CS228939B2 - Method of preparing /e/-5-/2-bromovinyl/uridine and derivatives thereof - Google Patents
Method of preparing /e/-5-/2-bromovinyl/uridine and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS228939B2 CS228939B2 CS826394A CS639482A CS228939B2 CS 228939 B2 CS228939 B2 CS 228939B2 CS 826394 A CS826394 A CS 826394A CS 639482 A CS639482 A CS 639482A CS 228939 B2 CS228939 B2 CS 228939B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- uridine
- bromovinyl
- formula
- general formula
- derivatives
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 title claims description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 title claims description 7
- -1 dibromo compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- GCQYYIHYQMVWLT-YPLKXGEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-YPLKXGEDSA-N 0.000 abstract 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- QHXONHVHMASILU-IYUNARRTSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-dibenzoyloxy-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 QHXONHVHMASILU-IYUNARRTSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001007415 Homo sapiens LEM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100028300 LEM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZABPLTDYVJMP-ASAMFVBJSA-N [(2r,3r,4r)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GCZABPLTDYVJMP-ASAMFVBJSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)NC1=O KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100286668 Mus musculus Irak1bp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (E)-5-(2-bromvinyl)uridinu a jeho derivátů obecného vzorce VI
(VI) kde
Ri značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou v para-poloze bud alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu.
Je známo, že 2‘-deoxy-nukleosidy 5-substituované uracilové báze projevují in vitro a in vivo význačnou antivirální účinnost [Meth. a Fing, Exptl. Clin. Pharmacol. 2, 253 (1980)]. Ze známých nukleosidů (EJ-5- (2-bromvmyl) uracii-2‘-deoxynukieosid význačnou antiherpesní účinnost (účinnosti proti Herpes simnlex virus species) [Proč. Nati. Acad. Sci. USA 76 (6) 2946 (1979)].
Je také známo, že ve skupině pyrimidin-nucleosidů substituovaných nízkou alkylovou skupinou v poloze 5 projevují pouze deoxyribonuklcosidy antiherpesní účinnost, zatímco příslušné ribonukleosidy zůstávají téměř neúčinné [Chern. Pharm. Bull. 18, 261 (1970)].
Neočekávaně bylo zjištěno, že rlbonukleosid (E)-5-(2-bromvinyl)uracilové báze, připravený místo 2‘-deoxyribonukleosidu, má podobnou vysokou antihypersní účinnost <a je současně méně toxický.
Způsob přípravy [E)-5-(2-bromvinyl )uridinu a jeho derivátů obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se brómuje 2‘,3‘,5‘-tri-O-acyl-5-ethyluridin obecného vzorce IV
(IV) (V) kde kde význam R je identický s významem Ri s výjimkou atomu vodíku, bromem, výsledná dibromsloučenina obecného vzorce V význam R je identický s významem Ri, s výjimkou vodíku, se dehydrohalogenuje a potom se případně deacyluje.
Uridinové deriváty obecného vzorce IV se mohou výhodně připravit z 5-ethyluracilu vzorce I a použitím následných syntézních stupňů s vysokým výtěžkem, při získání meziproduktů obecného vzorce II a III, podle následujícího reakčního schématu:
αν i (v i (VII
Podle výhodného způsobu podle vynálezu se . l^,2‘,3‘,5‘-tr^-O-acyl-5^^t^^)^^uiridin obecného vzorce IV, s výhodou rozpuštěný v halogenovaném rozpouštědle, jako dichlormethanu, nebo chloridu uhličitém, brómuje za přítomnosti ultrafialového světla 2,5 M bromem, výsledný dibromderivát obecného vzorce V se případně oddělí, potom se dehydrohalogenuje za přítomnosti přebytku terciální báze, s výhodou triethylaminu, v halogenovaném rozpouštědle nebo ethylacetátu a konečně se případně deacyluje Ci_4 alkoholátem alkalického kovu v Ci„4 alkanolu.
Antivirální účinnost sloučenin obecného vzorce VI podle vynálezu je demonstrován za použití (E )-5-(2-bromvinyl)uridinu jako příkladu.
Zkoušení antivirální účinnosti se provádí podle následujícího způsobu:
Podle literatury se předpokládá, že větší část antivirálních nukleosidních analogů spojuje svou „antivirální účinnost“ s činností hostitelské buňky, což vede ke snížení rychlosti množení virů v buňce (je velmi známou skutečností, že množení virů vyžaduje dobrou činnost hostitelské buňky).
Metoda byla vyvinuta pro zkoušení antivirální účinnosti různých léků v roztoku, která je vhodná pro přesnou, citlivou a objektivní zkoušku účinnosti léků in vitro použitelnou na buňkách a tkáních teplokrevních živočichů a lidí . [Toxicology 16, 59 (1980)]. Metoda je také vhodná pro vypočí228939 tání nejvyšší koncentrace ze zkušebních údajů zkoušeného léku na tkáňové kultuře, která ještě nepoškozuje tkáň (CTo). Antivirální účinnost léku je považována za virově specifickou, tj. obzvláště vhodnou pro terapeutické účely, jestliže může brzdit množení virů v tkáni při koncentraci CTo nebo nižší než CTo, tudíž se může předpokládat, že má nízkou akutní toxicitu u teplokrevných živočichů a lidí. (Nízká toxicita je zvláště výhodná v případě sloučenin, které se mají použít jako antivirové léky).
Bohužel buď nebyly uveřejněny v literatuře u léků popsaných jako „antivirální“ podobné údaje toxicity (CT0), nebo se zkoušky prováděly při koncentracích vyšších než CTq a bylo · zjištěno, že tyto roztoky brzdí „antivirální účinnost“. Při srovnání antivirální účinnosti (E)-5-(2-bromvinyl)uridinu s účinností známého (E)-5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridinu [Tetrahedron Letters 45, 4415 (1979)] bylo zjištěno, že obě sloučeniny ukazují významný antivirální účinek in vitro i při tak nízké koncentaci jako CTO bez. poškození buněk a tkáně použitých pro kulturu. Neočekávaně však projevil (E )-5-(2-bromvinyl)uridin podstatně nižší toxicitu než deoxy-deriváty. Antivirální účinek sloučenin je potvrzen výsledky zkoušek uvedených ' v tabulce 1.
Tabulka 1
Účinek nukleosidních analogu na množeni virů na tkáňových kulturách pri koncentraci CTo
Sloučenina
Herpes simpl.1
Adeno2
Kmeny viru
Rubeola3
Influenza4
A 4—I—I h B Η—I—I—- c o
D 0
Zkratky:
A = (E)-5-(2-bromvinyl)ůridin
B = (E)-5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin
C = 5-jod-2‘-deoxyuridin
D = 5-jod-2‘-deoxycytidin
4—|—j-J = pozoruhodná inhibice množení 0 — neúčinný — = nezkoušeno = typ 1 na HeLa tkáňové kultuře = typ 5 na Hep-2 tkáňové kultuře = Judith kmen v Rk-13 tkáňové kultuře = AO PR8 kmen v chorioallantois-membránové kultuře
Bylo zjištěno, že (E )-5-( 2-bromvinyl)uridin
Tabulka 2
Inhibiční účinek nukleosidních analogů na
00
00
- —0
- —0 je velmi účinný při inhibici množení virů Herpes simplex typ 1. Na tkáňové kultuře obsahující (E)-5-(2-bromvinyl)uridin v koncentraci CT0 byl počet virů, měřeno· v TCIDso (virová koncentrace ničící 50 % buněk tkáňové kultury), značně snížen ve srovnání s podobnými hodnotami získanými v kontrolních zkumavkách bez účinné látky. Rozdíl logaritmu virového titru se může považovat za objektivní indikátor rychlosti inhibice virového množení. Výsledky několika pokusů, obsahujících také srovnávací údaje (E)-5-(2-bromviny.l )uridinu a (E)-5-(2-brcmvinyl)-2‘-deoxyuridinu, jsou uvedeny v tabulce 2.
množení viru
Zkoušený virus: typ 1 Herpes symplex
Tkáňová kultura: HeLa (Eaglův roztok* připravený ze standardního Eaglova roztoku obsahujícího 2 % telecího séra)
Výsledky zkoušek několika jednotlivých pokusů:
| Kontrola | Slouč. A | Alog | Kontrola | Slouč. B | Alog |
| log TCIDso | log TCIDso | TCIDso | log TCIDso | log TCID50 | TCIDso |
| 6,0 | 2,77 | 3,23 | 5,83 | 2,5 | 3,33 |
| 5,83 | 2,5 | 3,33 | 5,5 | 1,66 | 3,84 |
| 5,75 | 2,5 | 3,25 | 6,0 | 2,22 | 3,78 |
| 6,0 | 3,0 | 3,0 | 5,83 | 2,66 | 3,17 |
| 5,66 | 2,5 | 3,16 | |||
| 6,0 | 3,0 | 3,0 | |||
| 5,5 | 3,17 | 3,17 | |||
| Průměr; | |||||
| 5,82 | 2,66 | 3,16 | 5,79 | 2,26 | 3,53 |
Zkratky:
Slouč. A = (E )-5-( 2-bromvinyl Juridin
Slouč. B = (E )-5-( 2-bromvínyl)-2‘-deoxyuridin
TCID50 = Koncentrace viru ničící 50 % tkáňové kultury *H. Eagle: Metabolismus aminokyselin v tkáňové kultuře savců, Sciene 130, 432 (1959) (E )-5-( 2-bromvinyl )uridin a (E )-5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin projevuje podobný antivirální účinek (úchylka mezí rozdílem log TCID50 3,16 a 3,53 je nepatrná).
Ve srovnání s biologickým účinkem dalších antivirálních sloučenin nukleosidní-ho typu popsaných v literatuře je (E)-5-(2-bromvínyl)uridin méně toxický při pokusech prováděných na tkáňové kultuře, stejně jako u porovnávacích testů s (E)-5-(2-bromvinyl ) -2‘-deoxyuridinem.
Tabulka 3
Cytotoxicita nukleosidních analogů přikoncentraci CTo a CT50 v různých tkáňových kulturách při log ^g/ml
Slou- Kultury viru čenina HeLa RK-13 BHK-21 Věro
CT50 CTo CT50 CTO CT50 CTq CTso CTo
| A | 2,6 | 2,0 | 2,7 |
| B | 2,4 | 1,6 | 2,9 |
| C | 1,3 | -1,4 | 1,9 |
| D | 0,9 | —2,0 |
| 1,6 | 2,7 | 2,1 | 2,6 | 2,0 |
| 1,3 | 2,9 | 2,5 | 2,5 | 1,6 |
| 0,7 | 0,8 | -1,0 | 1,6 | -1,5 |
Zkratky:
A = (E )-5-( 2-bromvinyl )uridin
B = (E )-5-( 2-bromvinyl )-2‘-deoxyuridin
C = 5-jod-2‘-deoxyuridin
D - 5-jod-2‘-deoxycitidin
Při testech prováděných v HeLa tkáňových kulturách projevuje (E)-5-(2-bromvmyl)uri din terapeutický index 101·8 = 63 oproti viru Herpes simplex typ 1 ve srovnání s kontrolním stanovením projevujícím 50% inhibici.
Příznivá tkáňová toxicita (E)-5-(2-bromvinyl )uridinu byla také potvrzena v průběhu jednoduché zkoušky toxicity u myší (LD50).
Tabulka 4
Akutní toxicita (E)-5-(2-bromvmyl)uridinu u myší
Rozpouštědlo: 20% vodný roztok dimethylsulfoxidu
Aplikace Akutní toxicita po jednotlivé dávce (měřeno po 24 hodinách) Dávka Počet mrtvých / léčených zvířat mg/kg A B
| i. v. | 300* | 0,5 |
| i. p. | 1000** | 4/5 |
| 750 | 0/5 | |
| 500 | 0/5 | |
| per os | 1000** | 0/5 |
| 1500** | 0/5 |
Zkratky:
A = (E )-5-( 2-bromvinyl )uridin
Β = (E )-5-( 2-bromvinyl )-2‘-deoxyuridin (srovnávací látka) * i. v. zkouška byla omezena následkem špatné rozpustnosti sloučeniny ve vodě ** vodná suspense sloučeniny byla použita při aplikaci polyoxy-ethylensorbitmonooleátu (Tween 80) a karboxymethylcelulózy
1,5
5/5
2/5
0/5
0/5 0/5
Na základě předběžných zkoušek jsou injekce, masti a tablety obsahující (E )-5-(2-bromvinyl juridin jako účinnou složku a připravené známými metodami vhodné pro specifické lokální a také pro systemické léčení infekcí vyvolaných virem Herpes simplex typ 1 u lidí.
Vynález bude objasněn v následujících příkladech:
Příklad 1
2‘,3‘,5‘-Tri-O-bezoyl-(E)-5-(2-bromvinyl) uridin (VI, Ri = benzoyl)
56,0 g (0,095 M) 2‘,3‘,5‘-trl-O-benzoyl-5-ethyluridlnu se rozpustí při mírném zahřívání ve 400 ml bezvodého dichlormethanu. Zahřívání se přeruší a během 20 až 25 minut pod proudem dusíku při ozařování ultrafialovým zářením se přidá 34,15 g (11 ml) bromu. Po přidání bromu se ozařování ultrafialovým zářením zastaví a reakční směs se zahřívá 30 až 40 minut pod zpětným chladičem v silném proudu dusíku. Potom se odstraní za sníženého tlaku rozpouštědlo a vytvořený bromovodík. Zbylý světle žlutý sirup se vloží do 20 ml bezvodého dichlormethanu a opět se odpařuje. Zbytek se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethylacetátu, po kapkách při stálém míchání se přidá 15 ml triethylaminu, vytvořený triethylaminhydrobromid se filtruje, potom se promyje 2X 20 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové promývací tekutiny se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek je 63,0 g pevné pěny, výtěžek 100 %. Tento produkt se může případně přímo deacylovat. Pěna se může převést na bílé krystaly, t. t. 160 až 170 °C, roztíráním v ethanolu.
;2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-5-ethyluridin, použitý jako výchozí látka, se může připravit podle následujícího reakčního postupu.
a. 2,4-Bis- (O-trimethylsilyl) -5-ethyluracil (П) g (0,285 mM) ethyluracilu (I), sušeného před reakcí ve vakuu při 150 °C, se míchá s 80 ml (0,50 M) 1,1,1,3,3,3->hexamethyldisilasanu, a zahřívá se 24 hodiny pod zpětným chladičem za bezvodých podmínek. Vytvořený čirý roztok se odpaří za atmosférického tlaku. Zbytek je lepkavý sirup, který se destiluje za sníženého tlaku. T. v. 134 °C (1733 Pa). Výtěžek 78,95 g (97 %).
b. l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribosa (ΙΠ) g (0,4 M) D-iribosy se rozpustí v 1280 mililitrech bezvodého methanolu, a přidá se 34 ml methanolu nasyceného plynným bezvodým chlorovodíkem (11,2 %). Reakční směs se nechá 20 hodin při teplotě míst nosti za bezvodých podmínek, potom se neutralizuje 120 ml pyridinu, a odpaří se za sníženého tlaku při 30 až 40 °C. Znovu se odpaří a potom se přidá dalších 120 ml .pyridinu. Výsledný viskózní, světležlutý sirup se rozpustí ve směsi 304 ml pyridinu a 320 mililitrů chloroformu, za chlazení ledem se přidá 233,8 ml čerstvě destilovaného benzoylchloridu a nechá se stát pres noc v ledničce. Další den se zruší přebytek benzoylchloridu nalitím reakční směsi na led a vodná vrstva organického rozpouštědla se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 2krát 160 mililitry chloroformu, spojené chloroformové extrakty se promyjí 200 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu při 30 až 40 °C.
Znovu se odpařuje a přidá se 100 ml toluenu. Zbylý červený olej, získaný následujícím odstraněním posledních stop organického rozpouštědla, se rozpustí ve směsi 96 ml ledové kyseliny octové a 224 ml acetanhydridu, potom se přidá к roztoku během dvou až tří hodin za chlazení ledem a intenzivního míchání 32 ml 95 až 97% kyseliny sírové a směs se nechá přes noc v ledničce. Následující den se nalije roztok na led, a z vytvořených olejovitých krystalů se odstraní voda. Krystaly se rozmíchají s 500 ml vody, voda se opět dekantuje, krystaly se rozmíchají s 200 ml 50 až 80% vodného methanolu a filtruje se. Surový produkt se překrystaluje z 2,5 1 methanolu. Výtěžek: 128,5 g (60,0 %) l-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribosy, t. t. 131 °C.
c. 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-5-ethyluridin (TV)
48,1 g (0,095 M) l-O-acetyl-2,3,5-tiri-O-benzoyl-D-ribosy (III) se rozpustí v 1690 ml dichlormethanu a za stálého míchání se přidá směs 33,7 g (0,118 M) 2,4-b.is(O-trimethylsilyl)-5-ethyluracilu (II) a 14 ml chloridu cíničitého ve 1.10 ml dichlormethanu. Dále se míchá 2 až 3 hodiny, reakční směs se nechá stát 24 hodiny při teplotě místnosti, potom se extrahuje 2300 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, organická vrstva se oddělí a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek, bílá krystalická látka, se překrystaluje z 250 ml ethanolu.
Výtěžek: 53,5 g (95 %) 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-5-ethyluridinu (IV), t. t. 155 až 156°C.
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny obecného vzorce VI.
| Příklad číslo | Produkt | T. t. °C |
| 2 | 2<,3,,5^Π-Ο-80(^1ι(Ε)- -5- (2-bromvinyl [uridin | 145,5 |
| 3 | 2‘,3‘,5‘-tri-O-( p-chlorbenzoyl )- - (E) -5- (2-bromvmyl )-uridin | 187 — 188 |
| 4 | 2‘,3‘,5‘-tri-0-oktanoyl- (E) -5- ( 2-bromvÍny i ) uridin | t. v.: 98 — 105/133,3 Pa |
| 5 | 2‘,3‘,5‘-tri-O- (p-methylhenzoy]) - (E) -5- (2-broimvny i ) uridin | 209 |
Výchozí látky .použité v příkladech 2, 3, 4, 5 se -připraví stejně jako 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-5-ethyluridin (viz příklad 1).
Pukl ad 6 (E) -5-(2-bromvinyl]-urldin (VI, Ri =H)
65,5 g (0,11 M) 2‘,3‘,5‘-tr--O-benzoyl-(E)-5-(2-b.romvinyljuridlnu (surový produkt příkladu 1) se deacyluje směsí 25θ ml 0,5 N inethylátu sodného a 250 ml bezvodého methamolu, -reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Případně vytvořená sraženina se odstraní filtrací. pH čirého roztoku se upraví ionexovou pryskyřicí (Dowex 50 H+j na 5 až 6, pryskyřice se -odfiltruje a promyje se 2X 100 ml methanolu. Spojené -met^am^lové -roztoky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu a benzenu a znovu se odpaří. Zpracováním zbytku s . etherem se získá 33 g surového produktu, který -se překrystaluje nejprve z vody, po-tom z ethanolu. Výtěžek: 28 gramů (71,7 %) (E)-5-(-2-broInvinyl]ιurldinu (VI, Ri = H), 11 165 až 167 °C.
Claims (5)
1. Způsob přípravy (Е]-5-(2-Ьгошшу1 )uridin a jeho derivátů obecného vzorce Ví vynalezu vyznačený tím, že se brómuje 2‘,3‘,5‘-tri-O-acyl-5-ethylu(rldln obecného vzorce VI
RyO ORy (VI) kde
Rl značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, bezoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou v para-poloze buď alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -nebo atomem halogenu, (IV) kde význam R je identický s významem Ri s výjimkou atomu vodíku, bromem, výsledná dibromsloučenina obecného vzorce V kde (V) význam R je identický s významem Ri s výjimkou atom vodíku, se dehydrohalogenuje a potom se případně deacyluje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se bromace provádí v halogenovaném rozpouštědle, jako diichlormethanu, dichlorethanu nebo chloridu uhličitém za přítomnosti ultrafialového záření.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že se dehydrohalogenace dibromderivátů obecného vzorce V provádí terciární bází, s výhodou triethylaminem.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se dehydrohalogenace provádí v ethylacetátu nebo chlorovaném rozpouštědle, účelně diCihlormethanu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se případná deacylace konečného produktu provádí СЬ4 alkoholátem alkalického kovu v Ci_4 alkanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812571A HU183567B (en) | 1981-09-07 | 1981-09-07 | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228939B2 true CS228939B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=10960052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS826394A CS228939B2 (en) | 1981-09-07 | 1982-09-02 | Method of preparing /e/-5-/2-bromovinyl/uridine and derivatives thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4544740A (cs) |
| JP (1) | JPS5888398A (cs) |
| AT (1) | AT379815B (cs) |
| BE (1) | BE894294A (cs) |
| CA (1) | CA1207760A (cs) |
| CH (1) | CH653340A5 (cs) |
| CS (1) | CS228939B2 (cs) |
| DE (1) | DE3233198A1 (cs) |
| FR (1) | FR2513252A1 (cs) |
| GB (1) | GB2106107B (cs) |
| HU (1) | HU183567B (cs) |
| NL (1) | NL8203476A (cs) |
| PL (1) | PL137818B1 (cs) |
| SE (1) | SE8205056L (cs) |
| SU (1) | SU1240363A3 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| FI832884A7 (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoksiuridiini-johdannaiset, niiden valmistusmenetelmät ja käyttö farmaseuttisina aineina. |
| DE3377647D1 (de) * | 1982-09-17 | 1988-09-15 | Glaxo Group Ltd | 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives |
| US4658044A (en) * | 1983-09-16 | 1987-04-14 | Glaxo Group Limited | Intermediates for uracil derivatives |
| GB8517402D0 (en) * | 1985-07-10 | 1985-08-14 | Wellcome Found | Treatment of viral infections |
| GB8912972D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5446031A (en) * | 1991-04-24 | 1995-08-29 | Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha | 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives |
| DE102006037786A1 (de) | 2006-08-11 | 2008-03-20 | Resprotect Gmbh | Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung |
| CN104667279B (zh) | 2008-03-03 | 2018-10-26 | 托斯克公司 | 减少毒性的甲氨蝶呤佐剂及其使用方法 |
| US11446303B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-09-20 | Tosk, Inc. | Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| US4247544A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-27 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted uracil nucleosides |
| GB2060604B (en) * | 1979-10-03 | 1983-11-23 | Univ Birmingham And Stichting | E15-(2-halogenovinyl)-2'-deoxycytidines |
| JPS5687599A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | E 55 22halogenovinyl arabinofuranosyluracil and its preparation |
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| EP0060099A1 (en) * | 1981-03-11 | 1982-09-15 | Beecham Group Plc | Antiviral agents, their preparation and use |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1981
- 1981-09-07 HU HU812571A patent/HU183567B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-02 CS CS826394A patent/CS228939B2/cs unknown
- 1982-09-03 BE BE1/10586A patent/BE894294A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 PL PL1982238159A patent/PL137818B1/pl unknown
- 1982-09-06 SE SE8205056A patent/SE8205056L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-09-06 CH CH5283/82A patent/CH653340A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 FR FR8215107A patent/FR2513252A1/fr active Granted
- 1982-09-07 GB GB08225488A patent/GB2106107B/en not_active Expired
- 1982-09-07 JP JP57154750A patent/JPS5888398A/ja active Pending
- 1982-09-07 SU SU823491621A patent/SU1240363A3/ru active
- 1982-09-07 CA CA000410918A patent/CA1207760A/en not_active Expired
- 1982-09-07 AT AT0333882A patent/AT379815B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 US US06/415,424 patent/US4544740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-07 NL NL8203476A patent/NL8203476A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-09-07 DE DE19823233198 patent/DE3233198A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1240363A3 (ru) | 1986-06-23 |
| NL8203476A (nl) | 1983-04-05 |
| BE894294A (fr) | 1983-03-03 |
| SE8205056L (sv) | 1983-03-08 |
| PL238159A1 (en) | 1984-02-13 |
| CH653340A5 (de) | 1985-12-31 |
| HU183567B (en) | 1984-05-28 |
| ATA333882A (de) | 1985-07-15 |
| AT379815B (de) | 1986-03-10 |
| DE3233198A1 (de) | 1983-03-17 |
| CA1207760A (en) | 1986-07-15 |
| FR2513252A1 (fr) | 1983-03-25 |
| GB2106107B (en) | 1985-06-12 |
| SE8205056D0 (sv) | 1982-09-06 |
| US4544740A (en) | 1985-10-01 |
| FR2513252B1 (cs) | 1985-02-15 |
| JPS5888398A (ja) | 1983-05-26 |
| PL137818B1 (en) | 1986-07-31 |
| GB2106107A (en) | 1983-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| HU199867B (en) | Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides | |
| EP0217580A2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| SK95193A3 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| PT88930B (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos de nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH01249797A (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| CZ278366B6 (en) | Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH0794453B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| CS228939B2 (en) | Method of preparing /e/-5-/2-bromovinyl/uridine and derivatives thereof | |
| HU201090B (en) | Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5215971A (en) | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides | |
| US4659698A (en) | Pharmaceutical compositions based on xylosides and lyxosides of purine and pyrimidine bases used in a method of treating viruses | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| FI91763B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2',3'-dideoksi-3'-fluoripyrimidiini- tai -puriininukleosidin valmistamiseksi | |
| US5157114A (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine | |
| Kumar et al. | Synthesis and antiviral and cytotoxic activity of iodohydrin and iodomethoxy derivatives of 5-vinyl-2'-deoxyuridines, 2'-fluoro-2'-deoxyuridine, and uridine | |
| Rosowsky et al. | Nucleosides. 1. 9-(3'-Alkyl-3'-deoxy-. beta.-D-ribofuranosyl) adenines as lipophilic analogs of cordycepin. Synthesis and preliminary biological studies | |
| Valiaeva et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy) propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication | |
| US4629729A (en) | Endowed with anti-viral activity 2-alkylamino-4,6-dihalo pyrimidines | |
| US5198539A (en) | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine | |
| Singh et al. | Synthesis, structure–activity relationship and antiviral activity of 3′-N, N-dimethylamino-2′, 3′-dideoxythymidine and its prodrugs | |
| GB2211185A (en) | Uridine derivatives and antiviral agents containing them | |
| JPH03503050A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのピリミジンおよびプリン１，２‐ブタジエン‐４‐オール | |
| Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
| TWI293306B (en) | Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |