KR900003090B1 - 비고리 피리미딘유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

비고리 피리미딘유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 비고리 피리미딘 유도체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로 이것은 항바이러스, 항암 그리고 항박테리아성을 가지고 있는 중요한 유기화합물이다.
Figure kpo00001
일반식(I)에 있어서, Z는 2-아세톡시에틸아세톡시메틸기(Z1으로 표시함) 또는 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리셀롤기(Z2로 표시함)를 표시한다. X는 황 또는 산소를 표시한다. Z1에 있어서, X가 황의 경우에는 R1,R2및 R3모두가 수소이거나(R1=R2=R3=H), R1이 산소이며 R2와 R3가 수소이거나(R1=0, R2=R3=H), 또는 R1이 산소이며 R2가 메틸이고 R3가 수소이거나(R1=0, R2=CH3, R3=H), 또는 R1이 산소이며 R2가 수소이고 R3가 메틸(R1=0.R2=H, R3=CH3)이다. X가 산소의 경우에는 R1이 산소이며 R2가 브롬이고 R3가 수소(R1=0, R2=Br, R3=H)이다. 한편 Z2에 있어서 X가 황이면, R1, R2및 R3모두가 수소이거나 또는 R1이 산소이며 R2와 R3가 수소이다. 그리고 X가 산소이면 R1이 산소이며 R2와 R3가 수소이다.
본 발명의 제조방법을 간단히 설명하면 일반식(II)의 피리미딘 유도체를 실릴화환 다음 요드화 아연과 유기용매 존재하여 Z1또는 Z2로 일킬화하여 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체를 제조하는 것이다.
Figure kpo00002
일반식(II)에 있어서 X는 황 또는 산소를 나타내며, R1,R2및 R3가 모두 수소이거거나 R1이 산소의 경우 R2와 R3가 수소, R2가 메틸이고 R3가 수소이거나 R2가 수소이고 R3가 메틸이거나, R2가 브롬이고 R3가 수소이다.
현재까지 알려지고 있는 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체의 공지 제조방법은 여러문헌에 소개되고 있는 바, 몇 가지를 인용하면 다음과 같다.
1) 사염화 주석을 이용한 방법
여러가지 치환기가 붙어있는 피리미딘에 헥사메틸디실라제인(Hexamethyldisilazane, HMDS)을 가하여 트리메틸 실리화를 시킨 후 사염화 주석을 결합시약으로 이용하여 비고리 피리미딘 유도체를 제조하고 있다(J. Med. Chem., 1981, 24, 1177).
그러나 이 방법에 있어서 사염화 주석은 매우 흡수성이 강하고 쉽게 분해해서, HC1 기체가 발생하며 최종단계에서 분리가 용이하지 않기 때문에 수율도 낮고(50-60%) 공정에 사용됨이 어렵다고 알려져 있다.
2) 시안화 수은(II)을 이용하는 방법
2-티오우라실에 헥사메틸디실라제인을 가한 후 시안화 수은과 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리세롤(O-acetyl methyl 1,3-di-benzyl glycerol)를 반응시켜 비고리 피리미딘 유도체를 제조하고 있다(J. Med. Chem., 1985, 28, 358)이 방법은 수율(약 23%)이 매우 낮을 뿐만아니라 알킬화제로 사용되는 시안화 수은은 인체에 유해하며 환경오염에 치명적 영향을 미치도록 공업화에 어려움이 수반된다.
본 발명자들은 공지방법에 내포하고 있는 여러가지 문제점을 해결하고자 부단히 노력하던 차, 기대이상의 새롭고도 진보된 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체의 제조방법을 터득하게 되었는 바, 이를 소개하면 다음과 같다.
본 발명을 상세히 설명하면, 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체를 보다 효율적으로 제조하기 위해서는 최종단계에서 분리하기 용이하고, 수율도 보다 증가되어야 하기 때문에 다루기가 쉬운 요오드화 아연을 결합시약으로 사용하였다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 발명의 이해를 돕기위해서 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체의 제조과정을 설명하면 일반식(II)의 피리미딘 유도체에 헥사메틸디실라제인을 반응시켜 트리메틸 실리화 한 다음 요오드화 아연과 2-아세톡시 에틸 아세톡시에테르(Z1)혹은 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리세롤(Z2)을 가하여 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체를 제조하는 것이다. 이 방법은 짧은 시간을 통하여 좋은 수율로 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체를 얻게됨을 보여준다. 또한 요오드화 아연은 다른 결합시약에 비해서 저렴하고 다루기가 간편하여 비고리 피리미딘 유도체 제조에 있어서 좋은 결합시약임을 발견했다.
또한 N1위치와 N3위치 알킬화의 선택성을 비교하기 위해서 아세토니트릴과 디메틸포름아미드를 용매로 사용하여 반응시켰다. 2-티오우라실과 0-아세틸메틸-1,3-디-벤질글리세롤을 요오드화 아연을 사용하여 아세토니트릴용매에서 반응시켰다. 그 결과 N1위치와 N3위치에 각각 1 : 1로 알킬화가 이루어져 있음을 고압 액체 크로마토그래피를 통하여 확인하였다.
따라서 피리미딘의 N1위치에 알킬화가 된 물질이 생물학적 활성이 좋기때문에 N1위치의 선택적 알킬화를 위해서 또 다른 용매를 사용하여 보았다. 디메틸포름 아미드를 용매로 선택하여 반응시킨 결과 피리미딘에 있어서 각각 원하는 생성물인 N1위치에만 거의 100%로인 선택성 알킬화가 이루어졌음을 발견하였다. 따라서 이 반응에서 용매로 디메틸포름아미드가 가장 바람직한 용매인 것을 알 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
0 트리메틸 실릴화
2-티오피리미딘(1mmol)과 헥사메틸디실라제인(10ml)를 염화 암모늄 촉매의 존재하여 120-130℃ 온도에서 가열했다.
6시간 가열한 후 반응용액은 투명한 용액으로 변했고, 이 용액을 농축시켜 트리메틸 실릴 2-티오피리미딘을 생성하였다.
[실시예 1]
1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-2-티오 피리미딘의 제조(X=S, R1=R2=R3=H)
트리메틸실리 2-디오 피리미딘(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 2-아세톡시에틸 아세톡시메틸 에테르(225 μ1, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가하여 2시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거한 후 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출한 다음 농축시켜서 크로마토그래피(실리카젤칼람: 30cm×2cm Merk 230, 용매 : 디크롤로메탄 : 메탄올=20 : 1)를 통하여 175mg(76%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 2.1(s,3H), 4.0, 4.3(t,4H), 5.8(s,2H), 6.9(t,1H), 8.3(d,1H), 8.7(d,1H).
Ms(m/e) : 227.
[실시예 2]
1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]2-티오우라실의 제조(X=S, R1=0, R2=R3=H)
트리메틸실리 2-티오우라실(1mmol)을 디메틸포름아미드용매에 녹이고 2-아세톡시에틸 아세톡시메틸 에테르(225 μ1, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가하여 4시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드 용매를 감압 증류(1mmHg)로 제거한 후 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하고 크로마토그래피를 통하여 178mg(73%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 2.2(s,3H), 4.0, 4.3(t,4H), 5.8(s,2H), 6.1, 7.6(d,2H), 8.1(b,1H).
Ms(m/e) : 224
계산치 : C, 44.2, H, 4.95, N, 11.5.
실측지 : C, 44.1, H, 4.89, N, 11.6.
mp : 106-108℃.
[실시예 3]
1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-5-메틸-2-티오우라실의 제조(X=S, R1=0, R2=CH3, R3=H)
트리메틸실리 5-메틸-2-티오우라실(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 2-아세톡시에틸아세톡시메틸 에테르(225 μ1, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가하여 5시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드용매를 감압증류(1mmHg)로 제거한 후 디크롤로메탄(3×30ml)으로 추출하고 크로마토그래피를 통하여 131mg(51%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 4.0, 4.3(t,4H), 5.8(s,2H), 7.3(s,1H).
Ms(m/e) : 258
계산치 : C, 46.2, H, 5.46, N, 10.8.
실측지 : C, 46.4, H, 5.49, N, 10.8.
mp : 142-144℃.
[실시예 4]
1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]-6-메틸-2-티오우라실의 제조(X=S, R1=0, R2=H, R3=CH3) 트리메틸 실릴 6-메틸-2-티오우라실(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 2-아세톡시에틸 아세톡시메틸 에테르(225 μ1, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한 후 7시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드용매를 감압증류(1mmHg)로 제거한 후 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하고 크로마토그래피를 통하여 91mg(35%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 2.2(s,3H), 4.0, 4.3(t,4H), 5.8(s,2H), 6.3(s, 1H)Ms(m/e) : 258.
[실시예 5]
1-[(2-아세톡시에톡시)메틸]5-브롬 우라실의 제조
프리메틸실리 5-프롬우라실(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 2-아세톡시에틸 아세톡시메릴에테르(225 μ1, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한 후 7시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 (60%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 2.2(s,3H), 4.0, 4.3(t,4H), 5.8(s,2H), 7.8(d,1H).
mp : 106-108℃.
[실시예 6]
1-[1,3-디(벤질옥시)-2-프로폭시)메틸]-2-티오피리미딘의 제조
(X=S, R1=R2=R3=H)
트리메틸실리 2-티오피리미딘(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 0-아세톡시에틸-1,3-디-0-벤질글리세롤(415mg, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한 후 5시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디클롤로메탄(3×30ml)으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 300mg(76%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CMSO)(δ) : 3.5(d,4H), 4.0(m,1H), 4.4(s,4H), 5.5(s,2H), 6.9(t,1H), 8.3(d,1H), 8.7(d,1H), 7.2(s,1H).
[실시예 7]
1-[1,3-디(벤질옥시)-2-프로폭시)메틸]-2-티오우라실의 제조
(X=S, R1=0.R2=R3=H)
트리메틸실리 2-티오우라실(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 0-아세틸에틸-1,3-디-0-벤질글리세롤(415mg, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한 후 5시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디클로로메탄으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 350mg(55%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 3.5(d,4H), 3.9(m,1H), 4.4(s,4H), 5.2(s,2H), 6.1, 7.6(d, 2H), 7.2(s,10H).
[실시예 8]
1-[(1,3-디벤질옥시)-2-프로폭시)메틸]-2-우라실의 제조
(X=S, R1=0, R2=R3=H)
트리메틸실리 우실(1mmol)을 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 0-아세틸에틸-1,3-디-0-벤질글리세롤(415mg, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한 후 5시간동안 100℃에서 환류시켰다. 디메틸포름아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디크롤로메탄(3×30ml)으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 (67%)의 생성물을 제조하였다.
1Hnmr(CDCl3)(δ) : 3.5(d,4H), 3.9(m,1H), 4.4(s,4H), 5.2(s,2H), 5.4, 7.2(d,2H), 7.2(s,1H).

Claims (4)

  1. 일반식(II)의 피리미딘 유도체에 요오드화 아연과 디메틸포름아미드 존재하에 2-아세톡시에틸아세톡시메틸에테르 또는 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리세롤을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 비고리 피리미딘유도체의 제조방법.
    Figure kpo00005
    일반식(I)에 있어서 Z는 2-아세톡시에틸아세톡시메틸기 또는 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리세롤기를 표시하고 X는 황 또는 산소를 표시한다. R1과 R2및 R3는 수소, 메틸, 산소, 브롬을 표시한다.
    일반식(II)에 있어서 X는 황 또는 산소를 표시하고 R1과 R2및 R3는 수소, 메틸, 산소, 브롬을 표시한다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 2-아세톡시에틸아세톡시메틸기의 경우 X가 황일 때에는 R1, R2및 R3모두가 수소이거나 R1이 산소이고 R2와 R3가 수소이거나 R1이 산소이고 R2가 메틸이며 R3가 수소이거나 R1이 산소이고 R2가 수소이며 R3가 메틸이며 X가 산소의 경우에는 R1이 산소이고 R2가 브롬이며 R3가 수소로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)의 비고리 피라미딘유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질글리세롤기의 경우 X가 황이면 R1, R2및 R3모두가 수소이거나 R1이 산소이고 R2과 R3가 수소이거나 X가 산소이면 R1이 산소이고 R2와 R3가 수소로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 요오드화 아연의 첨가량이 일반식(II)의 피리미딘 유도체에 대해 몰비로 1 : 1을 가하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 비고리 피리미딘 유도체의 제조방법.
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