JPS60109595A - イミダゾ−ルヌクレオシド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾールヌクレオシド誘導体および
その製造法に関するものである。

本発明化合物は、次の一般式［１）で表わされる文献未
記載の化合物である。

○ １ 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は水素または保護基を示す。〕本発明化
合物は、ウリジンから５工程で得ることができるが、２
位のハロゲンの加水素分解、５位ヒドロキシメチル基の
クロル化、さらにシアノ化、加アルコール分解によるイ
ミノエーテノトネヒ、サラにアミジン体への変換反応を
経ることにょっデ て抗ウィルス活性を有する３−デア１竺アノシンデ に導くことができ、ウリジンから３−プアーグアノシン
を合成する上での重要な合成中間体である。

また、本発明は、本発明化合物を、一般式〔ＩＩＪ１ 〔式中、ＸおよびＲ１’は前記と同意義、Ｒ２’、　Ｒ
３’およびＲ４’は保護基を示す。〕で表わされる化合
物に自機リチウム化合物を作用させ、得られた反応生成
物にギ酸エステルを反応させ、次いて得られた反応生成
物を還元処理し、必要に応して脱保護処理することによ
り合成することを特徴とする本発明化合物の製造法を提
供するものである。

本発明の完成により、３−プアーグアノシンをウリジン
から合成することがはじめて可能となり、従来の保護し
たリボース誘導体と５−シアノメチルイミダゾール、４
−カルボン酸メチルエステルを縮合する方法が有してい
た異性体の生成１こよる収率の低下、単離の煩雑性など
の欠点を克服できた。

一般式〔１）および〔１）におけるＸのハロゲンの具体
例としては塩素、臭素などが挙げられる。

Ｒ１の低級アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルなとである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４なら
びにＲ２’、　Ｒ８’およびＲ４６保護基は、ヌクレオ
シド化学において使用される任意のものを選択すればよ
く、特にエーテル結合によってリボース残ノ、（の水酸
基に結合するものが好ましい。そのような保護基の具体
例としてはインプロピリデン、エチリデンなどのアルキ
リデン基、メトキシメチレン、エトキシメチレン、エト
キシエチレンなどのアルコキシアルキリデン基、ｐ−メ
チルベンジル、トリチルなどのアルアルキル基、メＩ・
キシメチル、トリメトキシメチル、エトキシエチルなと
のアルコキシアルキル基などが挙げられる。

原料化合物の一般式〔１１の化合物、１−β−Ｄ−リボ
フラノシルー２−ハロゲン−４−アルコキンカルボニル
イミダソール体は新規化合物であるか、たとえは、ウリ
ジンから公知の方法（鉋肌Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ１１．．Ｖ
ｏ１．２６．３８２２（１９７８）参照）により合成さ
れる１−β−Ｄ−リボフラノツルー２−オキソ−４−ア
ルコキシカルボニルイミダゾール体の２−オキソ基をハ
ロゲンと置換することにより合成することかできる。合
成工程の一例については後記参考例に詳述する。一般に
イミダゾールのリチウム化は２位に優先して起ることか
知られており、２−ノＡロゲノ体は２位をハロゲンによ
って保護されているものとみなすことができ、また後に
除去することか可能である。

一般式〔■〕化合物と有機リチウム化合物との反応は、
エーテル系溶媒などの溶媒中ての有機金属−水素交換反
応によればよい。反応溶媒の具体例としては、ジエチル
エーテル、テトラヒト［１）ラン、ジ、オキサン、ジメ
トキシエタン、ジエ゛チレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル系溶媒が挙げられ、有機リチウム化合
物の核外を強めるために、溶媒中にトリエチルアミン、
ジインプロピルアミン、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミンなどの第三級アミンを存在さ
せることもてきる。有機リチウム化合物の具体例として
は、たとえばブチルリチウム、フェニルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジニル
リチウムなどが挙げられる。

反応条件としては、無水条件、−７８〜ｏ０ｃの低温条
件を採用し、士数分〜数時間の反応時間で反応は完結す
る。

第二工程のギ酸エステルとの反応も第一工程と同様の溶
媒中、条件下で行うことができる。ギ酸エステルとして
は、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチ
ル、ギ酸フェニルなどが適用される。

第三工程の還元処理は、不飽和結合に隣接するアルデヒ
ドのアルコールへの還元反応に一般に用いられる還元剤
を用いて行うことができる。還元剤の具体例としては、
たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カリウムなとが挙げられる。溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、プロパツールなど
を用いればよい。

脱保護処理はフ；３法によればよく、たとえば前記例示
の保護基の場合は、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、希硫
酸、希塩酸なとによる酸処理を適用することができる。

１」的化合物の単離精製も常法を目的に応して適宜に採
用して行えばよく、たとえば吸着カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶なとの精製手段を適用すればよい。

以下、本発明の一実施態様を示す例示化合物およびその
製造法について実施例を挙げて説明する。

原料化合物の調製例を参考例および例示化合物の応用反
応を応用例として示す。

参考例 １−（２，８，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボ
フ、ランシル）−２−オキソ−４−メトキシカルボニル
イミダゾール１５ｇのオキシ塩化リン（１１８Ｍｔ）、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（１１，８ｇｔ）Ｗ、濁液を
アルゴン気流下、８時間加熱還流反応させた後、反応液
を減圧濃縮し、濃縮液を氷水中に徐々に加え、クロロポ
ルム（２００肩１！×３）で抽出した。クロロホルム層
を分取し、溶媒を留去して油状物を得、これをメタノー
ルに溶解し、ナトリウムメトキシド４．２ｇを加え、室
温下２時間撹拌反応させた後、アンバーライｌ−１２０
で中和、濾過し、濾液を濃縮して１−（β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−２−クロロ−４−メＩ・キシカルボニルイ
ミダゾール（化合物Ａ）の白色結晶６．８ｇを得た（収
率６１．１％）。

化合物Ａ４．ＴＱのアセトン懸濁液５００　ｍｌに過塩
素酸２．０　ａｔを加え、室温下３時間撹拌反応させた
後、炭酸カリウムで中和、濾過後、濾液をカラム分離（
シリカゲル６’ＯＱ、１９６メタノールークロロホルム
→２９６メタノールークロロホルム）シて１−（２，８
−０−インプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−
２−クロロ−４−メトキシカルボニルイミダゾール（化
合物Ｂ）の白色結晶５．０ｇを得た（収率９４．０％）
。

化合物８８．８　ｇにアセトン５０　ｘｉ　、ジメトキ
シメタン１００＊／、１メタンスルホン酸１．５　ｍｌ
、を加え、室温下−夜撹拌反応させた。反応液に飽和炭
酸水素すトリウムを加えて中和した後、クロロホルム（
５０ａｖｔＸ、８）で抽出し、クロロホルム層を分取し
、溶媒を留去して淡黄色油状物を得た。これをカラム分
離（シリカゲル４００ｇ、ヘンゼンー酢酸エチル（４：
１））して１−（２，８−０−インプロピリデン−５−
０−メトキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−
クロロ−４−メトキシカルボニルイミダゾール（化合物
Ｃ）８．０’Ｊを得た（収率７９．２％）。

核磁気共鳴スペクトル ？、　９５　（Ｓ、　’ＬＨ，Ｃ５−Ｈ）、５．９３（
ｄ、　ＩＨ，Ｈ−１’）４．９４〜４．７４（ｍ、Ｈ−
２’およびＨ−８’　）４．６８　（Ｓ、２Ｈ，メトキ
シメチレン−ＣＨ２）４．５８〜４．４８　（ｍ、Ｉ　
Ｈ，Ｈ−４’）８．８８　（８，，８Ｈ，−ＣＯ２ＣＩ
−１８）８．８５〜８．７６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）
８．３７　（ｓ、８Ｈ，メトキシメチレン−ＣＨ３）１
．６２　（Ｓ、８Ｈ，インプロピリデン）１．８８　（
ｓ、８Ｈ，インプロピリデン）実施例 ｎ−ブチルリチウム８．８１　ｚｔおよびジ−イソプロ
ピルアミン０．６６　ｗｌがら−７５〜−７０’Ｃでリ
チウムジイソプロピルアミドを調製し、これ、を化合物
Ｃ１，２ｇのテトラヒドロフラン１５ｍ１溶液に一７５
°Ｃで滴下し、２０分撹拌後、乾燥させたギ酸エチル０
．８８　ＩＩｔを滴下し、４０分間撹拌反応させた。反
応液に酢酸０．３　Ｍｔを加えて反応を停止させ、室温
に戻した後、メタノールで倍に希釈し、水酸化ホウ素ナ
トリウム１０１１ＪＩｆｌて還元処理した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をカラム分離（シリカゲル５
０ｇ、クロロホルム〕処理にイーｊして１−（２，８−
０−インプロピリデン−５−０−メトキシメチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−２−り０ロー５−ヒドロキシメ
チル−４−メトキシカルボニルイミダゾール（化合物Ｄ
　）　１．０４９　ヲ得’り（収率８１，８％）。

核磁気共鳴スペクトル ７．７５　（Ｓ、ＬＨ，芳香族性−Ｈ）５．９０　（ｄ
、　ＩＨ，Ｈ−１’） ４．９５　（Ｓ、　２Ｈ，５−ＣＨ２０Ｈ）４．８８　
（Ｉｎ、　Ｉ　Ｉ−１，Ｈ−２’　）４．８５（＋η、
　ＩＨ，Ｈ−８’） ４．６１　（Ｓ、２Ｈ，メトキシメチレン−ＣＨ２）４
．４８（ｒｎ、ＩＨ，Ｈ，−４′） ３．９８　（Ｓ、３Ｈ，−ｃｏ２ｃＨ３）３．７７〜８
．’１８　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−５’）３．８４（Ｓ、３Ｈ
，メトキシメチレン−ＣＨａ）１．６１　（Ｓ、８Ｈ，
インプロピリデン）１．８８　（Ｓ、８Ｈ，インプロピ
リデン）応用例 化合物Ｄ０．９９ｇのメタノール６０　ＩＩｌ溶液に１
０％パラジウム′−炭素２１７１ｎＦＩとトリエチルア
ミン２．５　、ｍｌを加え、２．５気圧で２０時時間光
し、パラジウム−炭素を濾去後、カラム分離（シリカゲ
ル５０ｇ−，０，５９６メタノールークロロホルム）し
て１−（２，８−０−インプロピリデン−５−〇−メト
キシメチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヒドロキ
シメチル−４−メトキシカルボニルイミダゾール（化合
物Ｅ）を９７．８９６の収率で得た。

化合物Ｅ０．４６ｉ／のジメチルホルムアミド１　ｍｌ
溶液にメシルクロライド０．２　ｔｘｉと２．６−ルチ
ジン０．８　ｍｌを加え、室温下２時間撹拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止させ、酢酸エ
チル（８０ｍｌ×２）で抽出した。ｒｒ機層をカラム分
離（シリカゲル２０ｇ、０．５９６メタノールークロロ
ホルム）して１−（２，８−０−インプロピリデン−５
−〇−メトキシメチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロメチル−４−メＩ・キシカルボニルイミダゾー
ル（化合物Ｆ　）　０．４３７ｇ（収率９０．０９６）
を得た。

臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム７．８ＴＶとシアン
化ナトリウム１．２０ノを水２０　ｍｌに溶解させ、ク
ロロホルム（１０ｇｔＸ８）で抽出し、有機層を分取し
、そのうち１０ｍ１を化合物Ｆ　８１　’８　ａｒｔの
クロロホルム２　ｘｒｌ溶液に加え、室温下４時間撹拌
反応させた後、カラム濾過（シリカゲル２０９−クロロ
ホルム）で大部分のシアン化テトラｎ　−ブチルアンモ
ニウムを除去し、次いてカラム分離（シリカゲル７０＆
、０．５％メタノール−クロロホルム）して１−（２，
８−０−インプロピリデン−５−０−メトキシメチル−
β−Ｄ−リボフラノラン〕−５−シアンメチル−４−メ
トキシカルボニルイミダゾール（化合物Ｇ　）　２５７
　ｍｇを得た（収率８２９％）。

化合物Ｇ　４８０　ｍｙのメタノール溶液５０　ａｔに
すトリウムメトキシド 拌反応させ、反応液をカラム分離（シリカゲル５０’／
、４％メタノール−クロロホルム）して１−（２．３−
０−インプロピリデン−５−０−メトキシメチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−メトキシイミノエチル−４
−メトキシカルボニルイミダゾール（化合物Ｈ）を得た
。

化合物Ｈをアンモニア−メタノール中で３０間放置して
９−（２，８−０−インプロピリデン−５−０−メトキ
／メチル−β〜Ｄ−リボフラノラン゛ ル）−３−デア側グアニン（化合物Ｉ）を６１．５１％
の収率て得た。

融点　２６７〜２６９°Ｃ 紫外部吸収 λｍａｘ　２７６　ｎｍ　３０２　ｎ＋ｎλｒｎｉｌ　
２８５　ｎｍ　２９５　ｎｒｎ化合物Ｉを５０９６ト’
Ｊフルオロ酢酸水溶液で室温下１２時間処理して３−デ
アザグアノシンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔１〕 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２、
   Ｒ８およびＲ４は水素または保護基を示す。〕で表わさ
   れるイミダゾールヌクレオシド誘導体。 ２）一般式〔■〕 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２’
   、Ｒ３′およびＲ４’は保護基を示す。〕で表わされる
   化合物に有機リチウム化合物を作用させ、得られた反応
   生成物にギ酸エステルを反応させ、次いで得られた反応
   生成物を還元処理し、必要に応じて脱保護処理して一般
   式〔１〕 １ 〔式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義、Ｒ２、Ｒ８およ
   びＲ４は水素または保護基を示す。〕で表わされるイミ
   ダゾールヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とするイ
   ミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法。