JPS61109720A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌｌよ立且旦１１ 本発明は抗ｆｉ瘍活性を有する新規な２′−デオキシ−
５−フルオロウリジン誘導体を、抗ｍｌＮ活性増強作用
を有する化合物と共に含有する新しい抗ｆｌ瘍剤に関す
る。

ｉ未立亘１ 本発明抗ｌｌ瘍剤において有効成分とする抗ｓＩＩ活性
を有する誘導体は文献未載の新規化合物である。

が　決しようとする　　点 本発明者等は２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの
抗腫瘍強化向上及び低毒性化を企てるべく鋭意検討を重
ねた結果、該２′−デオキシー５−フルオロウリジンの
３′位又は５′位を特定の、置換基を有しもしくは有さ
ないフェニル低級アルキル基で置換した新規な化合物の
合成に成功すると共に、該化合物が優れた抗腫瘍活性作
用を発揮し、しかもこの活性がある種のピリミジン誘導
体又はピリジン誘導体により著しく増強されることを見
い出した。

を　決するための手段 本発明は、一般式 （式中Ｒ１及びＲｅは一方がフェニル環上に低級アルキ
ル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有すること
のあるフェニル低級アルキル基を示し、他方が水素原子
又は低級アルカノイル基を示す　Ｒ３は水素原子、低級
アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基、フェノ
キシカルボニル基又はテトラヒドロフラニル基を示す） で表わされる２′−デオキシ−５−フルオロ９９９２１
１１体と、一般式 （式中Ｒ４は水素原子又は水酸基を、Ｒ５は水素原子、
アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ニトロ基、ホ
ルミル基又は低級アルキル基を、Ｒ６は水素原子又は水
酸基を示す〕で表わされるピリミジン誘導体及び一般式
〔式中Ｒ７は水素原子又はテトラヒドロフラニル基を示
す〕 で表わされるピリジン誘導体から選ばれた少なくとも１
種の化合物とを含有することを特徴とする抗腫瘍剤に係
る。

本明細書において低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を、低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を、またハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、沃素原子を夫々例示できる。

フェニル環上に低級アルキル基及びハロゲン原子から選
ばれる置換基を有することのあるフェニル低級アルキル
基としては、上記置換基の１〜３摺を有することのある
フェニル基と炭素数１〜６のアルキレン基例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、テ
トラメチレン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等とが結合したフェニルアルキル
基を例示できる。その具体例は次に示す通りである。

ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、
４−メチルベンジル、２−エチルベンジル、３−エチル
ベンジル、４−エチルベンジル、２−プロピルベンジル
、３−プロピルベンジル、４−プロピルベンジル、２−
ブチルベンジル、３−ブチルベンジル、４−ブチルベン
ジル、２−ｔ−プチルベンジル、３−ｔ−ブチルベンジ
ル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−ペンチルベンジル、
３−ペンチルベンジル、４−ペンチルベンジル、２−へ
キシルベンジル、３−へキシルベンジル、４−へキシル
ベンジル、２．３−ジメチルベンジル、２．４−ジメチ
ルベンジル、２．５−、ジメチルベンジル、２，６−ジ
メチルベンジル、３．４−ジメチルベンジル、３．５−
ジメチルベンジル、２．３．４−トリメチルベンジル、
２．４．５−トリメチルベンジル、２，３．５−トリメ
チルベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル、３゜
４．５−トリメチルベンジル、２．３−ジエチルベンジ
ル、２．４−ジエチルベンジル、２．５−ジエチルベン
ジル、２．６−ジエチルベンジル、２．４．６−）−ジ
エチルベンジル、２，４−ジブ０ピルベンジル、３，４
．５−トリエチルベンジル、３−メチル−４−エチルベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２
−フェニル−１−メチルエチル、１−（２−メチルフェ
ニル）エチル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２
−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフ
ェニル）エチル、１−（２，４−ジメチルフェニル）エ
チル、２−　（２，４−ジメチルフェニル）エチル、１
−　（２，４，６−トリメチルフエニル）エチル、２−
　（２，４，６−トリメチルフエニル）エチル、３−フ
ェニルプロピル、３−（４−メチルフェニル）プロピル
、４−フェニルブチル、４−（２−メチルフェニル）ブ
チル、５−フェニルペンチル、５−（３−メチルフェニ
ル）ペンチル、６−フェニルヘキシル、６−（４−メチ
ルフェニル）ヘキシル、２−フルオロベンジル、３−フ
ルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２．３−ジフ
ルオロベンジル、２．４−ジフルオロベンジル、２，５
−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−３−クロａベン
ジル、２−フルオａ−３−ブロモベンジル、２，６−ジ
フルオロベンジル、２．３．４−）−リフルオロベンジ
ル、２．４゜５−トリフルオロベンジル、２．３．５−
トリフルオロベンジル、２．４．ロートリフルオロベン
ジル、３．４．５−トリフルオロベンジル、１−（２−
フルオロフェニル）エチル、２−（２−フルオロフェニ
ル）エチル、３−（３−フルオロフェニル）プロピル、
４−（２−フルオロフェニル）ブチル、５−（２−フル
オロフェニル）ベンチ・ル、６−（３−フルオロフェニ
ル）ヘキシル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジ
ル、４−ブロモベンジル、２．３−ジブロモベンジル、
２−ブロモー３−フルオロベンジル、２−フルオロ−４
−ブロモベンジル、２．４−ジブロモベンジル、２゜５
−ジブロモベンジル、２．６−ジブロモベンジル、２．
３．４−トリブロモベンジル、２，４゜５−トリブロモ
ベンジル、２．３．５−トリブロモベンジル、２．４．
６−トリブロモベンジル、３．４．５−トリブロモベン
ジル、１−（２−ブロモフェニル）エチル、２−　（２
−ブロモフェニル）エチル、３−　（２−ブロモフェニ
ル）プロピル、４−（３−ブロモフェニル）ブチル、５
−（２−ブロモフェニル）ペンチル、６−　（４−ブロ
モフェニル）ヘキシル、２−クロロベンジル、３−クロ
ロベンジル、４−クロロベンジル、２゜３−ジクロロベ
ンジル、２．４−ジクロロベンジル、２．５−ジクロロ
ベンジル、２．６−ジクロロベンジル、２−ブロモー４
−クロロベンジル、２−フルオｏ−４−クロロベンジル
、２．３．４−トリクロロベンジル、２．４．５−トリ
クロロベンジル、２．３．５−トリクロロベンジル、２
゜４．６−トリクロロベンジル、３．４．５−トリクロ
ロベンジル、１−（４−クロロフェニル）エチル、２−
　（４−クロロフェニル）エチル、３−（２−クロロフ
ェニル）プロピル、４−　（４−クロロフェニル）ブチ
ル、５−（３−クロロフェニル）ペンチル、６−　（４
−クロロフェニル）ヘキシル、２−　（３，４−ジクロ
ロフェニル）エチル、２−ヨードベンジル、３−ヨード
ベンジル、４−ヨードベンジル、３．４−ショートベン
ジル、３゜４．５−トリヨードベンジル、２−（３−ヨ
ードフェニル）エチル、６−（２−ヨードフェニル）ヘ
キシル基等。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎮又は分枝鎖状ア
ルカノイル基を例示できる。

低級アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基とし
ては、ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−エト
キシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２．４−ジ
メトキシベンゾイル、３゜４．５−トリメトキシベンゾ
イル、４−エトキシベンゾイル、２−メトキシ−４−エ
トキシベンゾイル、２−プロポキシベンゾイル、３−プ
ロポキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、２゜
４−ジプロポキシベンゾイル、３，４．５−トリア０ボ
キシベンゾイル基等のｆｆ置換基して低級アルコキシ基
の１〜３１１を有することのあるベンゾイル基を例示で
きる。

テトラヒトフラニル基としては、２−テトラヒドロフラ
ニル又は３−テトラヒドロフラニル基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる化合物は、本発明者らが
新たに合成した新規化合物であり、下記反応工程式ａ−
ｄに示す方法により製造することができる。

〈ｋ応工程式ａ〉 〔式中Ｒ３は前記に同じ。Ｒ３及びＲ９は少なくとも一
方が水素原子であり他方は低級アルカノイル基又は保護
基を示す。Ｒはフェニル環上に低級アルキル基及びハロ
ゲン原子から選ばれる置換基を有することのあるフェニ
ル低級アルキル基を示すｓＲ’　　及びＲ２の一方は水
素原子又は低級アルカノイル基であり、他方は上記Ｒと
同−基を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。〕上記におい
てＲ８又はＲ９で示される保ｆｌ基には、下記の各基が
包含される。

（Ａ＞一般式 Ｓ 〔式中Ａｒはアリール基を示す〕 で表わされるトリアリール買換メチル基、類纂としては
、１１ｍｍとしてハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を有することのあるフェニル
基等の７リール基の３個で置換されたメチル基を例示で
きる。

（Ｂ）一般式 Ｃ式中Ｒ′は低級アルキル基及びｎは２又は３を示す〕 で表わされる環状エーテル残基。類纂の例としては、２
−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル
基等を例示できる。

（Ｃ）低級アルコキシメチル基。類纂としては、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ヘキシルオキシメチル基等
を例示できる。

（Ｄ）トリ低級アルキルシリル基。＋ｉ基としては、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を例示
できる。

本反応は、一般式（４）の化合物（化合物（４）という
、以下同様とする）にフェニル低級アルキルハライド（
ＲＸ）を反応させて、該化合物（４）の３′位又は５′
位の水素原子を目的とするＲ基に置換させ、次いで必要
に応じて脱保護基反応又は脱低級アルカノイル化反応を
行なって、化合物（５）を得るものである。

上記においてＲ基の導入反応は通常の脱ハロゲン化水素
反応の反応条件下に行なわれる。脱ハロゲン化水素剤と
しては、この種の反応に通常用いられている各種の塩基
性化合物をいずれも使用できる。その具体例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属や水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ゛金属
類等を挙げることができる。

上記反応は、無ｍｔｓでもあるいは溶媒の存在下でも行
なうことができる。ＷＩ媒としては通常の不活性溶媒を
いずれも使用でき、例えば水、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が有利に用いられる
。化合物（４）とフェニル低級アルキルハライド（ＲＸ
）との使用割合は、特に限定されず広い範囲から適宜選
択すればよいが、通常前者に対し後者を少な（とも等モ
ル量程度、好ましくは等モル量〜５倍モル量用いるのが
よい。反応温度も特に限定されず広い範囲から適宜選択
されるが、一般には０〜１００℃、好ましくは室！ｌ〜
８０’Ｃの範囲から選択されるのがよく、通常５〜６４
時間程度で反応は終了する。

上記反応によって得られる化合物が、その３′位又は５
′位に保護基を有する場合は、引続き該保護基の脱離反
応を行なうことにより、目的とする化合物（５）が得ら
れる。この脱保護基反応は、通常の酸加水分解反応に慣
用される適当な触媒、例えば塩酸、硫酸、過塩＊ａ等の
無機酸や罐駿、　　　′酢酸、プロピオン酸等の低級ア
ルカン酸、安ｍ香駿、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸等の有機スルホン酸等の有機酸の適当量を用いて、
通常溶媒中で実施される。溶媒としては、通常の不活性
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類１、酢酸、プロ
ピオン酸等の低級アルカンＷｉ等やこれらの混合溶媒を
用いることができる。反応温度は、特に限定されず広い
範囲から適宜選択すればよいが、通常０〜１００℃、好
ましくは空泡〜８０℃程度とすればよく、反応は３分〜
２０時間程度で終了する。尚、使用される酸としては通
常触ｔｓｆｆｉ〜過！！１ｎ程度、好ましくは過剰最程
度とするのがよい。

また上記反応工程式ａにおいて得られる化合物（５）中
３位、３′位及び５′位の少なくとも１つにアシル基を
有する化合物は、これを加水分解反応させることにより
、該アシル基のいずれか１つ又は全部を水素原子に変換
させ得る。この加水分解反応は通常の酸又はアルカリ加
・水分解の条件下に行なわれる。この際使用される触媒
としては、通常の酸又はアルカリ加水分解反応に用いら
れるものがいずれも使用できる。代表的なものとしては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等
の塩基性化合物及び塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を例示
できる。２等触媒の使用量は特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択すればよい。本反応は一般に溶媒中で有利に
進行し、この際使用される溶媒としては、通常の不活性
溶媒を広く使用できる。例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等の低級アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類やこれらの混合溶
媒等を有利に用いることができる。反応温度も特に限定
されず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常０〜１
００℃、好ましくは室温〜８０℃程度で反応を行なうの
がよい。本反応は３０分〜１０時間程度で終了する。

〈反応工程式ｂ〉 Ｃ式中Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。Ｒ１／及びＲ２′は
一方が上記Ｒ１で、他方が水素原子、低級アルカノイル
基又は保護基を示す、、Ｒ３ａは低級アルコキシ基を有
することのあるベンゾイル基又はフェノキシカルボニル
基を示す。〕本反応は、ピリミジン骨格の３位に所望の
アシル基（Ｗ１換もしくは無置換ベンゾイル基又はフェ
ノキシカルボニル基）を導入する反応（アシル化反応）
であり、通常の方法例えば酸クロライド法に従って実施
できる。該酸クロライド法によれば化合物（６）に７シ
ルハライド（Ｒ”　ａＸ＞を、脱酸剤の存在下、適当な
ｉ媒中で作用させることにより、目的とする化合物（７
）が収得される。

上記において脱酸剤としては例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどを使用できる。ＷｌｔｊＸとしては、例え
ばベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられる。

アシルハライドの用量は、化合物（６）に対し少なくと
も等モルｆｆｉ程度、好ましくは等モル〜３モル程度と
するのがよい。

反応濃度は通常−３０〜１００℃、好ましくは嘗ｍ〜８
０℃程度であり、２０分〜２０時間程度で反応は終了す
る。

尚上記反応において化合物（６）が、その３′位又は５
′位に遊離水酸基を有する場合は、これらの部位も３位
と同時にアシル化される。従って２等化合物の上記アシ
ル化に当っては、予め３′位又は５′位の水酸基を、保
護しておき、アシル化後、保護基のＩｌ！２ｐＨを行な
うのが好ましい。この保■基の尋人反応については後記
する。また該保護基のＩ２ｒ！反応は、前記反応工程式
ａの項で説明した方法と同様にして行ない稈る。

〈反応工程式Ｃ〉 ｒ） 〔式中Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、一方が水素原子、他方が前
記Ｒ基を示す。Ｒ１及びＲ２は一方が低級アルカノイル
基、他方が前記Ｒ基を示す。

Ｒ３は上記に同じ。〕 本反応によれば化合物（８）の３′位又は５′位遊離水
酸基を低級アルカノイル化することにより、化合物（９
）が得られる。この低級アルカノイル化反応には、通常
のアシル化反応方法、例えばｎクロライド法、酸無水物
法、混合Ｗ１無水物法、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド法ＣＤＣＣ法）等のいずれをも適用すること
ができ、特に酸無水物法及び酸クロライド法が有利に適
用される。

酸無水物法は、化合物（８）を適当な溶媒中、酸無水物
と共に加熱することにより実施される。

酸無水物としては、３′位又は５′位に導入すべきアシ
ル基に対応する酸の無水物を使用する。その具体例とし
ては例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等を
例示できる。之等の酸無水物は化合物（８）に対して少
なくとも等モル量、好ましぐは１〜３倍モル量程最熱い
られるのがよい。

溶媒としては各種の不活性？！ｙｔｓ、例えばピリジン
、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水
素、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、アセ
トニトリル等を使用できる。

反応濃度は通常−３０℃〜１００℃程度、好ましくは室
Ｓ〜８０℃程度とされ、約２０分〜２０時間で反応は終
了する。また上記反応は、塩基性化合物の存在下に有利
に行なわれる。該塩基性化合物としては、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の
第三級アミン類等の有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基性化合物を
例示できる。

酸クロライド法は、化合物（８）に低級アルカノイルハ
ライド（Ｒ３ａｘ）を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
で作用させることにより実施される。

該方法は前記反応工程式すに示したそれと同様にして行
ない得る。

上記反応工程式す及び反応工程式Ｃにおいて、試薬即ち
酸無水物又は酸ハライドの使用量を原料に対して少なく
とも２倍モル量とする時には、３′位又は５′位（０−
アシル体）と３位（Ｎ−アシル体）とが同時にアシル化
された化合物が得られる場合もあるが、この〇−及びＮ
−アシル体はＯ−アシル体又はＮ−アシル体と容易に分
離することができる。

（１０）　　　　　　　　　　　　＜１１）〔式中Ｒ１
及びＲ２は前記に同じ。Ａはトリ低級アルキルシリル基
及びＢは低級アルカノイル基を示す。またＲｌｎ及びＲ
２“は一方が前記Ｒ基で他方が上記Ａ基又は低級アルカ
ノイル基を示す。〕 上記によれば、化合物（１０）にビス−Ｎ１０−トリ低
級アルキルシリルアセトアミドを反応（トリアルキルシ
リル化反応）させて化合物（１１）を得、次いでこれに
２−低級アルカノイルオキシテトラヒドロフランを反応
（テトラヒドロフラニル化反応）させることにより、化
合物（１２）を収得できる。

トリアルキルシリル化反応は、適当な不活性溶媒３、例
えばジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセ
トニトリル等の溶媒中、約０〜１００℃、好ましくは室
温〜５０℃の温度下に３０分〜６時間を要して行なわれ
る。。上記においてビスーＮ、Ｏ−トリ低級アルキルシ
リルアセトアミドは、反応させるべき官能基１個に対し
て少なくとも当量、好ましくは１〜２倍当量となる量で
用いられるのがよい。

上記に引き続くテトラヒドロフラニル化反応は、上記と
同様の溶媒中、約Ｏ〜１００℃、好ましくは室温〜５０
℃の温度下に３０分〜６時間で行なわれる。２−低級ア
ルカノイルオキシテトラヒドロフランの使用量は原料に
対して少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル員
とするのがよい。

この反応はまた、反応系内に塩化第２錫（ＳｎＣＱ直）
、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸を通常原料
に対して約０．１モル以上存在させることにより有利に
進行する。また該テトラヒドロフラニル化反応において
、Ｒ１＃又はＲ２“がトリ低級フルキルシリル基である
化合物を用いる場合には、引き続き該トリ低級アルキル
シリル基の脱離反応を行なうことにより、目的とする化
合物（１２）が収得される。この脱離反応は、反応工程
式ａの項で述べた脱保ｙ１基反応と同様にして実施され
る。

かくして一般式（１）の化合物を収得する。得られる化
合物は通常の分離手段例えば再沈澱、再結晶、シリカゲ
ルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー
、ゲルクロマトグラフィー、Ｉ！和クロマトグラフィー
等により容易に単離精製される。

尚前記反応工程式ａ−ｄにおいて用いる出発原料化合物
は、例えば下記反応工程式ｅ−ｇに示す方法により得ら
れる。

く反応工程式ｅ〉 （Ｒ３ａは上記に同じ。Ｒ２Ｃは低級アルカノイル　基
及びＲ１は保護基を示す〕 化合物（１３）の低級アルカノイル化反応は、前記反応
工程式Ｃに示す化合物（８）のそれと同様にして行なわ
れる。より好ましくは、該反応は、５′位に導入すべき
低級アルカノイル基に対応する酸無水物を、化合物（１
３）に対して約１〜１．５倍モル量用い、反応工程式Ｃ
に示す酸無水物法と同様の不活性Ｗｊｔｓ中、−３０℃
〜８０℃程度の潤度条件下に約１〜６時間を要して行な
われる。

上記反応により５′位がアシル化された化合物（１４）
が主成分として得られ、副成分として３′位がアシル化
された化合物も得られる。

上記により得られる化合物（１４）は、次いでその３′
位水Ｗａ基の保護反応に供される。この保護反応は反応
工程式ａの項で説明した保護基を化合物（１４）の３′
位に導入するものであり、該保護基を導入するための試
薬としては前記一般式（Ａ）で表わされる保護基を与え
るトリアリール置換メチルパライト、前記一般式（Ｂ）
で表わされる保護基を与える下記一般式 ％式％（） （式中Ｒ′及びｎは一般式（Ｂ）におけるそれらに同じ
〕 で表わされる不飽和環状エーテル、低級アルコキシメチ
ルハライド及びトリ低級アルキルシリルハライドが用い
られる。

上記ハライドを利用する保護基導入反応は、前記反応工
程式ａに示した脱ハロゲン化水素反応と同様にして行な
われる。但し試薬量を化合物（１４）に対して１〜２倍
モル、好ましくは１〜１．５倍とし、反応温度を一３０
℃〜８０℃とするのがよい。

上記一般式（Ｂ′）で表わされる不飽和環状エーテルを
利用した保護基導入反応は、酸触媒の存在下、例えばＴ
ＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の非プロトン性不
活性溶媒中で行なわれる。

酸触媒としては臭化水素、塩化水素等のハロゲン化水素
酸や、塩化アルミニウム、弗化硼素、塩化亜鉛等のルイ
ス酸を使用できる。反応は試薬を化合物（１４）に対し
て１〜１．５倍モル量用い、−３０℃〜６０℃下に約２
〜５時間を要して行なわれる。

かくして得られる化合物（１５）の５′位低級アルカノ
イル基の脱離反応は、アルカリ加水分解条件下に行なわ
れる。該条件は触媒として塩基性化合物を用いる前記反
応工程式ａの項で説明した加水分解反応と同様である。

く反応工程式ｆ〉 〔式中Ｒ１は上記に同じ〕 上記によれば、化合物（１３）に直接保護基導入反応を
行なうことにより、５′位に保護基の導入された化合物
（１７）が得られる。この保護基導入反応は、反応工程
式ｅに示すそれと同条件下に行なわれる。

上記反応工程式ｅ及びｆに示す反応により、３′位又は
５′位のいずれか一方に低級アルカノイル基又は保護基
の導入された原料化合物を収得できる。

〈反応工程式Ｑ〉 〔式中Ａは前記に同じ〕 化合物（１８）のトリアルキルシリル化反応は、ビスー
〇、Ｎ−トリ低級アルキルシリルアセトアミドを化合物
（１８）に対して少なくとも３モル用いる以外は、反応
工程式ｄに示す化合物（１０）のトリアルキルシリル化
反応と同様にして行なわれる。

得られる化合物（１９）の３位のテトラヒドロフラニル
化反応及びこれに引き続く化合物（２０）の３′位及び
５′位トリ低級アルキシリル基の脱離反応は、いずれも
反応工程式ｄに示す各反応と同様にして行なわれる。か
くして３位にテトラヒドロフラニル基を有する化合物（
２１）が得られる。該化合物（２１）を上記反応工程式
ｅ及びｆに示す反応に従わせることにより、３位にテト
ラヒドロフラニル基を有し、３′位又は５′位のいずれ
か一方に低級アルカノイル基又は保ｆ！基の導入された
原料化合物を収得できる。

上記各式に示す反応により得られる原料化合物は、その
まま原料化合物として用いることもでき、また通常の方
法に従い反応系より分離して後、原料化合物として用い
ることもできる。

かくして得られる化合物（１）は、それ自体優れたｆ１
１癌作用を有し、しかも低毒性であり、例えば体ｍ減少
等の副作用も少な（、人及び動物の癌治療のための抗ｆ
ｌｆｆｉ剤として非常に有用である。

本発明は、該化合物（１）の制癌作用が、これを前記一
般式（２）で表わされるピリミジン誘導体及び（又は）
一般式（３）で表わされるとリジン誘導体と併用すると
きには、−ａ増強されることを見い出し完成されている
。

本発明において化合物（１）と併用される上記化合物（
２）及び（又は）化合物（３）は公知であるか又は公知
の方法（Ｔｒｌｖ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｃ、、７３゜７０４
　（１９５４））に準じて容Ｂに製造することができる
。

本発明抗腫瘍剤における化合物（１）と、化合物（２）
及び（又は）化合物（３）との配合割合は、２等化合物
の種類により若干異なるが、通常化合物（１）の１モル
に対して、化合物（２）及び（又は）化合物（３）を０
．１〜１０モル最程度とするのがよく、この併用により
、化合物（２）及び化合物（３）自体実質的に抗ｎｒｔ
ｒ活性を有しないにかかわらず、顕著に増強された抗ｔ
ｉｍ活性が発現され、しかも体重減少等の副作用が軽減
され、毒性も著しく弱められる。

本発明抗腫瘍剤は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、！！Ｊ４Ｒ剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟青剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として倒えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン義カリウム、ボニビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾ｎデンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖
、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる
。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、謁溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。火剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用でき
る。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で
例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、
軟質カプセル等に充填して調整される。注射剤として調
整される場合、乳剤、乳剤及びＦ！潤剤は殺菌され、−
かっ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成
形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアル
コール、マクロゴール、プロ　。

ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる
。なお、この場合等優性の溶液を着整するに充分な合の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医ＩＩ剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を＠薬製剤
中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲル
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色
ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロースミｓ体
、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等
を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき化合物（１）と化
合物（２）及び（又は）化合物（３）との量としては、
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医ｍ製
剤中之等化合物が総計で１〜７０ｍ！量％含有される量
とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内
、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直程内
投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常前
記配合割合で併用される化合物（１）の量が１日当り体
重１ｋｌｌｌ当り約０．５〜２０ＩＩ１ｇ程度とするの
がよい。該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

衷−ＪＬＪ 以下、本発明に用いる化合物（１）の製造例を挙げ、次
いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。

製造例１及び２ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジン（Ｒ’　＝Ｃｅ　Ｒ５ＣＨ２、Ｒ２−Ｒ３−Ｈ）
及び５′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオ
ロウリジン（Ｒ’　＝Ｒ３−Ｈ，Ｒ２−Ｃｓ　Ｒ５ＣＨ
２）の製造 水３５０１Ｑとジオキサン１００曽との混液に水酸化カ
リウム１１．４０を溶解し、室温撹拌下、２′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン１ｏ、ＯＱ及び臭化ベンジル
３．０ｍを加えた。この後２４時間おきに５％水酸化カ
リウム水溶液１００−と臭化ベンジル３．０−とを３回
加え、さらに−夜撹拌を続けた。反応溶液をエーテル２
００ｍＧで２回洗浄後、水層を６Ｎ−ＨＣＱで中和し約
２００四まで濃縮した。これを再び６Ｎ−ＨＣＱでｐＨ
約３−４にｆｆｌ整し、酢酸エチル１００−で２回抽出
した。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラムを用い、
クロロホルムへ２％メタノールークロロホルムで溶出し
３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジンに対応するフラクションを集め、濃縮し、エタノ
ールから再結晶して目的化合物３．５７ｇ（２６，１％
）を得た。

融　　点　　１３８〜１３９℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．８２　（ＩＨ，ｂｓ、−ＮＨ−１Ｄ２０添加で消
失）、 ８．２１　（ＩＨ，ｄｌＪ−７Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ）７．
３５　（５Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）６．１６　（ＩＨｌ
ｔ、Ｊ−６Ｈｚ１Ｇ＋　’　−Ｈ）５．２２　（ＩＨ，
ｂｓ、５’−ＯＨ，Ｄ２０添加で消失） ４、５４　（２Ｈ，Ｓ、　ＣＣＨ２） ４．２４−４．１９　（ＩＨ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）４
．０９−４．０６（ＩＨ，ｍ、Ｃａ’　　Ｈ）３．６５
−３．５３　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）２．５１　
２．１６（２８％ｍ、Ｃ２’　−Ｈ）元素分析値：　Ｃ
１ｓ　Ｈｌｙ　ＦＮ２０ｓとして計算値（％）：Ｃ５７
，１４：Ｈ５，０９：Ｎ８．３３ 実測値（％）：Ｃ５７，１２：Ｈ５，２８；Ｎ８．２４ ついで溶出した５′−〇−ベンジルー２′−デオキシー
５−フルオロウリジンに対応するフラクションを集め、
濃縮し、エタノールから再結晶して、目的化合物０．４
Ｃ１（２，９％）を得た。

融　　点　　１２９−１３０℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）δ：
１１．７６　（ＩＨｌｂｓ、−ＮＨ−１０２０添加で消
失） ７．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２，、Ｃｓ　　Ｈ）７．
３４　（５Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）６．１５　（１Ｈ，
ｔＳＪ−７Ｈｚ、Ｃ１’　−Ｈ）５．３３　（Ｉ　Ｈ，
ｂｓ、３’−０Ｈ１０２０添加で消失） ４、．５５　（２Ｈ，Ｓ、（ＩＩ？ｃ旦２−）４．３４
−４．１６　（Ｉ　Ｈｌｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）４．００
−３．８９　（ＩＨ，ｍ、Ｃｍ　’　　Ｈ）３．６９−
３．６３　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）２．１４　（
２Ｈ，ｔｌＪ−６Ｈ２％Ｃ２’　　Ｈ）元素分析１ｔ［
：　Ｃ＋　６　Ｈ＋　ｖ　ＦＮ２０５として計算値（％
）：Ｃ５７，１４：Ｈ５，０９；Ｎ８．３３ 実ｍ値（％）：Ｃ５７，２９：Ｈ５，３０：Ｎ８．２６ 製造例３及び４ ３’　−０−（４−りｏＯベンジル）−２’−デオキシ
−５−フルオロウリジン（Ｒ２−Ｒ３−Ｈ，Ｒ１−４−
クロロベンジル基）及び５’　−０−（４−クロロベン
ジル）−２′−デオキシー５−フルオロウリジン（Ｒ１
−Ｒ３−Ｈ，Ｒ２−４−りロロベンジル基）の製造 水１５０１１１Ｇとジオキサン４０ｍ＋ｆ２との混液に
、水酸化カリウム４．ＯＱを溶解し、室温撹拌下、２′
−デオキシ−５−フルオロウリジン２．００ｑと４−ク
ロロベンジルクロリド５．５ｇとを加えた。２日後製造
例１及び２と同様に後処理し、シリカゲルカラムを用い
、クロロホルム−２％メタノール−クロロホルムで溶出
し、３’　−〇−（４−クロロベンジル）−２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンに対応するフラクションを
集め、濃縮して目的化合物０．５０１；ｌ　（１７％）
を得た。

融点１９６−１９８℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．８１　（ＩＨ，ｂｓ、−ＮＨ−１０２０添加によ
り消失）、 ８．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ１，Ｃｓ　−Ｈ）７．
３８　（４Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）６．１４　（ＩＨｌ
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｃｓ　’　−Ｈ）５．２１　（ＩＨ，
ｂｔ、Ｊ−５Ｈｚ、５’　−ＯＨ。

Ｄ２０添加により消失） ４、５３　（２Ｈ，Ｓ、　＜Ｉ）−ＣＲ２−）４．２３
−４．１４　（ＩＨ，ｍ、Ｃ３’　−Ｈ）４．１０−４
．０３　（ＩＨ，ｍ１Ｃｔ　’　−Ｈ）３．７１　３．
５８　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）２．４１−２．０
２　＜２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　−Ｈ）元素分析！ｔｌ：Ｃｔ
　ｅ　Ｈ＋　ｓ　ＣＱ　ＦＮ２０５として計ｎｆ！！（
％）：Ｃ５１，８３：Ｈ４，３５：Ｎ７．５６ 実泗値（％）：Ｃ５１，８２：Ｈ４，６０：Ｎ７．４１ ついで溶出した５’　−０−（４−クロロベンジル）−
２′−デオキシ−５−フルオロウリジンに対応するフラ
クションを集め、濃縮して粉末状の目的物質０．１２ｇ
（４，０％）を得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．７９　（ＩＨ，ｂｓ、−ＮＨ−１０２０添加によ
り消失）、 ７．９１’（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２，Ｃｓ　　Ｈ）７．
３８　（４Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）６．１３　（１Ｈ，
ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃｔ　’　−Ｈ）５．３３　（ＩＨ，
ｂｓ、３’　　ＯＨ，０２０ＦＭ加で消失） ４．５３　（２Ｈ，ｓ、　　Ｏｃ旦２−）４．３８　４
．２１　（ＩＨｌｍ、Ｃａ　’　−Ｈ）４．０４　３．
８２　（ＩＨ，ｍ、Ｃａ　’　　Ｈ）３．７８−３ニア
４　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）２．２５　１．９８
　（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　−Ｈ）元素分析値：Ｃ＋ｓＨ盲
５ｃＱＦＮ２０ｓとして計算値（％）：Ｃ５１，８３：
Ｈ４，３５Ｎ７．５６ 実測値（％）：Ｃ５１，７３：Ｈ４，８０：Ｎ７．９７ 製造例５ ２′−デオキシ−５−フルオＯ−３’　−（２−メチル
ベンジル）ウリジン（Ｒ２−Ｒ３−Ｈ，Ｒ１−２−メチ
ルベンジル基）の製造水３３四とアセトニトリル１６−
との混液に、水酸化カリウム１．１４ａを溶解し、室温
撹拌下、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン１．０
０Ｑと〇−臭化メチルベンジル１．５０ｇを加えた。

その後製造例１及び２と同様に後処理して、目的化合物
０．２９ａ　（２０％）を得た。

融　点：１１４−１１６℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．７９　（ＩＨ，ｂｓｌ−ＮＨ−１Ｄ２０添加によ
り消失）、 ８．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ）７．
３０−７．１７　（４Ｈ，ｍ、フェニル−Ｈ）６、　１
　１　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ＋　　’　　−Ｈ
）５．１９　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、５’　　−０
Ｈ１０２０添加により消失） ４、４５　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ？ｃ旦２−）４．２２−４
．０２　（２Ｈ，ｍ１ Ｃ’３．０４’　　Ｈ） ３．６６−３．６２　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　−Ｈ）２
．２９−２．２１　（５Ｈ，ｍ、Ｃ２’　　ＨとＣＨｓ
　） 元素分析値：　Ｃ＋　ｙ　Ｈｌｅ　ＦＮ２０５として計
算ＩＩ（％）：Ｃ５８，２８；Ｈ５，４６Ｎ７．９９ 実測値（％）：Ｃ５８，１２：Ｈ５，６４；Ｎ８．０１ 製造例６ 製造例５と同様にして下記化合物を得た。

３’　−０−（４−メチルベンジル）−２’−デオキシ
−５−フルオロウリジン（Ｒ２−Ｒ３−ＨＳＲ’　−４
−メチルベンジル基〕収　　率　　２１％ 融　　点　　１　７８−１８０℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．８１　（１）−１，、ｂｓｌ−ＮＨ−１ＤｚＯ添
加により消失）、 ８．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２，Ｃ６−Ｈ）７．３
０−７．１３　（４Ｈ，ｍ、フェニル−Ｈ）６．１２　
（１８％　ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ＋　’　　−Ｈ）５．１
７　（１Ｈ１ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、５’　　−ＯＨ。

０２０添加により消失） ４．２０−４．０１　（２Ｈ，ｍ。

Ｃ３’、ＣＡ’−Ｈ） ３．６５−３．６０　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　　Ｈ）２
．２９−２．１２　（５Ｈ，ｍＳＣ２’　−ＨとＣＨ３
） 製造例７ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロ−
３−フェノキシカルボニルウリジン（Ｒ’　−Ｃｓ　Ｒ
５ＣＨ２、Ｒ２−Ｈ。

Ｒ３，＝フェノキシカルボニル〕の製造３′−〇−ベン
ジルー２′−デオキシー５−フルオロウリジン０．５０
Ｇｌのジオキサン２０舗溶液にトリメチルクロロシラン
０．３８１１Ｑとトリエチルアミン１．０４−とを加え
、室温で２時間撹拌した後、６０℃で３０分放置した。

ついでフェノキシカルボニルクロリド０．４００とトリ
エチルアミン１．００ｍ２とを加え、さらに６０℃で３
時間放置した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル５０Ｉ
ＩＩＱにｗｊＷｉシ、飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル
層を分取した。これを濃縮し、残渣をメタノール３０Ｉ
１ｇに溶解した。ここに酢酸０．５−を加え、−夜装置
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用い、クロロ
ホルムへ２％メタノールークロロホルムで溶出して目的
化合物０．５Ｅｌ（８６％）を得た。

市　　点　　１１０−１１２℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　）δ： ８．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ１０ｓ−Ｈ）、７．
３４−７．２２　（１０８１ｍ、　フェニル−Ｈ）６、
　２７　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ、　　Ｃ＋　　
’　　−Ｈ）４．２６−４．１７　（２Ｈ，、ｍ。

Ｇｓ’、ｔ’　　Ｈ） ３．９５　３．６０　（２Ｈ，ｍ、Ｃｓ　’　　−Ｈ）
２．６３−１．９８　（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　　−Ｈ）元
素分析ｔｉ：ｃ２３Ｈ２言ＦＮ２０７として計ｆ［（％
）Ｃ６０，５３：Ｈ４，６４：Ｎ６．１４ 実測値（％）Ｃ６０，６０：Ｈ４，７２；Ｎ６．０８ 製造例８ ３′−〇−ベンジルー３−ベンゾイルー２′−デオキシ
−５−フルオロウリジン（Ｒ１−Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ２、
Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３−Ｃ６８５Ｇｏ）の製造 ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジン０．５０Ｇ＋のジオキサン２０Ｉ！１１２溶液に
トリメチルクロロシラン０．７５１１２とトリエチルア
ミン２．ＯＯｍを加え、至瀉で２時間撹拌した後、６０
℃で３０分間放置した。次いで臭化ベンゾイル０．４２
ｏとトリエチルアミンｉ、ｏｏｍとを加え、更に６０℃
で１時間放置した。溶媒を留去し、残渣＝を酢酸エチル
５０ＩＩ１２に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル届を分取し、Ｉ！縮し、残渣をメタノール３０ｍＧ
にｗｊ解し、ここに酢１！！０．５ｗＪを加えて室温で
一夜放置した。

溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムを用い、クロロ
ホルム〜２％メタノールークロロホルムで溶出して、粉
末状の目的化合物０．３５ｇ（５４％）を得た。

融　点　−（ガラス状粉末） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）δ：８．１９
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２１Ｃ６−）１）４．４６　（
２Ｈ，Ｓ、（Ｊ５ｃｓ−＋ｔ　＞４．２４−４．１２　
（２Ｈ，ｍ。

０３’、Ａ’−Ｈ） ３．９２　３．５６　（２Ｈ，ｍ％Ｃｓ　’−Ｈ）２．
６０−１．９６　（２Ｈ１ｍ、Ｃ２’　−Ｈ）製造例９ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー３−（４−プロ
ポキシベンゾイル）−５−フルオロウリジン（Ｒ’　＝
Ｃｅ　Ｒ５ＣＨ２、Ｒ２−Ｈ，Ｒ３−４−プロポキシベ
ンゾイル〕の製造 製造例８と同様にして目的化合物を得た。

収　　率　　６５％ 融　点　−（ガラス状粉末） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）δ：８．１９
　（ＩＨｌｄ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｃｓ　−Ｈ）７．８５　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

６、　２５　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ、　　Ｃ＋
　　’　　−Ｈ）４、４４　（２Ｈ，Ｓ、　＜Ｉ）−Ｃ
Ｈ２）４．２０−３．５５　（６Ｈ，ｍ。

Ｃ＠’＊直１．、Ｉ　　）（。

−ＣＨａ　Ｃ旦２Ｏ−） ２．５７−１．５８　（４Ｈ，ｍ、Ｃ２’　−Ｈ１ＣＨ
８ＣＨ２ＣＨ２０） ０．９９　（３）１．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ。

ＣＨ３ＣＨ２） Ｔ１造例１０ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー３−（２−テト
ラヒドロフラニル）−５−フルオロウリジン（Ｒ’　”
Ｃｓ　Ｒ５ＣＨ２、Ｒ２−Ｈ，Ｒ３−２−テトラヒドロ
フラニル〕の製造 ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジン０．４００の吃ｎジクロロメタン３０−懸八液に
、室温撹拌下、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０．５４ｇを加えた。４時間後、２−アセトキ
シテトラヒドロフラン０．２０Ｇと塩化第二錫０．０５
ｍＧの乾燥ジクロロメタン０．５１１１Ｑ溶液を加え、
さらに１．５時間撹拌した。次いでトリエチルアミン１
．０Ｏ１ｌＩＱを加えて中和し、水洗した。ジクロロメ
タ２層を濃縮し、残渣をメタノール２０１１Ｇに溶解し
、ここに酢酸１．０鵬を加えて４０℃で３時間、放置し
た。

溶媒を留去し、残漬をシリカゲルカラムを用い、クロロ
ホルムへ４％メタノールークロロホルム、で溶出して油
状の目的化合物０．３７０　（７７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ９ｓ　）δ： ８．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｃｓ　　Ｈ）７．
３０　（５Ｈ１ｓ、フェニル−Ｈ）６．２６　（ＩＨ，
ｂｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ＋　’　−Ｈ）４．３９−３．５
０　（７Ｈ，ｍ。

０３′、ム’　＊　５　’　−Ｈｓ　Ｃ５’　−０Ｈ１
計算値（％）Ｃ５９，１１；Ｈ５，７ＯＮ６．８９ 実測値（％）Ｃ５９，０２：Ｈ６，１１Ｎ６．７８ 製造例１１ ５′−〇−アセチルー３′−〇−ベンジル−３−ベンゾ
イル−２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（Ｒ’　
＝Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ２、Ｒ２＝ＣＨ８Ｇｏ、Ｒ’　＝Ｃ
ｓ　Ｈｓ　Ｇｏ）の製造５′−０−アセチル−３′−〇
−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウリジン０
．２００のジオキサン１〇四溶液に塩化ベンゾイル０．
２９０とトリエチルアミン０．７３１１０とを加え、８
０℃で２時間放置した。ｒＢｔｓを留去した後、残渣を
酢ｎエチル５０−に溶解し水洗した。酢酸エチル居を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムを用い、クロロホルムで溶出して油状の目的
化合物０．２０Ｑ（７８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δニ ア、９５−７．２７　（１１Ｈ，ｍ、フェニル−Ｈｌｏ
ｓ−Ｈ）　　、 ６．２０　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃｔ　　’　　
　Ｈ）４．２３−４．０８　　（４８Ｓ　ｍ。

Ｃ３’　　ｅＡ’　　ｅ％　　　Ｈ） ２．６０−２．０５　　（５Ｈ，ｍ、０２　’　　−Ｈ
ｌＣＯＣＨｓ　　） 元素分析値：　Ｃ２！Ｉ　Ｒ２ｓ　ＦＮ２０ｒ　トシＴ
。

計算値（％）Ｃ６２，２４：Ｈ４，８０：Ｎ５．８１ 実測値（％）Ｃ６２，３４：Ｈ５，０６：Ｎ５．７７ 製造例１２ ３′−〇−ベンジルー５′−〇−７セチルー２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン（Ｒ’　＝Ｃｓ　Ｈｓ　Ｃ
Ｈｔ　、Ｒ”　−ＣＨ３Ｇｏ、Ｒ３−Ｈ）の製造 ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジン３．９５ｃ＋のピリジン３０１１２溶液に、無水
群ｆｆ１３．３３四を加え、４０℃で一夜放賀した。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル３０戒に溶解し、水１５
戒で２回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、Ｑ縮し、シリカゲルカラムを用いクロロホル
ムで溶出して目的化合物３．６２ＣＪ　（８１，５％）
を得た。

融　　点　　８７−８８℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）δ：
１１．８６　（ＩＨ，ｄｌＪ−４Ｈｚ、　−ＮＨ−１Ｄ
ｅＯ添加で消失） ７．９３　（ＩＨｌｄ、Ｊ−７ＨｚＳＣｓ　−Ｈ）７．
３５　（５Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）６．１５　（ＩＨ，
ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ＋　’　−Ｈ）４．３２−４．２０
　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ３’　ｅ　　’　＊　５　’　−Ｈ）２．３９−２．
２８　　（２Ｈ１ｔ、Ｊ−６Ｈｚ１Ｃ２’−Ｈ） ２．０４　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＯＣＨ３）元素分析値：Ｃ
＋　ｓ　Ｈ＋　ａ　ＦＮ２０Ｂとして計算値（％）Ｃ５
７，１４：Ｈ５，０６Ｎ７．４０ 実測値（％）Ｃ，５６，９９：Ｈ５，２２Ｎ７．３７ 製剤例１ ５−メルカプト−２，４−ジヒ ドロキシピリミジン　　　　　　　２０ｍａ２′−デオ
キシー３’　−０− ベンジル−５−フルオロウリ ジン　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　１０ｍＧ結
晶セルロース　　　　　　　　　６７ｍａｍミステアリ
ングネシウム　　　　　３ｍＱ上記上記側合で１カプセ
ル当たり２５０ｍｇのカプセル剤を調整する。

製剤例２ ２．４−ジヒドロキシピリミジン　　１０ｍ０２′−デ
オキシ−３’　−０− ベンジル−３−ベンゾイル−５ 一フルオロ　ウリジン　　　　　　　２０ｍＱ乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０７ｍａ
結晶セルロース　　　　　　　　　　６０ｍＱステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　３ｆｆｌ上記配合割合で
１カプセル当たり２００ｍａのカプセル剤を調整する。

製剤例３ ５−クロロ−２，４，６− ドリヒドロキシピリミジン　　　　１０ｒｒ１３′−〇
−ベンジルー２′− デオキシ−５−フルオロ−３ 一フェノキシカルボニルウリジン　１０ｍＱ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉａｏｍｃ＋コー
ンスターチ　　　　　　　　２９０ｍｇ−ヒドロキシプ
ロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　１０ｍａ上記上記
側合で１包当たり５００ｍａの顆粒剤を調整する。

製造例４ ５−クロロ−４，６−シヒ ドロキシピリミジン　　　　　　　２０ｍａ２′−デオ
キシー３′−〇 一ベンジルー３−（２−テ トラヒドロフラニル）−５ −フルオロウリジン　　　　　　　１０ｍ。

マク０ゴール３００　　　　　　５００ｍｃ＋注射用蒸
溜水　　　　　　　　　　道母上記配合割合で１アンプ
ル当たり５四の注射用剤を調整する。

製剤例５ Ｎ−（２−テトラヒドロフ ラニル）−２，４−ジヒド ロキシピリジン　　　　　　　　　　１０ａ５’　−０
−（４−クロロベ ンジル）−２′−デオキシ −５−フルオロウリジン　　　　　　１０ａ乳　　　　
　！Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
ａコーンスターチ　　　　　　　　　　２４゜結晶セル
ロース　　　　　　　　　　２５ｇメチルセルロース　
　　　　　　　１．５ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　１ｇＮ−（２−テトラヒドロフラニル）−２，
４−ジヒドロキシピリジン、５’　−０−（４−り０ロ
ベンジル）−２′−デオキシ−５−フルオロウリジン、
乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを十分混合し
、メチルセルロースの５％水溶液で顆粒とし、２００メ
ツシユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を
２００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウム
と混合して錠剤にプレスし、経口使用のための錠剤１０
００錠を得る。

薬理試験例工 ＩＣＲ系マウスに腹水として継代したザルコーｖ（Ｓａ
ｒｃｏｍａ）−１８０を、生理食塩水で希釈して１匹当
り２Ｘ１０’ｌｊとなる量を同系マウスの背部皮下に移
植し実験に供した。１１ｍ移植２４時間後より１日１回
、７日間、５％アラビアゴムで懸濁させた薬剤を連日経
口投与した。

腫瘍移植１０日目に背部皮下の固型癌を摘出し、ｍｌＩ
ｍｍｔ−ｗ定ｔ、、、薬剤投与群（７）ｆｉ１重ｆｆｌ
　（Ｔ）と薬剤未投与の対照群の！ｌ瘍ｍ１ｉ（Ｃ）と
の比（Ｔ／Ｃ）を求め、薬剤投与量と類比（Ｔ／Ｃ）の
用量−反応曲線よりＴ／Ｃが０．５となる５０％腫瘍抑
制用ｆｆｉ（ＥＤ５０ｍりを求めた。

供試薬剤として化合物（１）又は他の２′−デオキシ−
５−フルオロウリジン誘導体を単独で抗腫瘍剤として用
いた場合を第１表に示す。

Ｍ１表 薬理試験■ 上記薬理試験工において供試薬剤として、化合物（１）
又は公知の抗ＩＩＭ剤有効成分化合物（ＦＴ−２０７，
１−（２−テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル
）を単独で用いるか或は之等の夫々と下記化合物（２）
又は化合物（３）とをモル比で１：１となる割合で併用
した配合剤を用いた結果を下記第２表に示す。尚各表中
化合物（１）は、前記第１表におけるＮｏ、で表示した
。

また化合物（２）及び化合物（３）は以下の略号で表示
する。

〈化合物（２）〉 Ａ−２，４−ジヒドロキシピリミジン Ｂ・・・５−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン Ｃ・・・５−メチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン Ｄ−・・５−メルカプト−２，４−ジヒドロキシピリミ
ジン Ｅ・・・５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン Ｆ・・・５−プロモー２．４−ジヒドロキシピリミジン Ｇ−５−ヨード−２，４−ジヒドロキシピリミジン Ｈ・−４，６−ジヒドロキシピリミジン■・・・５−ク
ロロ−４，６−ジヒドロキシピリミジン Ｊ−５−プロモー４，６−ジヒドロキシピリミジン Ｋ・・・５−ニトロ−４，６−ジヒドロキシピリミジン Ｌ−５−メチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン Ｍ・−２，４，６−ドリヒドロキシピリミジンＮ・・・
５−メチル−２，４，６−ドリヒドロキシビリミジン ０・・・５−クロｏ−２，４，６−ドリヒドロキシビリ
ミジン Ｐ−５−プロモー２．４．６−ドリヒドロキシピリミシ
ン Ｑ−５−二トロー２．４．６−ドリヒドロキシピリミジ
ン Ｒ・・・５−ホルミル−２，４，６−ｔ−ジヒドロキシ
ピリミジン く化合物（３）〉 Ｓ・・・２．４−ジヒドロキシピリジン■・・・Ｎ−（
２−テトラヒドロフラニル）−２゜４−ジヒドロキシピ
リジン 第　　２　　表 上記第１表及び第２表より、本発明に用いる化合物（１
）は、それ自体優れた抗腫瘍活性を有しており、しかも
これを化合物（２）又は（３）と併用する時には抗腫瘍
活性が著しく増強されることが明らかである。

（以　上） 手続補正書（鱈） 昭和５９年１２月１９日 特許庁長官　　志賀　学　　　殿 ２・発明０名称　抗、瘍剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１　Ｃ代）補正の内容 （１）　　明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を別
紙の通に訂正する。

（２）　　明細書第６頁に記載の一般式（３）を次の通
９訂正する。

「 Ｈ Ｒ？ 」 （３）　　明細書第７３頁第１３行（最下行）に「・・
・ピリジン」とあるを次の通り訂正する。

「・・・ピリジン（化合物ＳｏＮ位が２−テトラしドロ
フラニル基で置換されたもの」 （以　上） 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は一方がフェニル環上に低級アル牛
ル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有すること
のあるフェニル低級アル中ル基を示し、他方が水素原子
又は低級アルカノイル基を示す。Ｒ３は水素原子、低級
アルコ牛シ基を有することのあるベンリイル基、フェノ
＋ジカルボニル基又はテトラしドロフラニル基を示す〕 で表わされる２−ヂオ牛シー５−フルオＯウリジン＾５
導体と、一般式 〔式中Ｒ４は水素原子又は水酸基を　Ｂ５　は水素原子
、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ニド０基、
ホルミル基又は低級アル牛ル基を、Ｒ６は水素原子又は
水酸基を示す〕で表わされるじり三ジン誘導体及び一般
式〔式中Ｒ７は水素原子又はテトラヒト０フラニル基を
示す〕 で表わされるとリジン誘導体から選ばれた少なくともＩ
ＦＩＩの化合物とを含有することを特徴とする抗ｆｉ瘍
剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は一方がフェニル環上に低級ア
   ルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有する
   ことのあるフェニル低級アルキル基を示し、他方が水素
   原子又は低級アルカノイル基を示す。Ｒ＾３は水素原子
   、低級アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基、
   フェノキシカルボニル基又はテトラヒドロフラニル基を
   示す〕 で表わされる２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘
   導体と、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４は水素原子又は水酸基を、Ｒ＾５は水素原
   子、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ニトロ基
   、ホルミル基又は低級アルキル基を、Ｒ＾６は水素原子
   又は水酸基を示す〕で表わされるピリミジン誘導体及び
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾７
   は水素原子又はテトラヒドロフラニル基を示す〕 で表わされるピリジン誘導体から選ばれた少なくとも１
   種の化合物とを含有することを特徴とする抗腫瘍剤。