JPH075626B2 - 0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法 - Google Patents
0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法Info
- Publication number
- JPH075626B2 JPH075626B2 JP1177876A JP17787689A JPH075626B2 JP H075626 B2 JPH075626 B2 JP H075626B2 JP 1177876 A JP1177876 A JP 1177876A JP 17787689 A JP17787689 A JP 17787689A JP H075626 B2 JPH075626 B2 JP H075626B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- silyl
- alkyl
- hydrogen
- arabinofuranosyl
- thymine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はO2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノ
フラノシル)チミンの製造方法に関するものである。
フラノシル)チミンの製造方法に関するものである。
ピリミジンヌクレオシドは重要な抗ウイルス剤である。
最近、後天的免疫不全症候群(AIDS)に対する効果的処
置として3′−アジド−2′,3′−ジデオキシチミジン
(AZT)がFDAにより承認されたため、これら化合物につ
き注目が集中している。AZTの合成は出発物質としてピ
リミジンヌクレオシドであるチミジンを使用するので、
この合成中間体を低コストで製造する新規な方法も重要
となりつつある。本発明はO2,2′−アンヒドロ−1−
(β−D−アラビノフラノシル)チミンヌクレオシド
(すなわちチミジン誘導体まで容易に変換しうる種類の
化合物)に対する便利な方法を提供する。これらのアン
ヒドロヌクレオシドの合成は次の刊行物に記載されてい
る。
最近、後天的免疫不全症候群(AIDS)に対する効果的処
置として3′−アジド−2′,3′−ジデオキシチミジン
(AZT)がFDAにより承認されたため、これら化合物につ
き注目が集中している。AZTの合成は出発物質としてピ
リミジンヌクレオシドであるチミジンを使用するので、
この合成中間体を低コストで製造する新規な方法も重要
となりつつある。本発明はO2,2′−アンヒドロ−1−
(β−D−アラビノフラノシル)チミンヌクレオシド
(すなわちチミジン誘導体まで容易に変換しうる種類の
化合物)に対する便利な方法を提供する。これらのアン
ヒドロヌクレオシドの合成は次の刊行物に記載されてい
る。
1981年5月2日付け公開の特開昭56-49398号公報は、ア
シル化されたアラビノフラノシルシクロチミン化合物の
合成を示している。この特許公開公報に示された方法
は、イミノアラビノ〔1′,2′:4,5〕オキサゾリン酸付
加塩をアシル化することを必要とする。
シル化されたアラビノフラノシルシクロチミン化合物の
合成を示している。この特許公開公報に示された方法
は、イミノアラビノ〔1′,2′:4,5〕オキサゾリン酸付
加塩をアシル化することを必要とする。
ジャーナル・モレキュラー・バイオロジー(1970),第
47巻,第537頁に見られる論文には、各種のアンヒドロ
ヌクレオシドに対する有用な先駆体として、容易に入手
しうるアミノ−オキサゾリン炭水化物誘導体を使用する
ことを記載している。
47巻,第537頁に見られる論文には、各種のアンヒドロ
ヌクレオシドに対する有用な先駆体として、容易に入手
しうるアミノ−オキサゾリン炭水化物誘導体を使用する
ことを記載している。
Coll.Czechoslov.Chem.Comm,(1974),第39巻,第3177
頁に見られる論文には、2−アミノ−D−アラビノフラ
ノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリンからO2,2′−ア
ンヒドロ−1−β−D−アラビノフラノシル)チミンへ
の変換に関する不成功例が報告されている。
頁に見られる論文には、2−アミノ−D−アラビノフラ
ノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリンからO2,2′−ア
ンヒドロ−1−β−D−アラビノフラノシル)チミンへ
の変換に関する不成功例が報告されている。
本発明は、式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物の製造方法に関するものである。本発明の方法
によれば、式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基によって置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物を式: 〔式中、R1はC1〜C4アルキルであり、Xはハロゲンもし
くはOR2であり、ここでR2はH,C1〜C4アルキルもしくは
フェニルである〕 の化合物と、0〜約150℃の温度にて反応不活性溶剤の
存在下に縮合させることを特徴とする。
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物の製造方法に関するものである。本発明の方法
によれば、式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基によって置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物を式: 〔式中、R1はC1〜C4アルキルであり、Xはハロゲンもし
くはOR2であり、ここでR2はH,C1〜C4アルキルもしくは
フェニルである〕 の化合物と、0〜約150℃の温度にて反応不活性溶剤の
存在下に縮合させることを特徴とする。
好適具体例において、Xはハロゲン、好ましくは臭素で
ある。他の好適具体例において、R2はHである。
ある。他の好適具体例において、R2はHである。
さらに他の好適具体例においては、塩基性触媒を添加す
ることができる。これらは第三アミンおよび無機塩を包
含する。好適触媒はジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、N−メチルモルホリンおよびその組合せであ
る。
ることができる。これらは第三アミンおよび無機塩を包
含する。好適触媒はジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、N−メチルモルホリンおよびその組合せであ
る。
さらに、本発明は式: 〔式中、R3は水素であり、トリフェニルメチルまたはシ
リルであって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルも
しくはその組合せから選択される3個の置換基により置
換され、かつR4は水素またはシリルであって、該シリル
はC1〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選
択される3個の置換基により置換され、ただしR3が水素
であればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であれば
R3はトリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 の化合物にも向けられる。
リルであって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルも
しくはその組合せから選択される3個の置換基により置
換され、かつR4は水素またはシリルであって、該シリル
はC1〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選
択される3個の置換基により置換され、ただしR3が水素
であればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であれば
R3はトリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 の化合物にも向けられる。
さらに本発明は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、R4は水素またはシリルであって、該シリルはC1〜C6
アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択される
3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であれば
R4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3はトリ
フェニルメチルもしくは置換シリルである〕 の化合物にも向けられる。
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、R4は水素またはシリルであって、該シリルはC1〜C6
アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択される
3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であれば
R4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3はトリ
フェニルメチルもしくは置換シリルである〕 の化合物にも向けられる。
本発明の方法において、出発物質の1種は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルおよびその組合せから選択され
る3個の置換基により置換される〕 の2−アミノ−β−D−アラビノフラノ−〔1′,2′:
4,5〕オキサゾリンである。2−アミノ−β−D−アラ
ビノフラノ−〔1′,2′:4,5〕オキサゾリンはD.H.シャ
ナンホフおよびR.A.サンチェズ,ジャーナル・オーガニ
ック・ケミストリー(1973),第38巻,第593頁に記載
された方法を用いて合成することができる。
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルおよびその組合せから選択され
る3個の置換基により置換される〕 の2−アミノ−β−D−アラビノフラノ−〔1′,2′:
4,5〕オキサゾリンである。2−アミノ−β−D−アラ
ビノフラノ−〔1′,2′:4,5〕オキサゾリンはD.H.シャ
ナンホフおよびR.A.サンチェズ,ジャーナル・オーガニ
ック・ケミストリー(1973),第38巻,第593頁に記載
された方法を用いて合成することができる。
本発明による方法の他の出発物質は、式: 〔式中、R1はC1〜C4アルキルであり、Xはハロゲンもし
くはOR2であり、ここでR2はH,C1〜C4アルキルもしくは
フェニルである〕 Xがハロゲンである式(III)の化合物は、ハロゲン化
続いてデヒドロハロゲン化を含む経路によりアクリル酸
エスエルから得ることができる。この反応経路はこの種
反応の通常の条件下(0℃,24時間など)で行なわれ
る。
くはOR2であり、ここでR2はH,C1〜C4アルキルもしくは
フェニルである〕 Xがハロゲンである式(III)の化合物は、ハロゲン化
続いてデヒドロハロゲン化を含む経路によりアクリル酸
エスエルから得ることができる。この反応経路はこの種
反応の通常の条件下(0℃,24時間など)で行なわれ
る。
好適具体例において、式(III)の化合物は2−ホルミ
ルプロピオネートであり、R2がHであれば式(III)の
化合物は互変異性型として存在しうることが当業者には
容易に了解されよう。この場合、式(III)はたとえば
式: の化合物を包含する。
ルプロピオネートであり、R2がHであれば式(III)の
化合物は互変異性型として存在しうることが当業者には
容易に了解されよう。この場合、式(III)はたとえば
式: の化合物を包含する。
本発明の方法は、式(II)の化合物を式(III)の化合
物と反応させて式(I)のO2,2′−アンヒドロ−1−
(β−D−アラビノフラノシル)チミンを生成させるこ
とからなっている。この方法は、好ましくは約0〜約15
0℃、好ましくは20〜80℃の温度にて反応不活性溶剤の
存在下に行なわれる。好適溶剤は、たとえばC1〜C4アル
カノール、好ましくはメタノールのような有機溶剤であ
り、他の適する溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルミアミド、ジメチルアセタミド、アセトンなどを包
含する。溶剤として水も使用することができる。好適具
体例は当モル量の化合物IIおよびIIIを用いるが、いず
れか一方の過剰量を用いることもできる。
物と反応させて式(I)のO2,2′−アンヒドロ−1−
(β−D−アラビノフラノシル)チミンを生成させるこ
とからなっている。この方法は、好ましくは約0〜約15
0℃、好ましくは20〜80℃の温度にて反応不活性溶剤の
存在下に行なわれる。好適溶剤は、たとえばC1〜C4アル
カノール、好ましくはメタノールのような有機溶剤であ
り、他の適する溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルミアミド、ジメチルアセタミド、アセトンなどを包
含する。溶剤として水も使用することができる。好適具
体例は当モル量の化合物IIおよびIIIを用いるが、いず
れか一方の過剰量を用いることもできる。
さらに、式(II)の化合物と式(III)の化合物との間
の反応は適する触媒の存在下に行なうことができる。特
に好適な触媒の1種はジメチルアミノピリジンである。
他の好適な触媒はトリエチルアミン、ピリジン、水酸化
ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンおよびN−メ
チルモルホリンを包含する。
の反応は適する触媒の存在下に行なうことができる。特
に好適な触媒の1種はジメチルアミノピリジンである。
他の好適な触媒はトリエチルアミン、ピリジン、水酸化
ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンおよびN−メ
チルモルホリンを包含する。
式(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応に
おいて、圧力は臨界的でない。一般に、反応は約0.5〜
約2.0気圧、好ましくは常圧(すなわち約1気圧)の圧
力で行なわれる。
おいて、圧力は臨界的でない。一般に、反応は約0.5〜
約2.0気圧、好ましくは常圧(すなわち約1気圧)の圧
力で行なわれる。
さらに、式(II)のモノ保護2−アミノ−アキサゾリン
出発物質も本発明の1部を構成することが当業者には了
解されよう。この化合物は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であ
ればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3は
トリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 を有する。
出発物質も本発明の1部を構成することが当業者には了
解されよう。この化合物は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であ
ればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3は
トリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 を有する。
同様に、モノ保護されたアンヒドロヌクレオシドも本発
明の1部を構成する。これらの化合物は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であ
ればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3は
トリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 を有する。
明の1部を構成する。これらの化合物は式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換され、ただしR3が水素であ
ればR4は置換シリルであり、かつR4が水素であればR3は
トリフェニルメチルもしくは置換シリルである〕 を有する。
下式はアミノ−オキサゾリンもしくはアンヒドロヌクレ
オシドのいずれかに対し保護基を付着させかつ除去する
ための一般的手順を示している(TBS=t−ブチルジメ
チルシリル) O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)−チミンが生成された後、これを次の経路を介して
β−チミジンまで変換することができる: 臭素の除去は、水素化およびトリアルキル錫水素化物で
の還元を含む各種の方法により達成することができる。
オシドのいずれかに対し保護基を付着させかつ除去する
ための一般的手順を示している(TBS=t−ブチルジメ
チルシリル) O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)−チミンが生成された後、これを次の経路を介して
β−チミジンまで変換することができる: 臭素の除去は、水素化およびトリアルキル錫水素化物で
の還元を含む各種の方法により達成することができる。
以上、本発明を一般的に説明したが、さらに特定実施例
により本発明を以下に説明する。これら実施例は、本発
明の範囲を限定するものでないことを了解すべきであ
る。
により本発明を以下に説明する。これら実施例は、本発
明の範囲を限定するものでないことを了解すべきであ
る。
実施例1 2−ホルミルプロピオン酸メチルの合成 1の3首フラスコに、90mlのテトラヒドロフランと6
0.72g(0.6モル)のジイソプロピルアミンとを入れた。
この溶液を−78℃まで冷却し、次いで0.229lの2.4M n-b
uLi溶液(ヘキサン)を滴下して処理した。−78℃で30
分間攪拌した後、44.50g(0.50モル)のプロピオン酸メ
チルをゆっくり添加し、次いでさらに15分間攪拌した
後、45.04g(0.75モル)の蟻酸メチルを滴下した。得ら
れた黄色懸濁物を一夜かけてゆっくり室温まで暖め、さ
らに0℃まで冷却し、かつ慎重に250mlの4.4M H2SO4て
停止した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、かつ酢酸
エチルで2回抽出した。次いで有機層を合し、硫酸マグ
ネシウムで脱水しかつストリッピングして、47.86g(8
2.4%)の黄色油を得た。47mmHgで蒸留して23.88gの2
−ホルミル−プロピオン酸メチルを主留として得た。
0.72g(0.6モル)のジイソプロピルアミンとを入れた。
この溶液を−78℃まで冷却し、次いで0.229lの2.4M n-b
uLi溶液(ヘキサン)を滴下して処理した。−78℃で30
分間攪拌した後、44.50g(0.50モル)のプロピオン酸メ
チルをゆっくり添加し、次いでさらに15分間攪拌した
後、45.04g(0.75モル)の蟻酸メチルを滴下した。得ら
れた黄色懸濁物を一夜かけてゆっくり室温まで暖め、さ
らに0℃まで冷却し、かつ慎重に250mlの4.4M H2SO4て
停止した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、かつ酢酸
エチルで2回抽出した。次いで有機層を合し、硫酸マグ
ネシウムで脱水しかつストリッピングして、47.86g(8
2.4%)の黄色油を得た。47mmHgで蒸留して23.88gの2
−ホルミル−プロピオン酸メチルを主留として得た。
実施例2 3−ブロモメタクリル酸メチルの合成 (a)0℃まで冷却した後、25.03g(0.25モル)のメタ
クリル酸メチルに、12.9ml(0.25モル)の臭素を滴下し
て処理した。深赤色の反応混合物を室温まで加湿し、24
時間攪拌し、次いで分液漏斗に移して50mlの飽和重亜硫
酸ナトリウムで1回洗浄した。水層を塩化メチレンで1
回抽出し、有機層を合した。得られた有機溶液を硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ減圧濃縮して2,3−ジブロモ−2
−メチルプロピオン酸メチルを透明な無色油状物(64.7
g,99.7%)として得た。
クリル酸メチルに、12.9ml(0.25モル)の臭素を滴下し
て処理した。深赤色の反応混合物を室温まで加湿し、24
時間攪拌し、次いで分液漏斗に移して50mlの飽和重亜硫
酸ナトリウムで1回洗浄した。水層を塩化メチレンで1
回抽出し、有機層を合した。得られた有機溶液を硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ減圧濃縮して2,3−ジブロモ−2
−メチルプロピオン酸メチルを透明な無色油状物(64.7
g,99.7%)として得た。
(b)上記工程(a)で合成された30g(0.115モル)の
2,3−ジブロモ−2−メチルプロピオン酸メチルをメタ
ノール23ml中に溶解させた溶液へ、メタノール46ml中の
ナトリウムメトキシド4.61g(0.085モル)の溶液を30分
間かけて滴下漏斗により添加した。16時間攪拌した後、
透明溶液を蒸発させ、H2O中に再溶解しかつ酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮し、次いで25mmHgにて蒸留した。所望の3
−ブロモメタクリル酸メチル(8.5g、ナトリウムメトキ
シドに対し56%)が70〜77℃で気化する主留として得ら
れた。
2,3−ジブロモ−2−メチルプロピオン酸メチルをメタ
ノール23ml中に溶解させた溶液へ、メタノール46ml中の
ナトリウムメトキシド4.61g(0.085モル)の溶液を30分
間かけて滴下漏斗により添加した。16時間攪拌した後、
透明溶液を蒸発させ、H2O中に再溶解しかつ酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮し、次いで25mmHgにて蒸留した。所望の3
−ブロモメタクリル酸メチル(8.5g、ナトリウムメトキ
シドに対し56%)が70〜77℃で気化する主留として得ら
れた。
実施例3 2−アミノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕
−2−オキサゾリンの合成 用いた手順はD.H.シャナンホフおよびR.A.サンチェズ、
ジャーナル・オーガニック・ケミストリー(1973),第
38巻,第593頁の方法とした。
−2−オキサゾリンの合成 用いた手順はD.H.シャナンホフおよびR.A.サンチェズ、
ジャーナル・オーガニック・ケミストリー(1973),第
38巻,第593頁の方法とした。
濃アンモニア溶液(5.0ml)と結晶シアナミド(8.4g,0.
20モル)とをメタノール50mlにおけるD−アラビノース
(15.0g,0.10モル)の攪拌スラリーに添加した。この混
合物を40〜45℃にて4時間攪拌し、次いで氷浴中にて急
冷した。濾過し、冷メタノールで洗浄しかつ風乾した
後、白色粉末は14.1g(81%)であり、かつ175〜176℃
で溶融した。水中でのpKaを滴定により測定して、6.52
と決定された。
20モル)とをメタノール50mlにおけるD−アラビノース
(15.0g,0.10モル)の攪拌スラリーに添加した。この混
合物を40〜45℃にて4時間攪拌し、次いで氷浴中にて急
冷した。濾過し、冷メタノールで洗浄しかつ風乾した
後、白色粉末は14.1g(81%)であり、かつ175〜176℃
で溶融した。水中でのpKaを滴定により測定して、6.52
と決定された。
実施例4 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンの合成 0.087g(0.5ミリモル)の2−アミノ−β−D−アラビ
ノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン(実施例
3)と0.090g(0.5ミリモル)の3−ブロモメタクリル
酸メチルと6mg(0.05ミリモル)の4−ジメチルアミノ
ピリジンと1mlのトリエチルアミンとの懸濁物を80℃に
て4日間加熱した。メタノールで希釈した後、固形物を
濾別して捨てた。最終生成物をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって単離し、3mgのO2,2′−アンヒド
ロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンを油状
物として得た。
ル)チミンの合成 0.087g(0.5ミリモル)の2−アミノ−β−D−アラビ
ノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン(実施例
3)と0.090g(0.5ミリモル)の3−ブロモメタクリル
酸メチルと6mg(0.05ミリモル)の4−ジメチルアミノ
ピリジンと1mlのトリエチルアミンとの懸濁物を80℃に
て4日間加熱した。メタノールで希釈した後、固形物を
濾別して捨てた。最終生成物をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって単離し、3mgのO2,2′−アンヒド
ロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンを油状
物として得た。
NMR(250MHz;D6−DMSO) 7.75(d,1H,J=1.33Hz),6.29(d,1H,J=5.75Hz),5.88
(d,1H,J=4.52Hz),5.15(d,1H,J=5.75Hz),4.97(t,
1H,J=5.31Hz),4.37(br,s,1H),4.06(m,1H),3.22
(m,2H),1.79(d,3H,J=0.9Hz). 実施例5 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンの合成 ジメチルスルホキシド1mlにおける0.17g(1.0ミリモ
ル)の2−アミノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,
2′:4,5〕−2−オキサゾリンと0.130g(1.0ミリモル)
の3−メトキシメタクリル酸メチルとの溶液を80℃にて
4日間加熱した。減圧下にジメチルスルホキシドを除去
した後、シリカゲルクロマトグラフィーによりO2,2′−
アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)−チ
ミンが油状物(38mg、32%)として単離され、これは実
施例4で製造したと同一の物質を含有した。
(d,1H,J=4.52Hz),5.15(d,1H,J=5.75Hz),4.97(t,
1H,J=5.31Hz),4.37(br,s,1H),4.06(m,1H),3.22
(m,2H),1.79(d,3H,J=0.9Hz). 実施例5 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンの合成 ジメチルスルホキシド1mlにおける0.17g(1.0ミリモ
ル)の2−アミノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,
2′:4,5〕−2−オキサゾリンと0.130g(1.0ミリモル)
の3−メトキシメタクリル酸メチルとの溶液を80℃にて
4日間加熱した。減圧下にジメチルスルホキシドを除去
した後、シリカゲルクロマトグラフィーによりO2,2′−
アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)−チ
ミンが油状物(38mg、32%)として単離され、これは実
施例4で製造したと同一の物質を含有した。
実施例6 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンの合成 磁気攪拌棒を入れた小瓶にて0.5mlの水と0.5mlのメタノ
ールと65mg(0.5ミリモル)の2−ホルミルプロピオン
酸エチルと87mg(0.5ミリモル)の2−アミノ−β−D
−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン
とを合した。次いで、得られた攪拌懸濁物を50mgのトリ
エチルアミンで処理し、かつ室温にて24時間攪拌し、次
いで60℃にてさらに24時間加熱した。次いで、反応生成
物を濃縮乾固させかつ薄層クロマトグラフィー(3:1の
塩化メチレン:エタノール)で精製して10mg(8%)の
生成物を得た。NMRおよびMSスペクトル分析は、実施例
4で製造されたと同一の物質を示した。
ル)チミンの合成 磁気攪拌棒を入れた小瓶にて0.5mlの水と0.5mlのメタノ
ールと65mg(0.5ミリモル)の2−ホルミルプロピオン
酸エチルと87mg(0.5ミリモル)の2−アミノ−β−D
−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン
とを合した。次いで、得られた攪拌懸濁物を50mgのトリ
エチルアミンで処理し、かつ室温にて24時間攪拌し、次
いで60℃にてさらに24時間加熱した。次いで、反応生成
物を濃縮乾固させかつ薄層クロマトグラフィー(3:1の
塩化メチレン:エタノール)で精製して10mg(8%)の
生成物を得た。NMRおよびMSスペクトル分析は、実施例
4で製造されたと同一の物質を示した。
実施例7 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンの合成 水23mlにおける2.0gの2−アミノ−β−D−アラビノフ
ラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン(0.001モ
ル)と、2.0gのホルミルプロピオン酸メチル(0.017モ
ル)との懸濁物を、2.0MのNaOHにより、pH8.1に調整し
た。48時間後、得られた透明溶液を減圧濃縮し、かつカ
ラムクロマトグラフィー(70〜230メッシュのシリカゲ
ル、3:1の塩化メチレン:エタノール溶出剤)によって
精製した。透明フラクションを回転蒸発器により濃縮し
て1.17g(42%)のO2,2′−アンヒドロ−1−(β−D
−アラビノフラノシル)チミンをオフホワイト色の固体
として得た。NMRおよびMSスペクトル分析は、実施例4
で製造したと同一の物質を示した。
ル)チミンの合成 水23mlにおける2.0gの2−アミノ−β−D−アラビノフ
ラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリン(0.001モ
ル)と、2.0gのホルミルプロピオン酸メチル(0.017モ
ル)との懸濁物を、2.0MのNaOHにより、pH8.1に調整し
た。48時間後、得られた透明溶液を減圧濃縮し、かつカ
ラムクロマトグラフィー(70〜230メッシュのシリカゲ
ル、3:1の塩化メチレン:エタノール溶出剤)によって
精製した。透明フラクションを回転蒸発器により濃縮し
て1.17g(42%)のO2,2′−アンヒドロ−1−(β−D
−アラビノフラノシル)チミンをオフホワイト色の固体
として得た。NMRおよびMSスペクトル分析は、実施例4
で製造したと同一の物質を示した。
実施例8 2′−ブロモチミジン 0℃にて乾燥臭化水素で予め飽和させたトリフルオロ酢
酸10〜15mlにおける0.43g(1.8ミリモル)のO2,2′−ア
ンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミン
の混合物を、ステンレス鋼容器内で33〜37℃にて48時間
加熱した。橙色溶液を減圧下に濃縮してシラップを得
た。これを石油エーテルで充分にトリチル化し、石油エ
ーテルを除去し、かつ残留物を少量の石油エーテルが添
加されたエタノールから結晶化させて、標記生成物を小
さい無色針状結晶として得た。
酸10〜15mlにおける0.43g(1.8ミリモル)のO2,2′−ア
ンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミン
の混合物を、ステンレス鋼容器内で33〜37℃にて48時間
加熱した。橙色溶液を減圧下に濃縮してシラップを得
た。これを石油エーテルで充分にトリチル化し、石油エ
ーテルを除去し、かつ残留物を少量の石油エーテルが添
加されたエタノールから結晶化させて、標記生成物を小
さい無色針状結晶として得た。
m.p. 186〜189°(分解), ▲〔α〕23 D▼−4℃(c=0.6水), 収量0.23g(40%)。
C10H13BrN2O5に対する 計算値:C,37.40;H,4.08;Br,24.88;N,8.72。
実測値:C,37.42;H,4.47;Br,25.08;N,8.82。
実施例9 2′−ブロモチミジンからβ−チミジンへの変換 ベンゼン1.5mlにおける55mg(0.173ミリモル)の2−ブ
ロモチミジンの溶液へ、150mgの水素化トリブチル錫を
注射器により添加した。次いで、アゾビスイソブチロニ
トリルの結晶1個を添加し、かつ溶液を30分間にわたり
加熱還流させた。溶剤を除去しかつクロマトグラフィー
にかけた後、β−チミジンが白色固体として95%収率で
得られた。
ロモチミジンの溶液へ、150mgの水素化トリブチル錫を
注射器により添加した。次いで、アゾビスイソブチロニ
トリルの結晶1個を添加し、かつ溶液を30分間にわたり
加熱還流させた。溶剤を除去しかつクロマトグラフィー
にかけた後、β−チミジンが白色固体として95%収率で
得られた。
実施例10 O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシ
ル)チミンから2′−ブロモ−3′,5′−ジアセチルチ
ミンへの変換 酢酸エチル4.53mlおよびジメチルホルムアミド0.68mlに
おける200mg(0.083ミリモル)のO2,2′−アンヒドロ−
1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンの溶液へ、
0.185ml(2.5ミリモル)の臭化アセチルを添加した。得
られた溶液を2時間にわたり加熱還流させ、次いで回転
蒸発器で濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィー
は、330mg(97%)の2′−ブロモ−3′,5′−ジアセ
チルチミジンを透明油状物として与えた。
ル)チミンから2′−ブロモ−3′,5′−ジアセチルチ
ミンへの変換 酢酸エチル4.53mlおよびジメチルホルムアミド0.68mlに
おける200mg(0.083ミリモル)のO2,2′−アンヒドロ−
1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンの溶液へ、
0.185ml(2.5ミリモル)の臭化アセチルを添加した。得
られた溶液を2時間にわたり加熱還流させ、次いで回転
蒸発器で濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィー
は、330mg(97%)の2′−ブロモ−3′,5′−ジアセ
チルチミジンを透明油状物として与えた。
Rf0.53(EtOAc);1 H NMR(300MHz,CDCl3) 9.91(s,1H),7.18(s,1H),6.18(d,1H,J=6.1Hz),5.
12(m,1H),4.52(t,1H,J=5.7Hz),2.13(s,3H),2.10
(s,3H),1.90(s,1H);13 C NMR(CDCl3) 170.19,169.79,163.87,150.50,134.71,111.85,90.33,8
0.00,77.15,76.73,71.06,60.40,48.14,20.81,20.63,12.
66。
12(m,1H),4.52(t,1H,J=5.7Hz),2.13(s,3H),2.10
(s,3H),1.90(s,1H);13 C NMR(CDCl3) 170.19,169.79,163.87,150.50,134.71,111.85,90.33,8
0.00,77.15,76.73,71.06,60.40,48.14,20.81,20.63,12.
66。
得られた生成物は、実施例9の手順によりβ−チミジン
まで変換することができた。
まで変換することができた。
実施例11 5′−t−ブチルジメチルシロキシ−2−アミノ−β−
D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリ
ンの合成 DMF(100ml)におけるアミノオキサゾリン(10g,0.057
モル)とイミダゾール(5.87g,0.086モル)との冷却
(0℃)溶液へ、8.66g(0.057モル)のt−ブチルジメ
チルシリルクロライドを添加した。最初に形成した懸濁
物をゆっくり室温まで加温し、かつ15時間にわたり攪拌
し続け、この時点で透明な淡黄色溶液が得られた。次い
で反応混合物を1の2%Na2CO3溶液に注ぎ入れ、濾過
しかつ固体物質を水洗した。得られた白色固体を酢酸エ
チルに溶解させ、MgSO4で脱水し、濾過しかつ8.5gの白
色固体まで濃縮し、これを20mlの熱EtOAcから再結晶化
させて4.34g(26%)の所望のモノ保護アミノアキサゾ
リンを得た。
D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オキサゾリ
ンの合成 DMF(100ml)におけるアミノオキサゾリン(10g,0.057
モル)とイミダゾール(5.87g,0.086モル)との冷却
(0℃)溶液へ、8.66g(0.057モル)のt−ブチルジメ
チルシリルクロライドを添加した。最初に形成した懸濁
物をゆっくり室温まで加温し、かつ15時間にわたり攪拌
し続け、この時点で透明な淡黄色溶液が得られた。次い
で反応混合物を1の2%Na2CO3溶液に注ぎ入れ、濾過
しかつ固体物質を水洗した。得られた白色固体を酢酸エ
チルに溶解させ、MgSO4で脱水し、濾過しかつ8.5gの白
色固体まで濃縮し、これを20mlの熱EtOAcから再結晶化
させて4.34g(26%)の所望のモノ保護アミノアキサゾ
リンを得た。
m.p. 165〜166℃1 H NMR(300MHz,CDCl3) 7.20(s,3H),5.82(d,1H),4.72(dd,1H),4.21(m,1
H),3.79(cm,2H),3.40(t,1H),0.83(s,9H),0.10
(s,6H)。
H),3.79(cm,2H),3.40(t,1H),0.83(s,9H),0.10
(s,6H)。
実施例12 5′−t−ブチルジメチルシロキシ−O2,2′−アンヒド
ロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンの合成 300mgの5′−t−ブチルジメチルシロキシ−2−アミ
ノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オ
キサゾリン(1.04ミリモル)と、181mgの2−ホルミル
プロピオン酸メチルとのベンゼン溶液(5.0ml)を、デ
ィーン・スターク・トラップと凝縮器とを装着したフラ
スコで1時間にわたり加熱還流させた。溶剤を蒸発させ
た後、得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ(70〜230メッシュ,6:1のCH2Cl2:エタノール、
溶出剤)、170mg(46%)の所望の5′−t−ブチルジ
メチルシロキシ−O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−
アラビノフラノシル)チミンを若干不純な油状物として
得た。
ロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミンの合成 300mgの5′−t−ブチルジメチルシロキシ−2−アミ
ノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕−2−オ
キサゾリン(1.04ミリモル)と、181mgの2−ホルミル
プロピオン酸メチルとのベンゼン溶液(5.0ml)を、デ
ィーン・スターク・トラップと凝縮器とを装着したフラ
スコで1時間にわたり加熱還流させた。溶剤を蒸発させ
た後、得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ(70〜230メッシュ,6:1のCH2Cl2:エタノール、
溶出剤)、170mg(46%)の所望の5′−t−ブチルジ
メチルシロキシ−O2,2′−アンヒドロ−1−(β−D−
アラビノフラノシル)チミンを若干不純な油状物として
得た。
Rf0.65(3:1CHCl3:MeOH);1 H NMR(300MHz,CDCl3) 7.3(s,1H),6.27(d,1H,J=5.4Hz),5.47(d,1H,J=5.
4Hz),4.61(m,1H),4.39(m,1H),3.57(m,2H),1.94
(s,3H),0.81(s,9H),−0.02(s,3H),−0.03(s,3
H)。
4Hz),4.61(m,1H),4.39(m,1H),3.57(m,2H),1.94
(s,3H),0.81(s,9H),−0.02(s,3H),−0.03(s,3
H)。
実施例13 3′,5′−ジ−t−ブチルジメチルシロキシ−O2,2′−
アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミ
ンの合成 300mgの3′,5′−ジ−t−ブチルジメチルシロキシ−
2−アミノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕
−2−オキサゾリン(1.04ミリモル)と130mgの2−ホ
ルミルプロピオン酸メチルとのベンゼン溶液(5.0ml)
を、ディーン・スターク・トラップと凝縮器とが装着さ
れたフラスコ中で1時間にわたり加熱還流させた。溶剤
を蒸発させた後、得られた油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ(70〜230メッシュ,溶出剤としてEtO
Ac)、120mg(26%)の所望の3′,5′−ジ−t−ブチ
ルジメチルシロキシ−O2,2′−アンヒドロ−1−(β−
D−アラビノフラノシル)チミンを無色油状物として得
た。
アンヒドロ−1−(β−D−アラビノフラノシル)チミ
ンの合成 300mgの3′,5′−ジ−t−ブチルジメチルシロキシ−
2−アミノ−β−D−アラビノフラノ〔1′,2′:4,5〕
−2−オキサゾリン(1.04ミリモル)と130mgの2−ホ
ルミルプロピオン酸メチルとのベンゼン溶液(5.0ml)
を、ディーン・スターク・トラップと凝縮器とが装着さ
れたフラスコ中で1時間にわたり加熱還流させた。溶剤
を蒸発させた後、得られた油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ(70〜230メッシュ,溶出剤としてEtO
Ac)、120mg(26%)の所望の3′,5′−ジ−t−ブチ
ルジメチルシロキシ−O2,2′−アンヒドロ−1−(β−
D−アラビノフラノシル)チミンを無色油状物として得
た。
Rf0.26(EtOAc);1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21(s,1H),6.12(d,1H,J=8.0),5.08(d,1H,J=8.
0),4.61(s,1H),4.12(m,1H),3.3-3.6(cm,2H),1.9
0(s,3H),0.92(s,9H),0.85(s,9H),0.17(s,3H),
0.14(s,3H),0.0(s,3H),−0.02(s,3H)。
0),4.61(s,1H),4.12(m,1H),3.3-3.6(cm,2H),1.9
0(s,3H),0.92(s,9H),0.85(s,9H),0.17(s,3H),
0.14(s,3H),0.0(s,3H),−0.02(s,3H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−49398(JP,A) 米国特許4140850(US,A) Journal of Organic Chemistry,vol.43(N o.4)P.529−535(1978)
Claims (14)
- 【請求項1】式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基により置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物を製造するに際し、式: 〔式中、R3は水素、トリフェニルメチルまたはシリルで
あって、該シリルはC1〜C6アルキル、フェニルもしくは
その組合せから選択される3個の置換基によって置換さ
れ、かつR4は水素またはシリルであって、該シリルはC1
〜C6アルキル、フェニルもしくはその組合せから選択さ
れる3個の置換基により置換される〕 の化合物を式: 〔式中、R1はC1〜C4アルキルであり、Xはハロゲンもし
くはOR2であり、ここでR2はH,C1〜C4アルキルもしくは
フェニルである〕 の化合物と、約0〜約150℃の温度にて反応不活性溶剤
の存在下に縮合させることを特徴とする前記式(I)を
有する化合物の製造方法。 - 【請求項2】R1がC1〜C4アルキルである請求項1記載の
方法。 - 【請求項3】R1がメチルである請求項2記載の方法。
- 【請求項4】Xがハロゲンである請求項1記載の方法。
- 【請求項5】Xがブロモである請求項4記載の方法。
- 【請求項6】XがOHである請求項3記載の方法。
- 【請求項7】R3およびR4が水素である請求項1記載の方
法。 - 【請求項8】R3がt−ブチルジメチルシリルでありかつ
R4が水素である請求項1記載の方法。 - 【請求項9】触媒を含ませることを特徴とする請求項1
記載の方法。 - 【請求項10】触媒が第三アミンである請求項9記載の
方法。 - 【請求項11】第三アミンがトリエチルアミンである請
求項10記載の方法。 - 【請求項12】触媒がジメチルアミノピリジンである請
求項9記載の方法。 - 【請求項13】80℃にて行なう請求項1記載の方法。
- 【請求項14】80℃にて行なう請求項3記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/217,906 US5008384A (en) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
US217906 | 1988-07-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0259598A JPH0259598A (ja) | 1990-02-28 |
JPH075626B2 true JPH075626B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=22812966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1177876A Expired - Fee Related JPH075626B2 (ja) | 1988-07-12 | 1989-07-10 | 0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008384A (ja) |
EP (1) | EP0351126B1 (ja) |
JP (1) | JPH075626B2 (ja) |
KR (1) | KR910008112B1 (ja) |
CN (1) | CN1039423A (ja) |
AT (1) | ATE117314T1 (ja) |
AU (1) | AU603042B2 (ja) |
CA (1) | CA1315776C (ja) |
DD (2) | DD284024A5 (ja) |
DE (1) | DE68920648T2 (ja) |
DK (1) | DK342189A (ja) |
ES (1) | ES2066853T3 (ja) |
FI (1) | FI893364A (ja) |
GR (1) | GR3015293T3 (ja) |
HU (1) | HUT50843A (ja) |
IE (1) | IE65735B1 (ja) |
IL (1) | IL90884A0 (ja) |
NO (1) | NO892821L (ja) |
PT (1) | PT91113B (ja) |
YU (1) | YU138789A (ja) |
ZA (1) | ZA895259B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3065350B2 (ja) * | 1990-11-30 | 2000-07-17 | ヤマサ醤油株式会社 | 1―(2,3―ジデオキシ―β―D―グリセロ―ペント―2―エノフラノシル)チミンの製造法 |
DE69415506T2 (de) * | 1994-05-20 | 1999-08-12 | Council Of Scientific And Industrial Research, New Delhi | Verfahren zur Herstellung von Beta-Thymidine |
EP1348712B1 (en) | 2000-11-29 | 2011-05-04 | Mitsui Chemicals, Inc. | Processes and intermediates in the synthesis of L-thymidine |
AU2002303187C1 (en) * | 2001-03-30 | 2008-06-12 | Bukwang Pharmaceutical Company Ltd | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides |
DE10216426A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'Deoxy-Thymidin |
KR20060015542A (ko) | 2003-04-28 | 2006-02-17 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 산업 규모의 뉴클레오시드 합성 |
MXPA06000162A (es) | 2003-06-30 | 2006-03-21 | Idenix Cayman Ltd | Sintesis de ?-l-2-desoxinucleosidos. |
US20090018325A1 (en) | 2006-03-15 | 2009-01-15 | Jacques Cercus | Process for preparing l-nucleic acid derivatives and intermediates thereof |
AU2009223453B2 (en) | 2008-03-03 | 2014-05-01 | Tosk, Inc. | Methotrexate adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4140850A (en) | 1977-08-29 | 1979-02-20 | The Upjohn Company | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
US3463850A (en) * | 1967-01-03 | 1969-08-26 | Merck & Co Inc | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof |
US3658788A (en) * | 1969-06-06 | 1972-04-25 | Salk Inst For Biological Studi | Aminooxazolines and products thereof and processes for synthesizing same |
US3792040A (en) * | 1970-03-19 | 1974-02-12 | Syntex Corp | Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing |
US3709874A (en) * | 1970-03-19 | 1973-01-09 | Syntex Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl cytosine derivatives and methods of preparing |
US3812098A (en) * | 1970-03-19 | 1974-05-21 | Syntex Inc | O2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosine derivatives and methods of making and related procedures |
US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
SE391183B (sv) * | 1971-04-15 | 1977-02-07 | Asahi Chemical Ind | 2',3'-0-sulfinylcytidin och syraadditionssalter derav till anvendning som mellanprodukt for framstellning av 2,2'-anhydro-(1-beta-d-arabinofuranosyl) cytosin |
US3978042A (en) * | 1975-01-31 | 1976-08-31 | The Upjohn Company | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
JPS5649398A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of 1-beta-d-arabinofuranosyl-2,2'-cyclothymine |
JPS636557A (ja) * | 1986-06-26 | 1988-01-12 | Sharp Corp | 微細パタ−ン形成方法 |
-
1988
- 1988-07-12 US US07/217,906 patent/US5008384A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-05 AT AT89306820T patent/ATE117314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 DE DE68920648T patent/DE68920648T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-05 IL IL90884A patent/IL90884A0/xx unknown
- 1989-07-05 ES ES89306820T patent/ES2066853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-05 EP EP89306820A patent/EP0351126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 NO NO89892821A patent/NO892821L/no unknown
- 1989-07-10 CA CA000605243A patent/CA1315776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 PT PT91113A patent/PT91113B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 JP JP1177876A patent/JPH075626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 CN CN89104789A patent/CN1039423A/zh active Pending
- 1989-07-11 DD DD89330684A patent/DD284024A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 YU YU01387/89A patent/YU138789A/xx unknown
- 1989-07-11 ZA ZA895259A patent/ZA895259B/xx unknown
- 1989-07-11 DK DK342189A patent/DK342189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 DD DD89337873A patent/DD292003A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 KR KR1019890009853A patent/KR910008112B1/ko active IP Right Grant
- 1989-07-11 AU AU38020/89A patent/AU603042B2/en not_active Ceased
- 1989-07-11 FI FI893364A patent/FI893364A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 HU HU893491A patent/HUT50843A/hu unknown
- 1989-07-11 IE IE223389A patent/IE65735B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-03 GR GR950400471T patent/GR3015293T3/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4140850A (en) | 1977-08-29 | 1979-02-20 | The Upjohn Company | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JournalofOrganicChemistry,vol.43(No.4)P.529−535(1978) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE892233L (en) | 1990-01-12 |
DE68920648T2 (de) | 1995-05-18 |
GR3015293T3 (en) | 1995-06-30 |
FI893364A0 (fi) | 1989-07-11 |
PT91113A (pt) | 1990-02-08 |
NO892821D0 (no) | 1989-07-07 |
CA1315776C (en) | 1993-04-06 |
KR910008112B1 (ko) | 1991-10-10 |
NO892821L (no) | 1990-01-15 |
EP0351126A3 (en) | 1990-10-24 |
PT91113B (pt) | 1995-01-31 |
ZA895259B (en) | 1991-02-27 |
IE65735B1 (en) | 1995-11-15 |
KR900001704A (ko) | 1990-02-27 |
FI893364A (fi) | 1990-01-13 |
DK342189A (da) | 1990-01-15 |
JPH0259598A (ja) | 1990-02-28 |
DD292003A5 (de) | 1991-07-18 |
ATE117314T1 (de) | 1995-02-15 |
AU3802089A (en) | 1990-04-26 |
IL90884A0 (en) | 1990-02-09 |
EP0351126A2 (en) | 1990-01-17 |
AU603042B2 (en) | 1990-11-01 |
EP0351126B1 (en) | 1995-01-18 |
DK342189D0 (da) | 1989-07-11 |
US5008384A (en) | 1991-04-16 |
DD284024A5 (de) | 1990-10-31 |
YU138789A (en) | 1990-12-31 |
HUT50843A (en) | 1990-03-28 |
CN1039423A (zh) | 1990-02-07 |
DE68920648D1 (de) | 1995-03-02 |
ES2066853T3 (es) | 1995-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100343481B1 (ko) | N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 | |
EP0193903B1 (en) | Production of cytosine nucleosides | |
JPH075626B2 (ja) | 0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法 | |
US3721664A (en) | Preparation of 5-cytosine nucleosides | |
EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
WO1998006729A1 (en) | Process to prepare pyrimidine nucleosides | |
US5212293A (en) | Process for the preparation of deoxynucleosides | |
US5532349A (en) | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives | |
KR0173319B1 (ko) | 데옥시뉴클레오시드의 제조방법 | |
CA2082552A1 (en) | Process for the preparation of carbacyclic nucleosides, and intermediates | |
JPH07165785A (ja) | 3′−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法 | |
JP3259191B2 (ja) | 2,2′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
JPH0925289A (ja) | 4’−チオアラビノピリミジンヌクレオシドの製造方法 | |
JPH05271224A (ja) | 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体 | |
JPH07116211B2 (ja) | ウラシル誘導体 | |
JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
JPH05140179A (ja) | 9,5′‐シクロヌクレオシド誘導体および該誘導体を製造するための合成中間体 | |
JPH08119989A (ja) | 6−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 | |
JPH0329068B2 (ja) | ||
JPH051093A (ja) | ヌクレオシドのスクシニル化法 | |
HUT61029A (en) | Process for producing nucleoside derivatives | |
JPH02255696A (ja) | 3’―アジド―2’、3’―ジデオキシ―4―チオピリミジンヌクレオシド誘導体、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 | |
JPH09110893A (ja) | 3’−アミノ−3’−デオキシヌクレオシドの製造方法 | |
JPH0559088A (ja) | 2´−デオキシ−5−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 | |
JPH02237986A (ja) | オキセタノシン重要中間体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |