JPH0340034B2

JPH0340034B2 -

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Publication number: JPH0340034B2
Application number: JP57140456A
Authority: JP
Priority date: 1982-08-11
Filing date: 1982-08-11
Publication date: 1991-06-17
Also published as: JPS5929699A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。R²は水素原子またはベンゾイル基
であつて、ベンゾイル基は低級アルキル基または
低級アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置
換基としてを有していても良い。）で表わされる新規な2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンのエーテル誘導体およびその製造方法並
びにこれを活性成分として含有する抗腫瘍剤に関
するものである。 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン（以下、
FUDRという）は、すでに制癌剤の活性成分と
して知られているが、極めて毒性が強く、かつ安
全域が狭いという欠点のみならず、その投与経路
にについては経口投与によることができないとい
う治療上きわめて不都合な制限を受けている（フ
イジシヤンズ・デスク・リフアレンス、1387頁、
1978年）。 FUDR自体の制癌作用発現の機序については
ハイデルベルガーらによつて詳細に研究されてい
る。また彼らはFUDRに化学修飾を施せば上述
の欠点を有しない有用なFUDR誘導体を見い出
すことができうるのではないかと提言し、種々の
研究も行われたが、これまでのところ格別有用な
ものは見出されていない様である。このような状況の下で本発明者らは先にアセチ
ルFUDR誘導体がこれまでの知見（キヤンサ
ー・リサーチ、30巻、1555−1556頁、1970年）と
は異なり、優れた制癌作用を有していることを見
い出した（特開昭55−35057）。また児玉らも
FUDR誘導体の制癌作用を報告している（特開
昭54−163586）。しかし、本発明者らはこれに止まらず、さらに
検討を進め、FUDR誘導体の構造と薬効の関係
を詳細に研究した結果、FUDRの3′および5′位の
水酸基が（）式で示す様なエーテル結合である
新規化合物は、従来にも増して優れた制癌効果を
発揮することを見い出し、さらにその製造方法並
びにこれらを活性成分として含有する制癌剤組成
物を研究し、本発明を完成するにいたつた。本発明をさらに詳述する。一般式（）において、R¹に示される低級ア
ルキル基は直鎖もしくは分岐鎖状の低級アルキル
基を含むが、特に好ましいものを例示するとメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ヘキ
シル基等の低級アルキル基が挙げられる。又同じ
くR¹で示されるフエニル（低級）アルキル基と
してはフエニル基によつて置換された前記説明乃
至例示されたアルキル基が全て含まれ、これをさ
らに具体例で示すと、ベンジル基、α−フエネチ
ル基、β−フエネチル基等を挙げることができ
る。そしてこれらの低級アルキル基やフエニル
（低級）アルキル基は任意の位置がハロゲン原子
または低級アルキルによつて１以上置換されてい
ても良く、これらの置換基について説明すると、
まずハロゲン原子としてはフツ素、塩素、臭素、
ヨウ素が示され、またアルキル基としては前記説
明乃至例示されたアルキル基、特にメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基が示さ
れる。また一般式（）、後述の（）において、
R²またはR²′で示される低級アルキル基または低
級アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置換
基として有するかもしくは有しないベンゾイル基
において、低級アルキル基としては前記低級アル
キル基が再び説明乃至例示され、低級アルコキシ
基としては前記説明乃至例示された様なアルキル
基によつて置換されたヒドロキシ基の全てが含ま
れるが、より具体的に例示すると、メトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
等の低級アルコキシ基を挙げることができる。一般式（）で示される化合物は次の様にして
製造することができる。すなわち、一般式（式中、R¹は前記のものを示し、Ｙはアルコ
キシ基、ハロゲン原子またはアシルオキシ基を示
す。）で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド
誘導体と一般式（式中、R³は有機シリル基またはアルキル基
を示す。）で表わされるピリミジン誘導体とを塩化第２ス
ズ、塩化亜鉛等のフリ−デルクラフツ触媒の存在
下または不存在下において縮合反応させることに
より、一般式（式中、R¹は前記のものを示す。）で表わされるFUDR誘導体を製造することがで
きる。一般式（′）で表わされる物質はそれ自
身一般式（）式中のR²が水素原子の場合に相
当するが、さらにこれに低級アルキル基または低
級アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置換
基としてを有することのあるベンゾイルハライド
（例えばプロマイド、クロライド、アイオダイド
等）を反応させることにより、一般式（）式中
のR²が任意の置換基を有することのあるアロイ
ル基である物質〔便宜上（″）構造式と表わす〕を製造することができる。なお上記
（）構造式及び（）式において、Ｙ及びR³で
示される記号のうち、ハロゲン原子としてはフツ
素、塩素、臭素、ヨウ素が示され、アルコキシ基
及びアルキル基としては、一般式（）式中の
R²に置換されることもある低級アルコキシ基及
び低級アルキル基として例示されたものが好まし
い例として示される。またアシルオキシ基として
はアルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、ア
ラルカノイルオキシ基が例示されるが、より具体
的にはアセチルオキシ基、プロパノイルオキシ
基、ブタノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等
が挙げられる。また有機シリル基としてはトリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアル
シリル基や、トリフエニシリル基やトリパラトリ
ルシリル基等のトリアリルシリル基等が例示され
る。一般式（）と（）で表わされる物質の反応
においては有機溶媒中で行うのが好ましく、その
有機溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサン、
エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼ
ン等の非プロトン性溶媒と挙げることができ、ま
たこれらの混合溶媒を用いることもできる。一般
式（）式中のＹがメトキシで示される２−デオ
キシ−Ｄ−リボース誘導体を用いるのが製造上有
利であり、また一般式（）式中R³が有機シリ
ル基を用い、特にこのうちのトリメチルシリル基
を使用するのが好ましい。またこの反応は、塩化
第２スズのようなフリーデルクラフツ触媒の存在
下行うのが好ましい。一般式（′）に低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置換基と
して有することもあるベンゾイルハライドを反応
させる場合も、（）と（）を反応させる場合
と同様、前記した非プロトン性溶媒の存在下に行
うのが好ましく、その際、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ア
ルカリ、苛性アルカリ、酢酸アルカリ等の無機塩
基を添加するのが好ましい。添加する塩基の量は
使用した上記ベンゾイルハライドに対し、１〜５
モルを用いるが、有機塩基それ自身を溶媒として
用いてもよい。反応温度は、特に限定されるものではないが、
一般式（）と（）の反応においては氷冷〜50
℃で行うのが好ましい。また、一般式（）と前
記ベンゾイルハライドをとの反応では氷冷〜100
℃で行うのが好ましい。反応時間は、上記いずれの場合も数分〜数時間
でよく、反応生成物は合成化学上の通常の手段、
例えば、有機溶媒による抽出、洗浄、再結晶、も
しくはクロマトグラフによつて単離精製すること
ができる。本発明化合物の臨床上の投与量は、１日に50な
いし500mgの範囲が好ましい。投与経路は、静脈
内注射、座剤による直腸内投与の如き非経口的投
与も可能であるが、経口的投与が好適である。経口的投与の剤型としては各単位宛30〜500mg
の本発明化合物を活性成分として含有する錠剤、
カプセル剤、液剤等が挙げられる。これら錠剤、カプセル剤は、活性成分の外、通
常用いられる次の如き成分を含有していてもよ
く、例えば賦形剤として、乳糖、コーンスター
チ、バレイシヨデンプン、微結晶セルロース等：
結合剤として、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、バレイシヨデンプン
等：滑沢剤として、ステアリン酸マグネシユウ
ム、タルク等：崩壊剤として、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、バレイシヨデンプン、コ
ーンスターチ等が使用される。液剤には、通常用
いられる溶解剤、懸濁剤等が使用できるが、特に
ポリエチレングリコール200を用いるのが好まし
い。このようにして得られた本発明化合物の薬理お
よび毒性試験の結果を示す。 (a) 抗腫瘍活性測定の試験試験方法：ザルコーマ180腫瘍細胞（ICR系
雄性マウスの腹腔内に継代培養されているも
の）の２×10⁷個をICR系雄性マウスの背部皮
下に移植し、24時間後より薬剤を５％アラビア
ゴムに懸濁したものを７日間連続経口投与し、
腫瘍移植後10日目にマウスを殺し薬剤投与群の
平均腫瘍重量（これをＴとする）を対照群の腫
瘍重量（これをＣとする）で除し、Ｔ／Ｃ値が
0.50を示す数値〔Ｔ／C0.50（mg／Kg）〕を読み
とつた。 (b) 毒性測定の試験試験方法：(a)の試験においてマウスより腫瘍
を摘出する直前に体重を測定し、対照群の動物
の体重増加率に対して10％の体重減少を示す投
与量〔IB10％（mg／Kg）〕を読みとつた。結果：上記(a)及び(b)の試験結果及びこれらか
ら算出した治療係数（IB10％値／Ｔ／C0.50
値）を表に示す。

【表】

【表】つぎに実施例を挙げて製造法を説明する。参考例１２−デオキシ−Ｄ−リボース6.7ｇをメタノー
ル100mlに室温で溶解後、１％HCl−メタノール
13mlを加え室温で40分間攪拌した。トリエチルア
ミンを加えて中和し減圧下溶媒を留去した。油状
残渣をジオキサンに溶解し、再度溶媒を留去して
メチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドを得
た。参考例２ NaH（50％油懸濁液）5.3ｇを石油エーテルで
２回洗浄した後、ジメチルホルムアミド40mlに懸
濁させ、ここに参考例１で製造したメチル２−
デオキシ−Ｄ−リボフラノシドのジメチルホルム
アミド10ml溶液を室温攪拌下徐々に加えた。添加
後１時間攪拌し、ついで氷冷下４−メチルベン
ジルクロライド25ｇを20分をかけて滴下、氷冷
下30分ついで室温で１時間夫々攪拌した。反応液
を氷水約500mlに注ぎエーテル150mlで３回抽出
し、エーテル層を分離、飽和食塩水で３回洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去
し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを用い、クロロホルムで溶出して油
状の２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−（４−メ
チルベンジル）−Ｄ−リボフラノシドを得た。実施例１参考例２で製造したメチル２−デオキシ−３，
５−ビス−Ｏ−（４−メチルベンジル）−Ｄ−リボ
フラノシドをアセトニトリル100mlに溶解し、室
温で攪拌下５−フルオロ−２，４−ビス（トリメ
チルシリルオキシ）ピリミジン16.4ｇと塩化第２
スズ（無水）13.0ｇを加えた。１時間後、反応液
にメタノール10mlを加えて脱シリル化し、減圧下
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル200mlに溶解
し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを用い、クロロホルムで溶
出した。目的物に対応するフラクシヨンを集めて
濃縮し、エーテルから再結晶して2′−デオキシ−
５−フルオロ−3′，5′−ビス−Ｏ−（４−メチル
ベンジル）ウリジン2.50ｇ（２−デオキシ−Ｄ−
リボースから計算して11％）を得た。融点96.5−97.5℃：λ^EtOH _naxnm：216（sh），267，271
（sh）。元素分析値：C₂₅H₂₇FN₂O₅として計算値(%)：Ｃ，66.07：Ｈ，5.99：Ｎ，6.16 実測値(%)：Ｃ，66.06：Ｈ，6.10：Ｎ，6.20 NMRスペクトル（CDCl₃），δ（ppm）：ウリジン部分：1.8−2.7（ｍ，H₂′），3.65 （broad−ｑ，H₅′），4.1−4.3（ｍ，H₃′，
H₄′），6.31（broad−ｔ，H₁′），8.01（ｄ，
H₆），9.70（broad−ｓ，NH） 3′および5′位の置換基部分：2.34（ｓ，
CH₃），4.4−4.5（ｍ，C₆H₅−CH₂−），7.17
（ｓ，phenyl−Ｈ）実施例２〜５実施例１と同様に反応を行い、表に示す
FUDR誘導体を得た。参考例３参考例１で得たメチル２−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノシドを液体アンモニア約300mlに溶解し、
金属ナトリウム9.2ｇを小片として加え１時間攪
拌した。ここにヨウ化エチル62ｇを20分間をかけ
て滴下し、３時間攪拌後、室温でアンモニアを蒸
発させた。残渣に水を加え、参考例２と同様に目
的物をエーテルで抽出、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製して、油状のメチル２−デ
オキシ−３，５−ジ−Ｏ−エチル−Ｄ−リボフラ
ノシドを得た。実施例６参考例３で得たメチル２−デオキシ−３，５
−ジ−Ｏ−エチル−Ｄ−リボフラノシドを用い、
実施例１と同様に反応を行い、2′−デオキシ−５
−フルオロ−3′，5′−ジ−Ｏ−エチルウリジンを
得た。収率、物性等は表に示す。実施例７実施例６と同様に反応を行い、2′−デオキシ−
５−フルオロー3′，5′−ジ−Ｏ−メチルリジンを
得た。収率、物性等は表に示す。

【表】

【表】実施例８ 2′−デオキシ−５−フルオロー3′，5′−ジ−Ｏ
−ベンジルウリジン0.85ｇをジオキサン10mlに溶
解し、トリエチルアミン0.5ｇと３−メチルベン
ゾイルクロライド0.62ｇを加え、室温で30分、40
〜50℃で90分間夫々放置した。溶解留去後、残渣
を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で２回洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。油状残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーを用い、ク
ロロホルムで溶出して2′−デオキシ−５−フルオ
ロ−3′，5′−ジ−Ｏ−ベンジル−３−（３−メチ
ルベンゾイル）ウリジン0.79ｇ（73％）を得た。 λ^EtOH _naxnm：279（sh）、257.5 元素分析値：C₃₁H₂₉FN₂O₆・0.1CHCl₃として計算値(%)：Ｃ，67.12：Ｈ，5.27：Ｎ，5.03. 実測値(%)：Ｃ，67.30：Ｈ，5.20：Ｎ，5.13. NMRスペクトル（CDCl₃），δ（ppm）：ウリジン部分：1.9−2.6（ｍ，H₂′），3.67 （broad−ｑ，H₅′），4.1−4.3（ｍ，H₃′，
H₄′），6.29（broad−ｔ，H₁′），8.09（ｄ，
H₆）．

【表】

【表】 3′および5′位の置換基部分：4.24と4.50（each，
ｓ，C₆H₅−CH₂−），7.1−7.7（ｍ，phenyl−Ｈ）．３位の置換基部分：2.33（ｓ，CH₃），phenyl−
Ｈは3′および5′位の置換基部分と重複実施例９〜13 実施例８と同様に反応を行い、表に示す
FUDR誘導体を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。R²は水素原子またはベンゾイル基
であつて、ベンゾイル基は低級アルキル基または
低級アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置
換基として有していても良い。）で表わされる2′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ンのエーテル誘導体。２一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。Ｙはアルコキシ基またはハロゲン原
子もしくはアシルオキシ基を示す。）で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド
誘導体と一般式（式中、R³は有機シリル基またはアルキル基
を示す。）で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させる
ことを特徴とする一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。）で示される2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
のエーテル誘導体の製造方法。３２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（）と
ピリミジン誘導体（）の縮合反応をフリーデル
クラフツ触媒の存在下に行わせる特許請求の範囲
第２項記載の製造方法。４一般式（）式中、Ｙがメチルオキシ基で、
一般式（）式中、R³がトリメチルシリル基で
ある物質を、非プロトン性の溶媒中塩化第２スズ
の存在下反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第２項記載の製造方法。５一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。Ｙはアルコキシ基またはハロゲン原
子もしくはアシルオキシ基を示す。）で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド
誘導体と一般式（式中、R³は有機シリル基またはアルキル基
を示す。）で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させる
ことを特徴とする一般式（式中R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。）で示される2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
のエーテル誘導体とし、次いで、低級アルキル基
または低級アルコキシ基またはメチレンジオキシ
基を置換基として有することのあるベンゾイルハ
ライドを反応させることを特徴とする一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。R²′は低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置換基と
して有していても良いベンゾイル基を示す。）で
表わされる2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
のエーテル誘導体の製造方法。６２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体
（）とピリミジン誘導体（）の縮合反応をフ
リーデルクラフツ触媒の存在下に行わせる特許請
求の範囲第５項記載の製造方法。７一般式（）式中、Ｙがメトキシ基で、一般
式（）式中、R³がトリメチルシリル基である
物質を、非プロトン性の溶媒中塩化第２スズの存
在下反応させることを特徴とする特許請求の範囲
第５項記載の製造方法。８一般式（′）で表わされる2′−デオキシ−
５−フルオロウリジンに低級アルキルまたは低級
アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置換基
として有することのあるベンゾイルハライドを反
応させるにあたり、非プロトン性の溶媒中、トリ
エチルアミンの存在下反応させる特許請求の範囲
第５項記載の製造方法。９一般式（式中、R¹は低級アルキル基またはフエニル
（低級）アルキル基であつて、これらはハロゲン
原子または低級アルキル基を置換基として有して
いても良い。R²は水素原子またはベンゾイル基
であつて、ベンゾイル基は低級アルキル基または
低級アルコキシ基またはメチレンジオキシ基を置
換基として有していても良い。）で表わされる2′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ンのエーテル誘導体を活性成分として含有する抗
腫瘍剤。