KR0155168B1 - 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제 - Google Patents

6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제

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KR0155168B1
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다다시 미야사까
히로미찌 다나까
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마사노리 바바
토마스 워커 리챠드
마사루 우바사와
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미우라 아끼라
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Abstract

하기 일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 이 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제.
상기식에서,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐알킬, 아릴티오 또는 아르알킬기이고;
R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아릴술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며;
R3이 수소 원자, 메틸, 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기이거나; 또는 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 치환된 상기 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며;
X 는 산소 또는 황 원자이고,
Y 는 산소 또는 황 원자이며, 단 일반식[I] 중에서
R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면 R5는 히드록시기가 아님.

Description

[발명의 명칭]
6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항비루스제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 6-치환된 아시클로피리미딘(acyclopyrimidine) 유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항비루스제에 관한 것이다.
레트로비루스 형태인 사람의 후천성 면역결핍 비루스(HIV)에 의해 유발된 전염병은 최근 심각한 사회 문제로 되어 왔다. 3'-데옥시-3'-아지도티미딘 화합물은 HIV 감염에 의해 유발된 질병에 대한 임상적 치료제로 사용되는 뉴클레오시드 화합물로 공지되어 있다. 그러나, 이 화합물은 숙주 세포에서 상당히 강한 독성을 나타내기 때문에 부작용을 갖고 있다.
몇몇 2', 3'-디데옥시리보뉴클레오시드들이 항비루스 활성을 나타내는 뉴클레오시드 화합물로 공지되어 있으나, 보다 활성이 높고 또 숙주 세포에 대한 독성이 낮은 화합물의 개발이 여전히 요청되고 있다(Hiroaki Mitsuya, Bodily Defense, Vol.4, 213-223 페이지(1987)).
한편, 아시클로비르(아시클로구아노신)가 포진 비루스에 대해 효과적인 항비루스 물질로 개발된 이래 다양한 아시클로뉴클레오시드 화합물이 합성되어 왔다(C.K. Chu and S.J. Culter, J.Heterocyclic Chem., 23, 289 페이지(1986). 그러나, 레트로비루스에 대해 충분한 활성을 갖는 아시클로뉴클레오시드 화합물은 아직 발견되지 않았다.
본 발명자들은 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 화합물에 관심을 두고 다양한 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체를 합성하였고 또 레트로비루스에 대해 특히 효과적인 활성을 나타내는 항비루스제를 제공하기 위해, 이들 화합물이 특히 레트로비루스에 대한 항비루스제로 효과적인지를 스크리닝하였다.
6-플루오로 치환된 유도체, 6-알킬아미노 치환된 유도체(DD-A-232492) 및 6-메틸 치환된 유도체 (C.A. 107,129717w (1987)) 과 같은 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 화합물이 몇개 공지되어 있다; 그러나 이들 화합물의 항비루스 활성은 기재되어 있지 않았다.
효과적인 항비루스 활성, 특히 항-레트로비루스 활성을 나타내는 화합물에 대한 본 발명자의 연구 결과, 본 발명에 따른 특수한 6-치환된 피리미딘 뉴클레오시드 화합물이 상기 요청을 만족시키는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 일반식[I] 또는 일반식[I']으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 본 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제에 관한 것이다.
상기식에서,
R1이 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 시클로알킬; 알켄일; 알킨일; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬; 아릴티오 또는 아르알킬기이고;
R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아릴술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며;
R3이 수소 원자; 메틸; 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기; 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 치환된 R5로서 상술한 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며;
X 및 Y 는 서로 독립해서 산소 또는 황 원자이고, 단 R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 일반식[I] 또는 [I']으로 표시된다.
R1기는 수소 원자; 염소, 요오드, 브롬 및 불소와 같은 할로겐 원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 알킬기; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 시클로알킬기; 비닐, 프로펜일, 부텐일, 페닐비닐, 브로모비닐, 시아노비닐, 알콕시카르보닐비닐 및 카르바모일비닐과 같은 알켄일기; 에틴일, 프로핀일 및 페닐에틴일과 같은 알킨일; 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴과 같은 알킬카르보닐기; 벤조일 및 나프토일과 같은 아릴카르보닐기; 펜아실과 같은 아릴카르보닐알킬기; 페닐티오, 톨릴티오 및 나프틸티오와 같은 아릴티오기; 또는 벤질과 같은 아르알킬기를 의미한다.
R2는 페닐티오 및 나프틸티오와 같은 아릴티오기; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 펜틸티오와 같은 알킬티오기; 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 및 시클로헵틸티오와 같은 시클로알킬티오기; 페닐술피닐과 같은 아릴술피닐기; 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 부틸술피닐과 같은 알킬술피닐기; 시클로펜틸술피닐 및 시클로헥실술피닐과 같은 시클로알킬술피닐기; 비닐, 프로펜일 및 페닐비닐과 같은 알켄일기; 에틴일, 프로핀일 및 페닐에틴일과 같은 알킨일기; 벤질과 같은 아르알킬기; 벤조일과 같은 아릴카르보닐기; 펜아실과 같은 아릴카르보닐알킬기; 또는 페녹시와 같은 아릴옥시기를 의미하고, 또 상기 기들은 염소, 브롬, 불소 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸과 같은 알킬기, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 시아노기 및 아세틸과 같은 아실기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R3기는 수소 원자; 메틸기; 이소프로필 및 삼차 부틸과 같은 측쇄 알킬기; 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기를 의미하고, 이때 R5는 수소 원자; 불소, 염소, 요오드 및 브롬과 같은 할로겐 원자; 히드록시기; 니코티노일옥시와 같은 헤테로시클릭 카르보닐옥시기; 포르밀옥시기; 아세톡시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 및 데카노일옥시와 같은 임의의 측쇄 알킬카르보닐옥시기; 시클로헥실카르보닐옥시와 같은 시클로알킬카르보닐옥시기; 벤질카르보닐옥시와 같은 아르알킬카르보닐옥시기; 벤조일옥시, 톨루오일카르보닐옥시 및 나프토일카르보닐옥시기와 같은 아릴카르보닐옥시기; 아지도기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차 부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, n-부톡시카르보닐옥시 및 삼차부톡시카르보닐옥시기와 같은 알콕시카르보닐옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, N-메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N-프로필카르바모일옥시, N-부틸카르바모일옥시 및 N-펜틸카르바모일과 같은 N-알킬카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차 부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기, 및 트리플루오로메톡시와 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-페닐카르바모일옥시 및 N-톨릴카르바모일옥시와 같은 N-아릴카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-메틸티오카르바모일옥시, N-에틸티오카르바모일옥시, N-프로필티오카르바모일옥시, N-부틸티오카르바모일옥시 및 N-펜틸티오카르바모일옥시와 같은 N-알킬티오카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, N-페닐티오카르바모일옥시 및 N-톨릴티오카르바모일옥시와 같은 N-아릴티오카르바모일옥시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로매틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 삼차부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시기와 같은 알콕시기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시기 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 이소프로필, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 이소헵틸 및 이소헥실과 같은 측쇄 알킬기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 시클로알킬기; 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 페닐, 톨루일 및 나프틸과 같은 아릴기, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 삼차부톡시와 같은 알콕시 및 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 페닐과 같은 아릴기이고,
Z은 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이고, 또
n은 0 또는 1 내지 5의 정수임.
R4는 수소 원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 삼차부틸과 같은 임의의 측쇄 알킬기; 또는 벤질과 같은 아르알킬기이다.
X 및 Y는 독립해서 산소 또는 황 원자이다.
일반식[I]에서, R4및 Z 가 독립해서 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, C1내지 C5알킬기 또는 C2내지 C5알켄일기, 특히 C1내지 C5알킬기이고;
R2가 할로겐 원자, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알콕시 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로치환된 C6내지 C10아릴티오기, C3내지 C10시클로알킬티오기 또는 C7내지 C11아르알킬기, 특히 C6내지 C10아릴티오, C3내지 C10시클로알킬티오 또는 C7내지 C11아르알킬기이고;
R3가 수소 원자; 메틸 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고, 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; C2내지 C11알킬카르보닐옥시; C4내지 C10시클로알킬카르보닐옥시; C8내지 C12아르알킬카르보닐옥시; C7내지 C13아릴카르보닐옥시; 아지도; 할로겐 원자; 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화된 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, C2내지 C11알콕시카르보닐옥시, C8내지 C10아르알킬옥시카르보닐옥시, C2내지 C8N-알킬카르바모일옥시, C7내지 C13N-아릴카르바모일옥시, C2내지 C8N-알킬티오카르바모일옥시, C7내지 C13N-아릴티오카르바모일옥시, C1내지 C10알콕시, C7내지 C13아르알킬옥시, C3내지 C5측쇄 알킬, C5내지 C7시클로알킬 또는 C6내지 C10아릴기이며, Z 는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이고 또 n 은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
R4는 수소 원자, C1내지 C13알킬 또는 C7내지 C11아르알킬기이며;
X 는 산소 또는 황 원자이고; 또
Y 는 산소 또는 황 원자이며; 단, R4및 Z 가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면, R5는 히드록시기가 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1에 나타낸다.
R 이 메틸 또는 측쇄 알킬 또는 -CH-Z-(CH)n-R 기 이고 이때 R 가 수소, 할로겐 원자, 아지도, 알콕시, 아르알킬옥시, 임의로 치환된 아릴기 등인 본 발명에 따른 하기 일반식[I]의 화합물은 하기 반응식(1), (2) 또는 (3)에 따라서 제조될 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같고,
X1및 X2는 할로겐 원자, 아릴티오, 알콕시기등이고, 또
M은 알칼리 금속임.
먼저 일반식[II] 또는 [IV]의 화합물을 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매내, -80 내지 -10℃ 의 온도에서 0.2 내지 10 시간 동안 유기 알칼리 금속 화합물과 처리시킨다.
유기 알칼리 금속 화합물의 예는 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 및 리튬 알킬아미드이고, 또 이들 중에서 특히 바람직한 화합물은 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (LTMP)이다. 이러한 리튬 알킬아미드는 반응 바로 전에 제조하는 것이 바람직하다. 예컨대 리튬 디알킬아미드는 아르곤과 같은 불활성 가스 분위기하에 교반하면서, -80℃ 내지 -10℃ 에서, 디이소프로필아민과 같은 이차 아민을 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 용매중에서 0.2 내지 5 시간 동안 n-부틸리튬과 같은 알킬 리튬과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
유기 알칼리 금속 화합물은 일반식 [II] 또는 [III]의 화합물 1 몰당 1 내지 5 몰량으로 사용된다.
이어, 일반식 R2X1또는 R1X2의 친전자성 시약을 일반식[II] 또는 [IV]의 화합물에 대해 약 1 내지 5몰비로 반응 혼합물에 부가하여 유기 알칼리 금속 화합물과의 반응에서와 동일한 조건하에서 반응을 진행시킨다.
친전자성 시약은 상기 정의된 R1또는 R2기를 가져야 하며, 또 이 시약의 예로는 다양한 디아릴 디술피드, 아릴술펜일 클로라이드, 디알킬디술피드, 디시클로알킬 디술피드, 알킬 할라이드, 브롬화 벤질과 같은 아르알킬 할라이드, 벤조일 할라이드 및 이소부티르 할라이드와 같은 산 할라이드, 산 무수물 및 그의 에스테르, 펜아실 클로라이드와 같은 아릴카르보닐알킬 할라이드 등을 들 수 있다.
일반식[II]의 화합물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식[IV]의 화합물은 상기 반응식 (1)(R1=H)에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y 는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며 또 X3는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔술포닐옥시 및 메실옥시기와 같은 술포닐옥시기임.
메탄올 및 에탄올등의 알코올 및 물과 같은 적합한 용매내, 실온 내지 100℃의 적합한 온도에서, 일반식[VI]의 화합물을 염산 및 브롬산과 같은 산과 처리시켜 일반식[VII]를 수득한다.
이어, 수소화 나트륨, 알콕시화 나트륨, 알콕시화 칼륨, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨과 같은 적합한 염기 존재하에, 주위 온도 내지 용매의 비점에서, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매내에서 일반식[VII]의 화합물을 일반식[VIII]의 화합물과 반응시켜 일반식[I]의 화합물을 수득한다.
일반식[VI]의 출발 화합물은 상기 반응식 (1) 또는 (2)에 따라서 제조될 수 있다.
목적하는 화합물이 R5의 히드록시기를 갖거나 또는 반응의 중간체 화합물이 히드록시기를 가지면, 반응 (1) 및 (2)는 일반식[II] 또는 [IV]의 비보호 화합물 대신 히드록시기가 적합한 보호기에 의해 보호된 출발 화합물 또는 중간체 화합물을 사용하여 실행하여야 하고, 그 다음 보호기를 제거하여 표적 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건하에서 제거되지 않는한 히드록시기의 보호에 통상적으로 사용되는 보호기가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
이러한 보호기의 예는 벤질, 트리틸, 모노메톡시트리틸, 디메톡시트리틸 및 트리메톡시트리틸과 같은 아르알킬기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 삼차부틸디메틸실릴 및 삼차부틸디페닐실릴과 같은 실릴기; 테트라히드로피라닐기 및 메톡시메틸기와 같은 치환된 알킬기를 들 수 있다. 이들 보호기중에서, 실릴기가 특히 바람직하다.
보호기의 도입은 통상의 방법으로 실행할 수 있다.
예컨대 보호성 실릴기의 도입은 피리딘, 피콜린, 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 및 이미다졸과 같은 염기 존재하, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 용매 및 이들 용매의 혼합물중, 0 내지 50℃ 에서, 히드록시기를 갖는 화합물을 트리메틸실릴 클로라이드 및 삼차부틸디메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴화 시약 1 내지 10배량과 반응시켜 실행할 수 있다.
보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라서 통상의 방법, 예컨대 산가수분해, 암모늄 플루오라이드 처리 또는 촉매적 환원등에 의해 실행될 수 있다.
상기 반응식 (1), (2) 또는 (3)에 의해 수득된, 6-위치에서 니트로 치환된 페닐티오기를 갖는 화합물은 하기와 같은 반응식(4)에 따른 수소화 반응에 의해 아미노기를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 이 수소화 반응은 팔라듐/탄소와 같은 촉매 존재하, 알코올 및 아세트산과 같은 유기 용매중, 실온 내지 80℃ 의 적합한 온도에서 실행할 수 있다.
상기식 중의 기호는 모두 상기 정의한 바와 같다.
아릴티오, 알킬티오 또는 시클로알킬티오기를 갖는 화합물은 하기 반응식 (5)에 따라 과산화 수소 및 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 아릴술피닐, 알킬술피닐 또는 시클로알킬술피닐기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
R6은 아릴, 알킬 또는 시클로알킬기이고 또
나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다.
페닐 술폭시드기를 갖는 화합물은 하기 반응식 (6)에 따라서 테트라히드로푸란, 알코올, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 유기 용매중, 실온 내지 100℃ 의 적합한 온도에서, 벤젠고리상에 다양한 치환기를 갖는 나트륨 아릴티올레이트 또는 나트륨 아릴옥시드와 반응시켜 치환된 아릴티오 또는 아릴옥시기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
A 는 황 또는 산소 원자이고,
R7및 R8은 독립해서 염소, 브롬, 불소 및 요오드와 같은 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 알킬기; 트리클로로메틸과 같은 할로겐화된 알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 알콕시기; 히드록시기; 니트로기; 아미노기; 시아노기; 및 아세틸과 같은 아실기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (7) 또는 (8)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서,
R9은 메틸 및 에틸과 같은 알킬기, 페닐 및 톨루일과 같은 아릴기, 실릴기와 같은 보호기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응 (7) 및 (8)은 팔라듐 촉매 존재하의 디에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 아민 용매중, 실온 내지 70℃ 의 적합한 온도에서 실행될 수 있다. 이 반응은 아세토니트릴과 같은 다른 용매를 부가함으로써 균일하게 실행될 수 있다. 촉매로서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐 디클로라이드의 팔라듐 촉매는 요오드화 구리와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (9) 또는 (10)에 따라서 제조될 수 있고, 또 이 반응은 반응식 (7) 및 (8)에서 아세틸렌 유도체 대신 R10이 알콕시카르보닐, 니트릴, 카르바모일기인 H2C=CH-R10의 올레핀 유도체를 사용한 외에는 반응식(7)및 (8)과 동일한 방식으로 실행한다:
상기 식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
팔라듐 촉매는 반응식 (7) 및 (8)에서와 동일할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 (11)에 따라서 제조될 수 있다:
상기식에서,
X4는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 (12) 또는 (13)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 (12) 및 (13)에서 R1X2및 R2X1화합물 대신 OHC-CH(R11)(R12)화합물(식중에서, R11및 R12는 독립해서 수소원자, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 알킬기 또는 페닐과 같은 아릴기임)을 사용하고 또 중간체 화합물을 염화메실, 염화 토실 및 염화티오닐과 같은 탈수제에 의해 탈수시켜 알켄일기를 갖는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 외에는 상술한 반응식(1) 및 (2)에 따라서 중간체 화합물을 제조한다.
수소화 반응에 의해, 반응식(7) 또는 (8)에서 생성된 화합물의 알킨일기는 상응하는 알켄일 또는 알킬기로 전환될 수 있고 또 반응식(9) 내지 (13)중 어느 하나에서 생성된 화합물의 알켄일기는 상응하는 알킬기로 전환될 수 있다. 알킨일기를 알켄일기로 환원시키기 위해, 수소화반응은 팔라듐/황산 바륨, 팔라듐/탄산칼슘, 팔라듐/탄산칼슘/초산납 및 팔라듐/황산바륨/퀴놀린과 같은 촉매 존재하, 수소 분위기하에서, 알코올 및 초산과 같은 용매내, 실온 내지 80℃ 의 적합한 온도에서 실행될 수 있다. 알켄일기 또는 알킨일기를 알킬기로 환원시키기 위해, 수소화 반응은 알켄일기를 생성하기 위해 사용된 조건과 동일한 조건하에, 팔라듐/탄소 및 수산화 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 실행할 수 있다.
본 발명에 따른 6-벤질 치환된 유도체는 하기 반응식(14)에 따라서 제조할 수 있다:
상기식에서,
기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응식(14)에서, R1X2대신 OHC-R13(식중에서, R13은 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴기임)을 사용하여 반응식 (1)의 반응과 동일한 방식으로 중간체 화합물을 제조하고, 또 적합한 환원제에 의해 중간체 화합물을 환원시켜 히드록시기를 수소 원자로 전환시킨다. 이 환원법은 팔라듐/탄소 또는 수산화 팔라듐 존재하에서 수소 가스를 사용하여 실행된다.
상술한 반응으로 수득된 6-치환된 아시클로우리딘 또는 아시클로티미딘 유도체는 하기 반응식(15)에 따라 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매중에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드와 함께 가열시키는 것에 의해 4-티오 유도체로 전환될 수 있다:
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
4-티오 유도체는 상응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체를 오염화인 또는 옥시염화인과 같은 염소화제에 의해 염소화시켜 상응하는 4-클로로 유도체를 제조하고 또 이 클로로 유도체를 아황산수소 나트륨과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
또한, 4-아미노 유도체는 하기 반응식(16)에 따라 아시클로우리딘 또는 티미딘 유도체를 디페닐인산 존재하, 피리딘과 같은 용매중에서 1-(2-메시틸렌술포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 상응하는 4-(3-니트로-1,2,4-트리아졸) 유도체를 생성하며 이것을 실온 내지 100℃ 의 적합한 온도에서 수성 암모니아에 의해 상응하는 4-아미노 유도체로 전환시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, 기호는 상기 정의한 바와 같다.
따라서, 일반식[I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 상기와 같이 제조된다.
R4가 수소 원자인 상기 수득된 화합물은 하기 반응식(17)에 따라 R4가 수소 원자 이외의 의미인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
X5는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔술포닐옥시 및 메실옥시와 같은 술포닐옥시기이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(17)은 출발 화합물의 1 내지 2 배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘 및 알코올과 같은 적합한 용매중에서 실행할 수 있다. 염기의 예로는 알콕시화 나트륨, 알콕시화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨 등을 포함한다.
상기 반응식 (1) 내지 (17)중 어느 하나에 의해 수득된 R5가 히드록시기인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 (18) 내지 (21) 중 어느 하나에 따라서, 치환된 히드록시기를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다:
상기식에서,
R14는 임의의 측쇄 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로시클릭기이고,
X6는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 -OCOR14이고, 또 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응(18)은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중, 출발 화합물의 1 내지 2배량의 염기 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서 실행될 수 있다. 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨등을 포함한다.
상기식에서,
R15는 임의의 측쇄 알킬기 또는 아르알킬기이고, X7는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 -OCOOR15이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(19)는 출발 화합물의 1 내지 2배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
상기식에서,
R16은 임의의 측쇄 알킬기 또는 아르알킬기이고,
X8은 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 톨루엔 술포닐옥시 및 메실옥시와 같은 술포닐옥시기이고, 또 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(20)은 출발 화합물의 1 내지 2 배량의 염기 존재하, 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨등을 포함한다.
상기식에서,
R17은 임의의 측쇄 알킬기 또는 아릴기이고,
X9는 산소 또는 황 원자이고, 또
다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응(21)은 실온 내지 용매의 비점 범위의 적당한 온도에서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실행될 수 있다.
상술한 바와 같이 수득되고 또 일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 뉴클레오시드를 분리하고 또 정제하기 위한 통상의 방법, 예컨대 재결정화, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
일반식[I] 또는 [I']으로 표시되는 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄염 또는 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄염과 같은 알킬암모늄염일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 레트로비루스와 같은 비루스 감염을 예방하거나 또는 처리하기 위해 경구적, 직장내투여, 비경구적 또는 국부적인 방식중 어떤 경로를 통하여 사람에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 처리될 환자의 나이, 신체 상태, 체중등에 따라 다를 수 있다; 그러나 이 화합물의 적당한 1일 투여량은 1 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 5 내지 50 mg/체중 kg 이고 또 이것은 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 담체, 부형체 및 기타 첨가제와 함께 약제 조성물로 제조된다. 액체 담체 또는 고체 담체 중 어떤 것이 본 발명의 항비루스제에 대해 적당하게 사용될 수 있다.
고체 담체의 예는 락토오스, 카올린, 설탕, 결정성 셀룰로오스, 옥수수 녹말, 활석, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화 나트륨염등이다.
액체 담체의 예는 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐 피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 물등이다.
본 발명의 항비루스제는 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예컨대 고체 담체를 사용한 경우, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 좌약, 트로키등의 형태일 수 있고, 또 액체 담체를 사용한 경우, 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 크림, 겔, 페이스트, 스프레이, 주사액등의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 신규 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 레트로비루스와 같은 비루스에 대해 유효한 항비루스 활성을 가지며 또 숙주에 대한 독성이 비교적 적으므로, 본 발명의 유도체는 항비루스제의 활성 성분으로 매우 유용하다.
[실시예]
하기 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하며 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 본 발명의 범위를 벗어나지 않는한 다양한 변화와 변형이 가능하다.
본 실시예의 설명에 사용된 화합물의 번호는 표 1에 사용된 번호와 일치한다.
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-2-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디클로로페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-벤질티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-시클로헥실티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민과 같은 실시예에 사용된 출발 화합물은 PCT 국제 출원 WO 89/09213 호의 실시예에 기재된 방법에 따라서 제조한다.
[실시예 1]
[1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민(화합물 번호1)의 제조]
질소 유동하, 피리딘 2ml 에 1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민 0.31g (1.0밀리몰) 및 무수 초산 0.10ml (1.1 밀리몰)를 부가하여 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축건조시키며 또 에탄올/물로부터 결정화시켜 표적 화합물 0.62g(수율:88％)을 수득한다.
[실시예 2 내지 6]
실시예 1의 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오-2-티오티민 대신 하기 화합물을 사용한 외에는 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 표 1의 화합물 번호 2 내지 6을 수득한다:
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디메틸페닐티오)-티오티민,
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(m,m'-디클로로페닐티오)-티민, 및
1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-벤질티민.
[실시예 7 내지 13]
실시예 2에서의 무수 초산 대신 에틸 포르메이트, 이소부틸 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 데칸오일 클로라이드, 시클로헥산카르보닐 클로라이드, 염화 벤조일 또는 염화 니코틴일을 각각 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방식으로 표 1의 화합물 번호 7 내지 13을 제조한다.
[실시예 14]
실시예 2에서의 무수 초산 대신 삼차부톡시카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서와 같은 방식으로 화합물 번호 14를 제조한다.
[실시예 15]
실시예 2에서의 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 및 무수 초산 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-시클로헥실티오티민 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 15를 제조한다.
[실시예 16]
[1-[(2-페닐카르바모일옥시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민 (화합물 번호 16)의 제조]
질소 유동하에서, 2ml의 피리딘에 -1[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-m-톨릴티오티민 0.32g(1.0 밀리몰) 및 페닐이소시아네이트 0.12ml(1.1 밀리몰)을 부가하여 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고 또 아세톤/물로 부터 결정화시켜 표적 화합물 0.24g (수율: 54%)을 수득한다.
[실시예 17 및 18]
페닐 이소시아네이트 대신 에틸 이소시아네이트 또는 페닐 티오이소시아네이트를 사용하여 실시예 16과 동일한 방식으로 화합물 번호 17 및 18을 제조한다.
[실시예 19]
[1-[(2-벤질옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민(화합물 번호 19)의 제조]
질소 유동하에서, 테트라히드로푸란 4ml에 수소화나트륨 0.17g (4.2 밀리몰)을 부가하고, 또 교반하여 현탁액을 형성한다. 이 현탁액에, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 0.62g(2.0 밀리몰)이 2ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 서서히 부가하여 실온에서 45분간 반응시킨다. 생성물에 브롬화 벤질 0.24ml(2.0 밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 7.4g (20 μ몰)을 부가하여 15시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 초산으로 중화시키고 또 클로로포름 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액 사이에 분배시키고 또 클로로포름 층을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼상에 흡착시키며 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 또 디에틸 에테르/헥산으로 부터 결정화시켜 표적 화합물 0.64g (수율: 80%)을 수득한다.
[실시예 20 및 21]
브롬화 벤질 대신 브롬화 메틸 또는 브로모펜탄을 각각 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 화합물 번호 20 및 21을 제조한다.
[실시예 22]
[1-(메톡시메틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 22)의 제조]
질소 유동하에서 염화메틸렌 250ml에 티민 25g (0.20몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 109ml (0.44몰)를 부가하고, 또 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에, 클로로메틸 메틸 에테르 24g (0.30몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.59g (1.6밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 1.5시간 동안 가열한다. 이어 이 반응 혼합물에 400ml의 메탄올 및 100ml의 물을 서서히 부가하고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜 1-(메톡시메틸)-티민을 수득한다. 테트라히드로푸란 (2.1M)내에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 119ml(0.25몰)의 용액을 질소 유동하, -70℃ 에서 테트라히드로푸란 335ml에 부가하고, 또 이것에 테트라히드로푸란 107ml 에 현탁된 1-(메톡시메틸)티민 17.0g (0.10몰)의 현탁액을 30분간에 걸쳐 적가한다. -70℃ 에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 49ml의 테트라히드로푸란에 용해된 디페닐 디술피드 43.6g 의 용액을 20분간에 걸쳐 적가하고, 또 20분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 35ml 의 초산을 부가하고, 실온에 방치한 다음 1리터의 초산 에틸을 부가한다. 이 혼합물을 물 (100ml × 5) 및 탄산수소 나트륨 포화용액(2회)으로 세척하고, 감압하의 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로 부터 결정화시켜 표적 화합물 20g(수율 : 73%)을 수득한다.
[실시예 23 내지 26]
1-(메톡시메틸)티민 대신 1-(에톡시메틸)티민, 1-[(2-아지도에톡시)-메틸]티민, 1-[(2-플루오로에톡시)메틸]티민 또는 1-[(2-클로로에톡시)메틸]티민을 각각 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 23 내지 26을 제조한다.
[실시예 27]
[6-페닐티오티민(화합물 번호 27)의 제조]
농축 염산 100ml 에 1-(메톡시메틸)-6-페닐티오티민 17.2g(62밀리몰)을 부가하고 또 80 ℃ 에서 2시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 에탄올로 부터 결정화시켜 표적 화합물 3.8g(수율: 26%)을 수득한다.
[실시예 28]
[1-메틸-6-페닐티오티민(화합물 번호 28)의 제조]
디메틸 술폭시드 1ml에 6-페닐티오티민 20mg (85μ몰), 요오드화 메틸 2.5 μl (40μ몰) 및 탄산칼륨 12mg (85μ몰)을 부가하고 80 ℃ 에서 6시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 실리카겔 칼럼상에 흡착시키며 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 또 디이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜 표적 화합물 5.0mg (수율: 51%)을 수득한다.
[실시예 29 내지 30]
요오드화 메틸 대신 에틸 토실레이트 또는 요오드화 n-부틸을 사용하여 실시예 28에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 29 및 30을 제조한다.
[실시예 31]
[1-(4-히드록시부틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 31)의 제조]
디메틸 술폭시드 2ml에 6-페닐티오티민 468mg (2.0밀리몰), 4-(삼차부틸디메틸실옥시)-부틸-p-톨루엔술포네이트 358mg (1.0 밀리몰) 및 탄산 칼륨 276mg(2.0밀리몰)을 부가하고 80 ℃ 에서 4시간 동안 가열 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올을 부가하여 여과한다. 그 여과액을 감압하에서 농축시키고, 테트라히드로푸란 20ml 및 1N 염산 1ml 를 부가하고 또 90분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 실리카겔 칼럼상에 흡착시키며 또 2% 메탄올/클로로포름 으로 용출시킨다. 이 용출액을 농축시키고, 또 아세톤/ 헥산으로 결정화시켜 표적 화합물 12.0mg (수율: 4%)을 수득한다.
[실시예 32]
[1-(메틸티오메틸)-6-페닐티오티민(화합물 번호 32)의 제조]
디메틸포름아미드 4ml에 클로로메틸메틸술피드 0.17ml(2.0밀리몰), 6-페닐티오티민 0.47g (2.0 밀리몰), 트리에틸아민 0.56ml(2.0밀리몰)을 부가하고 또 실온에서 22시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 흡착시키고 또 클로로포름으로 용출시킨다. 그 용출액을 농축시키고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 표적 화합물 45mg(수율: 8%)을 수득한다.
[실시예 33]
[1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-3-벤질-6-페닐티오티민(화합물 번호 33)의 제조]
디메틸포름아미드 2ml에 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 0.62g (2.0밀리몰), 브롬화 벤질 0.26ml (2.2 밀리몰) 및 에틸이소프로필아민 0.38ml (2.2 밀리몰)을 부가하고 또 질소 분위기하의 실온에서 5일간 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 표적 화합물 0.24g (수율: 30%)을 수득한다.
[실시예 34]
브롬화 벤질 대신 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 33에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 34를 제조한다.
[실시예 35]
[1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 (화합물 번호 247)의 제조]
염화 메틸렌 100ml에 5-에틸우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml(0.88 밀리몰)을 질소 분위기하에서 부가하고 또 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에 클로로메틸 에틸 에테르 4.1ml (88밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4 밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15시간 동안 가열한다. 이어 이 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 50ml 에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통하여 여과한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 6.4g (수율:81%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 2.2ml(4.4 밀리몰) 용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 6ml에 부가하고, 이 용액에 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.40g (2.0밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 2ml에 용해된 디페닐 디술피드 0.57g의 용액을 10분간에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하여 30분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml을 부가하고, 실온에 방치한 다음 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액(2회)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (초산 에틸/헥산=3:17)에 의해 정제시키고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 0.61g (수율:32%)을 수득한다.
[실시예 36]
디페닐 디술피드 대신 3,3',3,5'-테트라메틸페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 357을 수득한다.
[실시예 37]
[1-에톡시메틸-5-에틸-6-페닐티오-2-티오우라실 (화합물 번호 358)의 제조]
염화메틸렌 100ml에 2-티오우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml (88밀리몰)을 질소 분위하에서 부가하고, 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에 클로로메틸 에틸 에테르 8.2ml(88 밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15분간 동안 가열시킨다. 이어, 이 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 50ml에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-2-티오우라실 1.1g(15%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 용액 3.3ml를 질소 분위기하의 -70℃ 에서 테트라히드로푸란 9ml에 부가하고, 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-티오우라실 0.56g(3.0밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 1ml에 용해된 디페닐 디술피드 0.85g(3.9밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고 또 20분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml를 부가하고, 실온에 방치한 다음 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(2회)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산 에틸/헥산=3:17)에 의해 정제시키고, 초산 에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-6-페닐티오-2-티오우라실 0.64g (수율: 73%)을 수득한다.
이어, 헥산에 용해된 1.6M 부틸 리튬 2.1ml (3.4밀리몰)용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서, 테트라히드로푸란 8ml에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 0.57ml (3.4밀리몰) 용액에 부가하고, -50 ℃ 로 승온시키며 또 20분간 교반한다. -70 ℃ 로 다시 냉각시킨 후, 4ml 테트라히드로푸란에 용해된 1-에톡시메틸-6-페닐티오-2-티오우라실 0.44g (1.5밀리몰) 용액을 15분간에 걸쳐 적가하고, 1시간 동안 교반하며, 또 요오드화 에틸 1.2ml (15밀리몰)를 부가하고 또 19시간 동안 교반한다. 이어, 이 혼합물에 1ml 초산에틸을 부가하고, 실온으로 방치시키고, 초산에틸 30ml를 부가하며, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하며, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸/헥산=3:17)에 의해 정제하고 또 초산 에틸로 부터 결정화시켜 표제 화합물 96mg (수율: 20%)을 수득한다.
[실시예 38]
디페닐 디술피드 대신 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 37에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 359를 제조한다.
[실시예 39]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 360을 제조한다.
[실시예 40]
클로로메틸 에틸 에테르 및 디페닐 디술피드 대신 벤질 클로로메틸 에테르 및 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 360을 제조한다.
[실시예 41]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 티민 및 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 362를 제조한다.
[실시예 42]
클로로메틸 메틸 에테르 대신 클로로메틸 프로필 에테르를 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 41을 제조한다.
[실시예 43]
클로로메틸 메틸 에테르 대신 부틸 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 485를 제조한다.
[실시예 44]
디페닐 디술피드 대신 3,3',5,5'-테트라클로로디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 365를 제조한다.
[실시예 45]
5-에틸우라실 및 디페닐 디술피드 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 3,3',5,5'-테트라클로로디페닐 디술피드를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 366을 제조한다.
[실시예 46]
5-에틸우라실 대신 5-이소프로필우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 496을 제조한다.
[실시예 47]
5-에틸우라실 대신 5-이소프로필-2-티오우라실을 사용하여 실시예 36에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 497을 제조한다.
[실시예 48]
5-에틸우라실 대신 5-시클로프로필우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 574를 제조한다.
[실시예 49]
5-에틸우라실 대신 5-시클로프로필-2-티오우라실을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 575를 제조한다.
[실시예 50]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 이소프로필 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 675를 제조한다.
[실시예 51]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 이소프로필 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 676를 제조한다.
[실시예 52]
클로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 시클로헥실 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 685를 제조한다.
[실시예 53]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 시클로헥실 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 686을 제조한다.
[실시예 54]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 시클로헥실메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 689를 제조한다.
[실시예 55]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-티오우라실 및 클로로메틸 시클로헥실메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 690을 제조한다.
[실시예 56]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-이소프로필우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 512를 제조한다.
[실시예 57]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-이소프로필-2-티오우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 513을 제조한다.
[실시예 58]
클로로메틸 에틸 에테르 대신 클로로메틸 펜에틸 에테르를 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 748을 제조한다.
[실시예 59]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 펜에틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 749를 제조한다.
[실시예 60]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 클로로메틸 4-메틸벤질 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 372를 제조한다.
[실시예 61]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 4-클로로벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 704를 제조한다.
[실시예 62]
[6-벤질-1-에톡시메틸-5-에틸우라실 (화합물 번호 472)의 제조]
염화 메틸렌 100ml에 5-에틸우라실 5.1g (40밀리몰) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 22ml (88밀리몰)을 질소 분위기하에서 부가하고 또 실온에서 40분간 교반한다. 이 혼합물에, 클로로메틸 에틸 에테르 4.1ml (88밀리몰) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 0.15g(0.4밀리몰)을 부가하고 또 환류하에서 15시간 동안 가열시킨다. 이어, 이 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 50ml에 조심스럽게 붓고 또 셀라이트를 통하여 여과한다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸로 부터 결정화시켜 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 6.4g (수율: 81%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 (2.1M)에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.2ml (4.4밀리몰)를 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 6ml에 부가하고, 여기에 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.40g (2.0밀리몰)을 15분간에 걸쳐 적가한다. -70 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 2ml에 용해된 벤즈알데히드 0.27g(2.6밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고 또 30분간 반응시킨다. 이 반응 혼합물에 초산 1ml을 부가하고, 실온에 방치하며 또 초산 에틸 30ml를 부가한다. 이 혼합물을 물 (3ml × 5) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키며 또 감압하에서 농축시킨다.
잔류물을 에탄올 10ml에 용해시키며, 20% 수산화 팔라듐/탄소 20mg을 부가하고 또 수소 분위기하의 55 ℃ 에서 하루 동안 교반한다. 여과에 의해 촉매를 제거한후, 이 반응 혼합물을 농축시킨다. 이 잔류물을 헥산으로 부터 결정화시켜 6-벤질-1-에톡시메틸-5-에틸우라실 0.28g (수율: 85%)을 수득한다.
[실시예 63]
벤즈알데히드 대신 3,5-디메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 62에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 474를 제조한다.
[실시예 64]
[1-부틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 (화합물 번호 252)의 제조]
디메틸포름아미드 60ml에 용해된 5-에틸우라실 5.6g (40밀리몰)의 용액에, 탄산 칼륨 5.5g (40밀리몰) 및 n-요오도부탄 2.3ml(20밀리몰)를 부가하고 또 120 ℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 디클로로메탄 및 염화암모늄 수용액 사이에 분포시키며, 또 유기층을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 30% 초산 에틸/헥산으로 용출시켜 1-부틸-5-에틸우라실 2.7g (수율: 69%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 2.8ml 에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 4.4 밀리몰 용액을 질소 분위기하의 -70 ℃ 에서 테트라히드로푸란 9ml에 용해된 1-부틸-5-에틸우라실 392mg (2.0밀리몰)의 용액에 적가하고 -70 ℃ 에서 70분간 교반한 다음 -25 ℃ 에서 5분간 더 교반한다. 이 혼합물을 다시 -70 ℃ 로 냉각시킨후, 테트라히드로푸란 3ml에 용해된 디페닐 디술피드 567mg (2.6밀리몰) 용액을 부가하고, 20분간 교반하며, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하며 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 흡착시키며, 10% 초산 에틸/헥산으로 용출시키며 또 헥산으로 부터 결정화시켜 1-부틸-5-에틸-6-페닐티오우라실 40mg (수율: 7%)을 수득한다.
[실시예 65]
5-에틸우라실 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신 5-에틸-2-티오우라실 및 벤질 클로로메틸 에테르를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 363을 제조한다.
[실시예 66]
5-에틸우라실, 클로로메틸 에틸 에테르 및 디페닐 디술피드 대신 5-에틸-2-티오우라실, 벤질 클로로메틸 에테르 및 3,3',5,5'-테트라메틸디페닐 디술피드를 각각 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방식으로 화합물 번호 364를 제조한다.
[실시예 67]
[5-(2-(E)-브로모비닐)-(에톡시메틸)-6-(페닐티오)우라실 (화합물 번호 270)의 제조]
디클로로메탄 50ml에 5-요오도우라실 4.76g (20밀리몰)을 현탁시키고 또 비스트리메틸실릴아세트아미드 11ml(45밀리몰)을 부가하고 또 실온에서 15분간 교반하여 균일한 용액을 형성시킨다. 이 용액에 클로로메틸 에틸 에테르 2.04ml (22밀리몰) 및 요오드화 테트라 n-부틸암모늄 60mg을 부가하고 또 환류하에서 3시간 동안 가열시킨다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 잔류물에 물을 부가하여 결정을 생성시키고 이것을 여과에 의해 수득한다. 이 결정을 뜨거운 메탄올로 세척하고 냉각 및 여과에 의해 회수하여 1-(에톡시-메틸)-5-요오도우라실 5.43g을 수득한다.
이어, 1-(에톡시메틸)-5-요오도우라실 1.184g(4밀리몰), 에틸 아크릴레이트 870μg (8밀리몰), 초산 팔라듐 45mg 및 트리에틸아민 0.6 ml를 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 70℃에서 5시간 동안 가열 및 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에 흡착시키고, 디클로로메탄/초산 에틸 (1:1 v/v)의 용액으로 용출시켜 소망하는 분획을 회수하고 이로부터 용매를 감압하에서 증발시켜 5-(2-(E)-카르보에톡시비닐)-1-(에톡시메틸)우라실 798mg을 결정으로 수득한다.
이어, 수산화 나트륨 0.16g (4.0밀리몰) 및 5-(2-(E)-카르보에톡시비닐)-1-(에톡시메틸)-우라실 0.54g (2.0밀리몰)을 물 8ml에 부가하고, 4.5시간 동안 교반하며, 1N 염산으로 중화시키고 또 디메틸포름아미드 10ml를 부가하여 균일한 용액을 수득한다.
이 용액에 탄산 칼륨 0.62g(4.5밀리몰)을 부가하고, 실온에서 5분간동안 교반하여 균일한 용액을 제조한 다음 N-브로모숙신이미드 0.36g(2.0밀리몰)을 부가하고 또 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 클로로포름 및 염화암모늄 수용액 사이에 분배시키며, 또 유기 층을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 또 20% 초산 에틸/헥산으로 용출시키며, 감압하에서 용매를 증발시켜 5-(2-(E)-브로모비닐)-(에톡시메틸)우라실 0.15g (수율: 28%)을 수득한다.
이어, 테트라히드로푸란 2.3ml에 용해된 리튬 디이소프로필아미드 1.22 밀리몰의 용액에, 테트라히드로푸란 1.7ml에 용해된 5-(2-(E)-브로모비닐)-1-(에톡시메틸)우라실 0.15g (0.56밀리몰)의 용액을 질소 분위기하의 -70℃에서 7분간에 걸쳐 부가하고 또 40분간 교반하며, 테트라히드로푸란 1ml에 용해된 디페닐디술피드 0.16g (0.73밀리몰)을 부가하고 또 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 또 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 흡착시키고 15% 초산 에틸/헥산으로 용출시켜 소망하는 분획을 수집하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 목적 화합물 11mg (수율: 5%, 융점: 143 내지 148℃)을 수득한다.
표 1에 나타낸 화합물 번호 35 내지 40, 42 내지 246, 248 내지 251, 253 내지 269, 271 내지 356, 367 내지 371, 373 내지 471, 473, 475 내지 484, 486 내지 495, 498 내지 511, 514 내지 573, 576 내지 674, 677 내지 684, 687, 688, 691 내지 703, 705 내지 747 및 750 내지 803은 상기 작업 실시예에 기술된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
[실시예 68]
[정제의 제조]
상기의 성분을 잘 혼합하고 직접적인 정제 제조 방법에 의해 정제를 제조한다. 각 정제는 중량이 100mg 이고 또 1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 10mg을 함유한다.
[실시예 69]
[분말 및 캡슐화된 약의 제조]
상기 분말 성분을 잘 혼합하여 분말 제제를 수득한다. 이렇게 수득한 분말 100mg을 5번 경질 캡슐에 장입시켜 캡슐화된 약을 수득한다.
[실시예 70]
[사람의 면역결핍 비루스 감염에 대한 억제 작용]
20mM의 헤페스 완충액, 10% 소 태아 혈청 및 캔타마이신 20μg/ml를 함유하는 RPMI 1640 DM 배지에서, 3×104MT-4 세포(HIV의 감염에 의해 파괴되는 사람의 T세포 클론)를 50%의 세포감염을 일으킬 것으로 기대되는 양인 100배량의 HIV로 감염시킨다. 감염 즉시, 디메틸 술폭시드내의 50mg/ml 샘플 용액을 사용하여 지정된 양의 샘플을 배지에 부가하고 또 세포를 37℃에서 배양한다.
감염된지 5일후, 생존하는 세포의 수를 세어 MT-4 세포의 50% 치사를 예방하기 위한 화합물의 농도를 결정한다. 이와 별도로, MT-세포를 HIV로 감염시키지 않은 외에는 상기와 동일한 방식으로 배양하여 MT-4 세포의 50%가 파괴되는 화합물의 농도를 결정한다.
양 실험의 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    상기식에서, R1이 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 시클로알킬; 알켄일; 알킨일; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬; 아릴티오 또는 아르알킬기이고; R2가 아릴티오; 알킬티오; 시클로알킬티오; 아리술피닐; 알킬술피닐; 시클로알킬술피닐; 알켄일; 알킨일; 아르알킬; 아릴카르보닐; 아릴카르보닐알킬 또는 아릴옥시기이거나; 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노 및 아실기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 기들이며; R3이 수소 원자; 메틸; 측쇄 알킬 또는 -CH2-Z-(CH2)n-R5기이고 이때 R5는 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시; 헤테로시클릭 카르보닐옥시; 포르밀옥시; 알킬카르보닐옥시; 시클로알킬 카르보닐옥시; 아르알킬카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 아지도; 알콕시카르보닐옥시; N-알킬카르바모일옥시; N-아릴카르바모일옥시; N-알킬티오카르바모일옥시; N-아릴티오카르바모일옥시; 알콕시; 아르알킬옥시; 측쇄 알킬; 시클로알킬 또는 아릴기; 할로겐 원자, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선정된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 R5로서 상술한 알콕시카르보닐옥시 내지 아릴기이고, Z는 산소, 황 원자 또는 메틸렌기이며 또 n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R4는 수소 원자, 알킬 또는 아르알킬기이며; X 및 Y는 서로 독립해서 산소 또는 황 원자이고, 단 R4및 Z가 각각 수소 원자 및 산소 원자이면 R5는 히드록시기가 아니다.
  2. 제1항에 따른 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 항비루스제.
KR1019900015478A 1989-09-29 1990-09-28 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제 KR0155168B1 (ko)

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