DE2409654A1

DE2409654A1 - Therapeutisches mittel

Info

Publication number: DE2409654A1
Application number: DE2409654A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Gordon
Original assignee: Strategic Medial Research Corp
Current assignee: Alseres Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1973-03-01
Filing date: 1974-02-28
Publication date: 1974-09-12
Also published as: JPS49134616A; DE2409654C2; US3939145A; GB1469861A; FR2219782A1; SE433082B; AU6581874A; CA1022166A; FR2219782B1; GB1469862A; JPS5652916B2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues therapeutisches Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere neue ätherartig monosubstituierte Monosaccharide, die als Bestandteile in dem vorgenannten Mittel besonders gut geeignet sind.

Viele Krankheiten, die durch bestimmte lebende Mikroorganismen bewirkt werden, können wirksam behandelt werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge eines Antibiotikums verabreicht. Die Antibiotika sind jedoch zur Behandlung von Virusinfektionen nicht wirksam, insoweit als die Proliferation der Virusteilchen und die Verminderung der Zellschäden in Betracht gezogen werden.

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Zur Behandlung von verschiedenen Virusinfektionen ist daher bislang schon eine Anzahl von anderen Substanzen als Antibiotika vorgeschlagen worden. Diese wurden jedoch aus einer Reihe von Gründen bislang noch nicht ausgedehnt verwendet. So zeigen z.B. die bislang vorgeschlagenen antiviralen Mittel gewöhnlich eine sehr niedrige antivirale Aktivität und sie haben auf den Verlauf der Virusinfektion nur einen geringen positiven Effekt. Die bislang vorgeschlagenen antiviralen Arzneimittel sind auch nicht zur Behandlung eines breiten Spektrums von Virusinfektionen wirksam-gewesen, was den Hauptnachteil dargestellt hat. Die therapeutische Behandlung einer großen Anzahl von Patienten mit unbestimmten viralen Infektionen mit weit unterschiedlichen Typen ist mit dem engen Spektrum der antiviralen Mittel nach dem Stand der Technik unpraktisch, da es zu schwierig ist, den exakten Virus zu bestimmen, der die Infektion bewirkt' und sodann ein wirksames Mittel dagegen auszuwählen. Viele potentiell wirksamen antiviralen Mittel sind toxisch und sie können .dem Patienten nicht sicher verabreicht werden. Andere antivirale Arzneimittel haben unerwünschte Nebenwirkunen. Es wird daher ersichtlich, daß bislang noch kein vollständig zufriedenstellendes nicht-toxisches antivirales Arzneimittel mit breitem Spektrum verfügbar war, um routinemäßig Patienten verabreicht zu werden, die eine Vireninfektion haben, die durch viele der üblichen Viren bewirkt wird.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte ätherartig monosubstitu- ■ ierte Monosaccharide wichtige biologische Signale ergeben, die es lebenden Zellen gestatten, Virusinfektionen zu widerstehen. Die Signale ergeben auch andere Arten der Kontrolle in der Zellchemie.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel überwinden nun die Nachteile der bekannten antiviralen Mittel. Weiterhin bringen sie unübliche und unerwartete Ergebnisse. So sind

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z.B. die ätherartig monisubstituierten Monosaccharide, die nachstehend beschrieben werden, bei sehr niedrigen Konzentrationen therapeutisch wirksam, während sie zur gleichen Zeit keine Nebenwirkungen zeigen und sehr nicht-toxisch sind. Das Verhältnis der minimalen Toxizität zu der therapeutischen Dosis ist sowohl in der Gewebekultur als auch bei Tieren größer als 50.

Ziel der Erfindung ist es daher, ein therapeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von bestimmten ätherartig monosubstiuierten Monosacchariden enthält.

Diese ätherartig monosubstituierten Monosaccharide sollen eine schlagende antivirale Aktivität und/oder weitere therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzen.

Weiterhin soll gemäß der Erfindung ein therapeutisches Mittel zur Verfugung gestellt werden, das ein oder mehrere der neuen Monosaccharide enthält.

Das neue erfindungsgemäße Mittel enthält einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines ätherartig monosubstiuierten Monosaccharids mit der allgemeinen Formel S-O-Y und seiner Salze mit organischen Säuren und anorganischen Säuren. Darin ist S der Rest eines Monosaccharids ausgewählt aus der Gruppe Pentosen, Hexosen und Heptosen und Y ist ausgewählt aus der Gruppe cyclische stickstoffhaltige einwertige organische Reste und einwertige organische Reste und Reste mit der allgemeinen Formel R.-N-R-, worin R₁ einen zwei-

^R2

wertigen organischen Rest mit einer linearen Kohlenstoffkette mit etwa 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R„ und R-, aus der Gruppe -H, -OH, -SH, Halogen und einwertige organische

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Reste und Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden. Wenn Rp oder R^, Halogen ist, dann kann das Halogen P, Cl, Br oder Jod sein, wobei gewöhnlich Cl oder Br bevorzugt wird. Der organische Rest R₁ und R„ und R, wenn diese organische Reste sind, können verzweigte oder unverzweigte lineare Kohlenstoffketten sein und sie können gesättigt oder ungesättigt sein,wobei wenn sie ungesättigt sind, die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoffketiben ein oder mehrere Doppel- oder Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthalten können. Die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoffketten von R^, Rp und R, können substituiert oder unsubstituiert sein, wobei, wenn sie substituiert sind, ein oder mehrere Substituenten vorhanden sein können, wie -OH, -SH, Halogen (F, Cl, Br und/ oder j) verzweigte oder unverzweigte und gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -OR^ und/oder -SR₁₁ Reste, wobei R₁, ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Carbonsäurereste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen und Aminokohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist R. ein Kohlenwasserstoffrest mit einer linearen Kohlenstoffkette von 1 bis 3 oder 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen und Rp und R, werden einzeln aus der Gruppe Wasserstoff und/oder Kohlenwasserstoffreste mit linearen Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 3 oder 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen ausgewählt.

Beispiele von Verbindungen,von denen sich cyclische organische Reste herleiten, schließen die folgenden Verbindungen ein. a) Einwertige, stickstoffhaltige, gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Verbindungen mit ¹J bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring und vorzugsweise etwa 5 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring und mindestens einem Stickstoffatom, das

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hieran oder an den organischenSubstituenten davon angefügt ist, b) heterocyclische organische Verbindungen mit etwa 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring und mindestens einem Ringstickstoffatom und c) Derivate der vorstehenden Verbindungen, bei denen mindestens ein Substituent vorhanden ist, wie -OH, -SH, Halogen (P, Cl, Br und/oder J)-, verzweigte oder unver-' zweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -OR^ und/oder -SR₅ bei denen R₅ ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit l.bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Reste carbocyclischer Säuren mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen und Aminokohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Der Monosaccharidrest S kann in einer offenen kettenförmigen oder cyclischen Form vorliegen. Es wird jedoch gewöhnlich bevorzugt, daß das ätherartig monosubstituierte Monosaccharid die folgende allgemeine Formel hat:

H.

OH

O-Y

Darin bedeuten X und Z H, OH und/oder Hydroxyalkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen,während Y für die gleichen organischen Reste steht, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel S-O-Y genannt wurden. Die oben genannte allgemeine Formel beschreibt die hexacyclische Form

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der verschiedenen Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen, die relative raumförmige Konfiguration der -H und -OH Gruppen um den Ring herum und ihre Monosubstitutxon gemäß einer derzeit bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung. Die Hydroxylgruppe der hemiacetalischen oder hemiketalischen Bindung kann eine cCoder ß Konfiguration einnehmen. Die Verbindungen gemäß der -vorliegenden Erfindung können in der Form von Anomeren oder Gemischen von Anomeren vorliegen.

Die Konfiguration der verschiedenen Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen ist bekannt. Hierzu kann z.B. auf Textbook of Biochemistry, i\. Auflage von West et al (I966), Advanced Organic Chemistry, von Fieser und Fieser (I96I) und Organic Chemistry von Paul Karrer (1947) verwiesen. Der Stand der Technik beschreibt. z.B. eine Gesamtmenge von 8 öffenkettigen Isomeren für die reduzierenden Pentosen, l6 offenkettigen Isomeren für die reduzierenden Hexosen und eine ungleich größere Anzahl von offenkettigen Isomeren für die reduzierenden Heptosen. Eine Hälfte der vorgenannten Isomeren hat die Eigenschaft, daß sie in wässriger Lösung die Drehung der Ebene des polarisierten Lichts nach rechts bewirken, so daß sie als rechtsdrehende Verbindungen bezeichnet werden. Sie erhalten das Vorzeichen D- oder (+),um sie von ihren linksdrehenden Gegenstücken, die durch L- oder (-) gekennzeichnet werden, zu unterscheiden. Für die vorliegende Erfindung kann sowohl die D-Reihe oder die L-Reihe der Pentosen, Hexosen und· Heptosen verwendet werden, wobei es aber gewöhnlich bevorzugt wird, die D-Reihe zu verwenden. Die Hexosen ergeben oftmals die besten Ergebnisse, was insbesondere für D-Talose, D-Gaiactose, L-Galactose, D-Idose, D-Gulose, D-Mannose, D-Glucose, L-Glucose, D-Altrose und D-Allose zutrifft. Die vorgenannten Pentosen, Hexosen und Heptosen können in jeder verfügbaren Stellung ätherartig monosubstituiert sein. Naturgemäß führt die Substitution von bestimmten Stellungen von spezifischen Monosacchariden zu therapeutisch aktiveren oder weniger toxischen Verbindungen. So führt z.B. die Substitution

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der 1-0- und 3-0 Stellungen der Glucose und der 6-0 Stellung der Galactose zu besonders wertvollen Verbinden.

Die folgenden Substituenten können ätherartig auf jede der verfügbaren Stellungen der verschiedenen Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen substituiert sein, wodurch nichttoxische Verbindungen mit einer ausnehmend guten therapeutischen Aktivität erhalten werden.

-(n-Propylamino),

-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl), -(N',N'-Dimethylaminoisopropyl), -(N-Methylpiperidyl),

-(N',N'-Dimethylaminoäthyl), -(Ν',Ν'-Diäthylaminoäthyl) und -(2¹,N',N'-Trimethylamino-n-propyl).

Von den vorstehenden Substituenten wird derzeit -(N',N¹-Dimethylamino-n-propyl)bevorzugt, was insbesondere dann zutrifft, wenn die Substitution in 1-0- oder 3-0- Stellung der " Glucose oder in 6-0- Stellung der Galactose erfolgt.

Es hat sich gezeigt, daß die folgenden Verbindungen ein ausnehmend breites Spektrum der antiviralen Aktivität und der anderen therapeutisch wertvollen Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen werden derzeit für die erfindungsgemäßen Mittel bevorzugt:

3-0-3'-(n-Propylamino)-D-glucose, 3-0-3'-(N',N¹-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucose, 3-0-4^f-(N-Methylpiperidyl)-D-glucose, 3-0-2·-(N',N'-Dimethylaminoäthyl)-D-glucose 3-0-2'-(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl)-D-glucose,

3-0-3'-(2',N',N'-Trimethylamino-n-propyl)-D-glucose,

cC-NjN-Dimethylaminoisopropyl-D-glucosid,

6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-galactose,

3-0-2'-(N',N·-Dimethylaminopropyl)-D-glucose,

6-O_-2 '-(N¹ ,N' ,-Dimethylaminopropyl)-D-galactose und

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ihre Salze mit organischen und anorganischen Salzen.

Von den vorstehenden Verbindungen wird besonders 3-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucose derzeit bevorzugt.

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel S-O-Y, worin Y

3 ~

1~ ρ bedeutet, die zur Durchführung der Erfindung ver-

wendet werden können, sind untenstehend aufgeführt:

Monosaccharid-	Substituent (Y)	^Rl	R₂	^R3	H
rest (S)	3'-n-Propyl	H	Methyl	H
	Il	Äthyl	Il	Methyl
3-0-D-Glucose	Il	H	Äthyl	tt
Il	2'-n-Propyl	Methyl	Methyl	Äthyl
Il	3'-l,2-Propenyl	It	It	Methyl
Il	sec-Butyl	ti	II	It
Il	3'-Butyl	Il	It	ti
Il	2'-Äthyl	H
Il	Methyl	H
Il	3'-n-Propyl	H
Il	It	Äthyl
6-0-D-Galactose	ti	H
Il	3'-l,2-Propenyl	Methyl
Il	sec-Butyl	Il
Il	3'-Butyl	ti
It
It

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel S-O-Y, bei denen Y ein cyclischer einwertiger stickstoffhaltiger organischer Rest ist, und die für die Erfindung verwendet werden können, sind die folgenden Verbindungen:

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Monosaccharidrest (S) Substituent (Y)

Cyclischer Rest Substituent auf dem cyclischen

Ii	H	H
Methyl,	Methyl,	Il
ti	Η	It
It	ti	Il
tt	Il
	H
It
It
Il

3-O-D-Glucose ¹P-Piperidyl

" 3'-Piperidyl

¹¹ 2'-Piperidyl

¹¹ 3'-Pyrrolidyl

" 2'-Pyrrolidyl

6-O-D-Galactose ¹I '-Piperidyl

" 3'-Piperidyl

" 2'-Piperidyl

" 3'-Pyrrolidyl

¹¹ 2'-Pyrrolidyl

Die Erfindung stellt auch bestimmte neue Verbindungen mit einem breiten Spektrum der.antiviralen Aktivität zur Verfügung.

Die neuen Verbindungen können generisch wie folgt definiert werden:

3-0-3'- (N',N'-Dimthylamino-n-propy1)-glucose, 3-0-4'-(N-Methyl-piperidyl)-glucose, 3-0-2'-(N',N'-Dimethylaminoäthyl)-glucose, 3-0-3'-(2',Ν',Ν¹-Trimethylamino-n-propy1)-glucose, oc-NjN-Dimethylaminoisopropyl-glucosid, 6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-galactöse, 3-0-2 '-W₃N¹ -Dimethylaminopropyl)-glucose, 6-0-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-galactose, und ihre Salze mit Organischen und anorganischen Salzen.

Beispiele der vorstehenden neuen Verbindungen, die eine schlagende antivirale Aktivität mit breitem Spektrum besitzen, sind die folgenden Verbindungen:

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3-0-3'-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyli-D - glucopyranose, 3-0-4' (N-Methylpiperidyl)-D-glucopyranose, 3-01-2'-(N' ,N'-Dimethylaminoäthyl)-D-glucopyranose, 3-0-3'-(2'jN¹,N'-Trimethylamino-n-propyli-D-glucopyranose, ct-^N-Dimethylaminoisopropyl-D-glucosid, 6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propy1)~D-galactopyranose, 3-Ο-2¹(N¹,N'-DimethylaminopropylJ-D-glucopyranose, 6-0-2'-(N¹ ,N'-Dimethylaminopropyl)-D-galactopyranose und ihre Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

Im allgemeinen umfasst die Herstellung'der hierin beschriebenen monosubstituierten Verbindungen die Bildung von Alkyläthern oder substituierten Alkyläthern an ausgewählten Stellen auf dem gewünschten Monosaccharid, z.B. in der Stellung 1-0- oder 3-0- der D-Glucose, in Stellung 6-0- der D-Galactose oder in Stellung 3-0- der D-Fructose. Die Kondensation des Substituenten-Substrats mit dem Monosaccharid in der gewünschten Stellung kann durch verschiedene Techniken nach dem Stand der Technik erzielt werden. Ein derartiges Verfahren wird z.B. in der US-PS 2 715 121 beschrieben. Diese Methode erfordert jedoch extreme Reaktionsbedingungen und gibt oftmals nur niedrige Ausbeuten. Auch ist die Produktreinheit nicht zufriedenstellend.

Die bevorzugte Kerstellungsmethode umfaßt viel mildere Reaktionsbedingungen, als wie sie gemäß der US-PS 2 715 121 angewendet werden. Die Rebenreaktionen werden minimalisiert, die Reinheit des Endprodukts wird stark verbessert und diese Methode kann an eine Reihe von Lösungsmitteln mit variierenden Eigenschaften, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol angepasst werden. Das verbesserte Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man die Reaktion eines Monosaccharide vorsieht, das mit ein oder mehreren organischen Gruppen in den Hydroxylgruppenstellen blockiert worden ist, die angrenzend an die gewünschte Stelle angeordnet sind, die substituiert werden sollen. Das blockierte Monosaccharid wird in einem der vorgenannten Lösungsmittel aufgelöst und mit einer halogenierten organischen Aminoverbindung mit der gewünschten Kohlenstoff-

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kettenlänge und Konfiguration in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd umgesetzt. Die resultierenden Zwischenprodukte sind blockierte Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die blockierenden Gruppen können durch Hydrolyse entfernt werden und das resultierende freie Amin kann gereinigt werdenj wodurch man das Endprodukt, das in der Form eines Salzes vorliegen kann, erhält. Weitere Einzelheiten über diese bevorzugte Methode finden sich in den anschließenden Beispielen. Bei der Durchführung einer Variante der Erfindung kann" das vorgenannte blockierte Zwischenprodukt als ein Bestandteil des therapeutischen Mittels verwendet werden.

Einfache Derivate der hierin beanspruchten Verbindungen sollen naturgemäß durch die Erfindung ebenfalls umfaßt werden. Solche Derivate können nach Techniken gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden und sie können als" Bestandteil für die erfxndungsgemäßen therapeutischen Mittel verwendet werden.

So sind z.B. die freien Aminverbindungen basisch und bilden Salze mit organischen Säuren und anorganischen Säuren. Die resultierenden Salze sind für die erfindungsgemäßen therapeutisch: en Mittel geeignet. Die Salze können'durch die üblichen Techniken nach dem Stand der Technik hergestellt werden, z.B. in der Weise, daß man die freie Aminverbindung zu Wasser gibt und sodann die gewünschte organische Säure oder Mineralsäure in einer genügenden Menge zusetzt, daß das freie Amin neutralisiert wird. Beispiele für geeignete Säuren sind HCl, HBr, H₂SOj₁., HNO--, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Alkansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Alky!carbonsäuren, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure und Glucuronsäure. Die wässrige Lösung des resultierenden Salzes wird bis zu dem Volumen eingedampft, das erforderlich ist, damit nach dem Abkühlen das Salz ausfällt. Das ausgefallene Salz wird durch Filtration gewonnen, gewaschen und getrocknet, wodurch das fertige Aminsalzprodukt erhalten wird. Die Aminsalze werden oftmals zur Formulierung

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der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bevorzugt, da sie kristallin und relativ nicht-hygroskopisch sind. Die Aminsalze sind auch besser für die intramuskuläre Injektion geeignet als die freien Amine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen stark hydrophile Eigenschaften, die auf das Vorhandensein einer Vielzahl von freien Hydroxylgruppen zurückzuführen sind. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, die hydrophilen Eigenschaften zu vermindern, um auf diese Weise die Löslichkeit der.Verbindung in den Fettgeweben von Warmblütlern, die damit therapeutisch behandelt werden sollen, zu erhöhen. Diese Technik unterstützt auch den Transport des Arzneimittels zu dem gewünschten Gewebe oder dessen Konzentration in einem gewünschten Gewebe. Bei der Durchführung einer Variante dieser Erfindung wird ein labiler organischer Substituent ausgewählt, der mindestens eine freie Monosaccharidhydroxylgruppe zeitweilig blockiert, wodurch zeitweilig die hydrophilen Eigenschaften vermindert werden und es gestattet, daß die Verbindung in Fettgewebe transportiert oder dort konzentriert wird. Der labile organische Substituent wird in vivo während der Behandlung des Warmblütlers entfernt und die Hydroxylgruppe wird entblockt. Die am Anfang vorhandenen hydrophilen Eigenschaften der Verbindung werden auf diese Weise wieder hergestellt, wodurch ihre Wirksamkeit als Arzneimittel gewährleistet wird.

Es können Blockierungstechniken nach dem Stand der Technik, wie die Acetonisierung und Acetylierung,verwendet werden. Solche Techniken sind z.B. in der US-PS 2 715 121 beschrieben. In Fällen, wo ein Aldehyd oder ein Keton mit Hydroxylgruppen an angrenzenden Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, kann die am Anfang verwendete Verbindung in dem gewünschten Aldehyd oder Keton unter wasserfreien Bedingungen aufgelöst werden und es kann ein Lewis-Säurekatalysator in katalytischen Mengen, z.B. als l#iges Zinnchlorid oder wasserfreie Phosphorsäure zugesetzt werden. Oftmals ist Aceton das bevorzugte Blockierungsmittel, doch können Aldehyde oder Ketone mit viel höherem" Molekulargewicht gewünsentenfalls verwendet werden, z.B. solche,

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die bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über verlängerte Reaktionsperioden, z.B. 24 bis 48 Stunden gerührt. Die Verbindung kann in einer Vielzahl von Stellungen z.B. in 1,2- und 5,6-Stellung blockiert sein. Es wird gewöhnlich bevorzugt, die Stellungen wie die 1,2- Stellungen zu blockieren, da die resultierende teilweise blockierte Verbindung erheblich weniger toxisch ist.

Es ist auch möglich, ein oder mehrere freie HydroxyIstellungen der Verbindung mit einer Estergruppe zu blockieren, wobei der Carbonsäurerest 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Die Esterderiväte können ebenfalls nach den bekannten Techniken hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines Carbonsäureanhydrids mit der Verbindung. Weiterhin können die Alpha- oder Beta-Derivate der Monosaccharide,z.B. von Glucose, nach den bekannten Techniken hergestellt werden. Im letzteren Falle wird die Verbindung in einem trockenen Alkohol mit der gewünschten Kohlenstoffkettenlänge aufgelöst und mit der Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoff, umgesetzt. Obgleich die oben beschriebenen Derivate derzeit bevorzugt werden, können naturgemäß noch weitere einfache Derivate nach den bekannten Methoden hergestellt und gemäß der Erfindung verwendet werden. Zusätzlich können die Verbindungen auch monosubstituierte Monosaccharide einschließen, bei denen das Substrat -0-R₁-N^ ² durch einen Substituenten R₇ ersetzt

^R3
ist, wobei R₇ ein Deoxymonosaccharid-Derivat von Halogen, Keto, Amino, Niedrig-Alkyl, Mercapto, Alkenyl, Alkinyl, einer aromatischen, heterocyclischen oder Alky!carbonsäure und ihrer Derivate bedeutet. R₇ kann auch die gleiche Gruppe wie das obige Substrat der Monosaccharidäther bedeuten. Weitere antivirale Mittel haben die allgemeine Formel S-O-Y, worin Y -Rq-S-Rq bedeutet, wobei Rg ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und Rq ein einwertiger gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff ist.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut als Breitband-Antivirenmittel zur therapeutischen Behandlung von warmblütigen Tieren geeignet. Sie zeigen eine kräftige antivirale Aktivität, sowohl gegen RNA-als auch DNA-Viren. Dieses Verhalten ist angesichts der sehr begrenzten und spezifischen antiviralen Aktivität der bekannten antiviralen Mittel ziemlich ungewöhnlich und nicht vorhersehbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Unterdrückung der Multiplikation der Virusteilchen und der durch Viren induzierten Zellschäden in tierischen und menschlichen Zellgeweb-Kultursystemen, gegen derart weit variierende Viren, wie Herpes simplex, Grippe A und Mumps. Beim Versuch beim ganzen Tier können die Verbindungen die Mortalität und Sterb'lichkeitsmanifestationen bei Grippeinfektionen um 50 bis 85% vermindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem menschlichen Patienten oder dem zu behandelnden Tier entweder durch perorale oder durch parenterale Verabreichung zugeführt werden. Wenn das-therapeutische Mittel peroral verabreicht wird, dann kann die Verbindung mit einem bekannten Füllstoff und/oder Bindemittel z.B. Stärke und einem Disintegrator vermischt werden und das Gemisch wird zu einer Tablette mit einer für die perorale Verabreichung geeigneten Größe verpresst. Auch können Kapseln mit der gepulverten therapeutischen Zusammensetzung gefüllt werden und peroral verabreicht.werden. Alternativ kann eine wässrige Lösung oder Suspension des therapeutischen Mittels mit einem aromatisieren Syrup, z.B. einem Kirschensyrup vermischt werden und peroral verabreicht werden. Wenn die therapeutische Mischung durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird, dann wird die Verbindung gewöhnlich in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst, die Natriumchlorid in genügender Konzentration enthält, daß die gesamte Lösung, die injiziert werden soll, gegenüber Körperflüssigkeiten isotonisch ist. In Fällen, wo die Verbindung durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird, wird gewöhnlich ein Salz der freien Aminverbindung bevorzugt. Bei der Behandlung von Vireninfektionen des oberen Atmungskanals kann die

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Salzform in wässriger Lösung auch durch einen Nasen-Rachen-Spray verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch durch Suppositorien bei Patienten geschehen, die keine Arzneimittel durch den Mund aufnehmen können.

Die Dosierung kann über extrem weite Grenzen variiert werden, da die Verbindungen bei niedrigen Dosierungswerten wirksam sind und da sie von einer Toxizität und nachteiligen Nebeneffekten relativ frei sind. Die Verbindungen können in der Minrmalmenge verabreicht werden, die therapeutisch wirksam ist. Die Dosierung kann bis zu der maximalen Dosierung, die vom Patienten vertragen wird, wie gewünscht erhöht werden. Tierische Toxizitätswerte zeigen an, daß die begrenzende nichttoxische Dosierung bis 100 bis 200 mal so groß sein kann, wie die minimale Wirksamkeitdosis.

Weiterhin ist es nicht notwendig, die Dosierung bei Patienten sorgfältig zu kontrollieren, die gegenüber bekannten antiviralen Mitteln empfindlich sind. Als allgemeine Regel kann die Verbindung in einer Menge von etwa 1 bis 40 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 bis 20 Milligramm pro Kilogramm pro Tag über den Zeitraum verabreicht werden, der zur Behandlung der Vireninfektion erforderlich ist.

überraschenderweise haben die erfindungsgemäßen Verbindungen noch weitere ungewöhnliche und unerwartete therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Das Lernen von neuen Aufgaben wird gesteigert. Die therapeutische Mischung schützt auch gegen einen Verlust, der auf einen Wasserverlust zurückzuführen ist. Die Pufferkapazität der Verbindungen über einen pH-Bereich von ungefähr 7 bis 9_S8 ist sehr gut und sie kann für diesen Zweck verwendet werden. Bestimmte Verbindungen zeigen auch Schmiereigenschaften und sie können als spezielle Schmiermittel verwendet werden. Verbindungen wie 3-0-D-Glucopropionitril sind photoempfindlich und sie können für'photographische Anwendungszwecke verwendet werden.

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Die Erfindung wird in Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 104 g (0,4 Mol) 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glucofuranose in 550 ml Tetrahydrofuran (THP) wurden 189,7 g (1,2 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylaminpropan in Form des Hydrochloridsalzes und 144 g (3,6 Mol) Natriumhydroxyd gegeben. The Suspension wurde mechanisch gerührt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Bas auf diese Weise hergestellte Reaktions· gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit THF gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden mit der filtrierten Flüssigkeit kombiniert. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurde ein bernsteinfarbenes viskoses öl erhalten.

Das Öl wurde unter hohem Vakuum (weniger als 1 mm Hg) destilliert, wobei eine sehr geringe Spülung mit trockenem Stickstoff erfolgte. Es wurden hoch- und niedrigsiedende Fraktionen erhalten. Die niedrigsiedende Fraktion wurde als nicht umgesetztes 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan identifiziert. Die hochsiedende Fraktion hatte einen Siedepunkt von 139 bis 143°C bei 0,07 mm Hg und sie war ein klares viskoses Öl mit einer optischen Drehung von (^)_n = -19,3 (loo mm) und einer Dichte von 95 g/cm. Der Brechungsindex

p/T

betrug n_D = 1,4576. Die Gaschramatographie zeigte eine größere Reinheit als 99$. Die Elementaranalyse zeigte Gehalte an C, H, N und 0 von 59,13%, 8,99%, 4,12,% und 27,70%. Die Ausbeute betrug 80% der neuen Verbindungen 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimethylamino-n-propy1J-D-glucof uranose .

Ein Teil des obigen Öls (10 g) wurde in wässriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 10 Stunden unter Rückflüssen hydrolysiert. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigter Ba(OH)₂ Lösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, zentrifugiert und durch ein ultrafeines Filter filtriert. Das Filtrat wurde lyophillisiert zu einem weiß

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bis geringfügig gelben Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 8O⁰C. Gas chromatographische Vierte zeigten eine Reinheit von mehr als 99$ der neuen Verbindung 3-0-3· (N' ,N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucopyranose an. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus n-Propanol, Ät.hylacetat, "HpO und NH^, in einem Volumenverhältnis von 60:10:30:10 betrug der R^-Wert 0,356.

Die Gasflüssigkeitschromatogramme für das obige Zwischenprodukt und die neuen Endprodukte wurden in einem Beckman G.G. Modell 72-5 mit einem Wasserstoff-Flammendetektor untersucht. Als Säule wurde für die neue Zwischenverbindung eine handelsübliche SE-52. Säule verwendet, in der Methylphenylharze als stationäre Phasen wirken, die auf Chromosorb W (H.P.) aufgebracht worden ist. Die Herstellung erfolgt von Johns-Manville Corporation. Die neue Endverbindung wurde auf einer Glassäule mit Chromosorb 103, die mit porösen Harzen bepackt war, chromatographiert. Die vorstehenden Materialien sind im Handel verfügbar.

Ein zweiter Teil des Öls wurde in wässriger Salzsäure auf die gleiche Weise wie mit der Schwefelsäure hydrolysiert. Das resultierende unreine feste Produkt wurde aus Äthanol um? kristallisiert, wodurch ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 133°C erhalten wurde.

Beispiel 2

Eine Lösung von 26,0 g 1,2:3,^-01-0- isopropyliden-D-galactopyranose in 50 ml wasserfreiem THP wurde mit einer Suspension von 0,3 Mol 3-Chlor-N,N-diiriethylaminopropanhydrochlorid und 36 g Natriumhydroxyd in 100 ml THP vermischt. Das Gemisch wurde heftig gerührt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende bräunliche Lösung wurde abgekühlt, filtriert und der größte Teil des Lösungsmittels wurde abgedampft, wodurch ein braunes öl zurückblieb. Das zurückgebliebene Lösungsmittel und nicht-umgesetztes 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan wurden durch fraktionierte De'stilliation unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene öl wurde mit Chloroform ex-

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trahiert, mit aktivierter Holzkohle entfärbt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Chloroformlösungsmittels ergab 13,4 E eines gelben Öls, das als 1,2:3,4-Di-O-isopropy liden-6-0- 3'-(W₃N¹ -dimethylamino-npropyl)-D -galactopyranose identifiziert wurde. Die Infrarot- und gaschromatographische Analyse gemäß Beispiel 1 zeigte das Vorhandensein einer Hauptkomponente mit einem Brechungsindex von n_n f 1,461 und einer optischen Drehung von

(A)° = -49,4° in Chloroform an. D

Das öl wurde mit 50 ml 0,5 η Schwefelsäure 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung würde mit Chloroform gewaschen und der pH-Wert wurde auf 4,2 eingestellt. Nach der Lyophillisierung ergab die wässrige Lösung 4,67 g des weißen kristallinen Feststoffes 6-0-3'-(N¹»N¹-Dimethylamino-n-propyl)-D-galactopyranose mit einer optischen

25 ο
Drehung von (et) = +77*2 in HpO. Eine gas chromatographische

Analyse gemäß Beispiel 1 zeigte an, daß die Reinheit des Produkts oberhalb 95% lag.

Beispiel 3

Ausgehend von 51 g (0,3 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidinhydrochlorid und 26 g (0,1 Mol) 1,2:5,6-Di-O-isopropyiiden-D-glucofuranose und 36 g NaOH in 150 ml THF wurde die Kondensation gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Der nach der Vakuumdestillation zurückgebliebene Rückstand wurde aufgelöst und aus heißem Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 106 bis 107,5°C (scharf).

Die Hydrolyse des obigen Produkts in H₂SO₂. bei einem pH-Wert von 2,1 ergab 3-0-4'-(N-Methylpiperidyl)-D-glucopyranose mit einer optischen Drehung von (oOp⁵ = +38,42° in H₃O. Eine Gaschromatographie "gemäß Beispiel 1 zeigte an, daß die Reinheit oberhalb 96? lag. Der Schmelzpunkt betrug 62 bis 65°C.

Beispiel

Eine Lösung von 0,1 Mol l,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glucofuranose in 50 ml THF wurde zu einer Suspension von 0,3 Mol

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2-Chlor-NsN-diäthylaminoäthanhydrochlorid und 36 g Natriumhydroxyde in 100 ml THP gegeben. Die Suspension wurde mechanisch gerührt und über Nacht am Rückfluß gekocht. Das .Reaktionsgemisch wurde gemäß Beispiel 1 behandelt. Das gewünschte Produkt l₅2:5_J6-Di-0-isopropyliden-3-0-2^l-(N^l,N¹-diäthylaminoäthyll-D-glucofuranose wurde als klargelbe Flüssigkeit (Kp IM bis 15O°C/O,15 mm Hg) mit einer optischen Drehung von (cO_n = -2O_s6° und einem Brechungsindex von n_Q = I₃4532 erhalten. Die Flüssigkeit verfestigte sich beim Aussetzen an die Luft₉ was vermutlich auf die Bildung des Carbonatsalzes zurückzuführen ist. Die Ausbeute betrug 85%·

10 g des obigen Produkts wurden mit wässriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 10 Stunden lang am Rückfluß hydrolysiert. Die resultierende Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mit gesättigter Bariumhydroxydlösung eingestellt und sodann zentrifugiert und filtriert. Die Lyophillisierung des Piltrats ergab 6,55 g eines leichtbraunen kristallinen Feststoffes 3-0-2-'-(N¹ ,N'-Diäthylaminoäthyl)-D-glucopyranose. Die optische Drehung in Wasser betrug (eO_D = +36,33°. Eine gaschromatographxsche Analyse gemäß beispiel 1 zeigte an, daß die Reinheit oberhalb 99% lag.

Beispiel 5

Zu 26 g (0,1 Mol) l,2:5>6-Di-0-isopropyliden-D-glueofuranose und 36 g (0,9MoI) Natriumhydroxyd in 150 ml rückflussendem THF wurden tropfenweise im Verlauf von.1 Stunde 0,3 Mol 3-Brompropionitril in 50 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit THF gewaschen und die Waschwässer wurden mit dem Filtrat kombiniert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurde feste Di-(D-isopropyliden-3-O-3'-propionitril-D-glucofuranose erhalten. Der Zersetzungspunkt betrug 165°C. Die Verbindung war lichtempfindlich, so daß sich eine Eignung für photographische Zwecke ergibt.

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5 g (0,016 Mol) des obigen Produkts wurden in wasserfreiem Äther aufgelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) von Lithiumaluminiumhydrid in Äther gegeben. Der resultierende Komplex wurde in kalter HCl aufgelöst und rasch mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein gelbes öl mit einer Ausbeute von 250 mg erhalten wurde. Die Gaschromatographie gemäß Beispiel 1 zeigte eine Reinheit von 98? an. Bei 3400 cm war eine scharfe IR-Bande. Das öl wurde bei einem pH-Wert von 2,1 in Schwefelsäure hydrolysiert und zur Trockene lyophillisiert". Die Ausbeute betrug 85 mg 3-0-3 '-(n-Propylamino)-D-glucopyranose.

Beispiel 6

Das 3-0-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-Derivat von 1,2:5_S6-Di-O-isopropyliden-D-glucofuranose wurde hergestellt, indem 0,1 Mol l,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glucofuranose mit 0,3 Mol 2-Chlor-N,N-dimethylaminopropanhydrochlorid in Gegenwart von 0,9 Mol Natriumhydroxyd in 150 ml THF kondensiert wurden. Das Reakt ions gemisch -;urde fraktioniert ,unter vermindertem Druck destilliert, wodurch gelbes viskoses öl (K.p. 142 bis l45°C/O,O7 mm Hg)mit einer Ausbeute von %1% erhalten wurde.

25 ο Die optische Drehung betrug (c£)ts ⁼ "21,5 und der Brechungs-

index betrug n„ = 1,4549. Die GasChromatographie gemäß Beispiel 1 zeigte das Vorliegen von nur einer Komponente an.

Das auf die obige Weise hergestellte gelbliche viskose Öl (10 g) wurde mit wässriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 2,0 durch 10-stündiges Rückflüssen hydrolysiert. Der pH-Wert des Hydrolysats wurde mit gesättigter Bariumhydroxidlösung auf 4 bis 5 eingestellt. Es wurde filtriert und lyophillisiert, wodurch 10,5 g hellgelbe Kristalle von 3-0-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-D-glucopyranose erhalten wurden.

25 ο Die optische Drehung in Wasser betrug (⁰Ot) = +37 »86 . Die GasChromatographie gemäß Beispiel 1 zeigte eine Reinheit von mehr als 82$ an.

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Beispiel 7

ct-N,N-Dimethylaminoisopropyl-D-glucosid wurde hergestellt, indem von 0,1 Mol wasserfreier D-Glucose in 300 ml THF ausgegangen wurde und 0,3 Mol N,N-Dimethylamino-2-propanol zusammen mit 95 g eines Dowex 50-X Kationenaustauscherharzes

in H -Form zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß geko.cht, worauf 70 ml 5 η Ammoniumhydroxyd zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein'braunes viskoses öl erhalten wurde. Das öl wurde in heißem Äthanol aufgelöst, mit Holzkohle entfernt, mit wasserfreiem"MgSOh getrocknet und mit trockenem HCl-Gas angesäuert. Die Äthanollösung wurde von 500 ml auf

ungefähr 100 ml eingeengt und unter laufendem Leitungswasser abkühlen gelassen. Das Produkt c6-N,N-Dimethylaminoisopropyl-D-glucosid kristallisierte aus der konzentrierten Lösung nach Kratzen des Behälters. Die Dünnschicht-Chromatographie gemäß Beispiel 1 zeigte eine Fließrate auf Silicagel von R~ = 0,3¹I.

Beispiel 8

Zu 0,1 Mol 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucofuranose wurden 0,3 Mol ZyNjNj-Trimethylaminopropylchloridhydrochlorid' zusammen mit 36 g Natriumhydroxyd gegeben. Es wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen. Das bei der Reaktion erhaltene öl hatte einen Siedepunkt von lkk bis 146⁰C bei 0,6 mm Hg und eine

optische Drehung von («Ό™ = -20,05 ·

Das obige Produkt wurde gemäß Beispiel 1 hydrolysiert, wodurch die gewünschte 3,0-3'-(2',N¹,N'-Trimethylamino-npropyl)-D-glucopyranose erhalten wurde. Die optische Drehung des Produkts in Wasser betrug (⁰O₀ = +38,0 .

Beispiel 9

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 6-0-2'-(N¹,N¹-Di ·

methylaminopropyl)-D-galactose.

Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-N,N-dimethylaminopropanhydrochlorid als Ausgangs-

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material anstelle des entsprechenden 3-Chlor-Derivats verwendet wurde. Das Zvrischenprodukt hatte eine optische

24 ο
Drehung in Wasser von W)_n =-54,5 und einen Brechungsindex

von n„ = 1,4552. Das Endprodukt hatte bei der Dünnschicht-Chromatographie gemäß Beispiel 1 einen R_f-Wert von 0,376.

Beispiel 10

Zur Bestimmung der antivirälen Kraft der Verbindungen gegen den Grippevirus A₂, Hongkong-Stamm in der Gewebekultur wurde die bekannte Methodologie angewendet, wobei die Nierenzelllinie von jungen Hamstern verwendet wurde (vergl. R.L. MuI-doon, L. Mezny und G.G. Jackson in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2:224-228, 1972), Die Virusinfizierung wurde sowohl durch Hämagglutinationstechniken und cytopathogene Effekte bewertet, wobei für jede Methode identische Ergebnisse erhalten wurden.. In Tablle 1 sind die virus inhibierenden Effekte von 2 niedrigen Arzneimittelkonzentrationen, 3 und 10 ug/ml dargestellt. Die Ergebnisse werden als logarithmische Abnahme der Infektiosität des Virus Inoculum dargestellt. Eine logarithmische Abnahme von 4,0 ist die maximal erhältliche Abnahme, die eine vollständige Unterdrückung des Viruswachstums in dem System darstellt. Das Virus Inoculum am Tage 0 war immer die 100-fache Menge, die erforderlich war, um 50? der Gewebekulturzellen abzutöten (100 TCD₁-Q). Diese Ergebnisse zeigen, daß verschiedene Derivate das Virenwachstum um das 3 bis 10 000-fache unterdrücken, wobei der kräftigste Effekt von 3-0-3'-(K¹,N'-Dimethylamino-n-propyl)-glucose · ausgeübt wird.

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Tabelle

Logarithmische Abnahme der Infektiosität des

Verbindung Virus Incolum bei Kon

zentrationen von 3 ug/ml 10

3,2	4,0 (Max.)
2,5	3,5
2,5	3,5
2 4	3,0
1,5	2,5
1,0	2,0
1,0	2,0
0,5	1,0
0,1	0,5

3-0-3'-(N¹,N'(Dimethylamino-n-propyl)-D-glucose

3_0-!p-(N-Methylpiperidyl)-D-glucose

3-0-2'-(N¹,N'-Dimethylaminoäthyl)-D-glueose

3-0-3'-(2',N',N^f-Trimethylaminon-propyl)-D-glucose

ov-N ,N-Dimethy laminoisopropylglucosid

6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-npropy1)-D-galaetose

3-0-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-D-glucose

3-0-2·-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)-D-glucose

6-Ο_-2'-(Ν· ,N'-Dimethylaminopropyl)-D-galactose

Beispiel 11

Unter Anwendung der eingeführten Methodologie wurden Derivate auf ihre Kapazität hin untersucht, die Multiplikation von Herpes simplex-Viren in Gewebekulturen zu inhibieren. Die therapeutischen Effekte wurden durch die Beulenbildungstechnik von Rapp (vergl. Fred Rapp in Journal of Immunology 93:6^3, 196¹O bewertet. Die Konzentrationen des Arzneimittels, die zur Verminderung der Beulenbildung um 50% bzw. 100J6 erforderlich war, wurden bestimmt. In Tabelle 2 geben die Ergeb nisse die Wirksamkeit einer Anzahl von Derivaten und die hohe Abhängigkeit der Wirksamkeit von der Arzneimittelstruktur wieder. Wie bei Grippeuntersuchung ist das wirksamste Derivat

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die 3-O-3'-(N^!,N'-Dimethylamino-n-propyl)-glucose. Identische Anti-Herpes-Ergebnisse wie oben wurden mit einer Studie der cytopathogenen Effekte in primären Kaninchennieren- oder menschlichen Embriozellgewebe-Kulturlinien erhalten. Bei weiteren Studien wurde eine ähnliche Anordnung der antiviralen Effekt gegen den Mumpsvirus in Gewebekulturen gefunden.

Beispiel 12

Das wirksamste der obigen Derivate, nämlich die 3-O-3'-(N^f, N'-Dimethylamino-n-propyl)-glucose wurde auf ihre Fähigkeit hin untersucht die A_/Hongkong-Grippe bei der Maus zu unterdrücken. Bei dieser Untersuchung wurden Mäuse mit einer sublethalen, krankheiterzeugenden Dosis des Mäuse-angepassten Menschengrippevirus infiziert und diese wurden entweder mit destilliertem Wasser (Kontrollversuch) oder mit ¹JO mg/kg der Verbindung behandelt. 50% des verabreichten Arzneimittels lagen in einer Form mit verminderter Hydrophilizität durch Zugabe der labilen organischen Acetongruppe in 1,2-Stellungen vor, um die Absorption in den Zellen und die langsame Freisetzung aus dem Körperfett zu fördern. Die Medikation wurde peroral verabreicht, wobei 24 Stunden nach der Infektion begonnen wurde. Der Krankheitsverlauf und der Arzneimitteleffekt wurden nach 8 Tagen durch Untersuchung der Lunge für eine pneumonische Verdichtung untersucht. Dies erfolgte nach der Methode von T.W. Chang und L. Weinstein (Am. J. Med.Sci., 1973)· Weiterhin wurde die Untersuchung durch die objektive Technik des Wiegens der Lungen durchgeführt. Es ist zu beachten, daß ein erhöhtes Lungengewicht während der Grippeinfektion Ödeme, Hämorrhagieen und den Virusgehalt anzeigt (vergl. P. Gordon und E.R. Brown, Canad. J. Micro, 18:1^63, 1972). Unterhalb in der Tabelle 3, Teil A, liegen die objektiven Werte für die Lungengewichte vor, die eine 82£ige Unterdrückung der Krankheit durch das erfindungsgemäße Derivat anzeigten.

Die obige Medikation wurde auch auf ihre; Kapazität hin untersucht, den Tod bei Mäusen zu verhindern, die mit einer lethalen A/FR/8 Grippeinfektion befallen waren. Das Arzneimittel wurde subkutan mit 3 Dosiswerten, einmal 90 Minuten

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vor der Infektion verabreicht. Die Ergebnisse zeigen eine signifikanten dosisabhängigen Schutz gegen den Tod. Dies ist in Tabelle 3j Teil B zusammengestellt.

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Tabelle Verbindung

Konzentration die erforder- Konzentration die lieh ist, um eine 5'0%ige In- erforderlich ist, hibierung von Herpes-indu- um eine 100/Sige zierter Beulenbildung aus- Inhibierung von zuüben ( ug/ml) Herpes-induzierter

Beulenbildung auszuüben (ug/ml)

3-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyD-D- glucose 3-0-4^!-(N-Methylpiperidyl)-D- glucose 6-0-3'-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-galactose 3^-,O-3 ' -(2 ' ,N ' ,N'-Trimethylamino-n-propyl)-D-glucose 3-0-2'-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)-D-glucose

1,2 : 5}D-Di-0-isopropyliden-3-,0-3 '-(N¹ ,M'-dimethy lamino-npropylT-D-glucofuranose

1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-4'-(N-methyl-piperidyl)-lD-glucofuranose

3-0-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-D-glucose 3-0-3'-n-Propylamino-D-glucose

1,2:5,6-Di-U-isopropyliden-3-0-2'-(N',N·-diäthylamino- äthyl)-D-glucofuranose

oC-NjN-Dimethylaminoisopropyl-glucosid 0,3

0,7

<3

"C3 3 3

6 10

1 6

7 20

20 30

O CO

cn

Tabelle 3

A, Wirkung bei Mäusen, die mit einer Ap/Hongkong-Grippe befallen waren:

Gruppe ' Durchschnittliches Lungen- Krankheitsunterdrückung {%) gewicht (ng)

Frequenz der normalen Lungen ( 170 mg)

160

Normal

Infizierte Kontrollgruppe

Infizierte und behandelte Gruppe 177

258

82

21/21

1/21

13/21

B₁. Wirkung bei Mäusen, die von einer lethalen A/PR/8-Grippeinfektion befallen waren:

Sterblichkeit,/?

Mittel

Sterblichkeitsfrequenz nach 8 Tagen

Schutz der Bevölkerung, %

0 (Kontrolle)
10 mg/kg
40 mg/kg
l60 mg/kg

42/44 18/22 16/22 10/22

95 81 72 45

14 23 50

Claims

Patentansprüche

1. Neue Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Substanz aus der Gruppe 3-O-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-glucose, 3-0-4'-(N-Methyl-piperidyi)-glucose 3-CD-2 ^f -(N ' ,Ν ' -Dimethylaminoäthyl)-glucose, 3-O-3^!-(2', N',N'-Trimethylamino-n-propyl)-glucose, oC-NjN-Dimethylaminoisopropyl-glucosid, 6-O-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-galactose, 3-O-2'-N',N'-Dimethylaminopropyl)-glucose, 6-0-2'-(N¹ ,N'-Dimethylaminopropyl)-galactose und ihre Salze mit organischen und anorganischen Säuren umfaßt.

2. Neue Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mindestens einen labilen organischen Substituenten besitzt, der zeitweilig mindestens eine freie Monosaccharid-Hydroxylgruppe blockiert und hierdurch die hydrophilen Eigenschaften der Substanz vermindert, wobei der labile organische Substituent von der Substanz in_ vivo während der Behandlung von warmblütigen Tieren damit entfernt wird, wodurch die Hydroxylgruppe entblockt wird und die hydrophilen Eigenschaften der Substanz wieder hergestellt werden.

3. Neue Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Substanz aus der Gruppe

3-0-3'-(N' ,N'-Dimethy larnino-n-propyD-D-glucopy.ranose,

3-0-4'-(N-Methyl-piperidyl)-D-glucopyranose, 3-O-2'-(N',N'-Dimethylaminoäthyl)-D-glucopyranose,

3-O-3'-(2',N¹,N'-Trimethylamino-n-propyl)-D-glucopyranose,

ot-N,N-Dimethylaminoisopropyl-p_-£lucosid,

6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-galactopyranose, 3-O-2'-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-D-glucopyranose, 6-0-2 '-(N' ,N '-Dimethylaminopropyl )-p_-galactopyranose und

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ihrer Salze mit organischen und anorganischen Säuren umfaßt.

¹J. Neue Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mindestens einen labilen organischen Substituenten besitzt, der zeitweilig mindestens eine freie Monosaccarid-Hydroxylgruppe blockiert und hierdurch die hydrophilen Eigenschaften der Substanz, vermindert, wobei der labile organische Substituent von der Substanz iri vivo während der Behandlung von warmblütigen Tieren damit entfernt wird, wodurch die Hydroxylgruppe entblockt wird und die hydrophilen Eigenschaften der Substanz wieder hergestellt werden.

5. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch v/irksamen Träger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Substanz aus der Gruppe ätherartig monosubstituierte Monosaccharide mit der allgemeinen Formel S-O-Y sowie Salze mit organischen und anorganischen Säuren davon enthält, worin" S der Pest eines Monosaccharids, ausgewählt aus der Gruppe Pentosen, Hexosen und Heptosen ist. und Y aus der Gruppe cyclische einwertige stickstoffhaltige organische Reste,, einwertige organische Reste und Reste mit der allgemeinen Formel -R₁-M-R-, ausgewählt ist, wobei R₁ einen zweiwertigen organischen

Rest mit einer linearen Kohlenstoffkette mit etwa 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R_? und R₇, aus der Gruppe -H, -OH, SH, Halogen und einwertige organische Reste mit einer linearen Kohlenstoffkette mit etwa 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.

6. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mindestens einen labilen organischen Substituenten besitzt, der zeitweilig mindestens, eine freie Monosaccarid-Hydroxylgruppe blockiert und hierdurch die hydrophilen Eigenschaften der Substanz vermindert, wobei der labile organische Substituent von der Substanz iri vivo während der Behandlung von warmblütigen Tieren damit entfernt wird, wodurch die Hydroxylgruppe entblockt wird und die hydrophilen Eigenschaften der Substanz wieder hergestellt werden.

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7. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 6 oder 5^UrCh kennzeichnet, daß Y -R₁-IK^³ bedeutet, worin

wasserstoffrest mit einer linearen Kohlenstoffkette mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht und R₂ und R₃ aus der Gruppe Wasserstoff und Kohlenwasserstoffreste mit einer linearen Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.

8. Therapeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y aus der Gruppe:

-(n-Propylamino),

-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl),

-(N·,N'-Dimethylaminoisopropyl),

-(N-Methyl-piperidyl),

-(N',N'-Dimethylaminoäthyl),

-(N^N'-Diäthylaminoäthyl) und

-(2',N',N'-Trimethylamino-n-propyl) ausgewählt ist.

9. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 5₅ dadurch gekennzeichnet, daß Y -(^,N'-Dimethylamino-n-propyl) ist.

10. Therapeutisches Mittel nach einem der Ansprüche' 5 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß das monosubstituierte Monosaccharid die allgemeine Formel X

0-Y

aufweist, worin X und Z aus der Gruppe H, OH und Hydroxyalkyl- gruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und Y die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat.

11. . Therapeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Monosaccharid eine Hexose ist/

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■ —pi —

12.- Therapeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 11 j dadurch gekennzeichnet, daß das Monosaccharid aus 'der Gruppe

Glucose und Galactose ausgewählt ist.

13. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucose in 1-0- oder 3-0-Stellung und die Galactose in 6-O-Stellung monosubstiuiert ist.

lh. Therapeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 13> dadurch gekennzeichnet, daß das monosubstituierte Monosaccharid aus der Gruppe

3-0-3 ^f-(n-Propylamino )-E)-glucose, 3-0-3'-(N·,N'-Dimethylamino-n-propy1)-D-glucose, 3-0-¹I ^f-(N-Methyl-piperidyl)-D-glucose, 3-0-2'-(N¹,N'-DimethylaminoäthyI)-D- glucose, 3-0-2'-(N'₅N'-Diäthylaminoäthyl)-D-glucose, 3-O-3^l-(2¹,H¹ ,1-1 '-Trimethylamino-n-propy1)-D-glucose, oC-NjN-Dimethylaminoisopropyl-D-glucosid, 6-O-3'-(N',N^f-Dimethylamina-n-propy1)-D-galactose, 3-0-2'-(N¹,N¹-dimethylaminopropyl)-D-glucose und

6-O_-2'-(N' ,N^r-Dimethylaminopropyl)-D-galactose ausgewählt ist.

15. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß das monosubstituierte Monosaccharid 3-0-3'-(N¹,N¹-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucose ist.

■/·

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