥 질환"은 비제한적으로 죽상경화성 플라크(예를 들어 예방, 퇴보, 안정화), 취약한 플라크(예를 들어 예방, 퇴보, 안정화), 취약한 플라크 영역(감소), 동맥 석회화(예를 들어 석회화 대동맥 협착증), 증가된 관동맥 칼슘 지수, 기능장애적 관 반응도, 혈관확장 장애, 관동맥 경련, 제1 심근 경색, 심근증 재경색, 허혈성 심근증, 스텐트 재협착증, PTCA 재협착증, 동맥 재협착증, 관동맥 우회 이식 재협착증, 관 우회 재협착증, 감소된 운동 트레드밀 시간, 협심증/흉통, 불안정 협심증, 운동성 호흡곤란, 감소된 운동 능력, 허혈(시간 감소), 잠복성 허혈(시간 감소), 허혈성 증상의 증가된 심각도 및 빈도, 급성 심근 경색을 위한 혈전용해 요법 후 재관류로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "고혈압"은 비제한적으로 고혈압을 동반한 지질 장애, 수축기 고혈압 및 이완기 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "말초혈관 질환"은 비제한적으로 말초혈관 질환 및 파행증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병"은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, X 증후군, 대사증후군, 인슐린 저항성에 관련된 지질 장애, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 비-의존성 당뇨병, 미세혈관 당뇨 합병증, 감소된 신경 전달 속도, 감소된 시력 또는 시력의 손실, 당뇨병성 망막증, 절단의 증가된 위험, 감소된 신장 기능, 신부전, 인슐린 저항 증후군, 다수-대사증후군, 중심 지방과다증(내장)(상반신), 당뇨병성 이상지질혈증, 감소된 인슐린 민감화, 당뇨병성 망막증/신경병증, 당뇨병성 신증/마이크로 및 마크로 맥관병증 및 마이크로/마크로 단백뇨증, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 위마비, 비만, 증가된 헤모글로빈 글리코실화(HbA1C 포함), 개선된 글루코스 제어, 손상된 신기능(투석, 말기) 및 간기능(약한, 중간의, 심한)을 비롯한 임의의 많은 당뇨병 유발 상태를 나타낸다..
"X 증후군"으로도 공지된 "대사증후군"은 내장 비만, 과지질혈증, 이상지질혈증, 과혈당증, 고혈압, 및 잠재적으로 고요산혈증 및 신기능 장애를 비롯한 다른 장애와 관련하여 증가된 인슐린 농도의 존재로 정의되는 통상적 임상적 장애를 나타낸다.
탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 지정하는 접두사에 의해 지시된다, 즉 접두사 Ci-Cj는 포괄적으로 정수 "i"개 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 잔기를 지시한다. 그러므로, 예를 들어 C1-C3 알킬은 포괄적으로 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 모든 이성질성 형태 및 이의 일자 형태 및 분지된 형태를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기(지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 가정함)의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 또한, 상기 용어는 수소 원자가 각각의 말단 탄소로부터 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 포함한다.
본원에서 언급된 "알켄일"은 선형 또는 분지형일 수 있고, 환형(예를 들어 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일) 또는 이환형일 수도 있거나, 환형 기를 함유할 수도 있다. 이는 1-3 탄소-탄소 이중결합을 함유하고, 이는 시스 또는 트랜스일 수 있다.
"알콕시"는 산소를 통해 연결된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시 기(지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 가정함)의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가적 특징으로 제공되고 하기 예시적 반응식으로 도시된다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 개별적 반응 단계의 보다 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참조한다. 구체적 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건이 제공될 수 있다. 또한, 하기에 기재된 방법으로 제조된 화합물 중 다수는 당업자에게 주지된 통상적 화학을 사용하여 개시내용을 고려하여 추가로 개질될 수 있다. 특히, 이들 반응식에 따라 제조된 화합물은 본 발명의 범주 내의 새로운 실시예를 제공하도록 개질될 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 사용된 제조의 모드가 본원에 기재된 일반적 절차보다 확장됨이 실험부에 제시된 상세한 설명으로부터 분명할 것이다.
출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함; 바일스타인즈(Beilsteins) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조).
초기 공지와 같이, 본 발명의 화합물의 제조에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법 중 일부는 동떨어진 작용기(예를 들어 중간체의 1차 아민, 2차 아민, 카복시)의 보호를 요구할 수 있음을 주목해야 한다. 이러한 보호의 필요는 동떨어진 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다양할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 당분야의 통상적 기술 내에 있다. 보호기 및 이의 사용의 일반적 설명을 위해, 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 하기 반응식에서, 특정 화합물은, 보호되지 않는 경우 분자의 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있는 1차 아민 또는 카복시산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속적 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카복시산 보호를 위한 적절한 보호기는 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기(예컨대 아민에 대해 N-t-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일, 및 카복시산에 대해 저급 알킬 또는 벤질 에스터)를 포함하고, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건하에 화학적으로 반응성이 아니고, 화합물의 다른 작용기를 화학적으로 변경함없이 전형적으로 제거될 수 있다.
하기 반응식은 라세미 혼합물을 도시하였지만 적절한 키랄 출발 물질을 사용하여 출발함으로써 개별적 거울상 이성질체를 합성하는 데 사용될 수 있다.
하기 반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법론을 도시하고, 이때 R2, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고, R1은 이소퀴놀린-1-일이고, R3는 치환된 트라이아졸로피리딘 또는 피라졸로피리미딘이다. 일반적으로, 이들 화합물은, 아실 클로라이드 또는 활성화된 아릴 카복시를 첨가하여 상응하는 화학식 3의 화합물을 생성한 후에, 이소퀴놀린일 헤테로환을 혼입함으로써 제조된다. 화학식 I의 화합물은, 금속-촉매 아릴 커플링 반응을 통해 다른 화학식 6의 화합물을 추가적 개질 후에, t-부톡시카본일(BOC) 기를 절단함으로써 화학식 9의 화합물을 야기함으로써 제조된다.
[반응식 I]
Figure 112015110555883-pct00022
상기 반응식 I에서 화학식 1A의 출발 물질인 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복시레이트는 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있다. 단계 A에서, 화학식 1A의 아민 및 화학식 2의 카복시산을 활성화제, 예컨대 카본일다이이미다졸(CDI)과 반응시켜(문헌[Lopez-Rodriguez, Maria L. et al, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5181-5184]) 화학식 3의 아미드 유도체를 생성한다. 화학식 3의 화합물에서, R2는 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 치환기로 대체될 수 있거나, 목적하는 치환기를 수득하기 위한 기술에 공지된 절차를 더한 후에 개질될 수 있다. 화학식 2의 카복시산은 상업적 공급원으로부터 입수되거나 화학 기술의 숙련가에 의해 합성될 수 있다. 활성화제는 등몰량 또는 약간 과량으로 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드(DMF) 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 첨가제, 예컨대 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔 또는 다이이소프로필에틸아민과 함께 또는 첨가제없이 사용된다. 이 반응은 약 0.5 내지 약 18시간 동안 조건의 선택에 따라 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적 활성화제는 카복시산을 아실 클로라이드로로 활성화시킬 수 있는 것, 예컨대 인 트라이클로라이드, 인 옥시클로라이드(POCl3), 티온일 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 또한, 대안적 활성화제는 탈수제, 예컨대 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 포함할 수 있다.
단계 B에서, 이소퀴놀린 치환기를 화학식 3의 아미드에 첨가하여 화학식 4의 화합물인 이소퀴놀린 N-옥사이드를 통해 화학식 5의 화합물을 제공한다(문헌[Bilodeau, Mark T. et al, Org. Lett., 2002, 3127-3129], [Londregan, Allyn et al Org. Lett., 2011, 1840-1843]). 반응은 바람직하게 활성화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드, 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 또는 적합한 치환물을 사용하여 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴 및 DMF 중에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간 동안 진행된다. 또한, 단계 B는 첨가제, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 2,6-루티딘 또는 유사한 염기의 존재하에 수행된다.
단계 C는 바람직하게 적합한 보레이트 공급원, 예컨대 피나콜 보레이트를 사용하여 팔라듐 화합물(예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)2), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 다른 적합한 촉매의 존재하에 수행된다. 반응은 약 23 내지 약 180℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 진행된다. 단계 C에 대한 예시적 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 아세토니트릴, N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 1,4-다이옥산 및 테트라하이드로퓨란(THF)이다. 단계 C는 염기, 예컨대 아세트산 칼륨(KOAc), 탄산 세슘(Cs2CO3), 수산화 나트륨(NaOH), 수산화 칼륨(KOH), 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨(K2CO3, Na2CO3, NaHCO3)의 존재하에 수행된다.
단계 D는 단계 C에 사용된 것과 유사한 반응 조건을 통해 화학식 6의 보레이트 에스터 및 화학식 7의 브로마이드의 교차-커플링 반응을 통해 R3를 혼입한다. R3 치환기는 상기에 정의된 목적하는 화학식 I의 화합물 R3 치환기를 제공하기 위해 선택되거나, R3 치환기는 화학 기술에 공지된 절차에 의해 첨가하여 대안적 R3 치환기(상기에 정의됨)를 수득한 후에 개질될 수 있다.
t-부톡시카본일(BOC)은 단계 E에서 산, 예컨대 염산(HCl), 트라이플루오르아세트산(TFA), p-톨루엔 설폰산을 사용하여 수성 또는 비-수성(예를 들어 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 톨루엔) 조건에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 18시간 동안 절단된다. 당업자는 다양한 다른 조건이 t-부톡시카본일(BOC) 기를 절단하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 반응식 I에서, R12는 임의적으로 모노- 또는 다이- 클로로 또는 (C1-C4)알킬이다.
[반응식 II]
Figure 112015110555883-pct00023
R2, R3, X 및 Y가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 II에 도시된 바와 같이 제조한다. 단계 F에서, 화학식 1A의 아민 및 화학식 10의 N-옥사이드(상업적 공급원으로부터 용이하게 입수됨)를 바람직하게 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민(임의적으로 첨가제, 예컨대 불화 세슘과 함께), 아세트산 칼륨, 탄산 세슘 또는 탄산염 공급원의 존재하에 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴 또는 이소프로판올에서 약 20 내지 약 160℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 시간 동안 반응시켜 화학식 11의 N-옥사이드를 야기한다. 단계 G에서, 화학식 12의 카복시산과 화학식 11의 N-옥사이드 사이의 반응은 단계 B와 유사한 방식으로 수행된다. 화학식 12의 산의 R2 및 R3 치환기는 목적하는 화학식 I의 치환기를 제공하도록 선택되거나, R2 및 R3 치환기는 대안적 화학식 I의 R2 및 R3 치환기를 수득하기 위한 화학적 기술에 공지된 절차에 의해 첨가된 후에 개질될 수 있다. 단계 G는, 화학식 11의 N-옥사이드의 원팟(one pot) 환원 후에 단계 E와 유사한 방식의 t-부톡시카본일 기(BOC)의 절단(단계 H)을 포함한다.
[반응식 III]
Figure 112015110555883-pct00024
대안적으로, R2, R3, X 및 Y가 상기에 정의된 바와 같고 R12가 임의적으로 모노- 또는 다이-클로로 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 III에 따라 제조한다. 단계 I는 바람직하게 화학식 1A의 아민 및 화학식 14의 아릴 브로마이드를 사용하여 팔라듐 촉매, 또는 전촉매 및 리간드(예를 들어 2-(다이메틸아미노메틸)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 다이노본일포스핀, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 브렛포스(Brettphos), 펩시(PEPPSI, 상표), 조시포스(Josiphos), BINAP) 또는 다른 적합한 촉매의 존재하에 수행된다. 반응은 약 90 내지 약 150℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, 아세토니트릴, N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 1,4-다이옥산 및 THF에서 진행된다. 이 반응을 위한 예시적 염기는 칼륨 t-부톡사이드(KOt-Bu) 및 탄산 세슘(Cs2CO3)이다. 단계 J에서, 화학식 17의 화합물은 화학식 15의 보호된 아민을 강염기, 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드(MeMgCl), n-부틸리튬(n-BuLi), 리튬 N,N-다이이소프로필아민, 리튬 헥사메틸다이실릴아지드(LiHMDS) 또는 유사한 염기를 사용하여 용매, 예컨대 THF, 1,4-다이옥산 또는 1,2-다이메톡시에탄(DME)에서 약 -78 내지 약 23℃의 온도에서 약 1 내지 약 4시간 동안 탈보호함으로써 합성된다. 약 -10 내지 약 23℃의 온도에서 약 1 내지 약 18시간 동안 화학식 16의 아실 클로라이드의 첨가로 화학식 17의 화합물을 수득한다. 화학식 16의 아실 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나 화학적 기술의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 합성된다. 화학식 16의 화합물의 R2 및 R3 치환기는 목적하는 화학식 I의 치환기를 제공하도록 선택되거나, R2 및 R3 치환기는 대안적 화학식 I의 R2 및 R3 치환기를 수득하도록 화학적 기술에 공지된 절차에 의해 첨가 후에 개질될 수 있다. 단계 K는 단계 E 및 H와 유사한 방식의 t-부톡시카본일(BOC) 기의 절단을 포함한다.
[반응식 IV]
Figure 112015110555883-pct00025
반응식 IV는 R3가 아실 피라졸 테일(tail) 기를 함유하는 화학식 I의 화합물(화학식 24의 화합물로 도시됨)의 합성을 상세히 설명한다. 또한, X, Y, R2, R7, R10 및 R11이 상기에 기재된 바와 같고, R12가 임의적으로 모노- 또는 다이- 클로로 또는 (C1-C4)알킬이다. 화학식 20의 화합물은 화학식 15 화합물을 단계 J에 사용된 것과 유사한 조건하에 처리함으로써 합성된다. 단계 M에서, 화학식 21의 보레이트 에스터는 바람직하게 상기 단계 C 또는 단계 D에 기재된 것과 유사한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응을 사용하여 단리된다. 단계 N에서, 화학식 23의 아실 피라졸은 상기 단계 C, D 또는 M에 사용된 것과 유사한 조건하에 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 아실 피라졸의 교차-커플링 반응을 통해 제조된다. 화학식 22의 아실 피라졸의 R2, R7, R10 및 R11 치환기는 목적하는 화학식 I의 치환기를 제공하도록 선택되거나, R2, R7, R10 및 R11 치환기는 대안적 목적하는 화학식 I의 R2, R7, R10 및 R11 치환기를 수득하기 위한 화학적 기술에 공지된 절차에 의해 첨가된 후에 개질될 수 있다. 화학식 24의 화합물은 상기 단계 E, H 및 K와 유사한 방식으로 단계 O에서 t-부톡시카본일 기를 절단함으로써 제조된다.
유사하게, 하기 반응식 V에 따라, 단계 P에서, 상기 단계 C, D 또는 M에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 6의 화합물 및 화학식 22의 화합물의 교차-커플링한 후에, 단계 E, H 및 K와 유사한 방식으로 t-부톡시카본일(BOC) 기를 절단하여 화학식 26의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 V]
Figure 112015110555883-pct00026
R2, R3, R12, X 및 Y가 상기에 기재된 바와 같고, R1이 아자인돌-7-일인 화학식 I의 화합물은 반응식 VI에서 화학식 29의 보호된 화합물로부터 제조된다. 화학식 27의 화합물을 상업적 공급원으로부터 구매할 수 있거나 화학적 기술의 숙련가에게 공지된 방법으로부터 합성될 수 있다. 단계 R에서, 화학식 28의 화합물은, 화학식 27의 화합물을 염기, 예컨대 수소화 나트륨(NaH), 수산화 나트륨(NaOH), 수산화 칼륨(KOH) 또는 탄산 칼륨으로, 임의적으로 첨가제, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드와 함께, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)에서 처리한 후에, 메틸 요오다이드를 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 18시간 동안 첨가함으로써 제조된다. 단계 S에서, 화학식 29의 화합물은 단계 I와 유사한 방식으로 화학식 28의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 교차-커플링 반응을 통해 수득된다. 화학식 29의 화합물은 R1이 아자인돌-7-일이고 R12가 임의적으로 모노- 또는 다이- 클로로 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 반응식 III의 화학식 15의 화합물의 개질과 유사한 방식으로 추가로 개질될 수 있다.
[반응식 VI]
Figure 112015110555883-pct00027
하기 반응식 VII은 R2, R10, R11, R12, R15, R16, X 및 Y가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 방법론을 도시한다. 일반적으로, 이들 화합물은 반응식 IV에 기재된 화합물(예를 들어 화합물 23, 24)로 시작하여 제조될 수 있다. R7이 메톡시(OMe) 또는 에톡시(OEt)인 화학식 31의 화합물은 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드 및 수산화 칼륨을 사용하는 염기 촉매 아미드화 반응을 통해 반응식 VII에서 화합물 30의 개질에 의해 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 단계 T에서 약 0 내지 약 23℃ 범위의 온도에서 수행된다(문헌[Lauder et al, J. Am. Chem. Soc. 39, 659-68]; [St. Maurice et al, Biochem. 43, 2524-2532]).
대안적으로, 화합물 30(반응식 VII, R7이 하이드록시임)을 아민의 존재하에 활성화제로 처리하거나, 활성화제로 처리한 후에 아민을 첨가하여 화학식 31의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 I의 단계 A와 유사하게, 활성화제, 예컨대 카본일다이이미다졸(CDI)(문헌[Lopez-Rodriguez, Maria L. et al, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5181-5184])을 등몰량 또는 약간 과량으로 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이클로로메탄(DCM) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)에서 첨가제, 예컨대 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔 또는 다이이소프로필에틸아민과 함께 또는 첨가제없이 사용할 수 있다. 이 반응은 약 0.5 내지 약 18시간 동안 조건의 선택에 따라 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적 활성화제는 인 트라이클로라이드, 인 옥시클로라이드(POCl3), 티온일 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 또한, 탈수제, 예컨대 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)가 화합물 30을 활성화시키는 데 사용될 수 있다.
[반응식 VII]
Figure 112015110555883-pct00028
단계 U에서, t-부톡시카본일(BOC)은 산, 예컨대 염산(HCl), 트라이플루오르아세트산(TFA), p-톨루엔 설폰산을 사용하여 수성 또는 비-수성(예를 들어 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔) 조건에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 18시간 동안 절단되어 상기에 기재된 바와 같은 R15 및 R16을 갖는 화학식 II의 화합물(32) 유도체를 제공한다. 화학식 31의 화합물은 R15 또는 R16이 수소인 경우 단계 V에서 화학적 기술의 숙련가에게 공지된 방법으로부터 추가로 유도체화될 수 있다. 전형적 조건은 알킬 클로라이드를 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 함께, 임의적으로 첨가제, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드와 함께 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 톨루엔 또는 다이클로로메탄(DCM)에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 18시간 동안 사용함을 포함한다. 단계 U에서와 같이, t-부톡시카본일 기는 제거되어 상기에 기재된 바와 같은 R15 및 R16을 갖는 화학식 II의 화합물(32) 유도체를 제공한다.
[반응식 VIII]
Figure 112015110555883-pct00029
또한, 화학식 II의 화합물을 반응식 VIII에 따라 제조할 수 있다. 단계 W에서, 화학식 21의 보레이트(반응식 IV) 및 화학식 34의 피라졸을 단계 C, D(반응식 I) 또는 M(반응식 IV)에 사용된 것과 유사한 조건하에 교차-커플링 반응을 통해 합한다. 화학식 35의 시아노-피라졸의 R2, R10, R11 및 R12 치환기를 목적하는 화학식 II의 치환기를 제공하도록 선택하거나, R2, R10, R11 및 R12 치환기는 대안적 목적하는 화학식 II의 R2, R10, R11 및 R12 치환기를 수득하기 위한 화학적 기술에 공지된 절차에 의해 첨가후에 개질될 수 있다.
단계 X에서, 화학식 35의 시아노-피라졸은 화학적 기술에 공지된 절차로 테트라졸 유도체로 전환된다. 이러한 변형을 위한 조건은 비제한적으로 루이스 산 또는 브뢴스테드 산을 사용하거나 사용하지 않는 시아노 유도체와 무기, 유기금속 또는 유기규소 아지드 공급원의 반응을 포함한다(문헌[Roh et al, Eur. J. Org. Chem. 2012, 6101-6118] 및 그에 관련된 참고문헌). 단계 Y에서, 화학식 36의 화합물을 반응식 VII의 단계 U에 기재된 바와 같이 산성 조건에 두어 t-부톡시카본일(BOC) 기를 제거하고 R13이 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 36의 화합물을 반응식 VII의 단계 V에 사용된 조건과 유사하게 단계 Z에서 추가로 유도체화한 후에, t-부톡시카본일 기를 절단하여 R13이 상기에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 Z에서, 화학식 36의 화합물과 알킬화제의 반응은 반응식 VIII의 화학식 39 및 40의 2개의 위치 이성질체를 생성한다. 이들 위치 이성질체는 단일 약학적 성분으로서 사용될 수 있거나, 2개의 분리된 구별되는 약학적 성분으로서 사용될 수 있다. 단계 AA에서, t-부톡시카본일 기는 반응식 VII의 단계 U에서와 같이 제거되어 상기에 기재된 화학식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 39 및 40의 화합물을 단계 BB에서 단계 W와 유사한 조건을 사용하여 화학식 21의 화합물과 화학식 38의 화합물을 반응시킨 후에, 단계 AA를 수행하여 화학식 39 및 40의 2개의 위치 이성질체를 제공할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 반응식 IX에 나타낸 순서를 통해 제조할 수 있다. 화학식 40의 화합물은, 먼저 단계 CC에서 화학식 35 화합물과 하이드록시아민 또는 적절한 하이드록시아민 염을 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 메탄올에서 반응시켜 하이드록시아미딘 유도체를 생성함으로써 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 23 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 대안적으로, 반응은 하이드록시아민 또는 적절한 하이드록시아민 염을 사용하여 알칼리 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 수산화 칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물에서 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 DD에서, 단계 CC의 하이드록시아미딘 유도체를 카본일다이이미다졸(CDI)(문헌[Charton, J. et al, Tetrahedron Lett., 2007, 1479-1483]) 또는 또다른 카본일 공급원, 예컨대 포스겐, 에틸 클로로포메이트를 사용하여 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 1,4-다이옥산에서 처리한다. 이러한 반응은 전형적으로 약 0.5 내지 약 18시간 동안 조건의 선택에 따라 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 약 0 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행된다.
[반응식 IX]
Figure 112015110555883-pct00030
단계 EE에서, 화학식 41의 화합물을 이전에 기재된 바와 같이 산성 조건에 두어 t-부톡시카본일(BOC)을 제거하고 R14이 H인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 41의 화합물을 단계 FF에서 반응식 VII의 단계 V 및 반응식 VIII의 단계 Z에서와 같이 추가로 유도체화한 후에, 단계 GG를 통해 t-부톡시카본일 기를 절단하여 상기에 기재된 바와 같은 R14을 갖는 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
반응이 완료된 후에, 화학식 9, 13, 18 및 24의 화합물로서 상기 반응식에 예시된 목적하는 화학식 I의 화합물을 당분야에 공지된 바와 같이 회수 및 단리할 수 있다. 이는 당분야에 공지된 바와 같이 증발 및/또는 추출에 의해 회수될 수 있다. 이는 크로마토그래피, 재결정화, 증류 또는 당분야에 공지된 다른 기술에 의해 임의적으로 정제될 수 있다.
이전에 언급되고 당업자에에 용이하게 명백한 바와 같이, R2, R3, R7, R10 및 R11으로 표시되는 치환기 및 R1에 대한 임의적 치환기 중 다수는 화학식 I의 코어가 생성된 후에 조작될 수 있다. 예를 들어, 설폰일 잔기는 티오에터를 산화시켜 생성될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 주지되어 있고 본 발명의 일부로 고려되어야 한다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질병/질환의 치료를 위해 다른 약학적 제제(예를 들어 LDL-콜레스테롤 저하제, 트라이글리세리드 저하제)와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 지질 개질제, 항당뇨병제 및 심혈관제와 조합으로 사용될 수 있다.
지질 개질제는 화학식 I의 화합물과 함께 복합 제제로서 사용될 수 있다. 임의의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 본 발명의 복합 양상에서 사용될 수 있다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-공효소 A(HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에서 조기의 속도 제한 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉진된다. 스타틴은 상기 전환을 촉진시킴으로부터 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 하기 문단은 예시적 스타틴을 기재한다.
용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉진되는 하이드록시메틸글루타릴-공효소 A의 메발론산으로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌). 다양한 이들 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있으나, 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제4,231,938호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 아스페르길루스(Aspergillus) 속에 포함된 미생물의 배양 후에 단리된 특정 화합물, 예컨대 로바스타틴을 개시한다. 또한, 미국 특허 제4,444,784호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 전술된 화합물의 합성 유도체, 예컨대 심바스타틴을 개시한다. 또한, 미국 특허 제4,739,073호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 치환된 인돌, 예컨대 플루바스타틴을 개시한다. 또한, 미국 특허 제4,346,227호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 ML-236B 유도체, 예컨대 프라바스타틴을 개시한다. 또한, EP 491226A(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 피리딜다이하이드록시헵텐산, 예컨대 세리바스타틴을 개시한다. 또한, 미국 특허 제5,273,995호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온, 예컨대 아토르바스타틴 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 형태(즉, 리피토르(LIPITOR, 등록상표))를 개시한다. 추가적 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다.
본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,273,995호에 개시된 아토르바스타틴 칼슘(즉, 아토르바스타틴 헤미칼슘)은 현재 리피토르(등록상표)로서 판매중이다.
또한, 스타틴은 화합물, 예컨대 미국 특허 제RE37,314 E호에 개시된 로수바스타틴; EP 304063 B1 및 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 피티바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,444,784호에 개시된 심바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 프라바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,502,199호에 개시된 세리바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 메바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,448,784호 및 미국 특허 제4,450,171호에 개시된 벨로스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,739,073호에 개시된 플루바스타틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,804,770호에 개시된 콤팩틴; 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 로바스타틴; 유럽 특허출원공개 제738510 A2호에 개시된 달바스타틴; 유럽 특허출원공개 제363934 A1호에 개시된 플루인도스타틴; 및 참고로 포함된 미국 특허 제4,450,171호에 개시된 다이하이드로콤팩틴을 포함한다.
임의의 HMG-CoA 합성효소 억제제는 본 발명의 복합 양상에서 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 합성효소 억제제는 효소 HMG-CoA 합성효소에 의해 촉진되는 아세틸-공효소 A 및 아세토아세틸-공효소 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-공효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(문헌[Meth Enzymol. 1975; 35:155-160], [Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌). 다양한 이들 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있으나, 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제5,120,729호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 베타-락탐 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,064,856호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 미생물(MF5253)을 배양함으로써 제조되는 특정 스피로-락톤 유도체를 개시한다. 미국 특허 제4,847,271호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 옥세탄 화합물, 예컨대 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트라이메틸-2,4-운데카-다이엔산 유도체를 개시한다.
HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물은 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 이들 제제는 DNA의 전사 또는 번역 억제제(HMG-CoA 환원효소를 단백질로 코딩하는 mRNA의 번역을 방지 또는 감소시킴)를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 번역에 직접 영향을 미치거나, 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 이상의 효소에 의한 전술된 활성을 갖는 화합물로 생체내 변환될 수 있거나, 전술된 활성을 갖는 이소프렌 대사물의 축적을 야기할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 프로테아제(S1P)의 활성을 억제하거나 옥시스테롤 수용체를 작용시키거나 SCAP를 길항시켜 SREBP(스테롤 조절 요소 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로서 이들 효과를 야기할 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(문헌[Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19]). 여러 화합물은 하기에 기재되고 언급되지만, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 다른 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제5,041,432호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 15-치환된 라노스테롤 유도체를 개시한다.
HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산소화된 스테롤은 문헌[E.I. Mercer, Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416]에 논의되어 있다.
CETP 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 복합 치료법 양상에서 제2화합물로서 제공될 수 있다. 용어 CETP 억제제는 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 매개된 다양한 콜레스테릴 에스터 및 트라이글리세리드의 수송을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 미국 특허 제6,140,343호). 다양한 CETP 억제제는 당업자에게 공지될 것이고, 예를 들어 통상적으로 양도된 미국 특허 제6,140,343호 및 통상적으로 양도된 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 것이다. 또한, CETP 억제제는 미국 특허 제6,723,752호에 기재되어 있고, 이는 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 비롯한 많은 CETP 억제제를 포함한다. 또한, 본원에 포함된 CETP 억제제는 미국 특허출원 제10/807838호(2004년 3월 23일 출원)에도 기재되어 있다. 미국 특허 제5,512,548호는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체를 개시하는 반면에, 특정 CETP-억제 로제노노락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스터의 포스페이트-함유 유사체가 각각 문헌[J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시되어 있다.
임의의 PPAR 조절제가 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 PPAR 조절제는 포유동물, 특히 인간에서 퍼옥시좀 증식체 활성체 수용체(PPAR) 활성을 조절하는 화합물을 나타낸다. 이러한 조절은 문헌에 공지된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 화합물은 PPAR 수용체를 조절함으로써 지질 및 글루코스 대사에 수반되는 핵심 유전자의 전사, 예컨대 지방산 산화 및 고밀도 리포단백질(HDL) 어셈블리에 수반되는 것의 전사(예를 들어 아포리포단백질 AI 유전자 전사)를 조절하여 체내 전체 지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 생각된다. 이들의 활성 때문에, 이들 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 트라이글리세리드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이의 관련된 구성성분, 예컨대 아포리포단백질 B의 혈장 수준도 감소시키면서 HDL 콜레스테롤 및 아포리포단백질 A1을 증가시킨다. 이런 이유로, 이들 화합물은 죽상경화증 및 심혈관 질환(저알파리포단백질혈증 및 과트라이글리세리드혈증 포함)의 발병 및 발생과 관련되는 것으로 관찰되는 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다. 다양한 이들 화합물은 하기에 기재 및 언급되나, 다른 것이 당업자에 공지될 것이다. WO 02/064549 및 02/064130, 및 미국 특허출원 제10/720942호(2003년 11월 24일 출원) 및 미국 특허출원 제60/552114호(2004년 3월 10일 출원)(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 PPARα 활성체인 특정 화합물을 개시한다.
임의의 다른 PPAR 조절제가 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 특히, PPARβ 및/또는 PPARγ의 조절제가 본 발명의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. PPAR 억제제의 예는 US 2003/0225158에 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-벤질설판일]-페녹시}-아세트산으로서 기재되어 있다.
임의의 MTP/아포 B(마이크로좀 트라이글리세리드 전달 단백질 및/또는 아포리포단백질 B) 분비 억제제가 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 MTP/아포 B 분비 억제제는 트라이글리세리드, 콜레스테릴 에스터 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999]). 임퓨타프라이드(imputapride, 바이엘(Bayer)) 및 추가적 화합물, 예컨대 WO 96/40640 및 WO 98/23593(2개의 예시적 공보)에 개시된 것을 비롯한 다양한 MTP/아포 B 분비 억제제가 당업자에게 공지될 것이다.
임의의 스쿠알렌 합성효소 억제제가 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 합성효소 억제제는 효소 스쿠알렌 합성효소에 의해 촉진되는, 스쿠알렌을 형성하는 2개의 분자의 파르네실피로포스페이트의 축합반응을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(문헌[Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454] 및 [Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373], 및 이들 문헌에 포함된 참고문헌). 다양한 이들 화합물은 하기에 기재 및 언급되지만, 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제5,026,554호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 자라코즈산(zaragozic acid)을 비롯한 미생물 MF5465(ATCC 74011)의 발효 생성물을 개시한다. 다른 특허 스쿠알렌 합성효소 억제제의 요약을 편찬히였다(문헌[Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4]).
임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 효소 스쿠알렌 에폭시다제에 의해 촉진되는 스쿠알렌 및 분자 산소의 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(문헌[Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471]). 다양한 이들 화합물은 하기에 기재 및 언급되지만, 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제5,011,859호 및 제5,064,864호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 스쿠알렌의 특정 플루오로 유사체를 개시한다. EP 공개 제395,768 A호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 치환된 알릴아민 유도체를 개시한다. WO 9312069 A(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 아미노 알코올 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,051,534호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개시한다.
임의의 스쿠알렌 사이클라제 억제제가 제2구성성분으로서 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 사이클라제 억제제는 효소 스쿠알렌 사이클라제에 의해 촉진되는 스쿠알렌-2,3-에폭사이드의 라노스테롤로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(문헌[FEBS Lett. 1989; 244:347-350]). 또한, 하기에 기재 및 언급된 화합물은 스쿠알렌 사이클라제 억제제이나, 다른 스쿠알렌 사이클라제 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. WO9410150(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)은 특정 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8(베타)-트라이메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체, 예컨대 N-트라이플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트라이메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민을 개시한다. 프랑스 특허출원공개 제2697250호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 베타, 베타-다이메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체, 예컨대 1-(1,5,9-트라이메틸데실)-베타,베타-다이메틸-4-피페리딘에탄올을 개시한다.
임의의 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제가 제2구성성분으로서 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제는 스쿠알렌의 스쿠알렌-2,3-에폭사이드 중간체를 통한 라노스테롤로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 일부 분석에서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 사이클라제 억제제 간의 구별이 가능하지 않다; 그러나, 이들 분석은 당업자에게 식별된다. 그러므로, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제에 의한 억제는 스쿠알렌 사이클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대한 전술된 표준 분석에 따라 당업자에게 용이하게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 하기에 기재 및 언급되나, 다른 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제가 당업자에게 공지될 것이다. 미국 특허 제5,084,461호 및 제5,278,171호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 아자데칼린 유도체를 개시한다. EP 공개 제468,434호(그 개시내용이 참고로 포함됨)는 특정 피페리딜 에터 및 티오-에터 유도체, 예컨대 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드를 개시한다. WO 9401404(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 아실-피페리딘, 예컨대 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘을 개시한다. 미국 특허 제5,102,915호(그 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)는 특정 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개시한다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 작용을 하는 자연적으로 발생하는 화합물과 조합으로 조합되어 투여될 수 있다. 이들 자연적으로 발생하는 화합물은 통상적으로 기능식품(nutraceutical)으로 지칭되고, 예를 들어 마늘 추출물 및 니아신을 포함한다. 저속-방출 형태의 니아신이 입수가능하고 니아스판(Niaspan)으로 공지되어 있다. 또한, 니아신은 다른 치료제, 예컨대 로바스타틴, 또는 또다른 HMG-CoA 환원효소 억제제와 조합될 수 있다. 이러한 로바스타틴과의 복합 치료법은 애드비코르(ADVICOR, 상표, 코스 파마슈티컬즈 인코포레이티드(Kos Pharmaceuticals Inc.))로 공지되어 있다.
임의의 콜레스테롤 흡수 억제제가 추가적 화합물로서 본 발명의 복합 양상에 사용될 수 있다. 용어 콜레스테롤 흡수 억제는 장의 루멘 내에 함유되는 콜레스테롤을 장내 세포로 진입 및/또는 장내 세포내로부터 림프계 및/또는 혈류로 통과로부터 방지하는 화합물의 능력을 나타낸다. 이러한, 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395]). 콜레스테롤 흡수 억제제는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 WO 94/00480에 기재되어 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 제티아(ZETIA, 상표)(에제티미베(ezetimibe))(셰링 플라우(Schering-Plough)/메르크(Merck))이다.
임의의 ACAT 억제제가 본 발명의 복합 치료요법 양상에 사용될 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실전달효소에 의한 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스터화를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석, 예컨대 문헌[Heider et al. described in Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983)]에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다양한 이들 화합물은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제5,510,379호는 특정 카복시설포네이트를 개시하는 반면에, WO 96/26948 및 WO 96/10559 둘다는 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체를 개시한다. ACAT 억제제의 예는 화합물, 예컨대 아바시미베(Avasimibe, 화이자(Pfizer)), CS-505(산쿄(Sankyo)) 및 에플루시미베(Eflucimibe, 엘리 릴리 앤드 피어 파브레(Eli Lilly and Pierre Fabre))를 포함한다.
리파제 억제제가 본 발명의 복합 치료요법 양상에 사용될 수 있다. 리파제 억제제는 식이성 트라이글리세리드 또는 혈장 인지질의 유리 지방산 및 상응하는 글리세리드(예를 들어 EL, HL 등)로의 대사성 절단을 억제하는 화합물이다. 정상적 생리학적 조건하에, 지방분해 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 비롯한 2-단계 과정을 통해 발생한다. 이는 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체의 생성을 야기하고, 이어서 이는 절단되어 다이글리세리드를 방출한다. 추가적 탈아실화 후에, 리파제-지방산 중간체가 절단되어 유리 리파제, 글리세리드 및 지방산을 야기한다. 장에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드는 담즙산-인지질 미셀로 혼입되고, 이는 후속적으로 소장의 브러시 보더(brush border)의 수준에서 흡수된다. 미셀은 결국 유미지립으로서 말초 순환에 진입한다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
췌장의 리파제는 1- 및 3-탄소 위치에서 트라이글리세리드로부터 지방산의 대사성 절단을 매개한다. 섭취된 지방 대사의 주요 부위는 일반적으로 상부 소장에서 지방의 분해를 위해 필요한 방대한 과량으로 분비된는 췌장의 리파제에 따라 십이지장 및 근위 공장에 있다. 췌장의 리파제가 식이성 트라이글리세리드의 흡수를 위해 요구되는 주요 효소이기 때문에, 억제제가 비만 및 다른 관련 질환의 치료에 있어서 유용성을 갖는다. 이러한 췌장의 리파제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
위의 리파제는 약 10 내지 40%의 식이성 지방의 소화에 책임이 있는 면역학적으로 분명한 리파제이다. 위의 리파제는 기게적 자극, 음식의 섭취, 지방성 음식의 존재에 대한 응답 또는 교감신경제에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위의 지방분해는 장에서 췌장의 리파제 활성을 촉발시키는 데 필요되는 지방산의 공급에 있어서 생리학적으로 중요하고, 췌장부전증에 관련된 다양한 생리학적 및 병리학적 질환에서 지방 흡수를 위해도 중요하다. 예를 들어, 문헌[C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987)]을 참조한다. 이러한 위의 리파제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
다양한 위의 리파제 억제제 및/또는 췌장의 리파제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 리파제 억제제는 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴(오를리스탯(orlistat)), 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A 및 에베락톤 B로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파제 억제제인 N-3-트라이플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트라이플루오로메틸페닐우레아 및 그에 관련된 다양한 우레아 유도체가 미국 특허 제4,405,644호에 개시되어 있다. 리파제 억제제인 에스테락신이 미국 특허 제4,189,438호 및 제4,242,453호에 개시되어 있다. 리파제 억제제인 사이클로-O,O'-[(1,6-헥산다이일)-비스-(이미노카본일)]다이옥심 및 그에 관련된 다양한 비스(이미노카본일)다이옥심이 문헌[Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다양한 췌장의 리파제 억제제가 하기에 기재되어 있다. 췌장의 리파제 억제제 립스타틴, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 및 테트라하이드로립스타틴(오를리스탯), (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데카노익 1,3 산 락톤, 및 이의 다양하게 치환된 N-폼일류신 유도체 및 입체 이성질체가 미국특허 제4,598,089호에 개시되어 있다. 예를 들어, 테트라하이드로립스타틴은 예를 들어 미국 특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조된다. 췌장의 리파제 억제제, FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설폰일)옥시]-에탄온, 및 이에 관련된 다양하게 치환된 설포네이트 유도체가 미국 특허 제4,452,813호에 개시되어 있다. 췌장의 리파제 억제제, WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복시레이트, 및 이에 관련된 다양한 카바메이트 에스터 및 약학적으로 허용되는 염이 미국 특허 제5,512,565호; 제5,391,571호; 및 제5,602,151호에 개시되어 있다. 췌장의 리파제 억제제, 발리락톤, 및 방선균류 균주 MG147-CF2의 미생물적 배양에 의한 이의 제조 방법이 문헌[Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)]에 개시되어 있다. 췌장의 리파제 억제제, 에베락톤 A 및 에베락톤 B, 및 방선균류 균주 MG7-G1의 미생물적 배양에 의한 이의 제조 방법이 문헌[Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)]에 기재되어 있다. 모노글리세리드 형성 억제에 있어서 에베락톤 A 및 B의 용도는 일본 특허출원공개 제08-143457호(1996년 6월 4일 공개)에 개시되어 있다.
과콜레스테롤혈증을 비롯한 과지질혈증을 위해 시판 중이고 죽상경화증의 예방 또는 치료를 보조하도록 의도된 다른 화합물은 담즙산 격리제, 예컨대 웰콜(Welchol, 등록상표), 콜레스티드(Colestid, 등록상표), 로콜레스트(LoCholest, 등록상표) 및 퀘스트란(Questran, 등록상표); 및 피브르산 유도체, 예컨대 아트로미드(Atromid, 등록상표), 로피드(Lopid, 등록상표) 및 트리코르(Tricor, 등록상표)를 포함한다.
당뇨병과 죽상경화증(예를 들어 대사증후군) 사이의 연관을 고려해볼 때, 화학식 I의 화합물은 항당뇨병성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 당뇨병은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 당뇨병을 치료하는 데 사용될 수 있는 다른 제제(예를 들어 인슐린)와 조합으로서 당뇨병(특히 제II유형), 인슐린 저항성, 손상된 글루코스 내성, 대사증후군 등, 또는 임의의 당뇨 합병증, 예컨대 신경병증, 신증, 망막증 또는 백내장을 앓는 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 이는 본원에 기재된 항-당뇨병성 제제(및 구체적 제제)의 부류를 포함한다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 본 발명의 화합물과 조합된 제2제제로서 사용될 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉진되는 글리코겐의 글루코스-1-포스페이트로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938]). 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 WO 96/39384 및 WO 96/39385에 기재된 것을 비롯하여 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 알도스 환원효소 억제제가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 용어 알도스 환원효소 억제제는 효소 알도스 환원효소에 의해 촉진되는 글루코스의 소르비톨로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 알도스 환원효소 억제는 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"]). 다양한 알도스 환원효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-설폰일)-2H-피리다진-3-온을 비롯한 미국 특허 제6,579,879호에 기재된 것이다.
임의의 소르비톨 탈수소효소 억제제가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 용어 소르비톨 탈수소효소 억제제가 효소 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉진되는 소르비톨의 프룩토스로의 생물 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 소르비톨 탈수소효소 억제제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331]). 다양한 소르비톨 탈수소효소 억제제는 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제5,728,704호 및 제5,866,578호는 화합물, 및 효소 소르비톨 탈수소효소를 억제함으로써 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하는 방법을 개시한다.
임의의 글루코시다제 억제제가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는 글리코시드 가수분해효소, 예를 들어 아밀라제 또는 말타제에 의한 생물학적으로 이용가능한 단당, 예를 들어 글루코스로의 복합 탄수화물의 효소적 가수분해를 억제한다. 특히 고수준의 탄수화물의 섭취 후에, 글루코시다제의 신속한 대사성 작용은 식이성 과혈당증의 상태를 야기하고, 이는 지방질의 당뇨병성 개체에서 인슐린의 향상된 분비, 증가된 지방 합성 및 지방 분해의 감소를 야기한다. 이러한 과혈당증에 잇따라, 존재하는 증가된 수준의 인슐린 때문에 저혈당증이 종종 발생한다. 또한, 이는 위염 또는 십이지장 궤양의 발달을 개시하거나 촉진하는, 위액의 생성을 촉진하는 위에 남아 있는 유미로도 공지되어 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 통과를 가속시키고 장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는 유용성을 가지는 것으로 공지되어 있다. 또한, 탄수 화물의 지방 조직의 지질로의 전환 및 식이성 지방의 지방 조직 침착으로의 후속적 혼입은 이로부터 야기되는 유해한 기형의 감소 또는 방지의 수반되는 유익성과 함께 감소되거나 지연된다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Biochemistry (1969) 8: 4214]).
일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐의 말토즈로의 효소적 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 문헌[Methods Enzymol. (1955) 1: 149]). 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코스 및 말토즈를 비롯한 생물학적으로 이용가능한 당의 양을 감소시키고 이로부터 야기된 수반되는 유해한 조건에 있어서 유익하다.
다양한 글루코시다제 억제제는 당업자에게 공지되어 있고, 예가 하기에 제공되어 있다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보스, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 글루코시다제 억제제인 아카보스, 및 이에 관련된 다양한 아미노 당 유도체가 각각 미국 특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 아디포신이 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 보글리보스(3,4-다이데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨), 및 이에 관련된 다양한 N-치환된 슈도-아미노당이 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 미글리톨((2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트라이올), 및 이에 관련된 다양한 3,4,5-트라이하이드록시피페리딘이 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 에미글리테이트(에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라이하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트), 및 이에 관련된 다양한 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염이 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 MDL-25637(2,6-다이데옥시-7-O-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글레세로-L-글루코-헵티톨), 및 이에 관련된 다양한 호모다이사카라이드 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염이 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 카미글리보스(메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라이하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 세스퀴하이드레이트), 이에 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 이의 다양한 약학적으로 허용되는 염 및 이의 제제의 제조를 위한 합성법이 미국 특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 살보스타틴 및 이에 관련된 다양한 슈도사카라이드가 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라제 억제제인 텐다미스탯 및 이에 관련된 다양한 환형 펩티드가 미국 특허 제4,451,455호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제 AI-3688 및 이에 관련된 다양한 환형 폴리펩티드가 미국 특허 제4,623,714호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제인 트레스타틴(트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어짐) 및 이에 관련된 다양한 트레할로스-함유 아미노당이 미국 특허 제4,273,765호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 제2제제로 사용될 수 있는 추가적 항-당뇨병성 화합물은 예를 들어 하기를 포함한다: 비구아니드(예를 들어 메트포민), 인슐린 분비 촉진제(예를 들어 설폰일우레아 및 글리니드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 작용제, PPARβ 작용제, DPP-IV의 억제제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase의 억제제(메타바시스(Metabasis)/산쿄), GLP-1/유사체(AC 2993, 엑센딘-4로도 공지됨), 인슐린 및 인슐린 모방제(메르크 내츄럴 프로덕츠(Merck natural products)). 다른 예는 PKC-β 억제제 및 AGE 저해제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관제, 예컨대 항-고혈압제과 조합으로 사용될 수 있다. 임의의 항-고혈압제는 이러한 조합물로 제2제제로서 사용될 수 있고, 예는 본원에 제공된다. 이러한 항-고혈압 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다(예를 들어 혈압 측정).
암로디핀 및 관련된 다이하이드로피리딘 화합물은 강한 항-허혈성 및 항-고혈압제로서 참고로 포함된 미국 특허 제4,572,909호에 개시되어 있다. 참고로 포함된 미국 특허 제4,879,303호는 암로디핀 벤젠설포네이트 염(암로디핀 베실레이트로도 지칭됨)을 개시한다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 강하고 지속성 있는 칼슘 채널 차단제이다. 이와 같이, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 암로디핀의 다른 약학적으로 허용되는 산부가 염은 항고혈압제 및 항허혈성제로서 유용성을 갖는다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크(Norvasc, 등록상표)로 판매중이다.
본 발명의 범주내에 있는 칼슘 채널 차단제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 베프리딜(미국 특허 제3,962, 238호 또는 미국 재발행 특허 제30,577호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클레티아젬(미국 특허 제4,567,175호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜티아젬(미국 특허 제3,562호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜딜린(미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 갈로파밀(미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 미베프라딜(미국 특허 제4,808,605호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프레닐아민(미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세모티아딜(미국 특허 제4,786,635호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테로딜린(미국 특허 제3,371,014호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베라파밀(미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아라니핀(미국 특허 제4,572,909호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 바니디핀(미국 특허 제4,220,649호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베니디핀(유럽 특허출원공개 제106,275호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클리니디핀(미국 특허 제4,672,068호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에포니디핀(미국 특허 제4,885,284호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 엘고디핀(미국 특허 제4,952,592호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펠로디핀(미국 특허 제4,264,611호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이스라디핀(미국 특허 제4,466,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라시디핀(미국 특허 제4,801,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 레카니디핀(미국 특허 제4,705,797호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 마니디핀(미국 특허 제4,892,875호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카디핀(미국 특허 제3,985,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니페디핀(미국 특허 제3,485,847호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음; 닐바디핀(미국 특허 제4,338,322호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니모디핀(미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음; 니솔디핀(미국 특허 제4,154,839호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니트렌디핀(미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 신나리진(미국 특허 제2,882,271호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진(미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음; 리도플라진(미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로메리진(미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤시클랜(헝가리 특허 제151,865호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에타파논(독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 퍼헥실린(영국 특허 제1,025,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 항고혈압제를 함유하는 현재 판매중인 제품의 예는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 카디젬(Cardizem, 등록상표), 아달랫(Adalat, 등록상표), 칼란(Calan, 등록상표), 카덴(Cardene, 등록상표), 코베라(Covera, 등록상표), 딜라코(Dilacor, 등록상표), 디나시크(DynaCirc, 등록상표), 프로카디아 엑스엘(Procardia XL, 등록상표), 술라(Sular, 등록상표), 티아작(Tiazac, 등록상표), 바스코(Vascor, 등록상표), 베렐란(Verelan, 등록상표), 이솝틴(Isoptin, 등록상표), 니모톱(Nimotop, 등록상표), 노바스크(Norvasc, 등록상표) 및 플렌딜(Plendil, 등록상표); 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 아쿠프릴(Accupril, 등록상표), 알테이스(Altace, 등록상표), 캅토프릴(Captopril, 등록상표), 로텐신(Lotensin, 등록상표), 마빅(Mavik, 등록상표), 모노프릴(Monopril, 등록상표), 프리니빌(Prinivil, 등록상표), 유니바스크(Univasc, 등록상표), 바스토텍(Vasotec, 등록상표) 및 제스트릴(Zestril, 등록상표)을 포함한다.
본 발명의 범주 내의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-억제제)는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알라세프릴(미국 특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베나제프릴(미국 특허 제4,410,520호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 캅토프릴(미국 특허 제4,046,889호 및 제4,105,776호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세로나프릴(미국 특허 제4,452,790호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 델라프릴(미국 특허 제4,385,051호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에날라프릴(미국 특허 제4,374,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 포시노프릴(미국 특허 제4,337,201호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이마다프릴(미국 특허 제4,508,727호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 리시노프릴(미국 특허 제4,555,502호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모벨토프릴(벨기에 특허 제893,553호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페린도프릴(미국 특허 제4,508,729호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퀴나프릴(미국 특허 제4,344,949호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라미프릴(미국 특허 제4,587,258호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 스피라프릴( 미국 특허 제4,470,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음);테모카프릴(미국 특허 제4,699,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 트란돌라프릴(미국 특허 제4,933,361호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 안지오텐신-II 수용체 길항제(A-II 길항제)는 비제한적으로 하기를 포함한다: 칸데사탄(미국 특허 제5,196,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에프로사탄(미국 특허 제5,185,351호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이르베사탄(미국 특허 제5,270,317호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로사탄(미국 특허 제5,138,069호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 발사탄(미국 특허 제5,399,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 베타-아드레날린 수용체 차단제(베타- 또는 β-차단제)는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세부톨롤(미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 알프레놀롤(네덜란드 특허 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아모술라롤(미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤(미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아테놀롤(미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베푸놀롤(미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베탁솔롤(미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베반톨롤(미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 비소프롤롤(미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 보핀돌롤(미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부쿠몰롤(미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페톨롤(미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부푸랄롤(미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부니트롤롤(미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부프란돌롤(미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티리딘 하이드로클로라이드(프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부토피롤롤(미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카라졸롤(독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카테올롤(미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카베딜롤(미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 셀리프롤롤(미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세타몰롤(미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라놀롤(독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜레바롤(문헌[Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에파놀롤(유럽 특허출원공개 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인데놀롤(미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베탈롤(미국 특허 제4,012,444호 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음 ); 레보부놀롤(미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메핀돌롤(문헌[Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티프라놀롤(체코슬로바키아 특허출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메토프롤롤(미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모프롤롤(미국 특허 제3,501,769l호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나돌롤(미국 특허 제3,935, 267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나독솔롤(미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 네비발롤(미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니프라딜롤(미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 옥스프레놀롤(영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼부톨롤(미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 핀돌롤(스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프락톨롤(미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로네탈롤(영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로프라놀롤(미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 소탈롤(문헌[Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 설피날롤(독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탈린돌(미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 터타톨롤(미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 틸리솔롤(미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티몰롤(미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨리프롤롤(미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 지베놀롤(미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 알파-아드레날린 수용체 차단제(알파- 또는 α-차단제)는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아모설랄롤(미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤(미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다피프라졸(미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 독사조신(미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜스피리드(미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인도라민(미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베톨롤(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프토피딜(미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니서골린(미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프라조신(미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탐설로신(미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탈라졸린(미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리마조신(미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 요힘빈(당업자에게 주지된 방법에 따라 자연적 공급원으로부터 단리될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "혈관 확장제"는 뇌혈관 확장제, 관상혈관 확장제 및 말초혈관 확장제를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범주 내의 뇌혈관 확장제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤시클랜(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 신나리진(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시토콜린(문헌[Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250]에 개시된 바와 같이 자연적 공급원으로부터 단리되거나 문헌[Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185]에 개시된 바와 같이 합성될 수 있음); 시클란델레이트(미국 특허 제3,663,597호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로니케이트(독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다이이소프로필아민 다이클로로아세테이트(영국 특허 제862,248호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에버나모닌(문헌[Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파서딜(미국 특허 제4,678,783호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페녹세딜(미국 특허 제3,818,021호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진(미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이부딜라스트(미국 특허 제3,850,941호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이펜프로딜(미국 특허 제3,509,164호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로메리진(미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프로닐(미국 특허 제3,334,096호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카메테이트(문헌[Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니서골린(상기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음); 니모디핀(미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파파베린(문헌[Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371]에 확인된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜티필린(독일 특허 제860,217호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티노페드린(미국 특허 제3,563,997호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 비카민(미국 특허 제3,770,724호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 빈포세틴(미국 특허 제4,035,750호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음);및 비퀴딜(미국 특허 제2,500,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 관상혈관 확장제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아모트리펜(미국 특허 제3,010,965호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤다졸(문헌[J. Chem. Soc. 1958, 24260]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤푸로딜 헤미석시네이트(미국 특허 제3,355,463호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤지오다론(미국 특허 제3,012,042호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라시진(영국 특허 제740,932호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 크로모나(미국 특허 제3,282,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로벤푸랄(영국 특허 제1,160,925호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로니트레이트(당업자에게 주지된 방법에 따라 프로판다이올로부터 제조될 수 있고, 예를 들어 문헌[Annalen, 1870, 155, 165]을 참조함); 클로리크로멘(미국 특허 제4,452,811호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜라젭(미국 특허 제3,532,685호에 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 디피리다몰(영국 특허 제807,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 드로프레닐 아민(독일 특허 제2,521,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에플록세이트(영국 특허 제803,372호 및 제824,547호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에리트리틸 테트라니트레이트(당업자에게 주지된 방법에 따라 에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있음); 에타페논(독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜딜린(미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플로레딜(독일 특허 제2,020,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 강글레펜(U.S.S.R. 제115,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헥세트롤(미국 특허 제2,357,985호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헥소벤딘(미국 특허 제3,267,103호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이트라민 토실레이트(스위덴 특허 제168,308호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 켈린(문헌[Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 리도플라진(미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 만니톨 헥사니트레이트(당업자에게 주지된 방법에 따라 만니톨의 질화에 의해 제조될 수 있음); 메디바진(미국 특허 제3,119,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니트로글리세린; 펜타에리트리톨 테트라니트레이트(당업자에게 주지된 방법에 따라 펜타에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있음); 펜트리니트롤(독일 특허 제638,422-3호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼헥실린(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피메필린(미국 특허 제3,350,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프레닐아민(미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로파틸 니트레이트(프랑스 특허 제1,103,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트라피딜(동독일 특허 제55,956호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리크로밀(미국 특허 제2,769,015호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리메타지딘(미국 특허 제3,262,852호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트롤니트레이트 포스페이트(당업자에게 주지된 방법에 따라, 트라이에탄올아민의 질화 후에 인산으로 침전시켜 제조될 수 있음); 비스나딘(미국 특허 제2,816,118호 및 제2,980,699호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 말초혈관 확장제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알루미늄 니코티네이트(미국 특허 제2,970,082호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 바메탄(문헌[Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤시클랜(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베타히스틴(문헌[Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 브라디키닌(문헌[Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 브로빈카민(미국 특허 제4,146,643호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페니오드(미국 특허 제3,542,870호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부플로메딜(미국 특허 제3,895,030호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부탈아민(미국 특허 제3,338,899호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세티에딜(프랑스 특허 제1,460,571호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로니케이트(독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시네파지드(벨기에 특허 제730,345호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 신나리진(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클란델레이트(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다이이소프로필아민 다이클로로아세테이트(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 엘레도이신(영국 특허 제984,810호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페녹세딜(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헤프로니케이트(미국 특허 제3,384,642호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이펜프로딜(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 일로프로스트(미국 특허 제4,692,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이노시톨 니아시네이트(문헌[Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이속스수프린(미국 특허 제3,056,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 칼리딘(문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 칼리크레인(독일 특허 제1,102,973호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 목시실라이트(독일 특허 제905,738호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프로닐(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카메테이트(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니서골린(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니코퓨라노즈(스위스 특허 제366,523호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 닐리드린(미국 특허 제2,661,372호 및 제2,661,373호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜티필린(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜톡시필린(미국 특허 제3,422,107호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피리베딜(미국 특허 제3,299,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로스타글라딘 E1(문헌[Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353]에 언급된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있음); 설록티딜(독일 특허 제2,334,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨라졸린(미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 잔티놀 니아시네이트(독일 특허 제1,102,750호 또는 문헌[Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주에 있는 용어 "이뇨제"는 하기를 포함하는 것을 의미한다: 이뇨제 벤조티아다이아진 유도체, 이뇨제 유기수은, 이뇨제 푸린, 이뇨제 스테로이드, 이뇨제 설폰아미드 유도체, 이뇨제 우라실 및 다른 이뇨제, 예컨대 아마노진(오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아밀로리드(벨기에 특허 제639,386호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아부틴(문헌[Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라자닐(오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에타크린산(미국 특허 제3,255,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에토졸린(미국 특허 제3,072,653호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 하이드라카바진(영국 특허 제856,409호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이소소비드(미국 특허 제3,160,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 만니톨; 메토칼콘(문헌[Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 무졸리민(미국 특허 제4,018,890호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼헥실린(상기에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티크리나펜(미국 특허 제3,758,506호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리암테렌(미국 특허 제3,081,230호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 우레아. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 이뇨제 벤조티아다이아진 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알티아지드(영국 특허 제902,658호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤드로플루메티아지드(미국 특허 제3,265,573호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤즈티아지드(문헌[McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-O]); 벤질하이드로클로로티아지드(미국 특허 제3,108,097호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티아지드(영국 특허 제861,367호 및 제885,078호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로로티아지드(미국 특허 제2,809,194호 및 제2,937,169호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로르탈리돈(미국 특허 제3,055,904호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 사이클로펜티아지드(벨기에 특허 제587,225호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 사이클로티아지드(문헌[Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에피티아지드(미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에티아지드(영국 특허 제861,367호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜퀴존(미국 특허 제3,870,720호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인다파미드(미국 특허 제3,565,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음; 하이드로클로로티아지드(미국 특허 제3,164,588호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 하이드로플루메티아지드(미국 특허 제3,254,076호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티클로티아지드(문헌[Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티크랜(프랑스 특허 제M2790호 및 1,365,504호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메톨라존(미국 특허 제3,360,518호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파라플루티지드(벨기에 특허 제620,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 폴리티아지드(미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퀴네타존(미국 특허 제2,976,289호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테클로티아지드(문헌[Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 트리클로르메티아지드(문헌[deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 내의 이뇨제 설폰아미드 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세타졸아미드(미국 특허 제2,980,679호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 암부시드(미국 특허 제3,188,329호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아조세미드(미국 특허 제3,665,002호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부메타니드(미국 특허 제3,634,583호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부타졸아미드(영국 특허 제769,757호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로르아미노펜아미드(미국 특허 제2,809,194호, 제2,965,655호 및 제2,965,656호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로펜아미드(문헌[Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로파미드(미국 특허 제3,459,756호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로렉솔론(미국 특허 제3,183,243호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다이설파미드(영국 특허 제851,287호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에톡솔아미드(영국 특허 제795,174호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퓨로세미드(미국 특허 제3,058,882호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메프루시드(미국 특허 제3,356,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메타졸아미드(미국 특허 제2,783,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피레타니드(미국 특허 제4,010,273호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 토라세미드(미국 특허 제4,018,929호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리파미드(일본 특허 제73 05,585호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 지파미드(미국 특허 제3,567,777호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음). 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 상기에 기재된 본 발명의 화합물 및 복합 제제를 위한 출발 물질 및 시약은 용이하게 입수가능하거나 유기 합성의 통상적 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 화합물 중 다수는 큰 과학적 관심 및 상업적 필요가 있는 화합물에 관련되어 있거나 상기 화합물로부터 유도되고, 따라서 많은 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 보고되어 있거나 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 통상적으로 입수가능한 물질로부터 용이하게 제조된다.
본 발명 또는 중간체의 화합물 또는 복합 제제 중 일부는 이들의 합성에 있어서 비대칭 탄소 원자를 갖고, 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다. 부분입체 이성질성 혼합물은 이들의 물리적 화학적 차이를 기반으로 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 단편적 결정화에 의해 개별적 부분입체 이성질체로 분리된다. 거울상 이성질체는 예를 들어 키랄 HPLC 방법에 의해 분리될 수 있거나, 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들어 알코올)과의 반응에 의한 거울상 이성질성 혼합물의 부분입체 이성질성 혼합물로의 전환, 부분입체 이성질체의 분리, 및 개별적 부분입체 이성질체의 상응하는 순수한 거울상 이성질체로의 전환(예를 들어 가수분해)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 화합물 또는 중간체의 거울상 이성질성 혼합물은 이들의 합성에 있어서, 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산(예를 들어 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)을 사용하여 부분입체 이성질성 염을 형성하고 단편적 결정화에 의해 부분입체 이성질체를 분리한 후에 중화시켜 염을 분리하여 상응하는 순수한 거울상 이성질체를 수득하여 이들을 구성하는 순수한 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 일부로 고려된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체(예를 들어 치환된 바이아릴)이고, 본 발명의 일부로서 고려된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 복합 제제는 부분입체 이성질성 염을 형성하기 위한 광학적으로 순수한 키랄 산을 사용하는 염기성 중간체의 단편적 결정화에 의해 수득될 수 있다. 중화 기술은 염을 제거하고 거울상 이성질적으로 순수한 화합물을 제공하는 데 사용된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은, 0 내지 50%의 이소프로판올(바람직하게 2 내지 20%) 및 0 내지 5%의 알킬 아민(바람직하게 0.1%의 다이에틸아민)을 함유하는 탄화수소(바람직하게 헵탄 또는 헥산)으로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지(바람직하게 키랄셀(Chiralcel, 상표) AD 또는 OD(미국 펜실베니아주 소재 엑손 키랄 테크놀로지스로부터 입수)) 상에 크로마토그래피(바람직하게 고압 액체 크로마토그래피[HPLC])를 활용하여 이의 합성에 있어서 최종 화합물 또는 중간체(바람직하게 최종 화합물)의 라세미체를 분해함으로써 거울상 이성질적으로 농축된 형태로 수득될 수 있다. 분획을 함유하는 생성물의 농축은 목적하는 물질을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 복합 제제의 일부는 염기성 또는 양쪽성 이온성이고 약학적으로 허용되는 음이온을 갖는 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주 내에 있고, 이들은 통상적 방법, 예컨대 산성 및 염기성 독립체를 일반적으로 화학양론적 비로 적절한 수성, 비-수성 또는 부분적 수성 매질에서 합함으로써 제조될 수 있다. 염은 여과, 비-용매를 사용한 침전 후에 여과, 용매의 증발, 수용액의 경우, 동결건조에 의해 적합하게 회수될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 절차에 따라, 예컨대 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에 용해시킴으로써 결정질 형태로 수득된다.
본 발명의 복합 제제의 일부는 산성이고 약학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주 내에 있고, 이들은 통상적 방법, 예컨대 산성 및 염기성 독립체를 일반적으로 화학양론적 비로 적절한 수성, 비-수성 또는 부분적 수성 매질에서 합함으로써 제조될 수 있다. 염은 여과, 비-용매를 사용한 침전 후에 여과, 용매의 증발, 수용액의 경우, 동결건조에 의해 적합하게 회수될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 절차에 따라, 예컨대 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에 용해시킴으로써 결정질 형태로 수득된다.
특정 본 발명의 화합물 또는 복합 제제는 하나 이상의 결정 형태(일반적으로 "다형체"로 지칭함)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건하에, 예를 들어 결정화; 여러 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각에서부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 냉각 모드를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 다형체는 본 발명의 화합물을 가열 또는 용해시킨 후에 점진적으로 또는 신속하게 냉각하여 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광학, IR 분광학, 시차주사 열량법, 분말 X-선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 또는 복합 제제는 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적 기술에 의해 또는 수반한 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9로도 공지됨)는 인간에서 PCSK9 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 본원에 정의되고 당업자에게 전형적으로 공지된 바와 같이, PCSK9의 정의는 50 초과의 기능 돌연변이의 득실(각각 GOF 및 LOF)을 포함한다. (웹사이트[http://www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/search.php?select_db=PCSK9&srch=all]).
본 발명의 화합물은 PCSK9 mRNA의 PCSK9 단백질로의 번역을 억제한다.
PCSK9 단백질을 암호화하는 mRNA의 처음 100개의 코돈 중 일부가, 화합물이 PCSK9 mRNA의 PCSK9로의 번역의 억제제인지 아닌지에 대한 결정력이 있는 것으로 생각된다. 따라서, 번역 과정의 억제를 야기하는, PCSK9 번역 과정의 처음 100개의 코돈(PCSK9를 암호화함)의 일부, 억제제 화합물 및 다른 구성성분 사이의 상호작용이 있는 것으로 생각된다. 또한, 특정 코돈 변화가 동일한 PCSK9 아미노산 서열을 암호화하는 처음 100개의 코톤에 이루어질 때(비-유사 변화), 상기 변화가 "억제제 화합물"에 의한 억제 활성의 손실을 야기하기 때문에, 이들 처음 코돈은 화합물의 억제 활성에 결정력을 갖는 것으로 생각된다. 당분야에 공지된 바와 같이, 성숙 분비된 PCSK9 단백질은 (예를 들어 처음 30개의 아미노산을 포함하는) 신호 서열을 함유하지 않는다.
그러나, 특정 코돈 변화가 PCSK9 아미노산 서열을 암호화하는 처음 100개의 코돈에 이루어지지 않는 경우(유사 변화), 번역은 여전히 억제되는 것으로 생각된다(즉, 화합물에 의한 억제 활성이 보유됨). 이는 발생기 펩티드(번역으로부터 새롭게 형성된 아미노산 서열)의 성질이 "억제제" 화합물 활성의 하나 이상의 결정 요인임을 시사한다.
PCSK9 번역의 억제는 PCSK9의 작용의 다른 차단 방법(예를 들어 PCSK9와 LDL 수용체의 직접 상호작용을 억제함)보다 유리점을 제공한다. PCSK9 번역을 억제하는 것의 하나의 유리점은 성숙 PCSK9가 형성되지 않고, 세포내 이의 작용도 방해될 것이라는 점이다. 세포내 PCSK9는 전하는 바에 따르면(문헌[Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32: 1585-1595]) 아포리포단백질 B100(아포B100)과 결합하고 분해로부터 이를 보호한다. 그러므로, 세포내 PCSK9 수준의 감소는 초저밀도 리포단백질(VLDL)의 분비의 감소의 잠재적 유익성을 갖는다. 이러한 약리학은 이들이 세포의 외부에 작용하기 때문에 항-PCSK9 항체에 대해 개연성이 없다
본원에 정의된 바와 같이, PCSK9 mRNA의 PCSK9 단백질로의 번역의 억제는 본원에 제공된 "세포 미함유 PCSK9 분석(Cell Free PCSK9 Assay)"에 의해 결정된다. 이러한 "세포 미함유 PCSK9 분석"은 PCSK9 mRNA의 PCSK9 단백질의 생성물에 특이적이고, 따라서 PCSK9 단백질을 감소시킬 수 있는 다른 메커니즘보다 이러한 번역 과정의 억제제를 검출한다. "세포 미함유 PCSK9 분석"에서 약 50 μM 미만의 IC50(μM) 나타내는 임의의 화합물은 PCSK9 번역을 억제하는 것으로 간주된다. 화합물의 IC50이 약 30 μM 미만인 것이 바람직하고, 화합물의 IC50이 약 20 μM 미만인 것이 특히 바람직하다.
화합물이 "선택적으로" PCSK9 mRNA의 PCSK9 단백질로의 번역을 억제하는 것이 바람직하다. 용어 "선택적"은 전형적인 글로벌 프로테옴 분석(Global Proteomic Assay)에서 단백질의 1% 미만의 번역을 "억제함"으로 정의된다. 수준이 단백질의 약 0.5% 미만인 것이 바람직하고, 수준이 단백질의 약 0.1% 미만인 것이 특히 바람직하다. 전형적으로 표준 분석에서 1% 수준은 약 4000의 단백질 중 약 40의 비-PCSK9 단백질과 같다.
글로벌 프로테옴 분석(하기에 제공된 분석)에서 특정 단백질의 "억제"는 글로벌 프로테옴 분석에서 단백질 발현의 감소, 비히클에 비하여 약 50% 미만의 이의 출발 수준으로의 감소로 정의된다. 글로벌 프로테옴 분석에 관한 이러한 "억제"의 정의는 세포 미함유 PCSK9 분석에 관한 이전의 "억제"의 정의와 혼동되어서는 안된다.
PCSK9 번역의 선택적 억제제로서 유용한 예시적 화합물은 본원에 제공되고, 그외의 것은 예를 들어 상기에 기재된 세포 미함유 PCSK9 분석 및 하기에 제공되는 글로벌 프로테옴 분석을 사용하여 종래의 화합물 라이브러리 중에서 정기적 스크리닝(당업자에게 공지됨)에 의해 결정될 수 있다. 그러므로, 상기의 분석(또는 당업계에 통상적인 기술에 의해 용이하게 결정되는 적절한 변형법)을 사용하는 종래의 및 새로운 화합물 라이브러리의 고 처리율 스크리닝(HTS)은 본 발명에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 이들 화합물의 식별은 본 발명에 유용한 추가적 화합물을 식별하는 통상적 의료적 화학 활동에 적합한 실마리를 제공한다. 이러한 화합물은 이상지질혈증의 치료를 비롯한 하기에 기재되는 방법 및 용도에 유용하다. 바람직하게 이러한 화합물은 약 300 내지 약 650의 분자량을 갖는다.
본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염 모두는 포유동물, 특히 인간에서 저밀도 리포단백질(LDL) 수용체(LDLR)와의 상호작용을 비롯한 세포외 프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 유형 9(PCSK9) 활성을 길항시키는 제제로서 치료적 용도에 적합화된다. 그러므로, 기능 손실(LOF) PCSK9 돌연변이를 갖는 인간 개체에서(예를 들어 문헌[Hobbs et. al. NEJM, 2006 and Hobbs et. al. Am.J. Hum. Gen., 2006]) PCSK9 수준을 감소키킴으로써 본 발명의 화합물은 LDL 수용체의 세포 표면 발현을 증가시키고 이에 따라 LDL 콜레스테롤을 감소시킴이 입증된 것으로 생각된다. 이러한 이유로, 이들 화합물은 저알파리포단백질혈증 및 과트라이글리세리드혈증을 비롯한, 죽상경화증 및 심혈관 질환의 발달 및 발생과 관련되는 것으로 관찰되는 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다.
혈액의 LDL 콜레스테롤 및 이의 관련된 아포리포단백질과 심혈관 질환, 대뇌혈관 질환 및 말초혈관 질환 사이의 양의 상관관계를 고려해 볼 때, 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 염은 이들의 약리학적 작용의 장점 때문에 죽상경화증 및 이의 관련된 질병 상태의 예방, 억류 및/또는 퇴보에 유용하다. 이는 심혈관 장애(예를 들어 관동맥 질환, 뇌혈곤 질환, 관동맥 질환, 심실기능부전, 심부정맥, 폐혈관 질환, 관 지혈성 질환, 심장 허혈 및 심근 경색), 심혈관 질환에 기인하는 합병증, 및 일시적 뇌허혈성 발작을 포함한다.
포유동물(예를 들어 인간, 남성 또는 여성)에서 상기에 기재된 질병/질환의 치료에서 약제로서 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 염의 유용성은 하기에 기재되는 하나 이상의 통상적 분석 및 생체내 분석에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 분석(당분야의 기술 내에서 적절한 변경을 사용함)은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 다른 지질 또는 트라이글리세리드 제어제의 활성을 결정하는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 하기에 기재된 프로토콜은 본원에 기재된 제제의 조합물(즉, 본 발명의 화합물)의 유용성을 입증하는 데도 사용될 수 있다. 또한, 이러한 분석은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 염(또는 본원에 기재된 다른 제제)의 활성이 서로 및 다른 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 이러한 질병의 치료를 위해 투여량의 수준을 결정하는 데 유용할 수 있다. 하기 프로토콜은 당업자에 의해 당연히 변할 수 있다.
PCSK9 알파 LISA 분석
WT7 세포에서 PCSK9 저하
생체외 알파LISA 분석(펄킨 엘머(Perkin Elmer))을 화합물 처리후 세포 배양 배지에 분비된 PCSK9의 수준을 정량화하기 위해 개발하였다. PCSK9 단백질을 검출 및 측정하기 위해, 사내 생산된 항-PCSK9 항체를 외부 판매 회사의 알파LISA 수용자 비드와 커플링하고, 상기 수용자 비드로부터 구별되는 에피토프를 갖는 내부에서 개발된 제2항-PCSK9 항체를 사내 비오틴일화시켰다. 또한, 스트렙타비딘 코팅된-공여자 비드(펄킨 엘머)가 분석 혼합물에 포함되고, 이는 이어서 비오틴일화된 항-PCSK9 항체를 결합시키고 PCSK9의 존재하에 이러한 공여자 복합체 및 수용자 비드는 아주 근접하기 시작한다. 680 nm에서 공여자 비드의 여기시, 단일항 산소 분자가 방출되고, 이는 수용자 비드 내에서 에너지 전달 캐스케이드를 촉발하여 615 nm에서 발산하는 광의 단일 피크로서 분해시킨다. 알파LISA에 의해 조절된 배지에서 PCSK9 단백질 수준을 조절하는 화합물의 능력은 인간 간세포 암종 세포주 Huh7, 안정하게 과발현한 인간 PCSK9에서 평가되었다. WT7로 지칭되는 이러한 세포주는 Huh7 세포를 전장 인간 PCSK9 서열(NCBI 식별자, NM_174936.3, 위치 363에 주석이 달린 암호화 서열이 시작하는 곳) 및 c-터미널 V5를 함유하는, 사내 개질된 pcDNA 3.1 (+) 제오(Zeo) 발현 벡터(라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 및 6x-His 태그로 감염시킴으로써 설정되었다. 플라스미드 감염 후에, 안정한 WT7 클론을 확인하고 제오신(Zeocin) 선택하에 유지하였다. 화합물 스크리닝을 WT7 세포가 7500 세포/웰의 밀도로 플레이팅된 384-웰 플레이트에서 화합물을 함유하는 20 μL의 조직 배양 배지에서 11 포인트, 0.5 로그 희석 포맷으로 최종 부피의 0.5% DMSO 중 20 μM의 높은 처리 농도에서 수행하였다. 이러한 시험 화합물 조건에 더하여, 각각의 스크리닝 플레이트도 높은 퍼센트 효과(HPE)로 정의되는 양성 분석 대조군으로서 20 μM 푸로마이신을 함유하고, 뿐만 아니라 영 퍼센트 효과(ZPE)로 정의되는 음성 처리 대조군으로서 0.5% DMSO 중 배지를 함유하는 웰에 포함시켰다. 밤새 화합물 항온처리(16 내지 24시간) 후에, 조직 배양 배지를 수집하고, 각각의 샘플로부터 앨리쿼트를 384-웰 화이트 옵티플레이트(white Optiplate)(펄킨 엘머)의 개별적 웰에 전달하였다. 커플링된 항체 및 공여자 비드를 30 mM 트리스(Tris) pH 7.4, 0.02% 트윈(Tween)-20 및 0.02% 카제인으로 구성된 완충제 중의 분석 플레이트에 첨가하였다. 항-PCSK9 수용자 비드(10 μg/mL의 최종 농도) 및 항- PCSK9 비오틴일화된 항체(3 nM의 최종 농도)를 첨가하고 30분 동안 실온에서 항온처리한 후에, 추가적 60분 동안 스트렙타비딘 공여자 비드(40 μg/mL의 최종 농도)를 첨가하였다. 또한, 알파LISA 시약이 5000 ng/mL 내지 0.6 ng/mL의 조직 배양 배지에 희석된 재조합형 인간 PCSK9가 첨가된 웰에 항온처리되는 곳에 표준 커브를 생성하였다. 알파LISA 시약과 함께 항온처리한 후에, 플레이트를 615 nM의 여기 파장 및 610 nM의 방출/검출 파장에서 엔비젼(EnVision)(펄킨 엘머) 플레이트 판독기 상에 판독하였다. 화합물 IC50을 결정하기 위해, HPE및 ZPE 대조군 웰에 대한 데이터를 먼저 분석하고, 평균 및 Z 프라임을 각각의 플레이트에 대하여 계산하였다. 시험 화합물 데이터를 각각 0% 및 100%로서 ZPE 및 HPE 대조군을 사용하여 퍼센트 효과로 전환시켰다. 퍼센트로 해석하는 각각의 웰을 전환시키는 데 사용되는 수학식은 하기와 같다:
[수학식 1]
{(시험 웰 활성 값 - ZPE 활성 값)/ (HPE 활성 값 - ZPE 활성 값)} X 100
이어서, IC50을 계산하고 몰 단위의 퍼센트 효과 커브에서 중점으로서 보고하고, 값을 세포-기반 PCSK9 IC50(μM) 컬럼 헤더하에 하기 표 1의 생물학적 데이터 내에 보고하였다. 또한, PCSK9에 대한 화합물 응답의 선택성을 모니터링하기 위해 제2 분비된 단백질, 트랜스페린의 수준을 알파LISA에 의해 시험 화합물로 처리된, 동일하게 제어된 배지로부터 측정하였다. 펄킨 엘머에 의해 활용되는 항-트랜스페린 알파LISA 비드는 인간 트랜스페린에 대한 마우스 단일클론성 IgG1(클론 M10021521; 카탈로그 번호 10-T34C; 피츠제럴드(Fitzgerald))이다. 비오틴일화된 표지된 항체는 친화성 정제된 염소 항-인간 다중클론성 항체(카탈로그 번호 A80-128A; 베틸 래보래토리즈(Bethy Laboratories))이다. 트랜스페린에 대한 효과를 검출 및 정량화하기 위해, 0.01 mL의 배양 배지를 384-웰 화이트 옵티플레이트에 전달하고, 0.01 mL의 배지를 첨가하여 부피를 0.02 ml로 만들었다. 항-트랜스페린 수용자 비드를 첨가하여 10 μg/mL의 최종 농도, 3 nM에서 비오틴일화된 항-트랜스페린 및 40 μg/mL에서 스트렙타비딘 공여자 비드로 만들었다. 트랜스페린에 대한 퍼센트 효과 및 IC50을 PCSK9에 기재된 것과 유사한 방식으로 컴퓨터 처리하였다.
샌드위치( Sandwich ) 배양 인간 간세포( SCHH )에서 PCSK9 저하 및 화합물 농도 결정
시험 화합물의 생체외 약동학적 및 약역학적 관계를 샌드위치 배양 초기 냉동보존된 인간 간세포에서 측정하였다. 이들 연구 내에서, SCHH 세포(비디 바이오사이언시즈 아이브이티(BD Biosciences IVT))를 37℃에서 해동시킨 후에, 얼음 위에 두고, 이후 상기 세포를 미리-가온된(37℃) 생체외 GRO-HT 배지에 첨가하고 50xg에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 0.8X106 세포/mL로 생체외 GRO-CP 플레이팅 배지에 재현탁화시키고, 세포 생존율을 트리판 블루 배제에 의해 결정하였다. 제1일에, 간세포 현탁액을 80000 세포/웰의 밀도로 0.1 mL/웰의 부피로 바이오코트 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 37℃에서 5% CO2 중에서 18 내지 24시간의 항온처리 후에, 세포를 매우 찬 0.25 mg/mL 비디 매트리겔 매트릭스 페놀 레드-프리(BD Matrigel Matrix Phenol Red-Free)로 항온처리 배지에서 0.1 mL/웰로 덮었다. 배양을 37℃에서 5% CO2 중에서 생체외 GRO-HI(FBS-미함유 배지)에 유지하고, 이를 24시간마다 교체하고, 시간 경과 처리를 제5일에 개시하였다. 화합물 처리 전에, 세포 플레이트를 0.1 mL/웰 생체외 GRO-HI로 3회 세척하고, 0.09 mL의 배지를 화합물 첨가를 위한 준비로 다시 첨가하였다. 30 mM, 10 mM, 3 mM 및 1 mM의 1 uL의 DMSO 또는 화합물 DMSO 모용액을 96-웰 V자형 바닥 폴리프로필렌 플레이트에 스탬핑하였다. 0.099 mL의 배지를 화합물 플레이트에 첨가하고 0.010 mL의 첨가 전에 과도의 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트로 완전히 혼합하였다. 이는 화합물이 30 μM, 10 μM, 3 μM 및 1 μM에서 평가된 곳에서 0.1% DMSO의 최종 농도를 야기하였다(일부 경우에서, 화합물 농도는 300 μM로 증가하였음). 세포를 화합물로 5, 15, 30, 60, 180, 360, 480 및 1440분 동안 37℃에서 5% CO2 중에서 항온처리하였다. 지시된 시간에, 0.08 mL의 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고 알파LISA에 의한 분비된 PCSK9의 후속 분석 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법(LC-MS/MS)에 의한 배지에서 약물 수준의 결정을 위해 냉동시켰다. 이어서, 나머지 배지를 흡입시키고(aspirating), 세포 층을 진탕 조건하에 매우 찬 행크 평형 염 용액(HBSS)으로 3회 세척하여 마트리겔 오버레이를 제거한 후에, LC-MS/MS에 의한 세포의 약물 수준의 후속 결정을 위해 플레이트를 -20℃에서 저장하였다. 조절된 배지 내에서 PCSK9 단백질 수준의 알파LISA 결정을 WT7 세포에 대해 상기에 기재된 동일한 시약 및 검출 프로토콜을 활용하여 수행하였다. 이어서, PCSK9 저하 대 비히클 처리된 세포의 퍼센트를 각각의 시점에 대하여 결정하고, 최대 응답(및 관찰시 상응하는 농도 및 시간)을 샌드위치 배양 간세포(SCHH) PCSK9 저하 컬럼 헤드하에 하기 표 1 생물학적 데이터 내에 보고하였다.
시험 화합물 수준 결정을 위해 사용되는 배지 샘플을, 20 μL의 조절된 배지를 180 μL의 MeOH-IS 용액에 첨가 또는 공지된 농도의 분해물(0 내지 5 μM)을 함유하는 20 μL 배지 매트릭스를 180 μL의 MeOH-IS에 첨가함으로써 처리하였다. 이어서, 샘플을 질소 스트림하에 건조하고 200 μL의 50/50 MeOH/H2O에 재현탁화하였다. LC-MS/MS 분석을 CBM-20A 제어자를 갖춘 2개의 시맛주(Shimadzu) LC-20AD 펌프와 결합된, 대기압 전자 분무 이온화 공급원(MDS SCIEX, 캐나다 온타리오주 콩코드 소재)을 갖춘 API-4000 삼중 4극 질량 분광계 상에 수행하였다. 10 μL의 샘플을 키네텍스(Kinetex) C18 컬럼(2.6 μm, 100 Å, 30 x 2.1 mm, 페노메넥스(Phenomenex, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)) 상에 주입하고, 0.5 mL/분의 유속으로 이동상에 의해 10% 용매 B의 초기 조건으로 0.2분 동안 용히한 후에, 10% 용매 B 내지 90% 용매 B의 구배로 1분에 걸쳐(용매 A: 100% H2O 및 0.1% 폼산; 용매 B: 100% 아세토니트릴 및 0.1% 폼산)로 용리하고 90% 용매 B에서 0.5분 동안 유지한 후에, 초기 조건으로 돌아가 0.75분 동안 유지하였다.
SCHH 세포 내의 시험 화합물의 수준을 결정하기 위해, 세포 플레이트를 냉동고로부터 제거하고, 세포 층을 20분 동안 실온에서 진탕함으로써 내부 표준을 함유하는 0.1 mL의 메탄올(MeOH-IS), 카바마제핀에 용해시켰다. 이어서, 용해물(90 μL)을 새로운 96-웰 플레이트에 전달하고, 질소 스트림하에 건조하고 90 uL의 50/50 MeOH/H2O에 재현탁화하였다. 표준 커브를, 0.1 mL의 MeOH-IS 및 공지된 농도의 분해물(0 내지 500 nM)을 비히클-처리된 세포 층(매트릭스 블랭크)에 첨가함으로써 구성하였다. 이어서 모든 표준을 미공지된 샘플과 동일한 방식으로 처리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해, 다중 반응 모니터링(MRM) 수득 방법을 각각의 분해물에 대한 조정된 변환으로 구성하고, 최적의 클러스터링 잠재력, 충돌 에너지 및 충돌 세포 잠재력을 각각의 분해물에 대해 4.5 kV 분무 전압, 10 eV 진입 잠재력 및 550℃의 공급원 온도를 사용하여 결정하였다. 분해물 및 내부 표준의 피크 영역을 애널리스트(Analyst) 1.5.2(MDS SCIEX, 캐나다 온타리오주 소재)를 사용하여 정량화하였다. 이어서, 생성된 약물 수준을 BCA 단백질 분석 키트(피어스 바이오테크놀로지(Pierce Biotechnology))에 의해 결정된 바와 같이 웰에서의 간세포 단백질 함량에 대해 정규화하였다.
WT7 및 SCHH 세포-기반 분석에 내재하는 투과성 배리어를 제거하기 위해, 세포-미함유 시스템을 화합물 활성에 접근하도록 설정하였다. 인프레임 개질된 반딧불이 루시페라제 리포터(pGL3의 뉴클레오티드 위치 283-1929에 상응함, 유전자 은행 식별자 JN542721.1)가 붙는 V5 태그 및 폴리린킨커(polylinkinker)를 포함하는, 84개의 추가적 3' 뉴클레오티드와 함께 전장 인간 PCSK9(NCBI 식별자, NM_174936.3, 위치 363에 주석이 달린 암호화 서열이 시작되는 곳)를 함유하는 서열을 pT7CFE1 발현 벡터(써모사이언티픽(ThermoScientific))로 클로닝하였다. 이어서, 구축물을 메가스크립트(MEGAscript) T7 키트(라이프 테크놀로지스)를 사용하여 생체외 전사시키고, 후속적으로 RNA를 제저압자의 프로토콜에 따리 메가클리어(MEGAclear) 키트(라이프 테크놀로지스)를 혼입하여 정제하였다. 헬라(HeLa) 세포 용해물을 미카미(Mikami)가 기재한 프로토콜에 따라 하기와 같이 개질하여 제조하였다(문헌[Cell-Free Protein Synthesis Systems with Extracts from Cultured Human Cells, S. Mikami, T. Kobayashi and H. Imataka; from Methods in Molecular Biology, vol. 607, pages 43-52, Y. Endo et al. (eds.), Humana Press, 2010]). 세포를, 미카미(Mikami)가 이전에 기재한 바와 같이 4 mM로 증가된 글루타맥스, 페니실린 100 U/mL 및 다른 첨가물을 갖는 20 L 부피의 CD293 배지(깁코(Gibco) 11765-054)에서 성장시켰다. 50 L의 웨이브백(wavebag)에서 25 rpm 및 각 6.1의 락커 속도에서 5% CO2 및 0.2 LPM 유속으로 세포를 2-2.5e6/ml 밀도로 채취하면서 성장시켰다. 용해물은, 다이티오트레이톨에 대해 트리스(2-카복시에틸) 포스핀(바이오벡트라(Biovectra))으로 치환된 50 ml 당 추가적으로 1개의 정제의 로슈 컴플릿(Roche cOmplete)-EDTA 프로테아제 억제제를 함유하고, 4℃에서 10분 동안 소벌(Sorvall) SS34 회전기에서10,000 rpm에서 추가적 최종 원심분리에 의해 투명하게 만들었다. 화합물 스크리닝을 384-웰 플레이트에서 11 포인트, 0.5 로그 희석 포맷으로 100 μM의 상부 시험 화합물 농도에서 0.5% DMSO의 최종 부피에서 수행하였다. 추가적 이들 시험 화합물 조건에서, 각각의 스크리닝 플레이트는 고 퍼센트 효과(HPE)로 정의되는 양성 분석 대조군으로서 100 μM의 실시예 16의 화합물((N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드)을 함유는 웰뿐만 아니라 영 퍼센트 효과(ZPE)로 정의되는 음성 처리 대조군으로서 0.5% DMSO 중의 배지를 함유하는 웰도 포함하였다. 화합물을 30℃에서 45분 동안 0.1 μg의 정제된, 생체외 전사된 RNA와 함께 세포-미함유 반응 혼합물(1.6 mM Mg 및 112 mM K 염, 4.6 mM 트리스(2-카복시에틸) 포스핀(바이오벡트라), 5.0 μL 헬라 용해물, 0.2 μL RNAsin(프로메가(Promega)) 및 1.0 μL 에너지 믹스(1.25 mM ATP(시그마), 0.12 mM GTP(시그마), 20 mM 크레아틴 포스페이트(산타 크루즈(Santa Cruz)), 60 μg/mL 크레아틴 포스포키나제(시그마), 90 μg/mL tRNA(시그마) 및 20개의 아미노산(라이프 테크놀로지스)을 함유)로 미카미(Mikami)가 기재한 최종 농도로 이루어짐)을 함유하는 용액에서 항온처리하고 물 중 10 μL의 최종 부피로 물을 첨가하였다. 분석 완료시, 각각의 반응 용액으로부터 1 μL를 제거하고 24 μL의 스태디글로(SteadyGlo)(프로메가)를 함유하는 제2의 384-웰 옵티플레이트(펄킨 엘머)에 전달하고, 신호 강도를 개선된 발광 프로토콜을 사용하여 엔비젼(펄킨 엘머) 상에 측정하였다. 화합물 IC50을 결정하기 위해, HPE 및 ZPE 대조군 웰에 대한 데이터를 먼저 분석하고, 평균, 표준 편차 및 Z 프라임을 각각의 플레이트에 대해 계산하였다. 시험 화합물 데이터를 ZPE 및 HPE 대조군을 각각 0% 및 100% 활성으로서 사용하여 상기 수학식 1을 적용하여 퍼센트 효과로 전환하였다. 이어서, IC50을 계산하고 몰 단위의 퍼센트 효과 커브에서 중점으로서 보고하고, 값을 세포 미함유 PCSK9 IC50(μM) 컬럼 헤더하에 하기 표 1의 생물학적 데이터 내에 보고하였다.
[표 1]
Figure 112015110555883-pct00031
Figure 112015110555883-pct00032
Figure 112015110555883-pct00033
글로벌 프로테옴 분석-세포 배양에서 아미노산의 안정한 동위원소 표지( SILAC ) 분석
아미노산에 의한 안정한 동위원소 표지를 위한 인간 간암 Huh7 세포(SILAC)를 표지되지 않은 리신 및 아르기닌(가벼운 표지), L-아르기닌:HCl U-13C6 99% 및 L-리신:2HCl 4,4,5,5-D4, 96-98%(중간 표지) 또는 L-아르기닌:HCl U13C6, 99%;U-15N4, 99% 및 L-리신:2HCl U13C6, 99%; U-15N2, 99%(무거운 표지)로 보충된 10% 투석된 소태아 혈청 중의 RPMI 배지(리신 및 아르기닌 배제)에서 성장시켰다. 세포를 달성된 95% 초과의 표지에 대한 혼입 효율성으로 5 내지 6의 분열에 대해 계대하였다. 실험의 개시 전에, 세포를 완전한 컨플루언스에 배양하여 G0/G1 상에 동시에 발생된 세포 집단을 용이하게 했다(프로피듐 요오다이드를 사용한 세포 주기 분석은 75%의 세포가 G0/G1 상에 존재함을 나타냈음). 이어서, 세포를 가벼운, 중간 또는 무거운 리신(Lys) 및 아르기닌(Arg)을 함유하는 0.5% 투석된 소태아 혈청으로 보충된 갓 생산된 매지에 재플레이팅하고, 비히클(가벼운) 또는 0.25 uM(중간) 또는 1.30 μM(무거운)의 실시예 16을 1, 4 또는 16시간 동안 첨가하였다. 지시된 시점의 말에, 배지를 제거하고, 프로테아제/포스파타제 억제제를 -80℃에서 냉동하기 전에 첨가하였다. 세포를 분리하기 위한 세포 해리 완충제를 첨가하기 전에 세포 층을 PBS로 헹구고, 세포를 PBS로 헹궈 수집하고, 1000 rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 세포 펠렛을 세척용 PBS에 재현탁화하고 1000 rpm에서 5분 동안 회전시키고, 상청액을 흡입하였다. 이어서, 세포 층을 -80℃에서 냉동시키고, 배지 및 세포 펠렛 둘다를 프로테옴 분석하였다.
분비된 단백질의 프로테옴 분석을 위해, 가벼운, 중간 및 무거운 세포로부터의 동일한 부피의 조절된 배지를 혼합한 후에, 항-BSA 아가로스 비드에 의해 소혈청 알부민을 방혈시켰다. 이어서, 생성된 단백질 3KDa MWCO 스핀 컬럼을 사용하여 농축시키고 다이티오트레이톨로 환원시키고 요오도 아세트아미드로 알킬화시켰다.
세포 단백질의 분석을 위해, 세포 펠렛을 SDS-PAGE 로딩 완충제에 프로테아제/포스파타제 억제제 칵테일의 존재하에 용해시켰다. 세포 용해물을 12,000× g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 상청액을 수집하고, 단백질 농도를 BCA 분석에 의해 측정하였다. 가벼운, 중간 및 무거운 세포 용해물 중 동일한 양의 단백질을 조합하고 다이티오트레이톨로 환원시키고 요오도 아세트아미드로 알킬화시켰다.
조절된 배지 및 세포 펠렛으로부터 유도된 단백질을 후속적으로 SDS-PAGE에 의해 분별하였다. 겔을 쿠마씨 블루(Coomassie blue)로 염색시켰다. 탈염색 후에, 겔을 12 내지 15개의 밴드로 잘랐다. 단백질을 트립신에 의해 밤새 인-겔 소화시키고, 이후 펩티드를 CH3CN:1%폼산(1:1, v/v)을 사용하여 겔로부터 추출하였다. 생성된 펩티드 혼합물 C18 스태이지-팁(Stage-Tip)으로 탈염시키고 스피드백(speedvac)에서 건조하고 추가적 분석까지 -20℃에서 저장하였다.
펩티드 혼합물을 0.1% 폼산에 재구성하였다. 각각의 샘플의 앨리쿼트를 LTQ 오르비트랩 벨로스(Orbitrap Velos) 질량 분광계와 연결된 C18 피코프릿(PicoFrit) 컬럼(75 μm × 10 cm) 상에 적재하였다. 펩티드를 2-시간 선형 구배를 사용하여 분리하였다. 완전한 MS 스캔 후 20개의 가장 강한 전구물질 이온의 데이터-의존적 CID 스캔, 및 역학적 배제로 이루어진 기기분석 방법을 작동시켜 단편화된 이온의 수를 최대화하였다. 펩티드 식별 및 상대적 단백질 정량화를 프로테옴 디스커버러(Proteome Discoverer) 1.3 상의 마스코트(Mascot) 검색 엔진을 사용하여 인간 IPI 데이터베이스를 배경으로 질량 스펙트럼을 검색으로써 수행하였다. 또한, 조절된 배지로부터 유도된 펩티드에 대한 질량 스펙트럼은 소 IPI 데이터베이스를 배경으로 검색되어 소태아 혈청으로부터 잔존된 단백질을 판별하였다. 검색 파라미터는 Cys에서 S-카보아미도메틸화의 불변적인 변경, 및 Met 상의 산화 및 Lys 및 Arg에 대한 안정한 동위원소 표지의 가변적 변경을 고려한다. 1%의 잘못된 발견 비율에서 펩티드 스펙트럼 매치(PSM)는 단백질 식별에 사용되었다. 화합물 처리시 단백질 발현의 차이는 상기 단백질로부터 유도된 동위원소-표지된 및 표지되지 않은 펩티드의 상대적 강도로부터 계산되었다. 그러므로, 변형된 발현(<=2-배 또는 50% 감소)을 사용하여 소프트웨어에 의해 확인된 단백질 후보군은 각각의 펩티드의 MS 및 MS/MS 스펙트럼의 수동 검증에 의해 정확도에 대해 추가로 입증되었고, 이들 기준의 충족은 화합물 처리시 상당히 감소될 것으로 결정되었다.
0.3 μM 및 1.5 μM(실시예 16 화합물)로 처리 16시간 후에, 조절된 배지에서 PCSK9 단백질 발현의 수준은 각각 2-배 및 5-배만큼 감소하였다. 세포 배양 배지 내에서 식별된 대략 900개의 추가적 단백질 중 단지 2개의 단백질(0.22%), 라민 B1 및 트로포미오신 알파-4가 비히클과 비교하여 단백질 발현에 있어서 상당한 <=50% 감소를 입증하였다. 마찬가지로, 3000개 초과의 단백질의 총 집단 중 단지 2개의 추가적 단백질(0.067%), 아포리포단백질 C3 및 카데린 1이 PCSK9 억제제 16 화합물의 존재하에 상당히 감소될 것으로 결정된 곳에서 화합물은 세포 단백질의 단백질 발현에 대한 매우 최소의 효과를 나타냈다. 종합하면, 이들 SILAC 연구는 화합물은 단지 추가적 0.098%(4083 중 4) 단백질이 발현에 있어서 상당한 감소를 입증한 곳에서 PCSK의 단백질 발현을 억제기 위해 선택적임을 암시하였다.
실시예 15b를 활용한 제2 SILAC 연구를 하기 조절을 제외하고 상기에 기재된 프로토콜과 유사한 프로토콜에 따라 수행하였다: 비히클과 함께 단일 10 μM 처리 농도를 사용하고, 분석 시점을 처리 후 4시간 및 16시간으로 감소시키고, 분석을 단지 조절된 배지에 분비된 단백질에만 집중하였다. 이들 실험적 조건 및 분석 접근법을 적용하여, 대략 1500개의 총 단백질을 검출하였다. PCSK9와 함께, 단지 2개의 추가적 단백질, 아포리포단백질 A2 및 카데린 1이 비히클에 비하여 상당히 감소될 것으로 발견하였다. 이들 발견은 단지 추가적 대략 0.13%로 측정된 단백질이 발현에 있어서 상당한 감소를 보이는 곳에 PCSK9에 대한 화합물 부류의 선택성을 확인한다.
인간 환자에게 투여를 위해, 본원의 화합물의 경구 1일 투여량은 당연히 투여의 방식 및 빈도, 질병 상태, 및 환자의 나이 및 상태 등에 따라 1 내지 5000 mg 범위일 수 있다. 환자는 남성 또는 여성 인간을 의미한다. 환자는 유아(2세 미만), 어린이(12세 미만), 청소년(13 내지 19세), 성인(20 내지 65세), 폐경전 여성, 폐경후 여성 및 노인(65세 초과)을 비롯한 임의의 나이 군일 수 있다. 치료적 유효량은 1일 당 약 1 내지 약 4000 mg이다. 바람직하게 치료적 유효량은 1일 당 약 1 내지 약 2000 mg이다. 치료적 유효량이 1일 당 약 50 내지 약 500 mg인 것이 특히 바람직하다. 3 내지 2000 mg 범위의 경구 1일 투여량이 사용될 수 있다. 추가적 경구 1일 투여량은 5 내지 1000 mg 범위이다. 편의를 위해, 본 발명의 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 필요에 따라, 1일 당 다중 투여의 단위 투여 형태가 총 1일 투여량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 500, 1000 또는 2000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 내과의의 재량에 본원에 주어진 전형적 범위 밖일 수 있다.
인간 환자에게 투여를 위해, 본원의 화합물의 주입 1일 투여량은 당연히 투여의 방식 및 빈도, 질병 상태, 및 환자의 나이 및 상태 등에 따라 1 내지 2000 mg 범위일 수 있다. 추가적 주입 1일 투여량은 5 내지 1000 mg 범위이다. 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 내과의의 재량에 본원에 주어진 전형적 범위 밖일 수 있다.
또한, 이들 화합물은 인간 이외의 동물에게, 예를 들어 상기에 상세히 나타낸 적응증을 위해 투여될 수 있다. 각각의 활성 성분의 투여된 정밀한 투여량은 비제한적으로 동물의 유형 및 치료될 질병 상태의 유형, 동물의 나이 및 투여의 경로를 비롯한 많은 인자에 따라 변할 것이다.
치료될 적응증에 효과적인, 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 복합 약학적 제제의 투여량이 사용된다. 이러한 투여량은 표준 분석, 예컨대 상기에 언급되고 본원에 제공된 것에 의해 결정될 수 있다. 복합 제제는 동시에 투여되거나 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 약 60 내지 70 kg의 무게를 갖는 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 내과의는 상기 범위를 벗어나는 중량의 개체, 예컨대 유아 및 노인을 위한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
투여량 양생법은 최적의 목적하는 응답을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 투여량이 시간이 흐름에 따라 투여될 수 있거나, 투여량은 치료적 상황의 긴급으로 지시되는 대로 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같이 투여량 단위 형태는 일원화된 투여량으로 적합화된 치료받을 포유동물 개체를 위한 물리적으로 별개의 단위를 나타내고; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 공동으로 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태의 사양은 (a) 화학 치료제의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개인에 있어서 민감성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 합성의 분야에 내재된 한계에 의해 영향을 받거나 그에 직접 의존한다.
그러므로, 당업자는 투여량 및 투여 양생법이 치료 분야에 주지된 방법에 따라 조절됨을 본원에 제공된 개시내용에 따라 이해할 수 있다. 즉, 최대 용인가능한 투여량이 용이하게 설정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료적 유익성을 제공하는 유효량도 결정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료적 유익성을 제공하는 각각의 제제를 투여하기 위한 일시적 필요요건도 마찬가지로 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 투여 양생법이 본원에 예시된 반면에, 이들 실시예는 본 발명의 실행에 있어서 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 양생법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 경감될 질환의 유형 및 심각성에 따라 변할 수 있고, 단일 투여량 및 다중 투여량을 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 구체적 투여량 양생법이 개별적 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 흐름에 따라 조절될 수 있음, 및 본원에 설정된 투여량 범위가 단지 예시이고 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 제한하는 것이 아님이 이해될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약동학적 또는 약역학적 파라미터를 기준으로 조절될 수 있고, 이는 임상적 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 검사실 값을 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 당업자에 의해 결정된 환자 내부 투여량-단계적 확대를 포괄한다. 화학 치료제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 양생법의 결정은 관련 분야에 주지되어 있고, 본원에 개시된 교지가 제공될 때 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 약제(예컨대 단위 투여량 정제 또는 단위 투여량 캡슐)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 방법을 논의하는 상기 부분에서 이전에 확인되는 하나 이상의 질환을 치료하는 약제(예컨대 단위 투여량 정제 또는 단위 투여량 캡슐)의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 대량으로 단일 단위 투여량으로서 또는 다수의 단일 단위 투여량으로서 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 별개의 양의 약학적 조성물이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여될 활성 성분의 투여량 또는 이러한 투여량의 간단한 분수, 예컨대 이분의 일 또는 삼분의 일과 동등하다.
본원에 기재된 화합물은 담체, 비히클 및 희석제를 비롯한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형으로서 투여될 수 있다. 본원에서 용어 "부형제"는 희석제, 보조제, 또는 개체에 치료제를 전달하기 위한 비히클로서 사용되거나, 약학적 조성물에 첨가되어 이의 조작 또는 저장 특성을 개선하거나 경구, 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 적합한 고체 투여량 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 또는 용액 또는 현탁액의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는, 스스로 치료제가 아닌 임의의 물질을 의미한다. 부형제는 예로서 비제한적으로 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활주제, 안정화제, 유쾌하지 못한 맛 또는 향을 차페하거나 중화시키기 위해 첨가되는 물질, 향미제, 염료, 향수, 및 조성물의 외형을 개선하기 위해 첨가되는 물질을 포함할 수 있다. 허용되는 부형제는 (비제한적으로) 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 마그네슘 카보네이트, 활석, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 전분, 젤라틴, 셀룰로스성 물질, 예컨대 셀룰로스 알칸산의 에스터 및 셀룰로스 알킬 에스터, 저융점 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 중합체, 예컨대 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리 에틸렌 글리콜, 및 다른 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 부형제 및 이들의 사용의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]에서 찾아볼 수 있다. 부형제의 선택은 인자, 예컨대 투여의 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향 및 투여량 형태의 성질에 따라 크게 달라질 것이다.
본원의 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 지속적 전달을 위해 제형화될 수 있다.
특정한 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 이들 개시내용을 고려하여 당업자에에 명백할 것이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예를 위해 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]을 참고한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.1 내지 95%의 본 발명의 화합물, 바람직하게 1 내지 70%를 함유할 수 있다. 임의의 경우에, 투여될 조성물은 치료받을 개체의 질병/질환을 치료하는 데 효과적인 양으로 본 발명에 따른 화합물의 양을 함유할 수 있다.
본 발명은 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 사용하는 본원에 기재된 질병/질환의 치료에 관련된 양상을 가지기 때문에, 본 발명은 별개의 약학적 조성물을 키트 형태로 합하는 것에도 관련이 있다. 키트는 2개의 별개의 약학적 조성물(상기에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구 약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구 약물의 염; 및 제2화합물)을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 컨테이너, 나뉜 병 또는 나뉜 호일 패킷을 포함한다. 전형적으로, 키트는 별개의 구성성분의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는, 별개의 구성성분이 바람직하게 상이한 투여량 형태(예를 들어 경구 및 비경구)로 투여되고, 상이한 투여량 간격으로 투여되는 경우 또는 조합의 개별적 구성성분의 적정이 내과의 처방에 의해 바람직한 경우, 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장업에 주지되어 있고 약학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포정을 위해 폭넓게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮힌 비교적 뻣뻣한 물질의 시트로 구성된다. 포장 가공 동안에, 리세스(recess)가 플라스틱 호일에 형성된다. 리세스는 포장된 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 리세스에 두고, 비교적 뻣뻣한 물질의 시트가 리세스가 형성되는 방향으로부터 반대인 호일의 면에 플라스틸 호일 가까이에 밀봉된다. 결과로서, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 호일과 시트 사이의 리세스에 밀봉된다. 바람직하게 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 손으로 압력을 리세스에 적용함으로써 구멍이 시트에 리세스의 위치에 형성되면서 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있게 하는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 구멍을 통해 제거될 수 있다.
키트 상에 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆에 숫자(명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 양생법의 일자에 부합)의 형태로 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일 등.... 제2주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드 상에 프린팅된 달력이다. 기억 보조물의 다른 변형은 용이하게 명백할 것이다. "1일 투여량"은 주어진 날에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면에, 제2화합물의 1일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 역도 마찬가지이다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 구체적 실시양태에서, 하나씩 이의 의도된 사용의 순서로 1일 투여량을 분산하도록 설계된 분산제가 제공된다. 바람직하게, 분산제는 양생법을 준수를 추가로 가능하게 하도록 기억 보조물을 갖춘다. 이러한 기억 보조물의 예는 분산된 1일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계측기이다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 액정 판독과 연결된 배터리-구동 마이크로-칩 메모리 또는 예를 들어 지난 1일 투여량이 섭취되었고/되었거나 다음 투여량이 섭취될 때를 상기시켜주는 데이터를 판독하는 가청 상기 신호이다.
또한, 본 발명은 본원에 공동으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 사용하는 기재된 질병/질환의 치료에 관련된 양상을 갖기 때문에, 본 발명은 단일 투여량 형태, 예컨대 (비제한적으로) 단일 정제 또는 캡슐, 이중충 또는 다중층 정제 또는 캡슐로 또는 분리된 구성성분 또는 정제 또는 캡슐 내의 구획의 사용을 통해 별개의 약학적 조성물을 합하는 것에 관한 것이다.
활성 성분은 수성 또는 비-수성 비히클 중의 용액으로서 추가적 용매, 공용매, 부형제, 또는 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 비히클 또는 담체로부터 선택되는 복합체형성제와 함께 또는 이들 없이 전달될 수 있다. 활성 성분은 즉시 방출 또는 개질된 방출 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 활성 성분 단독으로서 캡슐 쉘 내에 추가적 부형제없이 전달될 수 있다.
일반적 실험적 절차
하기 실시예는 분야의 당업자에게 제공하기 위해 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 제조 및 평가되는지에 대한 개시 및 기재와 함께 존재하고, 순전히 본 발명의 예시를 위한 것이고 본 발명자가 이들의 발명으로서 여기는 것의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 달리 지시하지 않는 한, 퍼센트(%)는 주어진 구성 성분의 중량 및 조성물의 총 중량에 대한 중량%이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도에서의 온도이고, 압력은 대기압에서 또는 대기압 근처에서의 압력이다. 상업적 시약을 추가적 정제없이 활용하였다. 실온 또는 주위 온도는 18 내지 25℃를 나타낸다. 모든 비-수성 반응은 편의를 위해 및 수율을 최대화하기 위해 질소 대기하에 수행된다. 진공에서의 농축은 회전 증발기가 사용되었음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 명칭은 바일스타인 인포메이션즈시스템 게엠베하(Beilstein Informationssysteme GmbH)(ISBN 3-89536-976-4)의 오토놈(Autonom) 2.0 PC-배취 버전에 의해 생성된다. "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미한다.
양성자 핵자기 분광학(1H NMR)을 400 및 500 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다. 화학 이동을 테트라메틸실란으로부터 백만 다운필드 당 부로 표현한다. 피크 모양을 하기와 같이 표시하였다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br s, 넓은 단일항; br m, 넓은 다중항. 질량 분석법(MS)을 대기압 화학적 이온화(APCI) 또는 전자 산란(ES) 이온화 공급원을 통해 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피는 다양한 상업적 판매회사에 의한 미리 패키징된 컬럼을 사용하는 중간 압력 시스템을 사용하여 주로 수행된다. 마이크로분석은 퀀티테이티브 테크놀로지스 인코포레이티드(Quantitative Technologies Inc.)에 의해 수행되고 계산된 값의 0.4% 내에 있다. 용어 "농축된" 및 "증발된"은 감압에서 회전 증발기상에 60℃ 미만의 배쓰 온도 용매의 증발을 나타낸다. 약어 "min" 및 "h"는 "분" 및 "시간"을 각각 의미한다. 약어 "g"는 그램을 의미한다. 약어 "μl", "μL" 또는 "uL"은 마이크로리터를 의미한다.
분말 X-선 회절을 구리 방사선(파장: 1.54056 Å)을 사용하여 브루커(Bruker) AXS - D4 회절계 상에 수행하였다. 관 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1 mm에 설정하고, 수신 슬릿을 0.6 mm에 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-Lynx 아이(Eye) 검출기로 검출하였다. 0.02°의 단계 크기 및 3.0 내지 40 ° 2θ의 0.3 초의 단계 시간을 사용하였다. 데이터를 브루코 디프랙 플러스 소프트웨어(Bruker Diffrac Plus Software)(버전 2.6)를 사용하여 수집하고 분석하였다. 샘플을 주문제작된 홀더에 둠으로써 제조하고 수집 동안 회전시켰다.
브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기기, 예컨대 본원에 기록된 측정을 위해 사용된 브루커 시스템 상에 X-선 회절 측정을 수행하기 위해, 샘플을 전형적으로 구멍을 갖는 홀더에 둔다. 샘플 분말을 유리 슬라이드 또는 등가물에 의해 압축하여 무작위 표면 및 적절한 샘플 크기를 보장한다. 이어서, 샘플 홀더를 기기에 둔다. 입사 X-선 빔을 초기에 홀더의 면에 대하여 작은 각에서 샘플에 향하도록 한 후에, 연속적으로 입사 빔과 홀더의 평면 사이의 각을 증가시키는 아크를 통해 이동시킨다. 이러한 X-선 분말에 관련된 측정 차이는 하기를 포함하는 다양한 인자로부터 기인한다: (a) 샘플 제조에 있어서 오류(예를 들어 샘플 높이), (b) 기기 오류(예를 들어 평평한 샘플 오류), (c) 눈금 매기기 오류, (d) 조작원 오류(피크 위치를 결정할 때 존재하는 오류 포함), 및 (e) 물질의 성질(예를 들어 선호되는 배향 및 투명도 오류). 눈금 매기기 오류 및 샘플 높이 오류는 종종 모든 피크의 동일한 방향으로의 이동을 야기한다. 평평한 홀더의 사용시 샘플 높이의 작은 차이는 XRPD 피크 위치에서 큰 변위를 야기한다. 체계적 연구는 시맛두 XRD-6000을 전형적 브래그-브렌타노 배열로 사용하였을 때, 1 mm의 샘플 높이 차이는 1 °2θ만큼 높은 피크 이동을 야기함을 보여준다(문헌[Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63]). 이들 이동은 X-선 회절계 이미지(diffractogram)로부터 확인되고 이동을 보충하거나(모든 피크 위치 값에 체계적 보정 인자를 적용함으로써) 기기를 재눈금 매겨 제거할 수 있다. 상기에 언급한 바와 같이, 체계적 보정 인자를 적용함으로써 피크 위치를 일치시켜 다양한 기계로부터의 측정을 바로잡는 것이 바람직하다. 일반적으로, 보정 인자는 브루커로부터 측정된 피크 위치를 예상된 피크 위치에 일치시킬 수 있고, 0 내지 0.2 ° 2θ 범위일 수 있다.
분석적 UPLC-MS 방법 1:
컬럼: 워터스 액쿼티(Waters Acquity) HSS T3, C18 2.1 x 5 0 mm, 1.7 μm; 컬럼 T = 60℃
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 초기 0.0 내지 0.1분에 유지; 0.1 내지 1.0분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 램핑(ramping); 1.0 내지 1.1분에 A-5%:B-95%에서 유지; 1.1 내지 1.5분에 초기 조건으로 복귀
이동상 A: 물 중 0.1% 폼산(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 폼산(v/v)
유속: 1.25 mL/분
분석적 UPLC-MS 방법 2:
컬럼: 워터스 액쿼티 HSS T3, C18 2.1 x 5 0 mm, 1.7 μm; 컬럼 T = 60℃
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 초기 0.0 내지 0.1분에 유지; 0.1 내지 2.6분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 램핑; 2.6 내지 2.95분에 A-5%:B-95%에서 유지; 2.95 내지 3.0분에 초기 조건으로 복귀
이동상 A: 물 중 0.1% 폼산(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 폼산(v/v)
유속: 1.25 mL/분
분석적 LC-MS 방법 3:
컬럼: 웰치 머티리얼즈 엑스티메이트(Welch Materials Xtimate) 2.1 mm x 30 mm, 3 μm
구배: 0.9분에 걸쳐 0%-30%(용매 B) 및 0.6분 동안 30%에서 유지.
이동상 A: 물 중 0.0375% TFA
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA
유속: 1.2 mL/분
분석적 LC-MS 방법 4:
컬럼: 웰치 머티리얼즈 엑스티메이트 2.1 mm x 30 mm, 3 μm
구배: 2.0분에 걸쳐 0%-60%(용매 B)
이동상 A: 물 중 0.0375% TFA
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA
유속: 1.2 mL/분
분석적 LC-MS 방법 5:
컬럼: 웰치 머티리얼즈 엑스티메이트 2.1 mm x 30 mm, 3 μm
구배: 2.0분에 걸쳐 10%-80%(용매 B)
이동상 A: 물 중 0.0375% TFA
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA
유속: 1.2 mL/분
분석적 HPLC 방법 1:
컬럼: 워터스 BEH C8 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0 내지 8.20분에 걸쳐 A-0%:B-100%로 선형 램핑; 8.2 내지 8.7분에 A-0%:B-100%에서 유지; 8.7 내지 8.8분에 초기 조건으로 복귀; 8.8 내지 10.3분에 A-95%:B-5%에서 유지.
이동상 A: 0.2%의 물 중 70% 과염소산(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 0.5 mL/분
검출: UV-210 nm
분석적 HPLC 방법 2:
컬럼: 워터스 BEH RP C18 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0 내지 8.20분에 걸쳐 A-0%:B-100%로 선형 램핑; 8.2 내지 8.7분에 A-0%:B-100%에서 유지; 8.7 내지 8.8분에 초기 조건으로 복귀; 8.8 내지 10.3분에 A-95%:B-5%에서 유지
이동상 A: 물 중 0.1% 메탄설폰산(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴(v/v)
유속: 0.5 mL/분
검출: UV-210 nm
분석적 HPLC 방법 3:
컬럼: 워터스 HSS T3 2.1 x 100 mm, 1.8 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0 내지 8.20분에 걸쳐 A-0%:B-100%로 선형 램핑; 8.2 내지 8.7분에 A-0%:B-100%에서 유지; 8.7 내지 8.8분에 초기 조건으로 복귀; 8.8 내지 10.3분에 A-95%:B-5%에서 유지
이동상 A: 물 중 0.1% 메탄설폰산(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴(v/v)
유속: 0.5 mL/분
검출: UV-210 nm
분석적 UPLC 방법 4:
컬럼: 워터스 HSS T3 2.1 x 100 mm, 1.8 μm; 컬럼 T = 45℃
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0 내지 8.2분에 걸쳐 A-0%:B-100%로 선형 램핑; 8.2 내지 8.7분에 A-0%:B-100%에서 유지; 8.7 내지 8.8분에 초기 조건으로 복귀
이동상 A: 물 중 10 mM 중탄산 암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 0.5 mL/분
분석적 HPLC 방법 5:
컬럼: 워터스 아틀란티스(Atlantis) dC18 4.6 x 50, 5 μm
구배: 초기 조건 A-95%:B-5%; 0 내지 4.0분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 램핑; 4.0 내지 5.0분에 A-5%:B-95%에서 유지
이동상 A: 물 중 0.05% TFA(v/v)
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA(v/v)
유속: 2 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 1:
컬럼: 키랄셀(Chiralcel)-OD-H 20x250mm, 5 μm; 컬럼 T = 40℃
이동상: 75% 초임계 유체 CO2/25% 아세토니트릴; 등용매성 조건, 작동 배압 = 120 bar
유속: 65 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 2:
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD 5cm x 25cm, 20 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 100% MeOH; 등용매성 조건
작동 배압 = 120 bar
유속: 118 mL/분
주입 부피: 17.5 mL
공급 농도 245 g/L
키랄 분취 크로마토그래피 방법 3:
컬럼: 키랄팩 IC 2.1 cm x 25 cm, 5 μm
이동상: 85/15 CO2/메탄올
유속: 65 mL/분
컬럼 T: 주위 온도
파장: 280 nm
주입 부피: 2.0 mL
공급 농도: 125 g/L
키랄 분취 크로마토그래피 방법 4:
컬럼: 키랄 테크(Chiral Tech) IC 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 90% CO2/10% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 5:
컬럼: 키랄 테크 AD-H 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 80% CO2/20% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 6:
컬럼: 키랄 OD-H 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 90% CO2/10% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 7:
컬럼: 키랄 테크 AD-H 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 95% CO2/5% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 8:
컬럼: 키랄 테크 IC 250 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 60% CO2/40% MeOH; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 9:
컬럼: 럭스(Lux) 셀룰로스-3 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 95% CO2/5% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 10:
컬럼: 럭스 아밀로스-2 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 95% CO2/5% 1:1 MeOH/MeCN; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 11:
컬럼: 럭스 아밀로스-2 250 mm x 50.0 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 65% CO2/35% MeOH; 등용매성 조건
유속: 250 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 12:
컬럼: 키랄 테크 IC 500 mm x 10.0 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 90% CO2/10% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 15 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 13:
컬럼: 럭스 아밀로스 IC 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 95% CO2/5% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분취 크로마토그래피 방법 14:
컬럼: 키랄 테크 OJ-H 500 mm x 21.2 mm, 5 μm; 컬럼 T = 주위 온도
이동상: 95% CO2/5% 이소프로판올; 등용매성 조건
유속: 80.0 mL/분
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 1:
컬럼: 키랄 테크 IC 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2:
컬럼: 키랄 테크 AD-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 3:
컬럼: 키랄 테크 OD-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 4:
컬럼: 키랄 테크 IC 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: MeOH
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 5:
컬럼: 럭스 셀룰로스-3 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 6:
컬럼: 키랄 테크 OJ-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 7:
컬럼: 럭스 아밀로스-2 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 1:1 MeOH/MeCN
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
키랄 분석적 크로마토그래피 방법 8:
컬럼: 럭스 아밀로스-2 250 mm x 4.6 mm, 5 μm
구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 1.0 내지 9.0분에 걸쳐 A-40%:B-60%로 선형 램핑; 9.0 내지 9.5분에 A-40%:B-60%에서 유지; 9.5 내지 10.0분에 걸쳐 A-95%:B-5%로 선형 램핑
이동상 A: CO2
이동상 B: 이소프로판올
유속: 3.0 mL/분
검출: UV-210 nm
제조예
제조예 1: tert -부틸 (3R)-3-[(3- 클로로피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00034
톨루엔(2 L) 중의 2-브로모-3-클로로피리딘(203.8 g, 1.06 mol), 나트륨 tert-아밀레이트(147 g, 1.27 mol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(249.5 g, 1.25 mol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 상기 용액에 클로로(다이-2-노본일포스피노)(2-다이메틸아미노페로센-1-일) 팔라듐 (II)(6.1 g, 10.06 mmol)을 첨가한 후에, 105℃로 가열하고 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1 L )을 첨가한 후에, 2상 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하였다. 층 분리 후에, 유기상을 물(1 L)로 세척한 후에, 50℃에서 다르코(Darco, 등록상표) G-60(60 g)으로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여(최종 총 부피: 450 mL) 고체의 침전을 야기하였다. 고체의 슬러리에 헵탄(1 L)을 첨가하였다. 고체를 여과를 통해 수집한 후에, 건조하여 표제 화합물을 흐릿한 주황색 고체(240.9 g, 73% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.85-3.30 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.43 (br s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.72분.
MS (ES+) 312.0 (M+H)+
제조예 2: tert -부틸 (3R)-3-[(3- 메틸피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00035
톨루엔(1.2 L) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘(75.0 g, 436 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(87.3 g, 436 mmol)의 용액에 N2 대기하에 Cs2CO3(426 g, 1.31 mol), 2-(다이메틸아미노메틸)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 다이노본일포스핀(MFCD05861622)(1.56 g, 4.36 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.490 g, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물(500 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(65 g, 60%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.51(dd, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.73 (br s 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.38 (br s, 9H).
제조예 3: tert -부틸 (3R)-3-(이소퀴놀린-1- 일아미노 )피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00036
무수 톨루엔(150 mL) 중의 1-클로로이소퀴놀린(5.00 g, 30.6 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(7.34 g, 36.6 mmol)의 용액에 t-BuOK(10.27 g, 91.7 mmol), BINAP(951 mg, 1.53 mmol) 및 Pd(OAc)2(343 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(4 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 짙은색 고체를 EtOAc/페트롤륨 에터의 구배(10 내지 15%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.89 g, 49%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.35 (br s, 9H).
제조예 4: tert -부틸 (3R)-3-[(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00037
단계 1: 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
0℃로 냉각된 THF(30 mL) 중의 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(3.00 g, 19.7 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중의 60% NaH(0.940 g, 23.6 mmol NaH)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄(6.20 g, 43.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 17-33% EtOAc/페트롤륨 에터의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.8 g, 85%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.18 (s, 3H).
단계 2: (R)-tert-부틸 3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복시레이트
N2 대기하에 톨루엔(40 mL) 중의 Pd2(dba)3(1.53 g, 1.68 mmol), BrettPhos(1.86 g, 3.36 mmol)의 용액을 20분 동안 교반하였다. NaOtBu(3.23 g, 33.6 mmol), 단계 1의 화합물인 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.80 g, 16.8 mmmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(4.04 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 17-50% EtOAc/페트롤륨 에터의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(5.2 g, 94%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.14 (dd, 1H), 1.90 (br s, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.42 (br s, 2 H), 1.22 (br s, 9H).
제조예 5: 4-(3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)벤조산
Figure 112015110555883-pct00038
단계 1: 에틸 4-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조에이트
일반적 절차 E. 톨루엔(3 L) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(95.0 g, 0.600 mol) 및 에틸 4-아미노벤조에이트(99.0 g, 0.600 mol)의 용액에 K2CO3(166 g, 1.20 mol), BINAP(7.40 g, 11.8 mmol), Pd(OAc)2(2.80 g, 12.5 mmol) 및 NaI(2.70 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 분별 깔때기에 물(300 mL)과 함께 옮기고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 짙은색 고체 잔사를 수득하고, 이를 아세톤/물(5/1, 100 mL)로 세척하고 여과하여 표제 화합물을 황색 고체(142 g, 82%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60-8.57 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
단계 2: 에틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)벤조에이트
일반적 절차 F. 에탄올(2.00 L) 중의 단계 1의 화합물인 에틸 4-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조에이트(120 g, 0.417 mol)의 용액에 레이니-니켈(Raney-Ni, 30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에(50 psi) 30℃에서 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 DCM으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체(75 g, 70%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (br, 1H), 7.94 (d, 2H) 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
단계 3: 에틸 4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조에이트
일반적 절차 G. AcOH(70 mL) 및 물(70 mL)의 혼합물 중의 단계 2의 화합물인 에틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)벤조에이트(70.0 g, 0.272 mol)의 용액에 0℃에서 NaNO2(23.8 g, 0.345 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 짙은색 고체를 수득하였다. 고체를 아세톤(30 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(63 g, 86%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
단계 4: 4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산
일반적 절차 H. MeOH(700 mL) 중의 단계 3의 화합물인 에틸 4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조에이트(60.0 g, 0.224 mol)의 용액에 2 N NaOH(260 mL, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH가 약 pH 1이 되도록 혼합물을 1 N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 백색 고체(52 g, 97%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.23 (br, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H).
제조예 6: 4-(6- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)벤조산
Figure 112015110555883-pct00039
단계 1: 에틸 4-((5-메틸-3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조에이트
2-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘(10.0 g, 57.9 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 E에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(16.5 g, 95%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
단계 2: 에틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)벤조에이트
단계 1의 화합물인 에틸 4-((5-메틸-3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조에이트(16.5 g, 54.8 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 흑색 고체(13.8 g, 93%)로 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조에이트
단계 2의 화합물인 에틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)벤조에이트(13.8 g, 50.8 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 G에 따라 제조하여 표제 화합물을 흑색 고체(13 g, 91%)로 수득하였다.
단계 4: 4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산
단계 3의 화합물인 에틸 4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조에이트(13.0 g, 46.1 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 H에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(10.5 g, 90%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 2.56 (s, 3H).
제조예 7: 5-(3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2- 카복시산
Figure 112015110555883-pct00040
단계 1: 에틸 5-아미노피콜리네이트
무수 에탄올(200 mL) 중의 5-아미노피콜린산(13.5 g, 97.7 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 SOCl2(60.0 mL, 504 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 용액의 pH가 약 pH 9 내지 10이 되도록 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(8 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(14.3 g, 88%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.16 (br s, 2H), 1.39 (t, 3H).
단계 2:
단계 1의 화합물인 에틸 5-아미노피콜리네이트(13.3 g, 80.0 mmol) 및 2-클로로-3-니트로피리딘(15.2g, 95.9 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 E에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(9.3 g, 40%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.61-8.55 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.45 (t, 3H).
단계 3: 에틸 5-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트
단계 2의 화합물인 에틸 5-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트(9.30 g, 32.3 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(정량적 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.54 (br s, 2H), 1.41 (t, 3H).
단계 4: 에틸 5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리네이트
단계 3의 화합물인 에틸 5-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트(8.70 g, 33.7 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 G에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(9.0 g, 99%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.88 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.53 (q, 2H), 1.49 (t, 3H).
단계 5: 5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복시산
단계 4의 화합물인 에틸 5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리네이트(9.00 g, 33.4 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 H에 따라 제조하여 표제 화합물을 적색 고체(8.1 g, 99%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 13.50 (br s, 1H), 9.62 (d, 1H), 8.93-8.87 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H).
제조예 8: 5-(6- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복시산
Figure 112015110555883-pct00041
단계 1: 에틸 5-((5-메틸-3-니트로피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트
에틸 5-아미노피콜리네이트(14.0 g, 84.2 mmol) 및 2-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘(17.4 g, 101 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 E에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(13.6 g, 53%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.46-8.40 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 4.47 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
단계 2: 에틸 5-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트
단계 1의 화합물인 에틸 5-((5-메틸-3-니트로피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트(13.6 g, 45.0 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 F에 따라 제조하여 표제 화합물을 적색 고체(12.2 g, 99%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.47 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
단계 3: 에틸 5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리네이트
단계 2의 화합물인 에틸 5-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트(12.2 g, 44.8 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 G에 따라 제조하여 표제 화합물을 적색 고체(12.6 g, 99%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.87 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
단계 4: 5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복시산
단계 3의 화합물인 에틸 5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피콜리네이트(12.6 g, 44.5 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 H에 따라 제조하여 표제 화합물을 적색 고체(10.8 g, 95%)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 1H), 9.60 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
제조예 9: tert -부틸 (3R)-3-[(4- 브로모벤조일 )(이소퀴놀린-1-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00042
무수 DCM(120 mL) 중의 4-브로모벤조산(3.30 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(6.26 g, 49.3 mmol)를 적가한 후에, DMF(3 방울)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 4-브로모벤조일 클로라이드를 황색 고체로 수득하였다. 고체를 무수 THF(40 mL)에 용해시키고, 무수 THF(50 mL) 중의 제조예 3의 tert-부틸 (3R)-3-(이소퀴놀린-1-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트(4.89 g, 14.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(44.8 mL, 44.8 mmol, 1 M)로 점적식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 EtOAc/페트롤륨 에터의 구배(0-25%)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.80 g, 63%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로토머의 혼합물) δ 8.42 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65-7.47 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 4H), 4.94-4.45 (m, 2H), 4.26-3.91 (m, 1.5H), 3.50-3.45 (m, 0.5H), 2.65-2.15 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 3H), 1.52 & 1.43 (s, 9 H).
제조예 10: tert -부틸 (3R)-3-[(4- 브로모벤조일 )(3- 클로로피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00043
제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(214.4 g, 687.7 mmol)를 THF(260 mL)에 용해시키고, 생성된 현탁액을 -10℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중 1 mol/L, 687.7 mL, 687.1 mmol)를 25분에 걸쳐 첨가한 후에, 20℃로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 다시 -10℃로 냉각하였다. 4-브로모벤조일 클로라이드(140.0 g, 625.2 mmol)를 THF(230 mL) 중의 용액으로서 1.5시간에 걸쳐 -7℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이때 HPLC는 반응이 완료됨을 지시하였다. MeOH(101 mL)를 첨가한 후에, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 진공에서 작은 부피로 농축하였다. 이어서, 용매를 2-MeTHF로 교환하였다. 미가공 생성물 용액(2-MeTHF 중 700 mL)을 반포화 수성 NaHCO3(700 mL)로 세척한 후에, 반포화 염수(200 mL)로 세척하였다. 2-MeTHF 용액을 작은 부피로 농축한 후에, 헵탄(400 mL)을 첨가하여 고체의 침전을 야기하고, 이를 여과를 통해 수집하였다. 수집된 고체를 건조하여 표제 화합물을 황갈색 분말(244 g, 79% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ 8.57-8.41 (m, 1H), 7.85-7.62 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.63-4.17 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.35-3.08 (br s, 0.5H), 2.67-2.46 (m, 1H), 2.26-2.10 (br s, 0.5H), 1.92-1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.37-1.21 (m, 1H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 7.03분.
제조예 10의 대안법 :
건조 THF(500 mL) 중의 제조예 1의 (R)-tert-부틸 3-((3-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복시레이트(100 g, 321 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드(73.7 g, 336 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(362 mL, 362 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물로 켄칭하고 EtOAc(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(100 g, 63%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 4.48 (br s, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.27 (br s, 1H), 1.63-1.54 (br m, 1H), 1.46 (br s, 10H).
제조예 11: tert -부틸 (3R)-3-[(4- 브로모벤조일 )(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00044
건조 THF(250 mL) 중의 제조예 4의 (R)-tert-부틸 3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복시레이트(45.0 g, 136 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드(31.3 g, 143 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(163 mL, 163 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 재결정화(페트롤륨 에터:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(50 g, 72%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.14 (br s, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.75-4.65 (br m, 2H), 4.11 (br s, 1H), 3.96-3.82 (br m, 4 H), 3.45 (br 2, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.25 (br s, 1H) 1.78 (br s, 1H), 1.41 (br s, 10H).
제조예 12: tert -부틸 (3R)-3-[(4- 브로모벤조일 )(3- 메틸피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00045
건조 THF(300 mL) 중의 제조예 2의 (R)-tert-부틸 3-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복시레이트(33.3 g, 114 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드(26.3 g, 120 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(137 mL, 137 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 켄칭하고 EtOAc(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(27 g, 50%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16-7.14 (m, 3H), 4.65 (br s, 1H), 4.48 (br d, 1H), 4.15-4.04 (br m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.01-1.98 (br d, 3H), 1.74 (br s, 1H), 1.47-1.43 (br d, 10H).
제조예 13: 에틸 4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00046
4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(301.68 g, 1.2 mol)을 DCM(1.2 L) 및 DMF(2.3 g, 31 mmol)에 슬러리화 한 후에, 옥살릴 클로라이드(115 mL, 1.3 mol)를 37분에 걸쳐 첨가한 후에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 EtOH(750 mL, 12.9 mol)를 5분에 걸쳐 첨가한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 생성물 용액을 진공에서 건조상태로 농축시킨 후에, 따뜻한 헵탄(1.2 L)에 재구축한 후에, 여과하였다. 헵탄(500 mL)을 제거함으로써 여과액을 농축하여 고체의 여과를 야기하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조하여 에틸 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트를 백색 고체(297.6 g, 89% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.21 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 5.10분.
MS (ES+) 280.9 (M+H)+
제조예 14: tert -부틸 (3R)-3-[(3- 메틸 -1- 옥시도피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00047
단계 1: 2-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드
DCM(300 mL) 중의 2-클로로-3-메틸피리딘(15 g, 118 mmol) 및 우레아 수소 과산화물(44.07 g, 468.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(98.55 g, 469.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 Na2S2O3(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(14.5 g, 86%)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-(1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일아미노)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
n-BuOH(120 mL) 중의 단계 1의 화합물인 2-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드(14.5 g, 101 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(24.27 g, 121.2 mmol)의 용액에 0℃에서 다이이소프로필에틸 아민(14.35 g, 111mmol) 및 DMAP(1.22 g, 9.99 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미가공 화합물을 페트롤륨 에터:EtOAc(80:20 내지 50:50) 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.9 g, 25%)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
제조예 15: tert -부틸 (3R)-3-[(2- 옥시도이소퀴놀린 -1-일)아미노]피페리딘-1-카 복시레이 트
Figure 112015110555883-pct00048
단계 1: 1-클로로이소퀴놀린 2-옥사이드
DCM(50 mL) 중의 1-클로로이소퀴놀린(3.0 g, 18 mmol)의 용액에 m-CPBA(9.5 g, 55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 후에, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 페트롤륨 에터:EtOAc(5: 1 내지 0: 1) 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 36%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H).
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-[(2-옥시도이소퀴놀린-1-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트
n-BuOH(20 mL) 중의 단계 2의 화합물인 1-클로로이소퀴놀린 2-옥사이드(1.2 g, 6.68 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복시레이트(2.0 g, 10.02 mmol)의 용액에 DIPEA(0.95 g, 7.35 mmol) 및 DMAP(81 mg, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 미가공 생성물을 페트롤륨 에터:EtOAc(1:1 내지 0:1) 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.47-1.32 (m, 9H).
LC (LC-MS 방법 3), tR= 1.15분
MS (ES+) 344.3 (M+H)+
제조예 16: tert -부틸 (3R)-3-{이소퀴놀린-1-일[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다 이옥사 보로란-2-일) 벤조일 ]아미노}피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00049
1,4-다이옥산(25 mL) 중의 제조예 9의 tert-부틸 (3R)-3-[(4-브로모벤조일)(이소퀴놀린-1-일)아미노]-피페리딘-1-카복시레이트(3.7 g, 7.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.68 g, 14.5 mmol) 및 KOAc(2.14 g, 21.8 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf)(0.53 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼징하고 80 내지 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 미가공 화합물을 페트롤륨 에터:EtOAc(50:1 내지 1.5:1) 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 검을 수득하였다. 황색 검을 페트롤륨 에터로 마쇄하고 여과하여 표제 화합물(3.8 g, 94%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4, 로토머의 혼합물) δ 8.46 (br s, 0.75H), 8.38 (br s, 0.25H), 8.08 (br s, 0.25H), 7.99 (br s, 0.75H), 7.83 (br s, 1H), 7.79-7.61 (m, 4H), 7.33 (br s, 2H), 7.21 (br s, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H),1.51 (s, 5.4H), 1.42 (s, 3.6H), 1.26 (s, 7.2H), 1.22 (s, 4.8H).
제조예 17: tert -부틸 (3R)-3-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤조일 ]아미노}피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00050
1,4-다이옥산(250 mL) 중의 제조예 10의 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모-N-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(40.0 g, 80.8 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(41.1 g, 162 mmol), KOAc(23.8 g, 244 mmol) 및 PdCl2(dppf)(5.9 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼징하고 80 내지 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-25% EtOAc/페트롤륨 에터 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로 수득하였다. 황색 검을 페트롤륨 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(30 g, 69%)로 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ 8.52 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.31 (br s, 3H), 4.53 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.05-4.02 (br m, 1H), 2.80-2.29 (br m, 2H), 1.95-1.68 (m, 3H), 1.50 (br s, 10 H), 1.32 (br s, 12H).
제조예 18: tert -부틸 3-[(3- 클로로피리딘 -2-일){4-[5-( 에톡시카본일 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일] 벤조일 }아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00051
제조예 13의 에틸 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트(108.5 g, 387.4 mmol)를 THF(1 L)에 용해시키고, 생성된 용액을 -52℃로 냉각하였다. 내부 온도를 -39℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 mol/L 용액, 200 mL, 400 mmol)를 27분에 걸쳐 첨가한 후에, 내부 온도를 -39℃ 미만으로 유지하면서 아연 클로라이드(2-MeTHF 중 1.9 mol/L, 120 mL, 230 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 40℃로 가온한 후에, 제조예 10의 tert-부틸 (3R)-3-[(4-브로모벤조일)(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(158.27 g, 319.9 mmol) 및 1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(4.60 g, 6.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 추가로 55℃ 로 가온하고 2시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각한 후에, 미가공 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 포말을 수득하였다. 상기 물질을 2-MeTHF(1 L)에 재용해시키고 물(400 mL)로 세척한 후에, 2상 혼합물을 여과하고 상 분리하였다. 2-MeTHF를 진공에서 제거하고 EtOH로 대체한 후에, 용액을 농축하여(최종 부피: 1.5 L) 고체의 침전을 야기하고, 이를 여과를 통해 수집하였다. 건조한 후에, 표제 화합물을 황갈색 고체(141.5 g, 78% 수율)로 단리하였다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ 8.56-8.44 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 4.68-4.23 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.40-3.08 (br s, 0.5H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.3-2.08 (br s, 0.5H), 1.93-1.51 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.21 (br s, 1H), 1.08 (t, 3H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 6.73분.
MS (ES+) 468.1 (M+H)+
제조예 19: 4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일)벤조산
Figure 112015110555883-pct00052
단계 1: 에틸 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조에이트
물(160 mL)을 실온에서 1,4-다이옥산(1 L) 중의 4-에톡시카본일페닐보론산(50 g, 0.26 mol), 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘(56.25 g, 0.28 mol), Pd(ddpf)Cl2·CH2Cl2(4.25 g, 5.21 mmol) 및 Cs2CO3(169.42 g, 0.52 mol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 붓고 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 페트롤륨 에터:EtOAc(100:10 내지 3:1) 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(64 g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
단계 2: 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조산
MeOH(1 L) 중의 단계 1의 화합물인 에틸 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조에이트(64 g, 0.24 mol)의 혼합물에 수산화 나트륨 수용액(600 mL, 1.2 mol, 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 휘발물을 제거하였다. 생성된 현탁액을 물로 희석하고, 수성 HCl(1 N)을 pH 4까지 적가하였다. 산성화된 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고 건조하여 표제 화합물(57 g, 99%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H).
LC (LC-MS 방법 3) tR = 0.78분
MS (ES+) 238 (M+H)+
제조예 20: 4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00053
환저 플라스크를 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(297 g, 1.18 mol), DCM(2.97 L) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(CDI)(207 g, 97 질량%, 1.24 mol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 염화 암모늄(189 g, 3.53 mol) 및 트라이에틸아민(498 mL, 3.53 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(약 3 L)에 현탁화하고 실온에서 1시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 H2O로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드를 무색 고체(222 g, 75% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.21 (s, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.15분.
MS (ES+): 251.1 (M+H)+.
제조예 21: 4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보니트릴
Figure 112015110555883-pct00054
환저 플라스크를 제조예 20의 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(222 g, 886 mmol) 및 DCM(2.22 L)으로 충전하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 2,6-루티딘(310 mL, 2.66 mol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(253 mL, 1.77 mol)을 첨가하였다. 반응을 완료시킨 후에, 포화 수성 중탄산 나트륨(800 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM(800 mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하고 포화 수성 염화 암모늄(800 mL), 1 N HCl(800 mL) 및 염수(800 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(약 2 L)에 현탁화하고 0 내지 5℃에서 30분 동안 과립화하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 진공 오븐에서 건조하여 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카보니트릴을 무색 고체(196 g, 95% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.70분.
MS (ES+): 233.8 (M+H)+.
제조예 22: 5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸
Figure 112015110555883-pct00055
주의점: 본 반응은 하이드라조산을 발생시키고 적절한 안전 조치를 요구한다.
반응 용기를 DMF(1.225 L), 제조예 21의 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(175 g, 751 mmol), 나트륨 아지드(147 g, 2.25 mol) 및 염화 암모늄(121 g, 2.25 mol)으로 충전하였다. H2O(525 mL)를 서서히 첨가하여 발열을 최소화하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(2 L) 및 얼음(1 kg)의 혼합물에 부었다. NaNO2의 수용액(600 mL, 120 g NaNO2, 20 중량%)을 첨가한 후에, 반응 혼합물의 pH가 1이 될 때까지 수성 H2SO4를 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸을 무색 고체(187 g, 90%)로 수득하였다.
제조예 22의 대안법 :
2-메틸 테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 제조예 21의 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(500 mg, 2.15 mmol)의 용액에 P2S5(24 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후에, 하이드라진 일수화물(523 μL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 오일성 침전물을 형성할 때까지 반응 혼합물을 활발한 교반과 함께 서서히 헵탄에 첨가하였다. 모액을 디켄팅하여 버리고, 잔사를 헵탄으로 마쇄하고 진공하에 건조하여 옅은 황색 고체(520 mg)를 수득하였다. 잔사를 EtOH(5 mL)에 용해시켰다. HCl(2.0 mL, 3.0 M 수용액)을 첨가한 후에, H2O(1.5 mL)에 용해된 NaNO2(405 mg, 5.88 mmol)를 적가하여 발열 및 기체 방출을 제어하였다. 반응 혼합물을 진공에서 (약 3 mL의 부피로) 농축하였다. H2O(20 mL) 및 DCM(15 mL)을 첨가한 후에, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)를 첨가하여 용액의 pH를 7 초과로 만들었다. 반응 혼합물을 분배하고, 유기층을 폐기하였다. 수층을 6 M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸을 회백색 고체(390 mg, 66%)로 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.69 (s, 1H), 4.08 (s, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.52분.
MS (ES+): 276.9 (M+H)+.
제조예 23: 에틸 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00056
환저 플라스크를 제조예 22의 5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸(191 g, 692 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(4.27 g, 34.6 mmol), THF(1.72 L), 아세트알데하이드(43 mL, 760 mmol) 및 트라이에틸아민(107 mL, 762 mmol)으로 충전하였다. 반응 용액을 교반한 후에, 에틸 클로로포메이트(86.2 mL, 97 질량%, 692 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(965 mL) 및 H2O(965 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(965 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트를 무색 오일(261 g, 96% 수율)로 수득하였다.
제조예 23a 및 23b
23a: (S)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00057
23b: (R)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00058
제조예 23의 에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트(407.5 g)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 3에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 이성질체 23a (177.4 g, 99.22%, 99.79% e.e.; tR = 2.12분) 및 이성질체 23b(177.74 g, 98.83%, 98.46% e.e; tR = 2.59분)를 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.63 (s, 1H), 7.28 (q, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.10 (d, 3), 1.33 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.87분.
MS (ES+): 393.0 (M+H)+.
도 8은 (S)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트(23a)의 ORTEP 도면이다.
(S)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트(23a)에 대한 단결정 X-선 분석: 데이터 수집을 실온에서 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에 수행하였다. 데이터 수집을 오메가 및 파이 스캔으로 구성하였다. 구조를 공간군 P21에서 SHELX 제품군을 사용하는 직접 방법으로 분해하였다. 이어서, 구조를 풀-매트릭스 최소제곱법에 의해 개선하였다. 모든 비-수소 원자를 발견하고 이방성 변위 파라미터를 사용하여 개선하였다.
모든 수소 원자를 계산된 위치에 두고 이들의 담체 원자 상에 태웠다. 최종 개선은 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다. 절대 배열을 플랙(Flack) 파라미터의 실험에 의해 결정하였다. 이 경우, 0.003의 esd를 갖는 파라미터 = 0.0396이었다. 이들 값은 절대 배열 결정을 위한 범위 내에 있었다.
최종 R 지수가 3.5%이었다. 최종 퓨리에 차이는 누락 없음 또는 부적절한 전자 밀도를 밝혔다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 개선을 하기 표 2에 요약하여 나타냈다.
[표 2]
(S)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트에 대한 결정 데이터 및 구조 개선
Figure 112015110555883-pct00059
제조예 24: tert -부틸 (3R)-3-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00060
환저 플라스크를 제조예 12의 tert-부틸 (3R)-3-[(4-브로모벤조일)(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(150 g, 317 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(97.8 g, 381 mmol), 아세트산 칼륨(100 g, 1.01 mol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(750 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)(5.12 g, 6.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 갈색 잔사를 30-50% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공에서 농축하였다. 잔사를 따뜻한 헵탄 및 DCM을 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 생성물을 가용화시켰다. 생성물이 결정화를 시작할 때까지 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 고체를 16시간 동안 실온에서 과립화하고 여과를 통해 수집하고 진공 오븐에서 건조하여 tert-부틸 (3R)-3-{(3-메틸피리딘-2-일)[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트를 옅은 분홍색 고체(142 g, 86%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (m, 1H), 7.53-7.27 (m, 5H), 7.14-6.92 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.63-3.21 (m, 1H), 2.84-2.10 (m, 3H), 2.06-1.88 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 9H), 1.31 (s, 12H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.08분.
MS (ES+): 522.4 (M+H)+.
제조예 25: tert -부틸 (3R)-3-(4-(1- 메틸 -5-(2H- 테트라졸 -5-일)-1H- 피라졸 -4-일)-N-(3- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아미도 )피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00061
교반 바를 갖춘 환저 플라스크에 제조예 24의 tert-부틸 (3R)-3-{(3-메틸피리딘-2-일)[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트(1.53 g, 2.93 mmol) 및 제조예 22의 5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸(674 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 여기에, 다이옥산(12.2 mL) 및 수성 NaOH(4.07 mL, 3M 용액, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 질소 대기하에 30분 동안 가열하였다. 마이크로파 바이알에 Pd(OAc)2(34.3 mg, 0.153 mmol) 및 Catacxium A(123 mg, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 교환하고, 톨루엔을 첨가하였다. 밝은 황색 슬러리를 형성할 때까지 촉매를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이때, 촉매를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 100℃로 조절하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 반응 생성물을 감압하에 농축하였다. H2O(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MTBE(3 x 25 mL)로 추출하였다. 수상을 0℃로 냉각하고, 1 M HCl을 적가하여 침전물을 형성하고, 이를 흡인 여과를 통해 수집하고 진공에서 건조하여 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(1.2 g, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.42 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.51 (m, 1H), 7.30-7.05 (m, 5H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.82분.
MS (ES+): 544.4 (M+H)+.
제조예 26: tert -부틸 (3R)-3-{[4-(5- 시아노 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 벤조일 ](3- 메틸피리딘 -2-일)아미노}피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00062
제조예 24의 tert-부틸 (3R)-3-{(3-메틸피리딘-2-일)[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트(2.67 g, 5.12 mmol), 제조예 21의 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카보니트릴(1.19 g, 5.12 mmol), Pd2(dba)3(234 mg, 0.256 mmol) 및 XPhos(257 mg, 0.512 mmol)를 질소 대기하에 다이옥산(27 mL)에 용해시켰다. H2O(3 mL) 중의 Na2CO3(1.63 g, 15.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 50% 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 분리된 유기상을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 15-100% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-{[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조일](3-메틸피리딘-2-일)아미노}피페리딘-1-카복시레이트를 무색 고체(1.87 g, 73% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.43 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.21-7.02 (m, 1H), 4.87-4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.49 (d, 1H), 2.82-2.21 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.48 (m, 4H), 1.47 (d, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.01분.
MS (ES+): 501.4 (M+H)+.
제조예 27: tert -부틸 (3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸}-2H- 테트라졸 -5-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일] 벤조일 }(3- 메틸피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00063
환류 응축기를 갖춘 3-구 환저 플라스크를 다이옥산(8.5 mL) 및 수성 CsF(7.65 mL, 1 M 용액, 7.65 mmol)로 충전하였다. 이를 80℃로 0.5시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 30분 후에, 제조예 24의 tert-부틸 (3R)-3-{(3-메틸피리딘-2-일)[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트(1.66 g, 3.19 mmol)를 첨가한 후에, 제조예 23a의 (S)-에틸 1-[5-(4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-테트라졸-2-일]에틸 카보네이트(1.00 g, 2.55 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2 촉매(90.6 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 수성 염화 암모늄 용액(10 mL)을 첨가한 후에, EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추가로 추출하고 MgSO4로 건조하고 실리카의 플러그를 통해 농축하였다. 미가공 물질을 20-70% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 MPLC를 통해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트를 무색 고체(1.05 g, 77%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 6H), 4.76-4.46 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.67-2.14 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 6H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.95분.
MS (ES+): 660.4 (M+H)+.
제조예 28: tert -부틸 (3R)-3-[{4-[5-(2-{(1R)-1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸}-2H- 테트라졸 -5-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일] 벤조일 }(3- 메틸피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00064
제조예 23b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.28-7.03 (m, 6H), 4.79-4.20 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 1H), 2.73-2.17 (m, 3H), 2.06-2.01 (m, 6H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.47 (br s, 9H), 1.36 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.98분.
MS (ES+): 660.4 (M+H)+.
제조예 29: 4-(4-{[(3R)-1-( tert - 부톡시카본일 )피페리딘-3-일](3- 메틸피리딘 -2-일) 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시산
Figure 112015110555883-pct00065
MeOH(2 mL) 중의 실시예 13의 단계 1의 생성물인 tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(메톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(0.85 g, 0.59 mmol) 및 MeOH 중의 수산화 칼륨 용액(1.67 mL, 1 M 용액, 1.67 mmol)의 현탁액을 70℃로 밀폐된 압력관에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔(10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 진공하에 2시간 동안 건조하였다. 이어서, 고체를 메틸 tert-부틸 에터(15 mL) 및 헵탄(15 mL)에 1시간 동안 슬러리화하고 여과를 통해 수집하고 진공하에 16시간 동안 건조하여 4-(4-{[(3R)-1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일](3-메틸피리딘-2-일)카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(800 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (m, 1H), 7.76-7.40 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.20-6.96 (m, 2H), 4.76-4.37 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.23-1.85 (m, 4H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.54-1.30 (m, 12H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.92분.
MS (ES+): 520.3 (M+H)+.
제조예 30: 에틸 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]프로필 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00066
제조예 22의 프로피온알데하이드 및 에틸 클로로포메이트를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.55-2.40 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.71분.
MS (ES+): 407.1 (M+H)+.
제조예 30a 및 30b
Figure 112015110555883-pct00067
제조예 30(630 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 4에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 30a(190 mg, 99% e.e., tR = 4.22분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 1)) 및 제조예 30b(200 mg, 99% e.e., tR = 5.01분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 1))를 수득하였다. 거울상 이성질체 30a 및 30b의 절대 배열을 결정하지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체는 제조예 30a이었고, 제2거울상 이성질체는 제조예 30b이었다.
제조예 31
Figure 112015110555883-pct00068
제조예 24 및 제조예 30a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 31은 제조예 31의 제조가 기인된 제조예 30a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함에 의해 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.34 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 4.80-4.42 (m, 2H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.26 (m, 1H), 2.73-2.13 (m, 4H), 2.44-2.28 (m, 3H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.97 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.09분.
MS (ES+): 674.4 (M+H)+.
제조예 32
Figure 112015110555883-pct00069
제조예 24 및 제조예 30b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)은 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 32는 제조예 32의 제조가 기인된 제조예 30b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.26-7.07 (m, 5H), 6.98 (t, 1H), 4.75-4.62 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.68-2.13 (m, 4H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.79-1.56 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 6H), 1.33 (t, 3H), 0.97 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.05분.
MS (ES+): 674.4 (M+H)+.
제조예 33a 및 33b
Figure 112015110555883-pct00070
THF(5 mL) 중의 제조예 25(500 mg, 0.920 mmol) 및 DABCO(5.6 mg, 0.050 mmol)의 용액에 피페리딘(10 uL, 0.10 mmol), 트라이에틸아민(0.303 mL, 2.17 mmol), 이소부티르알데하이드(0.204 mL, 2.17 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(0.209 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 10-60% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(364 mg, 58%)로 수득하였다.
고체(364 mg)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 5에 따라 처리한 후에, 각각의 부분입체 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 33a(139 mg, 99% e.e., tR = 6.19분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2)) 및 제조예 33b(143 mg, 94% e.e., tR = 6.48분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2))를 수득하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 제조예 33a 및 33b의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 각각은 제조예 33a 및 제조예 33b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다. 컬럼에서 용리된 제1부분입체 이성질체는 제조예 33a이고, 제2부분입체 이성질체는 제조예 33b이었다.
부분입체 이성질체 33a:
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.83-4.43 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56-3.26 (m, 1H), 2.74-2.11(m, 3H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.17분.
MS (ES+): 688.4 (M+H)+.
부분입체 이성질체 33b:
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.83-4.43 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56-3.26 (m, 1H), 2.74-2.11(m, 3H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.16분.
MS (ES+): 688.4 (M+H)+.
제조예 34: 에틸 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]-2,2- 다이메틸프로필 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00071
제조예 22의 트라이메틸아세트알데하이드 및 에틸 클로로포메이트를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.16-4.36 (m, 5H), 1.34 (t, 3H), 1.18 (9H).UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.93분.
MS (ES+): 435.1 (M+H)+.
제조예 34a 및 34b
Figure 112015110555883-pct00072
제조예 34(821 mg)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 6에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 34a(240 mg, 97% e.e., tR = 3.37분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 3)) 및 제조예 34b(268 mg, 96% e.e., tR = 3.77분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 3))를 수득하였다. 거울상 이성질체 34a 및 34b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 34a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 34b이었다.
제조예 35
Figure 112015110555883-pct00073
제조예 24 및 제조예 34a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 35는 제조예 35의 제조가 기인된 제조예 34a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.45 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.71-2.14 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.49 (br s, 9H), 1.33 (m, 3H), 1.08 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.23분.
MS (ES+): 702.5 (M+H)+.
제조예 36
Figure 112015110555883-pct00074
제조예 24 및 제조예 34b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 36은 제조예 36의 제조가 기인된 제조예 34b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 2.67-2.32 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.31 (t, 3H), 1.05 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.23분.
MS (ES+): 702.5 (M+H)+.
제조예 37: 이소프로필 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00075
제조예 22의 아세트알데하이드 및 이소프로필 클로로포메이트를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.27 (q, 1H), 4.94 (septet, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.10 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.30 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.70분.
MS (ES+): 407.1 (M+H)+.
제조예 37a 및 37b
Figure 112015110555883-pct00076
제조예 37(731 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 7에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 37a(68 mg, 94% e.e., tR = 3.83분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2)) 및 제조예 37b(91 mg, 91% e.e., tR = 4.21분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2))를 수득하였다. 거울상 이성질체 37a 및 37b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 37a이었고, 제2거울상 이성질체가 제조예 37b이었다.
제조예 38
Figure 112015110555883-pct00077
제조예 24 및 제조예 37a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 38은 제조예 38의 제조가 기인된 제조예 37a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48-8.25 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56-3.31(m, 1H), 2.73-2.08 (m, 3H), 2.00-1.98 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.47 (br s, 9H), 1.35 (d, 3H), 1.30 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.08분.
MS (ES+): 674.4 (M+H)+.
제조예 39
Figure 112015110555883-pct00078
제조예 24 및 제조예 37b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)은 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 39는 제조예 39의 제조가 기인된 제조예 37b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.44-8.34 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.30-7.12 (m, 6H), 4.89 (septet, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 4H), 2.72-2.47 (m, 1H), 2.35-2.00 (m, 4H), 1.94 (br d, 3H), 1.85-1.40 (m, 13H), 1.31 (d, 3H), 1.26 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.08분.
MS (ES+): 674.4 (M+H)+.
제조예 40: 이소프로필 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]프로필 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00079
제조예 22의 프로피온알데하이드 및 이소프로필 클로로포메이트를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.94 (septet, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.97분.
MS (ES+): 421.0 (M+H)+.
제조예 40a 및 40b
Figure 112015110555883-pct00080
제조예 40(631 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 7에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 40a(174 mg, 92% e.e., tR = 4.10분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2)) 및 제조예 40b(192 mg, 88% e.e., tR = 4.33분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 2))를 수득하였다. 거울상 이성질체 40a 및 40b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 40a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 40b이었다.
제조예 41
Figure 112015110555883-pct00081
제조예 24 및 제조예 40a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 41은 제조예 41의 제조가 기인된 제조예 40a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42-8.40 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 3H), 2.06-1.96 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.11분.
MS (ES+): 688.5 (M+H)+.
제조예 42
Figure 112015110555883-pct00082
제조예 24 및 제조예 40b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)은 결정되지 않은 반면에, 제조예 42는 제조예 42의 제조가 기인된 제조예 40b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.08분.
MS (ES+): 688.4 (M+H)+.
제조예 43a 및 43b
Figure 112015110555883-pct00083
THF(4 mL) 중의 제조예 25(393 mg, 0.723 mmol) 및 DMAP(4.9 mg, 0.039 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.171 mL, 1.23 mmol), 이소부티르알데하이드(0.113 mL, 1.23 mmol) 및 이소프로필 클로로포메이트(1.21 mL, 1.21 mmol, PhMe 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 10-60% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 무색 고체(192 mg, 38%)로 수득하였다.
고체(192 mg)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 8에 따라 처리한 후에, 각각의 부분입체 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 43a(55 mg, 97% e.e., tR = 8.70분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 4)) 및 제조예 43b(45 mg, 97% e.e., tR = 9.48분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 4))를 수득하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 제조예 43a 및 43b의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 제조예 43a 및 제조예 43b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타난 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다. 컬럼에서 용리된 제1부분입체 이성질체는 제조예 43a이고, 제2부분입체 이성질체는 제조예 43b이었다.
부분입체 이성질체 43a:
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.75-4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.55-3.28 (m, 1H), 2.77-2.27 (m, 3H), 2.02 (br s, 3H), 1.83-1.54 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.24분.
MS (ES+): 702.4 (M+H)+.
부분입체 이성질체 43b:
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.75-4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.55-3.28 (m, 1H), 2.77-2.27 (m, 3H), 2.02 (br. s., 3H), 1.83-1.54 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.24분.
MS (ES+): 702.4 (M+H)+.
제조예 44: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]에틸 프로파노에이트
Figure 112015110555883-pct00084
제조예 22의 아세트알데하이드 및 프로피온일 클로라이드를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.43 (q, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.88분.
MS (AP+): 377.0 (M+H)+.
제조예 44a 및 44b
Figure 112015110555883-pct00085
제조예 44(916 mg)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 9에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 44a(228 mg, 96% e.e., tR = 2.97분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 5)) 및 제조예 44b(244 mg, 94% e.e., tR = 3.23분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 5))를 수득하였다. 거울상 이성질체 44a 및 44b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 44a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 44b이었다.
제조예 45
Figure 112015110555883-pct00086
제조예 24 및 제조예 44a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 45는 제조예 45의 제조가 기인된 제조예 44a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 3H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.52-2.34 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (d, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.48 (d, 9H), 1.18 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.02분.
MS (ES+): 644.4 (M+H)+.
제조예 46
Figure 112015110555883-pct00087
제조예 24 및 제조예 44b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 46은 제조예 46의 제조가 기인된 제조예 44b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.03분.
MS (ES+): 644.4 (M+H)+.
제조예 47: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]프로필 프로파노에이트
Figure 112015110555883-pct00088
제조예 22의 프로피온알데하이드 및 프로피온산 무수물을 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.51-2.36 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.93분.
MS (AP+): 391.0 (M+H)+.
제조예 47a 및 47b
Figure 112015110555883-pct00089
제조예 47(535 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 14에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 47a(101 mg, 96% e.e., tR = 3.28분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 6)) 및 제조예 47b(170 mg, 93% e.e., tR = 3.57분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 6))를 수득하였다. 거울상 이성질체 47a 및 47b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 47a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 47b이었다.
제조예 48
Figure 112015110555883-pct00090
제조예 24 및 제조예 47a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 48은 제조예 48의 제조가 기인된 제조예 47a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48-8.31 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 4.57-4.30 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.64-3.29 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 1H), 2.47-2.25 (m, 5H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.47 (br s, 9H), 1.75-1.44 (m, 4H), 1.16 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.10분.
MS (ES+): 658.4 (M+H)+.
제조예 49
Figure 112015110555883-pct00091
제조예 24 및 제조예 47b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 49는 제조예 49의 제조가 기인된 제조예 47b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.06분.
MS (ES+): 658.4 (M+H)+.
제조예 50: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]-2- 메틸프로필 프로파노에이트
Figure 112015110555883-pct00092
제조예 22의 이소부티르알데하이드 및 프로피온산 무수물을 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.52-2.41(m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.85분.
MS (ES+): 405.1 (M+H)+.
제조예 50a 및 50b
Figure 112015110555883-pct00093
제조예 50(475 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 9에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 50a(148 mg, 97% e.e., tR = 2.77분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 5)) 및 제조예 50b(133 mg, 94% e.e., tR = 3.21분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 5))를 수득하였다. 거울상 이성질체 50a 및 50b의 절대 배열은 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 50a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 50b이었다.
제조예 51
Figure 112015110555883-pct00094
제조예 24 및 제조예 50a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 51은 제조예 51의 제조가 기인된 제조예 50a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.10분.
MS (ES+): 672.5 (M+H)+.
제조예 52
Figure 112015110555883-pct00095
제조예 24 및 제조예 50b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 52는 제조예 52의 제조가 기인된 제조예 50b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.21 (br s, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.51-2.32 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.08 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.18분.
MS (ES+): 672.4 (M+H)+.
제조예 53: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]에틸 2-메 틸프로파노에이 트
Figure 112015110555883-pct00096
제조예 22의 아세트알데하이드 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.40 (q, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.05 (d, 3H), 1.22 (2, 3H), 1.19 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.94분.
MS (AP+): 391.0 (M+H)+.
제조예 53a 및 53b
Figure 112015110555883-pct00097
제조예 53(593 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 10에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 53a(165 mg, 98% e.e., tR = 3.66분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 7)) 및 제조예 53b(172 mg, 92% e.e., tR = 3.86분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 7))를 수득하였다. 거울상 이성질체 53a 및 53b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 53a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 53b이었다.
제조예 53b의 대안법
메틸 tert-부틸 에터(36 mL) 중의 제조예 22(1.00 g, 3.62 mmol) 및 {(2S)-2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]하이드록시메틸}-1-피롤리딘일}[4-(1-피롤리딘일)-3-피리딘일]메탄온(25.2 mg, 0.036 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.608 mL, 4.35 mmol), 아세트알데하이드(0.244 mL, 4.35 mmol) 및 이소부티르산 무수물(0.782 mL, 4.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 0-30% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(904 mg, 64%, 90% e.e.)로 수득하였다.
제조예 54
Figure 112015110555883-pct00098
제조예 24 및 제조예 53a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 54는 제조예 54의 제조가 기인된 제조예 53a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.30 (q, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.17-7.08 (br m, 3H), 4.48 (br d, 1H), 4.16-3.95 (br m, 4H), 3.42 (br s, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.05-1.98 (br m, 3H), 1.94 (d, 3H), 1.67-1.57 (br m, 4H), 1.49-1.43 (br d, 9H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.07분.
MS (ES+): 658.4 (M+H)+.
제조예 55
Figure 112015110555883-pct00099
제조예 24 및 제조예 53b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 55는 제조예 55의 제조가 기인된 제조예 53b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.40 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.30 (q, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.17-7.07 (br m, 3H), 4.48 (br d, 1H), 4.15-3.95 (br m, 4H), 3.42 (br s, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.05-1.93 (br m, 6H), 1.76-1.62 (br m, 4H), 1.50-1.42 (br m, 9H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.06분.
MS (ES+): 658.3 (M+H)+.
제조예 55의 대안법
PhMe(69 mL) 중의 제조예 25(7.50 g, 13.8 mmol) 및 {(2S)-2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]하이드록시메틸}-1-피롤리딘일}[4-(1-피롤리딘일)-3-피리딘일]메탄온(965 mg, 1.38 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(3.85 mL, 27.6 mmol), 아세트알데하이드(1.54 mL, 27.6 mmol) 및 이소부티르산 무수물(4.58 mL, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 20-100% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(6.3 g, 69%, 70% e.e.)로 수득하였다. 고체를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 11에 따라 처리한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 55(4.65 g, 99% e.e.)를 수득하였다.
제조예 56: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]프로필 2- 메틸프로파노에이트
Figure 112015110555883-pct00100
제조예 22의 프로피온알데하이드 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.03 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.99분.
MS (AP+): 405.0 (M+H)+.
제조예 56a 및 56b
Figure 112015110555883-pct00101
제조예 56(617 mg)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 12에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 56a(126 mg, 92% e.e., tR = 4.57분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 1)) 및 제조예 56b (116 mg, 95% e.e., tR = 5.01분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 1))를 수득하였다. 거울상 이성질체 56a 및 56b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 56a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 56b이었다.
제조예 57
Figure 112015110555883-pct00102
제조예 24 및 제조예 56a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 57는 제조예 57의 제조가 기인된 제조예 56a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 3H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.08-4.00 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80-1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 0.97 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.19분.
MS (ES+): 672.4 (M+H)+.
제조예 58
Figure 112015110555883-pct00103
제조예 24 및 제조예 56b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)은 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 58은 제조예 58의 제조가 기인된 제조예 56b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.09분.
MS (ES+): 672.4 (M+H)+.
제조예 59: 1-[5-(4- 요오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2H- 테트라졸 -2-일]-2- 메틸프로필 2- 메틸프로파노에이트
Figure 112015110555883-pct00104
제조예 22의 이소부티르알데하이드 및 이소부티르산 무수물을 사용하여 제조예 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.63 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.98분.
MS (ES+): 419.1 (M+H)+.
제조예 59a 및 59b
Figure 112015110555883-pct00105
제조예 59(482 mg)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 13에 따라 처리한 후에, 각각의 거울상 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 59a(172 mg, >99% e.e., tR = 3.95분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 8)) 및 제조예 59b(168 mg, 98% e.e., tR = 4.07분(키랄 분석적 크로마토그래피 방법 8))를 수득하였다. 거울상 이성질체 59a 및 59b의 절대 배열이 결정되지 않았다. 컬럼에서 용리된 제1거울상 이성질체가 제조예 59a이고, 제2거울상 이성질체가 제조예 59b이었다.
제조예 59b의 대안법
PhMe(181 mL) 중의 제조예 22(5.00 g, 18.1 mmol) 및 {(2S)-2-{비스[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]하이드록시메틸}-1-피롤리딘일}[4-(1-피롤리딘일)-3-피리딘일]메탄온(507 mg, 0.725 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(3.04 mL, 21.7 mmol), 이소부티르알데하이드(1.98 mL, 21.7 mmol) 및 이소부티르산 무수물(3.91 mL, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 0-30% 헵탄 중 EtOAc 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(7.11 g, 90%, 86% e.e.)로 수득하였다. 오일(7.11 g)을 키랄 분취 크로마토그래피 방법 13에 따라 처리한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하여 제조예 59b(5.8 g, 98% e.e.)를 수득하였다.
제조예 60
Figure 112015110555883-pct00106
제조예 24 및 제조예 59a를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 A의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 60는 제조예 60의 제조가 기인된 제조예 59a의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.13분.
MS (ES+): 686.5 (M+H)+.
제조예 61
Figure 112015110555883-pct00107
제조예 24 및 제조예 59b를 사용하여 제조예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 별표는 키랄 탄소를 나타내고, 부분입체 이성질체 B의 절대 배열(예를 들어 R/S)이 결정되지 않은 반면에, 본 제조예 61은 제조예 61의 제조가 기인된 제조예 59b의 키랄 크로마토그래피 체류 시간의 독특함으로 나타나는 바와 같이 독특한 특징을 갖는 단일 부분입체 이성질체이었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.21 (br s, 2H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.35-1.22 (m, 4H), 1.21 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.26분.
MS (ES+): 686.5 (M+H)+.
일반적 절차 A: 아실 클로라이드 형성;
일반적 절차 B: MeMgCl 매개된 아미드 형성;
일반적 절차 C: LiHMDS 매개된 아미드 형성;
일반적 절차 D: Boc의 HCl 탈보호;
일반적 절차 E: 2-클로로-3-니트로피리딘에 대한 부흐발트(Buchwald);
일반적 절차 F: 니트로의 환원;
일반적 절차 G: 다이아조화/고리 폐쇄;
일반적 절차 H: 산을 제공하는 에스터의 가수분해;
일반적 절차 I: 칼륨 염을 제공하는 에스터의 가수분해;
일반적 절차 J: 카보네이트를 형성하는 알킬화.
실시예 1: N-(3- 메틸피리딘 -2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00108
단계 1: (R)-2-(N-(1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미도)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
DMF(10 mL) 제조예 14의 (R)-2-(1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일아미노)-3-메틸피리딘 1-옥사이드(540 mg, 1.76 mmol) 및 제조예 19의 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조산(420 mg, 1.76 mmol)의 용액에 30℃에서 HATU(803 mg, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸 아민(682 mg, 5.28 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 부은 후에, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(760 mg, 82%)을 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트
아세토니트릴(15 mL) 중의 단계 1의 화합물인 (R)-2-(1-(tert-부톡시카본일)-피페리딘-3-일아미노)-3-메틸피리딘 1-옥사이드(760 mg, 1.44 mmol)의 용액에 실온에서 테트라하이드록시다이보론(387 mg, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 처리한 후에, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(760 mg)을 백색 검으로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(3-메틸피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 단계 2의 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(737mg, 1.44 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/1,4-다이옥산(7.2 mL, 4 M, 28.8 mmol)을 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(325 mg, 52%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.73-8.60 (m, 2H), 8.45 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.79 (m, 4H).
LC (LC-MS 방법 3): tR = 0.838분
MS (ES+): 413.1 (M+H)+
실시예 2: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00109
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-{(3-클로로피리딘-2-일)[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트
일반적 절차 A. 옥살릴 클로라이드(3.86 mL, 44 mmol)를 DCM(200 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중의 제조예 19의 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조산(10 g, 39.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고 건조상태로 증발시켰다. 이 단계를 5회 반복하고, 잔사를 후속 단계에 사용하였다.
단계 2:
일반적 절차 B. 탈기된 톨루엔(90 mL) 중의 제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(12.2 g, 39 mmol)의 용액을 0℃에서 메틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 3 M 용액)(13.1 mL, 39 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, THF 중의 단계 1의 고체 아실 클로라이드의 현탁액(150 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(80 mL) 및 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 수층을 EtOAc(2 × 300 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 25 - 100% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(17 g, 81%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd,1H), 8.58 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.89-4.24 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 1H), 2.77-2.48 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.72분.
MS (ES+): 533.3 (M+H)+.
단계 3: N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드
일반적 절차 D. DCM(20 mL) 및 MeOH(15 mL) 중의 단계 2의 화합물인 tert-부틸 (3R)-3-{(3-클로로피리딘-2-일)[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트(0.929 g, 1.74 mmol)의 용액을 HCl(1,4-다이옥산 중 4 M 용액)(4.59 mL, 18.3 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 옅은 황색 고체(0.702 g, 86%)로 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ 8.93 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.39 (dd, 3H), 7.07 (dd, 1H), 5.26-5.01 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m,1H), 2.04 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 1H), 1.63-1.37 (m, 1H).
HPLC 순도 (HPLC 방법 2): 99.6%, tR = 2.533분.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.37분.
MS (ES+): 433.3 (M+H)+.
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드의 분말 X-선 회절은 도 1에 제공되어 있다.
실시예 3: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-4-(6- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일] 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00110
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-{(3-클로로피리딘-2-일)[4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트
옥살릴 클로라이드(0.97 mL, 10.8 mmol)를 DCM(63 mL) 및 DMF(1.5 mL) 중의 제조예 6의 4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산(2.5 g, 9.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고 건조상태로 증발시켰다. 이 단계를 5회 반복하였다.
단계 2:
일반적 절차 C. THF(100 mL) 중의 단계 1의 화합물 및 제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(3.22 g, 10.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(10.3 mL, 10.3 mmol, THF 중 1 M 용액)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 0 - 60% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3.56 g, 66% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.21 (dd, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.23-7.12 (m, 1H), 4.78-4.42 (m, 2H), 4.39-4.16 (m, 1H), 3.49-3.26 (m, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 1H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.04분.
MS (ES+): 548.2 (M+H)+.
단계 3:
단계 2의 화합물인 tert-부틸 (3R)-3-{(3-클로로피리딘-2-일)[4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복시레이트(3.56 g, 6.5 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 D에 따라 제조하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(2.82 g, 90%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.19-9.98 (m, 1H), 9.93-9.70 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53-8.39 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 5.18-4.70 (m, 1H), 4.03-3.73 (m, 2H), 3.66-3.38 (m, 1H), 3.07-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3 H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.30-1.70 (m, 3H).
HPLC 순도 (HPLC 방법 1): 99.5%, tR = 3.378분.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.6분.
MS (ES+): 449.6 (M+H)+.
실시예 4: 4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시산
Figure 112015110555883-pct00111
단계 1:
1,4-다이옥산(0.8 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중의 제조예 16(50 mg, 0.0897 mmol), 4-요오도-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산(MFCD00461121)(23 mg, 0.0897 mmol), Cs2CO3(58 mg, 0.179 mmol) 및 PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(4 mg, 0.00448 mmoL)의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 생성물을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 건조상태로 농축하고 분취 HPLC(페트롤륨 에터:EtOAc, 1:1)로 정제하여 N-BOC 중간체(10 mg, 20%)를 백색 고체로 수득하였다. 상기 반응을 반복하여 추가적 물질을 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 DCM(2 mL) 중의 단계 1의 물질의 합한 로트(20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 용매를 진공에 의해 제거하여 미가공 물질(20 mg)을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.8 mg, 35.4%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80℃) δ 8.45 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H).
MS (ES+): 456.2040 (M+H)+
실시예 5: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5-b]피리딘 -3-일)피리딘-2- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00112
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){[5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일]카본일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트
제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(3.22 g, 10.3 mmol) 및 제조예 7의 5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복시산(2.37 g, 9.83 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 A 및 C를 사용하여 제조하여 단리된 생성물(2.72 g, 52%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.24-9.12 (m, 1H), 8.92-8.84 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.32-8.13 (m, 1H), 7.77-7.58 (m, 1H), 7.49 (dd,1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.77-4.49 (m, 2H), 4.45-4.26 (m, 1H), 3.63-3.32 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 1H), 2.48-2.14 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.98분.
MS (ES+): 535.5 (M+H)+.
단계 2: N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복스아미드
단계 1의 화합물인 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){[5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일]카본일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트(2.72 g, 5.08 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 D에 따라 제조하여 단리된 생성물의 하이드로클로라이드 염(2.35 g, 98%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.23 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84-8.63 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.51-8.41 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.14-4.51 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 1H).
HPLC 순도 (HPLC 방법 1): 100%, tR = 2.880분.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.53분.
MS (ES+): 436.9 (M+H)+.
실시예 6: 에틸 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 }페닐)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00113
제조예 18의 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(145.87 g, 256.8 mmol)를 DCM(1.4 L)에 용해시킨 후에, 염산(사이클로펜틸 메틸 에터 중 3 mol/L, 428 mL, 1284 mmol)으로 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 19시간 동안 교반한 후에, DCM(500 mL)을 첨가하고, 이어서 40℃로 가온한 후에, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에(500 mL의 총 부피), EtOAc(1.4 L)에 첨가하여 고체의 침전을 야기하고, 이를 여과를 통해 단리하였다. 건조시킨 후에, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체(125.2 g, 97%)로 단리하였다.
1H NMR (MeOH-d4,400 MHz) δ 8.57 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (d, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.37 (br s, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 1.17 (m, 4H), 1.08 (t, 3H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 3.46분.
MS (ES+) 468.0 (M+H)+
에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트의 분말 X-선 회절은 도 2에 제공되어 있다.
실시예 7: 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시산
Figure 112015110555883-pct00114
실시예 6의 에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트 하이드로클로라이드 염(7.65 g, 15.2 mmol)을 THF(50 mL)에 슬러리화한 후에, 수성 NaOH(1 mol/L, 50 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 추가적 물(23 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF 용매를 진공에서 제거한 후에, 잔류 수상의 pH를 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 조절하여 고체의 침전을 야기하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조한 후에, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체(6.49 g, 97%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.73 - 8.45 (m, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 4 H), 5.11 - 4.58 (m, 1H), 4.03 (s, 3 H), 3.56 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.25 - 1.18 (m, 4 H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 2.11분.
MS (ES+) 439.9 (M+H)+
실시예 8: 1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00115
단계 1: 4-(4-{[(3R)-1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일](3-클로로피리딘-2-일)카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산 칼륨 염
일반적 절차 I. MeOH 중의 수산화 칼륨 용액(1 N, 60 mL, 60 mmol) 중의 제조예 18의 화합물인 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){4-[5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트(34.03 g, 59.9 mmol)의 현탁액을 85℃로 450 mL 밀폐된 압력관에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 고진공하에 2시간 동안 건조하였다. 이어서, 고체를 메틸-tert-부틸 에터(150 mL) 및 헵탄(60 mL)에 1시간 동안 슬러리화하였다. 표제 화합물(34.8 g, 100%)을 여과를 통해 수득하고 고진공하에 16시간 동안 건조하였다.
대안적 제조:
제조예 18의 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일) 벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(62.9 g, 111 mmol)를 수산화 칼륨(MeOH 중 1 mol/L, 116 mL, 116 mmol)과 합하고, 혼합물을 환류에서 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 용매를 진공에서 제거하고 톨루엔으로 대체한 후에, 적은 부피로 농축하였다. 톨루엔(315 mL)을 첨가한 후에, 헵탄(315 mL)을 서서히 첨가하여 고체의 침전을 야기하였다. 고체를 여과를 통해 단리하고 건조하여, 표제 화합물을 황갈색 고체(66.0 g)로 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.15-3.87 (m, 4H), 3.34 (br s, 3H), 2.55-2.10 (br, m, 2H)1.67 (br s, 2H), 1.41 (br s, 9H).
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR= 0.87분
MS (ES+): 540.3 (M+H)+
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){4-[5-({1-[(에톡시카본일)옥시]에톡시}카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트
일반적 절차 J. 아세토니트릴(100 mL) 중의 단계 1의 화합물인 4-(4-{[(3R)-1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일](3-클로로피리딘-2-일)카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산 칼륨 염(51.72 g, 89.46 mmol)의 현탁액에 실온에서450 mL 압력관에서 클로로에틸 에틸카보네이트(13.3 mL, 98.5 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 70℃로 2시간 동안 또는 LC-MS가 출발 물질의 소비를 지시할 때까지 가열하였다. 염화 칼륨을 여과하고 아세토니트릴(30 mL)로 헹궜다. 여과액을 농축하고, 미가공 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(56.1 g, 96%)을 정제하였다.
대안적 제조:
단계 1의 화합물인 칼륨 (R)-4-(4-((1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일)(3-클로로피리딘-2-일)카바모일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트(62.0 g, 115 mmol)를 아세토니트릴(248 mL)에 용해시킨 후에, 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(21.0 g, 138 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 가열하였다. 반응 생성물을 환류에서 6시간 동안 유지한 후에, 실온으로 냉각하였다. 다르코(등록상표) G60으로 처리한 후에, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 이어서 건조상태로 농축하여 표제 화합물을 황갈색 포말(66.7 g, 88%)로 수득하였다. 이 물질을 하기와 같이 결정화할 수 있었다: 미가공 생성물(6 g)을 iPrOAc(24 mL)에 용해시킨 후에, 헵탄(120 mL)을 서서히 첨가하여 고체 침전을 야기하였다. 고체를 여과를 통해 단리하고 건조하여 결정화된 표제 화합물을 황갈색 고체(4.5 g, 75% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (br s, 4H), 6.77 (q, 1H), 4.48-4.31 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 2.14-2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (br s, 9H), 1.26 (m, 6H).
UPLC (UPLC 방법 4): tR = 7.00분
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 2): tR = 2.07분
MS (ES+): 656.3 (M + H)
단계 3: 1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트
단계 2의 화합물인 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){4-[5-({1-[(에톡시카본일)옥시]에톡시}카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트(45.05 g, 68.66 mmol)를 DCM(300 mL)에 용해시키고, 이 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl(4.0 M, 172 mL, 687 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 또는 LC-MS가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사에 톨루엔(300 mL x 2)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 헵탄(400 mL x 2)에 재현탁화하고 증발시켰다. 이어서, 잔사를 헵탄(500 mL)으로 마쇄하고 헵탄에서 24시간 동안 교반하였다. 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(40.8 g, 100%)을 여과에 의해 백색 분말로 수득하였다.
대안적 제조:
(3R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-((1-(에톡시카본일옥시)에톡시)카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트. 단계 2의 화합물(6.0 g, 9.1 mmol)을 DCM(40 mL)에 용해시킨 후에, 염산(물 중 12.1 mol/L, 11 mL, 140 mmol)으로 처리하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물(30 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여과액을 적은 부피로 농축하였다. 잔류 DCM을 헵탄으로 대체하여 고체를 수득하고, 이를 여과를 통해 수집하고 건조하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 황갈색 고체(4.95 g, 91% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (br s, 4H), 6.77 (q, 1H), 5.02-4.70 (br m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.57-3.26 (m, 4H), 2.72 (br s, 1H), 1.67-2.23 (m, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H).
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 2): tR = 0.88분
MS (ES+): 556.3 (M+H)+
HPLC (HPLC 방법 3): tR = 3.66분, 99.65%
원소 분석: C27H30ClN5O6 HCl 0.75 H2O에 대한 계산치: C 53.52, H 5.41, N 11.56; 실측치: C 53.67, H 5.40, N 11.34
실시예 9: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-5-(6- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리딘-2- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00116
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일){[5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일]카본일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트
제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(3.22 g, 10.3 mmol) 및 제조예 8의 5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복시산(2.51 g, 9.83 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 A 및 C에 따라 제조하여 생성물(2.33 g, 43%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.27-9.07 (m, 1H), 8.96-8.78 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56-8.37 (m, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 7.79-7.55 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 1H), 4.86-4.47 (m, 2H), 4.45-4.01 (m, 2H), 3.70-3.29 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.47-1.95 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 2H),1.54-1.33 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.02분.
MS (ES+): 549.4 (M+H)+.
단계 2: N-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드
단계 1의 화합물(2.33 g, 4.25 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 D에 따라 제조하여 생성물의 하이드로클로라이드 염(2.03 g, 98%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ 9.27-9.09 (m, 1H), 8.95-8.84 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61-8.50 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 1H), 8.02-7.80 (m, 1H), 7.54-7.30 (m, 1H), 5.17-4.41 (m, 1H), 3.97-3.60 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.10-2.84 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43-1.80 (m, 3H), 1.74-1.47 (m, 1H).
HPLC 순도 (HPLC 방법 1): 99.85%, tR = 3.215분.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.61분.
MS (ES+): 449.4 (M+H)+.
실시예 10: 메틸 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00117
단계 1: tert-부틸 3-[(3-클로로피리딘-2-일){4-[5-(메톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트
NaOMe(10.19 mL, 5.09 mmol, MeOH 중 0.5 M 용액)를 MeOH(20 mL) 중의 제조예 18(2.63 g, 4.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 후에, 진공에서 농축하여 주요 구성성분으로서 메틸 에스터 및 부수적 구성성분으로서 상응하는 산의 혼합물을 수득하였다. 이 미가공 혼합물을 환류에서 4시간 동안 아세토니트릴(20 mL) 중의 K2CO3(320 mg, 2.32 mmol) 및 MeI(144 uL, 2.32 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 0 - 70% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.23 g, 87% 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 4.77-4.27 (m, 2H), 4.26-3.92 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.04-1.64 (m, 2H), 1.56-1.07 (m, 11H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2), tR = 1.86분.
MS (ES+): 554.3 (M+H)+.
단계 2: 메틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트
단계 2의 화합물인 tert-부틸 3-[(3-클로로피리딘-2-일){4-[5-(메톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}아미노]피페리딘-1-카복시레이트(2.22 g, 4.0 mmol)를 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 D에 따라 제조하여 생성물의 하이드로클로라이드 염(1.82 g, 93%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.43-9.12 (m, 1H), 9.10-8.86 (m, 1H), 8.68-8.38 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.24 (m, 4H), 5.10-4.60 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.11-1.84 (m, 3H), 1.26 (m, 1H).
HPLC 순도 (HPLC 방법 3): 99.44%, tR = 2.993분.
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.54분.
MS (ES+): 454.3 (M+H)+.
실시예 11: 1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸 4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00118
아세토니트릴(2 mL) 중의 실시예 4 단계 1의 화합물인 4-(4-{이소퀴놀린-1-일[tert-부틸 (3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(96 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 클로로에틸 에틸카보네이트(46 uL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밀폐관에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 HCl(4 M, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 농축하였다. 잔사를 고진공하에 2시간 동안 건조한 후에, MTBE(1 mL)에 16시간 동안 슬러리화하였다. 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(107 mg, 99%)을 여과에 의해 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, 1H), 8.05-7.53 (m, 6H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74-3.18 (m, 4H), 2.68 (br s, 1H), 2.34-1.78 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 6H).
UPLC-MS (UPLC-MS 방법1): tR = 0.66분
MS(ES+): 572.5 (M+H)+
실시예 12: 1- 메틸 -4-(4-{(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카복시산
Figure 112015110555883-pct00119
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 제조예 11의 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)벤즈아미도)-피페리딘-1-카복시레이트(0.35 g, 0.68 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)-다이보론(0.35 g, 1.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.05 g, 0.068 mmol) 및 KOAc(0.200 g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.5 g)을 수득하고, 이를 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(4-(5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 단계 1의 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(0.5 g, 0.89 mmol)의 용액에 에틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트(0.21 g, 0.90 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.065 g, 0.089 mmol) 및 Cs2CO3(0.58 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 미가공 생성물을 페트롤륨 에터:EtOAc(5:1 내지 0:1) 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 86%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80℃) δ 8.09 (d, 0.6H), 8.07 (d, 0.4H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.46 (d, 0.4H), 6.44 (d, 0.6H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 -3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.82-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.03-0.93 (m, 3H).
LC (LC-MS 방법 3): tR = 1.12분
MS (ES+): 359.1 (M+H)+
단계 3: (R)-4-(4-((1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)카바모일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산
MeOH(10 mL) 중의 단계 2의 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(0.2 g, 0.34 mmol)의 용액에 수성 NaOH(2 N, 1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, pH를 1 N HCl을 사용하여 pH 4까지 조절하였다. 산성화된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.18 g)을 황색 오일로 수득하고, 이를 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (R)-1-메틸-4-(4-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)(피페리딘-3-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-5-카복시산 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 단계 3의 화합물인 (R)-4-(4-((1-(tert-부톡시카본일)피페리딘-3-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)카바모일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산(0.18 g, 0.17 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl(10 mL, 4 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc로 마쇄하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(0.12 g, 2개의 단계에 걸쳐 70%)을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T =80℃) δ 9.38 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.11 (d, 0.75H), 8.08 (d, 0.25H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.61 (d, 0.25H), 6.49 (d, 0.75H), 4.02 (s, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 3H).
LC (LC-MS 방법 3): tR = 0.937분
MS (ES+): 459.0 (M+H)+
실시예 13: 메틸 1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00120
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(메톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트
THF(무수, 60 mL) 중의 4-요오도-2-메틸-2H-피라졸-3-카복시산 메틸 에스터(8.1 g, 30.45 mmol)의 용액에 -45℃에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드(16.5 mL, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 용액은 투명으로부터 옅은 녹색-황색빛으로 변하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반하고, GC-MS(CD3OD 중 샘플)는 모든 할로겐-금속 교환이 완료됨을 지시하였다. 혼합물에 1.9 N 2-MeTHF 중 ZnCl2(9.62 mL, 18.3 mmol)를 적가하고, 반응 생성물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 시간에 걸쳐 투명한 황색으로부터 불투명한 황색빛 혼합물로 변하였다. 이 반응 생성물에 제조예 2의 tert-부틸 3-[(4-브로모벤조일)(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(12.04 g, 25.37 mmol)를 고체로서 1개의 배취로 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 50℃로 상승시키고, 1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(166 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 생성물을 물로 켄칭하고 3회 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 0-75% EtOAc/헵탄 콤비플래쉬 ISCO 컬럼(220 g)에 의해 정제를 수행하여 목적 표제 화합물(12.8 g, 78%)을 단리하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (br s, 1H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.11-7.33 (m, 5H), 4.27-4.54 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 1.92-2.14 (m, 4H), 1.34-1.56 (m, 13H)
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.96분
MS (ES+): 534.5 (M+H)+
단계 2: 메틸 1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트
MeOH(100 mL) 중의 단계 1에 제조된 화합물(31.45 mg, 58.94 mmol)에 1,4-다이옥산 중 HCl(147 mL, 589 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 고진공하에 2시간 동안 건조하였다. EtOAc(700 mL) 및 MeOH(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 다이하이드로클로라이드 염(29.8 g, 99.8%)으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07-9.40 (br m, 1H), 8.35-8.53 (m, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.20 (d, 4H), 4.96 (br m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (br s, 4H).
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.52분
MS (ES+): 434.4 (M+H)+
HPLC (HPLC 방법 2): tR =2.17분, 99.88%
메틸 1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트의 분말 X-선 회절은 도 2에 제공되어 있다.
실시예 14: 1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸 1- 메틸 -4-(4-{(1- 메틸 -1H- 피롤 로[ 2,3-c]피리딘 -7-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00121
일반적 절차 I, J 및 D를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07-8.17 (m, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.21 (br s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.96 (m, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.06-1.17 (m, 3H).
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.63분
MS (ES+): 575.3 (M+H)+
실시예 15a 및 15b
15a - (1S)-1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00122
15b - (1R)-1-[( 에톡시카본일 ) 옥시 ]에틸 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복시레이트
Figure 112015110555883-pct00123
단계 1:
실시예 8, 단계 2의 화합물인 (3R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-((1 (에톡시카본일-옥시)에톡시)카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(50 g)를 키랄 분취 크로마토그래피 방법 1에 따라 처리한 후에, 각각의 부분입체 이성질체를 진공에서 건조상태로 농축하여 이성질체 1(20.3 g, 81% 수율, 100% e.e.; tR = 6.6분) 및 이성질체 2(22.0 g, 88% 수율, 98.5% e.e; tR = 6.9분)를 수득하였다.
각각의 이성질체는 하기에 기재된 바와 같이 독립적으로 탈보호하였다.
단계 2a:
DCM(3 mL) 중의 이성질체 1(566 mg, 0.863 mmol)의 용액에 4 M 1,4-다이옥산 중 HCl(3 mL, 12 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MTBE(10 mL) 및 헵탄(10 mL)에 16시간 동안 슬러리화하였다. 실시예 15a의 하이드로클로라이드 염(511 mg, 99%)을 여과에 의해 백색 무정형 분말로 수득하였다.
실시예 15a
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.45-8.71 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (br s, 4H), 6.77 (d, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 3.21 (d, 2H), 2.73 (br s, 1H), 1.75-2.38 (m, 3H), 1.25 (m, 6H)
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.63분
MS (ES+): 556.4 (M+H)+
광학적 회전: [α]20 = -107.3°(c = 0.87 g/dL, 아세토니트릴)
단계 2b:
DCM(30 mL) 중의 이성질체 2(2.8 g, 4.3 mmol)의 용액에 4 M 1,4-다이옥산 중 HCl(10 mL, 40 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 MTBE(10 mL) 및 헵탄(10 mL)에 16시간 동안 슬러리화하였다. 실시예 15b의 하이드로클로라이드 염(2.5 g, 99%)을 여과에 의해 백색 무정형 분말로 수득하였다. 무정형 분말을 아세토니트릴(20 mL), DCM(10 mL) 및 MTBE(300 mL)의 혼합물에 현탁화하고, 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 결정질 화합물을 하이드로클로라이드 염(2.2 g, 87%)으로서 여과에 의해 수득하였다.
실시예 15b
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.50-8.66 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.25 (br s, 4H), 6.77 (d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.21 (d, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.67-2.23 (m, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H)
UPLC-MS (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.64분
MS (ES+): 556.4 (M+H)+
광학적 회전: [α]20 = -25.0° (c = 0.81 g/dL, 아세토니트릴)
원소 분석: C27H31Cl2N5O6에 대한 계산치: C 54.74, H 5.27, N 11.82, Cl 11.97; 실측치: C 54.53, H 5.11, N 11.72, Cl 11.72
(1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트의 분말 X-선 회절은 도 4에 제공되어 있다.
도 5는 (1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트의 ORTEP 도면이다.
(1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트에 대한 단결정 X-선 분석: 데이터 수집을 실온에서 브루커 APEX 회절계 상에 수행하였다. 데이터 수집을 오메가 및 파이 스캔으로 구성하였다. 구조를 공간군 P212121에서 SHELX 제품군을 사용하는 직접 방법으로 분해하였다. 이어서, 구조를 풀-매트릭스 최소제곱법에 의해 개선하였다. 모든 비-수소 원자를 발견하고 이방성 변위 파라미터를 사용하여 개선하였다. 질소 상에 위치한 수소 원자를 퓨리에 차이 맵으로부터 발견하고 제지된 거리로 개선하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 두고 이의 담체 원자 상에 태웠다. 최종 개선은 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다. 절대 배열을 이 경우 플랙 파라미터에 대한 실험에 의해 결정하였다. 이 경우, 0.0138의 esd를 갖는 파라미터 = 0.0308이었다; 절대 배열 결정을 위한 범위 내에 있음. 최종 R 지수는 3.8%이었다. 최종 퓨리에 차이는 누락 없음 또는 부적절한 전자 밀도를 밝혔다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 개선을 하기 표 3에 요약하여 나타냈다.
[표 3]
(1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트에 대한 결정 데이터 및 구조 개선
Figure 112015110555883-pct00124
실시예 16: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H- [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00125
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-(4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트
제조예 1의 tert-부틸 (3R)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(26.7 g, 85.5 mmol) 및 제조예 5의 4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤조산(20.1 g, 83.5 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 A 및 C에 따라 제조하여 생성물(35.2 g, 79%)을 고체로 수득하였다.
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 0.75분.
MS (ES+): 534.3 (M+H)+.
단계 2: N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드
단계 1의 화합물(33.0 g, 61.8 mmol)을 출발 물질로 사용하여 일반적 절차 D에 따라 제조하여 생성물의 하이드로클로라이드 염(98%)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.06 (br s, 1H), 9.78 (br d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.35-8.57 (m, 2H), 8.23 (d, 2H), 7.49-7.68 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.71-4.07 (m, 2H), 3.58 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.67-2.48 (m, 4H).
HPLC 순도 (분석적 HPLC 방법 1): 99.52%, tR = 3.048분.
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 0.84분.
MS (ES+): 434.2 (M+H)+.
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드의 분말 X-선 회절은 도 6에 제공되어 있다.
도 7은 N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드의 ORTEP 도면이다.
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드에 대한 단결정 X-선 분석: 데이터 수집을 실온에서 브루커 APEX 회절계 상에 수행하였다. 데이터 수집을 작은 각에서 3개의 오메가 스캔 및 큰 각에서 3개의 오메가 스캔으로 구성하였다; 각각 0.5 단계. 또한, 2개의 파이 스캔을 수집하여 흡수 보정의 품질을 개선하였다.
구조를 공간군 P1에 적합한 SHELX 소프트웨어를 사용하는 직접 방법으로 분해하였다. 이어서, 구조를 풀-매트릭스 최소제곱법에 의해 개선하였다. 모든 비-수소 원자를 발견하고 이방성 변위 파라미터를 사용하여 개선하였다.
비대칭 유닛의 2개의 분자는 둘다 동일한 입체화학을 가졌다. 슈도-대칭(P-1).
모든 수소 원자를 계산된 위치에 두고 이들의 담체 원자 상에 태웠다. 최종 개선은 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법을 사용하는 절대적 구조의 분석(후프트(Hooft) 2008)을 플래톤(PLATON)(스펙(Spek) 2010)을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대적 구조가 정확하게 배치되었음을 지시하였다. 상기 방법은 구조가 정확한 확률이 100.0임을 계산한다. 후프트 파라미터는 0.019의 esd를 갖는 0.06로서 확인된다.
최종 R 지수는 3.8%이었다. 최종 퓨리에 차이는 누락 없음 또는 부적절한 전자 밀도를 밝혔다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 개선을 하기 표 4에 요약하여 나타냈다.
[표 4]
N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드에 대한 결정 데이터 및 구조 개선
Figure 112015110555883-pct00126
실시예 17: N-(3- 메틸피리딘 -2-일)-4-[1- 메틸 -5-(2H- 테트라졸 -5-일)-1H- 피라졸 -4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00127
제조예 25의 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(100 mg, 0.185 mmol)를 메탄올(0.925 mL)에 용해시켰다. 여기에 실온에서 다이옥산 중 HCl(0.694 mL, 4 M 용액, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 생성물을 감압하에 농축한 후에, 톨루엔(3 x 10 mL)과 함께 농축하였다. 미가공 물질을 EtOAc/MeOH(20:1)로 마쇄하고 여과하여 N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드(89.3 mg, 94%)를 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.44 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.34 7.30 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1 H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 1H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.48분.
MS (ES+): 444.4 (M+H)+.
실시예 18: 4-[1- 메틸 -5-(5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일]-N-(3- 메틸피리딘 -2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일] 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00128
단계 1:
EtOH(1.2 mL) 중의 제조예 26의 tert-부틸 (3R)-3-{[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조일](3-메틸피리딘-2-일)아미노}피페리딘-1-카복시레이트(130 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 NH2OH(70 mg, 1.04 mmol, 50% (w/w))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 백색 고체(138 mg)를 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 2:
THF(5 mL) 중의 백색 고체(138 mg)의 용액에 실온에서 1,1'-카본일다이이미다졸(64 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 1 M NaOH(3 x 40 mL)로 세척하였다. 수층을 DCM(40 mL)으로 희석하고 0℃에서 1 M HCl을 사용하여 pH 3로 주의하여 산성화시켰다. 이어서, 수층을 DCM(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일(138 mg)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 3:
DCM(5 mL) 중의 황색 오일(138 mg)의 용액에 실온에서 EtOAc 중 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 4-[1-메틸-5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(3-메틸피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드의 HCl 염을 백색 고체(55 mg, 43%)로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 아젤라 듀라셀(Agela Durashell) C18 (250 x 21.2 mm x 5 μm); 이동상: 구배 8% H2O 중 아세토니트릴(0.1% HCl) 내지 28% H2O 중 아세토니트릴(0.1% HCl).)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.48 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.45 (br s, 0.8H), 8.40 (br s, 0.2H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 5.00-4.86 (m, 0.8H), 4.67-4.53 (m, 0.2H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.07 (s, 0.7H), 1.99 (s, 2.3H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 1H).
LC (LC-MS 방법 4):tR = 1.02분
MS (ES+): 460.1 (M+H)+
실시예 19: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-4-[1- 메틸 -5-(5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1,2,4-옥 사다 이아졸-3-일)-1H- 피라졸 -4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일] 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00129
실시예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 아젤라 듀라셀 C18 (250 x 21.2 mm x 5 μm); 이동상: 구배 13% H2O 중 아세토니트릴(0.1% HCl) 내지 33% H2O 중 아세토니트릴(0.1% HCl).)
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.57 (br s, 0.7H), 8.53 (br s, 0.3H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 0.3H), 2.15-1.83 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 0.7H).
LC (LC-MS 방법 4): tR = 1.01분.
MS (ES+): 480.1 (M+H)+.
실시예 20: 에틸 1-{3-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-5-옥소-1,2,4- 옥사다이아졸 -4(5H)-일}에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00130
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트
THF(2 mL) 중의 실시예 18의 단계 2의 생성물(133 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1-tert-부틸-2,2,4,4,4-펜타키스(다이메틸아미노)-2λ5,4λ5-카테나다이(포스파젠)(240 μL, THF 중 2 M 용액, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(105 μL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 0-100% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트를 백색 고체(56 mg, 35%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 7.19-6.96 (m, 3H), 5.24 (br s, 1H), 4.77-4.32 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 2.72-2.25 (m, 2H), 2.16 (d, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90-1.54 (m, 3H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.28-1.18 (m, 3H), 0.99-0.73 (m, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 1.00분.
MS (ES+): 676.4 (M+H)+.
단계 2:
tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(4-{1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(52 mg, 0.08 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 다이옥산 중 HCl(0.5 mL, 4 M 용액, 2 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터에서 마쇄하여 에틸 1-{3-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일}에틸 카보네이트를 옅은 황색 고체(40 mg, 80%)로 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.87-9.59 (m, 1H), 9.52-9.33 (m, 1H), 9.33-9.02 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99-7.75 (m, 2H), 7.41 (br s, 3H), 7.19 (br s, 2H), 5.52-5.09 (m, 1H), 5.12-4.46 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.37-2.10 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 0.91-0.78 (m, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.65분.
MS (ES+): 576.3 (M+H)+.
실시예 21: 에틸 1-{3-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-5-옥소-1,2,4- 옥사다이아졸 -4(5H)-일}에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00131
DMF(1 mL) 중의 제조예 25의 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(310 mg, 0.57 mmol)에 DIPEA(1 mL, 5.7 mmol)를 첨가한 후에, 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(0.46 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이는 부수적 구성성분으로서 Boc-보호된 표제 화합물을 갖는 2개의 위치 이성질체를 함유하였다. 잔사를 0-80% EtOAc/헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 Boc-보호된 표제 화합물(24 mg, 6.4%)을 수득하였다. Boc-보호된 표제 화합물(45 mg, 0.068 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 다이옥산 중 HCl(0.5 mL, 4 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축하여 에틸 1-{3-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일}에틸 카보네이트의 HCl 염(40 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35-9.11 (m, 1H), 9.08-8.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.43-4.10 (m, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-3.26 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.97 (d, 3H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.09 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.61분.
MS (ES+): 560.4 (M+H)+.
실시예 22: 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -N-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00132
DCM(2 mL) 중의 실시예 8의 단계 1의 생성물(0.15 g, 0.28 mmol)의 용액에 화합물 트라이플루오로메탄설폰아미드(42 mg, 0.28 mmol), DMAP(34 mg, 0.28 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 EDAP(57 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. DCM(2 mL) 중의 오일의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-N-[(트라이플루오로메틸)설폰일]-1H-피라졸-5-카복스아미드의 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체(80 mg, 42%)로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 보스톤 시메트릭스(Boston Symmetrix) ODS-H (150 x 30 mm x 5 μm); 이동상: 구배: 15% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA) 내지 35% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA).
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.53 (br s, 1H), 7.90-7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.11- 4.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 0.3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.58-1.38 (m, 0.7H).
LC (LC-MS 방법 4): tR = 0.89분
MS (ES+): 571.0 (M+H)+.
실시예 23: 1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-N-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00133
제조예 29를 출발 물질로 사용하여 실시예 22와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (HPLC 방법 5): tR = 1.96분.
MS (ES+): 551.2 (M+H)+.
실시예 24: 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -N-(1H- 테트라졸 -5-일)-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00134
DMF(2 mL) 중의 실시예 8의 단계 1의 생성물(200 mg, 0.370 mmol)의 용액에 CDI(78 mg, 0.482 mmol) 및 DIPEA(72 mg, 0.556 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 1H-테트라졸-5-아민(94 mg, 1.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고 이를 추가적 정제없이 사용하였다. 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 오일에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드의 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체(45.1 mg, 20%)로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 디크마 다이아몬실(DIKMA Diamonsil) (2) C18 (200 x 20 mm x 5 μm); 이동상: 구배: 5% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA) 내지 25% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA).)
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.47 (br s, 0.7H), 8.43 (br s, 0.3H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.40-7.18 (m, 5H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H).
LC (LC-MS 방법 4): tR = 0.91분.
MS (ES+): 507.1 (M+H)+.
실시예 25: 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-N- 하이드록시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00135
나트륨 금속(0.55 g, 24.0 mmol)을 MeOH(10 mL)에 첨가한 후에, MeOH(10 mL) 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(800 mg, 11.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, NaCl 침전물을 여과하였다. 이에 따라 제조된 유리 하이드록시아민 용액(2 mL)에 제조예 18의 (R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-(에톡시카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(200 mg, 0.352 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하고, 오일을 추가적 정제없이 사용하였다. 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 오일에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 분취 HPLC로 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-N-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드의 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체(45 mg, 23%)로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 와이엠씨-액터스 트라이아트(YMC-Actus Triart) C18 (150 x 30 mm); 이동상: 구배: 8% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA) 내지 28% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA).)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.29 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.61 (br s, 0.7H), 8.58 (br s, 0.3H), 8.01-7.81 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H).
LC (LC-MS 방법 4): tR = 0.87분.
MS (ES+): 455.1 (M+H)+.
실시예 26: N-(3- 클로로피리딘 -2-일)-4-[1- 메틸 -5-(2H- 테트라졸 -5-일)-1H- 피라졸 -4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일] 벤즈아미드
Figure 112015110555883-pct00136
DMF(5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복시레이트(제조예 21 및 제조예 17을 출발 물질로 사용하여 제조예 26과 유사한 방식으로 제조함)(300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(142 mg, 2.19 mmol) 및 CuBr2(208 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. DCM(3 mL) 중의 잔사에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드의 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체(162 mg, 49%)로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 보스톤 시메트릭스 ODS-H (150 x 30 mm x 5 μm); 이동상: 구배: 15% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA) 내지 35% H2O 중 아세토니트릴(0.1% TFA)).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.58 (br s, 0.7H), 8.54 (br s, 0.3H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.27-7.04 (m, 4H), 5.07-4.88 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 3.68-2.95 (m, 4H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 0.3H), 1.99-1.65 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 0.7H).
LC (LC-MS 방법 5): tR = 0.73분.
MS (ES+): 464.1 (M+H)+.
실시예 27: 4-(4-{(3- 클로로피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1- 메틸 -N-( 메틸설폰일 )-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00137
단계 1:
DCM(2 mL) 중의 실시예 8의 단계 1의 생성물(150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 메탄설폰아미드(26 mg, 0.28 mmol), DMAP(34 mg, 0.28 mmol) 및 EDAP(57 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 5-10% MeOH/DCM 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 표제 화합물을 무색 오일(60 mg, 35%)로 수득하였다.
단계 2:
DCM(2 mL) 중의 Boc-보호된 표제 화합물(60 mg, 0.098 mmol)에 0℃에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-N-(메틸설폰일)-1H-피라졸-5-카복스아미드의 폼산 염을 갈색 검(22 mg, 39%)으로 수득하였다. (분취 HPLC 조건: 컬럼: 와이엠씨-액터스 트라이아트 C18 (150 x 30 mm); 이동상: 구배: 15% H2O 중 아세토니트릴(0.1% 폼산) 내지 35% H2O 중 아세토니트릴(0.1% 폼산).)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (d, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 4.99-4.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.07-1.73 (m, 3H).
LC (LC-MS 방법 4): tR = 0.98분.
MS (ES+): 517.1 (M+H)+.
실시예 28: 1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-N-( 메틸설폰일 )-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드
Figure 112015110555883-pct00138
제조예 29를 출발 물질로 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.19 (m, 1H), 9.11-8.85 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 5.05-4.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.5분.
MS (ES+): 497.2 (M+H)+.
실시예 29: 에틸 1-[{[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]카본일}( 메틸설폰일 )아미노]에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00139
실시예 28의 단계 1의 생성물(81 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(1 mL) 중의 KOH(0.14 mL, MeOH 1 M, 0.14 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반한 후에, 농축하였다. MeOH를 톨루엔과의 공증발에 의해 완전히 제거하여 칼륨 염을 수득하였다. 칼륨 염을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(63 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축없이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 Boc-보호된 표제 화합물(34 mg, 36%)을 수득하였다. Boc-보호된 표제 화합물(30 mg, 0.042 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시키고 다이옥산 중 HCl(0.5 mL, 4 M 용액)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 1-[{[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]카본일}(메틸설폰일)아미노]에틸 카보네이트의 HCl 염(27 mg, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.06 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.50-8.30 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.91-5.58 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.60-4.20 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.91 (s, 3H) 3.59-3.55 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.95-2.60 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.97 (d, 3H),1.77 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.64분.
MS (ES+): 613.2 (M+H)+.
실시예 30: 에틸 (1S)-1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00140
제조예 27의 tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(2-{(1S)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트(438 mg, 0.664 mmol)를 아세토니트릴(3.3 mL)에 용해시켰다. 여기에 실온에서 다이옥산 중 HCl(2.49 mL, 4 M 용액, 15 당량)을 적가하였다. 1시간 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하고 톨루엔(3 x 15 mL)과 함께 농축하였다. 미가공 물질을 EtOAc에 현탁화하고 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 물질을 여과하여 에틸 (1S)-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 카보네이트의 하이드로클로라이드 염(242 mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.46 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 4H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 1H),1.97 (s, 3H) ,1.89 (d, 3H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.24 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.02분.
MS (ES+): 560.4 (M+H)+.
원소 분석: C28H34ClN9O4에 대한 계산치: C 56.42, H 5.75, N 21.15, Cl 5.95; 실측치C 56.17, H 5.81, N 21.14, Cl 6.11.
실시예 30의 분말 X-선 회절은 도 9에 제공되어 있다.
실시예 31: 에틸 (1R)-1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 카보네이트
Figure 112015110555883-pct00141
제조예 28의 tert-부틸 (3R)-3-[{4-[5-(2-{(1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸}-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]벤조일}(3-메틸피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카복시레이트를 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.46 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 4H), 5.03-4.83 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H),1.97 (s, 3H), 1.90 (d, 3H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.24 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.05분.
MS (ES+): 560.3 (M+H)+.
원소 분석: C28H34ClN9O4에 대한 계산치: C 56.42, H 5.75, N 21.15, Cl 5.95; 실측치: C 56.03, H 5.70, N 21.06, Cl 6.17
실시예 31의 분말 X-선 회절은 도 10에 제공되어 있다.
실시예 32 내지 55의 별표는 별표가 있는 키랄 중심에서의 미공지된 절대 배열(R/S)을 나타낸다. 그러나, 각각의 실시예는 실시예의 제조가 기인된 구체적 제조예의 키랄 크로마토그래피 체류 시간으로 나타나는 바와 같은 분석적 특징 및 개별적 실시예의 1H NMR 스펙트럼 독특함으로 독특하게 식별되는 단일 부분입체 이성질체이었다.
실시예 32: 에틸 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00142
MeCN(2 mL) 중의 제조예 31(123 mg, 0.183 mmol)의 용액에 HCl(0.22 mL, 0.88 mmol, 다이옥산 중 4.0 M 용액)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 농축하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 무색 고체로 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.18 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.38-8.17 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 5H), 6.91 (t, 1H), 5.17-4.55 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.91 (s, 3H), 3.60-2.98 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.28-2,14 (m, 2H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.94 (br s, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.22분.
MS (ES+): 574.3 (M+H)+.
실시예 33: 에틸 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00143
제조예 32를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.99-9.73 (m, 2H), 8.42 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.91-3.67 (m, 2H), 3.48 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.34 (t, 3H), 0.97 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.17분.
MS (ES+): 574.4 (M+H)+.
실시예 34: 에틸 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00144
제조예 33a를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.42 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 3H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.26분.
MS (ES+): 588.4 (M+H)+.
실시예 35: 에틸 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00145
제조예 33b를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.46 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 3H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.26분.
MS (ES+): 588.4 (M+H)+.
실시예 36: 2,2- 다이메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 에틸 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00146
제조예 35를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.31 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.49-8.34 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.02-4.81 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.21 (t, 3H), 1.00 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.71분.
MS (ES+): 602.4 (M+H)+.
실시예 37: 2,2- 다이메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 에틸 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00147
제조예 36을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.15 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.48-8.35 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.02-4.84 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.45-3.26 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.21 (m, 3H), 1.00 (s, 9H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.22분.
MS (ES+): 602.4 (M+H)+.
실시예 38: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00148
제조예 38을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.71 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03-7.73 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 3H), 5.18-4.94 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.54 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.15 (br. s., 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.90 (d, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.23 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.15분.
MS (ES+): 574.3 (M+H)+.
실시예 39: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00149
제조예 39를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.83-8.53 (m, 2H), 8.45-8.35 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.20-7.03 (m, 4H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.80 (septet, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (d, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.15-1.64 (m, 10H), 1.25 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.21분.
MS (ES+): 574.3 (M+H)+.
실시예 40: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00150
제조예 41을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20-9.17 (m, 1H), 8.96-8.86 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 3H, 1.78-1.71 (m, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.86 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.70분.
MS (ES+): 588.4 (M+H)+.H)+
실시예 41: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00151
제조예 42를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.93 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.97 (t, 1H), 5.14-4.87 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.13-2.79 (m, 3H), 2.39-1.81 (m, 8H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 0.96 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.67분.
MS (ES+): 588.4 (M+H)+.
실시예 42: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00152
제조예 43a를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.40 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.52-1.34 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.79 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.33분.
MS (ES+): 602.4 (M+H)+.
실시예 43: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00153
제조예 43b를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.33 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.33분.
MS (ES+): 602.4 (M+H)+.
실시예 44: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00154
제조예 45를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.21 (m, 1H), 9.13-8.92 (m, 1H), 8.49-8.35 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70-7.52 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 5.04-4.84 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.48-2.32 (q, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.87 (d, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.04 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.64분.
MS (ES+): 544.3 (M+H)+.
실시예 45: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00155
제조예 46을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.87 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.28 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 4H), 5.16-5.03 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.19-1.75 (m, 9H), 1.66-1.48 (m, 1H), 1.15 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.63분.
MS (ES+): 544.3 (M+H)+.
실시예 46: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카 바모일} 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 프로판-2-일 카보네이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00156
제조예 48을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.38 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 5.18-4.47 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.27-2,21 (m, 2H), 1.94 (br. s., 3H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.58-1.36 (m, 1H), 1.07 (t, 3H), 0.90 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.06분.
MS (ES+): 558.9 (M+H)+.
실시예 47: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00157
제조예 49를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.91 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.25-1.09 (m, 4H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.49-1.56 (m, 13H), 1.15 (t, 3H), 0.96 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.65분.
MS (ES+): 559.0 (M+H)+.
실시예 48: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00158
제조예 51을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.63 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.22-7.16 (br m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.37-3.28 (br m, 1H), 2.89-2.80 (br m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.30-2.12 (br m, 4H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.12-1.09 (m, 6H), 0.82 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.25분.
MS (ES+): 572.4 (M+H)+.
실시예 49: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00159
제조예 52를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.09 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 1.94 (br s, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.05-1.00 (m, 6H), 0.74 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.21분.
MS (ES+): 572.3 (M+H)+.
실시예 50: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카 바모일} 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00160
제조예 54를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.58 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.22-7.18 (br m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.32 (br d, 1H), 2.92-2.77 (br m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.18 (br s, 4H), 2.05-2.00 (br m, 1H), 1.92 (d, 3H), 1.87 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.19분.
MS (ES+): 558.4 (M+H)+.
실시예 51: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}에틸 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00161
제조예 55를 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.75 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.24-7.20 (br m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.60 (br s, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.19분.
MS (ES+): 558.4 (M+H)+.
실시예 52: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00162
제조예 57을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08-9.03 (m, 1H), 8.90-8.75 (m, 1H), 8.49-8.39 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 -7.57 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 5.0-4.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 0.69분.
MS (ES+): 572.4 (M+H)+.
실시예 53: 1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00163
제조예 58을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.84 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.23-7.07 (m, 5H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.57-3.25 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.21-1.78 (m, 5H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 1): tR = 0.66분.
MS (ES+): 572.4 (M+H)+.
실시예 54: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 A)
Figure 112015110555883-pct00164
제조예 60을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CD3CN) δ: 9.61 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (br s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.31 (br d, 1H) , 2.83 (br s, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.15 (br s, 4H), 2.02 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.12-1.11 (m, 6H), 0.84 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.34분.
MS (ES+): 586.4 (M+H)+.
실시예 55: 2- 메틸 -1-{5-[1- 메틸 -4-(4-{(3- 메틸피리딘 -2-일)[(3R)-피페리딘-3-일] 카바모일 } 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-2H- 테트라졸 -2-일}프로필 2- 메틸프로파노에이트 (부분입체 이성질체 B)
Figure 112015110555883-pct00165
제조예 61을 출발 물질로 사용하여 실시예 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.94 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.78-8.44 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.03-4.64 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.50-2.06 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
UPLC (UPLC-MS 방법 2): tR = 1.29분.
MS (ES+): 586.4 (M+H)+.
본원에 걸쳐, 다양한 문헌이 참고되어 있다. 이들 문헌의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범주 또는 목적으로부터 벗어나지 않고 다양한 수정 및 변형이 있을 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 검토 및 본원에 개시된 본 발명의 실행의 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예가 단지 예시로서 고려되는 것으로 의도된다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112015110555883-pct00166

    상기 식에서,
    R1은 피리드-2-일, 이소퀴놀린-1-일 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이되,
    R1은 임의적으로 클로로 또는 (C1-C4)알킬로 일치환 또는 이치환되고;
    X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C(H)이되, X 또는 Y 중 하나 이상은 C(H)이고;
    R2는 H, 플루오로, 하이드록시 또는 메틸이고;
    R3는
    Figure 112015110555883-pct00167
    이고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 할로 또는 (C1-C4)알킬옥시이되, R6 및 R8 중 하나만이 할로이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
    R7은 하이드록시, (C1-C4)알킬옥시, (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬옥시, 또는 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 피리드-2-일이고, 피페리딘일 C*가 R 배열인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00168
    이고;
    R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
    Figure 112015110555883-pct00169
    이고;
    R10이 메틸이고;
    R11이 H인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00170
    인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00171
    이고;
    R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 이소퀴놀린-1-일이고, 피페리딘일 C*가 R 배열인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H, 하이드록시 또는 메틸이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00172
    이고;
    R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
    Figure 112015110555883-pct00173
    이고;
    R10이 메틸이고;
    R11이 H인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00174
    인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00175
    이고;
    R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이고,
    피페리딘일 C*가 R 배열인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    X 및 Y가 둘다 C(H)이고, R2가 H, 하이드록시 또는 메틸이고, R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00176
    이고;
    R7이 하이드록시, (C1-C2)알킬옥시 또는
    Figure 112015110555883-pct00177
    이고;
    R10이 메틸이고;
    R11이 H인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00178
    인, 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00179
    이고, R6가 H 또는 메틸이고, R8이 H인, 화합물.
  17. N-(3-메틸피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드;
    4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
    에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
    4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시산;
    1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    (1R)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    (1S)-1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트; 또는
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)벤즈아미드
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. N-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(6-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
    메틸 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 4-(4-{이소퀴놀린-1-일[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트;
    1-메틸-4-(4-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시산;
    메틸 1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트; 또는
    1-[(에톡시카본일)옥시]에틸 1-메틸-4-(4-{(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-카복시레이트
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관상동맥성 심장병, 관상동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료를 위한 약학적 조성물로서,
    치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관상동맥성 심장병, 관상동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료를 위한 약학적 복합 조성물로서,
    제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제1화합물;
    리파제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 합성효소 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 및 로바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제2화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 복합 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure 112015110555883-pct00180

    상기 식에서,
    R1은 피리드-2-일, 이소퀴놀린-1-일 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일이되,
    R1은 임의적으로 클로로 또는 (C1-C4)알킬로 일치환 또는 이치환되고;
    X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C(H)이되, X 또는 Y 중 하나 이상은 C(H)이고;
    R2는 H, 플루오로, 하이드록시 또는 메틸이고;
    R3는
    Figure 112015110555883-pct00181
    이고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 할로 또는 (C1-C4)알킬옥시이되, R6 및 R8 중 하나만이 할로이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
    R7은 하이드록시, (C1-C4)알킬옥시, (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬옥시 또는 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알콕시이고;
    R13은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이고;
    R14은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이고;
    R15은 하이드록시, 테트라졸릴, (C1-C2)알킬설폰일 또는 트라이플루오로메틸설폰일이고;
    R16은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카본일옥시(C1-C4)알킬이다.
  36. 제35항에 있어서,
    R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 피리드-2-일이고;
    피페리딘일 C*가 R 배열이고;
    X 및 Y가 둘다 C(H)이고;
    R2가 H이고;
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00182
    이고;
    R10이 메틸이고;
    R11이 H이고;
    R13이 (C1-C4)알킬카본일옥시(C1-C4)알킬인, 화합물.
  37. 제35항에 있어서,
    R1이 임의적으로 클로로 또는 메틸로 일치환된 피리드-2-일이고;
    피페리딘일 C*가 R 배열이고;
    X 및 Y가 둘다 C(H)이고;
    R2가 H이고;
    R3가
    Figure 112015110555883-pct00183
    인, 화합물.
  38. 4-(4-{(3-클로로피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1-메틸-N-[(트라이플루오로메틸)설폰일]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드;
    1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-N-(메틸설폰일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(3R)-피페리딘-3-일]벤즈아미드; 또는
    에틸 1-[{[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]카본일}(메틸설폰일)아미노]에틸 카보네이트
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 에틸 1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-1H-테트라졸-1-일}에틸 카보네이트;
    에틸 (1S)-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 카보네이트; 또는
    에틸 (1R)-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 카보네이트
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. (1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 2-메틸프로파노에이트(부분입체 이성질체 B; 실시예 51)
    Figure 112015110555883-pct00184
    ; 또는
    2-메틸-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}프로필 2-메틸프로파노에이트(부분입체 이성질체 B; 실시예 55)
    Figure 112015110555883-pct00185

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. (1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}에틸 2-메틸프로파노에이트; 또는
    2-메틸-1-{5-[1-메틸-4-(4-{(3-메틸피리딘-2-일)[(3R)-피페리딘-3-일]카바모일}페닐)-1H-피라졸-5-일]-2H-테트라졸-2-일}프로필 2-메틸프로파노에이트
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 삭제
  43. 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관상동맥성 심장병, 관상동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료를 위한 약학적 조성물로서,
    치료적 유효량의 제35항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세리드혈증, 과지질혈증, 저알파리포단백질혈증, 대사증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 뇌졸중, 혈관성 치매, 만성 신장병, 관상동맥성 심장병, 관상동맥 질환, 망막증, 염증, 혈전증, 말초혈관 질환 또는 울혈성 심부전의 치료를 위한 약학적 복합 조성물로서,
    제35항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제1화합물;
    리파제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 합성효소 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 및 로바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제2화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 복합 조성물.
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