SU1240363A3

SU1240363A3 - Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина

Info

Publication number: SU1240363A3
Application number: SU823491621A
Authority: SU
Inventors: Саболч Анна; Етвеш Ласло; Шаги Янош; Семзе Аттила; Переди Мариа; Хорват Иштван; Коцка Иштван; Ретати Чилла; Иван Пал; Фритцше Илдико; Надь Янош
Original assignee: Эдът Дъедъсерведъесети Дъяр (Инопредприятие)
Priority date: 1981-09-07
Filing date: 1982-09-07
Publication date: 1986-06-23
Also published as: CS228939B2; DE3233198A1; GB2106107B; FR2513252B1; HU183567B; GB2106107A; SE8205056L; US4544740A; BE894294A; ATA333882A; PL238159A1; CA1207760A; NL8203476A; PL137818B1; FR2513252A1; AT379815B; CH653340A5; JPS5888398A; SE8205056D0

Description

«ыА- СН-СНтрГ

где R имеет указанные значени , непосредственно или после отделени и растворени в спирте с 1-4 атомами углерода дезацилируют алкого- л том щелочного металла с 1-4 атомами углерода.

Изобретение относитс к химии ;нуклеозидов, а именно к способу полу- - . чени нового соединени Ё -З-СЗ- бромвинил)уридина форму лы .

снвг;

НО ОН

Целью изобретени вл етс ра:зра- ботка способа получени рибонуклеози- да формулы 1,.обладающего антигерпес кой активностью и .более низкой токсичностью , чем структурный аналог- . -2 -дезоксинуклеозид ЁЗ-5-(2-бром- винил)урацила.

ПРИМ е р 1. 2, З , 5 -три- -0-бензош1- ЕЗ-5-(2-бромвинил)уридин (IVjR-бензоил).

56,0 г (0,095 моль) 2, 3

5

-три О-бензош1-5-этилуридина при слабом нагревании раствор ют в 400 мд безводнаго дихлорметана. Нагревание прекращают В токе азота и при, УФ- облучении в течение 20-25 мин к раствору , прибавл ют 34,15 г (11 мл) брома . После завершени прибавлени брома отключают источник УФ-йзлучени и реакционную смесь 30-40.мин кип т т с обратным холодильником. Затем о т- гон ют растворитель и образовавшийс бромистый водород в вакууме. Оставшийс сироп бледно-желтого цвета разбавл ют 20 мл безводного дихлорметана и снова вьтаривают. Затем остаток раствор ют в 200 мл безводного ацетата, раствор при посто нном це

0

5

0

5

0

40

5

ремешиваний обрабатывают 15 мл при- бавл .емого lio капл м триэтиламина, отфильтровывают вьщелившийс гидро- /бромид триэтиламина и.фильтр промы .вают 2 X 20 мл этилацетата. Фильтрат объедин ют с промывными водами и выпаривают Под разр жением. В качестве остатка от вьтаривани получают 63,0 г жесткой пены.. Выход 100%. Пос- ле затирани с этиловым спиртом получают , белые кристаллы, плав щиес при 160-170 с. Продукт, если желательно , можно деацйлировать непосред-, ственно.

. 2, З , 5 -три-0-бензош1-5-этш1- уридин, используемый в качестве исходного , может быть получен следующим образом:.

а) 2,4-бис-(0-триметилсилил)-5-г -этилурацил. ..

К 40 г (0,285 моль) предварительно вы.сушенного под разр жением при 150 С этилурацнла приба вл ют 80,мл ;(0,5 моль) 1,1,1,3,3,З-гексаметил- дийилазана.

Реакционную смесь кип т т с обрат- нь1м холодильником в течение 24 ч в отсутствии влаги. Полученный прозрачный раствор выпаривают при атмосферном давлении. В качестве о.статка от вьтарив ани получают, густой сироп, который подвергают перегонке под разр жением., Выход 78,95 г (97%). ТГкип. Т34 С (1733 Па).

в) 1- 0-ацетил-2,3,5-три-0-бензош1- -Д-рибоза .

60 г (0,4 моль) Д-рибрзы раствор ют в 1280 мл абсолютного метанола. К раствору прибавл ют 34 мЛ; 11,2%-ного метанольного раствора сол ной кисло- ты. Реакционную смесь вьще рживают 24 ч при 20°С в услови х, исключающих попадание влаги. Затем смесь нейтрализуют 120 мл пиридина и вьтарива- ют в вакууме при 30- 40 С.

Остаток обрабатывают еще 120 мл пиридина и оп ть выпаривают. Полученный в зкий сироп слабо-желтого цвета 5 раствор ют в смеси 304 мл пиридина

делившихс кристаллов отдел ют декан- l тацией воду. Кристаллы перемешивают с 500 мл воды, жидкость снова декантируют , затем снова перемешивают с 200 мл 50-80% -ногб метанола и затем фильтруют. Неочищенный продукт -перей 320 мл хлороформа. Смесь при охлаж- кристаллизовывают из л метанола4 , дении льдом обрабатывают 233,8 мл Получают 128,5.г (60%) продукта, ко- свежеперегнанного беизоцлхлорида и за- торый плавитс при 131 С. затем оставл ют на ночь в хрлодильни-10 с) 2,3,5 -тригО бензоил-5-этйп . ке.На другой день смесь выливают на уридин

лёд и разлагают таким образом избы- 48,1 г (0,095 моль) 1-0-ацетйл- точный хлористый бензоил. Затем раз- -2,3,5-три-0-бензоил-д-рибО:зы раст- дел ют фазы. Водную фазу экстрагируют вор ют в 1690 мл дихлорметайа. Раст- 2x160 мл хлороформа, хлороформенные f вор при перемешивании обрабатывают .выт жки объедин ют., промывают 200 мл 33,7 г ( моль) 2,4-бис-(0-триМе- воды, высушивают над безводным суль- тилсили л)-5-этилурацила и 14 мл хлор- фатом натри и въпгаривают при 30 - ТГого олова (IV) в 110 мл дихлорметана в вакууме. Прибавл ют 100 мл то- Реакционную смесь перемешиваю.т 2-3 Ч луола и снова выпаривают После уда- 20 и затем выдерживают 24 ч при . лени следов растворител получают Затем смесь встр хивают с 2300 мл на- масло красного цвета. Его раствор ют сьпценного водного раствора бикарбона- смесью 96 мл лед ной уксусной кисло- та кали . Органический слой отдел ют, ты ц 224 мл уксусного ангидрида, раст- высушивают и выпаривают под разр же- вор при интенсивном перемешивании и 25 нием. Бельм кристаллический остаток охлаждении льдом медленно (в течение перекристаллизовывают из 250 мл эта-

2-3 ч) обрабатывают 32 мл .95-97%-ной серной кислоты и затем на ночь оставл ют в холодильнике. На следующий : день смесь выпивают на лед, и от вынола . Выход 53,5 г (95%). Т. пл. 155

156 С.

Продукты, полученные по примерам 2 5,представлены в табл,1. „

/ -.

Пример

I

Продукт

2,3,5 -тpи-0-aцeтил-fE -5-(2-бpoм- винил)ypидин

2 ,3 ,5 -тpи-0-(p xл6pбeнзoил) (2-бромвинил)-уридин

2,3,5 -tpи-0-oктaнpил- E -5-(2- -бpbмвинил) уридин

2,3,5 -три-0-(п-метилбензоил)-5- , (2-бромвинил)уридин

Исходные продукты дл примеров 2- 5 получены путем, описанным в примере 1 . .

П р и мер 6. ЕЗ-5-(2-бромви- нил)уридин (1)

, К 65,5 г (0,11 иоль) 2 , 3, 5 - .-бензоил- ЕЗ-5-(2-бромвинил)ури- диналнеочищенный продукт примера 1) приб авл ют 250 мп 0,5 н. метилата натри и 250 Мл абсолютного метанола. Реакционную смесь перемешивают

нола. Выход 53,5 г (95%). Т. пл. 155

156 С.

. . . Т а б л и ц- а .1

/ -.

Показатели

Т.пл. 145,5°С

Т.пл. 187-188 с

Т.кии. 98-1. (133,3 Па )

Т.кип. 209 С

при - . Если- осадок вьщел етс , его отфильтровывают, рН прозрачного раствора устанавливают равным 5-6 При помощи ионообменной смолы Domex 50Н . затем смолу отдел ют фильтрацией и .; .- промывают 2х100 мл метанола. Фильтрат и промывные воды объедин ют и затем выпаривают под разр жением. Остаток .обрабатывают этанолом и бензолом . После, затирани остатка с эфиг ром получают 33 ч г -неочищенного родукта который перекр1 сталлизовывают из воды и затем из этанола. Выход 28 г (71,7%). Т. пл/ 165-167 С.

П р и м е р 7. Подтверждение об- . разовани 5-(1,2-дибромэтил).-2 ,3 , 5 -три О(п-хло1 бензоил)урйдина. как промежуточного продукта в процессе . : бронировани 2 ,3 ,/5 -три-0-( -хлор

бензрил)-5-этилурид.ина.

2,3 , 5 -тpи-0-()-xлopбeнзoил)- -5-этилур1ЙдИн бронируют как описано в примере 1, после окончани реакции растворитель упаривают, к оставшемус сиропообразному .продукту прибавл ют

{л -ь

безводный метиловй спирт, Реакционнуй смесь ввдерживают в течение 10-15 мин .йри комнатной температуре, метанол упаривают в вакууме при комнатной температуре . Ос таток хроматографируют на колонке, заполненной селикагелем 60 . (размер частиц 70-350 мкм,диаметр ко- лонки 2 см, высота загрузки 50 см, элюент -хлороформ}.

Полученный после упаривани -хлороформа остаток подвергали ЯМР-исследог вани м. Спектр ЯМР снимают на спектрофотометре типа Varian X -100-VFT, частота 100, 1 Мгц, р-качестве растг ворител используют дейтерохлороформ, в качестве внутреннего стандарта - тетраметилсилан.

Результаты ЯМР-спектрометрирова- ни приведены в табл. 2. ;

Т а б л и ц а 2

Полученные данные однозначно подтверждают , что в результате реакции с метанолом образуетс 5-(1-метокси- -2-бром) ,3 ,5 -три-0-(п-хлор-55 бензоил)уридин. Данное соединение может ббразоватьс лишь в том случае, «со.гда атом брома в положении этильноo

5

1го радикала 5-(1,2-дибромэтил)-2 ,3, 5 -три-0-(п-хлорбенз оил)урйдина, образовавшегос при бромировании, заме-; н етс при обработке метанолом на , ; метоксильную группу.

Представленные данные однозначно доказывают, что при бромировании про- изводных З-зтилуридина в услови х примера 1 образуетс промежуточный продукт - производное 5-(1,2-дибpoм- iэтил)ypидинa.,

Активируемую активность соединени формулы Т оценивают следующим образом; вначале определ ют концентрацию вещества в жидкости культуры ткани, не вызывающую повреждение клеток, которое может быть замечено или измерено. Эту концентрацию обозначают СТ. Соединение вл етс вырусоспецифичным, т.е. пригодно дл лечени ,в том случае , если оно в концентрации СТр или еще меньшей уже .т ормозит размножение вирусов в ткани. . .

Эффективность действи соединени общей формулы 1 против вирусов показана в табл.1 и 2.

Действие аналогов нуклёозида на . . размножение вирусов в культурах клеток при концентраци х приведено в табл.1.

Таблица 3

++++

О

Тормоз щее действие соединени формулы 1 на размножение вирусов приведено в табл.2

. Т а б л и ц а 4

2,77 2,5 . 2,5 3,0

3,23i 3,33 3,25 3,0 .

, Продолжение табл.4

Дл эксперимента с Herpes Simp Тех -25 Тур1 в Heha-культуре клеток дл СЮ -5-(2-бромвинцл)-урйдина получено соотношение между лечебной и вредной дозой лекарства: 10 63, из величины , показывающей 50%-ное подавл ю- зо щее действие по., отношению к . контролю.

Внутривенно

Внутрибрю- шинно

Исследование токсичности i.V. ограничено из-за

растворимости в .воде соединени . Водные суспензии соединени , приготовленные с полиоксиэтилен ;ррбитоЛ-монолеатом (Tween 80) : и карбоксиметилцеллюлбзой.

( 2-бромвинил) уридйн отличаНезначительна токсичность дл ;. ткани (2-бромвиниЛ)-уридина также подтверждаетс опытами, проведенными на мышах определени острой токсичности (LD-).

Остра токсичность на мьпоах (растворитель :вода, содержаща 20% димети -. формамидачерез 24ч приведена в табл.б«

Т а б л и ц а 6

0/5

4/5

9 . . 124036310 Лекарственные препараты, приготов-таблеток и т.д., могут примен тьс

ленные известным путем с (2-против заболеваний, вызываемых Нег-бромвинил )-уридином в качестве реэ 5imp6ex тип 1, не только . лобиологически активного вещества, ти- 5кально, но и стстематичеспа растворов дл инъекций, мазей,.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [е]-5-(2-БРОМВИНИЛ)УРИДИНА формулы

сн₂сн₃

где к - алканоильная группа с 1—8 . атомами углерода, бензоильная группа, незамещенная или замещенная в параположении галогеном или алкильным радикалом с 1—4 атомами углерода, подвергают взаимодействию с элементарным бромом под действием УФ-иэлучения в галоидированном углеводороде, например в дихлорметане,с последующим кипячением реакционной массы' отгонкой растворителя, а образовавшееся дибромпроизводнод общей формулы

СО

с

о

т^сн-сн₂

Вг Вг

но

НО ОН

ΌΗ0Η

о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2 ,3 *,2 5^-три-0-ацил-5-этилуридин .

общей формулы

где К имеет указанные значения, обрабатывают низшим третичным алкиламином , например триэтипамином, а ' этилацетате, после чего полученный 2 3*, 5*-три-0-ацил-(Х]-5-(2-бромвинилУуридин общей формулы

1240363

-СН»СН2рГ

ΗΝ·

Ο^-ι

где К имеет указанные значения, непосредственно или после отделения и растворения в спирте с 1-4 атомами углерода дезацилируют алкоголятом щелочного металла с 1-4 атомами углерода.

*,' :· ' '4. . . /

' 1