DE3233198A1 - (e)-5-(2''-(brom)-vinyl)-uridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
(e)-5-(2''-(brom)-vinyl)-uridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Abstract
1 Gegenstand der Erfindung sind (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine der allgemeinen Formel I, worin R[tief]1 für Wasserstoff, einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht. Gegenstand der Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit viricider Wirkung.
Description
Deckblatt
Die Erfindung betrifft neue (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit viricider beziehungsweise antiviraler Wirkung.
Aus dem Schrifttum ist es bekannt, dass die 2-Desoxynucleoside der 5-substituierten Uracilbase sowohl in vitro als auch in vivo eine bedeutende viricide beziehungsweise antivirale Wirkung zeigen (Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 2 [1980], 253). Von den bekannten Nucleosiden zeigen insbesondere die 2'-Desoxynucleoside des (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uraciles eine beachtliche antiherpetische Wirkung, das heißt Wirkung gegen Viren der Art Herpes simplex (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 76 [1979], 6, 2 947).
Ferner ist es aus dem Schrifttum bekannt, dass von den in der 5-Stellung durch eine niedere Alkylkette substituierten Nucleosiden nur die Desoxyribonucleoside eine bedeutende antiherpetische Wirkung zeigen, während die entsprechenden Ribonucleoside nahezu wirkungslos sind (Chem. Pharm. Bull. 18 [1970], 261).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Nucleoside des (E)-5-[2'-(Brom)-vinyl]-uraciles, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, dass die Ribonucleoside des (E)-5-[2'-(Brom)-vinyl]uraciles eine ähnlich starke antiherpetische Wirkung wie ihre 2'-Desoxyribonucleoside aufweisen, dabei aber weniger toxisch sind als diese letzteren.
Gegenstand der Erfindung sind daher (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 für Wasserstoff, einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht.
Vorzugsweise ist der Alkylcarbonylrest, für den R[tief]1 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, dass das Halogen, durch welches der Benzoylrest, für den R[tief]1 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor oder Brom ist.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Alkylrest, durch welchen der Benzoylrest, für den R[tief]1 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin und 2',3',5'-Tri-[O-acetyl]-(E)-5-[2"-(brom)-vinyl]-uridin, ganz besonders das erstere.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise 2',3',5'-Tri-(O-acyt)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel
II,
worin
R für einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht, mit elementarem Brom bromiert werden und die erhaltenen 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel
III,
worin R wie oben festgelegt ist, dehydrobromiert und gegebenenfalls desacyliert werden.
Die erhaltenen 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III können isoliert werden, es kann aber auch ohne zwischenzeitliches Isolieren derselben dehydrobromiert und gegebenenfalls desacyliert werden.
Vorzugsweise wird das Bromieren der 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel II unter UV-Bestrahlung in Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen, ganz besonders Dichlormethan, Dichloräthan und/oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen.
Weiterhin ist es bevorzugt, das Bromieren der 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel II bis zum Ende der Bromzugabe bei Raumtemperatur und danach bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchzuführen.
Es ist auch bevorzugt, das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III mit tertiären Basen, insbesondere tertiären Aminen, ganz besonders Triäthylamin, durchzuführen. Ferner wird vorzugsweise das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III in Äthylacetat oder Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen, ganz besonders Dichlormethan, vorgenommen.
Weiterhin ist es bevorzugt, das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur durchzuführen.
Vorzugsweise wird das gegebenenfalls vorzunehmende Desacylieren mit niederen [1 bis 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisenden] Alkalialkoholaten, insbesondere solchen mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en), in niederen [1 bis 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisenden] Alkanolen, insbesondere solchen mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en), durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, das gegebenenfalls vorzunehmende Desacylieren bei Raumtemperatur durchzuführen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Bromieren der 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel II unter UV-Bestrahlung in Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dichlormethan, Dichloräthan und/oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Verwendung von 2,5 Mol Brom je Mol 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridin der allgemeinen Formel II vorgenommen.
Auch wird beziehungsweise werden nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III nach oder ohne deren Isolieren in Äthylacetat oder Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dichlormethan, mit tertiären Basen, insbesondere Triäthylamin, im Überschuß und danach das gegebenenfalls vorzunehmende Desacylieren der erhaltenen erfindungsgemäßen (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht, in Form von Rohprodukten oder nach ihrer Reinigung mit niederen Alkalialkoholaten in niederen Alkanolen durchgeführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel II sind aus 5-(Äthyl)-uracil durch die folgenden Synthesestufen in guter Ausbeute einfach herstellbar. Es wird 5-(Äthyl)-uracil der Formel
IV
mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan zu 2,4-bis-(O-Trimethylsilyl)-5-(äthyl)-uracil der Formel
V
umgesetzt und das letztere wird mit einer 1-(O-Acetyl)-2,3,5-tri-(O-acyl)-D-ribose der allgemeinen Formel
VI,
worin
Ac für einen Acetylrest steht und
R wie oben festgelegt ist,
in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, umgesetzt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere viricide beziehungsweise antivirale, Wirkungen.
Die viricide beziehungsweise antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird am Beispiel des (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridines veranschaulicht. Als Grundlage für die vorgenommenen Untersuchungen dienten folgende
Überlegungen.
Die Mehrzahl der aus dem Schrifttum bekannten viriciden beziehungsweise antiviralen Nucleosidanaloge wirken wahrscheinlich dadurch "viricid" beziehungsweise "antiviral", dass sie die Funktion der Wirtzelle lahmlegen und sich dadurch die Viren in der Zelle nicht vermehren können. (Es ist bekannt, dass die Viren zur Vermehrung eine ungestört funktionierende Wirtzelle brauchen).
Zunächst musste eine Verfahrensweise, mit welcher die Wirkung der Verbindungen auf die Zellen und Gewebe warmblütiger Tiere und des Menschen in vitro genau, empfindlich und objektiv bestimmt werden kann, ermittelt werden. (Toxicology 16 [1980], 59). Mit dieser Verfahrensweise kann aus den Messwerten ferner rechnerisch diejenige Konzentration der untersuchten Verbindung in der Flüssigkeit der Gewebekultur, welche eine messbare oder wahrnehmbare Schädigung der Gewebe noch nicht hervorruft, ermittelt werden. Diese Konzentration wird mit CT[tief]o-Konzentration bezeichnet. Eine Verbindung ist dann virenspezifisch, das heißt für die Therapie besonders geeignet, wenn sie in der Konzentration CT[tief]o oder einer noch geringeren Konzentration die Vermehrung der Viren im Gewebe bereits hemmt, weil die akute Toxizität einer derartigen Verbindung für Menschen und warmblütige Tiere als nicht groß zu erwarten ist.
Es ist bezeichnend, dass für die im Schrifttum als gegen Viren wirksam beschriebenen Verbindungen der oben dargelegte Toxizitätswert CT[tief]o-Konzentration entweder nicht angegeben ist oder aber Lösungen, deren Konzentration größer als die CT[tief]o-Konzentration war, verwendet und als "antiviral" bezeichnet wurden. In eigenen Versuchen wurden die erfindungsgemäße Verbindung (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} sowie die bekannten Verbindungen
(E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-2'-[desoxy]-uridin {Tetrahedron Letters No. 45 [1979], 4 415 bis 4 418} <Vergleichssubstanz A> 5-(Jod)-2'-(desoxy)-uridin <Vergleichssubstanz C> und 5-(Jod)-2'-citidin <Vergleichssubstanz D> als Vergleichssubstanzen untersucht und miteinander verglichen. Die erfindungsgemäße Verbindung (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} und die Vergleichssubstanz (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-2'-[desoxy]-uridin <Vergleichssubstanz A> zeigten bereits in der Konzentration CT[tief]o eine ausgeprägte viricide beziehungsweise antivirale Wirkung, jedoch war überraschenderweise die Toxizität des (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridines {Beispiel 6} bedeutend geringer als die des (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-2'-[desoxy]-uridines <Vergleichssubstanz A>, während die anderen beiden Vergleichssubstanzen in der Konzentration CT[tief]o überhaupt keine viricide beziehungsweise antivirale Wirkung zeigten. Die Wirksamkeit der genannten Verbindungen gegen Viren ist in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Wirksamkeit von Nucleosid-Analogen auf die Vermehrung von Viren in Zellkulturen bei CT[tief]o-Konzentrationen
Zeichenerklärung
++++ = bedeutende Hemmwirkung auf die Vermehrung der Viren
0 = wirkungslos
- = nicht untersucht
1) = Typ 1, in HeLa-Zellkultur
2) = Typ 5, in Hep-2-Zellkultur
3) = Stamm Judith, in RK-13-Zellkultur
4) = Stamm AO PR8, auf Chorionallantoismembran
Gegen Herpes simplex Typ 1 erwies sich das erfindungsgemäße (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} als sehr wirksam. In Gewebekulturen, welche das (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} in der CT[tief]o-Konzentration enthielten, war die als Konzentration TCID[tief]50 (50% der Kultur vernichtende Konzentration) gemessene Menge der Viren viel geringer als in den keinen Wirkstoff enthaltenden Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgläsern. Der Unterschied zwischen den Logarithmen der Virustiter kann als objektives Maß für die auf die Vermehrung der Viren ausgeübte Hemmwirkung der Verbindungen betrachtet werden. Die Ergebnisse der mit der erfindungsgemäßen Verbindung (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} und der Vergleichssubstanz (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-2'-[desoxy]-uridin {Vergleichssubstanz A} vorgenommenen Versuche sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Diese Tabelle 2 enthält die Ergebnisse mehrerer unabhängiger Versuche und die sich aus diesen ergebenden Durchschnittswerte. Der untersuchte Virus war Herpes simplex Typ 1. Als Zellkultur wurde HeLa in in Earle-Lösung bereiteter Eagle-Lösung (enthielt 2 Gew.-% Kälberserum) [Eagle, H.: Amino acid metabolism in mammalian cell cultures, Science 130, 432] verwendet.
Tabelle 2
Hemmwirkung von Nucleosidanalogen auf die Vermehrung von Viren
| Fortsetzung der Tabelle 2 |
Die Wirksamkeit der beiden Verbindungen gegen Viren ist also annähernd gleich (der Unterschied der großes Delta log TCID[tief]50-Werte [3,16 und 3,53] ist gering).
Das (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin {Beispiel 6} unterscheidet sich von zahlreichen im Schrifttum beschriebenen viriciden beziehungsweise antiviralen Nucleosiden insbesondere darin, dass seine schädigende Wirkung auf die Gewebekulturen geringer ist. Dies zeigen auch die vergleichenden Cytotoxizitätswerte der folgenden Tabelle 3.
Tabelle 3
Werte der 50%-igen Cytotoxizität (CT[tief]50-Wert) und die nicht toxische Konzentration (CT[tief]o-Konzentration) von Nucleosidanalogen, bestimmt in unterschiedlichen Zellkulturen, jeweils ausgedrückt in log µg/cm[hoch]3
Die geringe Gewebetoxizität des erfindungsgemäßen (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridines {Beispiel 6} wurde auch durch an Mäusen vorgenommene Versuche zur Bestimmung der akuten Toxizität (LD[tief]50-Wert) bestätigt. Zu diesen wurde als Lösungsmittel 20 Vol.-% Dimethylformamid enthaltendes Wasser verwendet. Die Bestimmung erfolgte nach 24 Stunden. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Akute Toxizität an Mäusen
*) Die Untersuchung der intravenösen Toxizität wurde durch die Wasserlöslichkeit der Verbindung begrenzt.
**) Wässrige Suspension des (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridines {Beispiel 6}, welche mit Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80) und Carboxymethylcellulose bereitet worden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von üblichen Arzneimittelpräparaten, wie Injektionen, Salben oder Tabletten, welche nach in der Pharmazie üblichen Verfahrensweisen bereitet werden können, vorliegen. Sie können gegen durch Herpes Simplex Typ 1 verursachte Erkrankungen nicht nur lokal, sondern auch systemisch eingesetzt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2',3',5'-Tri-[O-benzoyl]-(E)-5-[2"-(brom)-vinyl]-uridin
(Formel I mit R[tief]1 = Benzoylrest)
Es wurden 56,0 g (0,095 Mol) 2',3',5'-Tri-[O-benzoyl]-5-[äthyl]-uridin (Formel II mit R = Benzoylrest) unter schwachem Erwärmen in 400 cm[hoch]3 wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Das Erwärmen wurde unterbrochen und zur Lösung wurden in einem Stickstoffstrom und unter UV-Bestrahlung während 20 bis 25 Minuten 34,15 g (11 cm[hoch]3) Brom zugegeben. Nach dem Ende der Bromzugabe wurde die UV-Lichtquelle abgeschaltet und das Reaktionsgemisch 30 bis 40 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurden das Lösungsmittel und der entstandene Bromwasserstoff unter Vakuum abgetrieben. Der als Rückstand verbliebene blaßgelbe Sirup wurde mit 20 cm[hoch]3 wasserfreiem Dichlormethan verdünnt und erneut eingedampft. Dann wurde der Rückstand in 200 cm[hoch]3 wasserfreiem Äthylacetat gelöst, der Lösung wurden unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 15 cm[hoch]3 Triäthylamin zugetropft und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert und auf dem Filter mit
2 x 20 cm[hoch]3 Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Als Eindampfrückstand wurden 63,0 g (99,4% der Theorie) eines festen Schaumes erhalten. Nach dem Verreiben mit Äthylalkohol wurden weiße Kristalle von 2',3',5'-Tri-[O-benzoyl]-(E)-5-[2"-(brom)-vinyl]-uridin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 170°C erhalten. Dieses Produkt konnte gegebenenfalls unmittelbar debenzoyliert werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2',3',5'-Tri-[O-benzoyl]-5-[äthyl]-uridin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
a) 2,4-bis-(O-Trimethylsilyl)-5-(äthyl)-uracil
(Formel V)
Es wurden zu 40 g (0,285 Mol) vorher unter Vakuum bei 150°C getrocknetem Äthyluracil (Formel IV) 80 cm[hoch]3 (0,50 Mol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluß und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde unter Atmosphärendruck eingedampft. Als Eindampfungsrückstand wurde ein dicker Sirup erhalten, der einer Vakuumdestillation unterzogen wurde. Ausbeute: 78,95 g (97% der Theorie) 2,4-bis-(O-Trimethylsilyl)-5-(äthyl)-uracil mit einem Siedepunkt von 134°C/1 733 Pa.
b) 2',3',5'-Tri-(O-benzoyl)-5-(äthyl)-uridin
(Formel II mit R = Benzoylrest)
Es wurden 48,1 g (0,095 Mol) 1-(O-Acetyl)-2,3,5-tri-(O-benzoyl)-D-ribose (Formel VI mit R = Benzoylrest) in 1 690 cm[hoch]3 Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer Lösung von 33,7 (0,118 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenem 2,4-bis-(O-Trimethylsilyl)-5-(äthyl)-uracil
(Formel V) und 14 cm[hoch]3 Zinn(IV)-chlorid in 110 cm[hoch]3 Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit 2 300 cm[hoch]3 gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wurde aus 250 cm[hoch]3 Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 53,5 g (95% der Theorie) 2',3',5'-Tri-(O-benzoyl)-5-(äthyl)-uridin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°C.
Die im vorstehenden Abschnitt b) als Ausgangssubstanz verwendete 1-(O-Acetyl)-2,3,5-tri-(O-benzoyl)-D-ribose ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Es wurden 60 g (0,4 Mol) D-Ribose in 1 280 cm[hoch]3 wasserfreiem Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 34 cm[hoch]3 einer 11,2%-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde es mit 120 cm[hoch]3 Pyridin neutralisiert und bei 30 bis 40°C unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit weiteren 120 cm[hoch]3 Pyridin versetzt und erneut eingedampft. Der erhaltene viskose schwachgelbe Sirup wurde in einem Gemisch aus 304 cm[hoch]3 Pyridin und 320 cm[hoch]3 Chloroform gelöst. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung mit 233,8 cm[hoch]3 frisch destilliertem Benzoylchlorid versetzt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Am nächsten Tag wurde das Gemisch auf Eis gegossen und das überschüssige Benzoylchlorid auf diese Weise zersetzt. Dann wurden die Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 x 160 cm[hoch]3 Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge wurden miteinander vereinigt, mit 200 cm[hoch]3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 30 bis 40°C
unter Vakuum eingedampft. Nach der Zugabe von 100 cm[hoch]3 Toluol wurde erneut eingedampft. Nach dem Entfernen der Lösungsmittelspuren wurde ein rotes Öl erhalten. Dieses wurde in einem Gemisch aus 96 cm[hoch]3 Eisessig und 224 cm[hoch]3 Essigsäureanhydrid gelöst, die Lösung wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung langsam (während 2 bis 3 Stunden) mit 32 cm[hoch]3 einer 95%- bis 97%-igen Schwefelsäure versetzt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Am nächsten Tag wurde das Gemisch auf Eis gegossen und von den ausgeschiedenen öligen Kristallen wurde das Wasser durch Dekantieren abgetrennt. Die Kristalle wurden mit 500 cm[hoch]3 Wasser verrührt, die Flüssigkeit wurde erneut dekantiert, dann wurde mit 200 cm[hoch]3 50%- bis 80%-igem Methanol erneut gerührt und schließlich filtriert. Das Rohprodukt wurde aus 2,5 l Methanol umkristallisiert. Es wurden 128,5 g (60,0% der Theorie) 1-(O-Acetyl)-2,3,5-tri-(O-benzyl)-D-ribose (Formel VI mit R = Benzoylrest) mit einem Schmelzpunkt von 131°C erhalten.
Beispiele 2 bis 5
Nach der Verfahrensweise des Beispieles 1 wurden die in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellten Verbindungen als Produkte erhalten.
Tabelle 5
Die Ausgangssubstanzen für diese Beispiele sind nach der Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 1 erhalten worden.
Beispiel 6
(E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin
(Formel I mit R[tief]1 = Wasserstoff)
Es wurden zu 72,7 g (0,11 Mol) 2',3',5'-Tri-[O-benzoyl]-(E)-5-[2"-(brom)-vinyl]-uridin (wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes Rohprodukt desselben) 250 cm[hoch]3 einer 0,5 n Lösung von Natriummethylat in 250 cm[hoch]3 wasserfreiem Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Falls sich ein Niederschlag ausschied, wurde er abfiltriert. Der pH-Wert der klaren Lösung wurde mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50 H[hoch]+ auf 5 bis 6 eingestellt, dann wurde dieses Harz durch Filtrieren entfernt und mit 2 x 100 cm[hoch]3 Methanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol und Benzol versetzt und erneut eingedampft. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit Äther wurden 33 g Rohprodukt erhalten, das zunächst aus Wasser und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 28 g (72,7% der Theorie) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C.
Claims (12)
1.) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 für Wasserstoff, einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht.
2.) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylcarbonylrest, für den R[tief]1 stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
3.) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen, durch welches der Benzoylrest, für den R[tief]1 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor oder Brom ist.
4.) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, durch welchen der Benzoylrest, für den R[tief]1 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
5.) (E)-5-[2"-(Brom)-vinyl]-uridin.
6.) 2',3',5'-Tri-[O-acetyl]-(E)-5-[2"-(brom)-vinyl]-uridin.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel
II,
worin
R für einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Benzoylrest steht,
mit elementarem Brom bromiert und die erhaltenen 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel
III,
worin R wie oben festgelegt ist, dehydrobromiert und gegebenenfalls desacyliert.
8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bromieren der 2',3',5'-Tri-(O-acyl)-5-(äthyl)-uridine der allgemeinen Formel II unter UV-Bestrahlung in Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dichlormethan, Dichloräthan und/oder Tetrachlorkohlen-
stoff, vornimmt.
9.) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III mit tertiären Basen, insbesondere Triäthylamin, durchführt.
10.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dehydrobromieren der 2',3',5'-Tri-[O-acyl]-5-[1",2"-di-(brom)-äthyl]-uridine der allgemeinen Formel III in Äthylacetat oder Halogen enthaltenden organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dichlormethan, vornimmt.
11.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das gegebenenfalls vorzunehmende Desacylieren mit niederen Alkalialkoholaten in niederen Alkanolen durchführt.
12.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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