DE2455026A1

DE2455026A1 - Therapeutisches mittel

Info

Publication number: DE2455026A1
Application number: DE19742455026
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Gordon
Original assignee: Strategic Medial Research Corp
Current assignee: Alseres Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1973-12-14
Filing date: 1974-11-20
Publication date: 1975-07-03
Also published as: CH606073A5; DD116029A5; JPS5093909A; ATA989874A; DE2455026C2; IN141230B; GB1497407A; GB1497409A; AU533108B2; FR2254348B2; IN144240B; SE7415662L; JPS5619877B2; GB1497408A; GB1497406A; BE823313A; CA1030960A; AU7611374A; AU4486979A; FR2254348A2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues therapeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines ätherartigen monosubstituierten Monosaccharidderivats der allgemeinen Formel S-O-Y, worin S den Rest eines Monosaccharidderivats wie von Pentosen, Hexosen oder/und Heptosen als einfache oder polysubstituierte Acetale oder Ester bedeutet und Y ausgewählt ist aus der Gruppe cyclischer einwertiger Stickstoff enthaltender organischer Reste und Gruppen und einwertiger organischer · Reste und Gruppen der allgemeinen Formel -Rh-N^3 , worin

R₁ eine zweiwertige organische Gruppe mit einer linearen Kohlenstoff kette mit einer Länge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp und R, -H, -OH, -SH, Halogen oder/und einwertige organische Reste und Gruppen mit einer linearen Kohlenstoffkette mit einer Länge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls neue ätherartige monosubstituierte Produkte von. Monosaccharidderivaten, wovon 3-0/-3'-(N¹,N'-Dimethylamino-npropyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glucofuranose ein Beispiel ist. Die neuen Monosaccharidderivate zeigen eine überraschende antivirale Aktivität und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften, und sie sind nützlich als aktive Bestandteile . in den obigen therapeutischen Mitteln.

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Die Erfindung betrifft neue therapeutische Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere weiterhin neue bestimmte ätherartige monosubstituierte Monosaccharidderivate, die besonders wertvolle Bestandteile in den zuvor erwähnten Mitteln sind.

Viele Krankheiten, die durch bestimmte lebende Mikroorganismen hervorgerufen werden, können wirksam behandelt werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge eines Antibiotikums verabreicht. Antibiotika sind jedoch zur Behandlung von Virusinfektionen nicht wirksam, da sie eine Unterdrückung der Proliferation der Virusteilchen und eine Verminderung der Zellschäden betrifft.

Eine Anzahl von Verbindungen, mit Ausnahme der Antibiotika, wurde vorgeschlagen, um Virusinfektionen zu behandeln, aber aus einer Reihe von Gründen wurden diese noch nicht ausgedehnt verwendet. Beispielsweise besitzen die früher vorgeschlagenen antiviralen Mittel im allgemeinen eine sehr niedrige antivirale Aktivität, und sie besitzen auf den Verlauf der viralen Infektion eine geringe positive Wirkung. Die bislang vorgeschlagenen antiviralen Arzneimittel sind auch nicht zur Behandlung eines weiten Spektrums von VirusInfektionen wirksam, und dies ist der Hauptnachteil. Die therapeutische Behandlung einer großen Anzahl von Patienten mit unbestimmten viralen Infektionen stark unterschiedlicher Arten ist unpraktisch mit dem engen Spektrum bekannter antiviraler Arzneimittel, da es zu schwierig ist, den genauen Virus, der dieJEnfektion verursacht, zu bestimmen und dann ein wirksames Arzneimittel auszuwählen. Viele potenziell wirksame, antivirale Arzneimittel sind toxisch und können nicht sicher an Patienten verabreicht werden, und andere antivirale Arzneimittel besitzen unerwünschte Nebenwirkungen. Es ist daher ersichtlich, daß bislang noch kein vollständig zufriedenstellendes, nichttoxisches, antivirales Arzneimittel mit breitem Spektrum verfügbar war, um routinemäßig an Patienten verabreicht zu werden, die eine Virusinfektion haben, die durch

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■ - 3 viele der üblichen Viren verursacht wird.

Es wurde gefunden, daß bestimmte ätherartige monosubstituierte Monosaccharidderivate wichtige biologische Signale ergeben, die es lebenden Zellen gestatten, Virusinfektionen zu widerstehen. Die Signale ergeben auch andere Arten der Kontrolle in der Zellehemie, wie nachstehend noch ausführlich erläutert wird. '

Durch die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden nicht nur die Nachteile der bekannten antiviralen Mittel., die oben angegeben wurden, überwunden, sondern man erhält auch unerwartete und unübliehe Ergebnisse. Beispielsweise-sind die ätherartigen monosubstituierten Monosaccharidderivate, die im folgenden näher erläutert "werden, bei sehr niedrigen Konzentrationen therapeutisch aktiv, während sie zur gleichen Zeit keine Nebenwirkungen aufweisen und nicht sehr toxisch sind. Das Verhältnis der minimalen Toxizität zur therapeutischen Dosis ist 'größer als 50 sowohl bei Gewebekulturen als auch bei Tieren.·

Die antiviralen Verbindungen und therapeutischen Mittel, in denen diese enthalten sind, die in der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 24 09 654 der gleichen Anmelderin) beschrieben sind, besitzen überraschende antivirale Eigenschaften und sind bei der Behandlung einer großen Vielzahl von Virusinfektionen in warmblütigen Tieren hochwirksam. Trotz allem besitzen die früher beschriebenen antiviralen Verbindungen und therapeutischen Mittel bestimmte Begrenzungen, die durch die vorliegende Erfindung vermieden werden. Beispielsweise besitzen die früher beschriebenen Verbindungen hydrophile Eigenschaften, bedingt durch die Anwesenheit einer Vielzahl von freien Hydroxylgruppen, was gewisse Beschränkungen auf die wirksame Verwendung davon in situ ergibt und möglicherweise eine kürzere Lagerungsbeständigkeit und unterschiedliche Stabilität in Lösung als Funktion der Tempe-~ raturen und außerdem sind die Verbindungen hygroskopisch.

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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf die oben angegebenen Eigenschaften besser sind. Man nimmt an, daß dies durch eine Erniedrigung in den hydrophilen Eigenschaften und somit durch eine Erhöhung in der Löslichkeit der Verbindungen in den Fettgeweben des warmblütigen Tiers, das damit therapeutisch behandelt wurde, bedingt ist. Dadurch wird auch der Transport des Arzneimittels zu den gewünschten Geweben oder die Konzentration davon in den gewünschten Geweben verbessert. Bei einer Variante der vorliegenden Erfindung wird ein organischer Substituent ausgewählt, der mindestens eine freie Monosaccharid-hydroxylgruppe blockiert und dadurch werden die hydrophilen Eigenschaften erniedrigt und es wird ebenfalls ermöglicht, daß.die Verbindung in Fettgewebe transportiert oder dort konzentriert wird. Bei einer weiteren Variante wird ein labiler organischer Substituent ausgewählt, der in vivo während der Behandlung des warmblütigen Tiers entfernt werden kann, nachdem er seinen Zweck erfüllt hat, und dabei wird die Hydroxylgruppe bzw. -gruppen entblockiert.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, therapeutische Mittel zu schaffen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten ätherartigen monosubstituierten Monosaccharidderivats enthalten, welches im folgenden näher beschrieben wird«

Der vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu schaffen, die ätherartige monosubstituierte Monosaccharidderivate sind und überraschende antivirale Aktivitäten und/oder andere wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, therapeutische Mittel·zu schaffen, die ein oder mehrere der neuen erfindungsgemäßen Monosaccharidderivate enthalten.

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- 5 Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Die neuen therapeutischen erfindungsgemäßen Mittel enthalten einen pharmazeutisch annehmbaren Träger- und eine therapeutisch wirksame Menge eines ätherartigen monosubstituierten Monosaccharidderivats der allgemeinen Formel

S-O-Y

und den organischen und/oder anorganischen Säuresalzen davon, worin S den Rest eines Monosaccharids wie von Pentosen, Hexosen und Heptosen bedeutet, der in ein Derivat überführt wurde mit

(a) einem oder mehreren aliphatischen Alkoholen, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei eine oder'mehrere Acetalgruppen an einer oder mehreren verfügbaren Hydroxylgruppen gebildet werden,

(b) einem oder mehreren Aldehyden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei eine oder mehrere Acetalgruppen an einer oder mehreren verfügbaren Hydroxylgruppen gebildet werden,

(c) einem oder mehreren Ketonen, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei eine oder mehrere Ketalgruppen an einer oder mehreren verfügbaren Hydroxylgruppen gebildet werden, oder

(d) einem oder mehreren organischen Säureresten, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Estergruppen an einer oder mehreren verfügbaren Hydroxylgruppen gebildet werden,

Y eine cyclische,einwertige, Stickstoff enthaltende, organische Gruppe oder/und eine einwertige organische Gruppe oder/und eine Gruppe der allgemeinen Formel -R^-N^d3 bedeutet, worin R^ eine zweiwertige organische Gruppe mit einer linearen Kohlenstoffkette mit einer Länge von ungefähr 1 bis 7 Kohlen-

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stoffatomen bedeutet und Rp und R, -H, -OH, -SH, Halogen oder einwertige organische Gruppen und Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Wenn R₂ oder R, Halogen bedeutet, kann das Halogen F, Cl, Br oder J sein, wovon Cl und Br besonders bevorzugt sind. Wenn R^ und R₂ und R, organische Gruppen sind, können sie verzweigte oder unverzweigte lineare Kohlenstoffketten sein und sie können gesättigt oder ungesättigt sein, und wenn sie ungesättigt sind, können die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoff ketten eine oder mehrere Doppel- öder Dreifach-Kohlenstoff· zu-Kohlenstoff-Bindungen enthalten. Die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoff ketten von R,,, R₂ und R^ können substituiert oder unsubstituiert sein, und wenn sie substituiert sind, können einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein wie -OH, -SH, Halogen (F, Cl, Br und/oder J), verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte"Kohlenwasserstoff gruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -OR^-und/oder -SR^-Gruppen, worin R^ eine verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carbonsäurerest mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen und Aminokohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bevorzugt ist R₁ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 3 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ und R, sind einzeln ausgewählt aus der Gruppe, die enthält Wasserstoff- und/oder Kohlenwasserstoffgruppen mit linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 3 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispiele von Verbindungen, aus denen sich cyclische organische Gruppen und Reste ableiten, umfassen

(a) einwertige, Stickstoff enthaltende, gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Verbindungen, die

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ungefähr 4 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring und bevorzugt ungefähr 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring und mindestens ein Stickstoffatom.daran gebunden oder an einen organischen Substituenten daran enthalten,

(b) heterocyclische organische Verbindungen, die ungefähr 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring und·mindestens ein Ringstickstoff atom enthalten, und

(c) Derivate der zuvor beschriebenen Verbindungen, worin mindestens ein Substituent vorhanden ist wie -OH, -SH, Halogen (F, Cl, Br und/oder J), verzweigte oder unverzweigte

und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, -ORe-und/oder -SR,--Gruppen, worin R₁- eine verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen carbocyclischen Säurerest mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen und Aminokohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Monosaccharidrest S in Derivatform kann"als of fene'Kette oder als cyclische Form der allgemeinen Formeln

(a)

Y-O

0 =	C -	Z	OW)
	I
	C =	(H,	OW)
	I		OW)
	C = I	(H,
	I C = I	(H,
	I X

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028

- 8-

(H, OW)

0-Y

(H, OW)

0-Y

auftreten, worin

X und Z H, OH, Hydroxyalkyl, Alkoxyl und/oder Alkoxyalkyl mit bis zu und einschließlich 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

¥ H, Alkyl, Alkenyl, cyclisches Alkan oder einen eye' lischen aromatischen Rest mit 1 "bis 18 und bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 18 und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y die gleichen organischen Gruppaiund Reste bedeutet wie sie zuvor bei der allgemeinen Formel S-O_--Y gegeben wurden.

Die obigen allgemeinen Formeln erläutern die verschiedenen Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen, die relative räumliche Konfiguration der -H- und -OH-Gruppen um den Ring und deren MonoSubstitution entsprechend einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Variante. Die Hydroxyl- oder Alkoxylgruppe

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der Hemiacetal- oder Hemiketalbindung kann eine α- oder eine ß-Konfiguratidn annehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form.von Anomeren oder Mischungen von Anomeren vorliegen.

Die Konfigurationen der verschiedenen Derivate der Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen sind gut bekannt und zahlreiche Literatursteilen und Bücher stehen zur Verfügung, worin diese näher erläutert werden; vergl. beispielsweise Textbook of Biochemistry, 4. Auflage, von West et al (1966) und The Monosaccharides von Stanek, Cerny, Kocourek und Pacak (1963). In den bekannten Literaturstellen wird beispielsweise erläutert, daß insgesamt acht offenkettige Isomere für die reduzierenden Hexosen und eine noch größere Anzahl an offenkettigen Isomeren für die reduzierenden Heptosen auftreten. Sowohl die D-Reihen als auch die L-Reihen der Pentosen, Hexosen und Heptosen können bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, die D-Reihen zu verwenden. Die Hexosen ergeben oft die besten Ergebnisse und insbesondere D-Talose, D-Galactose, L-Galactose, D-Idose, D-Gulose, D-Mannose, D-Glucose, L-Glucose, D-Altrose und D-Allose. Die zuvor beschriebenen Pentosen, Hexosen und Heptosen können in irgendeiner verfügbaren Stellung ätherartig monosubstituiert sein und sie können an einer oder mehreren der restlichen Hydroxylgruppen in Derivate überführt sein. Die Substitution an bestimmten Stellungen von spezifischen Monosaccharidderivaten ergibt therapeutisch aktivere oder weniger toxische Verbindungen, Beispielsweise ergibt eine Substitution der 3-O-Stellung von 1^-O-Isopropyliden-D-glucofuranose oder 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glucofuranose und der 6-O_-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-galactopyranose oder 1,2:3,4-Di-0-isopropyliden-D-galactopyranose besonders wertvolle Verbindungen.

Die folgenden Substituenten können ätherartig an einer oder mehreren Stellen der verschiedenen Isomeren der Pentosen,

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- ίο -

Hexosen und Heptosen substituiert sein, wobei nichttoxische Verbindungen mit überraschender therapeutischer Aktivität

erhalten·werden:

-(n-Propylamino)

-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl) -(N¹,N'-Dimethylaminoisopropyl) -(N·-Methylpiperidyl) -(N',N·-Dimethylaminoäthyl) -(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl) -(2'-N^N' -Trimethylamino-n-propyl) -Dimethylamino

-(N',N'-Dimethylaminomethyl) -(N¹,N'-Dimethylaminopropyl) -(N¹,N'-Dimethylamino-isobutyl) -(N¹,N'-Dimethylamino-n-butyl) -(N',N'-Dimethylamino-isopentyl) -(N¹,N'-Dimethylaminopentyl) -(N·-Methylamino-n-propyl) -(N'-Methyl-N·-äthylamino-n-propyl) -(N·,N'-Diäthylamino-n-propyl) -(Amino-n-propyl) -(N·-Äthylamino-n-propyl) -(N'-Propylamino-n-propyl) -(N¹,N'-Isopropylamino-n-propyl) -(1^f,2'-Äthylimino-n-propyl) -(1"-n-Propylpyrrolidyl) -(1"-n-Propylpiperidyl) -Piperidyl

-(N¹,N'-Dimethylamino-sek.-butyl)

Von den zuvor beschriebenen Substituenten ist -(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl) besonders bevorzugt und insbesondere dann, wenn er in der 3-O-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-glucofuranose oder 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-gluco- furanose oder der 6-0-Stellung von 1,2-0-1sopropyliden-D-

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galactopyranose oder 1,2:3,4-M-0-isopropyliden-D-galactopyranose substituiert ist.

Es wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen eine antivirale Aktivität mit überraschend breitem Spektrum und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzen, und sie sind "daher in den erfindungsgemäßen Mitteln bevorzugt enthalten und werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet:

3-Q-3 * -(n-Propylamino)-1,2-0-isOpropyliden-p-glucofuranose 3-0-3*-(N¹,N^!-Dimethylämino-n-propyl)-1,2-O-isopropyliden-

D-glucofuranose

3-0-4·-(N'-Methylpiperidyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glucofuranose 3-0-2'-(Η',Ν·-Dimethylaminoäthyl)-1,2-0-isopropyliden-D-gluco-

• furanose

3-£-2'-(N' ,N'-Diäthylaminoäthyl)-1 ^-(D-isopropyliden-D-gluco-

furanose

3-CI-3'- (2' -N',N' -Trimethylamino-n-propyl) -1,2-0-isopropyliden-""* D-glucof uranose

3-0^-2' - (N',N· -Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropyliden-D-gluco-

furanose

6-£-3 '-(N¹ ,N^f-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-Ci-isopropyliden-D-

galactopyranose

6-0_-2 '-(N¹ ,N¹-Dimethylaminopropyl)-1,2-,0-isopropyliden-D-

galactopyranose

3-£-3'-(n-Propylamino)-1,2:5,6-di-O-isoprdpyiiden-D-gluco-

"* furanose

3-0-3'-(N' ,N' -Dimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-jO-isopropyli-

den-p_-glucof ur ano s e

3-0-4'-(N^!-Methylpiperidyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-gluco-

furanose

3-£-2^f - (N' ,N * -Dimethylaminoäthyl) -1,2:5, o-di-O.-isopropyliden-

D-glucofuranose

3-0-2'-(N¹ ,N^Diäthylaminoäthyl)-! ,2:5,6-di-£.-isopropyliden-

D-glucofuranose

3-0-3"-(2'-N¹,N¹-Trimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-0-iso- ~* propyliden-D-glucofuranose

3-0-2«-(N^!,N'-Dimethylaminopropyl)-1,2:5,6-di-0-isopropyliden-

D-glucofuranose

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6-CN-3 ' - (N', Ν · -Dimethylamino-n-propyl) -1,2:3,4-di-jO-isopropyli-

den~I)-galactopyranose

6-_0-2' - (N ·,N'-Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-O-isopropyliden-

D-galactopyranose

α-Ν', N' -Dimethylamino-isopropyl-2,3:5, ö-di-O.-isopropyliden-D-

glucofuranosid

und die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

Von den zuvor beschriebenen Verbindungen ist 3-CL-3'-(N^l ,N'-Dimethylamino-n-propylJ-i ,2-O^isopropyliden-D-glucofuranose zur Zeit besonders bevorzugt.

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel S-O-Y, worin Y

3 bedeutet, die bei der vorliegenden Erfindung ver-

wendet werden können, sind im folgenden aufgeführt:

Monosaccharidrest	Substituent	^R1	CY)	R₂	Methyl
(S)				Il
	3'-n-Propyl	H	Äthyl
3-J0-1,2-0-Isopropyliden-	Il	Äthyl	Methyl
D-glucofuranose	Il	H	ti
~ Il	2*-Isopropyl	Methyl	Il
Il	3'-1,2-Propenyl	It	It
It	sek.-Butyl	Il	H
Il	3'-Butyl	It	H
Il	2'-Äthyl	H
Il	Methyl	H	Methyl
Il			It
Il	3'-n-Propyl	H	Äthyl
6-0-1,2-0-Isopropyliden-	Il	Äthyl	Methyl
D-galactopyranose	Il	H	Il
~ Il	3^f-1,2-Propenyl	Methyl	Il
Il	2'-Isopropyl	Il	Il
Il	sek.-Butyl	Il	H
Il	3'-Butyl	It	H
Il	2·-Äthyl	H
Il	Methyl	H
Il
It

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3-0-1,2:5,6-Di-0-isopropy-

liden-D-glucoiuranose	Il	3'-n-Propyl	H	Methyl
" Il	Il	It	Äthyl	It
Il	Il	It	H	Äthyl
Il	It	2'-Isopropyl	Methyl	Methyl
Μ	Il	3^f-1,2-Propenyl	Il	It
H	II	sek.-Butyl	Il	It
Il	Il	3'-Butyl	Il	Il
Il	Il	2'-Äthyl	H	H
It	Methyl	H	H
6-0-1,2:3,4-Di-Q-iso-
propyliden-I)-galacto-
pyranose	3'-n-Propyl	H	Methyl
It	Äthyl	Il
Il	H	Äthyl
3'-1,2-Propenyl	Methyl	Methyl
2'-Isopropyl	Il	ti
sek.-Butyl	Il	Il
3'-Butyl	11	ti
2«-Äthyl	H	H
Methyl ·	H	H

Noch andere Verbindungen' der allgemeinen Formel S-Q-Y, worin Y eine cyclische einwertige, Stickstoff enthaltende organische Gruppe bedeutet und die bei der Durchführung der vorliegenden" Erfindung verwendet werden können, sind' die folgenden:

Monosaccharidrest (S)

Substituent
CY)

Cyclischer Rest

Substituent an dem cyclischen Rest

3-0.-1,2-0-Isopropyliden-D-glucofuranose

6-0.-1,2-0-Isopropyliden-D-galactopyranos e

3-Q-1,2:5,6-Di-0.-isopropyli den-JD- glue ο f ur ano s e

Il
Il
Il
It

4'-Piperidyl 3'-Piperidyl 2'-Piperidyl 3'-Pyrrolidyl 2'-Pyrrolidyl

4'-Piperidyl 3'-Piperidyl 2'-Piperidyl 3'-Pyrrolidyl 2«-Pyrrolidyl

4'-Piperddyl 3'-Piperidyl 2'-Piperidyl 3'-Pyrrolidyl 2'-Pyrrolidyl

H
Methyl, H

Il ti

H
Methyl, H

It Il

Il Il

H
Methyl, H

Il Il

It It

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6-0.-1,2:3,4-Di~,£L-isopro-

pyliden-I>· galactopyranose 4'-Piperidyl H

" 3^f-Piperidyl Methyl, H

» 2'-Piperidyl » »

" 3'-Pyrrolidyl » »

" . 2»-Pyrrolidyl « ■«

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls neue Verbindungen, die eine antivirale Aktivität mit breitem Spektrum aufweisen.

Die neuen Verbindungen können allgemein wie folgt definiert werden:

3—jO-3·—(N*,N^l-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-O-isopropyliden-

""" glucofuranose

3-0.-4 '-(Ν" -Methylpiper idyl) -1,2-0,-isopropyliden-glucofuranose 3-0-2·-(N?,N'-Dimethylaminoäthyl-I,2-0-isopropyliden-gluco-

~furanose

3-0-3' - (2' -N' ,N' -Trimethylamino-n-propyl) -1,2-0i-isopropyliden-

glucofuranose

3-0-2^f-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-1,2-O_risopropyliden-gluco-

furanose

6-0-3'-(N' ,N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-,0-isopropyliden- ~* galactopyranose

6-^-2'-(N¹ ,N'-Dimethylaminopropyl)-! ,2-_0,-isopropyliden-

galactopyrano se

3-0-3¹ -(N',N'-Dimethylamino-n^propyl)-1,2:5,6-di-0risopropyli- ~ den-glucofuranose

3-p_-4 · - (N · -Methylpiper idyl) -1,2:5,6-di-O^isopropyliden-gluco-

furanose

3-p_-2'-(N' ,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2:5,6^1-^0.-1 sopropyliden-

glucofuranose

3-0-3'- (2 ·-N',N' -Trimethylamino-n-propyl) -1,2:5,6-di-0.-iso- *~ propyliden-glucofuranose

3-0-2'-(N^f ,N¹-Dimethylaminopropyl)-1,2:5»6-di-jp^isopropyliden- ~" glucofuranose

6-0-3' - (N ·,N' -Dimethylamino-n-propyl) -1,2:3,4-di-0,-isopropyli-

den-galactopyranose

6-0-2·-(N',N·-Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-0jisopropyliden-"" galactopyranose

-N^f ,N' -Dimethylamino-isopropyl-2,3:5, o-di-O.-isopropyliden-

glucofuranosid

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- 15 und die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

Species der zuvor beschriebenen neuen Verbindungen, die antivirale Aktivität mit überraschend breitem Spektrum besitzen, sind die folgenden:

3-J2-3' - (N · ,N' -Dimethylamino-n-propyl)-1,2-j2-isopropyliden-_:p_- - · glueofuranose

3-0-4«-(N»-Methylpiperidyl)-1,2-ß-isopropyliden-D-glucofuranose 3-0-2■-(N¹ ,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2-^-isopropyliden-^D-

glucofuranose

3-0-3'-(2'-N¹,N¹-Trimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-

D-glucofuranose

3-0-2 · - (N' ,N¹ -Dimethylaminopropyl)-1,2-0_-isopropyliden-_D-

glucofuranose

6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-

... p-galactopyranose

6-0-2'-(N·,N·-Dimethylaminopropyl)-1,2-^-isopropyliden-D-

galactopyranose

3-0-3^f-(N·,N^!-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyli-

den-D-glucofuranose

3-0-4«_(N'-Methylpiperidyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-

glucofuranose

3-0-3'-(2'-N^f,N^f-Trimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-^-iso-

propyliden-D.-glucofuranose

3-0-2«- (N· ,N' -DimethylaminoäthyI)-1,2:5,6-di-£.-isopropyliden-

^-glucofuranose

3-0-2'-(N',N·-Dimethylaminopropyl)-1,2:5,6-di-^-isopropyliden-

p_-glue ο f urano se

6-0-3'- (N^f ,N ·-Dimethylamino-n-propyl) -1,2:3,4-di-_0-isopropyli-

den-p^-galactopyranose

6-0-2'-(N',N·-Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-O-isopropyliden-

D-galactopyranose

a-N·,N·-Dimethylamino-isopropyi-2,3:5,6-di-^-isopropyliden^D-

glucofuranosid

und die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der monosubstituierten erfindungsgemäßen Verbindungen über die Bildung von Alkyläthern oder substituierten Alkyläthern an ausgewählten Stellungen des gewünschten Monosaccharidderivats wie an der Stel-

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lung 3-Q- von 1^-O-Isopropyliden-JD-glucofuranose oder 1,2:5,6-Di-jO-isopropyliden-JD-glucofuranose, an der Stellung 6-0- von 1 ^-O-Isopropyliden-JD-galactopyranose oder 1,2:3,4-Di-.O-isopropyliden-Pj-galactopyranose und an der Stellung 3-0- von 1 ^^O-Isopropyliden-JD-fructopyranose oder 1,2:5,6-Di-^D-isopropyliden-^D-fructopyranose. Die Kondensation des Substituentensubstrats mit dem'Monosaccharidderivat an der gewünschten Stellung kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Ein Verfahren wird in der US-PS 2 715 121 beschrieben. Bei dem in dieser Patentschrift beschriebenen Verfahren sind extreme Reaktionsbedingungen erforderlich, und man erhält oft niedrige Ausbeuten. Die Produktreinheit ist ebenfalls nicht zufriedenstellend.

Bei dem bevorzugten Herstellungsverfahren werden mildere Reaktionsbedingungen verwendet als in der US-PS 2 715 121. Die Nebenreaktionen werden gering gehalten, die Reinheit des Endproduktes wird stark verbessert und das Verfahren kann mit einer Reihe von Lösungsmitteln durchgeführt werden, die unterschiedliche Eigenschaften besitzen wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Benzol. Kurz besteht das verbesserte Verfahren darin, daß ein Monosaccharidderivat, welches mit einer oder mehreren organischen Gruppen in den Hydroxylgruppenstellungen benachbart zu der gewünschten Stellung blockiert bzw. geschützt ist, durch Umsetzung substituiert"wird. Das blockierte bzw. geschützte Monosaccharid wird in einem der zuvor beschriebenen Lösungsmittel gelöst und mit einer halogenierten organischen Aminoverbindungen mit der gewünschten Kohlenstoffkettenlänge und Konfiguration in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxyd umgesetzt. Die selektive Entfernung von einer oder mehreren Schutz- oder Blockierungsgruppen kann durch Hydrolyse unter spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei man ein neues Produkt erhält, nämlich die erfindungsgemäße Verbindung. Die Umsetzung von entweder der blockierten oder geschützten Verbindung oder der hydrolysierten Verbindung mit irgendeiner organischen oder anorgani-

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sehen Säure unter Salzbildung oder mit irgendeiner organischen oder anorganischen Base unter Salzbildung ergibt erfindungsg.emäße Verbindungen.

Es soll betont werden, daß einfache Derivate der hierin beschriebenen Verbindungen von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt werden. Solche Derivate können nach an sich bekannten Techniken und Verfahren hergestellt werden und ebenfalls in den erfindungsgemäßen therapeutischen Mitteln eingesetzt werden.

Beispielsweise sind die freien Aminverbindungen basisch und bilden organische Säuresalze und anorganische Säuresalze, und die entstehenden Salze sind für die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel wertvoll. Die Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden wie durch Zugabe der freien Aminverbindung zu Wasser und dann durch Zugabe der gewünschten organischen Säure oder Mineralsäure in einer Menge, die aus- . reicht, um das freie Amin zu neutralisieren. Beispiele von * geeigneten Säuren umfassen HCl, HBr, ^SO- , HNO₁,, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Alkansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Alkylcarbonsäuren, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure und Glucuronsäure. Die wäßrige Lösung des entstehenden Salzes wird auf das Volumen eingedampft, das erforderlich ist, um die Ausfällung des Salzes beim Abkühlen zu gewährleisten. Das ausgefallene Salz wird durch Filtration abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei man das Endaminsalzprodukt erhält. Die Aminsalze werden oft für die Formulierung der therapeutischen erfindungsgemäßen Mittel bevorzugt, da sie kristallin sind und relativ nicht hygroskopisch. Die Aminsalze sind für die intramuskuläre Injektion besser geeignet, als die freien Amine.

Bekannte Blockierungsverfahren oder Schutzverfahren, die verwendet werden können, sind Acetonisierung und Acetylisierung·

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Geeignete bekannte Blockierungsverfahren werden in der zuvor beschriebenen US-PS 2 715 121 und in den folgenden Beispielen beschrieben. Wird beispielsweise ein Aldehyd oder Keton mit Hydroxylgruppen an beachbarten Kohlenstoffatomen umgesetzt, so kann die Ausgangsverbindung in dem gewünschten Aldehyd oder Keton unter wasserfreien Bedingungen, gelöst werden und ein Lewissäurekatalysator wird in einer katalytischen Menge zugegeben wie V/o Zinkchlorid oder wasserfreie Phosphorsäure. Oft ist Aceton das bevorzugte Blockierungsmittel, aber Aldehyde und Ketone mit wesentlich höherem Molekulargewicht wie solche, die bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten, können je nach Bedarf verwendet werden. Die Reaktionsmischung .wird bei Zimmertemperatur während einer verlängerten Reaktionszeit wie von 24 bis 48 Stunden gerührt. Die Verbindung kann in einer Vielzahl von Stellungen wie in den 1,2- und 5,6-Stellungen blockiert sein. Es wird im allgemeinen bevorzugt, solche Stellungen wie die 1,2-Stellungen zu blockieren, da die teilweise blockierte Verbindung wesentlich weniger toxisch ist als Verbindungen, die in allen verfügbaren Hydroxylgruppen blockiert sind.

Es ist ebenfalls möglich, eine oder mehrere freie HydroxyI-stellungen der Verbindung mit einer Estergruppe zu blockieren bzw. zu schützen, worin der Carbonsäurerest 1 bis 18 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Die Esterderivate können ähnlich in an sich bekannter Weise hergestellt werden, man kann beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid mit der Verbindung auf übliche Weise umsetzen. Zusätzlich können die α- oder ß-Alkylderivate von Monosaccharidderivaten wie 2,3:5,6-Di-_0_-isopropyliden-J>-glucofuranosid nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem letzteren Fall wird die Verbindung in einem trockenen Alkohol mit der gewünschten Kohlenstoffkettenlänge mit den zuvor erwähnten Resten gelöst und mit· der Verbindung in Anwesenheit eines Katalysators wie dem Chlorwasserstoff von Dowex 50 H+ Harz umgesetzt. Die oben beschriebenen Derivate sind derzeit

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"bevorzugt. Es können jedoch auch andere einfache Derivate nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden und dann bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen können die Verbindungen ebenfalls monosubstituierte Monosaccharidderivate umfassen, worin

• R
das Substrat (-0-R,, -NC 3) durch den Substituenten R₇ ersetzt

rip

ist, worin Ry ein Deoxymonosaccharidderivat von Halogen, Keto, Amino, niedrig-Alkyl, Mercapto, Alkenyl-Alkinyl, aromatischen, heterocyclischen oder Alkylcarbonsäuren und deren Derivaten bedeutet. R₇ kann ebenfalls die gleichen Gruppen wie das obige Substrat der Monosaccharidderivatäther bedeuten. Weitere antivirale Mittel besitzen die allgemeine Formel S-O-Y, worin Y -Rq-S-Rq bedeutet, worin-R_Q eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Rq eine einwertige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut als Breitband-Antivirenmittel zur therapeutischen Behandlung von warmblütigen Tieren geeignet. Sie zeigen eine starke antivirale Aktivität'sowohl gegen RNA- als-auch gegen DNA-Viren, im Gegensatz zu den bekannten antiviralen Mitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine überragende Unterdrückung der Multiplikation der Virusteilchen und durch Virus induzierten Zellenbeschädigung in tierischen und menschlichen Zellengewebekultursystemen gegen eine große Vielzahl verschiedener Viren wie Herpes simplex, Influenza A, Mumps, Poliovirus und Rhinovirus. Bei Versuchen beim ganzen Tier können die Verbindungen die Mortalität,und Sterblichkeitsmanifestationen bei Influenza Α-Infektion um 50 bis 85% vermindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem menschlichen Patienten oder dem zu·behandelnden Tier entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Wenn die therapeutischen Mittel oral verabreicht werden, können die Verbindungen mit bekannten

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Füllstofen und/oder Bindemitteln wie Stärke und einem Desintegrator vermischt werden, und das Gemisch wird zu einer Tablette mit einer für die perorale Verabreichung geeigneten Größe verpreßt. Kapseln können ebenfalls mit den gepulverten therapeutischen Mitteln gefüllt werden und oral verabreicht werden. Alternativ kann eine Wasserlösung oder Suspension des therapeutischen Mittels mit einem aromatisierten Sirup, z.B. einem Kirschsirup, vermischt werden und oral verabreicht werden. Wenn das therapeutische Mittel durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird, dann wird die Verbindung gewöhnlich in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst, die Natriumchlorid in genügender Konzentration enthält, so daß die gesamte Lösung, die injiziert werden soll, gegenüber Körperflüssigkeiten isotonisch ist. In Fällen, in denen die Verbindung durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll, ist ein Salz der freien Aminverbindung üblicherweise bevorzugt. Bei der Behandlung von Vireninfektionen des oberen Atmungskanals kann die Salzform in wäßriger Lösung durch ein Nasen-Rachen-Spray verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch durch Suppositorien bei Patienten geschehen, die keine Arzneimittel durch den Mund aufnehmen können.

Die Dosis kann über extrem weite Grenzen variiert werden, da die Verbindungen bei niedrigen Dosiswerten wirksam sind, da sie von Toxizität und nachteiligen Nebeneffekten relativ frei sind. Die Verbindungen können in der minimalen Menge verabreicht werden, die therapeutisch wirksam ist. Die Dosierung kann bis zu der maximalen Dosierung, die vom Patienten vertragen wird, wie gewünscht erhöht v/erden. Tierische Toxizitätswerte zeigen an, daß die begrenzende, nichttoxische Dosierung bis zu 100 bis 200 Mal so groß sein kann wie die minimale Wirksamkeitsdosis. Weiterhin ist es nicht notwendig, die Dosierung bei Patienten sorgfältig zu kontrollieren, die gegenüber bekannten antiviralen Mittel empfindlich sind. Als allgemeine Regel gilt, daß die Verbindung in einer Menge von

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ungefähr 1 bis 40 mg/kg Körpergewicht/Tag und bevorzugt in einer Menge von ungefähr 2 bis 20 mg/kg/Tag während der Zeit, die erforderlich ist, um die virale Infektion zu behandeln, verabreicht werden kann.

Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen noch andere unerwartete und unübliche therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Das Lernen von neuen Aufgaben wird verbessert. Die therapeutischen Mittel schützen ebenfalls gegen Tod, bedingt durch Wasserverlust. Die Pufferkapazität der Verbindungen über einen pH-Bereich von ungefähr 7 bis 9,8 ist sehr gut und sie können für diesen Zweck verwendet werden. Bestimmte Verbindungen zeigen ebenfalls Schmiereigenschaften und sie können als SpezialSchmiermittel verwendet werden. Verbindungen wie 3-Q-D-Glucopropionitril und dessen Derivate sind photoempfindlich und können in photographischen Anwendungen eingesetzt werden.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die normale Lebensspanne von Gewebekulturζeilen, die in bekannten Gewebekulturmedien gezüchtet werden, sehr wesentlich verlängert werden kann und oft durch das Mehrfache, indem man die Zellen in einem Gewebekulturmedium züchtet, welches eine wirksame Menge von einer oder mehreren der erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen enthält. Diese Variante der vorliegenden Erfindung ist besonders beim Züchten von menschlichen Embryozellen nützlich, und es wurde beobachtet, daß solche Zellen während wesentlich längerer Zeiten in einem Gewebekulturmedium in Anwesenheit von so wenig wie 2 /üg/ml von einem oder mehreren der erfindungsgemäßen antiviralen Mittel überleben. Jedoch können auch größere Mengen an der Verbindung vorhanden sein wie die Menge, die hierin für die Behandlung von Gewebekulturzellen beschrieben wurde, die mit einem Virus infiziert sind, oder in Mengen bis zum Toleranzgehalt der Zellen. Bevorzugt verwendet man als Verbindung 3-0-3'-(N¹ ■,N'-Dimethylamino-n-propyl)-1',2- _0-isopropyliden-glucofuranose. Durch diese Variante der vor-

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liegenden Erfindung werden die Kosten, bedingt durch die längere Lebensspanne der Gewebekulturzellen, vermindert. Es besteht weiterhin die andere positive Wirkung., daß die überlebenden Zellen kräftiger sind und in einem besseren Erhaltungszustand und daß gleichmäßigere Forschungsergebnisse erhalten werden.-

Es wurde weiterhin gefunden, daß die·erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen und die pharmazeutischen Mittel, worin diese enthalten sind, zur Behandlung von metastatischem Krebs in warmblütigen Tieren geeignet sind. Bei der Durchführung dieser Variante der vorliegenden Erfindung werden warmblütige Tiere, die metastatischen Krebs als Carcinom haben, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer erfindungsgemäßen'antiviralen Verbindung behandelt, Die Verbindung kann in den oben beschriebenen Dosisgehalten für übliche virale Infektionen wie Influenza verabreicht werden. Oft sind wesentlich größere Mengen stärker wirksam wie das 10- bis 50fache dieser Menge oder Mengen innerhalb der Toleranzgrenzen der warmblütigen Tiere, unabhängig von der Menge. Der Tod durch Krebs bei warmblütigen Tieren erfolgt durch metastatisches Ausbreiten der Krebszellen, was wieder durch die größere Freiheit bedingt ist, daß die individuellen Zellen sich überall entwickeln, wenn sie krebserregend sind (Leighton J., The Spread of Cancer, Academic Press, New York und London, 1967). Die Verbindungen, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden, verhindern spezifisch diese Neigung zur Metastasenbildung und dadurch wird der Krebs nicht bösartig und die warmblütigen Tiere können am Leben bleiben.

Die Verbindungen, die bei der Behandlung von metastatischem Krebs und/oder in dem Gewebekulturmedium für das Wachstum von Gewebekulturzellen verwendet werden, sind bevorzugt die hierin beschriebenen antiviralen Verbindungen. Die in der

deutschen Patentschrift (P 24 09 654) beschriebenen

antiviralen Verbindungen sind ebenfalls für diesen Zweck ge-

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eignet und können in gleichen Mengen eingesetzt werden. Der Offenbarungsgehalt dieser. Patentschrift soll somit auch für die vorliegende Anmeldung gelten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung aus 104 g (0,4 Mol) 1,2:5,6-Di-JD-isopropyliden- _D-glucofuranose in 550 ml 1,4-Dioxan fügt man 189,7 g (1,2 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan in Form des HydroChloridsalzes und 144 g (3,6 Mol) Natriumhydroxyd. Die Suspension wird mechanisch gerührt und 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die so hergestellte Reaktionsmischung wird filtriert, die Feststoffe werden mit 1,4-Dioxan gewaschen und die Waschlösungen werden mit der filtrierten Flüssigkeit vereinigt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und man erhält ein bernsteinfarbenes, viskoses Öl.

Das Öl wird im Hochvakuum (weniger als 1 mm Hg) destilliert, während man sehr· wenig mit trockenem Stickstoff spült, dabei erhält man hoch- und niedrigsiedende Fraktionen. Die niedrigsiedende Fraktion.wird als nichtumgesetztes 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan identifiziert. Die hochsiedende Fraktion besitzt einen Siedepunkt von 148 bis 154⁰C bei 2,5 mmHg und ist ein klares, viskoses Öl mit einer optischen Drehung von [Oc]_n-⁵ = -19*3° rein (100 mm) und einer Dichte von 0,95 g/ccm. Der Brechungsindex beträgt n^ = 1,4576. Die Gaschromatographie zeigt eine höhere Reinheit als 99%. Eine Elementaranalyse ergibt: C 59,13%, H 8,99%, N 4,12%,"0 27,7%. Die Ausbeute beträgt 80% der neuen Verbindung 1,2:5,6-Di-_0-isopropyliden-3-.0-3' - (N',N' -dimethylamino-n-propyl) -£D-glucofuranose. ·

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.24- ' 2A55026

Ein Teil des obigen Öls (10 g) wird in wäßriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 während 10 Stunden unter Erwärmen am Rückfluß hydrolysiert. Die entstehende Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,5 mit gesättigter Ba(OH)o-Lösung eingestellt, zentrifugiert und durch ein ultrafeines Filter filtriert. Das Filtrat wird lyophilisiert·, wobei man einen farblosen bis leicht gelben Feststoff mit einem Fp. von 78 bis 80⁰C erhält. Die Gaschromatographiewerte zeigen, daß die Verbindung über 99% reines 3-0-3'-(N¹,N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucopyranose ist. Bei der DünnschichtChromatographie beträgt die Strömungsgeschwindigkeit an Silikagel mit einer Lösungsmittelmischung aus n-Propanol, Äthylacetat, ^O und NH, in einem Volumenverhältnis von 60:10:30:10 als R_f-Wert = 0,356.

Ein Teil des Öls wird partiell zu 1,2-0.-Isopropyliden-3-P.-3¹-(N¹,N'-dimethylamino-n-propylJ-D-glucofuranose hydrolysiert, indem es in destilliertem Wasser gelöst wird und der pH-Wert der ungefähr 1M Lösung wird mit 6n HCl auf 3,0 + 0,2 eingestellt, Die Lösung wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die klare, wäßrige Lösung wird ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Beendigung der Partialhydrolysereaktion wird durch Gaschromatographie anhand des Verschwindens des Peaks der Grundverbindung verfolgt und des Auftretens eines neuen Peaks mit einer längeren Retentionszeit. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 30%igem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 10,5 alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat· getrocknet und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das entstehende farblose, viskose Öl besitzt eine optische Drehung von ol° . = -12° und einen Bre-

rein

chungsindex von 1,4687 bei 25 C. Alternativ kann die Verbindung als Hydrochloridsalz durch Lyophilisierung der wäßrigen Lösung nach Partialhydrolyse bei pH 4,0 bis 4,5 erhalten werdai. Man erhält ein farbloses, kristallines Material, welches aus Methanol umkristallisiert wird. Das kristalline Hydrochlorid von 1,2-0-Isopropyliden-3-Q-3'-(N^l,N'-dimethylamino-n-

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propyl)-D-glucofuranose besitzt einen Schmelzpunkt von 181 bis 1-83°C und die Reinheit, bestimmt durch Gaschromatographie, beträgt 9.8+%. Die Infrarotspektrophotometrie zeigt die Anwesenheit einer starken -OH-Bande, die in dem Grundöl nicht vorhanden ist. Die Elementaranalyse wird für das Hydrochloridsalz in einem typischen Ansatz gezeigt: . '. berechnet: C 49,19% H .8,19% N 4,09% Cl 10,39% 0 28,11% gefunden : 49,09 8,40 4,14 ■ 10,32 28,12.

Die Gas-Flüssigkeitschromatogramme für das obige Zwis.chenprodukt und für die neuen Endverbindungen werden auf einem Beckman GC, Modell 72-5, mit einem Wasserstoffflammendetektor aufgenommen. Die Säule, die man für die Zwischenverbindung verwendet, ist eine im Handel erhältliche SE-52-Säule, worin Methylphenylharze als stationäre Phasen wirken und Chromosorb W (H.P.) als Träger wirkt, das von der Johns-Manville Corporation hergestellt wird. Die neue Endverbindung wird an einer Chromosorb 103-Glassäule chromatographiert, die mit porösen Harzen gepackt ist. Die zuvor . beschriebenen Materialien sind im Handel erhältlich.

Beispiel 2

Man verwendet 51 g (0,3 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidinhydrochlorid und 26 g (0,1 Mol) 1,2:5,6-Di-.Q_-isopropyliden-D-glucofuranose und 36 g NaOH in 150 ml 1,4-Dioxan als Ausgangsmaterialien und führt die Kondensation wie in Beispiel !J- beschrieben durch. Der nach der anschließenden Vakuumdestillation verbleibende Rückstand wird in heißem Methanol gelöst und umkristallisiert. Der Fp. beträgt 106 bis 107,5°C (scharf),

Die Hydrolyse des obigen Produkts in H₂SO^ bei einem pH-Wert von 2,1 ergibt 3-0.-4¹-(N'-Methylpiperidyl)-I)-glucopyranose mit einer doptischen Drehung von [a]_D = +38,42° in H₂O. Eine Gaschromatographieanalyse entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 zeigt, daß die Reinheit des Produktes über 96% liegt.

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Der Fp. beträgt 62 bis 65⁰C.

Beispiel

Eine Lösung aus 0,1 Mol 1,2:5,6-Di-j)-isopropyliden-D-glucofuranose in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension aus 0,3 Mol 2-Chlor-N,N-diäthylaminoäthari-hydrochlorid und 36 g Natriumhydroxyd in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wird mechanisch gerührt und über Nacht am Rückfluß erwärmt und die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das gewünschte Produkt, 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-.0-2'-(N' ,N'-diäthylaminoäthyl)-D-glucofuranose, wird als klare, gelbe Flüssigkeit (Kp. 144 bis 15O°C/O,15 mm Hg) mit einer optischen Drehung von [ocjf; = -20,6 (rein) und einem Brechungsindex von Vjf = 1,4532 erhalten. Die Flüssigkeit wird unter Einwirkung von Luft fest, vermutlich bedingt durch die Bildung des Carbonatsalzes. Die Ausbeute beträgt 85%.

10g des obigen Produktes werden mit wäßriger· Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 während 10 Stunden am Rückfluß hydrolysiert. Mit gesättigter Bariumhydroxydlösung wird der pH-Wert der entstehenden Lösung auf 4 bis 5 eingestellt und dann wird zentrifugiert und filtriert. Lyophilisierung des Filtrats ergibt 6,55 g hellbraunes, kristallines 3-0-2'-(N¹ ,N''-Diäthylaminoäthyl)^D-glucopyranose. Die optische Drehung in Wasser beträgt [a]_D = +36,33°. Eine Gaschromatographieanalyse entsprechend Beispiel 1 zeigt, daß die Reinheit über 99% liegt.

Beispiel 4

Zu 26 g (0,1 Mol) 1,2:5,6-Di-J>-isopropyliden-D-glucofuranose und 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml am Rückfluß erwärmtem Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 0,3 Mol 3-Brompropionitril in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann filtriert. Die Feststoffe werden mit Tetrahydro-

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furan gewaschen und die Waschwasser- werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und feste 1,2:5,6-Di-J>-isopropyliden-3-J>-3^f-propionitril~J>glucofuranose wird erhalten. Der Zersetzungspunkt beträgt 165°C und sie ist lichtempfindlich, was ihre Verwendbarkeit bei photographischen Anwendungen anzeigt.

5 g (0,016 Mol) des obigen Produktes werden in wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension aus 0,76 g (0,02 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in Äther zugefügt. Der entstehende Komplex wird in kalter Chlorwasserstoffsäure gelöst und schnell mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die so gebildete Suspension wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 250 mg erhält. Die GasChromatographie gemäß Beispiel 1 zeigt eine Reinheit von 98% und man erhält eine scharfe

—1
Infrarotbande bei 3400 cm . Das 01 wird bei einem pH-Wert von 2,1 in Schwefelsäure hydrolysiert und bis zur TroGkene lyophilisiert. Die Ausbeute beträgt 85 mg an 3-^0-3'-(n-Propylamino)-D-glucopyrano se.

Beispiel 5

Das 3-^-2'-(N¹,N¹-Dimethylaminopropyl)-Derivat von 1,2:5,6-Di-tQ-isopropyliden-JD-glucofuranose wird hergestellt, indem man 0,1 Mol 1,2;5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucofuranose mit 0,3 Mol 2-Chlor-N,N-dimethylaminopropan-hydrochlorid in Anwesenheit von 0,9 Mol Natriumhydroxyd in 150 ml 1,4-Dioxan kondensiert. Die Reäktionsmischung wird bei vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei man ein gelbes, viskoses Öl erhält (Kp. 142 bis 145°C/O,O7 mm Hg), Ausbeute 81%. Die optische Drehung beträgt [α]~ -= -21,5° (rein) und der Bre-

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chungsindex beträgt η ^ = 1,4549. Die GasChromatographie entsprechend Beispiel 1 zeigt, daß nur eine Komponente vorhanden ist.

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2455U26

Das oben hergesteUte, gelbe, viskose Öl (10 g) wird mit wäßriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 2,0 unter Erwärmen am Rückfluß während 10 Stunden hydrolysiert. Der pH-Wert des Hydrolysats wird mit gesättigter Bariumhydroxydlösung auf 4 bis 5 eingestellt, dann wird filtriert und lyophilisiert, wobei man 10,5 g hellgelbe Kristalle von 3-.0-2'-(N¹ ,N'-Dimethylaminopropyl)-D-glucopyranose erhält. Die optische Drehung in Wasser beträgt [α]^ = +37,86°. Die'GasChromatographie entsprechend Beispiel 1 zeigt eine Reinheit von über 82%.

Ein Teil des Öls, 1,2:5,6-Di-^-isopropyliden-3-^-2'-(N!,N'-dimethylaminopropyl)"^D-glucofuranose, wird teilweise bei einem pH-Wert von 3,0 + 0,2 wie in Beispiel 1 beschrieben hydrolysiert. Man erhält ein weißes, kristallines Hydrochloridsalz bei der Lyophilisierung. Das erhaltene Salz ist stark hygroskopisch und seine Reinheit, bestimmt durch Gaschromatographie, liegt in der Größenordnung von 80%.

Beispiel 6

Zu 0,1 Mol 1,2:5,6-Di-tQ-isopropyliden-J>-glucofuranose fügt man 0,3 Mol 2-N,N-Trimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid zusammen mit 36 g Natriumhydroxyd. Man arbeitet im allgemeinen wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Öl, das man bei der Umsetzung erhält, besitzt einen Siedepunkt von 144 bis 146⁰C bei 0,6 mmHg und eine optische Drehung von [«Iq = -20,05° (rein).

Das obige Produkt wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man die gewünschte 3-.Q-3'-(2¹-N¹ ,N'-Trimethylamino-n-propylJ-Ei-giucopyranose erhält. Die optische Drehung des Produktes in Wasser beträgt [«]q = +38,0°.

Ein Teil des Öls, 1,2:5,6-Di-^-isopropyliden-3-ß-3^l-(2'-N^l,N¹-trimethylamino-n-propyl)~D-glucofuranose, wird partiell bei einem pH-Wert von 3,0 + 0,2 gemäß dem in Beispiel 1 beschrie-

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benen Verfahren hydrolysiert» Man erhält farbloses, kristallines 1,2-0-Isopropyliden-3-0.-3^l-(2^l-N^f ,N¹-trimethylamine-npropyl)-D-glucofuranose-hydrochlorid, welches sehr stark hygroskopisch ist. Die optische Drehung des Hydrochloridsalzes bei pH 7,0 und 25⁰C beträgt -21,33°. Die Gaschromatographieanalyse zeigt an, daß es mehr als zu 99% aus reiner Hauptkomponente besteht. ' . .

Beispiel 7

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens werden 0,02 Mol 1,2:5,6-Di-^0-isopropyliden-I)-glucofuranose in 1,4-Dioxan mit 0,0225 Mol 2-(2-Chlormethyl)-lime thy lpyrrolidin-hydro chlorid und 0,0675 Mol Natriumhydroxyd umgesetzt. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt und das entstehende orange Öl wird im Vakuum unter Stickstoff destilliert. Der Rückstand enthält das gewünschte Produkt, 1,2:5,6-Di-Q-isopropylid.en-3-0~2' -(2"-(N"-methylpyrrolidyl)-äthyl-JD-glucofuranose, mit einer optischen Drehung von [aJ^⁵ = -22,95° in Chloroform.

Beispiel 8

1,2:5,6-Di-^-isopropyliden-pj-glucofuranose (0,1 Mol) und N--(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid (0,15 Mol) v/erden mechanisch gerührt und mit 0,45 Mol Natriumhydroxyd in 150 ml Tetrahydrofuran während 18 Stunden am Rückfluß erwärmt.j Das Tetrahydrofuran wird aus den Reaktionsprodukten entfernt und das entstehende Öl wird im.Vakuum unter Stickstoff destilliert, Das 3-0-2'-(N'-PyrrolidylJ-äthyl -1,2:5,6-di-JD-isopropyliden-Pj-glucofuranose-Derivat hat einen Siedepunkt von 165 bis 171°C/O,15 mmHg. Die Gaschromatographie zeigt eine Reinheit von 99% an. Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Hydrolyseverfahrens werden 10 g des blockierten Öls hydrolysiert und lyophilisiert, wobei ein farbloser, kristalliner, hygroskopischer Feststoff erhalten wird.

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Beispiel 9

Das N'jN'-Dimethylamino-n-pentylderivat von 1,2:5,6-Di~0-isopropyliden-J>-glucofuranose wird hergestellt, indem man N,N-Dimethylamino-n-pentyl-5-chlorid-hydrochlorid mit 1,2i5,6-Di- _0_-isopropyliden-D^glucofuranose in Anwesenheit von pulverisiertem Natriumhydroxyd in frischgereinigtem,·trockenem 1,4-Dioxan gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert. Das Produkt wird durch GasChromatographie und Infrarotspektrum bestätigt.

Ν,Ν-Dimethylamino-n-pentylchlorid-hydrochlorid wird aus einer im Handel erhältlichen Probe von N,N~Dimethylamino-n-pentylalkohol durch Behandlung mit Thionylchlorid (SOCl₂) hergestellt. Spezifisch 10,7 g Thionylchlorid in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden in einem Salz-Eis-Wasserbad gekühlt und heftig gerührt. Zu der gekühlten Lösung fügt man tropfenweise 10 g Ν,Ν-Dimethylamino-n-pentylalkohol. Die Umsetzung verläuft exotherm und die Temperatur wird sorgfältig kontrolliert. Die Mischung wird 1 Stunde nach der Bildung von SOp-und HCl-Nebenprodukten gerührt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Absoluter Alkohol wird zugegeben, um überschüssiges Thionylchlorid zu zerstören. 10 g rohes NjN-Dimethylamino-n-pentylchlorid-hydrochlorid werden als farbloser Peststoff erhalten. Dieser wird direkt für die Kondensationsreaktion mit 1 _s2i5y6-Di-jD^isopropyliden-D-glucofuranose ohne weitere Reinigung verwendet. Der Alkohol und das Chlorid können-an Chromosorb 103 in einer Gaschromatographiesäule getrennt werden.

Beispiel 10

Brom (9_f8 g) wird langsam und tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Lösung aus 50 g zerstoßenem Eis und einer gekühlten, wäßrigen Natriumhydroxydlösung (7 g/20 ml Wasser) gegeben. Nach Beendigung der Bromzugabe werden 15 g 1,2:5,6-Di-0^isopropyliden-3-O-acetamido-D-glucofuranose (hergestellt gemäß dem

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allgemeinen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Kondensation von 1,2:5,6-Di-J>isopropyliden-I>glucofuranose mit 2-Chloracetamid in Anwesenheit von Natriumhydroxyd) in vier Teilen im Abstand von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde in einem Wasserbad erwärmt. Nach diesem Zeitpunkt wird eine zusätzliche wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd* (20 g/20 ml) zugegeben und man erwärmt eine weitere Stunde. Die Mischung .wird abgekühlt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der gelbe, hygroskopische Feststoff, der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibt, ist das gewünschte 1,2:5» 6-Di-0_-isopropyliden-3-0_-aminomethyl-p_-glucof uranose-Derivat. Das Produkt wird durch das Verschwinden der Carbonyl.- " schwingung bei 1670 cm identifiziert, die in der Grund-Acetamidoverbindung auftritt."

Beispiel 11

Bekannte, gut ausgearbeitete Methoden werden verwendet, um die antivirale Potenz von Derivaten von 1,2-0-IsopropyliaenjD-glucofuranose*HCl gegenüber Poliovirus, Typ 1, und Rhinovirus, Typ 1A, in Gewebekulturen bei 37^GC zu bestimmen, wobei man HeLa-Zellen mit einer Agar-Überschicht und WI-38-Zellen verwendete (vergl. C.Wallis, F. Morales, J.Powell und J.L. Melnick, Plaque enhancement of enteroviruses by magnesium chloride, cysteine, and pancreatin, J.Bacteriol.91_, 1.932-1935, 1966). Poliovirusze.llen-Beschädigung wurde durch Prüfung der Plattchenbildung bestimmt und der Rhinovirus wurde auf die cytopathische Wirkung untersucht. In Tabelle I sind die virusinhibierenden Wirkungen von drei Konzentrationen des 3^0_-3^f-(N·,N·-Dimethylamino-n-propyl)-derivats dargestellt. Die Ergebnisse sind als Inhibierungsrate der Infektion angegeben, identifiziert als Plattchenbildung in dem Poliovirussystem, und als cytopathische Wirkung in dem System, in dem der Rhinovirus geprüft wird. Die Ergebnisse zeigen an, daß bei der geeigneten Dosis das Arzneimittel vollständig 1000 Plättchen bildende

5 0 9 8 2 7/0800

- 32 - ' 2455028

Einheiten (PFU) von Poliovirus inhibiert und eine 1000 TCIDc-Q-Dosis von Rhinovirus 1A, eine Virusdosis, die das lOOOfache der Menge beträgt, die erforderlich ist, um 50% der kultivierten Gewebezellen zu töten.

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Derivate von 1,2-Q_-Isopropyliden-n--giucofuranose«HCl

	Derivat	Tabelle I - Zusammenfassung der antiviralen	System	Virus	Typ	Titer	PFU¹	. Wirkungen in Gewebekultur	Arzneimittel	Inhi-	I
		Dosis		Poliovirus Typ 1	50	PFU	Bestimmung	wirkung		cn ,
	2-£-3^l-(N«,N^t-Dime- thylamino-n-propyl)	/ug/ml	HeLa-Zellen in vitro mit Agar- Überschicht	Il	250	PFU		totale bierung		O Ni Qi
	ιι.	1	It	Il	1000	TCID	' Plättchenzähl	Il	Inhi-
	Il	20	It	Rhinovirus . Typ 1A	100	Il	It	It
	3-0-3«~(N·,N·-Dime- thyimethyiamino-n- propyl) .	40	WI-38-Zellen	Il	1000	Il	Il	totale bierung
60S	¹ Il	2	It	Il	1000		cytopathi- 2) sehe Wir- c-A kung	ti
αο	M	20	Il					Il
-j ••^	40	1) Plättchen bildende Einheiten	2) infektiöse Gewebekulturdosis bei 50% der Zellen		It
O 00
O

Beispiel 12

Derivate von 1,2-OjIsopropyliden-^-glucofurano-se-hydrochlorid werden auf ihre Fähigkeit geprüft, Influenza A 2-Krankheiten in Mäusen zu unterdrücken, und auf ihre Fähigkeit, tödliche und nichtletale Nervensystemkrankheiten zu unterdrücken, die durch Encephalomyocarditis-Virus in Mäusen hervorgerufen werden-. Bei diesen Untersuchungen wird die Arzneimittelwirkung auf die Lungenpathologie untersucht, die man durch 15 ID50" Dosis von Influenza-Virus erhält. Diese Dosis beträgt das 15fache der Dosis, die Krankheiten in 50% der Tiere ergibt. Die Krankheit und die Arzneimittelwirkung auf die Krankheit werden durch die Gewichtszunahme und Verminderung der Lunge bestimmt. Bei der Encephalomayocarditis-Untersuchung wird die 10fache Menge der Dosis gegeben, die erforderlich ist, um 50% der Tiere zu töten, und das Ausmaß der nichtletalen Krankheit und der tödlichen Fälle wird bestimmt wie auch die Arzneimittelinhibierung beider dieser Parameter. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle II zusammengefaßt und zeigen die Bildung einer beachtlichen Verminderung in der Lungengewichtszunahme durch das Arzneimittel an wie auch eine bemerkenswerte Inhibierung der tödlichen und nichtletalen Krankheit, die durch Encephalomyocarditis-Virus hervorgerufen wird. Diese Wirkungen sind für das 3-0.-3'-(N¹ ,N'-Dimethylaminon-propyl)-Derivat stärker ausgeprägt als für die anderen beiden untersuchten Derivate»

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Derivate von 1.2-.QL-Isopropvliden-n-glucofuranose«HCl

	Dosis	Tabelle II -	Zusammenfassung	Typ	der antiviralen Wirkung	Titer	in	vivo in Mäusen
Derivat	mg/kg	System	Virus	Bestimmung		Arzneimittelwirkung

Dimethylaminon-propyl) ··

20

Mäuse in vivo Influenza 15 ID_C Typ A

80

160 80

160

Ο3-2-3«-(2'-N¹,N¹- 80 irTrimethylamino-

_On-propyl)

¹¹ 160

_ίΟ3-0_Γ2·-(Ν·,Ν^ι-oo dimethylaminofsjisopropyl)

It

Il Il

Il It

Encephalo- myocarditis	10	LE
Il	10	Il
Il	10	It
Il ·	10	It
Il	10	Il

10 Lungengewichtszunahme

Auftreten von
'und Tod

Il
It

1) infektiöse Dosis, bei der 50% der Tiere befallen werden Z) letale Dosis,, bei der 50?£ der Tiere getötet werden 3) zentrales Nervensystem

beachtliche Verminder, i id.Lungengewichtserhöhung

beachtliche Inhibierung an tödlicher und nichttödl.Krankheit

beachtliche Inhibier., aber geringer als bei dem n-Propylderivat

Il

NJ

Beispiel 13

Menschliche Embryo-Fibroplastenzellen, WI-38-Typ, werden von Microbiological Associates erhalten und in einem Erhaltungsmedium 199 mit 1% fötalem Kalbsserum in Anwesenheit und Abwesenheit von entweder 2, 20 oder 40/ug/ml 1,2-Ci^Isopropyliden-3-0,-3^!-(N' ,N'-dimethylamino-n-propylJ-D-glucofuranose'HCl bei 37° und 34⁰C , gezüchtet. Bei dem Zellenwachstum bei 37⁰C nimmt das Überleben der kultivierten Gewebezellen in Abwesenheit von dem Arzneimittel stark ab, progressiv bis zum 15. Tag, und zu diesem Zeitpunkt zeigten 95% der Zellen keinen Metabolismus mehr und bildeten keine weitere Monoschicht. Bei 34°C und nach 72 Stunden zeigten 95% der Zellen ohne Arzneimittel keine aktive Metabolisierung, bestimmt durch den pH, und eine Monoschicht konnte bei mikroskopischer Prüfung nicht langer festgestellt werden. Die Zugabe des Arzneimittels in Konzentrationen, wie sie oben beschrieben wurden, verminderte diesen Verlust der Lebensfähigkeit um 75% bei 15 Tagen und 72 Stunden bei 37°C bzw. 34⁰C.

Beispiel 14

Von The Jackson Laboratories werden C57B1/6J-Mäuse, die transplantierte Melanoma B-16-Carcinom trugen, erhalten. Dieser Tumor wurde in die empfangenden Mäuse C57B1/6J nach 10 Tagen transplantiert und das Verhalten des Tumorwachstums in den empfangenen Mäusen wurde im Verlauf von 2 Monaten beobachtet. Während dieser Zeit starben 90% der Vergleichstiere, was ein metastatisches Ausbreiten auf die Leber, den Darm und die Nieren manifestierte. Tiere, die mit 80 mg/kg/Tag 1,2-(D-IsO-propyliden-3-0-3 " - (N ·, N · -dimethylamino-n-propyl) -p_-glucofuranose*HCl behandelt waren, welches subkutan injiziert wurde, zeigten eine bemerkenswerte zentrale Nekrosis der primären Tumoren und nur 15% starben durch Krebsmetastasen.

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Claims

Patentansprüche

fi\ Neues Mittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere der folgenden Verbindungen

3-CL-3 '-(N¹ ,N^l-Dimethylamino-n-propyl)-1',2-^-isopropylidenglucofuranose, ■

3-0-4' - (N' -Methylpiperidyl) -1,2-(D-isopropyliden-glucof uranose, 3-0-2'-(N¹ ,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2-0_-isopropyliden-glucofuranose,

3-2-3'-(2»-N·,N'-Trimethylamino-n-propyl)-1,2-£-isopropyliden-glucofuranose,

3-0-2' - (N ·,N' -Dirnethylaminopropyl) -1,2-0_-isopropyliden-glucofuranose,

6-0-3'-(N¹ ,N^f-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0_-isopropylidengalactopyranose,

6-C]-2 '-(N¹ ,N'-Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropylidengalactopyranose,

3-2-3'-(N·,N·-Dimethylamine-n-propyl)-1,2:5,6-di-^-isopropyliden-glucofuranose, ' .

3.-0,-4' - (N · -Methylpiperidyl) -1,2:5, e-di-O^-isopropylidenglucofuranose,

3-0-2 · - (N · ,N' -Dimethylaminoäthyl) -1,2:5,6-di-Ci-isopropylidenglucofuranose, ,

3-0-3'-(2'-N^f,N¹-Trimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-£-isopropyliden-glucof urano.se,

3-0-2 ·- (N^f ,N'-Dirnethylaminopropyl) -1,2:5,6-di-0,-isopropylidenglucofuranose,

6-0-3'-(N',N^f-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:3,4-di-0-isopropyliden-galactopyrano se,

6-0-2^f - (N^f,N^f -Dimethylammnopropyl) -1,2:3,4-di-j)-isopropyli.dengalactopyranose,

a-N',N'-Dimethylamino-isopropyl-2,3:5» 6-di-Q-isopropylidenglucοfuranosid
und/oder die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

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2. Neues Mittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere

der folgenden Substanzen

3-0.-3'-(N¹ ,N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0,-isopropyliden-

ID-glucof urano se,

3-0-4'-(N'-Methylpiperidyl)-1,2-O-isopropyliden-D-glucofuranose, 3-0-2^f-(N· ,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2-jO-isopropyliden-D-gluco-

f urano se,"

3-0,-3'- (2 ·-N',N·-Trimethylami.no-n-propyl) -1,2-0-isppropyliden-

D-glucofuranose,

3-0.-2'-(N* ,N¹-Dimethylaminopropyl)-1,2-jCL-isopropyliden-D-gluco-

furanose,

6-CL-3'-(N¹ ,N¹-Dimethylamino-n-propy1)^1 ,2-_£-isopropyliden-D-

galactopyranose, 6-0,-2'-(N',N¹-Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropyliden-_D-galactopyranose,

3-0-3«-(n^f ,N¹ -Dimethylamino-n-propyl) -1,2:5, ö-di-jD^isopropyli-

den-D-glucofuranose,

3-.0-4' - (N' -Methylpiperidyl) -1,2:5,6-di-_0-isopropyliden-D-gluco-

furanose,

3-0-2'-(N',N·-Dimethylaminoäthyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-

^-glucofuranose,

3_0-3'~(2^l-N^l,N'-Trimethylamino-n-propyl).-1.,2:5,6-di-_:0-iso-

propyliden-Di-glucof urano se,

3-0.-2.' - (N',N ·-Dimethylaminopropyl) -1,2:5,6-di-_0_-isopropyliden-

D-glucofuranose,

6-0-3'-(N', N^!-Dirne thylamino-n-propyl )-1,2:3,4-di-0_-isopropyli-

den-D-galactopyranose,

6-(D-2' - (N' ,N ·-Dimethylaminopropyl) -1,2:3,4-di-jO_-isopropyliden-

D^galactopyranose,

a-N',N'-Dimethylamino-isopropyl-2,3:5,6-di-O-isopropyliden-D-

glucofuranosid,

und/oder die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

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3. Neues therapeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger'und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: ein ätherartig monosubstituiertes Monosaccharidderivät der allgemeinen Formel

S-O-Y

und/oder die organischen und anorganischen Säuresalze davon, worin

. · S der Rest eines Monosaccharids wie von Pentosen, Hexosen und/oder Heptosen ist, der mit mindestens einer der folgenden Verbindungen in die Derivatform überführt wurde, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält:

(a) mindestens einen aliphatischen Alkohol mit'1 bis-18 Kohlenstoffatomen, wobei eine Acetalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, -

(b) mindestens ein Aldehyd, mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens eine Äcet'algruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird,

(c) mindestens ein Keton mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens eine Ketalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, und . .

(d) mindestens einen organischen Säurerest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei eine Estergruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, und

Y ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: cyclische einwertige Stickstoff enthaltende organische Gruppen und Reste und einwertige organische Gruppen und Reste der allgemeinen Formel -R^-N-R^ , worin R^ eine zweiwertige organische

R₂

Gruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R₂ und R₃ -H, -OH, -SH, Halogen und einwertige organische Gruppen und Reste, mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen

bedeuten.

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4. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 3> dadurch

gekennzeichnet, daß Y -R^ -N^ 3 bedeutet, R^

R₂

eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 Ms 3· Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ und R, Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffgrupp'en mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß Y

-(n-Propylamino),

-(N-¹ ,N'-Dimethylamino-n-propyl),

-(N¹,N'-Dimethylaminoisopropyl),

-(N-Methylpiperidyl),

-(N»,N'-Dimethylaminoäthyl),

-(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl) und

-(2^!-N^!,N'-Trimethylamino-n-propyl)

bedeutet.

6. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 3,-dadurch gekennzeichnet , daß das ätherartige monosubstituierte Monosaccharidderivat eine der folgenden Formeln

(a)

Y-O

O = C - Z OW) II Il (H, OW) 1
C ⁼⁼ (H, OW) X (H,

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(b)

(H, OW) (C)

O-Y

(H, OW)

(H₁ OW)

0-Y

besitzt, worin

X und Z -H,-OH und einwertige Hydroxyalkyl-, AlkoxyI- und Alkoxyalkylgruppenmit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

W -H, eine einwertige Alkyl-, Alkenyl-, cyclische
Alkan-, cyclische aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe. mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Y die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3 besitzt.

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7. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch "gekennzeichnet, daß das Monosaccharid eine
Hexose ist.

8. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man als Monosaccharid
Glucose öder/und Galactose verwendet.

9. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucose in der 1-0.- oder 3-Oj-Stellung und die Galactose in der 6-0-Stellung monosubstituiert sind.

10. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 6, 7 , 8, 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y -R_-1-N-R, be-

deutet, R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer linearen
Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp und R-? Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe
mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

11. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 6, 7 , 8, 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y
-(n-Propylamino),

-(N¹,N¹-Dirnethylamino-n-propyl), -(N¹,N'-Dimethylamino-isopropyl), -(N-Methylpiperidyl),

-(N·,N'-Dimethylaminoäthyl), -(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl), und/oder -(2'-N¹JN¹-Trimethylamine-n-propyl) bedeutet.

12. Neues therapeutisches Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das ätherartige monosubstituierte Monosaccharidderivat ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält:

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3-2-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-

D^glucofuranose, . · ■

3-0-4'-(N'-Methylpiperidyl)-1,2-0-isopropyliden-l>;glucofuranose, 3-0.-2· - (N', N^f-Dimethylaminoäthyl)-1,2-(>-isopropylid€n-D_>-gluco-

furanose, ■ " .

3-(D-3«--(2' -N · ,N' ~Trimethylaraino-n-propyl) -1", 2-_2-isopropyliden-

D_-glucofuranose,

3-0-2»- (N', N' -Dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopropyliden-I>7

glucofuranose, -

6-p_-3' - (N' ,N^f -Dimethylamino-n-propyl) -1,2-Oj-isopropyliden-D.-

galactopyranose;

6-£-2' - (N ·,N · -Dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopropyliden-Dj·

galactopyranose,

3-0^-3'-(N' ,N·-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-O_-isopropyli—

den-D^· glucofuranose, '

3tO_-4 ' - (N · -Methylpiper idyl) -1,2:5, ö-di-O^isbpropyliden-D.-

glucofuranose, -

3-0-2·-(N',N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-

D-glucofuranose, ' - ■ "

3-_O_r3' - (2' -N',N' -Trimethylamine-n-propyl) -1,2:5,6-Ui-O₇ISO-

propyliden-D^-glucofuranose,

3-Ο-2 · - (N¹ ,N' -Dimethylaminopropyl) -1,2:5,6-di-_(>-isopropyliden-

D-glueοfuranose,

6-0-3'-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:3,4-di-Ojisopropyli-

den-D^galactopyranose,

6-0.-2' - (N·,N' -Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-J>-isopropyliden-

p_-galactopyranose, . ■

a-N', N' -Dimethylamino-isopropyl-2,3:5,6-di-0-isopropyliden-_D_-.

glucofuranosid

oder/und die organischen und anorganischen Säuresalze davon.

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