PL137818B1 - Process for preparing novel /e/-5-/2-bromovinyl/-uridine and its derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej (E)-5^(2Hbromowinylo)-furydyny i jej pochodnych o wzorze 1, w któryin R1 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe benzoilowa ewentualnie pod¬ stawiona w pozycji para grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca. iWiadomo, ze 2'^dezoksynukleozydy 5-podstawio- nego uracylu wykazuja, zarówno ki vitro jak i in vivo, znaczna aktywnosc przeciwwirusowa.[Meth. and Find. Exiptl. Glin. Pharmacol. 2, 253 .(1080)]. Ze znanych nukleozydów (E)-5-i(2-bromo- wmyloj-uracylo^^dezoksynukleozyd posiada zna¬ czna sile dzialania przeciwopryszczkowego (aktyw¬ nosc przeciw szczepom wirusa Herpes sinnplex virus [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76i, (6) 2046 (1970)].Wiadomo równiez, ze w grupie pirymidynoniu- kleozydów podstawionych nizsza grupa alkilowa w pozycji 5, tylko dezoklsyryfbonukleozydy wy¬ kazuja aktywnosc przeciwwirusowa, natomiast od¬ powiednie rybonukleozydy pozostaja prawie nie¬ aktywne [Ohem. Fhaffim. Buli. lfy 201 (197(0)].Nieoczekiwanie stwierdzono, ze rybonukleozyd zasadowego (E)-5-i(2jbromowiinylo)-uracylu, wytwa¬ rzany zamiast 2'-dezoksyrybon|ukleozyd'u, ma po¬ dobnie wysoka sile dzialania przeciwwirusowego, bedac równoczesnie miniej toksyczny.Stwierdzono ponadto, ze nowy nuk^ozyd, czy¬ li (E)-6-(2^(bromowinyio)Hurydyne i jej pochodne o wzorze 1, mozna wytwarzac korzystnie przez bromowanie 2',3'5'^trój-0-acylo-5-etylourydyny o wizorze 5, w którym R jest takie samo jak Ri, z wyjatkiem atomiu wodoru, odehilorowcowodoro- 5 wanie otrzymanegc* dwiubromozwiajzku o wzorze 6 a nastepnie przez ewentualne odacylowanie go.Pochodne urydyny o wzorze 5 mozna korzystnie otrzymac z 5-etylouracylu o wzorze 2 przez po¬ srednie zwiazki o wzorach 3 i 4, stosujac kolej- 10 ne, wysokowydajne etapy syntezy. Reakcje te i- lustruje schemat na rysunku.Zgodnie z wynalazkiem (E)H5-i(2-bromowinylo)- -urydyne i jej pochodnei o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 15 1—8 atomach wegla lub grupe benzoilowa ewen¬ tualnie podstawiona w pozycji para gruipa al¬ kilowa o 1\—4 atomach wegla lub atomem chlo¬ rowca, wytwarza sie przez bromowanie bromem 2',3',5'-trój-0-acylo-5-etylourydyny o wzorze 5, w 20 którym R oznacza grupe alkanoilowa o 1—6 ato¬ mach wegla lub grupe benzoilowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca, odl- chlorowcowodorowanie otrzymanej dwubromopo- 25 chodnej o wzorze 6, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, i ewentualnie jej odacylowa¬ nie.Zgodnie z korzystna realizacja sposobu wedlug wynalazku 1 mol 2/,3',5'-trój4)'-acylo-i5-etylourydy- 30 ny o wizorze 5,, korzystnie rozpuszczonej w chlo- 137 818137 rowcowanym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlo- rometan, dwuchloroetan lufo czterochlorek wegla, bromuje sie w obecnosci swiatla nadfioletowego 2,(5 molem bromu,, ewentualnie oddziela, .sie otrzy¬ mana dwubromopochodna o wzorze 6, która odr- chlorowcowodorowuje sie nastepnie w obecnosci nadmiaru Itrzecirzedowej zasady, korzystnie trój- etyloamiiny, w chlorowcowanym rozipuiszczalniku lub w octanie etylu, i wreszcie ewentualnie odacy- lowuije.sie otrzymana pochodna nizszym alkoholem metalu alkalicznego w nizszym alkoholu.Dzialanie przeciwwirusowe zwiazków o wzo¬ rze li wytwarzanych sposobem wedlug wynataku wykazano poslugujac sie jako przykladem zwiaz¬ kiem (E)-5-(2-foro!mowinylo)- tywnosci przeciwwirusowej prowadzono zgodnie z nastepujacymi informacjami: zgodnie z danymi zawartymi w literaturze, u- waza sie, ze wiekszosc nukleozydowych analo¬ gów przeciwwirusowych wykazuje swoja „sile dzialania przeciwwiru5owego,, przez zaklócanie funkcjonowania komórki gospodarza, w wyniku czego przestaje ona wspomagac wewnatrzkomór¬ kowe rozmnazanie sie wirusa, wiadomo bowiem, ze rozmnazanie wirusa wymaga dobrze funkcjo¬ nujacej komórki gospodarza.Opracowano metode badania aktywnosci prze- ciwbakteryjnej róznych leków w roztworze, któ¬ ra nadaje sie do dokladnego, czulego i obiektyw¬ nego oceniania aktywnosci leku wobec komórek i tkanek zarówno zwierzat cieplokrwistych jak i ludzi (Toxicology 16, 59 (11980)). Metoda ta na¬ daje sie równiez do wyliczania z wyników ba¬ dania najwyzszego stezenia badanego leku w sro¬ dowisku hodowanej tkanki, które jeszcze nie u- szkadza tej tkanki (CT0). Aktywnosc przeciwwi- rusowa leku uwaza sie za wiruso-specyficzna, czyli szczególnie odpowiednia do celów terapeu¬ tycznych, jezeli moze ona hamowac rozmnazanie wirusa w tkance w stezeniach CT© lub nizszych niz CT0, a zatem ze ma niska ostra toksycznosc w stosunku do zwierzat cieplokrwistych i ludzi.Ntiska toksycznosc jest szczególnie korzystna w przypadku zwiazków, które sa przeznaczone do stosowania jako leki przeciwwirusowe.(Niestety zadne podobne dane o toksycznosci (CT0) nie zostaly opublikowane w literaturze do¬ tyczacej leków okreslanych jako „przeciwwiruso¬ we" albo tez badania prowadzono przy wyzszych stezeniach niz CT©, a stosowane roztwory uzna¬ no za wykazujace „sile dzialania przeciwwiruso- wego". Porównujac sile dzialania przeciwwiru- sowego (E)-5-<2^bromowinylo-urydyny i znanej (E^M^-foromowinyloJ^-dezoksjrurydyny (Tetrahe- dron Letters nr 45, 44115 (1979)) stwierdzono, ze oba te zwiazki wykazuja znaczne dzialanie prze¬ ciwwirusowe in vitro, nawet przy tak niskich stezeniach jak CT0, bez uszkadzania komórek lub tkanek uzywanych do hodowli. Jednak nieoczeki¬ wanie (E)-5-{24rowinylo)-urydyna wykazala zna¬ cznie nizsza toksycznosc niz pochodna dezoksy.Dzialanie przeciwwirusowe zwiazków potwierdzo¬ no wynikami badania, które zestawiono w tabli¬ cy 1. 818 4 (Tablica 1 Dzialanie analogów nukleozydowych na rozmna¬ zanie wirusa w hodowlach komórkowych przy stezeniach CTo Zwiazek A B € D i He/rpes simp] + +.+ + + +H- + 0 0 Szczepy wirusa -,1 Adeno2 Rubeola8 0 0 0 0 — — — — Influen¬ za4 0 0 0 0 Skróty: A = /E/^5-i/ia-bromowinylo B = /EZ-iSMyia-bromowinylo/^-dezoksyurydyna 20 C = S-dodo-^-dezoksyurydyna D = 7-jodo-2'-dezoklsycytydyna + +.++ = znaczne hamowanie rozmnazania 0 = nieaktywny — = nie badany 1 = typ 1 w hodowli komórek HeLa 23 2 = ityp 5 w hodowli komórek Hep-2 3 = szczep Judfth w hodowli komórek Rk-113 4 '= szczep wirusa grupy typu AO PR8 w hodo¬ wli na blonie chorioomoczniowej Stwierdzono, ze /E/-i5-(^2-bromowinylo./-airydyna 30 jest bardzo aktywna w hamowaniu rozmnazania wirusa typu 1 herpes simiplex. W hodowlach tkan¬ kowych zawierajacych /E/J5-l/2-bromowinylo/-ury- dyne w stezeniu CT0 liczba wirusów, mierzo¬ na wartoscia TCID60 (stezenie wirusów niszcza- 35 ce 50°/o kultury tkankowej), bylo znacznie obni¬ zone w porównaniu z podobnymi wartosciami wy¬ znaczonymi w probówkach kontrolnych do ba¬ dan, pozbawionych skladnika aktywnego. Róznica logarytmów mian wirusa moze byc uwazana za 40 obiektywny wskaznik szybkosci hamowania roz¬ mnazania wirusa. Wyniki badan obejmujacych kilka doswiadczen, w tym równiez dane porów¬ nawcze dla obu zwiazków /E/-5-tf2'-bxomowinylo/- ^urydyny i /E/-i5-i/2-ibromowinylo/n2/-diezoksyurydy- ny, zestawiono w tablicy 2.Zarówno (E)-5-(2^bromowiinylo)-airydyna jak i i(E)-6-<2-foromowinylo)-2/-dezoksyurydyna wykazuja podobne dzialanie przeciwwirusowe (odchylenie 50 pomiedzy róznicami log TCID50 3,W i 3,53 jest raczej- nieznaczne).W porównaniu do dzialania biologicznego in¬ nych typów przeciwwirusowych zwiazków nukleo¬ zydowych opisanych w literaturze (EH5-<(i2-bromo- 55 winyloj-urydyna jest jak dowiedziono, mniej to¬ ksyczna w doswiadczeniach prowadzonych w ho¬ dowlach komórkowych, podobnie jak w badaniach porównawczych prowadzonych z (EH5-<2-bromowi- nyloJ-^-dezoksyurydyna. 60 W badaniach .prowadzonych na hodowli komó¬ rek HeLa /E^5-/2-ibromowinylo/-urydyna wyka¬ zala wskaznik terapeutyczny W'8 = 63 przeciw wirusowi typu 1 Herpee simplex w porównaniu do wyników kontrolnych odpowiadajacych 50°/o « hamowania.137 818 1 6 Tablica 2 Hamujacy wplyw analogów nukleozydowych na rozmnazanie wirusa. Badany wirus: Typ 1 herpes sim)plex. Hodowla komórek: HeLa (roztwór Eagle'a, otrzymany ze standardowego roztworu Earle'a, zawierajacego 2% surowicy cielecej) Wyniki badan uzyskane w kilku pojedynczych doswiadczeniach: Kontrola Zwiazek A A log . Kontrola ZwiaizekB A log logTCID50 logTCID50 TCID50 ;logTCID60 logTCIDfi0 TCIDM '5,5 6,0 5,83 5,7-5 6,0 5,6© 6,0 2,77 2,5 2,5 3,0 2J5 3,0 3,23 3,33 3,25 3,01 3,16 3,0 (5^3 5,5 6,0 5j80 2£ 1,66 2,22 2,66 3,39 3,94 3,70 3,17 2,33 3,17 srednio 15,82 2,66 3,116' S,70 2,2(6 3,53 Skróty: Zwdazek A = (E)-'5-(2Hbromowinyilo)-urydyna Zwiazek B = (E)-5-(2-ibromowmylo)-2'Hdezoksyurydyna TCID5q = stezenie wirusa niszczace 50% hodowli komórko wej * H. Eagle: Amino acid metabolism in mammalian celi cultures, Science 130, 4312 10050), Tablica 3 Cytotoksycznosc analogów nukleozydowych w ste¬ zeniach CT0 i CT50 w róznych hodowlach ko¬ mórkowych wyrazona w log ^ug/ml 1 A & C D HeLa CT50 CT0 Zfi 2,0 a,4 1,6 11,3 -a,4 0,9 —2,0 Szczepy wirusów RK-13 BHK-2a CT50 CT0 CT50 CT0 2T 2,9 1,9 M 2,7 2)1 il,3 8,9 I2,'5 0,7 0,8 —1,0' Vero CT50 CTq 2i,6 8,0 2,5 11,6 ¦1,6 —1,5- Skróty: OT0 = ujemny logarytm stezenia uszkadzajacego 0% komórek CT50 =¦ ujemny logarytm stezenia uszkadzajacego 500/o komórek A = /EZ-S-^-foromowinyloMirydyna B = /E/^5-/2r4bromowmylo/^'-dezoksyurydyna C = S-jodo^-dezoksyurydyna D = 5-jodo-2%dezoksycytydyna ICorzystna toksycznosc tkankowa /E/-5-/2-toromo- winyloMirydyny potwierdzono równiez w prostych {próbach toksycznosci przeprowadzonych na my¬ szach /LD50/. iNa podstawie przeprowadzonych prób wstrzy¬ kiwania, stosowania masci it tabletek zawieraja¬ cych jako substancje czynna (E)-5-(i2^bromow(iny- lo)-urydyne i otrzymanych metodami znanymi per se stwierdzono, ze sa odpowiednie zarówno do Tablica 4 35 Ostra toksycznosc /E/-5-/2Hbromowinylo/-urydyny na myszach Rozpuszczalnik: 20f% wodny roztwór dwumetylo- Bulfotlentou 45 •5 60 Droga podawania dozylnie potzajelitowo doustnie Ostra (toksycznosc pojedynczej (mierzona po 24 Dawka mig/kg 300* 1000** 7150- '500 1000** /1500** ipo podanliu dawki godzinach) Liczba zwierzat padlych/traktowanych ~^A B 0/5 4/5 0/3 •0/5 0/5 0/5 1/5 (5/5 121/35 0/5 0/5 <0/5 iSkróty: A = (E)H5-<2-ibromowinylo)^urydyna B '= (EJ-S-i^-toromowinyl^H^-dtezoksyurydyna (su¬ bstancja odniesienia) * = próbka dozylna byla ograniczona z powodu slabej rozipuszczallnosci zwiazku ** = stosowano wodna zawiesine zwiazku z do¬ datkiem jednooleinianu polioksyeityienosorbi- tolu (Tween 80) i karboksymetylocehrlozy.7 137 818 8 zewnetrznego jak i dosystemocznego leczenia u ludzi zakazen typem 1 Herpes siimplex wirus.(Wynalazek jest dokladniej zilustrowany w na¬ stepujacych przykladach: Przyklad I. 2^5'-Trój^-benzodloH(E)n5^(2- bromowinylo)-iuxydyna (wzór 1, R1 — benzoil) W 4010 imtt bezwodnego dwuchilorometanu roz-^ puszczono przy umiarkowanym ogrzewaniu 56,0 g {0,005 mola) 2/,3/,5/-tró}-0,-lbenzoilo-5-etylourydyny.Ogrzewanie przerwano i w ciagu 20<—25 minut dodano w strumieniu aizotu, stosujac naswietla¬ nie nadfioletem, 34J16 g (11 ma) bromu. Naswie¬ tlanie nadfioletem przerwano po zakonczeniu do¬ dawania bromu i mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna w silnym strumieniu azotu, w ciagu 30^40 minut. Nastep¬ nie zarówno rozpuszczalnik jak i wytworzony w reakcji bromowodór usunieto pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostaly blado zólty syrop rozpuszczo¬ no w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu i od¬ parowywanie powtórzono. Pozostalosc rozpuszczo¬ no w 200 ml bezwodnego octanu etylu, dodano kroplami podczas stalego mieszania 15 md trój- etyloamony i odsaczono powstaly bromowodorek trójetyloaminy a nastepnie osad przemyto dwu¬ krotnie 20 ml octanu etylu. Polaczone poplucz- ki octanu etylu odparowano pod obnizonym cis- nienfiem. Pozostalosc stanowila stala piana o wa¬ dze ©3,0 g, wydajnosc 100%. Produkt ten mozna ewentualnie bezposrednio odacy^wywac. Piane mo¬ zna przeksztalcic w biale krysztaly o tempera¬ turze topnienia 16O^170°C przez roztarcie z eta¬ nolem.Zwiazek wyjsciowy stosowany w tym przykla¬ dzie, 2',8/,5'-trój-0-benzoilo-5-etylourydyna, moze byc otrzymana wedlug nastepujacej reakcji. a. 2,4-Bis-<0-trójmetylosalilo-5-etylouracyl (wzór 3) 3-szesciometylodwu- silazanu zmieszano 40 g (0,2*85 mmola) etyloura- cylu (wfeóir 2), uprzednio wysuszonego w tempe¬ raturze 1'50^C pod obnizonym cisnieniem i ca¬ losc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, w warunkach bezwodnych, pod cisnieniem atmosferycznym. Otrzymany przezroczysty roztwór odparowano pod cisnieniem atmosferycznym. Po¬ zostalosc stanowil kleisty syrop, który przedesty¬ lowano pod obnizonym cisnieniem. Wydajnosc pro¬ duktu o temperaturze wrzenia K34aC (ir733 Pa), wynosila 78,95 g (97*/©). b. lMKAcetyio-2,3,5^rój-0-beraoilo^DHryboza (wzór 4 W 1280 ml bezwodnego metanolu rozpuszczono 00 g (0,4 mola) D-rybozy i dodano 34 ml metano¬ lu nasyconego bezwodnym, gazowym chlorowo¬ dorem 01i,2P/*). Mieszanine reakcyjna pozostawio¬ no na 20 godzin w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych, nastepnie zobojetniano 120 ml pirydyny i odparowano pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30—40oC. Odparowy¬ wanie powtórzono po nastepnym dodaniu dalszej porcji. 1BD ml pirydyny. Otrzymany lepki, lefldko zólty syrop rozpuszczono w mieszaninie 304 ml pirydyny i 320 mli chloroformu, dodano podczas chlodzenia lodem 233,8 md swiezo destylowanego chlorku benzoddu i pozostawiono na noc w skrzy¬ ni z lodem.Nastepnego dnia rozlozono nadmiar chlorku ben¬ zoilu przez wylanie mieszaniny reakcyjnej na lód 5 i oddzielenie warstwy wodnej od warstwy orga¬ nicznego rozpuszczalnika. Faze wodna dwukrot¬ nie ekstrahowano 160 ml chloroformu, polaczone wyciagi chloroformowe przemyto 200 mli wody, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odpa- 10 rowano pod obnizonym cisnieniem w temperatu¬ rze 30<—40i°€. Odparowanie powtórzono po doda¬ niu 100 xiii toluenu. Pozostaly czerwony olej o- trzymany po usunieciu ostatnich sladów rozpu¬ szczalnika organicznego rozpuszczono w miesza- w ninie 96 ml lodowatego kwasu octowego i 224 ml bezwodnika octowego, nastepnie w ciagu 2—3 go¬ dzin, podczas chlodzenie lodem i intensywnego mieslzania, dodano do roztworu 32 ml 95^97% kwasu siarkowego i calosc pozostawiono na noc w w lodówce.Nastepnego dnia roztwór wylano na lód i znad wytworzonych oleistych krysztalów zdekantowano wode. Krysztaly zmieszano z 500 ml wody, wode ponownie zdekantowano, a krysztaly zmieszano z *5 200 ml 50—80tyt wodnego metanolu i odsaczono.Surowy produfldt rekrystalrzowano z 2,5 1 meta¬ nolu. Wydajnosc l-0-acetylo-2,3,5-trój^04)enzoilo-D- -ryibozy o temperaturze topnienia 131°C wynosila 128,5 g (60»/o). 30 c. 2'X5'-Trój-0^benzoilo-5-etylourydyna (wzór 5) W 1690 mil dwuchlorometanu rozpuszczono 48,1 g (0,095 mola) 1^0-acetylo-2^,5-trój-0t-benzoolo-D-ry- bozy (wzór 4) i przy ciaglym mieszaniu dodano mieszanine 33/7 g (0,lli8 mola) 24-bis-(04rójme- w tylosililo)-5-etylouracylu (wzór 3) i 14 ml chlor¬ ku cyny czterowartosciowej w 110 ml dwuchloro¬ metanu. Po 2—3 godzinach mieszania pozostawio¬ no mieszanine na 24 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie ekstrahowano 2300 ml na- 40 syconego, wodnego roztworu wodoroweglanu pota¬ su, a oddzielona warstwe organiczna odparowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc, bialy ma¬ terial krystaliczny, rekrystalizowano z 250 ml eta¬ nolu. Wydajnosc 2/,3/l5/^trój-0^benzoilo-5-etyloury- « dyny (wzór 5) o temperaturze topnienia 15i5»—156°C wynosila 53,5 g (96°/o). Stosujac postepowanie opi¬ sane w przykladzie I otrzymano nastepujace zwia¬ zki o wzorze 1: Numer przy¬ kladu II III IV V Pro duk t 2/j3/,5,-trój-0-acetylo-(EK5- -<2-ibromowinylo)-urydyna 2',3^5'-trój-O-dp-chloroben- zoilo)-(E)-5H(2^bromowiny- lo)-urydyna 2',3',5'-trój-0-oktanoilo-{E)- -5-<2Hbromowinylo)-ury dy- ma ^^^S^ój-OnCpHnietyloben- zoOoM'E)-5^2-bromowiny- lo)-urydyna Temperatura topnienia luib wrzenia pC /145,5 187—188 98h-105 133,3 Pa (2099 137 818 10 zwiazki wyjsciowe uzywane w przykladach II, III, IV i V wytwarzano podobnie jak 2f,tffi'-faój- -OMbenizoi'lo-15-etylourydyne (przyklad I).Przyklad VI. (E)^5n(2-Bromowinylo)-urydyna (wzór 1, R1 = H) i 65J5 g (0,11 mola) 2/,3/,5/-Tr6j-0-benzoilo^(E)-5- ^bromowinylo)-urydyny (surowego produktu ó- trzymamegio w przykladzie I) odacylowywano mie¬ szanina 250 ml 0,5 N metanolu sodu i 250 ml bezwodnego metanolu przez mieszanie reagentów 3 godziny w temperaturze pokojowej. Ewentual¬ ny osad wytworzony podczas realtócji usuwano przez odsaczenie. Wartosc pH przezroczystego roz¬ tworu doprowadzono do 5—6 zywica jonowymien¬ na Dowex 50 H+, zywice odsaczono i dwukrot¬ nie przemyto 100 ml metanolu. Polaczone roztwo¬ ry metanolowe odiparowano pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszczono w etanolu i benzenie i odparowanie powtórzono. Obróbka po¬ zostalosci eterem daje 33 g surowego produktu, który rekrystaldzowano najipierw z wody a na¬ stepnie z etanolu. Wydajnosc (EH5-(2-bromowiny- loMirydyny (wzór 1, R1 = H) o temfperatuirze topnienia l$5^1©7aC wynosi 28 g (71,Wo).IZastrzezenia (patentowe ii. Sposób wytwarzania nowej (E)-5-<2-lbromowi- nyloj-urydiymy i jej pochodnych o wzorze 1, w 10 15 20 25 którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkano- ilowa o 1—& atomach wegla lub gru(pe benzo- ilowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ato- mtem chlorowca, znamienny tym, ze 2(,3',5'-trój- -O^acyilo-B-etylourydyne o wzorze 5, w którym R ma takie samo znaczenie jak R1 z wyjatkiem atomu wodoru, bromulje sie bromem, otrzymany dwubromozwiazek o wzorze 6, w którym R ma takie samo znaczenie jak R1 z wyjatkiem atomu wodoru, odchlorowcowodorowuje sie a nastepnie ewentualnie odacylowuje sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanife prowadzi sie w chlorowcowanym rozpuszczalniku, korzystnie takim jak dwuchlo- rometan, dwucMoroetan lub czterochlorek wegla, w obecnosci swiatla nadfioletowego. 13. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze dwuforomopochodna o wzorze 6 odchlorowco¬ wodorowuje sie trzeciorzedowa zasada, korzystnie trójetyHoamina. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze odchlorowcowodorowanie prowadzi sde w octa¬ nie etylu lub w chlorowanym rozpuszczalniku, korzystnie w dwuchlorometanie. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt ewentualnie odacylowuje sie niziszym alkoholanem metalu alkalicznego w nizszym alkoholu.HN^p: cfar H Wzór 2 0 QSi(CH3)3 rCH3 (ChUSiO ftp0"*. «h^W Wzór 3 o R0 0R Wzór 4 Br HN^SCHrCH HITSCH-CH2 HKrScH-CH ,3 R0 0R R0 0R o.^. Wzór 5 Wzór 6 R'0 tfOOR1 Wzór 1 Schemat137 818 R10v° O Br HN-^S-CH-CH R10 OR1 Wzór! o HN^CH-CH H Wzór 2 OSi(CH3)3 N^CH2-CH3 ROY°^AC (CH^Si0 N rJ^r Wzór 3 Wzór 4 O O HN--\CH2-CH3 \ HN^ScH-CH O^N^ O^n^ Br ^r R0O ROi$ RO OR RO OR Wzór 5, Wzór 6 DN-3, zam. 359/86 Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia (patentowe ii. Sposób wytwarzania nowej (E)-5-<2-lbromowi- nyloj-urydiymy i jej pochodnych o wzorze 1, w 10 15 20 25 którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkano- ilowa o 1—& atomach wegla lub gru(pe benzo- ilowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ato- mtem chlorowca, znamienny tym, ze 2(,3',5'-trój- -O^acyilo-B-etylourydyne o wzorze 5, w którym R ma takie samo znaczenie jak R1 z wyjatkiem atomu wodoru, bromulje sie bromem, otrzymany dwubromozwiazek o wzorze 6, w którym R ma takie samo znaczenie jak R1 z wyjatkiem atomu wodoru, odchlorowcowodorowuje sie a nastepnie ewentualnie odacylowuje sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanife prowadzi sie w chlorowcowanym rozpuszczalniku, korzystnie takim jak dwuchlo- rometan, dwucMoroetan lub czterochlorek wegla, w obecnosci swiatla nadfioletowego. 13. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze dwuforomopochodna o wzorze 6 odchlorowco¬ wodorowuje sie trzeciorzedowa zasada, korzystnie trójetyHoamina. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze odchlorowcowodorowanie prowadzi sde w octa¬ nie etylu lub w chlorowanym rozpuszczalniku, korzystnie w dwuchlorometanie. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt ewentualnie odacylowuje sie niziszym alkoholanem metalu alkalicznego w nizszym alkoholu. HN^p: cfar H Wzór 2 0 QSi(CH3)3 rCH3 (ChUSiO ftp0"*. «h^W Wzór 3 o R0 0R Wzór 4 Br HN^SCHrCH HITSCH-CH2 HKrScH-CH ,3 R0 0R R0 0R o. ^. Wzór 5 Wzór 6 R'0 tfOOR1 Wzór 1 Schemat137 818 R10v° O Br HN-^S-CH-CH R10 OR1 Wzór! o HN^CH-CH H Wzór 2 OSi(CH3)3 N^CH2-CH3 ROY°^AC (CH^Si0 N rJ^r Wzór 3 Wzór 4 O O HN--\CH2-CH3 \ HN^ScH-CH O^N^ O^n^ Br ^r R0O ROi$ RO OR RO OR Wzór 5, Wzór 6 DN-3, zam. 359/86 Cena 100 zl PL