JPS633875B2

JPS633875B2 -

Info

Publication number: JPS633875B2
Application number: JP53109655A
Authority: JP
Inventors: Tooru Ueda; Akira Matsuda; Juji Nomoto
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1978-09-08
Filing date: 1978-09-08
Publication date: 1988-01-26
Also published as: JPS5536419A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な２−置換アデノシン誘導体お
よびその製造法に関するものである。

本発明化合物は、一般式〔〕で表わされる化合物群である。式中、R₁は酸素
原子またはイミノ基を示し、R₂はメトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどのアルコキシル基、ヒド
ロキシル基またはアミノ基を示す。これらの化合
物群は、アデノシンデアミナーゼに対して抵抗性
を有し、これら生体内の核酸関連物質代謝に関与
する酵素類の酵素作用を生化学的あるいは製薬化
学的に研究する上での有用な合成基質などの生化
学研究用試薬として有用である。また、２−置換
アデノシン誘導体は、アデノシンデアミナーゼ阻
害作用、冠状血管拡張作用、血小板凝集阻害作
用、抗ウイルス作用などの生理活性を示すものが
あり、これらの生理活性が期待される２−Ｃ置換
アデノシン誘導体の合成中間体としての用途も有
する。たとえば、２−カルボン酸体からは抗ウイ
ルス性を示す２−メチルアデノシンを合成するこ
とができる。

本発明化合物の合成のための出発原料化合物
は、一般式〔〕で表わされる２−シアノアデノシンである（以下
化合物〔〕と総称するときがある）。式中のＹ
およびＺは、水素原子および／または同一のもし
くは相異なる保護基を示し、保護基の具体例とし
ては、アセチル、ベンゾイルなどのアシル基、イ
ソプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデン
基など、化合物〔〕の合成反応に好適な保護基
が挙げられる。化合物〔〕は、新規化合物であ
り、２−メチルチオアデノシンを50％酢酸溶液中
で過マンガン酸カリウムで酸化することにより得
られる２−メチルスルホニルアデノシンを、非プ
ロトン性極性溶媒中、シアニドアニオンと反応さ
せる方法により調製することができる。

本発明化合物のうち一般式〔ａ〕〔式中、R_2aは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシなどのアルコキシル基を示す。〕で表わされ
るアデノシン−２−カルボキシミド酸アルキルエ
ステルは、化合物〔〕にアルコキシドを作用さ
せることにより得ることができる。アルコキシド
としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキ
シド、ナトリウムプロポキシドなどが挙げられ、
反応溶媒としてメタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類などが適用される。反
応条件には特に限定されずに、たとえば室温下、
数〜十数時間の条件で反応は完結する。

本発明化合物のうち、一般式〔ｂ〕〔式中、R_2aは、前記と同意義。〕で表わされ
るアデノシン−２−カルボン酸アルキルエステル
は、一般式〔ａ〕のアデノシン−２−カルボキ
シミド酸アルキルエステルと酸性条件下で加水分
解することにより合成することができる。この加
水分解反応においては、酸としてたとえば塩酸、
硫酸、過塩素酸など、反応溶媒としては、水、水
−メタノール、水−エタノールなどが適用され
る。反応条件については、たとえば1N塩酸を用
いた場合、０℃〜室温、十数分〜数時間の条件が
採用される。

本発明化合物のうち、構造式〔ｃ〕で表わされるアデノシン−２−カルボン酸または
そのアルカリ塩は、一般式〔ｂ〕のアデノシン
−２−カルボン酸アルキルエステルをアルカリ
（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）により加水分解する方法により得ることがで
きる。反応条件については、たとえばアルカリと
して1N水酸化ナトリウムを用いた場合、室温、
10分〜数時間の条件である。

本発明化合物のうち、構造式〔ｄ〕で表わされるアデノシン−２−カルボキサミド
は、化合物〔〕をアルカリで加水分解すること
により得ることができる。アルカリとしては水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられ、
反応溶媒として、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが適用される。たとえ
ば、1N水酸化ナトリウムを用いた場合、室温、
数日の反応条件で反応は完了する。

これらの本発明化合物は、その合成液からそれ
ぞれ常法により単離精製される。たとえば吸着ク
ロマトグラフイー、イオン交換クロマトグラフイ
ー、再結晶などを適宜に選択応用して実施すれば
よい。

以下、本発明の実施例および本発明方法におけ
る原料化合物の調製法を示す参考例を挙げて、よ
り具体的に説明する。

参考例１２−メチルチオアデノシン238mgをピリジン10
mlに溶解させ、これに無水酢酸を加え、室温下
1.5時間撹拌反応させた。反応液に水を加え、濃
縮乾固し、この留去を数回繰り返し、残渣をエタ
ノール−水から結晶化して2′，3′，5′−Ｏ−トリ
アセチル−２−メチルチオアデノシン281mgを得
た（収率84％）。

融点 185〜186℃ 元素分析 C₁₇H₂₁N₅O₇Sとして計算値Ｃ、46.44；Ｈ、4.83；Ｎ、15.94；Ｓ、
7.29 実測値Ｃ、46.28；Ｈ、4.76；Ｎ、15.84；Ｓ、
7.35 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H ₂ ^O _nax 274（14300）、235.5（21150） λ^H ₂ ^O _nio 251（8400）、217（10300） λ^IN-HCl _nax 282（sh）（13000）、270.5（16300）
、220
（sh）（16400） λ^IN-HCl _nio 242（4750）質量分析スペクトルｍ／ｅ 439（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 7.78（ｓ，１，８−Ｈ） 6.05（bs，４，６−NH₂，1′−Ｈ，2′−Ｈ） 5.74（ｍ，１，3′−Ｈ） 4.42（bs，３，4′，5′−Ｈ） 2.57（ｓ，３，SCH₃） 2.14、2.11、2.06（ｓ，３＋３＋３，アセチ
ル） 2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−メチルチ
オアデノシン222mgを50％酢酸10mlに溶解させ、
これに氷冷下過マンガン酸カリウム200mgを加え、
０℃で１時間撹拌反応させた。反応液が澄明にな
るまで35％過酸化水素水を加え、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮乾固した。残渣をエタノールから結
晶化して2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−メ
チルスルホニルアデノシン212mgを得た（収率89
％）。

融点 138〜139℃ 元素分析 C₁₇H₂₁N₅O₉Sとして計算値Ｃ、43.29；Ｈ、4.50 Ｎ、14.86；Ｓ、6.79 測定値Ｃ、43.41；Ｈ、4.47 Ｎ、14.73；Ｓ、6.62 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 280（sh）（6800）、263（12300） λ^H2O _nio 236（3100） λ^0.5N-HCl _nax 278（sh）（7500）、262.5（12000） λ^0.5N-HCl _nio 236（3100）質量分析スペクトルｍ／ｅ 471（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.16（ｓ，１，８−Ｈ） 7.04（bs，２，６
−NH₂） 6.19（ｄ，１，1′−Ｈ） 5.96（dd，１，2′，
Ｈ） 5.68（dd，１，3′−Ｈ） 4.41（bs，３，4′，
5′−Ｈ） 3.35（ｓ，３，SO₂CH₃） 2.15、2.12、2.07（ｓ，３＋３＋３，アセチ
ル）； J₁′_,2′＝4.4Hz 2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−メチルス
ルホニルアデノシン4.71ｇをジメチルホルムアミ
ドに溶解させ、シアン化ナトリウム735mgを加え、
100℃で１時間撹拌反応させた。反応液から溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムと水で分酸した。
クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させ、シリ
カゲルカラム（2.8×30cm）に負荷し、２％エタ
ノール／クロロホルムで溶出し、溶出液から溶媒
を留去して2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−
シアノアデノシン2.81ｇを得た（収率67％）。こ
れをメタノール−水から結晶化した。

融点 114〜116℃ 元素分析 C₁₇H₁₈N₆O₇・0.5H₂Oとして計算値Ｃ、47.75；Ｈ、4.49；Ｎ、19.66 実測値Ｃ、47.88；Ｈ、4.41；Ｎ、19.42 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 298（6500）、226.5（10400）、264（sh）
（9970） λ^H2O _nio 276（4480）、241（3650） λ^0.5N-HCl _nax 296（6600）、266.5（10400）、264
（sh）
（9970） λ^0.5N-HCl _nio 277（5250）、241（3800）質量分析スペクトルｍ／ｅ 418（M⁺）赤外線吸収スペクトル（unjol） 2260cm^-1（−CN）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.12（ｓ，１，８−Ｈ） 6.18（ｄ，１，
1′−Ｈ） 6.00（bs，２，６−NH₂） 5.78（dd，１，
2′−Ｈ） 5.77（dd，１，3′−Ｈ） 4.43（bs，３，4′，
5′−Ｈ） 2.17、2.15、2.09（ｓ，３＋３＋３，アセチ
ル）； J₁′_,2′＝5.4Hz 実施例１ 2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−シアノア
デノシン418mgを無水メタノール30mlに溶解させ、
ナトリウムメトキシド30mgを加え、室温で17時間
撹拌反応させた。反応液を強酸性陽イオン交換樹
脂、ダウエツクス50（アメリカ、ザ・ダウ・ケミ
カル社製）（H⁺型）で中和し、樹脂を濾去し、メ
タノールで洗浄し、濾液と洗液を合せて濃縮乾固
した。残渣をメタノール−アセトンから結晶化し
てアデノシン−２−カルボキシミド酸メチルエス
テル288mgを得た（収率88.9％）。

融点 169〜170℃ 元素分析 C₁₂H₁₆N₆O₅として計算値Ｃ、44.42；Ｈ、4.99；Ｎ、25.91 実験値Ｃ、44.54；Ｈ、5.02；Ｎ、25.70 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 293（5800）、266.5（10700）、263（sh）
（10500） λ^H2O _nio 277（5000）、244（5300）実施例２実施例１で得たアデノシン−２−カルボキシミ
ド酸メチルエステル288mgをメタノール15mlおよ
び水10mlに溶解させ、1N塩酸を加え、室温で２
時間撹拌反応させた。反応液を強塩基性イオン交
換樹脂、ダウエツクス１（アメリカ、ザ・ダウ・
ケミカル社製）（重炭酸型）で中和し、樹脂を濾
去し、メタノールで洗浄し、濾液と洗液を合せて
濃縮乾固した。残渣をメタノール−水から結晶化
してアデノシン−２−カルボン酸メチルエステル
255mgを得た（収率88％）。

融点 135〜137℃ 元素分析 C₁₂H₁₅N₅O₆として計算値Ｃ、44.31；Ｈ、4.65；Ｎ、21.53 実験値Ｃ、43.80；Ｈ、4.52；Ｎ、21.55 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 296（6000）、264（10000）、260（sh）
（9800） λ^H2O _nio 274（4400）、242（500）赤外線吸収スペクトル（KBr） 1730cm^-1（CO）実施例３実施例２で得たアデノシン−２−カルボン酸メ
チルエステル163mgを水に懸濁させ、これに1N水
酸化ナトリウム0.52mlを加え、室温で２時間撹拌
反応させた。反応液を半量に濃縮し、白濁が生じ
るまでメタノールを加え、析出した結晶を集めて
アデノシン−２−カルボン酸ナトリウム塩134mg
を得た（収率80％）。

融点 300℃以上元素分析 C₁₁H₁₂N₅O₆Na・0.5H₂Oとして計算値Ｃ、38.57；Ｈ、3.84；Ｎ、20.47 実験値Ｃ、38.27；Ｈ、3.93；Ｎ、20.05 赤外線吸収スペクトル（KBr） 1640cm^-1（CO）紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 280（sh）（5900）、262（12300） λ^H2O _nio 237（5100）実施例４ 2′，3′，5′−Ｏ−トリアセチル−２−シアノア
デノシン1.67ｇを水50mlに懸濁させ、これに1N
水酸化ナトリウム12mlを加え、室温で４日間反応
させた。反応液をダウエツクス50（H⁺型）で中和
し、樹脂を濾去し、水で洗浄し、濾液と洗液を合
せて濃縮し、水から結晶化してアデノシン−２−
カルボキサミド570mgを得た（収率46％）。

融点 145〜147℃ 元素分析 C₁₁H₁₄N₆O₅として計算値Ｃ、42.58；Ｈ、4.55；Ｎ、27.09 実験値Ｃ、42.62；Ｈ、4.53；Ｎ、26.95 紫外線吸収スペクトル nm（ε） λ^H2O _nax 291（6800）、266（11700）、263（sh）
（11400） λ^H2O _nio 276（5900）、243.5（5600） λ^0.5N-HCl _nax 283−290（6400）、267（13700） λ^0.5N-HCl _nio 243.5（7400）本化合物は血小板凝集阻止作用を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は酸素原子またはイミノ基、R₂は
アルコキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基
を示す。〕で表わされる２−置換アデノシン誘導
体。２一般式〔〕〔式中、ＹおよびＺは水素原子または保護基を
示す。〕で表わされる２−シアノアデノシンとア
ルコキシドを反応させて一般式〔ａ〕〔式中、R_2aはアルコキシル基を示す。〕で表
わされるアデノシン−２−カルボキシミド酸アル
キルエステルを得ることを特徴とする２−置換ア
デノシン誘導体の製造法。３一般式〔〕〔式中、ＹおよびＺは水素原子または保護基を
示す。〕で表わされる２−シアノアデノシンとア
ルコキシドを反応させて一般式〔ａ〕〔式中、R_2aはアルコキシル基を示す。〕で表
わされるアデノシン−２−カルボキシミド酸アル
キルエステルを得、次いでこれを酸により加水分
解して一般式〔ｂ〕〔式中、R_2aは前記と同意義。〕で表わされる
アデノシン−２−カルボン酸アルキルエステルを
得ることを特徴とする２−置換アデノシン誘導体
の製造法。４一般式〔〕〔式中、ＹおよびＺは水素原子または保護基を
示す。〕で表わされる２−シアノアデノシンとア
ルコキシドを反応させて一般式〔ａ〕〔式中、R_2aはアルコキシル基を示す。〕で表
わされるアデノシン−２−カルボキシミド酸アル
キルエステルを得、次いでこれを酸により加水分
解して一般式〔ｂ〕〔式中、R_2aはアルコキシル基を示す。〕で表
わされるアデノシン−２−カルボン酸アルキルエ
ステルを得、さらにこれをアルカリにより加水分
解して構造式〔ｃ〕で表わされるアデノシン−２−カルボン酸または
そのアルカリ塩を得ることを特徴とする２−置換
アデノシン誘導体の製造法。５一般式〔〕〔式中、ＹおよびＺは水素原子または保護基を
示す。〕で表わされる２−シアノアデノシンをア
ルカリにより加水分解して構造式〔ｄ〕で表わされるアデノシン−２−カルボキシドを得
ることを特徴とする２−置換アデノシン誘導体の
製造法。