JPH052671B2 - - Google Patents

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JPH052671B2
JPH052671B2 JP56144801A JP14480181A JPH052671B2 JP H052671 B2 JPH052671 B2 JP H052671B2 JP 56144801 A JP56144801 A JP 56144801A JP 14480181 A JP14480181 A JP 14480181A JP H052671 B2 JPH052671 B2 JP H052671B2
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JP
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compound
compounds
ethanol
crystals
adenine
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Kei Ojirubii Kerubin
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Syntex USA LLC
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Publication date
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Publication of JPH052671B2 publication Critical patent/JPH052671B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な組成物および化学的化合物お
よびこれらの製造方法に関する。さらに詳しく
は、本発明は、生物調節活性、例えば抗ウイルス
活性を示す開環ヌクレオシドおよびヌクレオチド
類似体等およびこれらの合成方法に関する。 ヌクレオシドは、アデニン、シトシン、グアニ
ン、チミンおよびウラシルから選択されるプリン
又はピリミジン塩基に、その塩基の核窒素原子を
経由して化学的に結合したＤ−リボース又は２−
デオキシ−Ｄ−リボース糖単位から成る。これら
は、生きた細胞中に天然に見い出される核酸の単
位であるので、ヌクレオシドおよびヌクレオチド
ならびにこれらに関係した類似体は化学療法剤と
しての位置を有するであろうことが以前に考えら
れていた。しかしながらそれらが有するであろう
どんな実際上の価値でも、デアミナーによる生体
中でのその容易な脱アミノ化によつてしばしば大
いに減少する。アデノシンデアミナーゼの基質お
よび阻害物質の両方のための構造と活性との間の
関係を決定するための研究が行なわれてきた。こ
のような研究のいくつかは、ヌクレオシドの開環
類似体を包含する。しかしながら、今日までの新
規化合物のいくつかの有望な報告にもかかわら
ず、米国特許第4146715号明細書に記載されたα
シクログアノシンをできるだけ除いて、このよう
な化合物は化学療法的用途には何ら製造された
り、開発されたりしなかつた。 本発明は、抗ウイルス的に活性なジヌクレオチ
ドおよびヌクレオシドの類似体、これらの製造方
法およびウイルス感染の処理に哺乳類の動物に投
与するためこれらの薬学的に容認される組成物に
関する。本発明のヌクレオシド類似体は、下記の
一般式を有する： 上記式中、ＲおよびR′は、水素、シリル、置
換シリル、１〜６個の炭素原子を有する低級アル
キルおよび１〜６個の炭素原子を有するフエニル
置換低級アルキルから独立的に選択されるもので
あり、また、Ｘは、アデニン、グアニン、シトシ
ン、ウラシルおよびチミンからなる群から選択さ
れた、任意に置換したプリン又はピリミジン塩基
を表わす。 さらに詳しくは、本発明は下記の一般式に相当
するＮ−置換プリンおよびピリミジン化合物に関
する： 上記式中、Ｘは、ウラシル基、５−フルオロウ
ラシル基、シトシン基、５−アゼシトシン基、ア
デニン基、グアニン基又は２−Ｎ−アセチルグア
ニン基を表わし；ＲおよびR′は水素、ベンジル
および第三ブチルジメチルシリルから独立的に選
択されるが、ただし、Ｘがアデニン基の場合に
は、ＲおよびR′の少なくとも一つは水素以外の
ものを表わす。 本発明のジヌクレオチド類似体は、下記の一般
式を有する： 式中、ＢおよびB′は、アデニン、シトシン、
チミン、グアニンおよびウラシルからなる群から
独立的に選択されるプリン又はピリミジン塩基化
合物を表わし；ＸおよびＹの各々はメチレン基を
表わすか又はＸおよびＹは共にデオキシリボース
環を完成する基
【式】を表わし； X′およびY′の各々はメチレン基を表わすか又は
X′およびY′は共にデオキシリボース環を完成す
る基
【式】を表わすが；ただし、 この化合物１よりも多くないデオキシリボース環
を含有しており；また、ＲおよびR″は各々、水
素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有するフエニル置換アルキ
ル、１〜６個の炭素原子を有するハロゲン置換ア
ルキル、シリルおよび置換シリルから独立的に選
択されるものであり；R′は、水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素
原子を有するフエニル置換アルキル、１〜６個の
炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、リン原
子に直接結合するか又は酸素もしくは硫黄原子を
経由してそれに結合するかのいずれかのシリル又
は置換シリルを表わす。 本発明の化合物は、構造および分基族におい
て、天然に生ずるヌクレオシドおよびヌクレオチ
ドに近い類似体である。本質的な鎖の配列および
長さは維持されている。生物学的環境において生
物学的センターに活発に結合する適当なＯおよび
OH感能基は、塩基に関してその天然のシーケン
スおよび配列で維持されるが、“保護”基で任意
に変形される。実に、塩基に隣接した基は、デオ
キシリボース化合物と化学的構成において類似し
ているので、適当な条件下でデオキシリボース環
の本質的な形態をとることができる。根本的な相
違は、性質および行為において予言しえないよう
な相違をもたらす炭水化物環の構造的剛性を本発
明の化合物が欠くということである。また、Ｃ−
4′位置は式Ｉの化合物においてはキラル（chiral）
でないので、立体異性体は生じない。各ヒドロキ
シルは第１級である。グリコシド結合については
シン−アンチ異性が存在し得ない。 本発明の化合物中の好ましい塩基Ｂは、プリン
塩基アデニンおよびグアニンである。アデニン化
合物は、天然に豊富に存在しており、広範囲の生
物活性を示す。本発明のアデニンおよびグアニン
化合物の中に、最も生物的に活性な化合物が見い
出される。例えば、特別の酵素を用いる特徴化お
よび評価の手順は、アデニン化合物に関連して十
分に確立されている。 天然のアデノシン化合物および以前に報告され
たその合成類似体の大部分に比して、本発明のア
デニン化合物は、大部分の哺乳動物の細胞組織に
見い出されるアデノシンデアミナーゼ酵素による
攻撃およびそれによる失活に耐える。天然品およ
び以前に報告されたアデノシン化合物合成類似体
は、生体内でこの酵素に攻撃され、その結果、主
要な環のC6におけるアミン基が加水分解してヒ
ドロキシルとなり、大部分が生物学的に不活性な
対応イノシン化合物を形成する。この反応をうけ
る化合物を用いて、試験管の中で行なわれる生物
活性のテストの結果は、生体内活性に対して何ら
の有用なガイドをも提供しない。 しかしながら、本発明の化合物は、アデノシン
デアミナーゼのためには非常に貧弱な基質であ
り、したがつて、生体内ですくなくともいかなる
有意的な範囲までも脱アミノ化することがない。
したがつて、試験管内で得られるテスト結果は、
また生体内でも得られる。 式Ｉの化合物の最も好ましいものは、Ｒおよび
R′が両方とも水素であつて、Ｘがアデニン又は
グアニンであるものであり、すなわち下記の一般
式の化合物であり： ９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）−エトキシ〕−メチル〕アデニンおよびＲおよ
びR′の１つ又は両方がジメチル−第三ブチルシ
リルである対応化合物又は下記式を有する化合物
である。 一般式Ｉの化合物は、９−位においてハロゲン
化された塩基（好適なプリンまたはピリミジン塩
基）を、好適なアルキル残基でカツプリングする
ことによつて得られる。かゝるアルキル残基は、
例えば、１，３−ジクロロ−２−プロパノールを
窒素雰囲気下に安息香酸ナトリウムで処理するこ
とによつて得られる。これにより、プロピル鎖中
の１位および３位にクロロメトキシ基が配置され
た２−プロパノール誘導体が調製される。この誘
導体は、酸清掃剤としてトリエチルアミンを使用
してDMF中で６−クロロプリン等の好適な塩基
にカツプリングしたものである。６−クロロプリ
ンを適当な塩基として使用する場合に、ステンレ
ス鋼製のボンベ中でメタノール性アンモニアで側
鎖を有する６−クロロプリンを処理すると、６−
側鎖を有する６−アミノプリンが得られる。この
生成物をメタノール中の酸化パラジウム上の水素
で脱ベンジル化すると９−位に〔２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル基
を有する好適な塩基が得られる。所望により、公
知の方法で、かゝる水酸基に保護基が設けられ
る。 本発明の化合物のいくつかは、生存哺乳動物細
胞の特別なウイルス侵入者とたたかう治療用組成
物中で多分有用となる低い細胞毒性を伴なう抗ウ
イルス活性を示す。例えば、９−〔〔２−ヒドロキ
シル−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕−メ
チル〕−アデニン化合物は、単純ヘルペスウイル
ス、インフルエンザ又はかぜのウイルスに対して
活性であり、また小胞性口内炎ウイルスに対して
活性である。化合物G*、すなわち（９−〔〔２−
ヒドロキシル−１−（ヒドロキシメチル）エトキ
シ〕メチル〕−グアニンは、単純ヘルペスウイル
スに対して極めて活性であり、実際上、アシクロ
グアノシンに比較して数倍も大きな活性を示し、
また、アシクログアノシンよりも広範囲のウイル
スに対して活性である。また、モノ−ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−９−〔〔２−ヒドロキシ−
１−（ヒドロキシ−メチル）−エトキシ〕−メチル〕
−アデニンは、インフルエンザウイルスに対して
活性である。両方の場合において、これら化合物
は、ウイルスとたたかうために活性であり、哺乳
動物細胞に対して毒性のない投与レベルで、その
対抗を防止するか又は少なくとも実質的に抑止す
る。本発明の化合物の他のものは、低い投与量に
おいてさえ哺乳動物細胞に対して非常に高い度合
いの毒性を示し、殺鼠剤分野において毒物として
有用となる。ビス−ｏ−第三ブチルジメチルシリ
ル−９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エトキシ〕メチル〕−アデニンは、このよ
うな毒性化合物の一例である。このような化合物
は、それに加えて、殺虫剤としての有用性を示
す。一般に、Ｒおよび／又はR′が水素を表わし、
Ｘがプリン塩基、すなわちアデニン又はグアニン
を表わす本発明による式Ｉの化合物は、過度の毒
性のない適当に選択された投与レベルで抗ウイル
ス活性を示すであろうと結論づけてもよい。Ｒも
R′も水素でなく、一方Ｘがアデニン又はグアニ
ンを表わす一般式Ｉの化合物は、毒性があり、毒
物として可能な有用性を有する。一般式の化合
物は、実際には式Ｉの化合物のホスフエート−架
橋ダイマーであつて、同様な天然化合物のジヌク
レオチドに対する類似体であるという事実のため
に、式Ｉの類似体化合物に対して同様にふるまう
ということを同様に結論づけてもよい。 プリン又はピリミジン塩基の基Ｘが核において
置換された前記式Ｉの或る化合物は。可能な薬理
剤、例えば、抗ウイルス剤としてまた重要であ
る。特別なこのような化合物は、Ｂが５−位でフ
ルオロ又はヒドロキシメチルで置換されたウラシ
ル；８−位でハロゲン（特に限定されないが臭
素）、チオ又はアミノ、５−フルオロウラシル、
５−アザーシトシン、２−Ｎ−アセチルグアニン
などで置換されたグアニン又はアデニンを表わす
化合物である。 もちろん、本発明は、ここに記載した化合物の
薬学的に受認される塩をカバーする範囲の広がり
があることが理解されるであろう。 本発明による化合物は、調製剤が内部的または
外部的ウイールス感染に使用されるか否に従つ
て、患者に経口的に、または非経口的に、坐薬ま
たはペツサリーとして使用され、軟膏剤、クリー
ム、エアゾール、パウダーとして、又は点眼薬も
しくは鼻滴薬その他として局所的に、投与されて
もよい。遊離塩基として計算して、経口的又は非
経口的な組成物の投与のための効果的な投与量単
位は、１日当り１〜４回投与される投与量に基い
て、哺乳動物の体重Kg当り約0.1〜500mgの範囲が
適当であり、哺乳動物の体重Kg当り0.5〜100mgが
最も適当である。 経口的に投与され得る組成物は、微粉末又は顆
粒形態であつて、稀釈剤および／又は分散剤およ
び／又は界面活性剤を用いて、例えば水又はシロ
ツプに分散させるか、又はタブレツトもしくはカ
プセルとしたものが好ましい。 0.1〜10％の濃度、好ましくは0.1〜５％、最も
好ましくは２％程度の濃度の化合物の水溶液は、
非経口的又は滴下投与のために適当である。軟膏
剤（局所的又はクリーム）は、約0.1〜10％の濃
度で、好ましくは0.1〜７％の濃度で、最も好ま
しくは約１％Ｗ／Ｖ活性成分の濃度で、外部感染
の処理のために、水中油型クリームベースと混合
してもよい。 本発明は、下記の何ら限定されることのない実
施例においてさらに説明される。 実施例 １ ９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ〕メチル〕−アデニン（）の調
製合 6.5mモルの６−クロロプリンを、トリエチル
アミン（6.5mモル）を含有するジメチルホルム
アミド（４ml）中の１，３−ジベンジロキシ−２
−クロロメトキシプロパン（6.5mモル）で25℃
で16時間縮合させた。このように形成した生成
物、１，３−ジベンジロキシ−２−（６−クロロ
プリン）−メトキシプロパンを、オイルとして
TLCプレートから単離し、次いでアンモニアで
緩和した（０℃）60mlのメタノールを用いてスチ
ールボンベ中で90℃で24時間加熱した。溶剤を蒸
発させ、１，３−ジベンジロキシー２−アデニン
−メトキシプロパンを、エーテルを有するエタノ
ールから沈殿で得た。この化合物を、25psiの水
素で20時間メタノール中の酸化パラジウムを用い
て脱ベンジル化した。溶媒を過により除去し、
メタノール溶液を濃縮および冷却すると、生成物
９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エトキシ〕メチル〕−アデニン（）が白色固体
として結晶した。６−クロロプリンからの全収量
は27％で；融点184〜186℃、ｍ／ｅ（分子量）
239、λEtoH nax＝259nm、Rf0.12（CHCl3−EtoH、
４：１）であつた。 実施例 ３ 実施例１によつて調製した化合物を、ウイル
スに対する活性について試験した。培養皿中の適
当な培地で哺乳動物の細胞を生長させる通常の方
法でこの試験を行なつた。対照においては、ウイ
ルスのセルを、生長しているセル培養基上に振り
かけ、次いで生長を観察した。試験の実験におい
ては、ウイルスセルおよび本発明による化合物の
両方が生長しているセル培養基上に振りかけられ
た。 次に、プラークの生長が観察された。培地中で
生長するプラークの数の減少は、添加された化合
物がウイルスセルの再生を抑止するということを
示す。生長するプラークの面積の減少は、プラー
クの生長の低下、抑制を示す。 化合物が単純ヘルペス、かぜ−インフルエン
ザのウイルスの再生を抑止するのに活性であるこ
とが判つた。培地のml当り300ミクログラムの化
合物の投与量で、培養基中で生長中の哺乳動物の
細胞に対して毒性の何らの証拠をも示すことなし
に、プラーク面積は70％まで減少した。化合物
は、またml当り１mgの投与量で70％までプラーク
数を減少し、VSV（小胞性口内炎ウイルス）の再
生を抑制する活性があることが判つた。またこの
同じ投与量レベルにおいては、哺乳動物の細胞に
対する毒性の証拠は何ら見い出されなかつた。 実施例 ５ 一般式のジヌクレオチドの調製。 塩基上のアミン基の保護を必要としないジクロ
リダイト手順（Leitsinger etal，J.Am.Chem.
Soc.，98，365，1976）を用いる標準の手順によ
つて、適当に保護された化合物を適当なヌクレ
オシドと反応させた。用いた割合は、トリチレー
ト化ヌクレオシドの１当量、トリクロロエチルホ
スフオロジクロリダイトの1.1当量および酸化に
よりホスフエートとなる3′−シリルヌクレオキド
の0.9当量であつた。80％酢酸（80℃で15分間）
での連続的処理により、保護ジヌクレオチドを脱
保護してMMTを除去し、DMF中のZn／Cuで55
℃で２時間の処理によりトリクロロエチルを除去
し、最後にTHF中のテトラブチルアンモニウム
フルオライドでの処理によりシリル基を除去し
た。 上記の方法により、下記のジヌクレオチド類似
体を調製した。一般式； 化合物Ｘ：ＢおよびB′チミン； Ｒ−モノメトキシトリチル （MMT） R′−トリクロロエトキシ（TCE） R″−第三ブチルジメチルシリル （TBDMS） ＸおよびＹはデオキシーリボース環を完
成 X′およびY′−各CH2 融点−110〜112℃ 化合物Ｘ：ＢおよびB′−アデニン 化合物Ｘのような他の置換基 融点−112〜116℃ 化合物XI：ＢおよびB′−チミン Ｒ，R′およびR″−化合物Ｘと同様 ＸおよびＹ−各CH2 X′およびY′がデオキシー リボース環を完成 融点−87〜88℃ 化合物XV：ＢおよびB′−アデニン 化合物Ｘのような他の置換基 融点−92〜95℃ 化合物Ｘ：ＢおよびB′−チミン； Ｘ，Ｙ，X′およびY′−各CH2 Ｒ，R′およびR″−化合物Ｘと同様 融点−99〜100℃ 化合物Ｘ，ＸおよびXXは、脾臓酵素によ
つて減成することが判つた。化合物XXは、蛇
毒酵素や脾臓酵素のための良好な基質であること
が判つた。化合物Ｘは脾臓酵素の基質であつ
た。化合物XXおよびXXは、生物的対照レギ
ユレターとして活性がある。 実施例 ６ １〔〔２−ベンジルオキシ−１−（ベンジロキシ
メチル）エトキシ〕メチル〕−５−フルオロウラ
シルの調製。 ５−フルオロウラシル1.0g，0.0077モル）と硫
酸アンモニウムのいくつかの結晶とを、１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
（HMDS）（15g）中に懸濁させ、攪拌しながら還
流した。50分間の後に、その塩基を溶解させ、減
圧下に過剰のHMDSを蒸発させてシリルー保護
塩基（構造は決定されていない）のシロツプ15を
生成した。シロツプを１，２−ジクロロエタン
（80ml）に溶解させ、無水塩化第二錫（0.4ml）を
添加した。ストツク溶液からの１，３−ジベンジ
ロキシ−２−クロロメトキシプロパン（0.007m
モル）を添加し、この溶液を密栓して室温で１晩
中放置した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液と振とうし、相を分離した。水相をクロロホル
ムで抽出した。一緒にした有機相を一度水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留して
4.57gの物質を生成した。粗製物質のnmrスペク
トルは、混合物中の所望化合物の割合が88％であ
ることを示唆した。この物質を15gのシリカ（Fi
−sher−ｓ−662）と混合し、シリカカラム（93
×2.0cm）に適用した。カラムを、クロロホルム
（250ml）中１％メタノールで、クロロホルム
（200ml）中３％メタノールで、およびクロロホル
ム（700ml）中５％メタノールで溶出した。着色
物質が見えはじめたときに、フラクシヨンを収集
し、最初の16試験管が所望の物質を含有してい
た。フラクシヨンを個々に蒸発させてシロツプと
し、このシロツプを一晩中放置して結晶化させ
た。いくらかのメタノールを添加し、結晶を破壊
して、溶剤をパストウールピペツトで除去した。
結晶を一時メタノールで洗つて0.886gの結晶を生
成し、2.231gの母液が残つた。残渣を四塩化炭素
から結晶化し、得られた母液残渣物を予備のtlc
プレートに適用し、クロロホルム中５％メタノー
ルで溶出した。最後に、1.81g（0.0044モル、62
％）の結晶１−〔〔２−ベンジロキシ−１−（ベン
ジルオキシメチル）エトキシ〕メチル〕−５−フ
ルオロウラシルが得られた。最少量の熱エタノー
ルから上記物質（tlcがなお不純物を示した）を
再結晶させることにより、分析試料を得た。この
結晶は、mp.84〜86℃、λmax265nmを有するUV
（EtOH）スペクトルを与えた。 得られた化合物（以下、5F−ベンジル−U*と
称する）は、下記の構造式を有する： 実施例 ７ ５−フルオロ−１−〔〔２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕−ウラシ
ルの調製。 実施例６において述べたように調製した5F−
ベンジル−U*（0.656g，0.00158モル）をエタノー
ル（26ml）に溶解させた。新鮮な白金黒（10ml）
を添加し、次いでシクロヘキセン（13ml）を加え
た。半時間後に、大部分の出発物質がなくなつた
が、なおかなりの量のモノベンジル化合物が存在
したことをtlcは示した。５時間の後に、反応が
完結し、混合物を過し、pd黒をエタノールで
洗浄することをtlcは示した。溶液を減圧下に蒸
溜して、いくらかのメタノールの添加後に結晶化
した0.413gのシロツプを生成した。その試料を３
mlの熱エタノールに溶解させ、次いで、窒素でブ
ローすることによりその量を１mlに減少させた。
得られた結晶（グレグ管に含有される）をエタノ
ールで３回洗浄し、残つた溶剤を遠心分離して
0.185g（0.00079モル、50％）の結晶を生成した。
母液は、別の0.089g（0.00038モル、24％）の結晶
を生成した。第２の再結晶は、mp126〜128℃お
よびUVスペクトル（EtOH）λmax266nmを与え
た。DC3ODおよびTMSにおけるnmrスペクトル
は、3.58（ｍ，5H，−CH2 CH CH2 −）、5.28（Ｓ，
2H，ＯCH2 Ｎ）、7.85（ｄ，1H，JF6＝6.0Hz，Ｈ−
６）であつた。 得られた化合物（以下、5FU*と称する）は、
下記の構造式を有する： 実施例 ８ ５−アザ−１−〔〔１−ヒドロキシメチル−（２
−ヒドロキシ）−エトキシ〕メチル〕シトシンの
調製。 ５−アザシトシン（5.0g，0.0446モル）および
硫酸アンモニウム（100mg）をHMDS（40ml）中
に懸濁し、攪拌しながら還流した。20分間後に、
さらに硫酸アンモニウムを添加し、20分間後には
混合物が透明になつた。過剰のHMDSを減圧下
に蒸溜して白色固体のシリルー保護５−アザシト
シンを生成した。このものは、さらに精製するこ
となしに用いた。その固体をDCE（100ml）に溶
解させ、無水塩化第二錫（3.5ml）を添加した。
次に、１，３−ジベンジロキシ−２−クロロメト
キシプロパン（0.040モル）を添加し、溶液を室
温で一晩中放置した。反応溶液を重炭酸水溶液中
にそそぎ、クロロホルムで稀釈し、振とうした。
得られた沈殿物をリセツトを通す過により除去
した。相を分離した。水相を一度クロロホルムで
抽出した。有機相を一緒にし、一度水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して15gのシロツ
プを生成した。このシロツプをクロロホルム（20
ml）に溶解させ、tlcシリカカラム（14.5×6.5cm）
に適用した。カラムは、クロロホルム（450ml）
で最初に溶出した。溶剤をクロロホルム中５％メ
タノールに変え、フラクシヨン（10〜15ml）の収
集を開始した。所望の化合物５−アザ−１−〔〔２
−ベンジルオキシメチル−（１−ベンジルオキシ）
−エトキシ〕メチル〕シトシンは、フラクシヨン
の３つの分族、すなわち40〜42（1.48g）、43〜62
（8.17g）および63〜79（0.42g）に見られた。これ
らの分族を、夫々、熱エタノールの2.3ml，12ml
および1.5mlに溶解させ、シードした。第２の試
料は5.292gの結晶を生成したが、他の２つの試料
は5.292gの結晶を生成したが、他の２つの試料は
ほとんど結晶を生成しなかつた。したがつて、第
１および第３の試料を第２の試料の母液と一緒に
し、短いシリカカラム（4.0×6.3cm）に適用し、
最初にクロロホルム（125ml）で溶出し、次いで
フラクシヨン（20ml）の収集を開始するときにク
ロロホルム中５％メタノールで溶出した。所望の
物質がフラクシヨン７〜８（1.35g）および９〜11
（1.9g）に見られた。1.9g試料をエタノール（３
ml）に溶解させ、0.917gの結晶が得られた。化合
物の収量は6.20g（0.0157，39％）であつた。結晶
（6.209g）を別の実験からの結晶（1.461g）によ
つて増大し、エタノール（10ml）から再結晶さ
せ、6.95gの白色結晶を与えた。試料をエタノー
ルから２回再結晶させた。mp.120〜122.5℃。
UVスペクトルはmax（EtOH）228，236（H2Ｏ）
241、（PH１）251、（PH13）250を与えた。nmrス
ペクトル（CDCl3）は、3.52（ｄ，4H，Ｊ＝5.5
Hz，ＣH2CHCH2 −）、4.02（ｍ，1H，−CH2 CH
CH2−）、4.45（ｓ，4H，２×PhCH2 −）、5.30
（ｓ，2H，ＯCH2 Ｎ）、5.95（bs，1H，ＨNH）、
7.27（ｍ，11H，２×PhCH2−，HNＨ）、8.07
（ｓ，1H，Ｈ−６）を与えた。 上記生成した化合物５−アザ−１−〔〔２−ベン
ジルオキシメチル−〔１−ベンジルオキシ〕−エト
キシ〕メチル〕シトシン（6.432g）、0.0162モル
をエタノール（200ml、加温）に溶解させた。酸
化パラジウム（8g）を添加し、次いでシクロヘ
キセン（100ml）を添加した。攪拌混合物を還流
させ、３時間後に、tlcは、反応がゆつくりであ
つたことを示した。したがつて、新鮮な酸化パラ
ジウム（2g）を添加し、還流を続行した。全部
で22時間の後に、或る物質が沈殿したが、tlcは
なお或る出発物質およびモノベンジル類似体を示
した。その物質を過し、残渣を、もはや白色沈
殿が存在しなくなるまで熱95％エタノールで洗浄
した。液および洗浄液を一緒にして、蒸溜し、
約4.5gの物質を生成した。この物質を熱エタノー
ルおよびいくらかの水（溶解を助けるため）から
再結晶させ、わずかに緑色がかつた結晶
（0.816g，0.00377モル、23.3％）を生成した。こ
のものはmp181〜５℃であり、液は緑色であつ
た。液を蒸溜し、残渣を熱エタノール（3.5ml）
に溶解させ、シードした。結晶は形成しなかつ
た。その物質を水およびクロロホルムで振とう
し、相を分離した。水相をエタノールと一緒に蒸
溜して、2gの物質を得た。通常の方法での結晶
化はうまく行かなかった。tlcは、約30〜40％の
混合物からなる所望の化合物と共に多数の成分を
示した。その物質を４プンブ、tlcプレートに適
用し、クロロホルム中50％メタノールで展開させ
た。所望のバンドをクロロホルム中25％メタノー
ルで溶出し、0.5gの物質を生成した。通常の方法
で結晶化により、わずかの結晶だけが生じた。結
晶の最初の収穫を水（１ml）およびエタノール
（７ml）から再結晶させ、白色結晶を生じた。
mp189.5〜191℃、所望の化合物はUVスペクト
ル：max（EtOH）220nm、（H2Ｏ）220，245S，
（PH１）250、（PH13）248を与えた。nmrスペクト
ル（CD3OD＋５滴DMSO−db＋TMS）は、3.43
〜3.83（ｍ，5H，−CH2CHCH2 −）、5.35（ｓ，
2H，ＯCH2 Ｎ）、8.27（ｓ，1H，Ｈ−６）を与え
た。 得られた化合物は、５−アザ−１−〔〔１−ヒド
ロキシメチル−〔２−ヒドロキシ〕−エトキシ〕メ
チル〕シトシン（以下、５−アザ−C*と称する）
であり、下記の構造式を有する： 実施例 ９ １−〔〔２−ベンジルオキシ−１−（ベンジルオ
キシメチル）〕エトキシメチル〕シトシンの調製。 シトシン４（5.0g，0.045モル）を１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（80ml，
60gHMDS）中に懸濁させ、硫酸アンモニウムの
数個の結晶を添加した（モデル：G.Ritz−mann
＆W.pfleiderer，Chem.Ber.106，1401（1973）。
攪拌混合物を湿気から保護し、透明な溶液が得ら
れるまで還流した。もしも、１時間半の還流後に
透明溶液が得られなかつたならば、硫酸アンモニ
ウムをさらに添加すると10分間の還流後に透明溶
液が得られた。透明な熱溶液を水アスピレーター
に連結し、過剰のHMDSを熱湯浴上で注意しな
がら除去して、精製せずに次の工程で用いる白色
固体を生成した。 ２，４−ビス−（トリメチルシリル）シトシン
を乾燥DCE（200ml）中に溶解させ、塩化第二錫
（3.4ml、新らしく蒸溜した29.1モルの無水物）を
添加した。ついで、40gのストツク塩化物３溶液
（40モル）を添加し、黄色溶液を室温で一晩中放
置した（モデル：B.U.Niedballa＆H.
Verbruggen，Angew.Chem）。 得られた生成物は、１−〔〔２−ベンジルオキシ
−１−（ベンジルオキシメチル）〕エトキシメチ
ル〕シトシン（以下、ジベンジルC*と称する）
で下記式を有する： 実施例 10 ２−Ｎ−アセチル−９−〔〔２−ベンジルオキシ
−１−（ベンジルオキシメチル）エトキシ〕メチ
ル〕−グアニンの調製。 ２−Ｎ−アセチルグアニン（1.93g，10mモル）
と硫酸アンモニウム（100mg）とをHMDS（20ml）
中に懸濁した。攪拌混合物を３時間還流して透明
となつた。過剰のHMDSを熱湯浴上で減圧下に
除去し、さらに精製することなしに用いる白色固
体のシリル−保護２−Ｎ−アセチルグアニンを生
成した。その白色固体をDCE（50ml）中に溶解さ
せ、１，３−ジベンジルオキシ−２−クロロメト
キシプロパン（5mモル）を添加し、次いで新た
に蒸溜した無水塩化第二錫（１ml）を加えた。こ
の溶液を室温で一晩中放置した。溶液を、重炭酸
ナトリウム水溶液とクロロホルムの混合物に注入
し、振とうした。混合物をセリツトを通して過
し、沈殿を除去した。相を分離し、水相をクロロ
ホルムで一度抽出した。 一緒にした有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させて2.19gの物質を
生成した。反応生成物をクロロホルム（５ml）中
に溶解させ、tlcシリカカラム（９×6.5cm）に適
用した。そのカラムを最初にクロロホルム（60
ml）で溶出し、次いで溶剤をクロロホルム中２％
メタノールに変えた。３つの適度に純粋なフラク
シヨンが、試験管15（0.047g）、19〜20（0.148g）
および23〜27（0.43g）から得られた。各試料をエ
タノールで結晶し、夫々、〜20mg，64mgおよび
250mgの物質が生じた。U.V.スペクトルに基いて
250mgの物質が、２−Ｎ−アセチル−９−〔〔２−
ベンジロキシ−１−（ベンジロキシメチル）エト
キシ〕メチル〕−グアニンであると決定された。 エタノールから再結晶させて、m.p.142〜４℃
を与えた。U.V.スペクトルは、λnax（EtOH）
257，281nm，min227，272，λnax（H2Ｏ）259，
278（シヨルダー）、（PH１）262、（PH13）263を与
えた。 この化合物（以下、Ｎ−アセチルベンジル9*と
称する）は、下記の構造式を有する： 実施例 11 ９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ〕メチル〕グアニンの調製。 実施例10で述べたように調製したＮ−アセチル
ベンジルG*（1.288g，0.00270モル）をピリジン
（1.5ml）に溶解させ、濃縮水酸化アンモニウム
（６ml）を添加した。フラスコをしつかりと密栓
し、55℃にセツトされた水浴中に入れた。15時間
後に、結晶が沈殿した。これを過し、エタノー
ルで洗浄した。m.p.170〜177℃を与えた結晶をエ
タノール（60ml）から再結晶させ、0.863g
（0.00191モル、70.7％）の９−〔〔２−ベンジルオ
キシ−１−（ベンジルオキシメチル）エトキシ〕
メチル〕グアニン（m.p.180〜182℃）を生成し
た。 上記調製した化合物（0.665g，0.00139モル）
を還流エタノール（40ml）中に溶解させた。酸化
パラジウム（0.67g）を添加し、次いでシクロヘ
キセン（20ml）を加えた。還流を続行し、２時間
後に、なお多くの出発化合物が存在していること
をtlcは示した。したがつて、さらに酸化パラジ
ウム（0.6g，Aldrich Gold Label）を加えた。
5.5時間後に、反応がなおゆつくりと進行するよ
うに思われたので、したがつて、白金黒（0.5g−
水の下に数ケ月たくわえ、過により乾燥し、エ
タノールで洗浄）を添加した。数時間後に、さら
にシクロヘキセン（15ml）を加えた。12時間後、
反応はtlcにより完了しなかつたが、22.5時間後に
反応が完了したことをtlcは示した。反応混合物
を熱いまま過し、触媒を熱95％エタノールで洗
浄した。冷却に際して、結晶が沈積した。これを
過し、95％エタノールで洗浄した。結晶の収量
は、127mgであり、これは暗褐色とはなるが360℃
まで溶融しなかつた。触媒はなお吸収した生成物
を有しており、そこで、熱75％エタノールで洗浄
した。洗浄液を上記からの母液と一緒にし、減圧
下に蒸発させた。残渣を、水（2.5ml）とエタノ
ール（2.5ml）の熱混合物に溶解させ、次いで、
加熱しながらさらにエタノール（17.5ml）を添加
した。溶液を結晶化させた。結晶（155mg）を
過し、エタノールで洗浄した。結晶は360℃まで
溶融しなかつた。母液は約60mgの残渣を生じた。
したがつて、生成物の収量は282mg（0.00110モ
ル、79％）であつた。UVスペクトルは、λnax
（EtOH）、254，270シヨルダー、（H2Ｏ）252，
269（シヨルダー）、（PH１）254，272（シヨルダー）
（PH13）262を与えた。 生成物は９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニン（以
下、G*と称する）であつて、下記の構造式を有
する： 実施例 12 ヘルペスウイルスに対する化合物の試験と評
価。 単純ヘルペスウイルス（HSV）種が生長し、
胎児の組織から誘導されるヒトの胎児のフイブロ
ブラスト中で36℃で滴定され、第10の通過前にウ
イルスの働きのために用いられた。セルは生長
し、0.112％の重炭酸ナトリウム、2mMの１−グ
ルタニン、100ml当り２mgのネオマイシンおよび
５〜20％のカルフセラム（Calf serum）で補足
された基礎培地イーグル（BME；Auto−Pow，
FlowLaboratories）中で維持した。５％BME
は、以下記載するように100mlの全容量に５mlの
カルフセラムを含有する培地を示す。 HSV種のタイマーをプラーク滴定方法 （Roizman＆Roane，“Virology”，15，75〜
79，1961）によつて決定した。組織培養皿に細胞
をシードし、おおよそ75％の単層の場合の分析に
用いた。種の対数稀釈の量（0.2ml）を２つの組
織培養皿の各々に接種し、間欠的に振とうしなが
ら１時間吸着させ、イノキユラムを除去し、0.5
％のヒトの免疫的セラムグロブリンを含有する５
％BMEの２mlを添加した。５％CO2雰囲気にお
ける36℃での48時間の潜伏期間後に、塗布培地を
除去し、セルシートが0.05％クリスタルバイオレ
ツト水溶液で汚染した。プラークの数を計算し、
２つの平均をとり、プラーク形成単位の数を計算
した。BME中に1.2mg溶解することによつて新た
に調製した各化合物のストツク溶液を用いて、単
純ヘルペス種に対する化合物の活性を試験した。
たつたいま使用したヒトの免疫的セラムグロブリ
ンを0.5％含有する５％BME中に、各化合物の適
当な稀釈を行なつた。 おおよそ75％のセル単層を有する組織培養皿
（10mmで35）を0.2ml当りHSVのおおよそ50プラ
ーク形成単位で接種し、間欠的に振とうしながら
１時間ウイルスを吸着させた。イノキユラムの除
去後、0.5％の免疫的グロブリンを有する５％
BMEの２mlと適当な薬剤の３倍稀釈液を添加し
た。１セツトの皿は何ら薬剤を受け取つておら
ず、対照として用いる。５％CO2雰囲気における
36℃での48時間の潜伏期間後に塗布培地を除去
し、上記のように細胞が汚染し、プラークを計算
した。繰返しプレートのカウントを平均し、各薬
剤稀釈液の存在下に現われるプラークの数を計算
した。薬剤の濃縮によつて生じたプラークサイズ
の減少を、関連した対照と比較して、また、肉眼
で測定した。プラーク数の減少は、添加化合物が
ウイルスのセルの再生を抑制することを示す。生
長プラークの面積の減少は、プラークの生長の禁
止、すなわち、ウイルスの再生の禁止が薬剤によ
つて生ずることを示す。 結果は、G*、実施例の化合物が単純ヘルペ
スに対して顕著に効果的であることを示した。そ
れは0.02Ugm／mlのような低い濃度において25
％までプラークサイズを減少させ、また0.1濃度
で50％まで、0.8濃度で75％まで減少させた。ま
た、それは0.04Ugm／mlで25％までプラーク数
を減少させ、0.1濃度で50％まで、0.2濃度で75％
まで減少させた。試験された最高濃度レベル
（250Ugm／ml）では、セルに対する毒性の何ら
の証拠をも示さなかつた。化合物を2Ugm／mlお
よびそれ以上の濃度で用いる場合には、プラーク
の形成又は生長は何らみられなかつた。
0.007Ugm／mlのような低い濃度で有意的な活性
がみられた。 実施例８の化合物、５−アザ−C*、はまた、
HSVに対して高い活性を示した。それは、
5Ugm／mlで25％までプラークサイズを減少さ
せ、30Ugm／mlで50％まで、110Ugm／mlで75
％まで減少させた。またそれは8Ugm／mlで25％
までプラーク数を減少させ、30Ugm／mlで50％
まで、140Ugm／mlで75％まで減少させた。
304Ugm／mlのような高い濃度で毒性の証拠は何
ら示さなかつた。 実施例９の化合物、ジベンジル−C*、ｍはま
た、HSVに対する活性を示したが、少ない範囲
−−20Ugm／mlで25％のプラークサイズの減少、
100Ugm／mlで50％のサイズの減少、20Ugm／
mlで25％のプラーク数の減少、70Ugm／mlで50
％のプラーク数の減少であつた。化合物は
305Ugm／mlの濃度で毒性の証拠を示した。 実施例６の化合物、5F−ベンジル−U*は、
HSVに対して活性を示し、10Ugm／mlで25％ま
でのプラークサイズの減少、50Ugm／mlで50％
までの減少を示し、また、70Ugm／mlで25％ま
でのプラーク数の減少、110Ugm／mlで50％まで
の減少を示した。110Ugm／mlの濃度まで毒性の
証拠は何ら示さなかつた。 実施例10の化合物、Ｎ−アセチル−ベンジル
G*、はHSVに対して或る活性を示し、60Ugm／
mlで25％までのプラークサイズの減少を、
150Ugm／mlで50％までの減少を示し、また
20Ugm／mlで25％までのプラーク数の減少を、
130Ugm／mlで50％まで、310Ugm／mlで75％ま
での減少を示した。 化合物G*をHSVタイプＩの８つの異なる種に
対して試験し、HSVタイプの６つの異なる種
に対して試験した場合に、本質的に同様な結果が
得られた。 実施例 13 化合物を更に試験して評価すること。 上述したようにして製造した化合物を標準プラ
ーク滴定方法で試験し、種々の他のタイプのウイ
ルスに対する活性を決定した。 実験は、通例の組織培養基中に保持され、そし
て液体窒素中に貯蔵されたHeLaセルのサブライ
ン上で行なわれた。コクサツキーウイルスB3
（CVB3）のミオカルデイチツク変種の株を検討
用に調製し、そして−90℃において貯蔵した。こ
のストツクについての滴定値は、１ml当り2.95×
109プラーク形成単位（PFU）であつた。小胞性
口内炎のウイルス（VSV）の８×108PFU／mlの
株を調製し、そして−90℃において貯蔵した。 10〜25％でジメチルスルホキシドを用いる溶液
にその化合物を入れ、その化合物を最初に溶解さ
せた。次に、その化合物をおおよそ１mg／mlで
MEM又はBMEに溶解させた。溶液中の化合物
は、試験しない場合に、−20℃で貯蔵した。 ウイルスに対する活性試験は、上記実施例12で
述べたように、プラークテストとして行なつた。
化合物G*は、低濃度でVSVに対する活性を有
し、また、低濃度でCVB3に対する活性を有して
いた。 化合物G*をまた、ヒトにおける水ぼうそうや
帯状ほう疹の感染の原因となるウイルスバリセラ
ゾスターに対して、同様な方法で試験した。
13Ugm／mlのような低濃度においてパリセラゾ
スターに対して活性であることが判つた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｘはウラシル基、５−フルオロウラシ
    ル基、シトシン基、５−アザシトシン基、アデニ
    ン基、グアニン基、又は２−Ｎ−アセチルグアニ
    ン基を表し；ＲおよびR′は水素、ベンジルおよ
    び第三ブチルジメチルシリルから独立的に選択さ
    れるが、ただし、Ｘがアデニン基を表す場合に
    は、ＲおよびR′の少なくとも一つは水素以外の
    ものを表す）に相当するＮ−置換プリンおよびピ
    リミジン化合物。
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