KR900007245B1 - 비고리 퓨린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

비고리 퓨린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비고리 퓨린 유도체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로 이것은 항바이러스, 항암 그리고 항박테리아성을 나타내는 중요한 유기화합물이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, X는 -SH,-NH2기를 Y도 -SH, -NH2기를 나타내며, Z는 2-아세톡시에틸아세톡시메틸기 또는0-아세틸메틸-1, 3-디-0-벤질 글리세롤기를 나타낸다.
본 발명의 제조방법을 간단히 설명하면 다음의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 퓨린 유도체를 실릴화한 다음 요오드화 아연과 유기용매 존재하에 알킬화하여 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체를 제조하는 것이다.
Figure kpo00002
상기 일반식(Ⅱ)에 있어서. X와 Y는 일반식(Ⅰ)의 것과 마찬가지로 각각 -SH, -NH2기를 표시한다.
현재까지 알려지고 있는 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체의 공지 제조방법은 여러 문헌에 소개되고 있는데 그중 몇가지를 인용하면 다음과 같다.
다시 말하면 전문잡지[Can.J.Chem.b 2 .241(1984)에 의하면 아데닌에 트리에틸아민을 가하여 비고리 퓨린 유도체를 제조하고 있다.
그러나 이 방법은 생물학적 활성화가 높은 N9이성질체를 단지 17%(수율)얻을 수 있기 때문에 바람직한 제조방법이라 할수 없다. 상기 인용잡지에는 트리에틸아민을 이용하는 방법외에 아데닌에 시안화 수은을 이용하여 비고리 퓨린 유도체를 제조하고 있으나 N9이성질체의 수율이 전자보다 다소 향상된 30%이다. 그러나 이 방법도 수율이 여전히 낮아 공업화에는 불합리할 뿐만아니라 알킬화제로 사용되는 시안화 수은을 이용하므로 취급상 위험하고 유독하며 또한 환경오염에 치명적 영향을 미치므로 이의 보관, 회수 또는 정화후 방류에는 고가의 장치비가 소요되므로 근자에 와서는 이의 사용을 기피하고 있다.
본 발명자들은 공지 방법에서 내포하고 있는 상기와 같은 여러가지 문제점을 해결하고자 부단히 노력하던차 기대이상의 새롭고도 진보된 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체의 제조방법을 창출하게 된 바 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 목적 생성물인 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체를 보다 효율적으로 제조하기위해서는 최종단계에서 분리하기 용이하고, 수율도 보다 증가되어야 하기 때문에 다루기가 쉬운 요오드화 아연을 결합시약으로 사용하여 비고리 퓨린 유도체를 제조한다. 또한 퓨린에서 2-위치에 황이 치환된 계통이 항바이러스, 항암 그리고 항박테리아성을 나타내며 부작용이 적을 것으로 예측되므로 이것을 선택한 것이다.
본 발명의 이해를 돕기 위해서 비고리 퓨린 유도체의 제조과정을 설명하면 상기 일반식(Ⅱ)의 퓨린 유도체에 헥사메틸디실라제인(HMDS, hexamethyldisilazane)을 반응시켜 트리메틸실릴화 한 다음 요오드화 아연과 2-아세톡시에틸아세톡시메틸에테르 혹은 0-아세틸메틸-1, 3-0-벤질 글리세롤을 가하여 디에틸포름아미드 용매하에서 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체를 제조한다.
이와같은 방법을 통하여 2-머르캅토 비고리 퓨린 유도체를 짧은 시간내에 높은 수율로 얻을 수 있었다. 또한 요오드화 아연은 다른 결합시약에 비해서 저렴하고 다루기가 간편하여 비고리 퓨린 유도체 제조에 있어서 지금까지 알려진 어느 결합시약보다도 우수하다는 사실을 발견했다.
본 발명의 제조공정을 화학식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00003
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄것이나 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.
트리메틸 실릴화
일반식(Ⅱ)의 퓨린 염기(6-아미노-2-머르캅토퓨린, 아데닌, 구아닌, 2,6-디아미노퓨린)(1mmol)과 헥사메틸디실라제인(10ml)을 염화암모늄 촉매의 존재하에서 120-130℃온도에서 가열했다. 6시간동안 가열하면 반응용액은 투명한 용액으로 변하며, 이 용액을 농축시키면 트리메틸실릴화된 생성물이 얻어진다.
[실시예 1]
9-[(2-아세톡시에톡시) 메틸]-6-아미노-2-머르캅토퓨린의 제조( I )
트리메틸실릴 6-아미노-2-머르캅토퓨린(1mmol)을 디메틸포름아미드 용액에 녹이고 2-아세톡시에틸 아세톡시메틸에테르(225μl, 1.2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한후 7시간동안 100℃에서 환류 시켰다. 디메틸포름아미드용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디클로로메탄(3x3ml)으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 156mg(55%)의 생성물을 제조하였다.
1H nmr(DMSO)(∂) : 2.05(s, 3H), 3.8, 4.2(t, 4H), 5.5(s, 2H), 8.4(s, 1H), 11.5(s, 1H).
Ms(m/e) : 283
계측치 : C ; 42.4, H ; 4,62, N ; 24.7
실측치 : C ; 42.7, H ; 4.72, N ; 23.8
mp : 152-154℃
[실시예 2]
9-[(1,3-디(벤질옥시)-2-프로폭시)메틸]-6-아미노-2-머르캅토퓨린의 제조
트리메틸실릴-6-아미노-2-머르캅토퓨린(1mmo1)을 디메틸포름아미드용매에 녹이고 0-아세틸메틸-1,3-디 -0-벤질 글리세롤(415mg, .2mmol)과 요오드화 아연(103mg, 1mmol)을 가한후 7시간동안 100℃에서 가열하였다. 디메틸포름아미드 용매를 감압증류(1mmHg)로 제거하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하여 크로마토그래피를 통하여 332mg(73%)의 생성물을 제조하였다.
1H nmr(DMSO)(∂) : 3.4(d,4H), 4.0(m,1H), 4.4(s,4H), 5.5(s,2H), 7.0(s,10H),
7.8(6H,2H), 8.2(s,1H), 11.5(s,1H).
계측치 : C ; 61.1, H ; 5.58, N ; 15.6
실측치 : C ; 60.2, H ; 5.63, N ;15.1

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅱ)의 퓨린 유도체를 실릴화한 다음 그 생성물을 요오드화 아연과 디메틸포름아미드의 존재하에 2-아세톡시에틸아세톡시메틸에테르 혹은 0-아세틸메틸-1,3-디 -0-벤질글리세롤을 가하여 알킬화시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00004
    일반식(Ⅰ)에 있어서, Z는 2-아세톡시에틸아세톡시메틸기 또는 0-아세틸메틸-1,3-디-0-벤질 글리세롤기를 표시하고 X는 -SH 또는 -NH2를 나타내며 Y는 -SH 또는 -NH2를 나타낸다.
    일반식(Ⅱ)에 있어서. X는 -SH 또는 -NH2를 나타내며 Y는 -SH 또는 -NH2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 요오드화 아연의 첨가량이 일반식(Ⅱ)의 퓨린 유도체에 대해 몰비로 1 : 1의 비율로 첨가하는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비고리 퓨린유도체의 제조방법.
KR1019880003073A 1988-03-22 1988-03-22 비고리 퓨린 유도체의 제조방법 KR900007245B1 (ko)

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