CH653340A5

CH653340A5 - (e)-5-(2-bromvinyl)-uridine und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH653340A5
Application number: CH5283/82A
Authority: CH
Inventors: Anna-Borbas Dr Szabolcs; Laszlo Dr Oetvoes; Janos Dr Sagi; Attila Dr Szemzoe; Maria-Kajtar Dr Peredy; Istvan Dr Horvath; Istvan Dr Koczka; Csilla Rethati; Pal Ivan; Ildiko-Lukacs Fritzsche; Janos Nagy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-09-07
Filing date: 1982-09-06
Publication date: 1985-12-31
Also published as: FR2513252B1; FR2513252A1; HU183567B; SE8205056L; DE3233198A1; BE894294A; GB2106107B; NL8203476A; SU1240363A3; AT379815B; SE8205056D0; PL137818B1; CA1207760A; US4544740A; GB2106107A; ATA333882A; JPS5888398A; PL238159A1; CS228939B2

Description

Die Erfindung betrifft (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

Nucleosiden zeigen insbesondere die 2'-Desoxynucleoside des (E)-5-(2-BromvinyI)-uraciIs eine beachtliche antiherpetische Wirkung (d.h. gegen Herpes simplex Viren) [Proc. Nati. Acad. Sei. USA vol. 76, 6, 2947 (1979)].

5 Aus der Literatur ist ferner bekannt, dass von den in 5-Stellung durch eine niedere Alkylkette substituierten Nucleosiden nur die Desoxyribonucleoside eine bedeutende antiherpetische Wirkung zeigen, während die entsprechenden Ribonu-cleoside beinahe wirkungslos sind [Chem. Pharm. Bull, 18,261 io (1970)].

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das Ribo-nucleosid des (E)-5-(2-Bromvinyl)-uracils eine ähnlich starke antiherpetische Wirkung aufweist wie das 2'-Desoxyribonucleo-sid, dabei aber weniger toxisch ist als dieses.

15 Ferner wurde gefunden, dass das neue Nucleosid und seine Derivate in vorteilhafter Weise durch Bromieren der 2',3',5'--Tri-O-acyl-5-äthyl-uridin-Derivate der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

ro or

35 worin R ausser Wasserstoff alle Bedeutungen von R1 haben kann, und anschliessendes Dehydrohalogenieren, gewünschten-falls Desacylieren des erhaltenen Dibromderivates der allgemeinen Formel (V)

40

ch-çh^

ßr ®>r

(V)

ro or fcó òfC

worin R1 für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls in Parastellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte Benzoylgruppe steht.

Aus der Literatur ist bekannt, dass die 2'-Desoxynucleoside der 5-substituierten Uracilbase sowohl in vitro wie auch in vivo eine bedeutende antivirale Wirkung zeigen [Meth. and Find. Expl. Clin. Pharmacol. 2, 253 (1980)]. Von den bekannten worin R ausser Wasserstoff alle Bedeutungen von R' haben kann, hergestellt werden können. Die 2',3',5'-Tri-0-acyl-5--äthyl-uridin-Derivate der allgemeinen Formel (IV) sind aus 5-Äthyluracil durch Syntheseschritte mit guter Ausbeute ein-60 fach herstellbar. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen (IV) sowie ihre Umsetzung zu den erfindungsgemässen Verbindungen (VI) sind in dem beiliegenden Reaktionsschema abgebildet.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungs-65 gemässen Verfahrens nimmt man die Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, unter UV-Bestrahlung

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4

vor und rechnet auf 1 Mol Verbindung (IV) vorzugsweise 2,5 Mol Brom. Das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel (V) kann isoliert werden, es kann aber auch ohne zwischenzeitliche Isolierung in einem halogenierten organischen Lösungsmittel oder in Äthylacetat mittels einer im Überschuss eingesetzten tertiären Base, vorzugsweise Triäthylamin, dehydro-bromiert und später gewünschtenfalls in einem niederen Allkanol mit einem niederen Alkalialkoholat desacyliert werden.

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird am Beispiel des (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridins demonstriert. Als Grundlage für die vorgenommenen Untersuchungen dienten folgende Überlegungen.

Die Mehrzahl der aus der Literatur bekannten antiviralen Nucleosidanalogen wirken wahrscheinlich dadurch «antiviral», dass sie die Funktion der Wirtszelle lahmlegen und sich dadurch die Viren in der Zelle nicht vermehren können. (Es ist bekannt, dass die Viren zur Vermehrung eine ungestört funktionierende Wirtszelle brauchen.)

Zunächst musste eine Methode gefunden werden, mit der die Wirkung der Verbindungen auf die Zellen und Gewebe warmblütiger Tiere und des Menschen in vitro genau, empfindlich und objektiv bestimmt werden kann [Toxicology 16,59 (19807], Mit dieser Methode kann aus den Messwerten durch Rechnung ferner diejenige Konzentration der untersuchten Verbindung in der Flüssigkeit der Gewebekultur bestimmt werden, die eine mess- oder wahrnehmbare Schädigung noch nicht hervorruft. Diese Konzentration wird mit CT0 bezeichnet. Eine Verbindung ist dann virenspezifisch, d.h. für die Therapie besonders geeignet, wenn sie in der Konzentration CT0 oder einer noch geringeren Konzentration die Vermehrung der Viren im Gewebe bereits hemmt, weil die akute Toxizität einer derartigen Verbindung für Menschen und warmblütige Tiere voraussichtlich nicht gross ist.

Es ist bezeichnend, dass für die in der Literatur als gegen Viren wirksam beschriebenen Verbindungen der oben dargelegte Toxizitätswert CT0 entweder nicht angegeben ist oder aber Lösungen benutzt und als «antiviral» bezeichnet wurden, deren Konzentration grösser war als CT0. In eigenen Versuchen wurden die erfindungsgemässe Verbindung (E)-5-(2-Bromvinyl)--uridin und das bekannte (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin [Tetrahedron Letters No. 45, 4415-4418 (1979)] getestet und miteinander verglichen. Beide Verbindungen zeigen bereits in der Konzentration CT0 eine ausgeprägte antivirale Wirkung, jedoch war in überraschender Weise die Toxizität des (E)-5-(2--Bromvinyl)-uridins bedeutend geringer als die des Desoxyderi-vates. Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen Viren zeigt die folgende Tabelle.

Tabelle 1

Die Wirksamkeit von Nucleosid-Analogen auf die Vermehrung von Viren in Zellkulturen bei CT0-Konzentrationen

Virenstämme dung

Herpes simpl.1

Adeno2

Rubeola

Influenza4

A

+ + + +

0

B

+ + + +

0

C

0

—

0

D

0

—

0

15 Zeichenerklärung:

A = (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin

B = (E)-5-(2-BromvinyI)-2'-desoxyuridin

C = 5-Jod-2'-desoxyuridin

D = 5-Jod-2'-citidin

20

+ + + + = bedeutende Hemmwirkung auf die Vermehrung

0 = wirkünslos

— = nicht untersucht

1 = Typ 1, in HeLa-Zellkultur 25 2 = Typ 5, in Hep-2-Zellkultur

3 = Stamm Judith, in Rk-13-Zellkultur

4 = Stamm A0 PR8, auf Chorioallantoismembran

Gegen Herpes simplex Typ 1 erwies sich das (E)-5-(2-Brom-30 vinyl)-uridin als sehr wirksam. In Gewebekulturen, die das (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin in einer Konzentration von CT0 enthielten, war die TCID50 (50% der Kultur vernichtende Konzentration) gemessene Menge der Viren viel geringer als in den keinen Wirkstoff enthaltenden Kontrollgläsern. Der Unterschied j5 zwischen den Logarithmen der Virustiter kann also objektives Mass für die auf die Vermehrung der Viren ausgeübte Hemmwirkung der Verbindung betrachtet werden. Die Ergebnisse der ebenfalls mit (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und (E)-5--(2-Bromvinyl)-uridin vorgenommenen Versuche sind in der Ta-40 belle 2 zusammengefasst.

Die Tabelle 2 enthält die Ergebnisse mehrerer unabhängiger Versuche und die sich daraus ergebenden Durchschnitteswerte. Der untersuchte Virus war Herpes simplex Typ 1. Als Zellkultur fand HeLa in aus Earle-Lösung bereiteter Eagle-Lösung 45 (enthält 2% Kälberserum; Eagle, H.: Amino acid metabolism in mammalian cell cultures, Science 130, 432).

Verbindung A = (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin

Verbindung B = (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin

Tabelle 2

Hemmwirkung von Nucleosid-Analogen auf die Vermehrung von Viren

Kontrolle

Verb. A

A log

Kontrolle

Verb. B

A log log TCID50

log TCIDjo

TCID50

log TCID50

TCID50

(0,1 ml)

6,0

2,77

3,23

5,83

2,5

3,33

5,83

2,5

3,33

5,5

1,66

3,84

5,75

2,5

3,25

6,0

2,22

3,78

6,0

3,0

5,83

2,66

3,17

5,66

2,5

3,16

6,0

3,0

5,5

2,33

3,17

Durchschnittswerte:

5,82 2,66 3,16 5,79 2,26 3,53

5

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Die Wirksamkeit der beiden Verbindungen gegen Viren ist annähernd gleich (der Unterschied der A log TCIDso-Werte — 3,26 und 3,53 — ist gering).

Das (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin unterscheidet sich von zahlreichen in der Literatur beschriebenen antiviralen Nucleosiden insbesondere dadurch, dass seine schädigende Wirkung auf die Gewebekulturen geringer ist. Dies zeigen auch die vergleichenden Cytotoxizitätswerte der Tabelle 3.

Tabelle 3

Werte der 50%igen Cytotoxizität (CT5o) und die nichttoxische Konzentration (CT0) von Nucleosidanalogen, bestimmt an unterschiedlichen Zellkulturen, ausgedrückt in log ng/ml

Verbin- Zellinie dung HeLa RK-13 BHK-21 Vero

CTjo CTo CTso CTo CT50 CT0 CTS0 CT0

A

2,6

2,0

2,7

1,6

2,7

2,1

2,6

2,0

B

2,4

1,6

2,9

1,3

2,9

2,5

1,6

C

1,3

-1,4

1,9

0,7

0,8

-1,0

1,6

-1,5

D

0,9

-2,0

A = (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin B = (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin C = 5-Jod-2'-desoxyuridin D = 5-Jod-2'-desoxycitidin.

Für das Experiment mit Herpes Simplex Typ 1 in HeLa-Zellkultur ergab sich für (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin aus dem auf die Kontrolle bezogen eine 50%ige Hemmwirkung zeigenden Wert ein therapeutischer Index von 101,8 = 63.

Die geringe Gewebetoxizität des (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridins wird auch durch an Mäusen vorgenommene Versuche zur Feststellung der akuten Toxizität (LD50) bestätigt.

Tabelle 4

Akute Toxizität an Mäusen (Lösungsmittel: 20% Dimethyl-formamid enthaltendes Wasser) nach 24 Stunden

Art der Applikation

Dosis mg/kg

Verhältnis tot/behandelt Verbindung A Verbindung B

intravenös

300*)

0/5

1/5

intraperi

1000**)

4/5

5/5

toneal

750

0/5

2/5

500

0/5

oral

1000**)

0/5

1500**)

0/5

*) Die Untersuchung der i.v. Toxizität wurde durch die Wasserlöslichkeit der Verbindung begrenzt.

**) wässrige Suspensionen der Verbindung, bereitet mit Poly-oxyäthylensorbitol-monooleat (Tween 80) und Carboxy-methylcellulose.

Die mit (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin als Wirkstoff in an sich bekannter Weise bereiteten Arzneimittelpräparate, wie Injektionen, Salben, Tabletten usw., können gegen durch Herpes Simplex Typ 1 verursachte Erkrankungen nicht nur lokal, sondern auch systemisch eingesetzt werden.

Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

2',3',5'-Tri-0-benzoyl-(E)-5-(2-bromvinyl)-uridin (VI, R' = Benzoyl)

56,0 g (0,095 Mol) 2',3',5'-Tri-0-benzoyl-5-äthyl-uridin werden unter schwachem Erwärmen in 400 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Das Erwärmen wird unterbrochen. Im Stickstoffstrom und unter UV-Bestrahlung werden innerhalb von 20-25 Minuten 34,25 g (11 ml) Brom zu der Lösung gegeben. Nach Beendigung des Bromzusatzes wird die UV-Licht-quelle abgeschaltet und das Reaktionsgemisch 30-40 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Dann werden das Lösungsmittel und der entstandenene Bromwasserstoff im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende blassgelbe Sirup wird mit 20 ml wasserfreiem Dichlormethan verdünnt und erneut eingedampft. Dann wird der Rückstand in 200 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst, die Lösung unter ständigem Rühren tropfenweise mit 15 ml Tri-äthylamin versetzt, das ausgeschiedene Triäthylamin-hydro-bromid abfiltriert und auf dem Filter mit 2 x 20 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum eingedampft. Als Eindampfrückstand werden 63,0 (100% Ausbeute) eines festen Schaumes erhalten. Nach Verreiben mit Äthylalkohol erhält man weisse, bei 160-170°C schmelzende Kristalle. Das Produkt kann gewünschtenfalls unmittelbar desacyliert werden:

Das als Ausgangsstoff dienende 2',3',5'-Tri-0-benzoyl-5--äthyl-uridin kann auf folgende Weise erhalten werden.

a) 2,4-Bis(0-Trimethylsilyl)-5-äthyl-uracil (II)

Zu 40 g (0,285 Mol) vorher im Vakuum bei 150°C getrocknetem Äthyluracil (Formel I) werden 80 ml (0,50 Mol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilasan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Ausschluss der Feuchtigkeit 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird unter atmosphärischem Druck eingedampft. Als Eindampfrückstand wird ein dicker Sirup erhalten, der einer Vakuumdestillation unterzogen wird. Ausbeute: 78,95 g (97%), Siedepunkt: 134°C/ 1733 Pa.

b) l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribose (III)

60 g (0,4 Mol) D-Ribose werden in 1280 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 34 ml ll,2%ige methanolische Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Ausschluss der Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 120 ml Pyridin neutralisiert und bei 30-40°C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit weiteren 120 ml Pyridin versetzt und erneut eingedampft. Der erhaltene viskose, schwachgelbe Sirup wird in einem Gemisch aus 304 ml Pyridin und 320 ml Chloroform gelöst. Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit 233,8 ml frisch destilliertem Benzoylchlorid versetzt und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Am anderen Tag wird das Gemisch auf Eis gegossen und das überschüssige Benzoylchlorid auf diese Weise zersetzt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x 160 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 30-40°C im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von 100 ml Toluol wird erneut eingedampft. Nach Entfernen der Lösungsmittelspuren wird ein rotes Öl erhalten. Dieses wird in einem Gemisch aus 96 ml Eisessig und 224 ml Essigsäureanhydrid gelöst, die Lösung wird unter intensivem Rühren und Eiskühlung langsam (innerhalb von 2-3 Stunden) mit 32 ml 95-97% iger Schwefelsäure versetzt und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Anderentags wird das Gemisch auf Eis gegossen, und von den ausgeschiedenen öligen Kristallen wird das Wasser durch Dekantieren abgetrennt. Die Kristalle werden mit 500 ml Wasser gerührt, die Flüssigkeit erneut s

10

15

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25

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55

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dekantiert, dann wird mit 200 ml 50-80%igem Methanol erneut gerührt und schliesslich filtriert. Das Rohprodukt wird aus 2,5 Liter Methanol umkristallisiert. 128,5 g (60,0%) Produkt werden erhalten, das bei 131°C schmilzt.

c) 2',3',5'-Tri-0-benzoyl-5-äthyl-uridin (IV)

48,1 g (0,095 Mol) l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribose (III) werden in 1690 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit der Lösung von 33,7 g (0,118 Mol) 2,4-bis(0-Trimethylsilyl)-5-äthyl-uracil (II) und 14 ml Zinn(IV)chlorid in 110 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2-3 Stunden lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 2300 ml gesättigter wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der weisse, kristalline Rückstand wird aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 53,5 g (95%), Schmp.: 155-156°C.

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Produkte erhalten:

Beispiel

Produkt

Physikalische

Nr.

Konstante

2

2' ,3' ,5'-Tri-0-Acetyl-(E)-5-

Fp. 145,5°C

-(2-bromvinyl)-uridin

3

2', 3 ', 5 ' -Tri-0-(p-chlorbenzoyl)-

Fp. 187-188°C

-(E)-5-(2-bromvinyI)-uridin

4

2',3',5'-Tri-0-octanoyI-(E)-

Kp. 98-105°C/

-5-(2-bromvinyl)-uridin

133,3 Pa

5

2',3 ' ,5'-Tri-0-(p-methylbenzoyl)-

Fp. 209°C

-(E)-5-(2-bromvinyl)-uridin

Die Ausgangsstoffe für die Beispiele 2-5 werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten.

Beispiel 6 (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin (VI, R1 = H)

Zu 65,5 g (0,11 Mol) 2\3',5'-Tri-0-benzoyl-(E)-5-(2-brom-5 vinyl)-uridin (Rohprodukt von Beispiel 1) werden 250 ml 0,5 n Natriummethylat und 250 ml wasserfreies Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Falls sich ein Niederschlag ausscheidet, so wird er abfiltriert. Der pH-Wert der klaren Lösung wird mit Ionenaus-lo tauscherharz Dowex 50 H+ auf 5-6 eingestellt, dann wird das Harz durch Filtrieren entfernt und mit 2 x 100 ml Methanol ausgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol und Benzol versetzt und erneut eingedampft. Nach 15 Verreiben des Rückstandes mit Äther werden 33 g Rohprodukt erhalten, das zuerst aus Wasser und dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 28 g (71,7%); Schmelzpunkt: 165 bis 167°C.

1 Blatt Zeichnungen

Claims

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2. (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin als Verbindung nach Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1 (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridine der allgemeinen Formel VI

0 n füo or"

x fr hn |j-ch=ch worin R alle Bedeutungen von R1 haben kann, mit elementarem Brom umsetzt und das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel V

ßr ßr ch-ch.

(VI)

(V)

ro or worin R1 für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls in Parastellung durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylgruppe steht.
3

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(V)

ro or dehydrobromiert und desacyliert.

3. 2',3',5'-Tri-0-acetyl-(E)-5-(2-bromvinyl)-uridin als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-uri-dinen der allgemeinen Formel VI

(VI)

tCo or"

worin R1 für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für eine gegebenenfalls in Parastellung durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',3' ,5'-Tri-O-acyl-5-äthyl-uridine der allgemeinen Formel IV

HN'^TrCHrCH.

okJ

0 ^ ro or

(IV)

worin R alle Bedeutungen von R1 haben kann, dehydrobro-miert.
5. Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-uri-dinen der allgemeinen Formel VI

25

30

ßr

HN'

Ù"*"

(VI)

40

fco or worin R1 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',3',5'-Tri-0-acyl-5-äthyl-uridine der allgemeinen Formel

45 IV

u

HN'''ir CHrCH,

okJ

(IV)

ro or worin R für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato-65 men oder für eine gegebenenfalls in Parastellung durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylgruppe steht, mit elementarem Brom umsetzt und das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel V
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung unter UV-Bestrahlung, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, vornimmt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Dibromderivat der allgemeinen Formel V mit einer tertiären Base, vorzugsweise mit Triäthylamin, dehydrobromiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung in Äthylacetat oder einem halogenierten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan, vornimmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Desacylierung in einem niederen Alkanol mit einem niederen Alkalialkoholat ausführt.
10. Gegen Viren wirksame Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (E)-5-(2-Bromvinyl)-uridin der allgemeinen Formel VI, worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie in Anspruch 1 ist.