JPS6026373B2 - 抗腸瘍剤 - Google Patents
抗腸瘍剤Info
- Publication number
- JPS6026373B2 JPS6026373B2 JP57048179A JP4817982A JPS6026373B2 JP S6026373 B2 JPS6026373 B2 JP S6026373B2 JP 57048179 A JP57048179 A JP 57048179A JP 4817982 A JP4817982 A JP 4817982A JP S6026373 B2 JPS6026373 B2 JP S6026373B2
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- deoxythymidine
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は抗檀協剤組成物に関する。
特に、これはある種のチミジンのアルキル及びハロアル
キルニトロソウレア類に関する。図はこの発明のニトロ
ソウレア類及びその中間体の製造のために現在において
好ましい方法を示している。
キルニトロソウレア類に関する。図はこの発明のニトロ
ソウレア類及びその中間体の製造のために現在において
好ましい方法を示している。
これらの化合物の調製を例示して説明する。ハロゲン化
アルキルニトロソウレアは以前から抗腫場剤として知ら
れている。
アルキルニトロソウレアは以前から抗腫場剤として知ら
れている。
この種のもので最もよく知られているのは１，３ービス
（２ーク。ロエチル）一１ーニトロソウレア（ＢＣＮＵ
）、１−（２−ク。ロエチル）−３−シクロヘキシルー
１ーニトロソウレア（ＣＣＮＵ）及び１−（２−クロロ
エチル−３−（４一メチルシクロヘキシル）−１−ニト
ロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）である。すべて臨床的に使
われてきた。不幸にして、これらの化合物は腫湯細胞ば
かりでなく正常細胞にも泰性がある。薬物の大部分の一
貫した有機毒性は骨髄、リンパ線組織、腎臓、肺、肝臓
、及び胃腸系統を害する。したがって、ニトロソウレア
系薬物の有用な性質を有し、しかしそれらの望ましくな
い副作用を持たない化合物又は少なくとも望ましくない
副作用を抑制することのできる化合物が久しく求められ
てきた。各化合物は培養処理されたＬ１２１０白血病細
胞の複製の強力な抑制剤である。
（２ーク。ロエチル）一１ーニトロソウレア（ＢＣＮＵ
）、１−（２−ク。ロエチル）−３−シクロヘキシルー
１ーニトロソウレア（ＣＣＮＵ）及び１−（２−クロロ
エチル−３−（４一メチルシクロヘキシル）−１−ニト
ロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）である。すべて臨床的に使
われてきた。不幸にして、これらの化合物は腫湯細胞ば
かりでなく正常細胞にも泰性がある。薬物の大部分の一
貫した有機毒性は骨髄、リンパ線組織、腎臓、肺、肝臓
、及び胃腸系統を害する。したがって、ニトロソウレア
系薬物の有用な性質を有し、しかしそれらの望ましくな
い副作用を持たない化合物又は少なくとも望ましくない
副作用を抑制することのできる化合物が久しく求められ
てきた。各化合物は培養処理されたＬ１２１０白血病細
胞の複製の強力な抑制剤である。
意外にも、これらの抑制はピリミジンデオキシリボヌク
レオキシドの存在で逆転する。この化合物はまた生体中
でも有用である。治療学的に有用な化合物は次式で代表
されるものを含んでいる。
レオキシドの存在で逆転する。この化合物はまた生体中
でも有用である。治療学的に有用な化合物は次式で代表
されるものを含んでいる。
虫、Ｒ＝Ｃ４ＣＨ２ＣＩ、Ｙ：Ｎ０、Ｚ＝日＆、Ｒ＝Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＩ、Ｚ＝Ｎ０、Ｙ＝日１ｕＲ＝Ｃ比ＣＨ２
ＣＩ６、Ｒ＝Ｃ馬、Ｙ＝Ｎ○、Ｚ＝Ｈ Ｉ１、Ｒ＝Ｃ＆ 治療上活性な化合物の合成法は図に示す。
Ｈ２ＣＨ２ＣＩ、Ｚ＝Ｎ０、Ｙ＝日１ｕＲ＝Ｃ比ＣＨ２
ＣＩ６、Ｒ＝Ｃ馬、Ｙ＝Ｎ○、Ｚ＝Ｈ Ｉ１、Ｒ＝Ｃ＆ 治療上活性な化合物の合成法は図に示す。
知られている中間体、５ーアミノ−５′ーデオキシチミ
ジン‘２１及び３′ーアミノ−３′−デオキシチミジン
｛７’はホルウィツッ（Ｈｏｒｗｉ口）の方法（実施例
で特別に引用した）によりそれぞれ３工程及び７工程で
チミジンから調整される。この発明の化合物の調製では
塩化水素塩の代りに遊離塩基の化合物７を単離するのが
最も良いことが判明している。上記の化合物２及び７は
適当なメチルィソシアネートまたはクロロヱチルィソシ
アネートとの反応によって対応する次の本願発明のウレ
ア化合物：‘３’５′−〔３−（２一クロロエチルウレ
イド）〕−５′ーデオキシチミジン‘４１５一（３ーメ
チルウレイド）一５′−デオキシチミジン■３′−〔３
−（２一クロロヱチルウレイド）〕一３′ーデオキシチ
ミジン側３′−（３−メチルウレイド）一３′ーデオキ
シチミジンに変換される。
ジン‘２１及び３′ーアミノ−３′−デオキシチミジン
｛７’はホルウィツッ（Ｈｏｒｗｉ口）の方法（実施例
で特別に引用した）によりそれぞれ３工程及び７工程で
チミジンから調整される。この発明の化合物の調製では
塩化水素塩の代りに遊離塩基の化合物７を単離するのが
最も良いことが判明している。上記の化合物２及び７は
適当なメチルィソシアネートまたはクロロヱチルィソシ
アネートとの反応によって対応する次の本願発明のウレ
ア化合物：‘３’５′−〔３−（２一クロロエチルウレ
イド）〕−５′ーデオキシチミジン‘４１５一（３ーメ
チルウレイド）一５′−デオキシチミジン■３′−〔３
−（２一クロロヱチルウレイド）〕一３′ーデオキシチ
ミジン側３′−（３−メチルウレイド）一３′ーデオキ
シチミジンに変換される。
反応は極性溶媒、好適には３：１のメタノール又はエタ
ノール水混合物のような水アルカノール混合物中で、低
温、典型的には−５℃〜１０℃で行なわれる。
ノール水混合物のような水アルカノール混合物中で、低
温、典型的には−５℃〜１０℃で行なわれる。
通常は、このィソシァネ−トは所定温度下で縄拝しなが
らアミノデオキシチミジン溶液に加えられるものである
。
らアミノデオキシチミジン溶液に加えられるものである
。
量は等モルから２０モル％の過剰にまで変えるものとす
ることができるけれども、ィソシアネートのわずかなモ
ル過剰を用いることが好まれる。生成物ができるとよく
沈澱する。
ることができるけれども、ィソシアネートのわずかなモ
ル過剰を用いることが好まれる。生成物ができるとよく
沈澱する。
これは次いで炉週によって回収できる。もし、その生成
物が固相として形成これなければ、真空の下で溶剤を蒸
発することによって回収できる。最終生成物、即ち 【５’５一〔３−（２−クロロエチル）ーニトロソウレ
イド〕一５′ーデオキシチミジン｛６）５′（３ーメチ
ルー３ーニトロソウレイド）一５′ーデオキシチミジン
側 ３一〔３一（２ークｏｏエチル）一３ーニトロソウ
レイド−３′ーデオキシチミジン（１１）３一（３ーメ
チルー３−ニトロソウレイド）一３′ーデオキシチミジ
ンは亜硝酸アルカリ金属と有機酸又は無機酸との反応に
よって形成できる亜硝酸と前記【３１，【４１，【８は
たは‘９｝の化合物との反応によって製造される。
物が固相として形成これなければ、真空の下で溶剤を蒸
発することによって回収できる。最終生成物、即ち 【５’５一〔３−（２−クロロエチル）ーニトロソウレ
イド〕一５′ーデオキシチミジン｛６）５′（３ーメチ
ルー３ーニトロソウレイド）一５′ーデオキシチミジン
側 ３一〔３一（２ークｏｏエチル）一３ーニトロソウ
レイド−３′ーデオキシチミジン（１１）３一（３ーメ
チルー３−ニトロソウレイド）一３′ーデオキシチミジ
ンは亜硝酸アルカリ金属と有機酸又は無機酸との反応に
よって形成できる亜硝酸と前記【３１，【４１，【８は
たは‘９｝の化合物との反応によって製造される。
反応は有機基質を含有する極性溶媒、最も便利なものと
しては酸性水溶液、例えば酢酸のような低級カルボン酸
の中で行われる。亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムが
加えられる。一般には頭硝酸の過剰が作られる。生じた
生成物はいずれかの都合の良い手段で単藤できる。例え
ば、過剰の試薬は中和され、溶剤は低圧下で揮発され、
生成物は結晶化によって純粋にできる。或いは金属イオ
ンの過剰はイオン交換樹脂を用いて取り除かれ、得られ
る揮発性生成物は低圧の下で揮発されることによって取
り除かれて生成物を単離できる。これらの化合物の活性
の一例としての化合物１０及び１１はＢＣＮＵよりも培
養のＬ１２１０細胞の複製の強力な抑制剤である。これ
らの化合物のＥＤ母値はそれぞれ１．５ｒＭ、１．０山
Ｍ、４ｒＭである。化合物５の１回の腹膜内注射（１５
０のｏ／ｋ９）はお％の長期生存体（＞６０日）を示し
死亡動物の寿命を対照を越える２１１％に増加させた。
これは１×１びＬ１２１政細胞接種２日後にＣＤＦマウ
スに与えられる場合である。意外なことには、この発明
の化合物の細胞蓑性は、ピリミジンデオキシリボヌクレ
オキシドが腫糠細胞培養系の中に導入されるときに逆転
させられる。
しては酸性水溶液、例えば酢酸のような低級カルボン酸
の中で行われる。亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムが
加えられる。一般には頭硝酸の過剰が作られる。生じた
生成物はいずれかの都合の良い手段で単藤できる。例え
ば、過剰の試薬は中和され、溶剤は低圧下で揮発され、
生成物は結晶化によって純粋にできる。或いは金属イオ
ンの過剰はイオン交換樹脂を用いて取り除かれ、得られ
る揮発性生成物は低圧の下で揮発されることによって取
り除かれて生成物を単離できる。これらの化合物の活性
の一例としての化合物１０及び１１はＢＣＮＵよりも培
養のＬ１２１０細胞の複製の強力な抑制剤である。これ
らの化合物のＥＤ母値はそれぞれ１．５ｒＭ、１．０山
Ｍ、４ｒＭである。化合物５の１回の腹膜内注射（１５
０のｏ／ｋ９）はお％の長期生存体（＞６０日）を示し
死亡動物の寿命を対照を越える２１１％に増加させた。
これは１×１びＬ１２１政細胞接種２日後にＣＤＦマウ
スに与えられる場合である。意外なことには、この発明
の化合物の細胞蓑性は、ピリミジンデオキシリボヌクレ
オキシドが腫糠細胞培養系の中に導入されるときに逆転
させられる。
第１表は化合物１０及び１１についてのこのような研究
の結果を示している。第１表 チミジンのニトロソウレア類の細胞毒性の逆転逆転剤
逆転パーセント化合物１０ 化合
物１１チミジン ０山Ｍ Ｏ Ｏ ｌｒＭ ２２ ２１５Ａ
Ｍ ４５ ５４２５ムＭ
５４ ６２デオ
キシウリジン０山Ｍ ０ ０ ｌｒＭ ４ − ５ムＭ ３２ ４９２５
ムＭ ５１ ８１デオキシシ
チジン０山Ｍ Ｏ Ｏ １〃Ｍ ５ − ５ｒＭ ２８ ４２２５
ｒＭ ４０ ７４１２５
ムＭ ＩＯＯ −こ
の実験におけるチミジンのニトロソウレア類の濃度は５
ｒＭである。
の結果を示している。第１表 チミジンのニトロソウレア類の細胞毒性の逆転逆転剤
逆転パーセント化合物１０ 化合
物１１チミジン ０山Ｍ Ｏ Ｏ ｌｒＭ ２２ ２１５Ａ
Ｍ ４５ ５４２５ムＭ
５４ ６２デオ
キシウリジン０山Ｍ ０ ０ ｌｒＭ ４ − ５ムＭ ３２ ４９２５
ムＭ ５１ ８１デオキシシ
チジン０山Ｍ Ｏ Ｏ １〃Ｍ ５ − ５ｒＭ ２８ ４２２５
ｒＭ ４０ ７４１２５
ムＭ ＩＯＯ −こ
の実験におけるチミジンのニトロソウレア類の濃度は５
ｒＭである。
通常の使用においては選択された化合物は選択されたピ
リミジンデオキシリボヌクレオシドと一緒に又は投与前
短期間内に投与されるものとなり、この活性化合物はそ
の有用な機能を行なうものとなり、その抑制剤は正常な
細胞を保護することが期待されるものである。
リミジンデオキシリボヌクレオシドと一緒に又は投与前
短期間内に投与されるものとなり、この活性化合物はそ
の有用な機能を行なうものとなり、その抑制剤は正常な
細胞を保護することが期待されるものである。
投与についての現在において好まれる方法は非経口的投
与である。有効化合物は澱粉、ミルク、砂糖又はある種
のクレーのような補助剤と共に、カプセル、錠剤その他
などのような種々の経口投与の形式のものに調製され、
使用されるものとすることができる。これらはしかし一
般には例えば等浸透圧にするために必要なぶどう糖又は
食塩を含むステアリル水性媒体中の非経口投与形式で使
用されるものとなろう。プロピレン・グリコール、ヂエ
チル・カーポネート、グリセロール、ごま油又は落花生
油のようなその他のキヤリヤーも使用できる。有効化合
物についての適当な投与量は１日当り体重について８〜
１２のｏ／ｋｇ程度となるだろう。
与である。有効化合物は澱粉、ミルク、砂糖又はある種
のクレーのような補助剤と共に、カプセル、錠剤その他
などのような種々の経口投与の形式のものに調製され、
使用されるものとすることができる。これらはしかし一
般には例えば等浸透圧にするために必要なぶどう糖又は
食塩を含むステアリル水性媒体中の非経口投与形式で使
用されるものとなろう。プロピレン・グリコール、ヂエ
チル・カーポネート、グリセロール、ごま油又は落花生
油のようなその他のキヤリヤーも使用できる。有効化合
物についての適当な投与量は１日当り体重について８〜
１２のｏ／ｋｇ程度となるだろう。
これらは１投薬単位として又はこれより少ない量を含有
している２又はそれ以上の投薬単位として投与できる。
次の限定のためのものではない実施例は説暁のためにの
み与えられるものである。
している２又はそれ以上の投薬単位として投与できる。
次の限定のためのものではない実施例は説暁のためにの
み与えられるものである。
融点はトーマス・フーバ−・ュニメルト装置で測定され
補正されないものである。
補正されないものである。
紫外線スペクトルはべックマン２母型分光光度計で、赤
外線スペクトルはパーキン・ェルマー２５７測定器で、
ＮＭ旧スペクトルは２７仙川ｚのブルカー２７の×分光
計で記録されたものである。ＴＬＣ及び予備ＴＬＣは蟹
光表示体をもつシリカゲルを予め塗布したイーストマン
６０６０及びアナルテツクのシリカゲルＧＦ板の上で、
ＣＨＣ１３一ＥｔＯＨ（４：ＩＶ／Ｖ）及びＣＨＣ１３
−ＥｔＯＨ（３：ＩＶ／Ｖ）の溶媒系をそれぞれ用いて
行なわれた。元素分析はバロン・コンサルティング会社
（ＢａｒｏｎＣｏｎｓｕｌｔｉｎｇＣｏ．）の分析サー
ビス、オレンジ、ＣＴ‘こよって行なわれたものである
。分析は元素記号によってのみ表示されたけれども、そ
れらの元素について得られた分析結果は理論値の土０．
４％以内であった。実施例 １（本発明に用いる化合物
の原料の製造例）５一〔３一（２一クロロエチルウレイ
ド）〕一５−デオキシチミジン（化合物３）ホルウィッ
ツ等の方法〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２７、３０４５
（１９６２）〕によって調製された５′−アミノー５′
−デオキシチミジン〔（化合物２）１．２１夕、５．０
２のｍｏｌ〕を０００で６０叫のメタノール水（２：Ｉ
Ｖ／Ｖ）に溶かした溶液に、２ークロロェチルィソシア
ネート（０．斑夕、５．５２ｍｍｏｌ）が除々に加えら
れた。
外線スペクトルはパーキン・ェルマー２５７測定器で、
ＮＭ旧スペクトルは２７仙川ｚのブルカー２７の×分光
計で記録されたものである。ＴＬＣ及び予備ＴＬＣは蟹
光表示体をもつシリカゲルを予め塗布したイーストマン
６０６０及びアナルテツクのシリカゲルＧＦ板の上で、
ＣＨＣ１３一ＥｔＯＨ（４：ＩＶ／Ｖ）及びＣＨＣ１３
−ＥｔＯＨ（３：ＩＶ／Ｖ）の溶媒系をそれぞれ用いて
行なわれた。元素分析はバロン・コンサルティング会社
（ＢａｒｏｎＣｏｎｓｕｌｔｉｎｇＣｏ．）の分析サー
ビス、オレンジ、ＣＴ‘こよって行なわれたものである
。分析は元素記号によってのみ表示されたけれども、そ
れらの元素について得られた分析結果は理論値の土０．
４％以内であった。実施例 １（本発明に用いる化合物
の原料の製造例）５一〔３一（２一クロロエチルウレイ
ド）〕一５−デオキシチミジン（化合物３）ホルウィッ
ツ等の方法〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２７、３０４５
（１９６２）〕によって調製された５′−アミノー５′
−デオキシチミジン〔（化合物２）１．２１夕、５．０
２のｍｏｌ〕を０００で６０叫のメタノール水（２：Ｉ
Ｖ／Ｖ）に溶かした溶液に、２ークロロェチルィソシア
ネート（０．斑夕、５．５２ｍｍｏｌ）が除々に加えら
れた。
このィソシアネートの添加と同時に、白色の結晶が直ち
に沈澱した。この反応混合物は０℃で１時間糟拝され、
そしてその生成物は炉過によって掩集され、冷メタノー
ル、エーテルで洗糠され、乾燥されて次の分析例のもの
を１．６５夕（嬰％）得た。即ち、融点２１５−２１６
℃（分解）：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．４６、分析（Ｃ，３日，
９ＣＩＮ４０５）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ２（本発明に用
いる化合物の製造例）５−〔３一（２ークロロエチル）
ーニトロソウレィド〕−５′ーデオキシチミジン（化合
物５）（化合物３）（１．１６夕、３３５ｍｍｏｌ）を
５０％酢酸水溶液５０の【中に溶かした氷冷溶液に、亜
硝酸ナトリウム（０．３１夕、４．５５ｍｍｏｌ）が徐
々に加えられた。
に沈澱した。この反応混合物は０℃で１時間糟拝され、
そしてその生成物は炉過によって掩集され、冷メタノー
ル、エーテルで洗糠され、乾燥されて次の分析例のもの
を１．６５夕（嬰％）得た。即ち、融点２１５−２１６
℃（分解）：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．４６、分析（Ｃ，３日，
９ＣＩＮ４０５）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ２（本発明に用
いる化合物の製造例）５−〔３一（２ークロロエチル）
ーニトロソウレィド〕−５′ーデオキシチミジン（化合
物５）（化合物３）（１．１６夕、３３５ｍｍｏｌ）を
５０％酢酸水溶液５０の【中に溶かした氷冷溶液に、亜
硝酸ナトリウム（０．３１夕、４．５５ｍｍｏｌ）が徐
々に加えられた。
反応混合物は０℃で６時間嬢拝され、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８
（日十）のイオン交換樹脂（５夕、Ｂｉｏ一ＲａｄＬａ
ｂ．）で処理され次いで同じ温度で更に縄拝された。
（日十）のイオン交換樹脂（５夕、Ｂｉｏ一ＲａｄＬａ
ｂ．）で処理され次いで同じ温度で更に縄拝された。
炉過して樹脂を取り除いた後に、炉液は３５℃以下の真
空下で乾燥するまで蒸発させた。残溝はメタノールから
二度にわたって結晶化されて、次の細かい淡黄色の結晶
が得られた。即ち、融点１４７一１巡℃（分解）：ＴＬ
Ｃ：Ｒｆｏ．６９（ＣＨＣ１３−ＥｔＯＨＶ／Ｖ４：１
）：ｕレ入幕袋日２６則血（ｚ１３，１８０）：ｕ〃＾
離日２３ｍｍ。この試料のＮＭＲスペクトルはこれが〜
４０％及び６０％の比の二種の異性体化合物＆及び弧の
混合物であることを示した。分析（Ｃ，３日，８ＣＩＮ
５０６）Ｃ，日，Ｎ。種々の溶媒系（例、ＣＨＣ１３一
Ｅの日、ＥのＡｃ−ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕｏＨ−ＡｃＯＨ
一日幻）を用いるＴＬＣによるこの異性体混合物からの
化合物虫及び＆の分離の試みは成功しなかった。しかし
、異性体功は母液から単藤これＥｔＯＨからの再結晶を
反覆することによって精製された。融点１６０一１６ｒ
ｏ：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．６９（ＣＨＣ１３‐ＥのＨＶ／Ｖ
４：１）：ｕレ＾毒蛾日２６則血（・１２，８５０）：
ｕ〃入離日２私ｎｍ、分析（Ｃ，３日，８ＣＩＮ５０６
）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ３（参考例）５−（３ーメチル
ウレイド）−５′ーデオキシチミジン（化合物４）５ー
アミノー５′ーデオキシチミジン〔（化合物２）２．４
０夕、９．９５ｍｍｏＤ を０００でメタノール、水（
２．５：１、Ｖ／Ｖ）に溶かした溶液にメチル・イソシ
アネート（０．斑夕、１０．９５ｍｍｏｌ）が加えられ
た。
空下で乾燥するまで蒸発させた。残溝はメタノールから
二度にわたって結晶化されて、次の細かい淡黄色の結晶
が得られた。即ち、融点１４７一１巡℃（分解）：ＴＬ
Ｃ：Ｒｆｏ．６９（ＣＨＣ１３−ＥｔＯＨＶ／Ｖ４：１
）：ｕレ入幕袋日２６則血（ｚ１３，１８０）：ｕ〃＾
離日２３ｍｍ。この試料のＮＭＲスペクトルはこれが〜
４０％及び６０％の比の二種の異性体化合物＆及び弧の
混合物であることを示した。分析（Ｃ，３日，８ＣＩＮ
５０６）Ｃ，日，Ｎ。種々の溶媒系（例、ＣＨＣ１３一
Ｅの日、ＥのＡｃ−ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕｏＨ−ＡｃＯＨ
一日幻）を用いるＴＬＣによるこの異性体混合物からの
化合物虫及び＆の分離の試みは成功しなかった。しかし
、異性体功は母液から単藤これＥｔＯＨからの再結晶を
反覆することによって精製された。融点１６０一１６ｒ
ｏ：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．６９（ＣＨＣ１３‐ＥのＨＶ／Ｖ
４：１）：ｕレ＾毒蛾日２６則血（・１２，８５０）：
ｕ〃入離日２私ｎｍ、分析（Ｃ，３日，８ＣＩＮ５０６
）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ３（参考例）５−（３ーメチル
ウレイド）−５′ーデオキシチミジン（化合物４）５ー
アミノー５′ーデオキシチミジン〔（化合物２）２．４
０夕、９．９５ｍｍｏＤ を０００でメタノール、水（
２．５：１、Ｖ／Ｖ）に溶かした溶液にメチル・イソシ
アネート（０．斑夕、１０．９５ｍｍｏｌ）が加えられ
た。
この反応混合物は０℃に蝿押されながら維持され、室温
に温まるまで放置され、次いで炉週によって清澄にされ
た。炉液は減圧下で３５℃以下の温度で乾燥するまで蒸
発され、残澄は次いで３℃で終夜放置してメタノールか
ら結晶化されて次の白色の細かい針状物を２．１４夕を
得た。即ち、融点２斑−２３９℃、分析（Ｃ，２日，８
Ｎ４Ｑ）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ４（参考例） ５一（３−メチル−３ーニトロソウレイド）一５′ーデ
オキシチミジン（化合物６）５０％の酢酸水溶液に０℃
において化合物４（１．００夕、３３５ｍｍｏｌ）が溶
けている溶液に、頚硝酸ナトリウム（０．３１夕、４．
５５ｍｍｏｌ）が除々に加えられた。
に温まるまで放置され、次いで炉週によって清澄にされ
た。炉液は減圧下で３５℃以下の温度で乾燥するまで蒸
発され、残澄は次いで３℃で終夜放置してメタノールか
ら結晶化されて次の白色の細かい針状物を２．１４夕を
得た。即ち、融点２斑−２３９℃、分析（Ｃ，２日，８
Ｎ４Ｑ）Ｃ，日，Ｎ。実施例 ４（参考例） ５一（３−メチル−３ーニトロソウレイド）一５′ーデ
オキシチミジン（化合物６）５０％の酢酸水溶液に０℃
において化合物４（１．００夕、３３５ｍｍｏｌ）が溶
けている溶液に、頚硝酸ナトリウム（０．３１夕、４．
５５ｍｍｏｌ）が除々に加えられた。
反応混合物は０℃で３時間の凝拝が続けられて、その間
に結晶が沈澱し始めた。その生成物は炉過によって橋集
され、水、冷メタノール、エーテルで洗練され乾燥され
た。炉液は濃縮され、結晶の付加部分が得られた。一緒
にされた生成物はメタノールから再結晶されて白色の細
かい針状物が得られた。融点１５９‐１６ぴ０（分解）
：ｕレ入幕さ２日２私ｎｍ（ご１１，０００）：ｕレ入
熱ＳＨ２３則血、分析、（Ｃ，２日，７Ｎ５０６）Ｃ，
日，Ｎ。実施例 ５（本発明に用いる化合物の原料の製
造例）３ーアミノ−３′ーデオキシチミジン（化合物７
）ホルウィツツ等の方法〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２
９、２０９６（１９６４）〕により調製された３′ーァ
シドー３−デオキシチミジン（６．１０夕、松．８３の
ｍｏｌ）を１００の‘のエタノールに溶した溶液が約３
．５ｋｇ／仇（５他ｓｉ）の水素圧下で室温で５時間、
チャーコール（０．７夕）付きの１０％のパラジウムの
存在下で水素化された。
に結晶が沈澱し始めた。その生成物は炉過によって橋集
され、水、冷メタノール、エーテルで洗練され乾燥され
た。炉液は濃縮され、結晶の付加部分が得られた。一緒
にされた生成物はメタノールから再結晶されて白色の細
かい針状物が得られた。融点１５９‐１６ぴ０（分解）
：ｕレ入幕さ２日２私ｎｍ（ご１１，０００）：ｕレ入
熱ＳＨ２３則血、分析、（Ｃ，２日，７Ｎ５０６）Ｃ，
日，Ｎ。実施例 ５（本発明に用いる化合物の原料の製
造例）３ーアミノ−３′ーデオキシチミジン（化合物７
）ホルウィツツ等の方法〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２
９、２０９６（１９６４）〕により調製された３′ーァ
シドー３−デオキシチミジン（６．１０夕、松．８３の
ｍｏｌ）を１００の‘のエタノールに溶した溶液が約３
．５ｋｇ／仇（５他ｓｉ）の水素圧下で室温で５時間、
チャーコール（０．７夕）付きの１０％のパラジウムの
存在下で水素化された。
この触媒は炉過により除去され、炉液は乾燥するまで蒸
発させた。この機澄は少量の水に溶解せしめられ、この
水溶液のｐＨが塩酸で３に調節された。次いでこの溶液
はＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８（日十）のイオン交換樹脂のカラ
ム（２×２４榊）に直ちに注入され、水（２リットル）
で完全に洗練され、その吸着された生成物は２００の【
のＩＮＮ日４０日溶液で溶出された。この溶媒は減圧下
で蒸発され、残湾はェタノ・ールから結晶化されて次の
生成物３．６９夕（６７％）が得られた。融点１６０−
１６１午０、ｕレ入Ｓ沙ＨＣ１２６飢ｍ（ご９，１９０
）：ｕレ＾祐二三ＮＨＣ１２私ｎｍ（ご２，２５０）：
ｕ〃入品料Ｍｏｍ２技和ｍ（ど７，１７０）：ｕレ＾粉
ＮＮａ０日２畝ｎｍ（ご４，２４０）〔文献値：ｕレ＾
Ｓ沙ＨＣ１２６則血（ど９，４００）：ｕレ＾もげＨＣ
１２３飢ｍ（ご２，３００）：ｕレ入Ｓ沙Ｎａ。日２６
６．別ｍ（ご ７，４００）：ｕ〃入０１ＮＮａＯＨ２
４４ｎｍ（ど４，４００）〕。実施例 ６（本発明に用
いる化合物の原料の製造例）３一〔３一（２一クロロエ
チルウレイド）〕−３ーデオキシチミジン（化合物８）
化合物７（１．６９夕、７．００のｍｏｌ）を０℃で３
５の上のメタノールに溶かした溶液に、２ークロロェチ
ルイソシアネート（０．８９夕、８．４０ｍｍｏｌ）が
徐々に加えられた。
発させた。この機澄は少量の水に溶解せしめられ、この
水溶液のｐＨが塩酸で３に調節された。次いでこの溶液
はＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８（日十）のイオン交換樹脂のカラ
ム（２×２４榊）に直ちに注入され、水（２リットル）
で完全に洗練され、その吸着された生成物は２００の【
のＩＮＮ日４０日溶液で溶出された。この溶媒は減圧下
で蒸発され、残湾はェタノ・ールから結晶化されて次の
生成物３．６９夕（６７％）が得られた。融点１６０−
１６１午０、ｕレ入Ｓ沙ＨＣ１２６飢ｍ（ご９，１９０
）：ｕレ＾祐二三ＮＨＣ１２私ｎｍ（ご２，２５０）：
ｕ〃入品料Ｍｏｍ２技和ｍ（ど７，１７０）：ｕレ＾粉
ＮＮａ０日２畝ｎｍ（ご４，２４０）〔文献値：ｕレ＾
Ｓ沙ＨＣ１２６則血（ど９，４００）：ｕレ＾もげＨＣ
１２３飢ｍ（ご２，３００）：ｕレ入Ｓ沙Ｎａ。日２６
６．別ｍ（ご ７，４００）：ｕ〃入０１ＮＮａＯＨ２
４４ｎｍ（ど４，４００）〕。実施例 ６（本発明に用
いる化合物の原料の製造例）３一〔３一（２一クロロエ
チルウレイド）〕−３ーデオキシチミジン（化合物８）
化合物７（１．６９夕、７．００のｍｏｌ）を０℃で３
５の上のメタノールに溶かした溶液に、２ークロロェチ
ルイソシアネート（０．８９夕、８．４０ｍｍｏｌ）が
徐々に加えられた。
添加の完了後、この反応混合物は室温で３時間膝拝され
た。溶媒は真空下で蒸発され、さらに高純度にすること
なしに次の段階で使用される残澄が与えられた。実施例
７（本発明に用いる化合物の製造例）３′ー〔３一（
２ークロロエチル）一３−ニトロソウレイド〕−３′ー
デオキシチミジン（化合物１〇）５０％の酢酸水溶液の
２０私に化合物８（残笹として）を加えた溶液に、亜硝
酸ナトリウム（０．９７夕、１４．０ｍｍｏｌ）が徐々
に加えられた。
た。溶媒は真空下で蒸発され、さらに高純度にすること
なしに次の段階で使用される残澄が与えられた。実施例
７（本発明に用いる化合物の製造例）３′ー〔３一（
２ークロロエチル）一３−ニトロソウレイド〕−３′ー
デオキシチミジン（化合物１〇）５０％の酢酸水溶液の
２０私に化合物８（残笹として）を加えた溶液に、亜硝
酸ナトリウム（０．９７夕、１４．０ｍｍｏｌ）が徐々
に加えられた。
この反応混合物は０℃で５時間燈拝され次いでＮａ＋を
取り除くためにＡＧ５０Ｗ一×８（日十）のイオン交換
樹脂（６５夕、Ｂｉ○−Ｒａｄいｂ．）で処理された。
混合物を含んでいる樹脂は更に３０６間にわたって縄拝
され次いで炉過された。その炉液は３５℃以下の減圧下
で乾燥するまで蒸発させ、務笹は少量のエタノールに溶
かされた。このアルコール性溶液にエーテルを加えて、
淡黄色の団体が沈澱した。この固体は炉過によって集め
うれ、乾燥されて、粗生成物１．８３夕を得た。この生
成物は少量のエタノール−ＤＭＦ（２：ＩＶ／Ｖ）中に
溶解され、そして１２枚のアナルテック（ＡＭＩｔｅｃ
ｈ）のシリカゲルＧＦプレートに直接塗布された。この
板は溶剤系としてのＣＨＣ１３一ＥｔＯＨ（３：ＩＶ／
Ｖ）で展開された。所望の淡黄色のバンド（Ｒｆｏ．７
）がこの板から掻き落され、その生成物はＣＨＣ１３−
Ｅの日（１：ＩＶ／Ｖ ３×１５０奴）で抽出された。
シリカゲルは炉週によって取り除かれ、次いで炉液は小
容さ（〜２０の‘）に濃縮された。エーテルがこの溶液
に加えられ、淡黄色の結晶が沈澱した。生成物は炉過に
よって単聡され、エーテルで洗われ、乾燥されて分析用
の純粋な試料を１．１２夕（化合物７を基準として４３
％）得た。この化合物は９５ｏｏ以上であわを発生し、
１２ぴ○で分解した。ｕ〃＾嶺袋日２６節ｍ（ご１２，
３５０）：ｕレ入幕＊Ｈ２３別伽、分析（Ｃ，３日，８
ＣＩＮ５０６）Ｃ，日，Ｎ。
取り除くためにＡＧ５０Ｗ一×８（日十）のイオン交換
樹脂（６５夕、Ｂｉ○−Ｒａｄいｂ．）で処理された。
混合物を含んでいる樹脂は更に３０６間にわたって縄拝
され次いで炉過された。その炉液は３５℃以下の減圧下
で乾燥するまで蒸発させ、務笹は少量のエタノールに溶
かされた。このアルコール性溶液にエーテルを加えて、
淡黄色の団体が沈澱した。この固体は炉過によって集め
うれ、乾燥されて、粗生成物１．８３夕を得た。この生
成物は少量のエタノール−ＤＭＦ（２：ＩＶ／Ｖ）中に
溶解され、そして１２枚のアナルテック（ＡＭＩｔｅｃ
ｈ）のシリカゲルＧＦプレートに直接塗布された。この
板は溶剤系としてのＣＨＣ１３一ＥｔＯＨ（３：ＩＶ／
Ｖ）で展開された。所望の淡黄色のバンド（Ｒｆｏ．７
）がこの板から掻き落され、その生成物はＣＨＣ１３−
Ｅの日（１：ＩＶ／Ｖ ３×１５０奴）で抽出された。
シリカゲルは炉週によって取り除かれ、次いで炉液は小
容さ（〜２０の‘）に濃縮された。エーテルがこの溶液
に加えられ、淡黄色の結晶が沈澱した。生成物は炉過に
よって単聡され、エーテルで洗われ、乾燥されて分析用
の純粋な試料を１．１２夕（化合物７を基準として４３
％）得た。この化合物は９５ｏｏ以上であわを発生し、
１２ぴ○で分解した。ｕ〃＾嶺袋日２６節ｍ（ご１２，
３５０）：ｕレ入幕＊Ｈ２３別伽、分析（Ｃ，３日，８
ＣＩＮ５０６）Ｃ，日，Ｎ。
実施例 ８（本発明に用いる化合物の原料の製造例）３
一（３ーメチルウレイド）一３′ーデオキシチミジン（
化合物９）１５の上のメタノール中に化合物７（０．４
８夕、２．００ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、メチル・
ィソシアネート（０．１３夕、２．２０ｍｍｏｌ）がゆ
っくり加えられた。
一（３ーメチルウレイド）一３′ーデオキシチミジン（
化合物９）１５の上のメタノール中に化合物７（０．４
８夕、２．００ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、メチル・
ィソシアネート（０．１３夕、２．２０ｍｍｏｌ）がゆ
っくり加えられた。
この溶液は℃で１時間にわたって縄拝され、その間に白
色の結晶が沈澱してきた。この生成物は炉過によって楠
集され冷メタノールで洗篠され、乾燥されて０．Ｍ夕（
９０％）が得られた。この化合物は１１４００で軟化し
１２０つ○であわを発生した。ＴＬＣ：Ｒｆｏ．斑扮折
（Ｃ，２日，８Ｎ４０５）Ｃ，日，Ｎ。
色の結晶が沈澱してきた。この生成物は炉過によって楠
集され冷メタノールで洗篠され、乾燥されて０．Ｍ夕（
９０％）が得られた。この化合物は１１４００で軟化し
１２０つ○であわを発生した。ＴＬＣ：Ｒｆｏ．斑扮折
（Ｃ，２日，８Ｎ４０５）Ｃ，日，Ｎ。
実施例 ９（本発明に用いる化合物の製造例）３一（３
ーメチルー３−ニトロソウレイド）一３−デオキシチミ
ジン（化合物１１）８０％の酢酸水溶液１５の‘中に化
合物９（０．４８夕、１．６１のｍｏｌ）を溶かした氷
冷溶液に、亜硝酸ソ−ダ（０．１５夕、２．１８ｍｍｏ
ｌ）がゆっくりと加えられた。
ーメチルー３−ニトロソウレイド）一３−デオキシチミ
ジン（化合物１１）８０％の酢酸水溶液１５の‘中に化
合物９（０．４８夕、１．６１のｍｏｌ）を溶かした氷
冷溶液に、亜硝酸ソ−ダ（０．１５夕、２．１８ｍｍｏ
ｌ）がゆっくりと加えられた。
反応混合物は０℃で５時間にわたって縄拝され、次いで
ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（日十）のイオン交換樹脂（３夕、Ｂ
ｉｏ−ＲａｄＬａｄ）で処理された。この混合物は更に
３ひげ間にわたって縄拝され次いで炉過された。炉液は
３５℃以下の真空下で乾燥するまで蒸発されてエタノー
ルから結晶化された残澄を得た。この生成物は炉過によ
って単離され、冷エタノール、エーテルで洗渡され乾燥
されて、次の淡黄色の結晶を０．２８夕（５３％）得た
。融点１５９℃（分解）：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．７２：ｕ〃
入幕幾日２６則血（ご１２，０００）：ｕレ＾幕！ＳＨ
２３がｍ：１５１０仇‐１の肩でのＩＲ（ＫＢｒ）レｍ
松１５２８瓜‐１（Ｎ一日曲げ及びＣ−Ｎ功申縦）。次
の第２表は各実施例中で得られたある種の化合物の元素
分析の結果を示している。
ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（日十）のイオン交換樹脂（３夕、Ｂ
ｉｏ−ＲａｄＬａｄ）で処理された。この混合物は更に
３ひげ間にわたって縄拝され次いで炉過された。炉液は
３５℃以下の真空下で乾燥するまで蒸発されてエタノー
ルから結晶化された残澄を得た。この生成物は炉過によ
って単離され、冷エタノール、エーテルで洗渡され乾燥
されて、次の淡黄色の結晶を０．２８夕（５３％）得た
。融点１５９℃（分解）：ＴＬＣ：Ｒｆｏ．７２：ｕ〃
入幕幾日２６則血（ご１２，０００）：ｕレ＾幕！ＳＨ
２３がｍ：１５１０仇‐１の肩でのＩＲ（ＫＢｒ）レｍ
松１５２８瓜‐１（Ｎ一日曲げ及びＣ−Ｎ功申縦）。次
の第２表は各実施例中で得られたある種の化合物の元素
分析の結果を示している。
第２表
＊ 試料５は〜４０孫乙Ｘヒ合物５ａと６０％乙汁ヒ合
物５ｂの異性・体混合物くるる。
物５ｂの異性・体混合物くるる。
（ＮＭＲ累積比によって概算された）。実施例 １０
Ｌ１２１０に関する培養実験
試験管内のＬ１２１増粥胞の生長に関する化合物の効果
は細胞毒性の目安として使われた。
は細胞毒性の目安として使われた。
サスベンジョン培養は３７０で１０％の馬の血清で補足
されたフィッシャー媒体の中で成長せしめられた。ニト
ロソゥレァの添加後７独時間を経たところで細胞数が試
験された各濃度についてコールター（Ｃｏのｔｅｒ）・
カウンターを用いて二回にわたって、２個の独立の試料
について測定された。
されたフィッシャー媒体の中で成長せしめられた。ニト
ロソゥレァの添加後７独時間を経たところで細胞数が試
験された各濃度についてコールター（Ｃｏのｔｅｒ）・
カウンターを用いて二回にわたって、２個の独立の試料
について測定された。
Ｅは。値は少なくとも３個の別個の実験からつくられた
投与一応答曲線から概算され、これは５０％までの細胞
成長を抑制するために必要な薬物濃度を表わしている。
臨床的に有用な薬物であるＢＣＮＵ〔１，３ービス（２
ークロロエチル）一１ーニトロソウレア〕がＬ１２１悦
細胞の複製を抑制するために４〆Ｍの濃度を必要とする
条件下で、化合物１１は同程度の抑制を達成するのにわ
ずかｌｙＭのみを必要とするということが判明した。す
なわち、化合物１１は培養Ｌ１２１０の細胞の複製（ｒ
ｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に対して既知のＢＣＮＵよりも
強力な抑制剤であることが判明した。これら化合物のＥ
はｏは次の通りであった。化合物 ＥＤ５。
投与一応答曲線から概算され、これは５０％までの細胞
成長を抑制するために必要な薬物濃度を表わしている。
臨床的に有用な薬物であるＢＣＮＵ〔１，３ービス（２
ークロロエチル）一１ーニトロソウレア〕がＬ１２１悦
細胞の複製を抑制するために４〆Ｍの濃度を必要とする
条件下で、化合物１１は同程度の抑制を達成するのにわ
ずかｌｙＭのみを必要とするということが判明した。す
なわち、化合物１１は培養Ｌ１２１０の細胞の複製（ｒ
ｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に対して既知のＢＣＮＵよりも
強力な抑制剤であることが判明した。これら化合物のＥ
はｏは次の通りであった。化合物 ＥＤ５。
１１ １．０ムＭ
ＢＣＮＵ ４山Ｍ
実施例 １１
マウスに関する生体実験
２グループのＣＤＦ，マウスが腹膜内に１×１ぴＬ１２
１０細胞／動物を接種された。
１０細胞／動物を接種された。
２日後、一方のグループの６匹のマウスは化合物５｛５
′一〔３一（２ークロロエチル）一３−ニトロソウレィ
ド〕一５−デオキシチミジン｝の１回の腹膜内注射（１
５０のｏ／ｋ９）を受け、対照グループは等量のビヒク
ルを投与された。
′一〔３一（２ークロロエチル）一３−ニトロソウレィ
ド〕一５−デオキシチミジン｝の１回の腹膜内注射（１
５０のｏ／ｋ９）を受け、対照グループは等量のビヒク
ルを投与された。
対照グループの寿命の中央値は９．５日であって、生存
体はなかった。
体はなかった。
薬物治療グループにおいては、２／６の動物が６０日以
上生き残り、死亡動物の寿命に関して２１１％の増加で
あった。この結果は化合物５の１回の注射が約１×１び
の腫湯細砲を殺すことを示している。すなわち、生体内
における実験については、１×１びのＬ１２岬細胞を接
種されたＣＤＦ，マウスに化合物５を１回腹膜内注射（
１５０の９／ｋ９）することによって、３３％の被険動
物が６０日以上の長期間生存し、死亡動物の寿命は対照
に比し２１１％増加した。
上生き残り、死亡動物の寿命に関して２１１％の増加で
あった。この結果は化合物５の１回の注射が約１×１び
の腫湯細砲を殺すことを示している。すなわち、生体内
における実験については、１×１びのＬ１２岬細胞を接
種されたＣＤＦ，マウスに化合物５を１回腹膜内注射（
１５０の９／ｋ９）することによって、３３％の被険動
物が６０日以上の長期間生存し、死亡動物の寿命は対照
に比し２１１％増加した。
実施例 １２
培養に関する抑制実験
化合物１１に細胞毒性に関するデオキシシチジンの効果
Ｌ１２１０細胞のサスベンジョン培養が１０％の馬の血
清で補足されたフィッシャーの媒体中で３７ｑ０におい
て生長された。
Ｌ１２１０細胞のサスベンジョン培養が１０％の馬の血
清で補足されたフィッシャーの媒体中で３７ｑ０におい
て生長された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌであり、ＹとＺの一
方がＮＯのとき、他方はＨである）及び式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌ或はＣＨ＿３である
）よりなる群から選択された式の化合物を含むことを特
徴とする抗腫瘍剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/860,453 US4128639A (en) | 1977-12-14 | 1977-12-14 | Nitrosourea analogs of thymidine |
| US860453 | 2001-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57167916A JPS57167916A (en) | 1982-10-16 |
| JPS6026373B2 true JPS6026373B2 (ja) | 1985-06-24 |
Family
ID=25333261
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP376478A Granted JPS5484583A (en) | 1977-12-14 | 1978-01-19 | Antitumor |
| JP55103767A Expired JPS596320B2 (ja) | 1977-12-14 | 1980-07-30 | デオキシチミジン化合物 |
| JP57048179A Expired JPS6026373B2 (ja) | 1977-12-14 | 1982-03-27 | 抗腸瘍剤 |
| JP57048180A Pending JPS57167917A (en) | 1977-12-14 | 1982-03-27 | Antitumor |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP376478A Granted JPS5484583A (en) | 1977-12-14 | 1978-01-19 | Antitumor |
| JP55103767A Expired JPS596320B2 (ja) | 1977-12-14 | 1980-07-30 | デオキシチミジン化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57048180A Pending JPS57167917A (en) | 1977-12-14 | 1982-03-27 | Antitumor |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4128639A (ja) |
| JP (4) | JPS5484583A (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5077279A (en) * | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US4841039A (en) * | 1986-05-01 | 1989-06-20 | Emory University | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US4681933A (en) * | 1986-05-01 | 1987-07-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US5084445A (en) * | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5190926A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| FR2627492B1 (fr) * | 1988-02-24 | 1990-08-10 | Irceba | Nouveaux derives de l'amino-5(prime)-dideoxy-2(prime)-5(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| US5212161A (en) * | 1988-02-24 | 1993-05-18 | Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.) | Derivatives of 2'-deoxyuridine substituted in the 5-,3'-or 5'-position by α-aminacyl groups, process for their preparation and drugs in which they are present |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| FR2640629B1 (fr) * | 1988-12-20 | 1991-02-08 | Merieux Inst | Nouveaux derives de desoxy-2 ribonucleosides, leur procede de preparation et leurs applications |
| US5652335A (en) * | 1990-02-28 | 1997-07-29 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane |
| US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| US5278167A (en) * | 1992-05-13 | 1994-01-11 | Brown University Research Foundation | 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives |
| GB9719426D0 (en) * | 1997-09-13 | 1997-11-12 | Johnson Matthey Plc | Novel process |
| JP4748145B2 (ja) * | 2007-12-06 | 2011-08-17 | トヨタ自動車株式会社 | ころ軸受用保持器及びころ軸受 |
| ES2906818T3 (es) | 2016-04-16 | 2022-04-20 | Intas Pharmaceuticals Ltd | Proceso de preparación de carmustina |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH518270A (de) * | 1969-03-07 | 1972-01-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen |
| JPS5230491B2 (ja) * | 1974-07-05 | 1977-08-09 |
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,453 patent/US4128639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-19 JP JP376478A patent/JPS5484583A/ja active Granted
-
1980
- 1980-07-30 JP JP55103767A patent/JPS596320B2/ja not_active Expired
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1982
- 1982-03-27 JP JP57048179A patent/JPS6026373B2/ja not_active Expired
- 1982-03-27 JP JP57048180A patent/JPS57167917A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5484583A (en) | 1979-07-05 |
| JPS5643298A (en) | 1981-04-21 |
| JPS57167916A (en) | 1982-10-16 |
| JPS57167917A (en) | 1982-10-16 |
| JPS5758360B2 (ja) | 1982-12-09 |
| US4128639A (en) | 1978-12-05 |
| JPS596320B2 (ja) | 1984-02-10 |
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