JPS5828279B2 - ウリジンユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ウリジン誘導体の１−（２・３−ジデオキシ
〜β−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）−
ウラシル（以下、ｚ−イー不飽和ウリジンと略称する。

）新規な製造方法に関する。／・了−不飽和ウリジンは
、一般式ＣＩ）で表わされる化合物である。

該式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはメチル基を示し、
Ｒ２は水素または保護基を示す。

ここで保護基としてはアセチル基、ベンゾイル基などの
アシル基、またはトリチル基、メトキシトリチル基など
のアルアルキル基などが例示される。

これらのグ・了−不飽和ウリジンは抗生物質などの種々
の生理活性を有する非天然型ウリジンの合成中間体とし
てきわめて有用なものであり、従来、その調製法に関し
ては多くの方法が知られている。

本発明者らは、本発明者らがその製法を開発した新規化
合物を原料とする新規なルートによる！・３′−不飽和
ウリジン製造法を発見し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、新規化合物の一般式Ｒ１は水素、
ハロゲンまたはメチル基を示し、Ｒ２は水素または保護
基を示す。

〕で表わされる２・３′−リボエピチオウリジン、グ・
了−リキソエピチオウリジン、３′−デオキシ−３′−
チオシアナート−アラビノフラノシルウラシルおよびグ
ーデオキシ−２−チオシアナ−１・−キシロフラノシル
ウラシルからなる化合物群から選ばれる化合物、またハ
前記化合物群のうちの了−デオキシ−３′−チオシアナ
ート−アラビノフラノシルウラシルとグチオキシ−２−
チオシアナート−キシロフラノシルウラシルとの混合物
を適当な溶媒中でｌ−ＩＪフェニルホスフィンと加熱反
応せしめてグ・３′−不飽和ウリジンを得ることを特徴
とするものである。

本発明において用いられる原料化合物の調製法には特に
制約を設けるものではないが、その調製法の例示として
それぞれ次の方法を挙げることができる。

■ ／・了−リキソエピチオウリジン ２・２’−（Ｓ）−サイクロ−２−チオウリジンをピリ
ジン系溶媒、あるいはアミド系溶媒との混合溶媒中でト
リチルクロリド、あるいはメトキシトリチルクロリドを
反応させて５′位水酸基を選択的にトリチルあるいはメ
トキシトリチル保護し、これを常法に従ってピリジン系
溶媒中でメシルクロリド、トシルクロリド、トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリドなどのアルキルまた
はアルアルキルノ・ライドを反応させて３′位にスルホ
ン酸エステル残基を導入し、そのままか５′位を脱保護
して酸性水溶液中で加熱還流することにより得ることが
できる。

構造式は下記のとおりである。

［Ｒ，、Ｒ２−前記と同意義〕 ■ Ｊ−デオキシ−イーチオシアナート−アラビノフラ
ノシルウラシルおよび／−デオキシグーチオシアナート
−キシロフラノシルウラシル ！・了−リキソエポキシウリジンをエーテル類（ジオキ
サン、テトラハイドロフランなど）溶媒中でロダン酸ア
ンモンと加熱反応せしめることにより、３′−デオキシ
−３′−チオシアナートアラビノフラノシルウラシルを
主成分とし、グチオキシ−ｌ−チオシアナート−キシロ
フラノシルウラシルを副成分とする混合物を得ることが
できる。

構造式は次のとおりである。■ ／・了−リボエピチオ
ウリジン 前記のようにして得られた３′−デオキシ−３′チオシ
アナート−アラビノフラノシルウラシルを常法どおりピ
リジン系溶媒中でメシルクロリド、トシルクロリド、ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド メシチレ
ンスルホニルクロリドなどのアルキルまたはアリルスル
ホニルハライドと反応させてノ位水酸基にスルホン酸エ
ステル残基を導入し、さらにこれを適当な溶媒中でチオ
酢酸アルカリ金属塩と反応させることにより、グ・了−
リボエピチオウリジンを得ることができる。

このようにして調製される原料化合物を適当な溶媒中で
トリフェニルホスフィンと加熱還流反応させることによ
り本発明は実施される。

本発明方法において使用される溶媒は、原料化合物およ
び反応試薬を溶解し、かつ本反応を阻害しないものであ
る限りいずれも適用することができ、特にその種類を限
定されるものではない。

このような溶媒の具体例としては、ジオキサン、テトラ
ハイドロフランなどのエーテル類溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピ
リジン、ピコリンなどのピリジン系溶媒などが挙げられ
る。

本反応は通常、５０〜１８０℃の温度条件下、１０分か
ら数十時間還流反応させることにより実施される。

目的物質は常法により、たとえば吸着クロマトグラフィ
ー、イオン交換クロマトグラフィー、溶媒への溶解度差
による分別、再結晶法などにより精製単離することがで
きる。

以下、本発明の原料物質の調製法を示す参考例と、本発
明方法の実施例を具体的に例示する。

参考例 １ ２・２’−（Ｓ ）−サイクロ−２−チオウリジン２４
４■とトリチルクロリド３３４．６■をジメチルホルム
アミド８ｍｌとピリジン２ｍｌに溶解させ、４０℃で１
晩放置した後、さらに１００℃で２，５時間加温反応さ
せ、放冷後、氷水約２００ｍ１中に攪拌しながら性用し
、析出した沈澱を濾取し、冷水で洗い、沈澱にアセトン
、エタノール、ベンゼンを加えて溶解させて濃縮乾固す
る操作を繰返し、残渣からトリエチルアルコールを抽出
除去し、濾過後、ｎ−ヘキサン−アセトンから５′−ト
リチル２・２’−（Ｓ）−サイクロ−２−チオウリジン
を結晶として得た。

（収率７０％）融点 １５１〜１５４℃ 元素分析 Ｃ２ｓ Ｈ２４０，ｓ Ｎ２ Ｓとして計算
値 Ｃ，６９，４０；Ｈ，４，９９；Ｎ。

５．７８ ；Ｓ、 ６．６２ 実測値 Ｃ，６９，５６；Ｈ，５，０１；Ｎ。

５．８７：Ｓ、６６８ ５′−トリチル−２・２’ −（Ｓ ）−サイクロ−２
チオウリジン９６８■をピリジン２０ｍ１に溶解し、水
冷下メシルクロリド０．３ ｍｌを加え、０〜５℃で１
晩放置した後、少量の水を加え、濃縮乾固し、クロロホ
ルム−水で分配し、クロロホルム層を濃縮乾固後、エタ
ノールから３′−〇−メシル５′−０−トリチルー２・
２’−（Ｓ）−サイクロ−２−チオウリジンを得た。

（収率５０％）融点 １９１〜１９３℃ 元素分析 Ｃ２，Ｈ２６０６Ｎ２Ｓ２として計算値 Ｃ
，６７，９１；Ｈ１４，６６；Ｎ。

４．９８ ；Ｓ１］ １．４０ 実測ｊ値 Ｃ，６８，１１；Ｈ１４，６９；Ｎ。

４．８６ ；Ｓ、 １１．３８ 了−Ｏ−メシル−５’−０−４リチルー２−２′（Ｓ）
−サイクロ−２−チオウリジン１００■のメタノ−／Ｌ
／ ５ ｍｌ溶液に２Ｎ−４酸５ｒＩＬｌを加え、室温
で１５分間放置した後、水−エタノールを加えて濃縮乾
固する操作を数回繰返し、クロロホルム−水でトリチル
アルコールを抽出除去し、水層を濃縮乾固して了−Ｏ−
メシル−２・２’−（Ｓ）−サイクロ−２−チオウリジ
ンを得た。

これを０．ＩＮ塩酸２０ｍ１に溶解し、４０分間還流反
応させた後、塩基性イオン交換樹脂、アンバーライト１
ＲＡ４１０（商品名）（ＯＨ−型）で中和し、樹脂を濾
去し、濾液を濃縮乾固し、薄層クロマトグラフィー上単
−スポットで２′・／−リキソエピチオウリジン３３■
を得た。

（収率７６％）／・３′−リキソエピチオウリジン３０
１ｖの無水ピリジン１ｒ／ｌｌ溶液に無水酢酸１ ｒｎ
ｌを加え、室温で２時間反応させた後、冷却しながらメ
タノールを少量加え、濃縮乾固し、次いでエタノールを
加えて濃縮乾固する操作を数回繰返し、残渣をエタノー
ルから再結晶して５’−０−アセチル−２・３′リキノ
エピチオウリジン３０■を得た。

（収率８５％） 融点 ２１４〜２１６℃ 元素分析 ＣＩ Ｉ ＨＩ２０５Ｎ２ Ｓとして計算値
Ｃ，４６，４７；Ｈ１４，２５；Ｎ。

９．８５ ；Ｓ、 １１．２８ 実測値 Ｃ，４６，５７；Ｈ，４，３５；Ｎ。

９．７８ ；Ｓ、 １１．２７ 質量分析スペクトルｍ／ｅ ２８４ （Ｍ＋）ｔＯＨ 紫外線吸収スペクトル λ ２６２ｎｍ（ε、ａＸ １０４００） 核磁気共鳴スペクトル （ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐｐｍ２
．０２（ｓ、３Ｈ１−〇−アセチル） ４．８〜３．７ （５Ｈ，Ｃ２／Ｈ，Ｃ３／Ｈ，ＣＩＨ
，ＣＩＨ）ｓ、６２（ａ、ＩＨ１Ｊ５６＝７．８Ｈｚ、
Ｃ３Ｈ）６．２１ （ｄ、 Ｃ，／Ｈ） ７．５９（ｄ、Ｉ Ｈ、Ｃａ Ｈ） 参考例 ２ ５′−〇−ベンゾイルー２・３′−リキソエポキシウリ
ジン３２とロダン酸アンモン（アンモニウムチオシアネ
ート）ｌ＝３８Ｐを無水ジオキサン１２０１ｒＬｌに懸
濁させ、一晩加熱還流させた後、濃縮乾固し、残渣から
クロロホルム−水で塩を抽出除去し、クロロホルム層を
濃縮乾固して５′−０ベンゾイル−３′−デオキシ−３
′〜チオシアナートアラビノフラノシルウラシルと５′
−〇−ペンンイルー２′−デオキシーｌ−チオシアナー
ト−キシロフラノシルウラシルの混合物２．５９ｆ？を
泡状で得た。

（収率７３．３％）このうち１．５１をクロロホルムに
溶解すせ、シリカケルカラム（ワコーゲルＣ−２００（
商品名）４５′ｉＩ、カラムサイズ２．５Ｘ２０．５１
）に付し、４％−エタノール−クロロホルムで溶出して
濃縮乾固した。

元素分析 Ｃ１□Ｈ１５ｏ、 ６ Ｎ３ Ｓ として計
算値 Ｃ１５２，４４；Ｈ，３，８８；Ｎ。

１０．２９ ；Ｓ、８２３ 実測値 Ｃｌ３２−２０；Ｈ１３，８４；Ｎ。

１０．５７ ； ３． ８．３９ 赤外線吸収スペクトル ２１６０ＣｒｒＬ−１（ＳＣＮ
）核磁気共鳴スペクトル ｐｐｍ Ｃ３Ｈ５，５（３’−チオシアナート体９５、８ （２
’−チオシアナート体） 参考例 ３ 参考例２により得られた粗５′−〇−ベンゾイル３′−
デオキシ−３′−チオンアナ−１□−フラビノフラノシ
ルウラシル１ｙ′を無水ピリジン４凧ｌに溶解させ、水
冷下、メシルクロリド０．２４ ｍｌを滴下し、０〜５
℃で一晩放置後、氷水約７００ｍ１に温州し、析出した
沈澱を濾取し、冷水で洗い、エタノールから結晶化して
５′−Ｏ−ベンゾイル−了−デオキシ−３′−チオシア
ナート−アラビノフラノシルウラシル−グーメタンスル
ホン酸エステル１．０７♂を得た。

（収率８８．０％）融点 １７４〜１７５℃ 元素分析 Ｃｌ８ＨＩ７０８Ｎ３Ｓ２として計算値 Ｃ
，４６，２５；Ｈ，３，６６；Ｎ。

８．９９ ； Ｓ、 １３．７２ 実測値 Ｃ，４６，２３；Ｈ，３，５９；Ｎ、９．０３
；Ｓ、 １３．６３ ５′−〇−ベンゾイルー３′−デオキシー３′−チオシ
アナート−アラビノフラノシルウラシル−２メタンスル
ホン酸エステル２グのジメチルホルムアミド５０ｍ１溶
液を一５℃に冷却し、チオ酢酸カリウム５８２■を加え
、０〜５℃に一晩放置後、反応液から酢酸エチル−水で
ジメチルホルムアミドを抽出除去し、酢酸エチル層を水
で２回洗い、濃縮乾固し、エタノールから結晶化してＳ
／ Ｏベンゾイル−／・／−リボエピチオウリジン１
．６７ｙ′を得た。

（収率９６．０％）融点 １６６〜１６７℃ 元素分析 Ｃｌ８ＨＩ８Ｎ２０７ Ｓとして計算値 Ｃ
１５３，２０；Ｎ１４４６；Ｎ、６．８９；Ｓｌ ７．
８９ 実測値 Ｃ１５３，１４；Ｎ１４．５０；Ｎ。

６．９１ ； Ｓ、 ７．９１ 質量分析スペクトル ｍ／ｅ ２０２（Ｍ−８ｂａｓｅ
） ＋ 核磁気共鳴スペクトル （ｐｐｍ ） ４．０１（ｄ、ＩＨ，Ｃ：ＩＨ） ４．２１ （ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、３Ｉ−４，６Ｈ２，ＣＩ
Ｈ）４．９〜４．５ （３Ｈ，Ｃ４／Ｈ，ＣＩＨ）５．
４７（ｄ、ＩＨ，Ｊ５．６＝８．３Ｈｚ、Ｃ３Ｈ）５．
６０（ｓ、ＩＨ，Ｃ，／Ｈ） ７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｃ，／Ｈ） ８．１．０−７．２０ （ｍ、５Ｈ，ベンゾイル）５’
−０−ベンゾイル−／・３′−リボエピチオウリジン５
００１ｎ？の無水メタノール５０ｍ１溶液に室温で２Ｎ
−酢酸ナトリウムの０．８８１ｒＬｌを加え、一晩放置
した後、反応液をカチオン交換樹脂、ダウエックス５０
（Ｈ＋型）（商品名）で中和し、アセトンを加え、樹脂
を濾去後、濾液を濃縮乾固し、メタノールから結晶化し
て／・了−リボエピチオウリジン２７０■を得た。

（収率７７．６％）融点 １８４〜１８５℃ 元素分析 Ｃ０ＨＩ ０Ｎ２０４Ｓ として計算値 Ｃ
１４４，６２；Ｈ，４，１６；Ｎ、１１．５６ ；Ｓ、
１３．２４ 実測値 Ｃ１４４，５２；Ｎ１４．１８；Ｎ、１１．７
２；Ｓ、１３．０９ 質量分析スペクトル ｍ／ｅ ２４２（Ｍ＋）核磁気
共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄａ ） （ｐｐｍ ）３．
６０（ｄ、２Ｈ，Ｃ５／Ｈ） ３．８２（ｄ、ＩＨ，Ｃ，ＩＨ） ４．０３（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、イー４．６Ｈｚ、Ｃ２／Ｈ
）４．２８（ｔ、ｌ Ｈ，Ｃ４／Ｈ） ５．６３（ｄ、ｉ Ｈ，Ｊ５．６ ＝ ｓ、 ｏ Ｈｚ
、 Ｃ５Ｈ）５．９９（ｓ、ＩＨ，Ｃ，１Ｈ） ７．８８（ｄ、ＩＨ，Ｃ６Ｈ） ２’ −３’−リボエピチオウリジン５０ｍＪ？の無水
ピリジン２ｍｌ溶液に無水酢酸０．０４ｍ１を加え、一
晩放置後、メタノールを少量加え、濃縮し、エタノール
を加えて濃縮乾固する操作を数回繰返し、エタノールか
ら結晶化して５′−０−アセチル−／・了−リボエピチ
オウリジン５７．３労を得た。

（収率９６％） 融点 １７１〜１７３５℃ 元素分析 Ｃ１□Ｈ１２０，Ｎ２Ｓとして計算値 Ｃ１
４６，４７；Ｈ，４，２５；Ｎ、９．８５ ；Ｓ、
１１．２８ 実測値 Ｃ，４６，２６；Ｈ，４，２４；Ｎ。

９．８６ ；Ｓ、 １１．１３ 紫外線吸収スペクトル λＥｊＯＨ２５９，５ｎ ｍａ
Ｘ （ε、１０２００） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ ａ ） （ｐｐ
１７１ ）３．８６ （ａ、ｔＨ，ＣＩＨ） ４．１０ （ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊｌ、：！＝ ４．６Ｈ
ｚ、 Ｃ２’Ｈ）４．６〜４．１ （３Ｈ，Ｃ，／Ｈ，
ＣＩＨ）５．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ５．６＝８．１Ｈｚ、
Ｃ３Ｈ）５．９４．（Ｓ、ＩＨ，Ｃ，／Ｈ） ７．７３（ｄ、ＩＨ，Ｃ６Ｈ） 実施例 １ ５′−〇−アセチルー２’−３’〜リキソエピチオウリ
ジン１．２５■とトリフェニルホスフィン２３１即を無
水ジオキサン４ｍｌに懸濁させ、３０分間還流反応させ
た後、反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解
させ、シリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−２００，１０
２、カラムサイズ０．７×２０ｃｒｒＬ）に付し、クロ
ロホルム−エタノールで展開溶出し、Ｓ／ Ｏ−アセ
チル−／・了−不飽和ウリジンの画分を濃縮乾固し、酢
酸エチルから結晶化して５′−〇−アセチルー／・了−
不飽和ウリジン６０■を得た。

（収率５４％）融点 １２８〜１２８．５℃ 元素分析 ＣＩＩＨ１□０５Ｎ２として 計算値 Ｃ１５２，３８；Ｎ１４．８０；Ｎ、１１．１
１ 実測値 Ｃ１５２，２５；Ｎ１４．７８；Ｎ、１１．１
４ 質量分析スペクトル ｍ／ｅ １７９（ＭＣＨ３ＣＯ
ＣＨ２）＋ 実施例 ２ ５’−０−アセチル−／・了−リボエピチオウリジン５
０１１Ｌ９とトリフェニルホスフィン９２ｍ９を無水ジ
オキサン２ｒｎｌに懸濁させ、３０分間還流反応させた
後、反応液を濃縮乾固し、残渣を少量のクロロホルムに
溶解させ、エタノールから結晶化させて５’−０−アセ
チルーグ・了−不飽和ウリジン３１■を得た。

（収率７２％）実施例 ３ 参考例２で得た混合物２００ｍ９とトリフェニルホスフ
ィン２６２ｍ９を無水ジオキサン］□ｍ１Ｋ４％濁させ
、２０時間還流反応させた後、反応液を減圧下濃縮乾固
し、残渣を少量のクロロホルムに溶解させ、薄層クロマ
トグラフィーに付し、目的物を単離し、エタノールから
結晶化して５′−〇−ベンゾイルー／・３′−不飽和ウ
リジン１０３ｒｎ９を得た。

（収率６４％）融点 １３７．５〜１３９．５℃ 元素分析 Ｃ１６Ｈ１４０５Ｎ２として 計算値 Ｃ１６１，１４；Ｈ１４，４９；Ｎ、９１ 実測値 Ｃ１６１，０４；Ｈ１４，５１；Ｎ。

８．９２ 質量分析スペクトル ｍ ／ ｅ ３］４（Ｍ＋） ２０２ （Ｍ−ｂａｓｅ Ｎ １９２ （Ｍ−ＢｚＯＨ） ＋ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） ４．４５（ｄ、ｄ、］ Ｈ，Ｊ５／ａ、４／ ＝ ３
Ｈｚ、Ｃ５／ａＨ） ４．７２（ｄ、ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ５’ ａ、５／ ｂ＝
１２．７Ｈｚ、Ｊｉ’ｌ）、＋’ ＝ ３Ｈｚ、 Ｃ３
ｊｂＨ）５．１２（ｍ、１、Ｃ，／Ｈ） ５．３２ （ｄ、 １’Ｈ，Ｊ５．６＝８．７Ｈｚ、
Ｃ３Ｈ）５．８５（ｄ、ｄ、ｄ、ＩＨ，Ｃ，ＩＨ）６．
３５（ｄ、ｄ、ｄ、ＩＨ，ＣＩＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｒ１は水素、ハロゲンまたはメチル基を示し、Ｒ２は７
   水素または保護基を示す。 〕で表わされる／・３′−リボエピチオウリジン、／・
   ３′−リキソエピチオウリジン、３′−デオキシ−了−
   チオシアナート−アラビノフラノシルウラシルおよび／
   −デオキシ−グーチオシアナート−キシロフラノシルウ
   ラシルからなる化合物群から選ばれる化合物、または前
   記化合物群のうちの了−デオキシ−了−チオシアナート
   −アラビノフラノシルウラシルと／−デオキシー／−チ
   オシアナート−キシロフラノシルウラシルとの混合物を
   溶媒中でトリフェニルホスフィンと加熱反応せしめ、一
   般式ＣＩ）〔式中、Ｒ４およびＲ２は前記と同意義。 〕で表わされた１−（２・３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
   リセローペンｌ−−２−エノフラノシル）−ウラシルを
   合成することを特徴とするウリジン誘導体の製造法。