PT2483266E - Compostos para o tratamento da dislipidemia e doenças relacionadas - Google Patents

Compostos para o tratamento da dislipidemia e doenças relacionadas Download PDF

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Mukul R Jain
Harikishore Pingali
Pankaj Makadia
Sairam V V M Kalapatapu
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Cadila Healthcare Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA E DOENÇAS RELACIONADAS"
CAMPO DE INVENÇÃO A presente divulgação refere-se a compostos da fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, seus estereoisómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e à sua utilização farmacêutica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Niveis de colesterol LDL mais altos no plasma aumentam o risco cardiovascular e a redução dos niveis de LDL diminuiriam o risco CVD numa percentagem comparável (PNAS, 2009, 106, 9546- 9547) . A eliminação do colesterol LDL a partir do plasma ocorre através da ação de recetores de LDL no figado e os recetores de LDL são glicoproteinas da superfície celular que se ligam à apolipoproteína B100 (apoBlOO) em partículas LDL com alta afinidade e que medeiam a sua captação endocítica (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570). Insuficiências na eliminação do colesterol hepático e níveis elevados de colesterol LDL no plasma que resultam de mutações provocam hipercolesterolemia familiar. Tais mutações foram identificadas
no recetor de LDL humano e mais tarde na apolipoproteína-B (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419) .
Recentemente, foram encontradas mutações dentro do gene da proproteina convertase subtilisina/cexina de tipo 9 (PCSK9) que representam uma terceira classe de mutações associadas a hipercolesterolemia autossómica dominante (ADH). Abifadel et al descobriram em 2003 o PCSK9 como o terceiro gene envolvido na hipercolesterolemia autossómica dominante (ADH) (Nature Genetics, 2003, 34, 154-156. Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434) . Várias mutações de sentido invertido (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) estão associadas a hipercolesterolemia e aterosclerose prematura (J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343) . As mutações de perda de função (R46L, L253F, A433T) conduzem a uma abundância elevada do recetor, melhorando a eliminação do colesterol LDL a partir da circulação e reduzindo o risco cardiovascular (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419) . A PCSK9 pertence à família subtilisina de serina-protéases e a sua estrutura proteica consiste de um prodomínio, domínio catalítico e domínio C-terminal rico em cisteína/histidina (Structure, 2007, I 5, 545-552) . Ao contrário de outras proproteínas convertases, em que o prodomínio é ainda processado proteoliticamente para ativar a serina-protéase, o prodomínio da PCSK9 segregada permanece intacto e fortemente ligado. No retículo endoplasmático, a PCSK9 sofre um processo autocatalítico que resulta na libertação do prodomínio de ~14 kDa que permanece associado aos domínios catalíticos/C-terminais, em que o prodomínio serve como uma chaperona de dobragem e como um inibidor da atividade enzimática (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570).
Encontra-se bem documentado que repetição A semelhante ao fator de crescimento epidérmico (EGF-A) do LDLR interage com a PCS 9 principalmente nos resíduos 367-381. Este sítio de interação da EGF-A está localizado a >20 A do sítio catalítico da PCSK9. Assim que o EGF-A e a PCSK9 interagem, eles formam um complexo PCSK9-LDLR que entra na via endossómica e, desse modo, a recirculação de LDLR é impedida, o que conduz à degradação do LDLR. Os mecanismos moleculares detalhados que explicam a associação de LDLR e PCS 9 e a degradação de LDLR não são muito claros (Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330). Devido à inibição da recirculação do LDLR, o número de recetores de LDL na superfície celular é reduzido e isto aumenta os níveis de LDL no plasma (PNAS, 2009, 106, 9546-9547).
Estão descritas várias abordagens para inibir a PCSK9, incluindo o silenciamento de genes pelo siARN ou oligonucleótidos antimensageiros, por mAb que rompem interações proteína-proteína ou por péptidos; todas as estratégias supramencionadas mostraram uma diminuição do colesterol LDL, a qual pode ser uma terapia eficaz para tratar hipercolesterolemia (Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2008, 105. I 191 5-1 1920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9820-9825). O documento W02004/099173 AI divulga o dimetilaminocarbonil-5-glicidiloxi-2-metil-[1,3]dioxano. O documento W02009/100297 AI divulga um anticorpo que inibe o sítio catalítico da PCSK9.
Existem muitos relatórios que mencionam a vantagem de existir um inibidor de molécula pequena para a PCSK9 (Drug News Perspect 21 (6), julho/agosto 2008, 323-330; PNAS, 106 (24), 9546-9547, 2009; Curr Atheroscler Rep (2010) 12:308-31 5 etc.). Desde então, muitos têm-se empenhado na descoberta de inibidores de molécula pequena da PCSK9. Moléculas pequenas que visassem a PCSK9 pareciam difíceis porque a degradação de LDL-R de PCSK9 é uma interação proteína-proteína e o processo é independente da atividade proteolítica de PCSK9 (Lou, K.-J. SciBX 2(22); doi:10.1038/scibx.2009.895 e respetivas referências ali contidas). À luz dos relatórios supramencionados, a requerente admitiu a hipótese de que a ligação de uma molécula pequena ao sítio catalítico da PCSK9 poderia conseguir alostericamente a ligação do LDL-R à PCSK9. Utilizando estudos de ligação in silico a requerente concebeu compostos que podem ligar-se ao sítio catalítico da PCSK9. Tais moléculas como mencionadas nos exemplos exibiram ligação a SPR, potência in vitro (ELISA) e eficácia in vivo como uma prova de conceito. O Pedido US N.2 2009/0275053 intitulado "Cell based PCSK9 Screening Assay" divulga um sistema de ensaio, kits, composições e métodos de inibição da atividade de PCSK9. Mais especificamente, a aplicação divulga que os ensaios utilizados na técnica têm uma elevada taxa de falsos positivos que resultam de moléculas não específicas que inibem em geral a secreção de proteínas a partir das células, por exemplo, compostos que afetam a viabilidade, transcrição, tradução ou trânsito celular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 objetivo principal da presente divulgação é proporcionar um composto de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a sua utilização farmacêutica para o tratamento de doenças de acordo com as reivindicações apensas proporcionando uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de fórmula (I) ou seus sais f armaceut icamente aceitáveis ou suas composições farmacêuticas adequadas.
As formas de realização acima e outras são descritas a seguir.
DESCRIÇÃO DA FIGURA A Figura 1 é uma representação do modelo tridimensional da disposição de ligação da PCSK9 com o Exemplo 47. 0 modo de ligação a ligando é mostrado pela superfície eletrostática na proteína PCSK9.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Por conseguinte, a presente divulgação refere-se a compostos da fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, seus estereoisómeros, regioisómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas contendo-os em que
ΉΕΤ' representa um grupo heteroarilo ou heterocíclico opcionalmente substituído;
Quando o grupo 'ΗΕΤ' está substituído, os substituintes representam um ou mais grupos selecionados de hidrogénio ou grupos opcionalmente substituídos selecionados de um grupo alquilo linear ou ramificado (C1-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo Numa forma de realização preferida, a substituição em ΉΕΤ' é selecionada de grupos alquilo linear ou ramificado (C1-C6) , arilo ou heteroarilo; 'X' representa grupos selecionados de (CH2)n, 0(CH2)n, S (CH2) nr SO (CH2) n, S02(CH2)n ou NR2(CH2)n em que R2 representa H, um grupo alquilo linear ou ramificado C(i-6) ou cicloalquilo, em que o grupo alquilo ou cicloalquilo pode estar ainda substituído com um ou mais grupos como descritos a seguir e n = 0 a 3; ' Ri' representa alquilo linear ou ramificado C(i-6), ou grupos adequados selecionados de grupos cicloalquilo, arilo; ' Y' representa NR3R4 em que R3 representa grupos alquilo linear ou ramificado C(i-6), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, heterocicliloxilo ou heterociclilalcoxilo, cada um dos quais pode estar ainda substituído com um ou mais grupos daqueles descritos a seguir e R4 representa H, grupos alquilo linear ou ramificado C(i-6), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo, cada um dos quais pode estar ainda substituído com um ou mais grupos daqueles descritos a seguir; 'Y' representa os grupos
em que ' P' representa CH2, S, SO, S02, 0, CO ou NR5 em que R5 representa H, grupos alquilo linear ou ramificado C(i-6) ou ciclo alquilo; 'm' representa números inteiros de 1 a 3; e ' Z' representa NR3R4 ou os grupos ou
em que R3, R4 e P são como definidos atrás;
Quando qualquer um dos grupos mencionado na descrição está substituído, os substituintes em cada ocorrência podem ser independentemente selecionados de hidroxilo, oxo, halo, tiol, nitro, amino, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados de amidino, alquilo, haloalquilo, per-haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, per-haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcoxilo, alcenoxilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicloxilo, heterociclilalcoxilo, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxilo, acilamino, amino monossubstituído ou dissubstituído, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico e seu derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, cicloalquiltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfoniloxilo, cicloalquilsulfoniloxilo, arilsulfoniloxilo, heterociclilsulfoniloxilo, heteroarilsulfoniloxilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxiamino, derivados de sulfinilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e seu derivados;
Quando os substituintes no 'HET' estão ainda substituídos, os substituintes são selecionados de halogéneo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, derivados de sulfanilo, derivados de sulfinilo, derivados de sulfonilo, grupos sulfoniloxilo; 0 termo grupo "heterociclilo" ou "heterocíclico" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de radicais mono-, bi- ou triciclicos, saturados, parcialmente saturados ou insaturados aromáticos ou não aromáticos adequados, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de azoto, enxofre e oxigénio. Numa forma de realização preferida os grupos heterociclilo são selecionados de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodi-hidrofuranilo, benzodi-hidrotienilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoilo, tienopirimidonilo, quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tienopiperidinilo e semelhantes; 0 termo grupo "heteroarilo" ou "heteroaromático" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de radicais heterociclicos mono-, bi- ou triciclicos aromáticos de anel único ou fundido adequados contendo um ou mais heteroátomos selecionados de 0, N ou S. Numa forma de realização preferida os grupos heteroaromáticos são selecionados de piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e semelhantes.
Os 'HET' preferidos são selecionados de grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodi-hidrofuranilo, benzodi-hidrotienilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoílo, tienopirimidonilo, quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tienopiperidinilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
Os vários grupos, radicais e substituintes utilizados em qualquer parte na descrição são descritos nos parágrafos seguintes. o grupo "alquilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um radical linear ou ramificado contendo um até seis carbonos, selecionados de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, e semelhantes; o grupo "alcenilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um radical contendo de dois até seis carbonos, de um modo mais preferido grupos selecionados de vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo e semelhantes; o grupo "alcenilo" inclui dienos e trienos de cadeias lineares e ramificadas; o grupo "alcinilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um radical linear ou ramificado contendo dois a seis átomos de carbono, de um modo mais preferido tinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo e semelhantes. 0 termo "alcinilo" inclui di- e tri-inos; o grupo "cicloalquilo" ou "alicíclico" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um radical cíclico contendo três a seis carbonos, de um modo mais preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes; 0 termo "bicicloalquilo" significa mais do que um grupo cicloalquilo fundido em conjunto; o grupo "cicloalcenilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, são de um modo preferido selecionados de ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2- cilobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3- ciclopentenilo, 1-ciclo-hexenilo, 2-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo e semelhantes; 0 termo "bicicloalcenilo" significa mais do que um grupo cicloalcenilo fundidos em conjunto; o grupo "alcoxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de grupos contendo um radical alquilo, como definido acima, ligado diretamente a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido grupos selecionados de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, t-butoxilo, iso-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes; o grupo "cicloalcoxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um radical cíclico contendo três a sete carbonos, de um modo mais preferido ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo e semelhantes; 0 termo "bicicloalquiloxilo" significa mais do que um grupo cicloalquilo fundido em conjunto; o grupo "alcenoxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de grupos contendo um radical alcenilo, como definido acima, ligado a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido selecionado de viniloxilo, aliloxilo, butenoxilo, pentenoxilo, hexenoxilo e semelhantes; o grupo "haloalquilo" é selecionado de um radical alquilo, como definido acima, adequadamente substituído com um ou mais halogéneos; tal como per-haloalquilo, de um modo mais preferido, perfluoroalquilo (Cp-Ce) tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo mono ou polissubstituídos com halo; o grupo "haloalcoxilo" é selecionado de haloalquilo adequado, como definido acima, diretamente ligado a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido grupos selecionados de fluorometoxilo, clorometoxilo, fluoroetoxilo, cloroetoxilo e semelhantes; o grupo "per-haloalcoxilo" é selecionado de um radical per-haloalquilo adequado, como definido acima, diretamente ligado a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido grupos selecionados de trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, e semelhantes; o grupo "arilo" ou "aromático" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um sistema aromático adequado contendo um, dois ou três anéis em que esses anéis podem estar ligados em conjunto de uma maneira pendente ou podem estar fundidos, de um modo mais preferido os grupos são selecionados de fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano, bifenilo e semelhantes; o grupo "ariloxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de grupos contendo um radical arilo, como definido acima, ligado diretamente a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido grupos selecionados de fenoxilo, naftiloxilo, tetra-hidronaftiloxilo, bifeniloxilo e semelhantes; os grupos "heteroariloxilo", "heteroaralcoxilo", "heterocicloxilo", "heterocililalcoxilo" são selecionados de grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililalquilo adequados, respetivamente, como definidos acima, ligados a um átomo de oxigénio; o grupo "acilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um radical contendo um a oito carbonos, de um modo mais preferido selecionado de formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, benzoílo e semelhantes, o qual pode estar substituído; o grupo "aciloxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um grupo acilo adequado, como definido acima, diretamente ligado a um átomo de oxigénio, de um modo mais preferido tais grupos são selecionados de acetiloxilo, propioniloxilo, butanoiloxilo, iso-butanoiloxilo, benzoiloxilo e semelhantes; o grupo "acilamino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um grupo acilo adequado como definido atrás, ligado a um radical amino, de um modo mais preferido tais grupos são selecionados de CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH e semelhantes, os quais podem estar substituídos; o grupo "amino monossubstituído" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo amino substituído com um grupo selecionado de grupos alquilo(Ci-C6) , alquilo substituído, arilo, arilo substituído ou arilalquilo como definidos atrás, de um modo mais preferido tais grupos são selecionados de metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina e semelhantes; o grupo 'amino dissubstituído" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo amino, substituído com dois radicais que podem ser iguais ou diferentes selecionados de grupos alquilo(Ci-C6) , alquilo substituído, arilo, arilo substituído ou arilalquilo, como definido acima, de um modo mais preferido os grupos são selecionados de dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetilo amino e semelhantes; o "arilamino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo arilo, como definido acima, ligado através de amino possuindo uma ligação de valência livre do átomo de azoto, de um modo mais preferido os grupos são selecionados de fenilamino, naftilamino, N-metilanilino e semelhantes; o grupo "oxo" ou "carbonilo" utilizado sozinho (-C=0-) ou em associação com outros radicais tais como alquilo descrito acima, para e. g. "alquilcarbonilo", denota um radical carbonilo (-C=0-) substituído com um radical alquilo descrito acima tal como acilo ou alcanoílo; o grupo "ácido carboxílico", utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um grupo -COOH, e inclui derivados de ácido carboxílico tais como ésteres e amidas; o grupo "éster" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota o grupo -COO-, e inclui derivados de ácido carboxílico, de um modo mais preferido as unidades éster são selecionadas de alcoxicarbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e semelhantes, as quais podem estar opcionalmente substituídas; grupo ariloxicarbonilo, tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo e semelhantes, o qual pode estar opcionalmente substituído; grupo aralcoxicarbonilo tal como benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo, e semelhantes, o qual pode estar opcionalmente substituído; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, em que o grupo heteroarilo é como definido acima, o qual pode estar opcionalmente substituído; heterocicliloxicarbonilo, em que o grupo heterocí clico, é como definido atrás, o qual pode estar opcionalmente substituído; o grupo "amida" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um radical aminocarbonilo (H2N-C=0) , em que o grupo amino está mono- ou dissubstituído ou não substituído, de um modo mais preferido os grupos são selecionados de metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida, e semelhantes; o grupo "aminocarbonilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, pode ser selecionado de 'aminocarbonilo', ' aminocarbonilalquilo", "n-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo", e "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", estando cada um dos quais opcionalmente substituído. Os termos "N-alquilaminocabonilo" e "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotam radicais aminocarbonilo, como definidos acima, os quais foram substituídos com um radical alquilo e com dois radicais alquilo, respetivamente. São preferidos os "alquilaminocarbonilo inferiores" possuindo radicais alquilo inferiores como descritos acima ligados ao radical aminocarbonilo. Os termos "N-arilaminocarbonilo" e "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotam radicais amiocarbonilo substituídos, respetivamente, com um radical arilo, ou um alquilo, e um radical arilo. 0 termo "aminocarbonilalquilo" inclui radicais alquilo substituídos com radicais aminocarbonilo; o grupo "hidroxialquilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um grupo alquilo, como definido acima, substituído com um ou mais radicais hidroxilo, de um modo mais preferido os grupos são selecionados de hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxi-hexilo e semelhantes; o grupo "aminoalquilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota uma unidade amino (-NH2) ligada a um radical alquilo, como definida acima, a qual pode estar substituído, tal como aminoalquilo mono- e dissubstituído. 0 termo "alquilamino" aqui utilizado, sozinho ou em associação com outros radicais, denota um radical alquilo, como definido acima, ligado a um grupo amino, o qual pode estar substituído, tal como alquilamino mono- e dissubstituído; o grupo "alcoxialquilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um grupo alcoxilo, como definido acima, ligado a um grupo alquilo como definido acima, de um modo mais preferido os grupos podem ser selecionados de metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo e semelhantes; o grupo "alquiltio" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um substituinte monovalente linear ou ramificado ou cíclico compreendendo um grupo alquilo como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente possuindo uma ligação de valência livre a partir do átomo de enxofre, de um modo mais preferido os grupos podem ser selecionados de metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio e semelhantes ou alquiltio cíclico selecionado de ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio e semelhantes, os quais podem estar opcionalmente substituídos; o grupo "tioalquilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um grupo alquilo, como definido acima, ligado a um grupo de fórmula -SR', em que R' representa hidrogénio, grupo alquilo ou arilo, e. g. tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo e semelhantes, o qual pode estar opcionalmente substituído. o grupo "ariltio" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um que compreende um grupo arilo como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente possuindo uma ligação de valência livre a partir do átomo de enxofre, de um modo mais preferido os grupos podem ser selecionados de feniltio, naftiltio, tetra-hidronaftiltio, indanotio, bifeniltio, e semelhantes; o grupo "heterocicliltio" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um que compreende um grupo heterociclilo como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente possuindo uma ligação de valência livre a partir do átomo de enxofre, de um modo mais preferido os grupos podem ser selecionados de aziridiniltio, azetidiniltio, pirrolidiniltio, imidazolidiniltio, piperidiniltio, piperaziniltio, 2-oxopiperidiniltio, 4-oxopiperidiniltio, 2-oxopiperaziniltio, 3-oxopiperaziniltio, morfoliniltio, tiomorfoliniltio, 2-oxomorfoliniltio, azepiniltio, diazepiniltio, oxapiniltio, tiazepiniltio, oxazolidiniltio, tiazolidiniltio, di-hidrotiofenotio, di-hidropirantio, di-hidrofurantio, di-hidrotiazoletio, benzopiraniltio, benzopiranoniltio, benzodi-hidrofuraniltio, benzodi-hidrotieniltio, pirazolopirimidoniltio, azaquinazolinoiltio, tienopirimidoniltio, quinazoloniltio, pirimidoniltio, benzoxaziniltio, benzoxazinoniltio, benzotiaziniltio, benzotiazinoniltio, tienopiperidiniltio, e semelhantes; o grupo "heteroariltio" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, denota um que compreende um grupo heteroarilo como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente possuindo uma ligação de valência livre a partir do átomo de enxofre, de um modo mais preferido os grupos podem ser selecionados de piridiltio, tieniltio, furiltio, pirroliltio, oxazoliltio, tiazoliltio, isotiazoliltio, imidazoliltio, isoxazoliltio, oxadiazoliltio, tiadiazoliltio, triazoliltio, tetrazoliltio, benzofuraniltio, benzotieniltio, indoliniltio, indoliltio, azaindoliltio, azaindoliniltio, pirazolopirimidiniltio, azaquinazoliniltio, piridofuraniltio, piridotieniltio, tienopirimidiltio, quinoliniltio, pirimidiniltio, pirazoliltio, quinazoliniltio, piridaziniltio, triaziniltio, benzimidazoliltio, benzotriazoliltio, ftalaziniltio, naftilidiniltio, puriniltio, carbazoliltio, fenotiaziniltio, fenoxaziniltio, benzoxazoliltio, benzotiazoliltio e semelhantes; o grupo "alcoxicarbonilamino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, é selecionado de um grupo alcoxicarbonilo adequado, como definido acima, ligado a um grupo amino, de um modo mais preferido metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, e semelhantes; os grupos "aminocarbonilamino", "alquilaminocarbonilamino", "dialquilaminocarbonilamino" utilizados sozinhos ou em associação com outros radicais, é um grupo carbonilamino (-CONH2) , ligado a amino(NH2), grupo alquilamino ou grupo dialquilamino respetivamente, em que o grupo alquilo é como definido acima; - o grupo "amidino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um radical -C(=NH)-NH2; o grupo "alquilamidino" representa um radical alquilo, como descrito acima, ligado a um grupo amidino; o grupo "alcoxiamino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo alcoxilo adequado como definido acima, ligado a um grupo amino; o grupo "hidroxiamino" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa uma unidade -NHOH, e pode estar opcionalmente substituído com grupos adequados selecionados daqueles descritos acima; o grupo "sulfinilo" ou "derivados de sulfinilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo bivalente, -SO- ou RxSO, em que Rx é um grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente substituído, selecionado daqueles descritos acima; o grupo "sulfonilo" ou "derivados de sulfonas" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, com outros termos tais como alquilsulfonilo, representa um radical bivalente -S02- ou RxS02-, em que Rx é como definido acima. De um modo mais preferido, os grupos podem ser selecionados de "alquilsulfonilo" em que os radicais alquilo adequados, selecionados daqueles definidos acima, estão ligados a um radical sulfonilo, tais como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e semelhantes, "arilsulfonilo" em que um radical arilo, como definido acima, está ligado a um radical sulfonilo, tal como fenilsulfonilo e semelhantes; o grupo "sulfanilo" ou "derivados de sulfanilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, representa um grupo bivalente, -S- ou RxS, em que Rx é um grupo alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente substituído, selecionado daqueles descritos acima; o grupo "sulfoniloxilo" utilizado sozinho ou em associação com outros radicais, com outro termos tais como alquilsulfoniloxilo, representa um radical bivalente -S02-0-, ou RxS02-0-, em que Rx é como definido acima. De um modo mais preferido, os grupos podem ser selecionados de "alquilsulfoniloxilo" em que o radical alquilo adequado, selecionado daqueles definidos acima, está ligado a um radical sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e semelhantes, "arilsulfoniloxilo" em que um radical arilo, como definido acima, está ligado a um radical sulfoniloxilo, tal como fenilsulfoniloxilo e semelhantes.
Os grupos adequados e os substituintes nos grupos podem ser selecionados daqueles descritos em qualquer parte da descrição.
Os compostos particularmente úteis podem ser selecionados de N- (benziloxi)-2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-(benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4- il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((5-meti1-2-feniloxazol-4-i1)metil) - 1.3- dioxano-2-carboxamida; 5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-N-hidroxi-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-i1)metil) - 1.3- dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-1-((5-meti1-2-feniloxazol-4-i1)metil) - 1.3- dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(tiomorfolino)metanona; (1,1-dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)metanona; 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1, 3-dioxano-2-carboxamida; N-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-morfolino-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)propil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-tiomorfolinopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-oxopropil)-2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-i1)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-(piperidin-l-il)propil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-(4- metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2- carboxamida; 2-metil-5- ( (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-oxo-l-fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-1-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) - 1.3- dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(piperidin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil) -1,3-dioxan-2-il) (tiomorfolino)metanona; (1,1-dioxidotiomorfolino)(2-metil-5-c-(2-(5-metil-2- feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)metanona; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-( ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(3-oxo-l-fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-((3-oxo-l-fenilbutan-2-il) amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4- il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-1-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1, 3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5- ( (2 - (terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5- ( (2 - (terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4- il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano- 2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4- il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano- 2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-lr3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)- 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)- 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c- ( (5-meti1-2- (piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N- (2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida; 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 1-(2-metil-5-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)metanamina; (2-metil-5-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-meti1-5-t-{(4-meti1-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-c-(3-(10H-fenotiazin-10-il)propil)-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-(hidroxi)-5-c-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-(hidroxi)-5-t-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5- ( (3- (terc-butil)-1- (p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; N-(benziloxi)-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; (5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5-fc-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1.3- dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1.3- dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; N-(benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1, 3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-c-((5-metil-2-(4-(trifluorometil) fenil) oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-£-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil) oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida;
Os novos compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reações e técnicas como se mostra no esquema abaixo e como descrito nesta secção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequadas para as transformações que estão a ser efetuadas. É entendido pelos especialistas na técnica que a natureza e ordem dos passos sintéticos apresentados podem ser modificadas para otimizar a formação dos compostos da presente invenção. Será também bem entendido que um ou mais dos reagentes podem ser protegidos e desprotegidos para síntese fácil por técnicas conhecidas dos especialistas na técnica. Entender-se-á também que um ou mais dos compostos da presente invenção podem existir em formas estereoisoméricas e/ou diastereoméricas. Tais estereoisómeros e/ou diastereoisómeros bem como os seus antípodas óticos são para ser interpretados como estando no âmbito da presente invenção. Será também bem entendido que um ou mais destes compostos podem ser convertidos nos seus sais e outros derivados com base nos grupos específicos presentes nos compostos, o que pode ser bem entendido pelos especialistas na técnica. Tais sais e/ou outros derivados, consoante o caso, devem ser também interpretados como estando no âmbito da presente invenção.
Esquema 1: Os compostos de fórmula geral (I), em que todos os símbolos são como definidos antes, podem ser preparados pelas reações delineadas no Esquema 1 abaixo o qual compreende
Método A: Os compostos de fórmula (IV) em que ' HET' e 'X' são como definidos atrás podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula geral (II) em que ' L' é um grupo de saída adequado e ' HET' e 'X' são como definidos atrás com malonato de dietilo (III) em presença de uma base apropriada (e. g. NaH, NaOH, KOH, KOt-Bu e semelhantes) num solvente apropriado tais como THF, DMF, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido e semelhantes ou suas misturas adequadas. A reação pode ser realizada a temperaturas que variam desde 20 °C ao ponto de ebulição do(s) solvente(s) utilizado(s). A reação pode ser realizada numa atmosfera inerte. O tempo de reação pode variar desde 2 horas até 2 dias. Método B: Os compostos de fórmula (V) em que ' HET' e 'X' são como definidos atrás podem ser preparados pela redução de compostos de fórmula geral (IV) em que 'HET' e 'X' são como definidos atrás com agentes de redução apropriados tais como LiAlH4, NaBH4 e semelhantes num solvente apropriado tal como THF, éter dietílico, dioxano, etanol, metanol, água e semelhantes ou suas misturas adequadas. A reação pode ser realizada a temperaturas que variam desde 20 °C até ao ponto de ebulição do(s) solvente(s) utilizado(s). A reação pode ser realizada numa atmosfera inerte. O tempo de reação pode variar desde 2 horas até 2 dias. Método C: O diol de fórmula (V) pode ser convertido no dioxano de fórmula (VII) em que ΉΕΤ', 'X' e R4 são como definidos atrás e R6 é um grupo alquilo linear ou ramificado C(1-6) r cicloalquilo ou arilo como definido atrás, fazendo reagir com um cetoéster RiC (O) COOR6 (VI) apropriado na presença de um ácido de Lewis adequado e. g. complexo de eterato de trifluoreto de boro e semelhantes. A reação pode ser realizada num solvente apropriado e. g. , solventes polares tal como acetonitrilo ou N, N-dimetilf ormamida (DMF) ; solventes de tipo éter tal como tetra-hidrofurano (THF) ou éter dietílico, éter diisopropílico 1,2-dimetoxietano; solventes de tipo hidrocarbonetos halogenados tal como clorofórmio ou diclorometano; solventes de tipo hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno, hexano, heptano ou misturas de solventes apropriados selecionados daqueles descritos acima. A reação pode ser realizada a uma temperatura na gama de -20 °C até à temperatura de refluxo do(s) solvente(s) utilizado (s) e o tempo de reação pode variar desde 1 h até 4 dias. Método D: 0 composto de fórmula (VII) pode ser hidrolisado ao composto de fórmula (VIII) em que 'HET', R3 e 'X' são como definidos atrás utilizando uma base adequada e. g. , NaOH, LiOH, KOH e semelhantes. A reação pode ser realizada em solventes adequados tais como álcoois como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e semelhantes, THF, água ou misturas dos mesmos. A reação pode ser realizada a uma temperatura na gama 20 °C até à temperatura de refluxo do(s) solvente (s) utilizado(s) e o tempo de reação pode variar desde 1 a 48 horas. Método E: Os compostos de fórmula (Ia) em que 'HET', Ri, 'X' e Ύ' são como definidos atrás podem ser preparados acoplando os compostos de fórmula (VIII) e YH utilizando métodos adequados disponíveis na literatura para acoplamento de péptidos convencional. Método F: Os compostos de fórmula (I) em que Ύ' é NR2R3 e em que R2 é OH e 'HET', Ri, R3 e 'X' são como definidos atrás podem ser preparados por desbenzilação de compostos de fórmula (Ia) em que Ύ' é NR2R3 em que R2 é OBn e 'HET', R3, R3 e 'X' são como definidos atrás utilizando métodos adequados disponíveis na literatura para a desproteção de um grupo benzilo. Método G: Os compostos de fórmula (I) em que Ύ' é NR2R3 em que R2 é OH e Ά', R3, R3 e 'X' são como definidos atrás podem ser também preparados a partir dos compostos ácidos de fórmula (VIII) correspondentes, utilizando métodos adequados disponíveis na literatura para a conversão de ácidos em ácidos hidroxâmicos. Método H: Os compostos de fórmula (I) em que ' Y' é NR2R3 e em que R2 é OH e Ά', Ri, R3 e 'X' são como definidos atrás podem ser ainda preparados a partir de compostos éster de fórmula (VII) correspondentes, utilizando métodos adequados disponíveis na literatura para a conversão de um éster num ácido hidroxâmico.
Esquema 2: Os compostos de fórmula geral (Ia) em que ΉΕΤ' representa um grupo heteroarilo ou heterociclilo, os quais estão ligados a X através do átomo de N podem ser também preparados pelas reações delineadas no Esquema 2 abaixo.
Método I: 0 composto de fórmula (IX) pode ser hidrolisado ao composto de fórmula (X) em que ' L', 'X', Ri e R6 são como definidos atrás utilizando uma base adequada e. g. , NaOH, LiOH, KOH e semelhantes. A reação pode ser realizada em solventes adequados tais como álcoois como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e semelhantes, THF, água ou misturas dos mesmos. A reação pode ser realizada a uma temperatura na gama 20 °C até à temperatura de refluxo do(s) solvente (s) utilizado(s) e o tempo de reação pode variar desde 1 a 48 horas. Método J: Os compostos de fórmula (XI) em que Ri, 'L', 'X' e 'Y' são como definidos atrás podem ser preparados acoplando os compostos de fórmula (X) e YH utilizando métodos adequados disponíveis na literatura para acoplamento de péptidos convencionais. Método K: Os compostos de fórmula (Ia) em que 'HET' representa grupo heteroarilo ou heterociclilo e Ri, 'X' e 'Y' são como definidos atrás podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula geral (XI) em que Ri, 'L', 'X' e Ύ' são como definidos atrás com compostos de fórmula geral (XII) em que 'HET' representa grupo heteroarilo ou heterociclilo em presença de uma base apropriada (e.g NaOH, KOH, NaH, KOt-Bu e semelhantes) num solvente apropriado tal como dimetilsulfóxido, THF, DMF, tolueno, dioxano e semelhantes ou suas misturas adequadas. A reação pode ser realizada a temperaturas que variam desde 0 °C até ao ponto de ebulição do(s) solvente (s) utilizado(s). A reação pode ser realizada numa atmosfera inerte. 0 tempo de reação pode variar desde 2 horas até 2 dias.
Os compostos de fórmula (I) ou composições farmacêuticas contendo-os são úteis como ligandos de PCSK9 adequados para humanos e outros animais de sangue quente, e podem ser administrados por administração oral, tópica ou parentérica para o tratamento de várias condições patológicas associadas a dislipidemia, e distúrbios relacionados. A composição farmacêutica é proporcionada utilizando técnicas convencionais. De um modo preferido, a composição está numa forma de dosagem unitária contendo uma quantidade eficaz do componente ativo, ou seja, os compostos de fórmula (I) de acordo com as reivindicações apensas. A quantidade de componente ativo, ou seja, os compostos de fórmula (I) de acordo com esta divulgação, na composição farmacêutica e forma de dosagem unitária da mesma pode ser modificada ou ajustada de forma ampla dependendo do método de aplicação particular, da potência do composto particular e da concentração desejada. Em geral, a quantidade de componente ativo variará entre 0,5% a 90% em peso da composição.
Os compostos da presente divulgação ou suas composições farmacêuticas adequadas são inibidores de PCSK9 e podem ser utilizados para o tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas num indivíduo necessitado desse tratamento. Os dados espetrais de RMN de 1H dados nos exemplos (vide infra) são registados utilizando um espetrómetro de 400 MHz (Bruker AVANCE-400) e indicados em escala δ. Até ser mencionado de outro modo o solvente utilizado para a RMN é CDCI3 utilizando tetrametilossilano como padrão interno. Os dados espetrais de massa (ESI-MS) nos exemplos são registados utilizando um espetrómetro Shimadzu LC-MS 2010-A.
Exemplo 1 N- (benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Passo 1: 2-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)malonato de dietilo
Foi adicionado gota a gota malonato de dietilo (58 g, 0,12 moles) a uma suspensão gelada de NaH (50%) (8,7 g, 0,18 moles) em THF (50 mL) a 0-10 °C ao longo de um período de 30 min. sob atmosfera de azoto e mistura reacional foi agitada a cerca de 25 °C durante 30 min. Foi adicionada uma solução de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazole (25 g, 0,12 moles) em THF (100 mL) à mistura reacional a 25 °C e mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi vertida para água gelada e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo combinado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado in vácuo. O malonato de dietilo em excesso foi destilado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Eluente : 5% a 7% acetato de etilo em hexano) para produzir 23 g do produto necessário como um líquido espesso. RMN de 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 2,34 (s, 3H) , 3,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,15-4,22 (m, 2H) , 7,39-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 331,1 (M+H)+
Rendimento: 58%
Passo 2: 2-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)propano-1,3- diol
Foi adicionado NaBH4 (21 g, 0,56 moles) em pequenas porções a uma solução do produto do passo 1 (23 g, 0,69 moles) em EtOH
(80 mL) a 10 °C e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi vertida para água
gelada, acidificada (2 pH) e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo combinado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico para produzir 8,0 g de produto como um sólido branco. RMN de ΤΗ: 2,03-2,11 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 3,71-3,82 (m, 4H) , 7,39-7,44 (m, 3H) , 7, 94-7, 98 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 247,1 (M+H)+
Rendimento: 46%
Passo 3: 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3- dioxano-2-carboxilato de metilo
Foi adicionado piruvato de metilo (15,5 mL, 0,17 moles) a uma solução do produto do passo 2 (7,0 gin, 0,028 moles) em CH3CN (50 mL) seguido de adição gota a gota de BF3.Et20 (10, 68 mL, 0,085 moles) a 25 °C sob atmosfera de azoto e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi vertida para solução de NaHC03 gelada (300 mL) e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo combinado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Eluente : 15% de acetato de etilo em hexano) para produzir 6,5 g do produto necessário como um líquido espesso. ESI/MS m/z: 331,1 (M+H)+
Rendimento: 69%
Passo_4j_ácido_2-metil-5- ( (5-metil-2-feniloxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxílico A uma solução do produto do passo 3 (5,0 g, 15,10 mmoles) numa mistura de metanol (6 mL) , THF (18 mL) e H20 (6 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,27 g, 30,20 mmoles) em água e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com HC1 IN e extraído com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo combinado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para produzir 3,5 g de produto como uma mistura de isómeros cis e trans como um sólido branco. ESI/MS m/z : 317,1 (M+H)+
Rendimento: 77%
Passo 5: N-(benziloxi)-2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida A uma solução do produto do passo 4 (1,76 g, 5,6 mmoles) em DMF (10 mL) foram adicionados cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,16 g, 8,7 mmoles), EDCI (1,28 g, 6,6 mmoles) e N-etilmorfolina (2,11 mL, 16,7 mmoles) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi vertida para água gelada. Separou-se um sólido branco que foi filtrado e lavado com água e seco sobre P2O5 sob vácuo para produzir 1,7 g do produto desejado como um líquido espesso. ESI/MS m/z : 445,0 (M+H)+
Rendimento: 86%
Exemplo 2 N- (benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Passo 1: ácido 2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxílico O produto obtido a partir do passo 4 do exemplo 1 foi recristalizado utilizando 5% de metanol em acetato de etilo (20 mL) a 25 °C para produzir 1,76 mg de isómero cis puro como um sólido branco. RMN de (DMSO-D6) : 1,32 (s, 3H) , 2,16-2,24 (m, 3H) , 2,28 (m, 3H), 3,44 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 11,4 e 3,4 Hz, 2H) , 7,45-7,51 (m, 3H) , 8, 87-8, 90 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 317,2 (M+H)+
Rendimento: 37%
Passo 2: N- (benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol- 4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida A uma solução do produto do passo 1 (1,76 g, 5,6 mmoles) em DMF (10 mL) foram adicionados cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,16 g, 8,7 mmoles), EDCI (1,28 g, 6,6 mmoles) e N-etilmorfolina (2,11 mL, 16,7 mmoles) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi vertida para água gelada. Separou-se um sólido branco que foi filtrado e lavado com água e seco sobre P2O5 sob vácuo para produzir 1,7 g do produto desejado como um liquido espesso. RMN de ΤΗ (DMSO-D5) : 1,25 (s, 3H) , 2,11-2,15 (m, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 3,30 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 3,74-3,78 (m, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 7,32-7,39 (m, 5H) , 7,45-7,49 (m, 3H) , 7,50-7, 89 (m, 2H) , 11,45 (s, NH). ESI/MS m/z : 423,2 (M+H)+
Rendimento: 45%
Exemplo 3 N- (benziloxi)-2-metil-5-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Passo 1:_ácido 2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxílico
As águas-mães após a cristalização do isómero cis no passo 1 do exemplo 2 foram concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado utilizando acetato de etilo (30 mL) a 25 °C para produzir 1,5 g de isómero trans puro como um sólido esbranquiçado. RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,39 (s, 3H) , 1,70-1,74 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,88 (d, J = 11,8 e 2,2 Hz, 2H) , 7,43-7,51 (m, 3H) , 8,86-8,89 (m, 2H) . ESI/MS m/z: 317,0 (M+H)+
Rendimento: 31%
Passo 2: N-(benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol- 4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida A uma solução do produto do passo 4 (1,50 g, 4,77 mmoles) em DMF (10 mL). Foram adicionados cloridrato de O-benzil- hidroxilamina (927 mg, 5,8 mmoles), HOBT (1,00 g, 7,44 mmoles), EDCI (1,10 g, 5,7 mmoles) e N-et ilmorf olina (1,80 mL, 14,31 mmoles) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi vertida para água gelada. Separou-se um sólido branco que foi filtrado e lavado com água e seco sobre P2O5 sob vácuo para produzir 1,4 g do produto desejado como um líquido espesso. RMN de ΤΗ : 1,49 (s, 3H) , 1,83-1, 89 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,67 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,85 (dd, J = 11,8 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,34-7,45 (m, 8H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H), 8,67 (s, NH). ESI/MS m/z : 423,2 (M+H)+
Rendimento: 42%
Exemplo 4 N-(Hidroxi)-2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida A uma suspensão de paládio a 10% sobre carvão (150 mg) em metanol (20 mL) foi adicionado o produto do passo 5 (1,7 g, 4,04 mmoles), seguido da adição de formato de amónio (1,27 g, 20,2 mmoles) e a mistura reacional foi aquecida a refluxo durante 2-5 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi tomado em acetato de etilo e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (1:1) (25 mL) para obter 900 mg do produto desejado como um sólido branco. ESI/MS m/z : 333,1 (M+H)+
Rendimento: 67%
Exemplo 5 N-benziloxi-5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida
Passo 1: ácido c-5-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxano-2- carboxílico A uma solução de 5-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 0,021 moles) numa mistura de metanol (8 mL) , THF (24 mL) e H20 (8 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,77 g, 0,042 moles) em água e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com HC1 IN e extraído com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para produzir 3,91 g de produto como um líquido espesso. RMN de 1,20-1,27 (m, 2H) , 1,58 (s, 3H) , 1,71-1,78 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 1H), 3,47-3, 59 (m, 4H) , 3,98 (dd, J= 12,2 e 4, 6 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 222,1 (M+H)+
Rendimento: 83%
Passo_2j_N- (benziloxi) -5-c- (3-cloropropil) -2-metil-l, 3- dioxano-2-carboxamida A uma solução do produto do passo 1 (3,91 g, 0,0176 moles) em DMF (20 mL) foram adicionados cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (2,93 g, 0,0184 moles), HOBT (3,70 g, 0,0275 moles), EDCI (4,05 g, 0,021 moles) e N-etilmorfolina (6,2 mL, 0,0528 moles) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 24 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi vertida para água gelada e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi triturado em hexano para produzir 5,3 g de produto como um líquido espesso. RMN de ΤΗ: 1,12-1,20 (m, 2Η) , 1,45 (s, 3Η) , 1,79-1,82 (m, 2Η) , 1, 89-1, 94 (m, 1Η) , 3,27 (t, j = 11,4 Hz, 2H) , 3,45-3,49 (m, 2H) , 3, 85-3, 88 (m, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 7,35-7,41 (m, 5H) . ESI/MS m/z : 327,1 (M+H)+
Rendimento: 89%
Passo 3: N-(benziloxi)-c-5-(3-(9H-carbazol-9-il) propil) -2- metil-1,3-dioxano-2-carboxamida A uma suspensão gelada de KOH em pó (685 mg, 12,23 mmoles) em DMSO (2 mL) foi adicionada, gota a gota a 0-5 °C sob atmosfera de azoto, uma solução do produto do passo 2 (1,0 g, 3,06 mmoles) e 9H-carbazole (511 mg, 3,06 mmoles) em DMSO (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 2 horas sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi vertida para água gelada e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Eluente: 17% de acetato de etilo em hexano) para produzir 500 mg de produto como um líquido espesso. RMN de ΤΗ: 1,02-1, 04 (m, 2H) , 1,39 (s, 3H) , 1,79-1,83 (m, 2H) , 1,89-1,91 (m, 1H) , 3,15 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,74 (dd, J = 11,8 e 4,2, 2H) , 4,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,34-7,44 (m, 7H) , 7,45-7,49 (m, 2H) , 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 8,55 (s, NH) . . ESI/MS m/z : 459,1 (M+H)+
Rendimento: 92%
Os seguintes exemplos foram preparados seguindo os procedimentos gerais dados nos Exemplos 1-5, com modificações, alterações e outras variações de processo adequadas que estão no âmbito de um especialista na técnica.
Exemplo 6 N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) - 1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,28 (s, 3H) , 2,12-2,18 (m, 1H) , 2,20-2,21 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 3,43 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 3,79-3, 83 (dd, J = 12,0 e 4,0 Hz, 2H) , 7,47-7,51 (m, 3H) , 7,88-7,90 (m, 2H), 8,85 (s, NH), 10,84 (s, OH). ESI/MS m/z : 333,2 (M+H)+
Rendimento: 67% N-hidroxi-2-metil-5-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 7 RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,36 (s, 3H) , 1,74 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,60 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,84 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,88-7,90 (m, 2H), 8,83 (s, NH), 10,81 (s, OH). ESI/MS m/z : 333,2 (M+H)+
Rendimento: 27%
Exemplo 8 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z: 415,1 (M+H)+
Rendimento: 76% 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-((tetra- hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 9 RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,05-1,15 (m, 2H) , 1,27 (s, 3H) , 1,45-1,49 (m, 2H) , 1, 65-1,72 (m, 1H) , 2,13-2,20 (m, 1 H) , 2,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,96 (t, J =6,4 Hz, 2H) , 3,17-3,22 (t, J = 9,6 Η, 2H) , 3,39 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,77-3, 84 (m, 4H) , 7,44-7,51 (m, 3H) , 7, 86-7, 90 (m, 2H) , 8,05 (t, NH) . ESI/MS m/z: 416,1 (M+H)+
Rendimento: 95%
Exemplo 10 2-meti1-5-1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 416,1 (M+H)+
Rendimento: 84%
Exemplo 11 (2-meti1-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 387,2 (M+H)+
Rendimento: 41%
Exemplo 12 (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,33 (s, 3H) , 2,18-2,25 (m, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 3,51-3,56 (m, 8H) , 3,76-3,77 (m, 2H) , 3,82 (dd, J = 11,6 e 3,6 Hz, 2H) , 7,44-7,51 (m, 3H) , 7, 87-7, 90 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 409,0 (M+Na)+
Rendimento: 65%
Exemplo 13 (2-meti1-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 387,2 (M+H)+
Rendimento: 58%
Exemplo 14 (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona RMN de 1,49 (s, 3H) , 2,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,39-2,50 (m, 5H) , 3,63 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,72-3,74 (m, 2H) , 3, 86-3, 88 (m, 2H) , 3,96 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H). ESI/MS m/z : 400,0 (M+H)+
Rendimento: 48%
Exemplo 15 (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(piperidin-l-il)metanona RMN de ΤΗ: 1,49 (s, 3H) , 1,53-1,73 (m, 6H) , 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,42-2,51 (m, 1H) , 3, 62-3, 68 (m, 4H) , 3,78-3,79 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H) , 7, 95-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 384,9 (M+H)+
Rendimento: 85%
Exemplo 16 (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(tiomorfolino)metanona RMN de ΤΗ: 1,50 (s, 3H) , 2,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H) , 2,43-2,49 (m, 1H) , 2, 66-2, 68 (m, 4H) , 3,63 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3, 94-3, 95 (m, 2H) , 3,97 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H) , 4,10- 4,11 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H) , 7, 95-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 403,3 (M+H)+
Rendimento: 84%
Exemplo 17 (1,1-dioxidotiomorfolino) (2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)metanona RMN de 1,53 (s, 3H) , 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,43-2,49 (m, 1H) , 3, 063,08 (m, 4H) , 3,60 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 4,05 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H) , 4,19-4,20 (m, 2H) , 4,36 (si, 2H) , 7,41-7,46 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 434,8 (M+H)+
Rendimento: 74%
Exemplo 18 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z: 444,1 (M+H)+
Rendimento: 55%
Exemplo 19 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,51 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,38-2,45 (m, 1H) , 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,57-3, 66 (m, 4H), 3,69-3,72 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,32-7,33 (m, NH) , 7,39-7,44 (m, 3H) , 7,94-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 444,3 (M+H)+
Rendimento: 84% 2-meti1-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 20 ESI/MS m/z: 444,1 (M+H)+
Rendimento: 49%
Exemplo 21 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,50 (s, 3H) , 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,37-2,44 (m, 5H) , 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,56 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,00 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,13 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 7,34-7,36 (m, NH), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 457,5 (M+H)+
Rendimento: 52% 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2- (piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 22 RMN de ΤΗ: 1,51 (s, 3H) , 1,55-1,71 (m, 6H) , 2,24 (d, J = 7,6
Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,37-2,44 (m, 1H) , 3,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,56-3, 62 (m, 4H) , 4,00 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,93-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 442,4 (M+H)+
Rendimento: 68%
Exemplo 23 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,51 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,37-2,45 (m, 1H) , 2, 64-2, 66 (m, 4H) , 3,56 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,01 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,34 (s, NH) , 7,38-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z: 460,4 (M+H)+
Rendimento: 54%
Exemplo 24 N-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,51 (s, 3H) , 2,27-2,29 (m, 5H) , 2,37-2,43 (m, 1H) , 3,07-3,10 (m, 4H) , 3,58 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 2, 942, 96 (m, 2H) , 4,02 (dd, J = 12,0 e 4,0 Hz, 2H) , 4,13-4,14 (m, 2H), 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,21 (sl, NH) , 7,41-7,44 (m, 3H) , 7,94-7,96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 491,8 (M+H)+
Rendimento: 47%
Exemplo 25 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N- (2-oxo-2-( ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,25-1,32 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 1,59-1, 63 (m, 2H) , 1,71-1,80 (m, 1H) , 2,26-2,29 (m, 5H) , 2,35-2,45 (m, 1H) , 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,33-3,39 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 11,0
Hz, 2H) , 3, 95-4,05 (m, 6H) , 6,12 (s, NH) , 7,08 (t, J = 5,4 Hz, NH), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H). ESI/MS m/z : 427,0 (M+H)+
Rendimento: 53%
Exemplo 2 6 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-morfolino-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,45 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,33-2,39 (m, 1H) , 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 3, 62-3, 68 (m, 8H) , 3,98 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 7,13 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,40-7,45 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 458,0 (M+H)+
Rendimento: 84%
Exemplo 27 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-oxo-3-( ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)propil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,25-1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,501,51 (m, 2H), 1, 69-1,78 (m, 1H) , 2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,33-2,39 (m, 1H) , 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,31 (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 10,6 Hz, 2H) , 3,59 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3, 94-4,02 (m, 4H) , 5,82 (si, NH) , 7,06 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,40-7,45 (m, 3H) , 7,94-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 486,1 (M+H)+
Rendimento: 48%
Exemplo 28 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-oxo-3-tiomorfolinopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,45 (s, 3H) , 2,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,33-2,42 (m, 1H) , 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,59-2, 62 (m, 4H) , 3,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,70-3,75 (m, 2H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 3,98 (dd, J = 11,8 e 4,2 Hz, 2H) , 7,12 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,38-7,45 (m, 3H) , 7,94-7,96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 473,9 (M+H)+
Rendimento: 82%
Exemplo 2 9 N-(3-(1, 1-dioxidotiomorfolino)-3-oxopropil)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,45 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 6H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,05-3,10 (m, 4H) , 3,51 (t, J = 10,6 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3, 97-4, 03 (m, 4H) , 4,11-4,12 (m, 2H) , 7,01 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,40-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z: 506,1 (M+H)+
Rendimento: 23%
Exemplo 30 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-oxo-3-(piperidin-l-il)propil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,45 (s, 3H) , 1,50-1,56 (m, 4H) , 1, 60-1, 64 (m, 2H) , 2,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,59-3,65 (m, 4H) , 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,97 (dd, J = 11,8 e 4,2 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,37-7,44 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 456,0 (M+H)+
Rendimento: 82% 2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-(4- metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 31 RMN de 1,45 (s, 3H) , 2,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,32-2,40 (m, 5H) , 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,48-3, 55 (m, 2H) , 3,61-3,65 (m, 4H) , 3,98 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 7,16 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,39-7,45 (m, 3H) , 7, 93-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 471,0 (M+H)+
Rendimento: 63%
Exemplo 32 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil)-N-(3-oxo-l-fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 463,5 (M+H)+
Rendimento: 77%
Exemplo 33 N-benziloxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 437,2 (M+H)+
Rendimento: 52%
Exemplo 34 N-hidroxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 437,2 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 35 N-hidroxi-2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1.3- dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (CD3OD) : 1,37-1,44 (m, 5H) , 1, 96-1, 99 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,91-3,96 (dd, J = 12 e 4,4 Hz, 2H) , 7,45-7,49 (m, 3H) , 7, 93-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 347,0 (M+H)+
Rendimento: 62%
Exemplo 36 N-hidroxi-2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (CD3OD) : 1,44 (s, 3H) , 1,48-1,49 (m, 1H) , 1, 97-2,03 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3, 95-3, 98 (dd, J = 11,8 e 3,2 Hz, 2H) , 7,46-7,49 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 346,9 (M+H)+
Rendimento: 41%
Exemplo 37 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 429,3 (M+H)+
Rendimento: 98% 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra- hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 38 RMN de 1,25-1,45 (m, 4H) , 1,47 (s, 3H) , 1,58-1, 62 (m, 2H) , 1,74-1,82 (m, 1H) , 2,01-2,07 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,43 (t, J = 7,8 Hz. 2H) , 3,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,34-3,41 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,95 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 6,38 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,38-7,44 (m, 3H) , 7, 94-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 429,4 (M+H)+
Rendimento: 90%
Exemplo 39 2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 429,3 (M+H)+
Rendimento: 59% (2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan- 2-il)(morfolino)metanona
Exemplo 40 ESI/MS m/z: 401,2 (M+H)+
Rendimento: 98%
Exemplo 41 (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de 1,39-1,45 (m, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 2,04-2,12 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,53 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3, 64-3,77 (m, 6H) , 3, 87-3, 89 (m, 2H) , 3,94 (dd, J = 11,6 e 4,6 Hz, 2H) , 7,37-7,44 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 401,4 (M+H)+
Rendimento: 83% (2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona
Exemplo 42 ESI/MS m/z : 401,3 (M+H)+
Rendimento: 79%
Exemplo 43 (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona RMN de 1,40-1,46 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 2,05-2,11 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,38-2,46 (m, 6H) , 3,54 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,73-3,75 (m, 2H) , 3, 88-3, 89 (m, 2H) , 3,95 (dd, J = 12,0 e 4,8 Hz, 2H) , 7,39-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z: 413,9 (M+H)+
Rendimento: 80% (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3- dioxan-2-il)(piperidin-l-il)metanona
Exemplo 44 RMN de ΤΗ: 1,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 1,55-1,64 (m, 6H) , 2,02-2,11 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,55-3, 63 (m, 4H) , 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,93 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H) , 7,37-7,44 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 399,0 (M+H)+
Rendimento: 74%
Exemplo 45 (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(tiomorfolino)metanona RMN de 1,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 2,03-2,12 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2, 62-2, 69 (m, 4H) , 3,52 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3, 93-3, 99 (m, 4H) , 4,08-4,12 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H). ESI/MS m/z : 438,9 (M+Na)+
Rendimento: 74%
Exemplo 4 6 (1,1-dioxidotiomorfolino)(2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) metanona RMN de 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,52 (s, 3H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,04-3,10 (m, 4H) , 3,46 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,99 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H) , 4,19-4,20 (m, 2H) , 4,35-4,36 (m, 2H) , 7,38-7,47 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 449,0 (M+H)+
Rendimento: 80%
Exemplo 47 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 459,0 (M+H)+
Rendimento: 75% 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 48 RMN de ΤΗ: 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 2,03-2,09 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,43-3,46 (m, 2H) , 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3, 64-3, 67 (m, 2H) , 3,70-3,73 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 97 (m, 2H) , 7,30 (sl, NH) . ESI/MS m/z : 459,1 (M+H)+
Rendimento: 68%
Exemplo 4 9 2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,53 (s, 3H) , 1,57-1, 60 (m, 1H) , 1,93 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 3,80 (dd, J = 11,8 e 4,2 Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 11,8 e 3,4 Hz, 2H) , 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,37-7,44 (m, 3H), 7,95-3,98 (m, 2H). ESI/MS m/z : 458,1 (M+H)+
Rendimento: 72%
Exemplo 50 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2 - ( ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,25-1,36 (m, 2H), 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H) , 1,58 (dd, J = 13,0 e 1,6 Hz, 2H) , 1,71-1,75 (m, 1H) , 2,01-2,07 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,31-3,38 (m, 2H) , 3,44 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,94-4,01 (m, 6H) , 6,29 (sl, NH) , 7,08 (t, J = 6,4 Hz, NH) , 7,39-7,44 (m, 3H) , 7, 93-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 486,0 (M+H)+
Rendimento: 50%
Exemplo 51 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 2Η: 1,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 2,02-2,09 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 6H), 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,47 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,97 (dd, J = 11,8 e 4,6 Hz, 2H) , 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,31 (t, J = 4,0 Hz, NH) , 7,37-7,44 (m, 3H) , 7, 93-7, 96 (m, 2H) . ESI/MS m/z: 471,0 (M+H)+
Rendimento: 33%
Exemplo 52 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 2,03-2,08 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 64-2, 67 (m, 4H) , 3,47 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,98 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,12 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,32 (sl, NH), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 474,0 (M+H)+
Rendimento: 70%
Exemplo 53 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,55-1,69 (m, 6H) , 2,02-2,08 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,97 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,12 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H). ESI/MS m/z : 456,0 (M+H)+
Rendimento: 85%
Exemplo 54 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(3-oxo-l-fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 477,4 (M+H)+
Rendimento: 28%
Exemplo 55 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-( (3-oxo-l-fenilbutan-2-il) amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 534,1 (M+H)+
Rendimento: 53% N-benziloxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 56 ESI/MS m/z: 459,1 (M+Na)+
Rendimento: 63%
Exemplo 57 N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,43 (s, 3H) , 2,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33-2,37 (m, 1H), 3,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 12 e 4,4 Hz, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,38-7,43 (m, 5H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,68 (s, NH) . ESI/MS m/z : 437,1 (M+H)+
Rendimento: 68% N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 58 RMN de ΤΗ: 1,49 (s, 3H) , 1, 84-1, 86 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,67 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3, 85-3, 88 (dd, J = 12 e 2,8 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,35-7,43 (m, 5H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8, 65 (s, NH) . ESI/MS m/z : 437,1 (M+H)+
Rendimento: 55%
Exemplo 59 N-hidroxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 368,9 (M+Na)+
Rendimento: 65% N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 60 RMN de ΤΗ (DMS0-D6) : 1,27 (s, 3H) , 2,14-2,19 (m, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 3,41 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,77 (dd, J = 11,2 e 4,4 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z : 346,2 (M+H)+
Rendimento: 52%
Exemplo 61 N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,52 (s, 3H) , 1, 94-1, 95 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,84 (dd, J = 8,4 e 2,4 Hz, 2H), 8,96 (sl, NH). ESI/MS m/z : 347,0 (M+H)+
Rendimento: 62% 2-meti1-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 62 ESI/MS m/z : 429,3 (M+H)+
Rendimento: 55%
Exemplo 63 2-meti1-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,29-1,40 (m, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 1,54-1, 62 (m, 2H) , 1,78-1,79 (m, 1H) , 2,26-2,27 (m, 5H) , 2,36-2,39 (m, 4H) , 3,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,54 (t, J = 11 Hz, 2H) , 3, 96-4,03 (m, 4H) , 6,45 (t, J = 6,0 Hz, NH) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z: 429,1 (M+H)+
Rendimento: 46% 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 64 RMN de ΤΗ: 1,08 -1,16 (m, 2H) , 1,35 (s, 3H) , 1,48-1,51 (m, 2H) , 1, 69-1,73 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,62 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,78-3, 84 (m, 4H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,07 (t, J = 6,0 Hz, NH) . ESI/MS m/z : 429,2 (M+H)+
Rendimento: 43%
Exemplo 65 (2-meti1-5-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 401,2 (M+H)+
Rendimento: 46%
Exemplo 66 (2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de 1,33 (s, 3H) , 2,20-2,21 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,52-3,56 (m, 8H) , 3,76-3,79 (m, 2H) , 3,80-3,84 (dd, J = 11,2 Hz e 3,2 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z : 401,1 (M+H)+
Rendimento: 80%
Exemplo 67 (2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,41 (s, 3H) , 1,75-1,76 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,50-3,58 (m, 6H) , 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,77-3,79 (m, 2H) , 3,92 (dd, J = 11,6 2,4 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,4
Hz, 2H). ESI/MS m/z: 401,1 (M+H)+
Rendimento: 73% 2-meti1-5- ( (5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 68 ESI/MS m/z : 458,1 (M+H)+
Rendimento: 67%
Exemplo 69 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,30 (s, 3H) , 2,14-2,19 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 3,40-3,43 (m, 4H) , 3,53-3, 64 (m, 6H) , 3,79-3, 82 (dd, J = 11,8 e 4,4 Hz, 2H) , 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,0 , 2H) , 7,93 (t, J = 5,6 Hz, NH) . ESI/MS m/z : 458,4 (M+H)+
Rendimento: 68% 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2- morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 7 0 ESI/MS m/z : 458,2 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 71 N- (benziloxi)-5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 403,2 (M+H)+
Rendimento: 54%
Exemplo 72 5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 313,3 (M+H)+
Rendimento: 50%
Exemplo 73 (5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 367,2 (M+H)+
Rendimento: 38%
Exemplo 7 4 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,09-1,15 (m, 2H) , 1,27 (s, 3H) , 1,46-1,49 (m, 2H) , 1,70-1,71 (m, 1H) , 2,11-2,18 (m, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,18-3,24 (m, 2H) , 3,35 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,78-3,81 (m, 4H) , 6,85 (dd, J = 3,6 e 0,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 8,03 (t, J = 6,0 Hz, NH) . ESI/MS m/z: 435,1 (M+H)+
Rendimento: 88%
Exemplo 75 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il) metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,25-1,36 (m, 2H) , 1,53 (s, 3H) , 1,59-1, 62 (m, 2H) , 1,73-1,75 (m, 1H) , 1,91-1,95 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,34-3,40 (m, 2H) , 3,72-3,75 (dd, J = 11,8 e 2,6 Hz, 2H) , 3, 93-4, 00 (m, 4H) , 6,47 (t, J = 6,0 Hz, NH) , 6,73 (dd, J = 2,2 e 1,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H) . ESI/MS m/z: 435,1 (M+H)+
Rendimento: 66%
Exemplo 7 6 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,33 (s, 3H) , 2,16-2,17 (m, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 3,50-3,57 (m, 8H) , 3,76-3, 82 (m, 4H) , 6,85 (dd, J = 3,6 e 0,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H) . ESI/MS m/z : 407,0 (M+H)+
Rendimento: 92%
Exemplo 77 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,41 (s, 3H) , 1,72-1,73 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,51-3,64 (m, 8H) , 3,77-3, 82 (m, 2H) , 3,92 (dd, J = 11,6 e 2,4 Hz, 2H) , 6,85 (dd, J = 3,6 e 0,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H) . ESI/MS m/z : 407,0 (M+H)+
Rendimento: 75%
Exemplo 7 8 N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,44 (s, 3H) , 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,31-2,34 (m, 1H) , 3,45 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,90 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,37-7,44 (m, 5H) , 7,78 (dd, J = 4,4 e 1,6 Hz, 2H) , 8,66 (dd, J = 4,6 e 1,4 Hz, 2H) , 8, 97 (s, NH) . ESI/MS m/z : 423,9 (M+H)+
Rendimento: 75%
Exemplo 7 9 N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,49 (s, 3H) , 1,81-1,86 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,87-3,90 (m, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 7,33-7,43 (m, 5H) , 7,78-7, 80 (m, 2H) , 8,68 (dd, J = 4,6 e 1,4 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 424,0 (M+H)+
Rendimento: 75%
Exemplo 80 N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de TH (DMSO-D6) : 1,28 (s, 3H) , 2,12-2,20 (m, 1H) , 2,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 3,41 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,78 (dd, J = 11,8 e 4,2 Hz, 2H) , 7,79 (dd, J = 4,4 e 1,6 Hz, 2H) , 8,69 (dd, J = 4,4 e 1,6 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 333,9 (M+H)+
Rendimento: 61% N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4- il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 81 RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,36 (s, 3H) , 1,74-1,75 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,60 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,84 (dd, J = 11,8 e 2,6 Hz, 2H) , 7,78-7, 80 (m, 2H), 8,68-8,70 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 333,9 (M+H)+
Rendimento: 33%
Exemplo 82 (2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)- 1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,34 (s, 3H) , 2,20-2,26 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 3,50-3,57 (m, 8H) , 3,76-3, 77 (m, 2H) , 3, 82-3, 86 (m, 2H) , 7,79 (dd, J = 4,6 e 1,8 Hz, 2H) , 8,69 (dd, J = 4,6 e 1,4 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 387,9 (M+H)+
Rendimento: 49%
Exemplo 83 (2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)- 1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,42 (s, 3H) , 1,75-1,78 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,51-3,58 (m, 6H) , 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,76-3,78 (m, 2H) , 3,93 (dd, J = 11,8 e 2,6 Hz, 2H) , 7,78-7, 80 (m, 2H) , 8,68 (dd, J = 4,6 e 1,4 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 387,9 (M+H)+
Rendimento: 16%
Exemplo 84 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,34-1,49 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 1, 60-1, 63 (m, 2H) , 1,76-1,85 (m, 1H) , 2,2-2,32 (m, 5H) , 2,35-2,42 (m, 1H) , 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,35-3,42 (m, 2H) , 3,52 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 3, 98-4, 04 (m, 4H) , 6,46 (t, J = 6,0 Hz, NH) , 7,80 (dd, J = 4,8 e 1,6 Hz, 2H) , 8,70 (dd, J = 4,4 e 1,6 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 416,0(M+H)+
Rendimento: 38%
Exemplo 85 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,09-1,13 (m, 2H) , 1,35 (s, 3H) , 1,48-1,51 (m, 2H) , 1,70-1,74 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,18-3,24 (m, 2H) , 3,61 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,78-3, 84 (m, 4H) , 7,80 (dd, J = 4,4 e 1,6 Hz, 2H) , 8,04 (t, J = 6,0 Hz, NH) , 8,68 (m, 2H) . ESI/MS m/z : 416,0 (M+H)+
Rendimento: 27%
Exemplo 86 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,51 (s, 3H) , 2,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,38-2,43 (m, 1H) , 3,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,57-3, 66 (m, 4H), 3,70-3,72 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,31-7,33 (t, NH) , 7,79 (dd, J = 4,8 e 1,4 Hz, 2H) , 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 444,9 (M+H)+
Rendimento: 68%
Exemplo 87 2-meti1-5-t-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,56 (s, 3H) , 1, 88-1, 92 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,63-3,65 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 3,76-3,78 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,0 e 2,8 Hz, 2H) , 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,31-7,33 (t, NH) , 7,79 (dd, J = 4,8 e 1,6 Hz, 2H) , 8,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 445,2 (M+H)+
Rendimento: 63%
Exemplo 88 2-meti1-5-c-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,30-1,37 (m, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 1,59-1, 63 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H) , 2,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,34-2,41 (m, 1H) , 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,33-3,39 (m, 2H) , 3,55 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,95-4,13 (m, 6H) , 6,12 (sl, NH) , 7,08 (t, J = 5,4 Hz, NH) , 7,79 (d, J = 4,8 e 1,6 Hz, 2H) , 8,69 (d, J = 4,8 e 1,6 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 473,3 (M+H)+
Rendimento: 53%
Exemplo 89 2-meti1-5-£-((5-meti1-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1H: 1,27-1,35 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H) , 1,57-1,61 (m, 2H) , 1, 69-1,77 (m, 1H) , 1, 92-1, 97 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,31 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,75-3, 78 (m, 2H) , 3, 94-4, 03 (m, 6H) , 6,15 (m, NH) , 7,08 (m, NH) , 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,69 (d, J = 3,6 Hz, 2H). ESI/MS m/z : 473,2 (M+H)+
Rendimento: 63%
Exemplo 90 N-benziloxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 507,1 (M+H)+
Rendimento: 50%
Exemplo 91 N-hidroxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z: 416,9 (M+H)+
Rendimento: 70%
Exemplo 92 1-(2-metil-5-((4-meti1-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il) metil)-1,3-dioxan-2-il)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)metanamina ESI/MS m/z : 499,6 (M+H)+
Rendimento: 99%
Exemplo 93 (2-metil-5- ( (4-meti1-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 471,5 (M+H)+
Rendimento: 51%
Exemplo 94 (2-metil-5-c-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ: 1,51 (s, 3H) , 2,30-2,38 (m, 4H) , 2,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,59-3, 67 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,87 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,95-3,99 (dd, J = 12,0 e 4,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H) . ESI/MS m/z: 471,0 (M+H)+
Rendimento: 36%
Exemplo 95 (2-metil-5-tran-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ: 1,57 (s, 3H) , 1, 63-1, 67 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 3,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3, 62-3, 66 (m, 2H) , 3,71-3,72 (m, 4H) , 3,76-3,79 (dd, J = 12,0 e 4,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H) , 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z: 471,1 (M+H)+
Rendimento: 47%
Exemplo 96 5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-N-hidroxi-2-metil-1,3'dioxano-2-carboxamida RMN de 2Η: 1,06-1,11 (m, 2H) , 1,46 (s, 3H) , 1, 80-1, 95 (m, 3H) , 3,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H) , 3, 85-3, 88 (m, 2H) , 4,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45-7,48 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 2H). ESI/MS m/z : 368,9 (M+H)+
Rendimento: 37%
Exemplo 97 N-hidroxi-5-c-(3-(lOH-fenotiazin-10-il)propil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,16-1,19 (m, 2H) , 1,48 (s, 3H) , 1,72-1,78 (m, 2H) , 1, 93-1, 94 (m, 1H) , 3,32 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,81-3,89 (m, 4H) , 6, 80-6, 86 (m, 2H) , 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,13-7,16 (m, 4H) . ESI/MS m/z : 401,0 (M+H)+
Rendimento: 40%
Exemplo 98 N- (benziloxi)-5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 478,4 (M+H)+
Rendimento: 56%
Exemplo 99 N-(hidroxi)-5-c-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,31 (s, 9H) , 1,46 (s, 3H) , 2,14-2,19 (m, 1H) , 2,37 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 12,0 e 4,0 Hz, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 7,20-7,23 (m, 4H) , 7,95 (sl, NH), 8,75 (sl, OH). ESI/MS m/z : 387,9 (M+H)+
Rendimento: 10%
Exemplo 100 N-(hidroxi)-5-t-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,31 (s, 9H) , 1,43 (s, 3H) , 1, 64-1, 68 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 2,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,65 (dd, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,86 (dd, J = 12,0 e 2,8 Hz, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 7,21-7,29 (m, 4H) . ESI/MS m/z : 388,2 (M+H)+
Rendimento: 32%
Exemplo 101 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N- ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 470,2 (M+H)+
Rendimento: 90%
Exemplo 102 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 527,0 (M+H)+
Rendimento: 33%
Exemplo 103 (5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona ESI/MS m/z : 442,4 (M+H)+
Rendimento: 46%
Exemplo 104 5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 499,0 (M+H)+
Rendimento: 56%
Exemplo 105 (5- ( (3- (terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona ESI/MS m/z : 455,0 (M+H)+
Rendimento: 50%
Exemplo 106 N- (benziloxi)-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,43 (s, 3H) , 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,33-2,38 (m, 1H) , 3,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3, 90-3, 94 (dd, J = 11,8 e 4,8 Hz, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,35-7,43 (m, 5H) , 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 8, 68 (s, 1H) . ESI/MS m/z : 453,1 (M+H)+
Rendimento: 60% N- (benziloxi)-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4- il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 107 RMN de ΤΗ: 1,48 (s, 3H) , 1,82-1, 87 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,66-3,69 (dd, J = 12,2 e 2,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3, 85-3, 88 (dd, J = 12,2 e 2,8 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,35-7,43 (m, 5H) , 7,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,66 (s, NH). ESI/MS m/z : 453,2 (M+H)+
Rendimento: 45%
Exemplo 108 N-hidroxi-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,28 (s, 3H) , 1,12-2,18 (m, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,41 (t, J = 5,6Hz, 2H) , 3,78-3,82 (m, 5H) , 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 8,40 (s, NH) , 10,83 (s, OH) . ESI/MS m/z: 363,0 (M+H)+
Rendimento: 71% N-hidroxi-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4- il) metil)-2-meti1-1,3-dioxano-2-carboxamida
Exemplo 109 RMN de ΤΗ (DMS0-D6) : 1,35 (s, 3H) , 1,73-1,74 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,60 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 83-3, 86 (dd, J = 11,6 e 2,4 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 8,83 (s, NH) , 10,81 (s, OH) . ESI/MS m/z : 363,1 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 110 (5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-meti1- 1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,33 (s, 3H) , 2,19 (S 1, 3H) , 2,26 (s, 3H), 3,49-3,56 (m, 8H), 3,76 (S 1, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (S 1, 2H) , 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H) . ESI/MS m/z: 417,1 (M+H)+
Rendimento: 84% (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona
Exemplo 111 RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,41 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,51-3,56 (m, 6H) , 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,77-3,79 (m, 5H), 3,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 417,1 (M+H)+
Rendimento: 75%
Exemplo 112 5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N- ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,08 -1,13 (m, 2H) , 1,27 (s, 3H) , 1,46-1,49 (m, 2H) , 1,69 (m, 1H) , 2,14-2,20 (m, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,20 (t, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,41 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,77-3,83 (m, 7H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 8,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H) . ESI/MS m/z : 445,2 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 113 5-t- ( (2 - (4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N- ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,10 -1,14 (dd, J = 12,4 e 4,4 Hz, 2H) , 1,36 (s, 3H) , 1, 49-1,52 (m, 2H) , 1,71-1,74 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,81-3,85 (m, 7H) , 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,05 (s, 1H) . ESI/MS m/z : 445,2 (M+H)+
Rendimento: 47%
Exemplo 114 (5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,32 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,25-2,28 (m, 7H) , 3,50-3,53 (m, 4H) , 3,73 (S 1, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,82 (S 1, 2H) , 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 6, 8 Hz, 2H) . ESI/MS m/z : 430,3(M+H)+
Rendimento: 95% (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1,3-dioxan-2-il) (4-metilpiperazin-l-il) metanona
Exemplo 115
RMN de ΤΗ (DMSO-D6) : 1,40 (s, 3H) , 1,74 (S 1, 1H) , 2,20 (S 1, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,35 (S 1, 4H) , 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,47 (S 1, 2H) , 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,77-3,81 (m, 5H) , 3, 90-3, 94 (dd, J= 11,8 Hz,2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,79-7,82 (m, 2H). ESI/MS m/z: 430,1 (M+H)+
Rendimento: 89%
Exemplo 116 N- (benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,39 (s, 3H) , 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,32-2,39 (m, 1H) , 3,45 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,91 (dd, J = 11,6 e 4,4 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,35-7,44 (m, 5H) , 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,69 (s, NH) . ESI/MS m/z : 490,9 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 117 N-(benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,49 (s, 3H) , 1,82-1, 87 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,66 (dd, J = 12,8 e 1,6 Hz, 2H) , 3,87 (dd, J = 11,6 e 2,8 Hz, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 7,31-7,43 (m. 5H) , 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,67 (s, NH) . ESI/MS m/z : 490,1 (M+H)+
Rendimento: 58%
Exemplo 118 N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,52 (s, 3H), 2,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,35-2,43 (m, 1H) , 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 4,01 (dd, J = 11,8 e 4,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z : 401,3 (M+H)+
Rendimento: 52%
Exemplo 119 N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida ESI/MS m/z : 401,1 (M+H)+
Rendimento: 59%
Exemplo 120 (2-metil-5-c-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ: 1,50 (s, 3H) , 2,22 (d, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,43-2,52 (m, 1H) , 3,61-3,78 (m, 8H) , 3,90 (t, J= 4,6 Hz, 2H) , 3,91 (dd, J= 12,0 e 4,8 Hz, 2H) , 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 8,06 (d, J= 8,0 Hz, 2H). ESI/MS m/z : 455,2 (M+H)+
Rendimento: 60%
Exemplo 121 (2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4- il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona RMN de ΤΗ: 1,55 (s, 3H) , 1, 86-1, 90 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3, 64-3, 67 (m, 2H) , 3,71-3,77 (m, 6H) , 3,88-3,91 (m, 2H) , 4,07-4,11 (m, 2H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ESI/MS m/z: 455,1 (M+H)+
Rendimento: 90%
Exemplo 122 2-metil-5-c- ( (5-metil-2-(4-(trifluorometil) fenil) oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de ΤΗ: 1,26-1,39 (m, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 1,59-1, 62 (m, 2H) , 1,75-1, 83 (m, 1H) , 2,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,34-2,44 (m, 1H) , 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,34 (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 10,6 Hz, 2H) , 3, 97-4, 04 (m, 4H) , 6,43 (t, J = 6,0 Hz, NH) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ESI/MS m/z : 483,1 (M+H)+
Rendimento: 80%
Exemplo 123 2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il) metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida RMN de 1,25-1,39 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) , 1,58-1, 62 (m, 2H) , 1,73-1,83 (m, 1H) , 1, 92-1, 98 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,41 (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 3,75-3, 78 (m, 2H) , 3, 96-4, 00 (m, 2H) , 6,45 (t, J = 6,2 Hz, NH) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ESI/MS m/z : 483,2 (M+H)+
Rendimento: 58%
Numa forma de realização é proporcionado um método de identificação de moléculas pequenas como inibidores de PCSK9 através de modelação in silico. Para identificar as moléculas que se podem ligar à PCSK9, foi gerado in silico um mutante de PCSK9 sem prodominio que foi subsequentemente considerado em simulações de fixação. Constatou-se surpreendentemente que as moléculas pequenas, que se ligam ao sitio catalítico como proporcionado abaixo, mostram efeitos in vitro e in vivo relevantes de inibição de PCSK9. A nomenclatura incluindo a numeração dos aminoácidos é de acordo com a estrutura cristalina 3BPS da PCSK9 obtida a partir do banco de dados de proteínas (www.pdb.org).
Sequência de aminoácidos do sítio catalítico da PCSK9:
ASP 186 THR 187 LYS 222 HIS 224 HIS 226 LEU 230 VAL 252 LEU
253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER
262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU
297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387
Numa forma de realização preferida, as moléculas pequenas, as quais se ligam a um ou mais dos aminoácidos compreendendo a tríade catalítica HIS 226 SER 386 ASP 186 sozinha ou em combinação com outros aminoácidos do sitio catalítico.
Estudos de fixação:
As moléculas de liqação de PCSK9 foram identificadas realizando estudos de fixação in silico utilizando a estrutura cristalina da proteína PCSK9 (3BPS) cristalizada com o domínio EGF-A de LDL-R (PNAS, 105 (6), 1820-1825, 2008), prodomínio e CRD obtidos de bancos de dados de proteínas (PDB) de base de dados publicamente disponíveis. A requerente gerou computacionalmente um mutante de PCSK9 sem prodomínio, em que o sítio ativo consiste, mas não se restringe, aos seguintes aminoácidos:
ASP 186 THR 187 LYS 222 HIS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN
254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER 262 THR
264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA
314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387 A proteína PCSK9 (3BPS.pdb) foi preparada para os estudos de fixação utilizando a ferramenta Protein Preparation Wizard (Schrõdinger Suite 2010 Protein Preparation Wizard; Epik versão 2.1; Schrõdinger, LLC: New York, NY, 2010; Impact versão 5.6;
Schrõdinger, LLC: New York, NY, 2010; Prime versão 2.2;
Schrõdinger, LLC: New York, NY, 2010) implementada em Maestro.
Foram atribuídas todas as ordens de ligação e os átomos de hidrogénio foram adicionados à proteína de acordo com o protocolo convencional. A geometria dos compostos a serem fixados foi subsequentemente otimizada utilizando o LigPrep versão 2.6 (LigPrep 2.6; Schrõdinger, LLC: New York, NY, 2010). Os estudos de fixação foram realizados para estes compostos utilizando o Glide versão 5.6 (Glide 5.6; Schrõdinger, LLC: New York, NY, 2010), o programa de fixação automático implementado no pacote da Schrõdinger.
Um dos exemplos representativos da molécula pequena fixada de acordo com o protocolo acima é proporcionado na figura 1.
Resultados da fixação:
Os resultados in silico acima podem ser adicionalmente suportados por difração de raios X do complexo do composto co-cristalizado com a proteína PCSK9. Suporte adicional pode ser obtido mutando seletivamente os aminoácidos do sítio catalítico e testando os compostos através de Elisa utilizando esta proteína mutante.
Estudos biológicos:
Os compostos da presente invenção diminuem o LDL, triglicéridos e colesterol total. Isto foi demonstrado por experiências in vitro bem como in vivo em animais. A) Demonstração da eficácia in vitro dos compostos 0 Ensaio de Ligação PCSK9-LDLR in vitro é um ensaio de ligação em fase sólida quantitativo entre a PCSK9 e o LDLR recombinante. Placas foram pré-revestidas com um domínio LDLR-AB recombinante que liga a PCSK9. Foi adicionado composto de ensaio a diferentes concentrações à PCSK9 e adicionados ao LDLR imobilizado nos poços. A quantidade de PCSK9 ligada é medida ligando-a com um anticorpo monoclonal anti-marcador de His biotinilado, seguido de ligação com substrato de estreptavidina conjugada com peroxidase de rábano-silvestre. A cor foi quantificada por um leitor ELISA a 450 nM, a qual espelha a quantidade relativa de PCSK9 que se liga ao LDLR na presença e ausência do inibidor. Os valores de EC50 foram calculados por análise de regressão não linear utilizando o software graph pad prism. Cada ponto de concentração representa valores em duplicado.
B) Estudos de Ligação de SPR:
Protocolo de imobilização:
Instrumentação: Foi utilizado o BIACORE3000 da GE Life
Sciences e a análise de Interação foi realizada a 25 °C.
Tampões: foi utilizado tampão de fosfato pH 7,4 fornecido pela Biacore suplementado com 0,01% de dimetilsulfóxido (DMSO) como tampão de corrida durante o ensaio.
Imobilização do Ligando: Foi utilizado o Chip sensor CM5 para análise. O chip sensor consiste de um polímero de dextrano modificado com carboximetilo ligado a um suporte de vidro coberto com ouro. O ligando foi diluído a 10 micrograma / mL em acetato de sódio 10 mM, pH5,0 e imobilizado no chip sensor, utilizando acoplamento de amina. Foi utilizado tampão de corrida sem DMSO durante imobilização. A superfície foi ativada injetando uma solução contendo N-etil-N'-dimetilaminopropil-carbodiimida (EDC) 0,2M e N-hidroxissuccinimida (NHS) 50 mM. O sistema foi ajustado para o Objetivo de imobilização de cerca de 1000 RU e a superfície foi bloqueada injetando etanolamina 1 M a pH 8,5. Em seguida, a superfície foi lavada com NaOH 50 mM injetando dois impulsos de 30 segundos para eliminar o ligando não ligado covalentemente e para estabilizar a linha de base (procedimento automatizado). Foi utilizado dextrano ativado como uma superfície de referência. A fim de assegurar a sensibilidade mais elevada a resposta do Detetor de SPR foi normalizada antes de se correr o ensaio, calibrando o detetor a várias intensidades de luz sob Condições de reflexão interna total (procedimento automatizado). Foi também realizada correção do solvente para DMSO para minimizar o erro nos dados.
Conceção do ensaio: 0 ensaio de ligação foi preparado para diferentes compostos a três concentrações diferentes (lOnM, lOOnM e 1 micromole) e foram injetados sobre a referência e células de fluxo de ligando a um caudal de 30 microlitros/min. Cada ciclo consistiu de um período de espera de 1 min para monitorizar a estabilidade da linha de base e uma injeção de composto de 3 minutos com uma fase de dissociação imperturbada de 5 minutos, e a superfície foi regenerada com solução de NaOH 50 mM. As respostas do composto na célula de fluxo de referência foram subtraídas daquela do ligando e foi realizado um ensaio de correção de solvente entre aquelas e o potencial de ligação dos compostos foi reportado como unidades de resposta relativa (RU).
C) Demonstração da eficácia in vivo dos compostos i) Atividade de redução do LDL-C no modelo de dislipidemia induzida por LPS em ratinhos C57
Ratinhos machos C57 com 7-10 semanas de idade são agrupados com base nos niveis prandiais de LDL-C, no dia seguinte estes ratinhos foram administrados com Veiculo ou compostos de ensaio (i.p. ou oral) e 30 min depois da administração do composto foi administrado o lipolissacárido (LPS) . Após a administração de LPS todos os animais foram mantidos em jejum durante 24 horas, após o que os animais foram sangrados e foi medido o LDL-C. Foi calculada a alteração percentual do LDL-C no grupo de composto de ensaio Vs grupo de veiculo.
ii) Efeito hipolipemiante no modelo de Hamster alimentado com dieta HF-HC
Nesta experiência, hamsters Sirios dourados que foram mantidos em dieta de frutose com alto teor de gordura-alto teor de colesterol (HF-HC) durante 2 semanas foram divididos em vários grupos com base nos níveis de LDL-C e colesterol total. 0 tratamento foi dado por sondas orais uma vez por dia durante 14 dias. 0 sangue foi recolhido pelo método de punção do seio retroorbital sob anestesia ligeira com éter no dia 0 (pré-tratamento) e no dia 14 do tratamento para a medição dos níveis de lípidos. Foi calculada a alteração percentual no LDL-C no grupo de composto Vs grupo de veículo.
iii) Atividade de redução de LDL-C - em ratinhos C57 em dieta com alto teor de gordura A diminuição do LDL-c in vivo para o composto de ensaio foi testada em ratinhos C57 que foram mantidos em dieta com alto teor de gordura durante 4 semanas e o sangue foi recolhido pelo método de punção do seio retroorbital sob anestesia ligeira com éter no dia 0 (pré-tratamento), os animais são agrupados com base nos níveis de LDL-C, após o que foi administrado um tratamento de 4-6 semanas com veículo ou composto de ensaio por via oral uma vez por dia. No final do tratamento no dia 28 e ou no dia 42 do tratamento, o sangue foi recolhido para medição dos níveis de LDL-C. Foi calculada a alteração percentual do LDL-C no grupo de composto de ensaio Vs grupo de veículo.
Lisboa, 25 de Maio de 2015

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, seus estereoisómeros, regioisómeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
    em que 'HET' representa um grupo heteroarilo ou heterocíclico opcionalmente substituído; 'X' representa grupos selecionados de (CH2)n, n = 0 a 3; 'Ri' representa grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo, arilo; 'Y' representa i) o grupo NR3R4, em que ' R3' representa grupos alquilo linear ou ramificado (C1-C6), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, heterocicliloxilo ou heterociclilalcoxilo, cada um dos quais pode estar ainda substituído e ' R4' representa H, grupos alquilo linear ou ramificado C(4-6), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo, cada um dos quais pode estar ainda substituído; ii) os grupos
    em que ' P' representa CH2, S, SO, S02, 0, CO ou NR5 em que R5 representa H, grupos alquilo linear ou ramificado (C1-C6) ou cicloalquilo; 'm' representa números inteiros de 1 a 3; e 'Z' representa NR3R4 ou os grupos
    em que ' R3', ' R4' e 'P' são como definidos atrás.
  2. 2. Compostos como reivindicados na reivindicação 1 em que os substituintes em 'HET' representam um ou mais grupos selecionados de hidrogénio ou grupos opcionalmente substituídos selecionados de um grupo alquilo linear ou ramificado (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo.
  3. 3. Compostos da reivindicação 1 em que os subst ituintes em 'HET' são selecionados de grupos alquilo linear ou ramificado (C1-C6), arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar ainda substituído.
  4. 4. Compostos da reivindicação 1 em que quando os grupos que representam 'HET' estão ainda substituídos, os substituintes são selecionados de halogéneo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, grupo sulfanilo, grupo sulfinilo, grupo sulfonilo, grupos suitoniloxilo.
  5. 5. Compostos de fórmula (I) como reivindicados na reivindicação 1 em que os grupos que representam 'HET' são selecionados de 'HET' são selecionados de grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodi-hidrofuranilo, benzodi- hidrotienilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoílo, tienopirimidonilo, quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tienopiperidinilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
  6. 6. Compostos de fórmula (I) como reivindicados na reivindicação 1 selecionados de N-(benziloxi)-2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-(benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5- ( (5-meti1-2-feniloxazol-4-i1)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-meti1-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (4-metilpiperazin-l-il)metanona; (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l-il)metanona; (2-meti1-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (tiomorfolino)metanona; (1,1-dioxidotiomorfolino)(2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)metanona; 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)-2-metil-5-c-( (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(2-oxo-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3- morfolino-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)propil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-tiomorfolinopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-oxopropil)-2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-l,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo-3-(piperidin-l-il)propil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c- ( (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)-N-(3-oxo- 1- fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2- metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t- (2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2- carboxamida; (2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; (2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) (4-metilpiperazin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) (piperidin-l-il)metanona; (2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il) (tiomorfolino)metanona; (1,1-dioxidotiomorfolino)(2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-1,3-dioxan-2-il)metanona; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)- 1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2- oxo-2-tiomorfolinoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil) -N-(3-oxo-l-fenilbutan-2-il)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil)-N-(2-oxo-2-((3-oxo-l-fenilbutan-2-il) amino)etil) -1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-1-((5-metil-2-(p-tolil) oxazol-4-il)metil)-lr 3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil) - 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-1-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil) - 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-((5-meti1-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(p-tolil)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; 5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-N-hidroxi-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; (5-((2-(terc-butil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil- 1.3- dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(5-metiltiofen-2-il) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; N-benziloxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol- 4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-1-((5-metil-2-(piridin-4-il) oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il) (morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4- il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3- dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(piridin-4-il) oxazol-4-il)metil)-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(piridin-4-il)oxazol-4-il)metil)-N-(2-OXO-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-benziloxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 1- (2-metil-5-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)metanamina; (2-metil-5-((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-c-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-((4-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5-c-(3-(9H-carbazol-9-il)propil)-N-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-c-(3-(10H-fenotiazin-10-il)propil)-2-metil- 1,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-(hidroxi)-5-c-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-(hidroxi)-5-t-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; 5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil) - 2- metil-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil) -2-metil-N-(2-ΟΧΟ-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil) -2-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5-((3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-lH-pirazol-5-il)metil)-2-metil-l,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; N-(benziloxi)-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N- (benziloxi)-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-l,3-dioxano-2-carboxamida; (5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 5-c-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N- ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-N- ( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (5-c- ( (2 - (4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; (5-t-((2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)-2-metil-1,3-dioxan-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona; N-(benziloxi)-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2- carboxamida; N- (benziloxi)-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; N-hidroxi-2-metil-5-t-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; (2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; (2-metil-5-t-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-1,3-dioxan-2-il)(morfolino)metanona; 2-metil-5-c-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida; 2-metil-5-t-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3-dioxano-2-carboxamida.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores e um transportador, diluente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 para ser utilizada num tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas.
  9. 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou sua composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8 para ser utilizado num método de tratamento de distúrbios provocados por dislipidemia e doenças relacionadas compreendendo administrar a um doente necessitado do mesmo uma quantidade eficaz do referido composto ou composição farmacêutica.
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula (I) ou sua composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dislipidemia e doenças relacionadas.
  11. 11. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6 ou sua composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 8 para ser utilizado como um medicamento para o tratamento de distúrbios provocados por dislipidemia e doenças relacionadas. Lisboa, 25 de Maio de 2015
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