JPH09124612A - アシクロヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
アシクロヌクレオシドの製造方法Info
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- JPH09124612A JPH09124612A JP7285174A JP28517495A JPH09124612A JP H09124612 A JPH09124612 A JP H09124612A JP 7285174 A JP7285174 A JP 7285174A JP 28517495 A JP28517495 A JP 28517495A JP H09124612 A JPH09124612 A JP H09124612A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（１）
【化１】
Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−ＣＯＣＨ3 …（１）
（式中、Ｗは置換基を有していてもよい１−ピリミジニ
ル基又は９−プリニル基を示す）で表わされるアシクロ
ヌクレオシドの新しい製法を提供する。 【解決手段】 一般式（２） 【化２】Ｗ−Ｈ …（２） （式中、Ｗは式（１）に同じ）で表わされる塩基をシリ
ル化したのちヨードトリメチルシランの存在下又はクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物の存在下、２−
アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと反応させ
る。なお、予じめシリル化する代りに、シリル化剤の共
存下に反応させてもよい。
ル基又は９−プリニル基を示す）で表わされるアシクロ
ヌクレオシドの新しい製法を提供する。 【解決手段】 一般式（２） 【化２】Ｗ−Ｈ …（２） （式中、Ｗは式（１）に同じ）で表わされる塩基をシリ
ル化したのちヨードトリメチルシランの存在下又はクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物の存在下、２−
アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと反応させ
る。なお、予じめシリル化する代りに、シリル化剤の共
存下に反応させてもよい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロヌクレオ
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】アシクロヌクレオシドの製造法について
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これに１，３−ジオキソランと無水酢酸を
反応させて得られる２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテルを種々の触媒の存在下で反応させ、アシク
ロヌクレオシド（５）を得る方法が知られている。
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これに１，３−ジオキソランと無水酢酸を
反応させて得られる２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテルを種々の触媒の存在下で反応させ、アシク
ロヌクレオシド（５）を得る方法が知られている。
【０００３】
【化５】
【０００４】（上記（３）〜（５）式中、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｒは水素原子又は、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を表す。）
または硫黄原子を表し、Ｒは水素原子又は、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を表す。）
【０００５】上記の反応に用いられる触媒としては、下
記のものが報告されている。 １）四塩化錫を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
２４，１１７７（１９８１））。この方法は、四塩化錫
は吸湿性が高くて容易に分解すること、また、反応後に
難溶性の水酸化錫が生じて取扱いが難しいこと、従って
収率も低い（５０−６０％。特に上記（３）〜（５）式
中、Ｘが硫黄原子を表す場合には５０％以下の収率であ
る。）など、種々の問題点を含んでいる。
記のものが報告されている。 １）四塩化錫を用いた方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
２４，１１７７（１９８１））。この方法は、四塩化錫
は吸湿性が高くて容易に分解すること、また、反応後に
難溶性の水酸化錫が生じて取扱いが難しいこと、従って
収率も低い（５０−６０％。特に上記（３）〜（５）式
中、Ｘが硫黄原子を表す場合には５０％以下の収率であ
る。）など、種々の問題点を含んでいる。
【０００６】２）シアン化水銀（ＩＩ）を用いた方法
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，３５６（１９８
５））。この方法は、収率が著しく低い（約２３％）う
えにシアン化水銀（ＩＩ）は人体に有害であり、環境汚
染等の危険性からも工業化には困難を伴う。 ３）ヨウ化亜鉛を用いた方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，２７，７１（１９８８））。この方法はヨウ化亜鉛
が非常に吸湿性が高く取り扱いが難しいことが問題とな
る。
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，３５６（１９８
５））。この方法は、収率が著しく低い（約２３％）う
えにシアン化水銀（ＩＩ）は人体に有害であり、環境汚
染等の危険性からも工業化には困難を伴う。 ３）ヨウ化亜鉛を用いた方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，２７，７１（１９８８））。この方法はヨウ化亜鉛
が非常に吸湿性が高く取り扱いが難しいことが問題とな
る。
【０００７】４）ヨウ化セシウムを用いた方法（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０４５（１９８
８））。この方法は、他の方法では収率が悪いとされて
いるＸが硫黄原子を表す場合でも収率良く目的物が得ら
れるとしている。しかし、ビス（トリメチルシリル）誘
導体（４）を得るのに、硫安の存在下、塩基（３）をシ
リル化剤であるヘキサメチルジシラザンと一緒に数時間
還流し、シリル化完了後、過剰のシリル化剤を留去しな
ければならない。これには大量の反応液を完全濃縮する
ことを必要とするため、実用的な方法とは言い難い。
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０４５（１９８
８））。この方法は、他の方法では収率が悪いとされて
いるＸが硫黄原子を表す場合でも収率良く目的物が得ら
れるとしている。しかし、ビス（トリメチルシリル）誘
導体（４）を得るのに、硫安の存在下、塩基（３）をシ
リル化剤であるヘキサメチルジシラザンと一緒に数時間
還流し、シリル化完了後、過剰のシリル化剤を留去しな
ければならない。これには大量の反応液を完全濃縮する
ことを必要とするため、実用的な方法とは言い難い。
【０００８】このシリル化法の別法として、適当な溶媒
中でビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いる方
法が開発されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，
１１７７（１９８１））。この方法は、シリル化後、反
応液を濃縮せずに次の反応に用いることができるが、ヨ
ウ化セシウムを用いたアシクロ側鎖導入反応はこの方法
では進行しない（特開平５−１７０７４６号公報）。
中でビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いる方
法が開発されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，
１１７７（１９８１））。この方法は、シリル化後、反
応液を濃縮せずに次の反応に用いることができるが、ヨ
ウ化セシウムを用いたアシクロ側鎖導入反応はこの方法
では進行しない（特開平５−１７０７４６号公報）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、今迄に
報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、い
ずれも工業的実施に適したものとは言い難い。従って本
発明は、簡便で工業的に実施可能なアシクロヌクレオシ
ドの製造方法を提供せんとするものである。
報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、い
ずれも工業的実施に適したものとは言い難い。従って本
発明は、簡便で工業的に実施可能なアシクロヌクレオシ
ドの製造方法を提供せんとするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ピリミジ
ン塩基又はプリン塩基のシリル化物と２−アセトキシエ
チルアセトキシメチルエーテルとの反応が、ヨードトリ
メチルシランの存在下においては容易に進行して、これ
らの塩基に対応するアシクロヌクレオシドを与えること
を見出した。また、この反応は、ヨードトリメチルシラ
ンの代りに、クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合
物を用いても、同様に進行することを見出した。
ン塩基又はプリン塩基のシリル化物と２−アセトキシエ
チルアセトキシメチルエーテルとの反応が、ヨードトリ
メチルシランの存在下においては容易に進行して、これ
らの塩基に対応するアシクロヌクレオシドを与えること
を見出した。また、この反応は、ヨードトリメチルシラ
ンの代りに、クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合
物を用いても、同様に進行することを見出した。
【００１１】さらに、ピリミジン塩基又はプリン塩基を
予じめシリル化しておく代りに、反応系に、シリル化剤
とヨードトリメチルシラン又はシリル化剤とクロロトリ
メチルシランとヨウ化金属化合物とを存在させておく
と、ピリミジン塩基又はプリン塩基と２−アセトキシエ
チルアセトキシメチルエーテルとが反応して、これらの
塩基に対応するアシクロヌクレオシドを生成することを
見出した。
予じめシリル化しておく代りに、反応系に、シリル化剤
とヨードトリメチルシラン又はシリル化剤とクロロトリ
メチルシランとヨウ化金属化合物とを存在させておく
と、ピリミジン塩基又はプリン塩基と２−アセトキシエ
チルアセトキシメチルエーテルとが反応して、これらの
塩基に対応するアシクロヌクレオシドを生成することを
見出した。
【００１２】本発明は、このような知見に基づいて達成
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物と２
−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルとを反応
させて、ピリミジン塩基の一−位又はプリン塩基の９−
位に２−アセトキシエトキシメチル基を導入するに際
し、反応をヨードトリメチルシランの存在下、又はクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物との存在下に行
なう点にある。
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物と２
−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルとを反応
させて、ピリミジン塩基の一−位又はプリン塩基の９−
位に２−アセトキシエトキシメチル基を導入するに際
し、反応をヨードトリメチルシランの存在下、又はクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物との存在下に行
なう点にある。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明について更に詳細に説明す
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。
【００１４】
【化６】Ｗ−Ｈ …（１）
【００１５】（式中、Ｗは置換基を有していてもよい、
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（６）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（７）で表わされるプリン塩基が用いられる。
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（６）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（７）で表わされるプリン塩基が用いられる。
【００１６】
【化７】
【００１７】（上記の式（６）及び式（７）中、Ｒ1 お
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ1 〜Ｃ5のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；またはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表
し、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立して、水素原子、
ヒドロキシル基またはアミノ基を表わし、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｙはヒドロキシル基またはアミ
ノ基を表わす。）
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ1 〜Ｃ5のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；またはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表
し、Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ独立して、水素原子、
ヒドロキシル基またはアミノ基を表わし、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｙはヒドロキシル基またはアミ
ノ基を表わす。）
【００１８】なお、上記（６）式または（７）式の化合
物において、ＹまたはＲ3 がヒドロキシル基を表わす場
合、以下の（８）式、（９）式に示す様なケト−エノー
ル互変異性により２種の異性体が存在するが、本発明に
おいてはかかる互変体をも包含するものである。
物において、ＹまたはＲ3 がヒドロキシル基を表わす場
合、以下の（８）式、（９）式に示す様なケト−エノー
ル互変異性により２種の異性体が存在するが、本発明に
おいてはかかる互変体をも包含するものである。
【００１９】
【化８】
【００２０】本発明の一態様では、これらのピリミジン
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。
【００２１】また、別法として、上記したような溶媒中
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアシドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアシドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量のクロロ
トリメチルシランとを加え、加熱反応させて、シリル化
することもできる。このようなシリル化法による場合に
は、反応混合物をそのまま次の反応に供することができ
る。
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアシドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアシドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量のクロロ
トリメチルシランとを加え、加熱反応させて、シリル化
することもできる。このようなシリル化法による場合に
は、反応混合物をそのまま次の反応に供することができ
る。
【００２２】このようにして得られたシリル化物を含む
溶液に、シリル化物に対し１〜１．４モル倍の２−アセ
トキシエチルアセトキシメチルエーテルと、０．１〜３
モル倍のヨードトリメチルシランとを加え、室温ないし
は溶媒の還流温度で、１時間〜２日間程度撹拌下に反応
させると、目的物が良好な収率で生成する。なお、ヨー
ドトリメチルシランの代りに、安価で取り扱い易いクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物とを用いても、
同様に目的物が良好な収率で生成する。この場合には、
クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物とからヨー
ドトリメチルシランが生成し、これが触媒として作用す
るものと思われる。ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム等のアル
カリ金属のヨウ化物が通常用いられる。シリル化物に対
するクロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物の使用
比率は、通常シリル化に供した塩基に対しクロロトリメ
チルシランが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合物が
０．１〜３モル倍でよい。
溶液に、シリル化物に対し１〜１．４モル倍の２−アセ
トキシエチルアセトキシメチルエーテルと、０．１〜３
モル倍のヨードトリメチルシランとを加え、室温ないし
は溶媒の還流温度で、１時間〜２日間程度撹拌下に反応
させると、目的物が良好な収率で生成する。なお、ヨー
ドトリメチルシランの代りに、安価で取り扱い易いクロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物とを用いても、
同様に目的物が良好な収率で生成する。この場合には、
クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物とからヨー
ドトリメチルシランが生成し、これが触媒として作用す
るものと思われる。ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム等のアル
カリ金属のヨウ化物が通常用いられる。シリル化物に対
するクロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物の使用
比率は、通常シリル化に供した塩基に対しクロロトリメ
チルシランが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合物が
０．１〜３モル倍でよい。
【００２３】本発明の他の一態様では、ピリミジン塩基
又はプリン塩基を予じめシリル化することなく、シリル
化剤とヨードトリメチルシランとの共存下に、２−アセ
トキシエチルアセトキシメチルエーテルと反応させる。
例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これ
に対し０．１〜３モル倍のヘキサメチルジシラザン、
０．１〜３モル倍のヨードトリメチルシラン及び１〜
１．４モル倍の２−アセトキシエチルアセトキシメチル
エーテルとを添加し、室温ないしは溶媒の還流温度で１
時間〜数日反応させると、目的物が良好な収率で生成す
る。この反応は、塩基が先ずシリル化され、次いでこれ
が２−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと反
応するという過程を経るものと思われる。また、この反
応においても、ヨードトリメチルシランの代りに、クロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物との組合せを用
いることができる。この場合にも、塩基に対し、クロロ
トリメチルシランは０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合
物は０．１〜３モル倍の比率で用いればよい。
又はプリン塩基を予じめシリル化することなく、シリル
化剤とヨードトリメチルシランとの共存下に、２−アセ
トキシエチルアセトキシメチルエーテルと反応させる。
例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これ
に対し０．１〜３モル倍のヘキサメチルジシラザン、
０．１〜３モル倍のヨードトリメチルシラン及び１〜
１．４モル倍の２−アセトキシエチルアセトキシメチル
エーテルとを添加し、室温ないしは溶媒の還流温度で１
時間〜数日反応させると、目的物が良好な収率で生成す
る。この反応は、塩基が先ずシリル化され、次いでこれ
が２−アセトキシエチルアセトキシメチルエーテルと反
応するという過程を経るものと思われる。また、この反
応においても、ヨードトリメチルシランの代りに、クロ
ロトリメチルシランとヨウ化金属化合物との組合せを用
いることができる。この場合にも、塩基に対し、クロロ
トリメチルシランは０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合
物は０．１〜３モル倍の比率で用いればよい。
【００２４】上記した２つの態様は、それぞれ下記の反
応式（１０）又は（１１）で示される。
応式（１０）又は（１１）で示される。
【００２５】
【化９】
【００２６】反応生成液からの目的物の分離・精製は、
抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶
媒からの結晶化など、通常の有機化合物の精製方法を用
いることができる。
抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶
媒からの結晶化など、通常の有機化合物の精製方法を用
いることができる。
【００２７】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラ
ザン５０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍｇを加え、６時間還
流温度で加熱した。過剰のヘキサメチルジシラザンを減
圧留去し、残留物をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し
た。これに２−アセトキシエチルアセトキシメチルエー
テル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、ヨードトリメチ
ルシラン０．０７ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流
温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重
曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホルムで抽出す
る操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホ
ルム−エーテルに溶解し、これから目的物の結晶を得
た。 収量：１．０３ｇ（収率８５．２％） 融点：１２３〜１２４℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７５（ｓ，
３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，２
Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、
７．５７（ｓ、１Ｈ）
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラ
ザン５０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍｇを加え、６時間還
流温度で加熱した。過剰のヘキサメチルジシラザンを減
圧留去し、残留物をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し
た。これに２−アセトキシエチルアセトキシメチルエー
テル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、ヨードトリメチ
ルシラン０．０７ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流
温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重
曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホルムで抽出す
る操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホ
ルム−エーテルに溶解し、これから目的物の結晶を得
た。 収量：１．０３ｇ（収率８５．２％） 融点：１２３〜１２４℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７５（ｓ，
３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，２
Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、
７．５７（ｓ、１Ｈ）
【００２８】実施例２ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）チミンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０
ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
２．７ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間
撹拌した。得られた均一溶液に、２−アセトキシエチル
アセトキシメチルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏ
ｌ）、ヨードトリメチルシラン０．０７ｍｌ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をクロロホルムエーテルに溶解し、これから
目的物の結晶を得た。
メチル）チミンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０
ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
２．７ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間
撹拌した。得られた均一溶液に、２−アセトキシエチル
アセトキシメチルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏ
ｌ）、ヨードトリメチルシラン０．０７ｍｌ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をクロロホルムエーテルに溶解し、これから
目的物の結晶を得た。
【００２９】実施例３ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）ウラシルの合成 実施例２においてチミンの代りウラシル５６０ｍｇ（５
ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物を得
た。 収量：０．９０２ｇ（収率７８．７％） 融点：８６〜８７℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２５８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．０８（ｓ，３
Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、
５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝７．８，１
Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、１０．２
（ｂ，１Ｈ）
メチル）ウラシルの合成 実施例２においてチミンの代りウラシル５６０ｍｇ（５
ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物を得
た。 収量：０．９０２ｇ（収率７８．７％） 融点：８６〜８７℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２５８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．０８（ｓ，３
Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、
５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝７．８，１
Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、１０．２
（ｂ，１Ｈ）
【００３０】実施例４ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）チミンの合成 実施例２において、ヨードトリメチルシランの代りにク
ロロトリメチルシラン０．０６５ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化カリウム８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用
い、他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例５ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 実施例４においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。
メチル）チミンの合成 実施例２において、ヨードトリメチルシランの代りにク
ロロトリメチルシラン０．０６５ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化カリウム８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用
い、他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例５ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 実施例４においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。
【００３１】実施例６ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）チミンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０
ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラザン１．１１ｍｌ
（５．２５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン０．９
５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルアセ
トキシメチルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化カリウム８３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加
え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去
後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホル
ムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物
をクロロホルム−エーテルに溶解し、これから目的物の
結晶を得た。 収量：１．０２ｇ（収率８４．２％）
メチル）チミンの合成 チミン６３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０
ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラザン１．１１ｍｌ
（５．２５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン０．９
５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルアセ
トキシメチルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化カリウム８３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加
え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去
後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホル
ムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物
をクロロホルム−エーテルに溶解し、これから目的物の
結晶を得た。 収量：１．０２ｇ（収率８４．２％）
【００３２】実施例７ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）チミンの合成 実施例６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム７５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物を得た。 実施例８ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 実施例６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシウ
ム１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。
メチル）チミンの合成 実施例６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム７５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物を得た。 実施例８ １−（２−アセトキシエトキシメチル）チミ
ンの合成 実施例６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシウ
ム１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。
【００３３】実施例９ １−（２−アセトキシエトキシ
メチル）−５−ヨードウラシルの合成 実施例６においてチミンの代りに５−ヨードウラシル
１．１９ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。 収量：１．３６３ｇ（収率７７％） 融点：１２２〜１２３℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２８０ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９９（ｓ，
３Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２
Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、
１１．７（ｂ，１Ｈ）
メチル）−５−ヨードウラシルの合成 実施例６においてチミンの代りに５−ヨードウラシル
１．１９ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。 収量：１．３６３ｇ（収率７７％） 融点：１２２〜１２３℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２８０ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９９（ｓ，
３Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２
Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、
１１．７（ｂ，１Ｈ）
【００３４】実施例１０ １−（２−アセトキシエトキ
シメチル）シトシンの合成 実施例６においてチミンの代りにシトシン５５５ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例６と全て同様に
して反応を行なった。反応後、反応液に重曹末２ｇを加
え、室温にて１時間撹拌した。重曹末を濾過して除き、
溶媒を留去して残留物を得た。これを少量のクロロホル
ム−メタノール混合溶媒（９：１Ｖ／Ｖ）に溶解した。
この溶液をシリカゲルカラムへ吸着させ、次いで同じ混
合溶媒で溶出させた。目的物を含むフラクションを集
め、減圧濃縮した。残留物をメタノール−エーテルに溶
解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：８８５ｍｇ（収率７８％） 融点：１８３〜１８５℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．００（ｓ，
３Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２
Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂ，２Ｈ）、７．６１
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
シメチル）シトシンの合成 実施例６においてチミンの代りにシトシン５５５ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例６と全て同様に
して反応を行なった。反応後、反応液に重曹末２ｇを加
え、室温にて１時間撹拌した。重曹末を濾過して除き、
溶媒を留去して残留物を得た。これを少量のクロロホル
ム−メタノール混合溶媒（９：１Ｖ／Ｖ）に溶解した。
この溶液をシリカゲルカラムへ吸着させ、次いで同じ混
合溶媒で溶出させた。目的物を含むフラクションを集
め、減圧濃縮した。残留物をメタノール−エーテルに溶
解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：８８５ｍｇ（収率７８％） 融点：１８３〜１８５℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．００（ｓ，
３Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２
Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂ，２Ｈ）、７．６１
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００３５】実施例１１ ９−（２−アセトキシエトキ
シメチル）アデニンの合成 実施例６においてチミンの代りにアデニン６７５ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）を用い、還流温度に加熱して１９時間撹
拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５
０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。
抽出液を合せて減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムへ吸着させ、クロロホルムで溶出させた。目的
物を含むフラクションを集め、減圧濃縮後、残留物をク
ロロホルム−エーテルに溶解し、これから目的物の結晶
を得た。 収量：８７８ｍｇ（収率７０％） 融点：１５６〜１５７℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６０ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９２（ｓ，
３Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２
Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｂ，２Ｈ）、
８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）
シメチル）アデニンの合成 実施例６においてチミンの代りにアデニン６７５ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）を用い、還流温度に加熱して１９時間撹
拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５
０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。
抽出液を合せて減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムへ吸着させ、クロロホルムで溶出させた。目的
物を含むフラクションを集め、減圧濃縮後、残留物をク
ロロホルム−エーテルに溶解し、これから目的物の結晶
を得た。 収量：８７８ｍｇ（収率７０％） 融点：１５６〜１５７℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２６０ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９２（ｓ，
３Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２
Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｂ，２Ｈ）、
８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）
【００３６】実施例１２ ９−（２−アセトキシエトキ
シメチル）グアニンの合成 グアニン７５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５
０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラザン１．４８ｍｌ
（７ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン１．２７ｍｌ
（１０ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化
カリウム１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、還流温度
に加熱して４時間撹拌した。次いで反応液に重曹２ｇを
加え、３０分撹拌した。濾過して固体を除き、濾液を濃
縮し、得られた残留物を少量のクロロホルム−メタノー
ル混合溶液（１９：１Ｖ／Ｖ）に溶かしてシリカゲルカ
ラムへ吸着させ、クロロホルム−エタノール混合溶液
（１２：１Ｖ／Ｖ）で溶出させた。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃縮後、残留物をメタノール−エー
テルに溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：９４２ｍｇ（収率７０．５％） ＵＶ（メタノール）：λmax ２５４ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９３（ｓ，
３Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２
Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｂ，２Ｈ）、
７．１８（ｓ，１Ｈ）
シメチル）グアニンの合成 グアニン７５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５
０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラザン１．４８ｍｌ
（７ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン１．２７ｍｌ
（１０ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテル１．１３ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化
カリウム１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、還流温度
に加熱して４時間撹拌した。次いで反応液に重曹２ｇを
加え、３０分撹拌した。濾過して固体を除き、濾液を濃
縮し、得られた残留物を少量のクロロホルム−メタノー
ル混合溶液（１９：１Ｖ／Ｖ）に溶かしてシリカゲルカ
ラムへ吸着させ、クロロホルム−エタノール混合溶液
（１２：１Ｖ／Ｖ）で溶出させた。目的物を含むフラク
ションを集め、減圧濃縮後、残留物をメタノール−エー
テルに溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：９４２ｍｇ（収率７０．５％） ＵＶ（メタノール）：λmax ２５４ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９３（ｓ，
３Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２
Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｂ，２Ｈ）、
７．１８（ｓ，１Ｈ）
【００３７】実施例１３ １−（２−アセトキシエトキ
シメチル）−２−チオチミンの合成 実施例６においてチミンの代りに２−チオチミン７１０
ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、還流温度に加熱して２時間
撹拌した他は全て同様にして目的物を得た。 収量：１．０４ｇ（収率８１％） 融点：１１２．５〜１１３℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２８１ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．００（ｓ，３
Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、
４．２４（ｔ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、７．３
２（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｂ，１Ｈ）
シメチル）−２−チオチミンの合成 実施例６においてチミンの代りに２−チオチミン７１０
ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、還流温度に加熱して２時間
撹拌した他は全て同様にして目的物を得た。 収量：１．０４ｇ（収率８１％） 融点：１１２．５〜１１３℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２８１ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．００（ｓ，３
Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、
４．２４（ｔ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、７．３
２（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｂ，１Ｈ）
【００３８】実施例１４ １−（２−アセトキシエトキ
シメチル）−２−チオウラシルの合成 実施例６においてチミンの代りに２−チオウラシル６４
０ｍｇを用い、還流温度に加熱して５時間撹拌した他は
全て同様にして目的物を得た。 収量：８１８ｍｇ（収率６７％） 融点：８９〜９０℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２７７ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．０９（ｓ，３
Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、
５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３
（ｂ，１Ｈ）
シメチル）−２−チオウラシルの合成 実施例６においてチミンの代りに２−チオウラシル６４
０ｍｇを用い、還流温度に加熱して５時間撹拌した他は
全て同様にして目的物を得た。 収量：８１８ｍｇ（収率６７％） 融点：８９〜９０℃ ＵＶ（メタノール）：λmax ２７７ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２．０９（ｓ，３
Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、
５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３
（ｂ，１Ｈ）
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
をシリル化したのち、ヨードトリメチルシランの存在
下、又はクロロトリメチルシラン及びヨウ化金属化合物
の存在下、２−アセトキシエチルアセトキシメチルエー
テルと反応させることを特徴とする、式（２） 【化２】 Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−ＣＯＣＨ3 …（２） （式中、Ｗは式（１）における定義に同じ）で表わされ
る、アシクロヌクレオシドの製造方法。 - 【請求項２】 式（１） 【化３】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
を、シリル化剤及びヨードトリメチルシランの存在下、
又はシリル化剤、クロロトリメチルシラン及びヨウ化金
属化合物の存在下、２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテルと反応させることを特徴とする、式（２） 【化４】 Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−ＣＯＣＨ3 …（２） で表わされる、アシクロヌクレオシドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7285174A JPH09124612A (ja) | 1995-11-01 | 1995-11-01 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7285174A JPH09124612A (ja) | 1995-11-01 | 1995-11-01 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124612A true JPH09124612A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=17688063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7285174A Pending JPH09124612A (ja) | 1995-11-01 | 1995-11-01 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09124612A (ja) |
-
1995
- 1995-11-01 JP JP7285174A patent/JPH09124612A/ja active Pending
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