JPS5943480B2 - 有機ゲルマニウム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化学構造を有する有機ゲルマニウム化合
物に関するものである。

炭素の同族体であるゲルマニウム（Ｇｅ）は、同じく炭
素の同族体であるシリコン（Ｓｉ）と同様に半導体効果
を有するという特殊性から、古くより物理学や無機化学
の分野で研究の対象となつているものであるが、近年に
なつてゲルマニウムの有機化合物に関する研究やその成
果の発表が活発に行なわれるようになつた結果、有機ゲ
ルマニウム化合物特に有機ゲルマニウムセスキオキサイ
ドの薬理特性、即ち優れた抗腫瘍作用、インターフエロ
ン誘起作用や免疫賦活作用等々を示す反面、副作用が全
くないという有用な性質が注目されるようになり、その
薬理特性発現のメカニズムは明確に解明されてはいない
が、現在のところゲルマニウム原子と酸素原子との結合
に由来するものと推定されている。

一方、アデニン、グアニン等の核塩基はＤＮＡ１０やＲ
ＮＡの重要な構成単位であつて生体内で重要な働きをし
ているものと考えられ、事実核塩基の一種であるウラシ
ルの誘導体には抗腫瘍剤として実用に供されているもの
もあるので、核塩基にこのゲルマニウム−酸素結合を有
する残基を導入で１５きれば、毒性が少くしかも腫瘍細
胞の核酸合成を阻害する物質即ち代謝拮抗剤として有用
されることが期待できる。

本発明は上述した事情を背景とし、新規かつ有用な有機
ゲルマニウム化合物を提供することを目２０的としてな
されたもので、本発明の有機ゲルマニウム化合物は、式
（式中、Ｘはハロゲン基を示す） ３０で表わされることを特徴とするものである。

即ち、本発明の発明者らは、数々の核塩基とゲルマニウ
ム誘導体との反応を研究し、その生成物を精査した結果
、５−フルオロウラシル（以下、５ＦＵという）等ウラ
シルのハロゲン誘導体とゲ３５ルマニウム誘導体とから
所期の化合物を得ることができることを知得して本発明
を完成させたもので、このウラシルのハロゲン誘導体は
、例えば５ＦＵについてよく知られているように、腫瘍
細胞がウラシルを取り込んでチミンへと代謝する際に誤
つて取り込まれ、この誤つて取り込まれた５ＦＵは５位
にフツ素基が結合しているので、酸素反応（メチル化）
が阻害される結果、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を阻害するも
のと考えられる代謝拮抗剤として用いられているもので
ある。次に本発明について詳細に説明する。

本発明化合物は核塩基の一種であるウラシルのハロゲン
誘導体、例えば５ＦＵの６位にゲルマニウム原子が直接
結合したもので、該ゲルマニウム原子はトリクロル体と
して５ＦＵ等に導入されるものがあるが、加水分解によ
りまず塩素原子が水酸基により置換されたトリハイドロ
キシ体となり、次いで該ハイドロキシ体（ビ）分子間で
の脱水反応を経由して本発明化合物が得られるので、ゲ
ルマニウム原子同士は酸素原子により架橋されており、
従つて本発明化合物は５ＦＵ等の部分に基く薬理作用と
ゲルマニウム一酸素結合に基く薬理作用とを併有してい
ると考えられる。

又、本発明化合物中の置換基Ｘはフツ素、塩素、臭素及
びヨウ素のハロゲン基を示しており、Ｘがフツ素の場合
、即ち５ＦＵを原料とする場合は本発明化合物は、のよ
うな化学構造を有することとなる。

又、本発明化合物は５ＦＵ等のゲルマニウム誘導体と酸
素原子とが２：３の割合で結合しているとすることもで
きるので、又は のように表わしても良い。

以上のような構造を有する本発明化合物は例えば次のよ
うな方法で合成することができる。

即ち、まずウラシルのハロゲン誘導体（）をアセチルク
ロライド等でアセチル化してジアセチル体（）を得、こ
のジアセチル体（）にトリクロルゲルマンを付加させて
トリクロルゲルミル体（）を得るのである。このアセチ
ル化は例えばジオキサン等の溶媒中でトリエチルアミン
を塩基として行うものとし、アセチル化剤はアセチルク
ロライドに限らず他のものでも良いが、ウラシルのハロ
ゲン誘導体）にトリクロルゲルマンを直接付加させずジ
アセチル体（）を経由させたのは、ウラシルがケト形と
エノール形の平衡状態にあり、そのままではトリクロル
ゲルマンが付加しないので、ケト形に固定するためであ
る。又、このトリクロルゲルマンの付加反応はジアセチ
ル（）体を単離した後、クロロホルム等の溶媒中で行な
うものとする。尚、上記付加反応に際し、アセチル基の
一方がはずれることが機器分析のデータ等により確認さ
れ、従つてトリクロルゲルミル体（）に残るアセチル基
の位置が問題となるが、これも機器分析のデータ及び１
位のアセチル基の方がはずれやすいととう経験則から３
位のアセチル基が残存するものとした。

次いで、得られたトリクロルゲルミル体（ＩＶ）を加水
分解すると、本発明化合物（１）が得られるのであり、
この加水分解反応はゲルマニウム一塩素結合とアセチル
基の加水分解を同時に行なうか、または中間体（Ｖ）を
単離してから更に加水分解に付してもよく、一工程によ
る場合はトリクロルゲルミル体の約１０倍量の水を用い
、多少加熱した方が好ましい。

以上のようにして合成された本発明化合物（１）は、５
ＦＵの構造とゲルマニウム一酸素結合構造とに基くと思
われる優れた薬理特性を示すものと考えられ、実際に本
発明化合物（１−ａ）を白血病（血液癌）の細胞である
Ｌ−１２１０に作用せしめたところ、該化合物（１−ａ
）の５０％阻止率（ＩＣ５Ｏ）は８０．０μｇ／ｍｌと
好結果を示した。

而して、前記有機ゲルマニウムセスキオキサイドの同一
細胞に対するＣ５Ｏは４Ｗｉ／ｍｌ程度であるから、本
発明化合物はその１／５０量で同一効果を発揮すること
になり、これは本発明化合物（１−ａ）が水溶性ではあ
るが体内で即座に脱ゲルマニウムとして５ＦＵになるば
かりでなく、ゲルマニウム原子がそれに結合している酸
素原子により電気的に陽性となり、電気的に陰性の腫瘍
細胞に選択的に引張られた後、腫瘍細胞内で５ＦＵにな
へ即ち、５ＦＵ構造とゲルマニウム一酸素構造が共働す
るという機構が考えられている。尚、５ＦＵ自体のＬ−
１２１０細胞に対するＣ５Ｏは本発明化合物のそれより
低いが、５ＦＵには無視し得ない副作用（脱毛や嘔吐等
）があり、この副作用を解決した誘導体のＣ５Ｏはいず
れも５ＦＵ自体より高くなるので、ほとんど毒性のない
本願化合物とのＣ５Ｏのみ比較してもあまり意味はない
。次に本発明の実施例を本発明化合物（１−ａ）につい
て述べる。

１ ジアセチル体（）の合成 ５ＦＵ（…）１０ｇ（０．０７６９モノ（ハ）を１００
ｍ１のジオキサンに溶解し、トリエチルアミン２３．３
ｇ（０．２３１モル）を加える。

氷浴下アセチルクロライド１８．１ｇ（０，２３１モル
）を少量ずつ１５分間で滴下する。２時間反応させた後
、溶媒を減圧留去する。

冷却後、水を２０ｍ１加え、１００ｍ１のベンゼンで３
回抽出し、抽出液を飽和食塩水で一回洗い、芒硝を加え
て乾燥後、溶媒を留去すると、ジアセチル体（）の結晶
１５ｇが得られた。収率は９１％であつた。２ トリク
ロル体（）の合成 ジアセチル体（）８ｇ（０．０３７４モル）を１６０ｍ
１のエーテルに溶解し、トリクロルゲルマンＨＧｅＣｌ
３２２．４ｇ（０．１２４モノ（ハ）を滴下ロードから
５分間かけて滴下すると、少し発熱するが３日間室温で
反応させる。

エーテル不溶の沈殿が生ずるのでこれを沢紙により沢過
して沢液の溶媒を留去し、得られた結晶を３０ｍ１のク
ロロホルムで洗い、グラスフイルタ一で沢取した後乾燥
すると、トリクロル体（）の結晶１０．２ｇが得られた
。収率は７８％であつた。トリクロル体（） 融 点 １９８℃〜２００℃ ３ 中間体（の合成 トリクロル体（［Ｖ）１．００ｇ（２．８４ミリモル）
を水１０ａに加え更にｎ−ブチルアルコール１００ｍ１
を加えて攪拌し、一日間室温で放置する。

結晶をグラスフイルタ一でｆ過し、沢取した結晶をアセ
トンで洗浄後、減圧下で乾燥すると、中間体（）の結晶
０．５７ｇが得られた。収率は７４％であつた．−Ｌ一
悶１冑ＬＬＩ！八 ４本発明化合物（１）の合成 トリクロル体（ＩＶ）０．５０ｇ（１．４２ミリモル）
を１８％塩酸５ｍ１を加えて４日間室温で放置する。

４日目に水５ｍ１１を加え更にｎ−ブチルアルコール５
０ｄを加えて一日静置する。

沈殿をグラスフイルタ一でＦ過し、沢取した結晶をアセ
トンで洗浄後、減圧下で乾燥すると、本発明化合犠１）
が０．１９ｇ得られた。収率は５９（ｆ）であつた。５
本発明化合物（１−ａ）の薬理試験 白血病の細胞であるＬ−１２１０をＲＰＭｌ６ｌＯに１
０％ＦＣＳを加えた培地にとり、これに本発明化合物（
１−ａ）を様々な濃度で加えた後、５％のＣＯ２で３７
℃に保ち７２時間培養したところ、本発明化合物（−ａ
）は８０Ｐｇ／ｍｌの５００１）阻止率を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
   はハロゲン基を示す） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。