JPH05213903A - アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法Info
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- JPH05213903A JPH05213903A JP25650292A JP25650292A JPH05213903A JP H05213903 A JPH05213903 A JP H05213903A JP 25650292 A JP25650292 A JP 25650292A JP 25650292 A JP25650292 A JP 25650292A JP H05213903 A JPH05213903 A JP H05213903A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】Ｗ−Ｈ …（Ｉ）
（上記一般式（Ｉ）中、Ｗはピリミジン残基またはプリ
ン残基を表す。）で表される核酸の塩基誘導体をシリル
化剤で処理した後、有機溶媒中、下記一般式（II） 【化２】 （上記一般式（II) 中、Ｚは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルキル基またはＣ7 〜Ｃ 12のアラルキル基を表す。）で
表されるジオキソラン化合物およびトリメチルヨウ化
シランまたはトリメチルクロロシランおよびヨウ化金
属化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（II
I) 【化３】 （上記一般式（III) 中、Ｗは上記一般式（Ｉ）中で定
義したとおりであり、Ｚは上記一般式（II) 中で定義し
たとおりである。）で表されるアシクロヌクレオシド誘
導体の製造方法。 【効果】 本願発明の製造方法により、一段階で簡単に
高収率でアシクロヌクレオシド誘導体を得ることができ
る。
ン残基を表す。）で表される核酸の塩基誘導体をシリル
化剤で処理した後、有機溶媒中、下記一般式（II） 【化２】 （上記一般式（II) 中、Ｚは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルキル基またはＣ7 〜Ｃ 12のアラルキル基を表す。）で
表されるジオキソラン化合物およびトリメチルヨウ化
シランまたはトリメチルクロロシランおよびヨウ化金
属化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（II
I) 【化３】 （上記一般式（III) 中、Ｗは上記一般式（Ｉ）中で定
義したとおりであり、Ｚは上記一般式（II) 中で定義し
たとおりである。）で表されるアシクロヌクレオシド誘
導体の製造方法。 【効果】 本願発明の製造方法により、一段階で簡単に
高収率でアシクロヌクレオシド誘導体を得ることができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシクロヌクレオシド
誘導体の新規な製造方法に関するものであり、詳細に
は、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成
中間体として有用なアシクロヌクレオシド誘導体の製造
方法に関する。
誘導体の新規な製造方法に関するものであり、詳細に
は、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成
中間体として有用なアシクロヌクレオシド誘導体の製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アシ
クロヌクレオシド誘導体は、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗
菌剤またはそれらの合成中間体として重要であり、従来
より数多くの製造法が検討されてきた。例えば、下記一
般式（VI) で示されるピリミジン塩基を適当なシリル化
剤でビス（トリメチルシリル）誘導体（VII)とし、次に
１，３−ジオキソランと無水酢酸を反応させて得られる
２−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと種々
の触媒の存在下で反応させ、誘導体（VIII) とした後、
アンモニア水またはアルカリ水で処理して脱アセチル化
し、目的物（VIIII)を得る方法である。
クロヌクレオシド誘導体は、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗
菌剤またはそれらの合成中間体として重要であり、従来
より数多くの製造法が検討されてきた。例えば、下記一
般式（VI) で示されるピリミジン塩基を適当なシリル化
剤でビス（トリメチルシリル）誘導体（VII)とし、次に
１，３−ジオキソランと無水酢酸を反応させて得られる
２−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと種々
の触媒の存在下で反応させ、誘導体（VIII) とした後、
アンモニア水またはアルカリ水で処理して脱アセチル化
し、目的物（VIIII)を得る方法である。
【０００３】
【化５】
【０００４】（上記一般式（VI) 〜(VIIII) 中、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を表し、Ｒは水素原子、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を表す。）上記反応に用い
られる触媒として、下記のものが報告されている。 １）四塩化錫を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９８１，２４，１１７７）。この方法は、四塩化錫は
吸湿性が高くて容易に分解すること、また、反応後に難
溶性の水酸化錫が生じて取扱いが難しいこと、従って収
率も低い（５０−６０％、特に上記一般式（VI) 〜(VII
II) 中Ｘが硫黄原子を表す場合には５０％以下の収率で
ある）ことなど、種々の問題点を含んでいる。 ２）シアン化水銀（II) を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８５，２８，３５６）。この方法は、収
率が著しく低い（約２３％）うえにシアン化水銀（II)
は人体に有害であり、環境汚染等の危険性からも工業化
には困難を伴う。 ３）ヨウ化セシウムを用いた方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８，１０４５）。この方法
は、他の方法では収率の悪い、Ｘが硫黄原子を表す場合
でも収率良く目的物が得られるとしている。しかし、ビ
ス（トリメチルシリル）誘導体（VII)を得るのに、塩基
（VI）を硫安存在下でシリル化剤であるヘキサメチルジ
シラザンで数時間還流し、シリル化完了後、過剰のシリ
ル化剤を留去しなければならない。これは工業化に際し
大量の反応液を反応器中で完全濃縮することを必要とす
るため、実用的な方法とは言い難い。このシリル化法の
別法として、適当な溶媒中でビス（トリメチルシリル）
アセトアミドを用いる方法が開発されている（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，１１７７）。この方
法は、シリル化後、反応液を濃縮せずに次の反応に用い
ることができるが、ヨウ化セシウムを用いたアシクロ側
鎖導入反応はこの方法では進行しない（参考例−１参
照）。また、上記の方法にて得られたビス（トリメチル
シリル）誘導体（VII)を、１，３−ジオキソランとアセ
チルブロミドを反応させて得られるアセトキシエチルブ
ロモメチルエーテルと反応させて誘導体（VIII) とした
後、上記の方法と同様、アンモニア水またはアルカリ水
で処理し、脱アセチル化して目的物（VIIII)を得る方法
が知られている（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，
６０，５４７）。
素原子または硫黄原子を表し、Ｒは水素原子、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を表す。）上記反応に用い
られる触媒として、下記のものが報告されている。 １）四塩化錫を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９８１，２４，１１７７）。この方法は、四塩化錫は
吸湿性が高くて容易に分解すること、また、反応後に難
溶性の水酸化錫が生じて取扱いが難しいこと、従って収
率も低い（５０−６０％、特に上記一般式（VI) 〜(VII
II) 中Ｘが硫黄原子を表す場合には５０％以下の収率で
ある）ことなど、種々の問題点を含んでいる。 ２）シアン化水銀（II) を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８５，２８，３５６）。この方法は、収
率が著しく低い（約２３％）うえにシアン化水銀（II)
は人体に有害であり、環境汚染等の危険性からも工業化
には困難を伴う。 ３）ヨウ化セシウムを用いた方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８，１０４５）。この方法
は、他の方法では収率の悪い、Ｘが硫黄原子を表す場合
でも収率良く目的物が得られるとしている。しかし、ビ
ス（トリメチルシリル）誘導体（VII)を得るのに、塩基
（VI）を硫安存在下でシリル化剤であるヘキサメチルジ
シラザンで数時間還流し、シリル化完了後、過剰のシリ
ル化剤を留去しなければならない。これは工業化に際し
大量の反応液を反応器中で完全濃縮することを必要とす
るため、実用的な方法とは言い難い。このシリル化法の
別法として、適当な溶媒中でビス（トリメチルシリル）
アセトアミドを用いる方法が開発されている（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，１１７７）。この方
法は、シリル化後、反応液を濃縮せずに次の反応に用い
ることができるが、ヨウ化セシウムを用いたアシクロ側
鎖導入反応はこの方法では進行しない（参考例−１参
照）。また、上記の方法にて得られたビス（トリメチル
シリル）誘導体（VII)を、１，３−ジオキソランとアセ
チルブロミドを反応させて得られるアセトキシエチルブ
ロモメチルエーテルと反応させて誘導体（VIII) とした
後、上記の方法と同様、アンモニア水またはアルカリ水
で処理し、脱アセチル化して目的物（VIIII)を得る方法
が知られている（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，
６０，５４７）。
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、ＸおよびＲは上記と同義を表す）
以上、上記に述べた方法はいずれも化合物（VII)からア
セチル体（VIII) を合成し、それを加水分解して目的物
（VIIII)を得る二段階法である。これを改良する目的
で、（VII)から一段階で目的物（VIIII)を得る方法が試
みられている。それは、誘導体（VII)に四塩化錫または
塩化亜鉛の存在下、ジオキソランまたはその誘導体を作
用させて目的物（X) を得る方法である（特開昭５７−
３８７７４号公報、特開昭５８−３９６７２号公報、Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，１７
０３）。
以上、上記に述べた方法はいずれも化合物（VII)からア
セチル体（VIII) を合成し、それを加水分解して目的物
（VIIII)を得る二段階法である。これを改良する目的
で、（VII)から一段階で目的物（VIIII)を得る方法が試
みられている。それは、誘導体（VII)に四塩化錫または
塩化亜鉛の存在下、ジオキソランまたはその誘導体を作
用させて目的物（X) を得る方法である（特開昭５７−
３８７７４号公報、特開昭５８−３９６７２号公報、Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，１７
０３）。
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｒは前記と同義を表し、Ｘは酸素
原子を表し、Ｚは水素原子またはＣ1〜Ｃ5 のアルキル
基を表す。）しかしこの方法は、収率が５０％以下であ
り、反応後生じる水酸化錫または水酸化亜鉛の取扱いが
容易ではなく、工業化には問題がある。また、Ｘが硫黄
原子を表す場合には、反応収率は更に低下する。（参考
例−２参照） 次に、プリンアシクロヌクレオシド誘導体製造について
の従来技術について述べる。第一の製造方法は、プリン
塩基（XI) と、末端水酸基を適当に保護したアルキルハ
ライド（XII)を反応させた後、プリン塩基を変換し、ア
シクロ側鎖末端の水酸基の保護基をはずして、目的物
（XV) を得る方法である（Ｎａｔｕｒｅ，１９７８，２
７２，５８３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２
３，５７２）。
原子を表し、Ｚは水素原子またはＣ1〜Ｃ5 のアルキル
基を表す。）しかしこの方法は、収率が５０％以下であ
り、反応後生じる水酸化錫または水酸化亜鉛の取扱いが
容易ではなく、工業化には問題がある。また、Ｘが硫黄
原子を表す場合には、反応収率は更に低下する。（参考
例−２参照） 次に、プリンアシクロヌクレオシド誘導体製造について
の従来技術について述べる。第一の製造方法は、プリン
塩基（XI) と、末端水酸基を適当に保護したアルキルハ
ライド（XII)を反応させた後、プリン塩基を変換し、ア
シクロ側鎖末端の水酸基の保護基をはずして、目的物
（XV) を得る方法である（Ｎａｔｕｒｅ，１９７８，２
７２，５８３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２
３，５７２）。
【０００９】
【化８】
【００１０】これらの方法は、プリン塩基の変換を行う
ので反応工程が多く繁雑である。第二の製造方法は、第
一の製造方法の欠点を解決すべく、目的とするプリン塩
基（例えば、グアニン）を適当な保護基で保護した後、
これに、末端水酸基を適当に保護したアルキルハライド
またはアセテートを反応させて目的物を得る方法であ
る。（英国特許第１５２３８６５号、特開昭６３−１０
７９８２号各公報）。
ので反応工程が多く繁雑である。第二の製造方法は、第
一の製造方法の欠点を解決すべく、目的とするプリン塩
基（例えば、グアニン）を適当な保護基で保護した後、
これに、末端水酸基を適当に保護したアルキルハライド
またはアセテートを反応させて目的物を得る方法であ
る。（英国特許第１５２３８６５号、特開昭６３−１０
７９８２号各公報）。
【００１１】
【化９】
【００１２】しかしこれらの方法も、１，３−ジオキソ
ランより合成誘導した試薬を用いてアシクロ側鎖を導入
し、その後に保護基を除去しなければならないという繁
雑性がある。以上述べてきたように、アシクロヌクレオ
シド誘導体の製法は種々報告されているが、多くの場合
に、アシクロ側鎖導入試薬はジオキソランから合成誘導
した後それを核酸塩基部分に導入し、更に脱保護処理を
施してから目的物を得るという多段階式をとっていた。
そのために収率が低い、操作が繁雑である等の問題があ
った。
ランより合成誘導した試薬を用いてアシクロ側鎖を導入
し、その後に保護基を除去しなければならないという繁
雑性がある。以上述べてきたように、アシクロヌクレオ
シド誘導体の製法は種々報告されているが、多くの場合
に、アシクロ側鎖導入試薬はジオキソランから合成誘導
した後それを核酸塩基部分に導入し、更に脱保護処理を
施してから目的物を得るという多段階式をとっていた。
そのために収率が低い、操作が繁雑である等の問題があ
った。
【００１３】
【課題を解決するための手段】前記以外のアシクロヌク
レオシド合成の一方法として、ジオキソランとトリメチ
ルヨウ化シランを予め反応させて得られたトリメチルシ
リルオキシエチルヨウ化メチルエーテルを核酸塩基のナ
トリウム塩と反応させる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７９，２１，３７３３）が報告されている。
レオシド合成の一方法として、ジオキソランとトリメチ
ルヨウ化シランを予め反応させて得られたトリメチルシ
リルオキシエチルヨウ化メチルエーテルを核酸塩基のナ
トリウム塩と反応させる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７９，２１，３７３３）が報告されている。
【００１４】
【化１０】
【００１５】この方法は、トリメチルシリルオキシエチ
ルヨウ化メチルエーテルが不安定なため、−８０〜−６
０℃の冷却下で反応を行わなければならないという不便
がある。また、ピリミジン塩基のナトリウム塩を用いる
ため、適応できるピリミジン塩基は限られたものとな
る。
ルヨウ化メチルエーテルが不安定なため、−８０〜−６
０℃の冷却下で反応を行わなければならないという不便
がある。また、ピリミジン塩基のナトリウム塩を用いる
ため、適応できるピリミジン塩基は限られたものとな
る。
【００１６】本願発明者らは、このジオキソランとトリ
メチルヨウ化シランから合成されるトリメチルシリルオ
キシエチルヨウ化メチルエーテルが活性なアシクロ側鎖
導入試薬となることに着目し、−８０〜−６０℃の冷却
下で反応を行わなければならないという工業的問題点を
克服すべく、鋭意研究を重ねた結果、ジオキソランとト
リメチルヨウ化シランを同時に、種々のトリメチルシリ
ル化された核酸塩基と室温下で攪拌することにより、一
段階で簡便かつ高収率でアシクロヌクレオシドを得る方
法を見出した。更にトリメチルヨウ化シランを用いる代
わりに、より安価で入手容易なトリメチルクロロシラン
を利用し、それとジオキソラン、ヨウ化金属化合物の混
合物を、室温で、種々のトリメチルシリル核酸塩基誘導
体と反応させて目的物を得る方法を見い出し、本発明を
完成するに至った。
メチルヨウ化シランから合成されるトリメチルシリルオ
キシエチルヨウ化メチルエーテルが活性なアシクロ側鎖
導入試薬となることに着目し、−８０〜−６０℃の冷却
下で反応を行わなければならないという工業的問題点を
克服すべく、鋭意研究を重ねた結果、ジオキソランとト
リメチルヨウ化シランを同時に、種々のトリメチルシリ
ル化された核酸塩基と室温下で攪拌することにより、一
段階で簡便かつ高収率でアシクロヌクレオシドを得る方
法を見出した。更にトリメチルヨウ化シランを用いる代
わりに、より安価で入手容易なトリメチルクロロシラン
を利用し、それとジオキソラン、ヨウ化金属化合物の混
合物を、室温で、種々のトリメチルシリル核酸塩基誘導
体と反応させて目的物を得る方法を見い出し、本発明を
完成するに至った。
【００１７】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【化１１】Ｗ−Ｈ … （Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中、Ｗはピリミジン残基またはプリ
ン残基を表す。）で表される核酸の塩基誘導体をシリル
化剤で処理した後、有機溶媒中、下記一般式（II)
ン残基を表す。）で表される核酸の塩基誘導体をシリル
化剤で処理した後、有機溶媒中、下記一般式（II)
【００１８】
【化１２】
【００１９】（上記一般式（II) 中、Ｚは水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜Ｃ 12のアラルキル基
を表す。）で表されるジオキソラン化合物およびトリ
メチルヨウ化シランまたはトリメチルクロロシランお
よびヨウ化金属化合物と反応させることを特徴とする下
記一般式（III)
1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜Ｃ 12のアラルキル基
を表す。）で表されるジオキソラン化合物およびトリ
メチルヨウ化シランまたはトリメチルクロロシランお
よびヨウ化金属化合物と反応させることを特徴とする下
記一般式（III)
【化１３】 （上記一般式（III) 中、Ｗは上記一般式（Ｉ）中で定
義したとおりであり、Ｚは上記一般式（II) 中で定義し
たとおりである。）で表されるアシクロヌクレオシド誘
導体の製造方法に存する。
義したとおりであり、Ｚは上記一般式（II) 中で定義し
たとおりである。）で表されるアシクロヌクレオシド誘
導体の製造方法に存する。
【００２０】以下、本発明につき詳細に説明する。上記
一般式（Ｉ）または（III)においてＷで定義されるピリ
ミジン残基およびプリン残基としては、下記一般式（I
V) または（Ｖ）
一般式（Ｉ）または（III)においてＷで定義されるピリ
ミジン残基およびプリン残基としては、下記一般式（I
V) または（Ｖ）
【００２１】
【化１４】
【００２２】（上記一般式（IV),（Ｖ）中、Ｒ1 および
Ｒ2 はそれぞれ独立して水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタ
ジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等の
Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；またはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、Ｒ
3 およびＲ4 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ
ル基またはアミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄
原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表
わす。）が挙げられ、Ｚは水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；またはベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチ
ル基、ナフチルエチル基等のＣ7〜Ｃ12のアラルキル基
を表す。
Ｒ2 はそれぞれ独立して水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタ
ジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等の
Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；またはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、Ｒ
3 およびＲ4 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ
ル基またはアミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄
原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表
わす。）が挙げられ、Ｚは水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；またはベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチ
ル基、ナフチルエチル基等のＣ7〜Ｃ12のアラルキル基
を表す。
【００２３】なお、上記一般式(IV)または（Ｖ）の化合
物においてＹまたはＲ3 がヒドロキシル基を表わす場
合、以下の様なケトーエノール互変異性により２種の異
性体が存在するが、本発明においてはかかる互変体をも
包含するものである。
物においてＹまたはＲ3 がヒドロキシル基を表わす場
合、以下の様なケトーエノール互変異性により２種の異
性体が存在するが、本発明においてはかかる互変体をも
包含するものである。
【００２４】
【化１５】
【００２５】本発明においては、まず下記一般式（Ｉ）
−１
−１
【００２６】
【化１６】
【００２７】（上記一般式（Ｉ）−１中、Ｒ1 及びＲ2
はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基またはハロゲン原子を表
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはヒドロキ
シル基またはアミノ基を表す。）で表されるピリミジン
塩基または下記一般式（Ｉ）−２
はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基またはハロゲン原子を表
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはヒドロキ
シル基またはアミノ基を表す。）で表されるピリミジン
塩基または下記一般式（Ｉ）−２
【００２８】
【化１７】
【００２９】（上記一般式（Ｉ）−２中、Ｒ3 およびＲ
4 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基または
アミノ基を表す。）で表されるプリン塩基を適当なシリ
ル化剤（ヘキサメチルジシラザン、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド等）を用いてシリル化し、シリル化
化合物とする。具体的なシリル化の方法としては、硫安
存在下で、ヘキサメチルジシラザン等で数時間還流して
もよいが、より簡便な方法として、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラハイドロフラン等の適当な有機溶媒中で、２
〜４当量のビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用
い、室温で１０分から２時間程度、攪拌するのが好まし
い。
4 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基または
アミノ基を表す。）で表されるプリン塩基を適当なシリ
ル化剤（ヘキサメチルジシラザン、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド等）を用いてシリル化し、シリル化
化合物とする。具体的なシリル化の方法としては、硫安
存在下で、ヘキサメチルジシラザン等で数時間還流して
もよいが、より簡便な方法として、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラハイドロフラン等の適当な有機溶媒中で、２
〜４当量のビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用
い、室温で１０分から２時間程度、攪拌するのが好まし
い。
【００３０】次に１〜３当量のジオキソラン化合物、お
よび １〜３当量のトリメチルヨウ化シラン または ０．５〜３当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化セシウム等のヨウ化金属化合物、それに１〜
３当量のトリメチルクロロシランを加えて、室温にて１
〜３日間攪拌することにより下記目的物（III)−１
よび １〜３当量のトリメチルヨウ化シラン または ０．５〜３当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化セシウム等のヨウ化金属化合物、それに１〜
３当量のトリメチルクロロシランを加えて、室温にて１
〜３日間攪拌することにより下記目的物（III)−１
【００３１】
【化１８】
【００３２】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは上
記一般式（Ｉ）−１中で定義したとおりであり、Ｚは上
記一般式（II) で定義したとおりである。）または下記
目的物（III)−２
記一般式（Ｉ）−１中で定義したとおりであり、Ｚは上
記一般式（II) で定義したとおりである。）または下記
目的物（III)−２
【００３３】
【化１９】
【００３４】（上記式中、Ｒ3 およびＲ4 は上記一般式
（Ｉ）−２中で定義したとおりであり、Ｚは上記一般式
（II) で定義したとおりである。）を得ることができ
る。上記一般式（II) のジオキソラン化合物としては、
１，３−ジオキソラン、２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン、２−エチル−１，３−ジオキソラン、２−プロピ
ル−１，３−ジオキソラン、２−ベンジル−１，３−ジ
オキソラン等が挙げられる。
（Ｉ）−２中で定義したとおりであり、Ｚは上記一般式
（II) で定義したとおりである。）を得ることができ
る。上記一般式（II) のジオキソラン化合物としては、
１，３−ジオキソラン、２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン、２−エチル−１，３−ジオキソラン、２−プロピ
ル−１，３−ジオキソラン、２−ベンジル−１，３−ジ
オキソラン等が挙げられる。
【００３５】この反応は、Ｘが酸素原子の場合、ジオキ
ソラン類は当量使用するのが好ましく、Ｘが硫黄原子の
場合には、好ましくは１．５〜２．５当量、更に好まし
くは２当量使用するのが好ましい。この反応を用いると
従来合成が難しいとされていたＸが硫黄原子の場合でも
収率良く目的物を得る事が出来る。上記した反応は、下
記反応式で示される。
ソラン類は当量使用するのが好ましく、Ｘが硫黄原子の
場合には、好ましくは１．５〜２．５当量、更に好まし
くは２当量使用するのが好ましい。この反応を用いると
従来合成が難しいとされていたＸが硫黄原子の場合でも
収率良く目的物を得る事が出来る。上記した反応は、下
記反応式で示される。
【００３６】
【化２０】
【００３７】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｘ、ＹおよびＺは上記定義に同じ）
Ｘ、ＹおよびＺは上記定義に同じ）
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に例証す
るが、それは本発明の範囲を何等制限するものではな
い。
るが、それは本発明の範囲を何等制限するものではな
い。
【００３８】実施例１ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）チミンの合成 チミン１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１
５ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド５．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分
間攪拌した。得られた均一溶液に、１．３−ジオキソラ
ン０．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン１．３８
ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌し
た。反応液に、重曹粉末４ｇとエタノール２０ｍｌを加
え、室温にて１時間攪拌した。個体を濾過して除去し、
濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム
へ吸着させ、クロロホルム−メタノール９５：５ｖ／ｖ
溶液で溶出させた。目的物を含むフラクションを集め、
減圧濃縮後、残留物をメチルエチルケトンから結晶化し
て、１．４８ｇ（収率７３．８％）の目的物を得た。 融点： １３９〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６４ｎｍ
５ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド５．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分
間攪拌した。得られた均一溶液に、１．３−ジオキソラ
ン０．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン１．３８
ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌し
た。反応液に、重曹粉末４ｇとエタノール２０ｍｌを加
え、室温にて１時間攪拌した。個体を濾過して除去し、
濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム
へ吸着させ、クロロホルム−メタノール９５：５ｖ／ｖ
溶液で溶出させた。目的物を含むフラクションを集め、
減圧濃縮後、残留物をメチルエチルケトンから結晶化し
て、１．４８ｇ（収率７３．８％）の目的物を得た。 融点： １３９〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６４ｎｍ
【００３９】実施例２ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りにウラシル１．１２ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物
１．１１ｇ（収率５９％）を得た。 融点： １３８〜１３９℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２５９ｎｍ
（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物
１．１１ｇ（収率５９％）を得た。 融点： １３８〜１３９℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２５９ｎｍ
【００４０】実施例３ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−チオチミ
ンの合成 実施例１においてチミンの代りに２−チオチミン０．７
１ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的
物０．７ｇ（収率６４．５％）を得た。 融点： １３８〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８０ｎｍ
ンの合成 実施例１においてチミンの代りに２−チオチミン０．７
１ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的
物０．７ｇ（収率６４．５％）を得た。 融点： １３８〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８０ｎｍ
【００４１】実施例４ ５−エチル−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
２−チオウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−エチル−２−チオ
ウラシル１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、ジオキソ
ラン、ヨウ化カリウム、トリメチルクロロシランの量を
２倍にし、他は全て同様にして、目的物１．８５ｇ（収
率８０％）を得た。 融点： １１４〜１１６℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８０ｎｍ
２−チオウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−エチル−２−チオ
ウラシル１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、ジオキソ
ラン、ヨウ化カリウム、トリメチルクロロシランの量を
２倍にし、他は全て同様にして、目的物１．８５ｇ（収
率８０％）を得た。 融点： １１４〜１１６℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８０ｎｍ
【００４２】実施例５ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）チミンの合成 実施例１においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物１．４５ｇ（収率７２．１％）を得た。 融点： １３９〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６４ｎｍ
ウム１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物１．４５ｇ（収率７２．１％）を得た。 融点： １３９〜１４０℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６４ｎｍ
【００４３】実施例６ １−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］チミン
の合成 実施例１において１，３−ジオキソランの代りに２−メ
チル−１，３−ジオキソラン８８０ｍｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物１．３７ｇ
（収率６４．１％）を得た。 融点： １５０〜１５１℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６５ｎｍ
の合成 実施例１において１，３−ジオキソランの代りに２−メ
チル−１，３−ジオキソラン８８０ｍｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物１．３７ｇ
（収率６４．１％）を得た。 融点： １５０〜１５１℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６５ｎｍ
【００４４】実施例７ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−ヨードウ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−ヨードウラシル
２．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物１．９６ｇ（収率６２．６％）を得た。 融点： １７４℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８２ｎｍ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−ヨードウラシル
２．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物１．９６ｇ（収率６２．６％）を得た。 融点： １７４℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８２ｎｍ
【００４５】実施例８ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−６−メチルウ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに６−メチルウラシル
１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物０．４５ｇ（収率２２．７％）を得た。 融点： １３１〜１３２℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６１ｎｍ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに６−メチルウラシル
１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物０．４５ｇ（収率２２．７％）を得た。 融点： １３１〜１３２℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６１ｎｍ
【００４６】実施例９ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）シトシンの合成 実施例１においてチミンの代りにシトシン１．１１ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物
１．１７ｇ（収率５９％）を得た。 融点： １５９〜１６１℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６８ｎｍ
（１０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物
１．１７ｇ（収率５９％）を得た。 融点： １５９〜１６１℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６８ｎｍ
【００４７】実施例１０ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの合成 グアニン１．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１００ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド１０．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
２時間攪拌した。得られた均一溶液に、１．３−ジオキ
ソラン０．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム
１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン
１．３８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間
攪拌した。反応液に、重曹粉末４ｇとエタノール２０ｍ
ｌを加え、室温にて１時間攪拌した後、溶液を減圧濃縮
し、得られた残留物を水に溶解して不溶物を濾去した。
濾液をＣ18逆相カラムへ吸着させ、水で溶出させた。目
的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮後、残留物を
エタノール−水から結晶化して、０．６７ｇ（収率２
９．６％）の目的物を得た。 融点： ２５６〜２５７℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２５４ｎｍ
１００ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド１０．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
２時間攪拌した。得られた均一溶液に、１．３−ジオキ
ソラン０．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム
１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン
１．３８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間
攪拌した。反応液に、重曹粉末４ｇとエタノール２０ｍ
ｌを加え、室温にて１時間攪拌した後、溶液を減圧濃縮
し、得られた残留物を水に溶解して不溶物を濾去した。
濾液をＣ18逆相カラムへ吸着させ、水で溶出させた。目
的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮後、残留物を
エタノール−水から結晶化して、０．６７ｇ（収率２
９．６％）の目的物を得た。 融点： ２５６〜２５７℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２５４ｎｍ
【００４８】実施例１１ ５−エチル−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ウ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−エチルウラシルを
用い、他は全て同様にして、目的物１．８５ｇ（収率８
６％）を得た。 融点： １３５．５〜１３６．５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６３ｎｍ
ラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−エチルウラシルを
用い、他は全て同様にして、目的物１．８５ｇ（収率８
６％）を得た。 融点： １３５．５〜１３６．５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６３ｎｍ
【００４９】実施例１２ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−イソプロ
ピルウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−イソプロピルウラ
シルを用い、他は全て同様にして、目的物２．０２ｇ
（収率８８％）を得た。 融点： １２４．５〜１２５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６２ｎｍ
ピルウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−イソプロピルウラ
シルを用い、他は全て同様にして、目的物２．０２ｇ
（収率８８％）を得た。 融点： １２４．５〜１２５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２６２ｎｍ
【００５０】実施例１３ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−イソプロ
ピル−２−チオウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−イソプロピル−２
−チオウラシル１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、ジオ
キソラン、ヨウ化カリウム、トリメチルクロロシランの
量を２倍にし、他は全て同様にして、目的物１．８１ｇ
（収率７９％）を得た。 融点： １２６．５〜１２７．５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８１ｎｍ
ピル−２−チオウラシルの合成 実施例１においてチミンの代りに５−イソプロピル−２
−チオウラシル１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用い、ジオ
キソラン、ヨウ化カリウム、トリメチルクロロシランの
量を２倍にし、他は全て同様にして、目的物１．８１ｇ
（収率７９％）を得た。 融点： １２６．５〜１２７．５℃ ＵＶ（メタノール）： λmax ２８１ｎｍ
【００５１】実施例１４ １−（２−ヒドロキシエトキシメチル）チミンの合成 実施例１においてトリメチルクロロシランの代りに、ト
リメチルヨウ化シラン１．４２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を
用い、ヨウ化カリウムを加えない他は、全て同様にし
て、実施例１と同様な結果を得た。 参考例１ ２−チオチミン１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて３０分間攪拌した。得られた均一溶液に２−（アセ
トキシエトキシ）メチルアセテート０．２２ｍｌ（１．
２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム２６０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を高速液体
クロマトグラフィーで調べたところ、大部分（９０％以
上）は原料（２−チオチミン）であった。
リメチルヨウ化シラン１．４２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を
用い、ヨウ化カリウムを加えない他は、全て同様にし
て、実施例１と同様な結果を得た。 参考例１ ２−チオチミン１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて３０分間攪拌した。得られた均一溶液に２−（アセ
トキシエトキシ）メチルアセテート０．２２ｍｌ（１．
２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム２６０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を高速液体
クロマトグラフィーで調べたところ、大部分（９０％以
上）は原料（２−チオチミン）であった。
【００５２】参考例２ １−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−２−チオチミ
ンの合成 ２−チオチミン１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて３０分間攪拌した。得られた均一溶液に１，３−ジ
オキソランを０．０７ｍｌ（１ｍｍｏｌ）と、四塩化ス
ズを０．１３ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）加え、室温にて１
４時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーで調べたところ目的物は５０％以下であった。
ンの合成 ２−チオチミン１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて３０分間攪拌した。得られた均一溶液に１，３−ジ
オキソランを０．０７ｍｌ（１ｍｍｏｌ）と、四塩化ス
ズを０．１３ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）加え、室温にて１
４時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーで調べたところ目的物は５０％以下であった。
【００５３】
【発明の効果】本願発明の製造方法により、一段階で簡
単に高収率でアシクロヌクレオシド誘導体を得ることが
できる。
単に高収率でアシクロヌクレオシド誘導体を得ることが
できる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】Ｗ−Ｈ …（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中、Ｗはピリミジン残基またはプリ
ン残基を表す。）で表される核酸の塩基誘導体をシリル
化剤で処理した後、有機溶媒中、下記一般式（II） 【化２】 （上記一般式（II) 中、Ｚは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルキル基またはＣ7 〜Ｃ 12のアラルキル基を表す。）で
表されるジオキソラン化合物およびトリメチルヨウ化
シランまたはトリメチルクロロシランおよびヨウ化金
属化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（II
I) 【化３】 （上記一般式（III) 中、Ｗは上記一般式（Ｉ）中で定
義したとおりであり、Ｚは上記一般式（II) 中で定義し
たとおりである。）で表されるアシクロヌクレオシド誘
導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｗが下記一般式（IV）または（Ｖ） 【化４】 （上記一般式（IV) および（Ｖ）中、Ｒ1 およびＲ2 は
それぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、
Ｃ2 〜Ｃ6 のアルケニル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキ
シル基またはアミノ基を表し、Ｘは酸素原子または硫黄
原子を表し、Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表
す。）であることを特徴とする請求項１記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25650292A JPH05213903A (ja) | 1991-12-09 | 1992-09-25 | アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-324857 | 1991-12-09 | ||
| JP32485791 | 1991-12-09 | ||
| JP25650292A JPH05213903A (ja) | 1991-12-09 | 1992-09-25 | アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213903A true JPH05213903A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=26542752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25650292A Pending JPH05213903A (ja) | 1991-12-09 | 1992-09-25 | アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05213903A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0704445A1 (en) | 1994-08-04 | 1996-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| EP0709385A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of acyclovir |
| US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
-
1992
- 1992-09-25 JP JP25650292A patent/JPH05213903A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709385A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of acyclovir |
| US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
| EP0704445A1 (en) | 1994-08-04 | 1996-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
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