JPH02255696A

JPH02255696A - ３’―アジド―２’、３’―ジデオキシ―４―チオピリミジンヌクレオシド誘導体、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH02255696A
Application number: JP1077627A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Satou; 恭広佐藤; Eiji Kojima; 小島　鋭士; Hidetoshi Yoshioka; 英敏吉岡; Kunimutsu Murakami; 邦睦村上
Original assignee: Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd
Current assignee: Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1989-03-28
Publication date: 1990-10-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規な３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ
−４−チオピリミジンヌクレオシド誘導体およびその製
法に関する。

本発明の化合物は優れた抗ウィルス作用を呈し、例えば
ウィルス病であるエイズ治療薬としても極めて有用な化
合物である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者等は、抗ウィス作用を有し、かつ低毒性である
新規な化合物を鋭意検討した結果、３′−アジド−２’
、３’−ジデオキシ−４−チオピリミジンヌクレオシド
およびその誘導体が優れた抗ウィルス作用を発揮し、例
えばエイズ等のウィルス病治療薬として極めて有用であ
ることを見出した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される新規な３′−ア
ジド−２’、３’−ジデオキシ−４−チオピリミジンヌ
クレオシド誘導体およびこれを有効成分とする抗ウィル
ス剤並びにエイズ等のウィルス病治療方法および治療薬
に係わる。

（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ′は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基。

トリチル基等の保護基を示す）更に本発明は下記一般式［ｍＪ（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、ではア
セチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示し
、ＭＳはメタンスルホニル基を示す）で表される１−（２−デオキシ−３−０−メシル−β−
Ｄ　−／Ｉｔ／／−ペントフラノシル）ピリミジン誘導
体にピリミジン中、三硫化リンを作用させることを特徴
とする下記一般式［Ｕ］（式中、Ｒは水素または低級ア
ルキル基を示し、Ｋはアセチル基、ベンゾイル基、トリ
チル基等の保護基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を
示す）で表される１−（２−デオキシ−３−０−’メシルーβ
−Ｄ−／）／／／−ペントフラノシル）−４−チオピリ
ミジン誘導体をＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
ＸＮ、（Ｘはアルカリ金属を表す）と反応させることを
特徴とする下記一般式［Ｉ（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、ではア
セチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示す
）で表される３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体の製法並びに下記
一般式［Ｉ′］Ｎ）（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、ではア
セチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示す
）で表される３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体を加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式［Ｉ′］（式中、Ｒは水素ま
たは低級アルキル基を示す）で表される３′−アジド−
２’　、　３’−ジデオキシ−４−チオピリミジンヌク
レオシドの製法を提供するものである。

即ち、本発明の化合物は、下記一般式［Ｉ１［］（式中
、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、ではアセチル
基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示し、Ｍｓ
はメタンスルホニル基を示す）で表される１−（２−デオキシ−３−０−メシル−β−
Ｄ−／）／／／−ペントフラノシル）ピリミジン誘導体
を原料として、次の様な方法により製造することができ
る。

即ち、一般式［Ｉ［Ｉ］で表される誘導体をピリジン溶
液中、三硫化リンと作用させ対応する１−（２−デオキ
シ−３−０−メシル−β−Ｄ／）／／／−ペントフラノ
シル）−４−チオピリミジン誘導体とした後、ジメチル
ホルムアミド溶液中アジ化ナトリウムと反応させること
により、容易に対応する３′−アジド−２’、３’−ジ
デオキシ−４−チオピリミジンヌクレオシド誘導体へと
変換することができる。次いでこの誘導体を常法に従い
保護基を除去することにより、本発明の化合物３′−ア
ジド−２’、３’−ジデオキシ−４チオピリミジンヌク
レオシドを容易に製造できる。

本発明における原料物質の１−（２−デオキシ−３−０
−メシル−β−Ｄ−／）／ＰＩ−ペントフラノシル）ピ
リミジン誘導体をピリジン溶液中三硫化リンと反応させ
る場合、三硫化リンの量は原料物質に対して２〜３倍モ
ルが好ましい。

反応は３〜４時間の還流で完結する。反応終了後、反応
液を濃縮してピリジンを留去し、残留物に水を加え約８
０℃まで徐々に加温することにより過剰の硫黄分を硫化
水素として除去する。

この懸濁液をクロロホルムで抽出後カラムクロマトによ
り分離精製することにより対応する１−（２−デオキシ
−３−０−メシル−β−Ｄ−／Ｊｔ／ｌｐ−ペントフラ
ノシル）−４−チオピリミジン誘導体が得られる。次い
でこの誘導体をジメチルホルムアミド溶液中アジ化ナト
リウムと反応させることにより対応する３′−アジド−
２′３′−ジデオキシ−４−チオピリミジンヌクレオシ
ド誘導体へと変換することができる。次いでこの誘導体
を常法に従い保護基をアルカリあるいは酸で除去するこ
とにより、本発明の化合物３′−アジド−２’　、　３
’−ジデオキシ−４−チオピリミジンヌクレオシドを容
易に製造できる。

このようにして製造した本発明の化合物は、通常の精製
方法、例えばカラムクロマト法あるいは再結晶法あるい
はこれらを組み合わせることにより容易に精製すること
ができる。

又、原料である１−（２−デオキシ−３−〇−メシルー
β−Ｄ　−／ｉｔｔ／−ペントフラノシル）ピリミジン
誘導体は下記一般式［ＩＶ］［Ｉ０（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示す）で表される２′−デオキシピリミジンヌクレオシドから
既知の方法により容易に得ることができる。例えば、Ｊ
、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｎ＋、、　　２９．　２０７６
−２０７８１９６４の方法ではチミジンの５′位の水酸
基をトリチル基で保護した後、ピリジン溶液中塩化メタ
ンスルホニルで処理し、３’−０−メシル−５′−〇−
トリチルチミジンとし、これを５０％エタノール溶液中
水酸化ナトリウムと反応させることにより１−（２−デ
オキシ−５−０−トリチル−β−Ｄ−／）ｌ／σ−ペン
トフラノシル）チミンとした後ピリジン溶液中塩化メタ
ンスルホニルで処理することにより１−（２−デオキシ
−３−０−メシル−５−０−）リチルーβ−り一／Ｉｔ
ｔｐ−ペントフラノシル）チミンを約７０％の収率で得
ルコとができる（Ｊ、ＯＢ、　Ｃｈｅｍ、、　　２９゜
２０７６−２０７８．　１９６４）。

〔実施例〕

次にこの発明の実施例を示す。

（１）製造例−１１−（２−デオキシ−３−０−メシル−５−〇−トリチ
ルーβ−Ｄ−／）／／１７−ペントフラノシル）チミン
２１．　Ｏｇをピリジン３８０　ｍｌに溶解させ、次い
で室温攪拌下に三硫化リン２４．９ｇを加えて４時間還
流した。反応終了後、反応液を濃縮乾固した後蒸留水を
１．０１加え約８０℃まで徐々に加温することにより硫
化水素を除去した。次いで、この懸濁液をクロロホルム
で抽出分離し、更にカラムクロマトにより分離精製し、
１−（２−デオキシ−３−〇−メシルー５−０−）リチ
ルーβ−Ｄ−／ノｔＬ−ｔｐ−ペントフラノシル）−４
−チオチミン８．５ｇ（収率４２％）を得た。

次いで、これをジメチルホルムアミド４５ｍ１に溶解し
、アジ化ナトリウム６．４ｇを加えて８０〜８５℃にお
いて４時間反応させた。反応終了後、氷水中に激しく攪
拌しながら反応液を滴下し、析出した固形物を濾取して
蒸留水でよく洗浄後乾燥させた。

次いで、これを８０％酢酸１５０　ｍｌに懸濁し、５０
〜６０℃において２〜３時間反応させた。反応終了後、
蒸留水１５０ｍ１を加え２０分間攪拌し析出した結晶を
濾別した。濾液を濃縮乾固しカラムクロマトによる分離
精製後、更に蒸留水からの再結晶で精製し、下記の物性
値をもつ３′−アジド−２′３′−ジデオキシ−４−チ
オチミジン２．２ｇ（原料から２１％の収率）を得た。

黄色針状結晶　融点１２０〜１２１℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　；δ２．０θ
（３Ｈ，Ｓ、Ｃ，−Ｈ）２．４０（２Ｈ，ｔ、Ｃ２−Ｈ）３、５０〜３．８０　（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ９−Ｈ）３．
８０〜４．００（ＩＨ，ｍ、Ｃ４−Ｈ）４．４０　（Ｌ
Ｈ，Ｑ、Ｃ３’　　−Ｈ）５．３０　（ＩＨ，ｔ、　Ｃ
９’　−ＯＨ，Ｃ２０添加により消失）６．０５（ＩＨ，ｔ、　　ｃｌ　　−Ｈ）７．９０　（
ＩＨ，Ｓ、　　Ｃ，−Ｈ）１２．７０　（Ｉ　Ｈ，ｂ　
ｓ、　　Ｎ　　Ｈ，Ｃ２０添加により消失）元素分析　Ｃ＋ｏＨ＋ｑＮ　、Ｓ　Ｏｓとして計算値　
　Ｃ，４２，４０，Ｈ，４Ｊ３゜Ｎ；２４．７２．　　
Ｓ；１１．３２Ｃ，４２，４７，Ｈ，４，６０゜Ｎ、２４．６８．　　Ｓ；１１．２７ＩＲ（ＫＢｒ）第１図の通り（２）製造例−２１−（２−デオキシ−３−〇−メシルー５−〇−トリチ
ルーβ−Ｄ−／）ｌ／σ−ペントフラノシル）ウラシル
２（１，０ｇを原料として、（１）と同様な操作を行う
ことにより下記の物性値実験値をもつ３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−４−チ
オウリジン２．３ｇ（原料から２３％の収率）を得た。

黄色針状結晶　融点！５７〜１５８℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．３５　（
２Ｈ，ｔ、　Ｃ−ｚ　　−Ｈ）３．４θ〜３．７５　（
２Ｈ，ｍ、　　ＣＳ　　　Ｈ）３．７５〜４．０５　（
Ｉ　Ｈ，ｍ、　　Ｃ４Ｈ）４Ｊ５（ＩＨ，ｑ、Ｃ，−Ｈ
）５．２５（ＩＨ，ｔ、　Ｃ，−ＯＨ，Ｃ２０添加により
消失）６．０（１（Ｌ　Ｈ，ｔ、　ｃｌ　　　　Ｉ（）６．３
０　（ＩＨ，ｄ、Ｃ５Ｈ）７．８０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｃ，−Ｈ）１２．７［Ｉ（
ＩＨ，ｂｓ、　Ｎ−Ｈ，Ｃ２０添加により消失）元素分析　Ｃ９ＨＩＩＮ９３０３として計算値　　Ｃ，
４０，１４，Ｈ，４，１２゜Ｎ　、　２６．０１．　　
Ｓ　、　１１．９１実験値　　Ｃ、４０，２０，Ｈ、４
，０８゜Ｎ、２５．９７．　　　Ｓ；１１．９６ＩＲ（
ＫＢｒ）第２図の通り（３）抗ウイルス試験例１．ラウス肉腫ウィルス（ＲＳ　Ｖ）に対する効果初代培養細胞（Ｃｈｉｃｋ　Ｅｍｂｒ７ｏ　Ｆｉｂｒｏ
ｂｌｉｓｌ）を用いて、約３０分間Ｒ３Ｖ感染させた。

そして段階的に希釈した試料を添加し、４〜７日後にＲ
ＳＶ感染による細胞の形質転換がどの段階において抑制
されたかを検鏡により判定した。

〔発明の効果〕

以上説明したように、この発明によれば、新規で抗ウィ
ルス作用の優れた化合物が提供される。例えば、エイズ
等のウィルス病治療薬として極めて有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−４−
チオチミジンのＩＲスペクトル図を、第２図は３′−ア
ジド−２’、３’−ジデオキシ−４−チオウリジンのＩ
Ｒスペクトル図をそれぞれ示す。（注）ＡＺＴＴ　；３’−７ジドー２’、３’−ジデオ
キシ−４−チオチミジンＡＺＤＴＵ、３’−７ジドー２’、３’−ジデオキシ−
４〜チオウリジン手続補正書（自発）補正の内容１、事件の表示平成１年　特許願　第７７６２７号２、発明の名称３′−アジド−２′３′−ジデオキシ−４−チオピリミ
ジンヌクレオシド誘導体、その製法およびそれを用いた
抗ウィルス剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人住　所　　　東京都千代田区丸の内１丁目４番５号名　
称　　　（２３４）山陽国策パルプ株式会社４、代理人住　所　　　東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒ｌ
ｏ！　　　　　英ビル３階１、発明の詳細な説明の欄のうち、下記事項を訂正する
。（１）明細書第１４頁下から９行目ないし下から８行目
にｒｌ、ｏｒｇ、ｃｈｅＩ！＋、、　　２９．２０７６−
２０７８．１９６４ＪとあるをｒＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ａ、、　　２９．２０７６−
２０７８．　（１９６４）Ｊと訂正。（２）明細書第１５頁４〜５行目にｒ　（１，０ｒｇ、Ｃｈｅｎ、、　　２９．２０７６−
２０７８．１９６４）　、　Ｊとあるをｒ　（Ｊ、０＋ｇ、Ｃｈｅｍ、、　　２９．２０７６−
２０７８．　（１９６４））　。Ｊと訂正。５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ′は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の
保護基を示す）で表される３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体。
（２）下記一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ″は
アセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示
し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す）で表される１−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−β−
Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）−４−チオピリミ
ジン誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ＸＮ＿
３（Ｘはアルカリ金属を表す）と反応させることを特徴
とする下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ′は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の
保護基を示す）で表される３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体の製法。
（３）下記一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ″は
アセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の保護基を示
し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す）で表される１−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−β−
Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）ピリミジン誘導体
にピリジン中、五硫化リンを作用させることを特徴とす
る下記一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ″は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の
保護基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す）で表される１−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−β−
Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）−４−チオピリミ
ジン誘導体の製法。
（４）下記一般式［ I ′］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ′］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ″は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の
保護基を示す）で表される３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体を加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式［ I ″］▲数式、化学式、
表等があります▼［ I ″］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示す）で表さ
れる３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−４−チオ
ピリミジンヌクレオシドの製法。
（５）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示し、Ｒ′は
水素またはアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基等の
保護基を示す）で表される３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−４
−チオピリミジンヌクレオシド誘導体を有効成分とする
抗ウィルス剤。
（６）一般式［ I ］で表される化合物を有効成分とす
るエイズ等のウィルス病治療方法および治療薬。