JPS62234020A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星東上五■里方！ 本発明は抗腫瘍活性を有する２′−デオキシ−５−フル
オロウリジン誘導体を、抗腫瘍活性増強作用を有する化
合物と共に含有する新しい抗腫瘍剤に関する。

が　決しよ　とする間　ぐ 本発明者等は２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの
抗腫瘍強化向上及び低毒性化を企てるべく鋭意検討を重
ねた結果、該２′−デオキシー５−フルオＯウリジンの
３′位又は５′位をアルコキシ基又は低級アルケニルオ
キシ基で置換した化合物の抗腫瘍活性はピリジン誘導体
により著しく増強されることを見い出した。

ｏｌ　　苧を解°するための手 本発明は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は夫々水素原子、炭素数１〜１０の
アルキル基又は低級アルケニル基を示し、Ｒ３は水素原
子又はベンゾイル基を示す。但しＲ１及びＲ２は一方が
水素原子で、他方が水素原子以外の基を示すものとする
。〕 で表わされる２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘
導体と、一般式 〔式中Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はニ
トロ基を示す。〕 で表わされるピリミジン誘導体及び／又は一般式〔式中
Ｒ５はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体とを含有することを特徴と
する抗腫瘍剤に係る。

本明細書において低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を、アルキル基としては、例えば
上記低級アルキル基の伯に、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デカニル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を、低
級アルケニル基としてはビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−
ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−へキセ
ニル基等の直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基を、またハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素原子を
夫々例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルカノイル基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる化合物のうちＲ１が低級
アルケニル基以外のものでおる化合物は、特開昭６０−
６１５９１号公報に記載された公知の化合物であり、上
記文献に従い製造できるが、ざらに下記反応工程式ａ−
ｂに示す方法により製造することができる。

〔式中Ｒ３は前記に同じ。Ｒ６及びＲ７は少なくとも一
方が水素原子であり他方は低級アルカノイル基又は保護
基を示す。Ｒはアルキル基又は低級アルケニル基を示す
。Ｒ１及びＲ２ａの一方は水素原子又は低級アルカノイ
ル基であり、他方は上記Ｒと同−基を示す。Ｘはハロゲ
ン原子を示す。〕 上記においてＲ６及びＲ７で示される保護基には、下記
の各基が包含される。

（Ａ＞一般式 ％式％（） （式中Ａｒはアリール基を示す〕 で表わされるトリアリール置換メチル基。該基としては
、置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基
等のアリール基の３個で置換されたメチル基を例示でき
る。

（Ｂ）一般式 〔式中Ｒ′は低級アルキル基及びｎは２又は３を示す〕 で表わされる環状エーテル残基。該基の例としては、２
−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル
基等を例示できる。

（Ｃ）低級アルコキシメチル基。該基としては、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ヘキシルオキシメチル基等
を例示できる。

（Ｄ）トリ低級アルキルシリル基。該基としては、トリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を例示で
きる。

本反応は、一般式（４）の化合物（化合物（４）という
、以下同様とする）にアルキルハライド又は低級アルケ
ニルハライド（ＲＸ）を反応させて、該化合物（４）の
３′位又は５′位の水素原子を目的とするＲ基に置換さ
せ、次いで脱保！ｉ！基反応を行なって、化合物（５）
を得るものである。

上記においてＲ基の導入反応は通常の脱ハロゲン化水素
反応の反応条件下に行なわれる。脱ハロゲン化水素剤と
しては、この種の反応に通常用いられている各種の塩基
性化合物をいずれも使用できる。その具体例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属や水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類
等を挙げることパできる。

上記反応は、無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行な
うことができる。溶媒としては通常の不活性溶媒をいず
れも使用でき、例えば水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
＞、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が有利に用いられる。化
合物（４）とアルキルハライド又は低級アルケニルハラ
イド（ＲＸ）との使用割合は、特に限定されず広い範囲
から適宜選択すればよいが、通常前者に対し後者を少な
くとも等モル同程度、好ましくは等モル量〜５倍モル量
用いるのがよい。

反応温度も特に限定されず広い範囲から適宜選択される
が、一般にはＯ〜１００”Ｃ１好ましくは空温〜８０’
Ｃの範囲から選択されるのがよく、通常５〜６４時間程
時間段応は終了する。

上記反応によって得られる化合物が、その３′位又は５
′位に保護基を有する場合は、引続き該保護基の脱離反
応を行なうことにより、目的とする化合物（５）が得ら
れる。この脱保護基反応は、通常の酸加水分解反応に慣
用される適当な触媒、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の
無機酸や蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の低級アルカン酸
、安息６香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等
の有機スルホン酸等の有機酸の適当量を用いて、通常溶
媒中で実施される。溶媒としては、通常の不活性溶媒、
例えば水、メタノール、エタノール、インプロパツール
等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ルベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸、プロピオン酸
等の低級アルカン酸等やこれらの混合溶媒を用いること
ができる。反応温度は、特に限定されず広い範囲から適
宜選択すればよいが、通常Ｏ〜１００’Ｃ１好ましくは
空温〜８０℃程度とすればよく、反応は３分〜２０時間
程度で終了する。尚、使用される酸としては通常触媒量
〜過剰量程度、好ましくは過剰量程度とするのがよい。

また上記反応工程式ａにおいて得られる化合物（５）中
３位、３′位及び５′位の少なくとも１つにアシル基を
有する化合物は、これを加水分解反応させることにより
、該アシル基のいずれか１つ又は全部を水素原子に変換
させ得る。この加水分解反応は通常の酸又はアルカリ加
水分解の条件下に行なわれる。この際使用される触媒と
しては、通常の酸又はアルカリ加水分解反応に用いられ
るものがいずれも使用できる。代表的なものとしては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の
塩基性化合物及び塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を例示で
きる。２等触媒の使用量は特に限定がなく広い範囲から
適宜選択すればよい。本反応は一般に溶媒中で有利に進
行し、この際使用される溶媒としては、通常の不活性溶
媒を広く使用できる。例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン類やこれらの混合溶媒
等を有利に用いることができる。反応温度も特に限定さ
れず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常Ｏ〜１０
０’Ｃ１好ましくは室温〜８０″Ｃ程度で反応を行なう
のがよい。本反応は３０分〜１０時間程度で終了する。

〈反応工程式ｂ〉 ＯＱ 〔式中Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。Ｒ＋／及びＲ２／　
は一方が上記Ｒ基で、他方が水素原子、低級アルカノイ
ル基又は保護基を示す。Ｒ３ａはべ゛ンゾイル基を示す
。〕 本反応は、ピリミジン骨格の３位に所望のアシル基（ベ
ンゾイル基）を導入する反応（アシル化反応）であり、
通常の方法例えば酸クロライド法に従って実施できる。

該酸クロライド法によれば化合物（６）にアシルハライ
ド（Ｒ３ａ×）を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で作
用させることにより、目的とする化合物 （７）が収得される。上記において脱酸剤としては例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ピリジン、トリエチルアミンなどを使用できる。溶媒
としては、例えばベンゼン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
が用いられる。

アシルハライドの用量は、化合物（６）に対し少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル−３モル程度とする
のがよい。反応温度は通常−３０〜１００’Ｃ１好まし
くは室温〜８０’Ｃ程度でおり、２０分〜２０時間程度
で反応は終了する。

尚上記反応において化合物（６）が、その３′位又は５
′位に遊離水酸基を有する場合は、これらの部位も３位
と同時にアシル化される。従って２等化合物の上記アシ
ル化に当っては、予め３′位又は５′位の水酸基を、保
護しておき、アシル化後、保護基の脱離を行なうのが好
ましい。この保護基の導入反応については後記する。ま
た該保護基の脱離反応は、前記反応工程式ａの項で説明
した方法と同様にして行ない得る。

尚前記反応工程式ａ−ｂにおいて用いる出発原料化合物
は、例えば下記反応工程式ｃ−ｄに示す方法により得ら
れる。

〈反応工程式Ｃ〉 〔Ｒ３ａは上記に同じ。Ｒ２°は低級アルカノイル基及
びＲ８は保護基を示す〕 化合物（８）の低級アルカノイル化反応は、通常のアシ
ル化反応方法、例えば酸クロライド法、酸無水物法、混
合酸無水物法、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド法（ＤＣＣ法）等のいずれをも適用することができ、
特に酸無水物法及び酸クロライド法が有利に適用される
。

酸無水物法は、化合物（８）を適当な溶媒中、酸無水物
と共に加熱することにより実施される。

酸無水物としては、３′位又は５′位に導入すべきアシ
ル基に対応する酸の無水物を使用する。その具体例とし
ては例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等を
例示できる。之等の酸無水物は化合物（８）に対して少
なくとも等モル量、好ましくは１〜３倍モル量程度用い
られるのがよい。

溶媒としては各種の不活性溶媒、例えばピリジン、クロ
ロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素、ジ
オキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、べンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、アセトニ
トリル等を使用、できる。

反応温度は通常−３０℃〜１００℃程度、好ましくは室
温〜８０℃程度とされ、約２０分〜２０時間で反応は終
了する。また上記反応は、塩基性化合物の存在下に有利
に行なわれる。該塩基性化合物としては、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の
第三級アミン類等の有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基性化合物を
例示できる。

酸クロライド法は、化合物（８）に低級アルカノイルハ
ライド（Ｒ３ａＸ＞を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
で作用させることにより実施される。

該方法は前記反応工程式すに示したそれと同様にして行
ない得る。

ざらに本反応においてより好ましくは、該反応は、５′
位に導入すべき低級アルカノイル基に対応する酸無水物
を、化合物（８）に対して約１〜１．５倍モル量用い、
前記酸無水物法と同様の不活性溶媒中、−３０℃〜８０
℃程度の温度条件下に約１〜６時間を要して行なわれる
。

上記反応により５′位がアシル化された化合物（９）が
主成分として得られ、副成分として３′位がアシル化さ
れた化合物も得られる。

上記により得られる化合物（９）は、次いでその３′位
水酸基の保護反応に供される。この保護反応は反応工程
式ａの項で説明した保Ｉ！基を化合物（９）の３′位に
導入するものであり、該保護基を導入するだめの試薬と
しては前記一般式（Ａ＞で表わされる保護基を与えるト
リアリール置換メチルハライド、前記一般式（Ｂ）で表
わされる保護基を与える下記一般式 〔式中Ｒ′及びｎは一般式（Ｂ）におけるそれらに同じ
〕 で表わされる不飽和環状エーテル、低級アルコキシメチ
ルハライド及びトリ低級アルキルシリルハライドが用い
られる。

上記ハライドを利用する保護基導入反応は、前記反応工
程式ａに示した脱ハロゲン化水素反応と同様にして行な
われる。但し試薬量を化合物（９）に対して１〜２倍モ
ル、好ましくは１〜１．５倍とし、反応温度を一３０℃
〜８０℃とするのがよい。

上記一般式（Ｂ′）で表わされる不飽和環状エーテルを
利用した保護基導入反応は、酸触媒の存在下、例えばＴ
ＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の非プロトン性不
活性溶媒中で行なわれる。

酸触媒としては臭化水素、塩化水素等のハロゲン化水素
酸や、塩化アルミニウム、弗化硼素、塩化亜鉛等のルイ
ス酸を使用できる。反応は試薬を化合物（９）に対して
１〜１．５倍モル量用い、−３０℃〜６０℃下に約２〜
５時間を要して行なわれる。

かくして得られる化合物（１０）の５′位低級アルカノ
イル基の脱離反応は、アルカリ加水分解条件下に行なわ
れる。該条件は触媒として塩基性化合物を用いる前記反
応工程式ａの項で説明した加水分解反応と同様である。

く反応工程式ｄ〉 〔式中Ｒｅは上記に同じ。〕 上記によれば、化合物（１２）に直接保護基導入反応を
行なうことにより、５′位に保護基の導入された化合物
（１３）が得られる。この保護基導入反応は、反応工程
式ｅに示すそれと同条件下に行なわれる。

上記反応工程式Ｃ及びｄに示す反応により、３′位又は
５′位のいずれか一方に低級アルカノイル基又は保護基
の導入された原料化合物を収得できる。

上記各式に示す反応により得られる原料化合物は、その
まま原料化合物として用いることもでき、また通常の方
法に従い反応系より分離して後、原料化合物として用い
ることもできる。

かくして得られる化合物（１）は、それ自体優れた制癌
作用を有し、しかも低毒性であり、例えば体重減少等の
副作用も少なく、人及び動物の癌治療のための抗腫瘍剤
として非・常に有用である。

本発明は、該化合物（１）の制癌作用が、これを前記一
般式（２）及び一般式（３）で表わされるピリジン誘導
体のそれぞれと併用するときには、一層増強されること
を見い出し完成されている。

本発明において化合物（１）と併用される上記化合物（
２）又は化合物（３）は公知である。

本発明抗腫瘍剤における化合物（１）と、化合物（２）
及び／又は化合物（３）との配合割合は、２等化合物の
種類により若干異なるが、通常化合物（１）の１モルに
対して、化合物（２）及び／又は化合物（３）を合計で
０．１〜１０モル量程度とするのがよく、この併用によ
り、化合物（２）及び化合物（３）自体実質的に抗腫瘍
活性を有しないにかかわらず、顕著に増強された抗腫瘍
活性が発現され、しかも体重減少等の副作用が軽減され
、毒性も著しく弱められる。

本発明抗腫瘍剤は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック
、メチルセルロース、リン酸カリウム、ボニビニルピロ
リドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。ざら
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーティン
グ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。火剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテ
ン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カ
プセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示し
た各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調整される。注射剤として調整され
る場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張で必るのが好ましく、これらの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マ
クロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化インス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整
するに充分な量の食塩、ブドウ糖おるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、
クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール□、シリコ
ン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき化合物（１）と化
合物（２）又は化合物（３〉との量としては、特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中２等
化合物が総計で１〜７０重量％含有される量とするのが
よい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内
、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内
投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常前
記配合割合で併用される化合物（１）の量が１日当り体
重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするのがよい。

該製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる
。

Ｘ−一直一−１ 以下、本発明に用いる化合物（１）の製造例を実施例と
して挙げ、次いで製剤例及び薬理試験例を挙げる。

実施例１及び２ ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリ
ジン及び２′−デオキシ−５′−〇−エチルー５−フル
オロウリジンの製造 水４０ｍ１２に水酸化カリウム１．３０ｇを溶解し、こ
こにジオキサン１５ｍＱと２′　−デオキシ−５−フル
オロウリジン１．００（１１とを加えた。次いで空温、
撹拌下にエチルブロマイド１．ＯＯｍＱを３時間おきに
４回加え、−夜撹拌した。反応溶液を６Ｎ−ＨＣ，Ｑで
弱酸性として濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し水洗し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムを用いて２％メタノール−ク
ロロホルムで溶出して精製して、目的とする２′−デオ
キシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリジンの０．
１５（１（１３％）及び２′−デオキシ−５′−〇−エ
チルー５−フルオロウリジンの０．０３ｇ　（２，７％
）をそれぞれ得た。

２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリ
ジン ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ｓ　）δ： １１．７３　（１Ｈ，ｂｓ、ＮＨ＞ ８．２１　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈ２、Ｃ６Ｈ）６．１
３　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、ＣＩ　’　−Ｈ）５
．１１　（１Ｈ，ｂｓ、Ｃｓ　’　−０Ｈ）４．１２　
３．９６（２Ｈ，ｍ、Ｃ３’　、ｔ’−Ｈ） ３．６７　３．３７　（４Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　−Ｈと
−Ｃ旦１ｃＨ３） ２．２７−２．０７　（２Ｈ，ｍ　、Ｃ２’　　Ｈ）Ｌ
　１６　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

−ＣＨ２Ｃ旦Ｌ） 元素分析値：ＣＩ　＋　Ｈ＋　ｓ　ＦＮ２０ｓとじてＣ
ＨＮ 計算値：４８．１８．５．５１．１０．２１実測値：４
７．９８．５．８５．１０．０８２′−デオキシ−５′
−〇−エチルー５−フルオロウリジン ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δ： １０、１２　（１Ｈ，ｂｓ、　ＮＨ） ８．２２　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、０６　　Ｈ＞
６．３６　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、ＣＩ　’　−
Ｈ）４．５０　（１Ｈ，ｂｓ、Ｃ３’　　Ｈ）４、１２
　（１Ｈ，ｂｓ、　Ｃａ　’　　Ｈ）３．８２　３．４
６（４Ｈ，ｍ、Ｃｓ’　　Ｈと−Ｃ旦１ｃＨ３） ２．４１−２．１７　（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　　Ｈ）１．
２４　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

ＣＨ２０旦と） 元素分析値：ＣＩ　＋　Ｈ＋　ｓ　ＦＮ２０５としてＣ
ａｌ　　　　　　Ｎ 計算値：４８．１８．５．５１．１０．２１実測値：４
７．７１．５．９８．１０．１１実施例３ ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリ
ジンの製造 ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−〇−トリチルワ
リジン１．０ＯＣ１のジオキサン３０ｍ１溶液に、水酸
化カリウム０．２３ａとエチルブロマイド０．１９ｍ１
２とを加え、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチル３０鵬と水２０ｍ（２に溶解し、６Ｎ
−１−ＩＣ９で弱酸性とした。

酢酸エチル層を水洗し、濃縮した。残渣を８０％酢酸１
５ｍ！２に溶解し、８０℃で２時間放置した。

溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムを用いて２％メ
タノール−クロロホルムで溶出して精製して、目的とす
る２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウ
リジン０．２２ｏ　　（３９％）を得た。

得られた化合物の物性は、実施例１で得られた化合物の
それと一致した。

実施例４ ３−ベンゾイル−２′−デオキシ−３′−〇−エチルー
５−フルオロウリジンの製造 ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリ
ジン０．７１０のジオキサン５０ｍ１２溶液に、トリエ
チルアミン１．０８ｍ１２及びトリメチルクロロシラン
０．４３ｍＱを加え、空温で３０分間撹拌した。ここに
トリエチルアミン１．０８＋ｎ＋２とベンゾイルクロラ
イド０．３３１ＴＩｆ２とを加え、６０℃で３時間撹拌
した。反応溶液をン濾過し、炉液を濃縮し、残渣にメタ
ノール３０１Ｔｌ１２及び酢酸１　ｍＱを加え、６０℃
で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムを用いて２％メタノール−クロロホルムで溶
出して、目的とする３−ベンゾイルー２′−デオキシ−
３′−〇−エチルー５−フルオロウリジン（１６０ｇ　
（６１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＱ３　）δ： ８．２０　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈ２、Ｃｓ　　Ｈ）８
．１３−７．３４　（５）（、ｍ　、フェニル−Ｈ）６
．２２　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−６Ｈ２、ＣＨ’　　　Ｈ）
４．５７　（１Ｈ，ｂｓ、Ｃｓ　’　−０Ｈ）４．２０
　４．００　（２Ｈ，ｍ、Ｃ３’　、ｔ’−Ｈ） ３．８７−３．７８　（２Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　　　Ｈ
）３．４６　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ−７Ｈｚ　。

−ＣＨ）＝ＣＨ３） ２．５８　２．００（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　　　Ｈ）１．
１６　＜３）（、ｔ　、Ｊ−７）−１２。

−ＣＨ２０旦と） 実施例５ ３′−〇−アリルー２′−デオキシー５−フルオロウリ
ジンの製造 ２′−デオキシ−５−フルオロ−５′−〇−トリチルウ
リジン１’、ＯＯ！ＩＩを用いて、実施例３と同様に反
応させて、目的とする３′−〇−アリルー２′−デオキ
シー５−フルオロウリジン０．６５ｏ　　（５６％）を
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）δ： １１．７９　（１Ｈ，ｂｓ、ＮＨ＞ ８．１８　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、Ｃｓ　　Ｈ）
６．１８−５．７１　（２Ｈ，ｍ　、ＣＨ’　−Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２＞ ５．３９−５．０７　（３Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　　０Ｈ
１ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ旦Ｌ） ４．１８　３．９２　（４Ｈ，ｍ、Ｃ３’　、４’−Ｈ
，−Ｃ旦Ｌ　　ＣＨ＝ＣＨ２） ３．６２　３．５９　（２Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　−Ｈ）
２．２８−２．１１　（２Ｈ，ｍ　、Ｃ２’　　Ｈ）実
施例６〜８ 適当な原料を用い、実施例３と同様にして、下記各化合
物を得た。

実施例、６ ２′−デオキシ−３′−〇−メチルー５−フルオロウリ
ジン 収率６９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６８）δ： １１．５７　（１Ｈ，ｂｓ、ＮＨ＞ ８．１８　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ　、Ｃｓ　　Ｈ）
６．０６　（１Ｈ，ｔ　、ＣＨ’　−Ｈ）５．０７　（
１Ｈ，ｂｓ、Ｃｓ　’　−０Ｈ）４．００　３．８１　
（２Ｈ，ｍ、Ｃ３’　、ｔ’−Ｈ） ３．６４−３．４８　（２Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　−Ｈ）
３．２７　（３Ｈ，ｓ　、ＣＨ３） ２．２８　１．９１　（２Ｈ，ｒｔ＋、Ｃ２’　　Ｈ）
実施例７ ２′−デオキシ−３′−〇−イソブチルー５−フルオロ
ウリジン 収率１１％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　６　）δ： １１、７９　（１Ｈ，ｂｓ、　−ＮＨ−）８．１８　（
１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈ２、Ｃｓ　　Ｈ）６．０７　（１
Ｈ，ｔ　、Ｊ−６）（ｚ　、ＣＨ’　−Ｈ）５．１５　
（１Ｈ，ｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃｓ　’　−０Ｈ） ４．０７　３．８７　（２Ｈ，ｍ、Ｃ３’　、４’−Ｈ
） ３．６４−３．５６　（２Ｈ，ｍ　、Ｃｓ　’　　Ｈ）
３、１９　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ−６Ｈｚ　。

−ＣＨ，−ＣＨ＜＞ ２．２４　２．１０（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’　　Ｈ）１．８
５−１．６３　（１Ｈ，ｍ　。

−ＣＨ２ＣＨ〈） ０．８７　（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　。

実施例８ ２′−デオキシ−３′−〇−へキシル−５−フルオロウ
リジン 収率４７％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ｓ　）δ： １１．７８　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ） ８．１８　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ　、Ｃｓ　　Ｈ）
６．０６　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、Ｃｔ　’　−
Ｈ）５．１５　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ＝５Ｈ２、Ｃｓ　’−
〇Ｈ） ４．０７−３．８６　（２Ｈ，ｍ　。

Ｃ３’、４’　　Ｈ） ３．６４−３．５６　（２Ｈ，Ｉ　、Ｃｓ　’　　Ｈ）
３．４０　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−６Ｈｚ　。

−ＯＣＣ１０ＣＨ２）ｔ　ＣＨ３） ２．２４−２．１０　（２Ｈ，ｍ　、Ｃ２’　　　Ｈ）
１．５９−１．００　（８Ｈ，ｍ　。

０ＣＨ２（ＣＦｉＬＬＬ　ＣＨ３） ０．８７　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−６Ｈｚ　。

（ＣＨ２）ｔ　　ＣＨＬ） 製剤例１ ２．６−シヒドロキシー３−シアノピリジン２０ｍ（］ ２′−デオキシ−３′−〇−アリルー５−フルオロウリ
ジン　　　　　　　　　　　５０ｍ。

乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１０１１１０結晶セルロース　　　　　　　　　　　　
６７ｍａ７ｍミステアリンネシウム　　　　　　　　３
ｍｇ上記配合割合で１カプセル当り２５０ｍｇのカプセ
ル剤を調製した。

製剤例２ ２．６−シヒドロキシー３−クロロピリジン０ｍａ ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリ
ジン　　　　　　　　　　　２０ｍｇ乳　　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｉｏ７ｍｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　６０１ｎＯステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　３ｍｇ上記配合割合で１
カプセル当り２００１ＩＩｇのカプセル剤を調製した。

製剤例３ ２．４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン０１Ｉ１ｇ ２′−デオキシ−３′−〇−アリルー５−フルオロウリ
ジン　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１８０１１１０コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　２９０＋１１０ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース　　１１０ｌｌ１上
記配合割合で１包当り５００１１１０の顆粒剤を調製し
た。

製剤例４ ２．６−シヒドロキシー３−シアノピリジン０ｍ０ ２′−デオキシ−３′−〇−アリルー５−フルオロウリ
ジン　　　　　　　　　　　１０ｍｇマクロゴール３０
０　　　　　　　　　５００ｍ。

注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　適量上記配合
割合で１アンプル当り５ｍＧの注射用剤を調製した。

製剤例５ ２．６−シヒドロキシー３−クロロピリジン２′−デオ
キシ−３′−〇−エチルー５−フルオロウリジン　　　
　　　　　　　　　１０゜乳　　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４０（ＩＩコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　２４ｇ結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　２５ｇメチルセルロース　　　　　
　　　　　１．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　１ｇ上記所定割合となる量の２，６−シヒドロ
キシー３−クロロピリジン、２′−デオキシ−３′−〇
−エチルー５−フルオロウリジン、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物を上記所定
割合となる量のメチルセルロース５％水溶液で顆粒化し
、２００メツシユの篩に通して注意深く乾燥させた。乾
燥した顆粒を２００メツシユの篩に通し、これを上記量
のステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスし
て、経口使用のための錠剤１０００錠を得た。

薬理試験工 ＩＣＲ系マウスに腹水として継代したザルコー？　（３
ａｒｃｏｍａ）　−１８０を、生理食塩水で希釈して１
匹当り２Ｘ１０７個となる量を同系マウスの背部皮下に
移植し実験に供した。腫瘍移植２４時間後より１日１回
、７日間、５％アラビアゴムで懸濁させた薬剤（抗腫瘍
剤、化合物（１）の単独）を連日経口投与した。

腫瘍移植１０日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重
量を測定し、薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と薬剤未投与
の対照群の腫瘍型ｆｆｉ　（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）を求
め、薬剤投与量と核化の用量−反応曲線よりＴ／Ｃが０
．５となる５０％腫瘍抑制用量（ＥＤｓｏ値）を求めた
。

薬理試験■ 上記薬理試験■において、化合物（１）と下記制癌効果
増強作用を有する各化合物（化合物（２）又は化合物（
３））とをモル比で１：１となる割合で併用した配合薬
剤を用いて、同様の試験を行ない、同様にして５０％腫
瘍抑制用！（ＥＤｓ。

値）を求めた。

〈制癌効果増強作用を有する化合物〉 化合物Ｎｏ、　　　化　　合　　物　　名化合物２ａ・
・・２，６−シヒドロキシー３−シアノピリジン 化合物２ｂ・・・２，６−シヒドロキシピリジン化合物
２Ｃ・・・２，６−シヒドロキシー３−クロロピリジン 化合物２ｄ・・・２．６−シヒドロキシー３−二トロピ
リジン 化合物３ａ・・・２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピ
リジン 化合物３ｂ・・・２，４−ジヒドロキシ−５−メチルピ
リジン 上記薬理試験工及び■で得られた結果を、下記第１表に
示す。尚、薬理試験工において薬剤として用いた化合物
（化合物（１））は、表中一般式（１）のＲ１、Ｒ２及
びＲ３の各基により表示する。また薬理試験■において
該化合物（１）と併用された各化合物（化合物（２）又
は（３））は、上記化合物Ｎｏ、で表示する。

第　　１　　表 上記第１表より、本発明に用いる化合物（１）は、それ
単独で優れた抗腫瘍活性を有している（薬理試験■）こ
とが明らかであり、しかもこれを化合物（２）又は化合
物（３）と併用するときには、該化合物（１）の抗腫瘍
活性が、更に著しく増強される（薬理試験■）ことが明
白である。

（以　上） 手　　続　　補　　正　　書　（自発）［］昭和６１年
６月２６日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １　事件の表示 昭和６１年特許願第７６３２１号 ２　発明の名称 抗　　腫　　瘍　　剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４　　代　　理　　人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル６　補正の対象 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第１１頁第３行に「ニトリル類ジメチル」と
あるを「ニトリル類、ジメチル」と訂正する。

２　明細書第１９頁第１４行に「ハライド（Ｒ３ａ　Ｘ
）　Ｊ　トアルを「ハライド（Ｒ２ＣＸ）」と訂正する
。

３　明細書第２６頁第５行に「酸無水物を」とあるを「
酸ハロゲン化物を」と訂正する。

４　明細書第２６頁第５行に［ボニビニルビロリドン」
とあるを「ポリビニルピロリドン」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は夫々水素原子、炭素数１〜１
   ０のアルキル基又は低級アルケニル基を示し、Ｒ＾３は
   水素原子又はベンゾイル基を示す。但しＲ＾１及びＲ＾
   ２は一方が水素原子で、他方が水素原子以外の基を示す
   ものとする。〕で表わされる２′−デオキシ−５−フル
   オロウリジン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は
   ニトロ基を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体及び／又は一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾５はハロゲン原子又は低級アルキル基を示す
   。〕 で表わされるピリジン誘導体とを含有することを特徴と
   する抗腫瘍剤。