DE1793336C3

DE1793336C3 - D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1793336C3
Application number: DE1793336A
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr. Oberwil Rossi (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-03
Publication date: 1974-10-03
Also published as: DK129574C; DE1793336B2; SU453822A3; IT1047905B; AT294854B; ES357961A1; DK129574B; AT293440B; FI48830C; CS162657B2; DE1793336A1; NL156705B; MY7300254A; RO57026A; CS162656B2; NO131459B; NL6812906A; IE32350B1; BG15688A3; FI48830B

Description

Ο—Η

(D

worin R, und R_? niedrigmolekulare Alkylreste.

die zusammen mindestens 3 C-Atome aufweisen, und R₅ und R„ gegebenenfalls durch Halogen substituierte Benzylgruppen bedeuten.

2. Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl )-D-glucofuranosid.

3. Verfahren zur Herstellung von n-Glucofuranosiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine D-Glucofuranose der allgemeinen Formel

HC O —R₃ CHR₁ (II)

CH CH

i R₂"

worin R₁ eine freie Hydroxygruppe bedeutet und R₂ eine freie Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe ist oder die Reste R₁ und R] zusammen die Gruppierung der Formel —O — X — O— bedeuten, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R₁ — OH in Gegenwart einer Säure umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stel- lung in eine freie Hydroxygruppe überführt oder eine D-Glucofuranose der obigen Formel II, worin R₁* eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R₂ für einen Acyloxyrest steht, mit einem Alkohol R₁ — OH umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stel- lung in eine freie Hydroxygruppe überführt.

4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen.

Niederalkylreste enthalten 7, vorzugsweise bis zi 4 Kohlenstoffatom« und sind z. B. Methyl-, Athyln-Propyl-, Isopropyk η-Butyl-, Isobutyk sek.-Buiyltert.-Butyk n-Pentyk Isopentyl-, Neopentyln-Hexyk Isohexyk n-Heptyl- oder Isoheptylreste.

Halogenamine sind solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d. b. Fluor-, Chlor- oder Broraatorae Im Kern substituierte Benzvlreste enthalten einer Substituenten vorzugsweise in p-Stellung.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, bei intraperitonealei Verabreichung in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 0,3 g/kg nachweisen läßt. So kann z. B. ini Vergleich mit dem Effekt von bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur eine verstärkte Wirkung im Terpentinpleuritis-Test (ausgeführt in Anlehnung an den von Spec tor, J. Path. Baa, Bd. 72, S. 367 [1956] beschriebenen Test) festgestellt werden. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie an Meerschweinchen, eine antiallc-gische Wirkung; an isolierten glatlmuskulären Organen wirken die neuen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten stärker antagonistisch gegenüber Histamin, Serotonin, Bradykinin und Arachidonsäureperoxyd. Ferner haben die neuen Verbindungen eine wesentlich verlängerte Wirkungsdauer verglichen mit bekannten Verbindungen von ähnlichem Wirkungsspektrum. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische, insbesondere antiexsudative oder antiödemisch wirksame Verbindungen sowie als Antiallergica Verwendung finden.

in Amstad, Praxis, Bd. 56, 12, S. 419 bis 423 (1967). wird auf Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid hingewiesen (Verbindung I), das in Form eines pharmazeutischen Präparats im Handel ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich dieser Vergleichssubstanz gegenüber als überlegen, wie die m-vitro-Antagonismen folgender Verbindungen an entsprechenden Testorganen zeigen: II: Athyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chIorbenzyl)-D-glucofuranosid. III: ÄthyI-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-gIucofuranosid, IV: Äthyl-3- O-n-propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)- ß- D- glucofuranosid, V: n-Butyi-3-O-melhyl-5,6-di-O-;i-ch!orbenzyl>D-glucofuranosid. Die Aktivitäten sind in bezug auf diejenigen von Verbindung I gleich I angegeben.

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Die vorliegende Erfindung betrifft D-Glucofuranoside gemäß Patentanspruch 1.

Die verätherte Hydroxygruppe in !-Stellung kann die α- oder die /Ϊ-Konfiguration einnehmen, und die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Verbindung

M
III
IV

In-vilro-Anlagonismcn gegenüber

Histamin

(Mecr-

schweinchcn-

dünndiirm)

Serotonin
(Rattendickdarm)

2
4
1

Bradykinin

(Mccr-

schwcinchendünndarm)

Schultz-Dale-

Reaktion

(Mecr-

schwcinchcn-

dünndarml

Wie bei der Vergleichsverbindung I kann man bei den erfindungsgemäßen Verbindungen von einer Toxizität kaum sprechen. So hat beispielsweise die Verbindung IM eine gleich niedrige Toxizität wie die Verglcichsverbindung I. Nach peroraler Verabreichung

I 793336

der Verbindung HI in einer Dosis von 3 g pro Kilogramm per. os. wurden während einer 7tägigen Beohftchtungsdauer bei Maus und Ratte beiderlei Geschlecht keine Symptome festgestellt. Nach einer Dosis von IO g pro Kilogramm per. os. trat eine _s vorübergehende leichte Ataxie und nach 24 Stunden leichter Durchfall auf. Die Dosis von 30 g pro Kilogramm per. os. bewirkte eine mittelstarke Ataxie mit Bauch- und Plattlage und nach 24 Stunden maßig starke Diarrhöe. Keine der zehn mit 30 mg pro _t0 Kilogramm per. os. behandelten Ratten kam im Laufe der lOtägigen Bobachtungsperiode ad exitum.

Insbesondere betrifft die Erfindung das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chIorbenzyl)-D-glucofuranosid. ,₅

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine υ-GIucofiiranose der Formel

R₆-O-CH₂ O
R₅-O-CH/ \

HC Ο —R, CHR₁ (II)

CH CH

R-,

worin R₁ eine freie Hydroxygruppe bedeutet und R, eine freie Hydroxygruppe udei eine Acyloxygruppe ist oder die Reste R, und R₂ zusammen die Gruppierung der Formel — O — X — O — bedeuten. worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R₁-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy gruppe überführt.

Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte. vorzugsweise eine disubstituierle Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-. z. B. Äthyl-, n-Propyl-. Isopropyl- oder η-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreslc mit 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatomen. wie 1.4-Butylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-. Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-. Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch z. B. gegebenenfalls substituierte aromatische Reste, wie Phenylgruppen. oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppen, z. B. Carbo-niederalkoxy-. wie Carbomethoxy- oder Carbüthoxygruppen. sein.

Eine in der Reaktion verwendete (Lewis)-säure ist insbesondere eine anorganische Säure, wie eine Mine- 6s ralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure. sowie Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie organische Sulfonsäure. wie p-ToluoIsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z. B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Eisessig.

Dabei arbeitet man bei der Reaktion eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin Ri' eine freie und Rj eine freie oder eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R, — OH vorzugsweise bei einer Mineralsäurekonzentration von etwa 0,05-n bis etwa 1-n, in erster Linie von etwa 0,1-n bis etwa 0,5-n.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei unter anderem das alkoholische Reagens der Formel R_t — OH gleichzeitig als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine D-Glucofuranose der obigen Formel IL worin R₁ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R₂ für einen Acyloxyrest steht, mit einem Alkohol R₁ — OH umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überrührt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsiiurc veresterte Hydroxygruppe. und R₁ steht daher in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Letztere sind z. B. Silber-. Blei- oder Quecksilbersalze oder entsprechende Oxyde, oder tertiäre Basen, in erster Linie Metallderivate von Verbindungen der Formel R₁ — OH. wie die entsprechenden Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Silberverbindungen.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das alkoholische Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.

In erhaltenen Verbindungen können Acyloxygruppen in 2-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem ErdalkaU- oder AlkalimetallhydiOxyd oder -carbonat. oder Silberoxyd, in wäßrigem oder alkoholischem Medium in Hydroxygruppen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können als reine «- odei fi-Anomere oder als Anomerengcmische vorliegen Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekanntei Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrenni werden, z. B. mittels chromatographischer Trennung wie Dünnschichtchromatographie, oder irgendeine! anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Ausgangsstoffe kann man z. B. erhalten, indem mar in einer D-Glucofuranose die Hydroxygruppen ir Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellun gen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen z. B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Iso propyliden-. aber auch für eine Benzylidengruppt steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Slellunj kann dann durch Behandeln mit einem reaktions fähigen Ester einer Verbindung der Formel R₃—OH wie z. B. einem R₃-Halogenid, z. B. R₃-Chlorid odei R,-Bromid, sowie einer entsprechenden R₃-Sulfonyl oxyverbindung. in Gegenwart eines basischen Mittels

wie eines Alkalirnetallhydroxyds, ζ. Β. Natrium- oder K-aiiurahydraxyds, oder eines Alkalimetallcarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat«, verethert werden. Diese Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R_? — OH kann unter geeigneten Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumcarbonats, auch an der 3,5,6-Trihydroxyverbindung durchgeführt werden, ohne daß die Ilydroxygiuppen in den 5- und 6-Stellungen raitveräthert werden. ,₀

In einem so erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellungen können diese selektiv, d. h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 60%iger wäßriger Essig- _ls säure (z.B. bei 35⁰C) oder wäßriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch gegebenenfalls halogenierte Benzylgruppen, z. B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls halogenierten Benzylalkohol, wie den entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z. B. p-To'uoisulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumhydroxjds. verethert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z. B. beim Behandeln mit einer etwa äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R„ — OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines ^₀ Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern läßt.

Man kann auch in einer 5,6-Dihydrox> verbindung, die in 3-Stellung eine Niederalkoxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd. wie Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden: durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel R,, — OH in Gegenwart eines Umestcrungskatalysators, z. B. eine Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R₆-C)H. erhält man die 5-Hydroxy-6-R₆-O-Verbindung; in dieser läßt sich die freie Hydroxygruppe in 5-Slellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R₅—OH, in Gegenwart eines basischen Mittels. z. B. wie oben beschrieben, veräthern.

In den nach den obengenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen, in welchem R, Niederalkoxy ist, kann die Schulzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z. B. durch Behandeln mit einer wäßrigen Säure, wie Salzsäure, abgespalten werden. Die beiden Hydroxygruppen können dann durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, z. B. einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer 1,2-Bis-O-acylverbindung, insbesondere 1,2- Bis-O-acetylverbindung. verestert werden; beim Umsetzen z. B. mit Brom in Eisessig erhält man eine als Ausgangsmaterial verwendbare 2-O-Acyl-, ζ. Β, 2-O-Acetylverbindung, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, z. B. einem Bromatom, in 6s I-Stellung.

Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einerr. FUr die Verabreichung, z. B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikatton geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I

Eine Lösung von 149 g 1,2-O-Isopropyüden-3 - O - methyl - 5,6 - di - O - benzyl - α - D - glucoftiranose in 3200 ml absolutem Äthanol wird bei 10' mit 412 ml einer 7,75-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf O bis 5° ab und neutralisiert mit lO-n wäßriger Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge Äthanol wird unier vermindertem Druck bei 40'' abdestilliert und der Rückstand mit Chloroff.· >n extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wäßriger Natriumbisullitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das ÄtiiyI-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-i:>-grueofuranosid der Formel

}-cu₂ -O-4-

O

-O-C₂H₅

als schwachgelbes öl bei 180*70,02 min Hg erhält: [„]ϊ^: = —31 ± Γ (f = 1 in Chloroform). Durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylesler läßt sich das Anomerengcmisch in die reinen Anorneren dünnschichtchrcmatographiseh an Kieselsäuregel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das a-Anomer hat einen R_rWert von 0,45, [«]? = + 34^iT (c = I in Chloroform) und das /i-Anomer einen R_f-Wert von 0.23. [«]i? = -Gl" ± 1° (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 2

Eine Lösung von 17,4 g 1,2-O-Isopropyliden-3 - O - methyl - S,6 - di - O - benzyl -«- υ - glycofuranose in 433 ml einer l-n Lösung von Chlorwasserstoff in sek.-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei 0 bis 5° mit einer 10-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und die Hauptmenge des sek.-Butanols unter vcrmindeiiem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit wäßriger Natriumbisullitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das sek.-Butyl-3 - O - methyl - 5,6 - di - O - benzyl - r> - glucofuranosid

der Formel

V-CH₇-O-

V-cn, -o-

CH₃

\ ι

O--CH y ^—^^ CH₂ CH,

als schwachgelbes öl bei 200/0,05 mm Hg erhält, [„]» = -24" ± Γ (c = I in Chloroform).

Beispiel 3

Eine Lösung voin 11 g l^-O-Isopropyliden-S-O-methyl - 5.6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) - a - D - glucofuranose in 300 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei 0 bis 5° mit 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert; der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-O-methyl-5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) - D - glucofuranosid der Formel

OH

als schwachgelbes öl bei 19070,01 mm Hg erhält, [„]*> = -14° ± 1° (c = 1 in Chloroform).

CH₂-O

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 42 g l^-O-Isopropyliden-S-O-methyl-a-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192 g 4-Chlorbenzylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1,2-O-lsopropyliden - 3 - O - methyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)- a - D - glucofuranose als schwachgelbes öl bei 23570,02 mm Hg erhält, [α]? = -22° ± Γ (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 4

30 Eine Lösung von 46 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-α-D-glucofuranose in 1060 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend bei 0 bis 5° mit einer 10-n Lösung von Natriumhydroxyd neutralisiert. Die Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und aer Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei dasÄthyl-3-O-n-propyl-S.o-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel

als schwachgelbes öl bei 22070,03 mm Hg erhalten wird, [«]? = -24° ± 1° (c = 1 in Chloroform)

Das verwendete Ausgangsmatenal kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 82g 1,2-O-Isopropyhden-3-O-allyl-a-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Ruckstand am Hochvakuum entgast. Eine Lösung von 38,9 g der so erhaltenen U-O-Isopropylidefl-3-O-n-propyI- «-D-glucofuranose, [«]F = -49° ± 1" (c = I m Chloroform), in 150 ml absolutem Dioxan wird nut Q-C₂H₅

107 g pulverisiertem Kaliutnhydroxyd versetzt, dam werden innerhalb von 30 Minuten 114 ml Benzyl chlorid unter Rühren zugetropft. Man läßt wahrem 5 Stunden bei 80° reagieren, destilliert das über schüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf ab um extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform. De organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, übe Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderter Druck eingedampft. Der Rückstand wird destillier und die l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S.ö-di O-benzyl-a-D-gfocofuranose als farbloses öl tx 19079,015 mm Hg erhalten, [a]i? = -30° ± ί (c = 1 in Chloroform).

ίο

Beispiel 5

Eine Lösung von 40 g 1,2-O-Isopropylidcn-.VO-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-(i-D-glucofuranose in 900 ml einer l-n Chlorwasserstofflösunj: in Älhanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur ruhengelassen. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5" neutralisiert man mit einer 10-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakl wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das Äthyl -3 - O-n-propyl -5,6-di - O-(4 - chlorbenzyl)· u-glucofuranosid der Formel

Cl

Cl-

CH₂-O

CH₅-O-J-

als schwachgelbes öl bei 19570,01 mm Hg erhält, [„]*> = -17° ± Γ (c = 1 in Chloroform).

Durch Elution mit einem 85:I5-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester läßt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Kieselsäuregel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das (t-Anomere hat einen R_f-Wert von 0,50, [α]?¹ = +24' ± 1° (c = 1 in Chloroform) und das 0-Anomere einen R_f-Wert von 0,24, [u]!? = -45° ± 1° (c = 1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von 32 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-a-D-glucofuranose in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren wird dann eine Lösung von 131 g 4-ChlorbenzyIchlorid in 50 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropft; dann läßt man während 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 1,2-0-IsOPrOPyHdCnO-O-H-PrOPyI-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-(i-D-glucofuranose wird durch Destillieren des Rückstandes als schwachgelbes öl bei 23070,015 mm Hg erhalten, [α]? = -22" ± 1" (c = 1 in Chloroform).

B e i s pi el 6

20 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-«-D-glucofuranose werden bei 10 in 500 ml einer l-n Lösung von Chlorwasserstoff in n-Bulanol gelöst; man läßt die Reaktionslösung während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dann wird auf 0 bis 5° abgekühlt und mit 10-n wäßriger Nalriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge n-Butano! wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 40° vom restlichen Lösungsmittel befreit und das n-ButyI-3-O-n-propyI-5,6-di-0-(4-chlorbenzyI)-D-glucofuranosid der Formel

O—C₄H₉^n

als schwachgelbes öl, O]I⁰= -2Γ± 1° (c = 1 in Chloroform) erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 20g !,l-O-Isopfopyl thyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) -α-D - glucofuranose in 500 ml einer l-n Chlorwasserstoffiösung in n-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 10-n wäßriger Natriumrrdroxydlösung bei 0 bis 5° neutralisiert. Die Hauptmenge n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit wäßriger Natriumbisulfitlösung and mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermin^ dertem Druck eingedampft und der Rückstand hn Hochvakuum bei 40° vom restlichen. -Lösungsmittel

befreit. Das n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzy])-D-glucofuranosid der Formel

C-Ht" O"

-CH₂-O--

O-QH,-n

erhält man als schwachgelbes öl, [«]? = -20°± Γ (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 8

Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-giucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4,1 g feinpulverisicrtem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feiichligkeilsausschluß bei 7CT während 28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55° erhaltene Rückstand

ίο wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 20° vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält da9 Äthyl-2 - O - (ß - carboxy - propionyl) - 3 - O - methyl - 5,6 - di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel

CH₂O

0-C-CH₂-CH₂-C
0

OH

als dickflüssiges öl.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuß einer 1-n wäßrigäthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Das erhaltene Äthyl-3-O-methyl-S.ö-di-O-benzyl-D-glucoH/ranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomer hat einen R_r-Wert von 0,45, [α]? = +34° ± 1° (c = 1 in Chloroform) und das /5-Anomer einen R_f-Wert von 0,23, [cj? = -61° ± Γ (c = I in Chloroform).

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl>D-glucofuranosid in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 70° unter Feuchtigkeitsausschluß 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55° erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Anschließend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherschicht fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-OS-carboxypropionyl)-3-O-n-propyI-5,6-di-O-(4-chIorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel

Cl

₂- O

/ V-CH₂-O

0-QH₅

als dickflüssiges öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in eihenr Überschuß einer 1-n wäßrig-äthanolischen Nattiumnydroxyd-0-C-CH₂-CH₂-C

Ο· ^Λ ' ' OH

lösung wird der Ester quantitativ vefseiüLiDaserhal-' tene Aäiyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O^(4Tchlorfaemgr'l>D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatogra^

phisch charakterisiert werden: das u-Anomerc hat einen R_f-Wert von 0.50, ["«]:■' = +24 +1 je = I in Chloroform) und das p-Anomere ein^n R_f-Wert von 0,24. [«]? = -45 ± I Ic = 1 in Chloroform).

Beispiel 10

Eine Lösung von 2.55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden

bei 70 gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert. Man erhält die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmit.il befreit, und man erhält dasÄthyl-2-O-(/J-carboxy-prupionyl)-3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - benzyl - D-glucofuranosid der Formel

/"VcH,-o4-

<^V_CH₂-0

_v 0-CH₂-CH₂-CH₃ 0-C₂H,

35

40

als dickflüssiges Dl.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuß einer 1-n wäßrigäthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - benzyl - D - glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwachgelbes öl bei 220°/0,03 mm Hg erhalten, [α]? = -24° ± 1° (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 11

Zu 2,4g l,2-Di-O-acetyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose werden unter Eiskühlen 5 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während 2V2 Standen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eiswasser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30 bis 40° eingeengt.

Der Rückstand, enthaltend das 2-O-Acetyl-3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) - η - glucofuranosyl-bromid. wird mit 50 m] einer 1-n äthanolischen Lösung von Natriumäthanolat vermischt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 2-n wäßriger Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten konzentrierten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - d; - O - (4 - chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als schwachgelbes öl bei 195°/ 0,01mm Hg erhalten wird, [α]? = -17° ± P (c = 1 in Chloroform).

0-C-CH₂-CH₂-C
0

OH

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 5 g 1,2-O-Fsopropyliden-3-O-n-propyl-5.6-di-O-(4-chlorbenzyl)-u-D-glucofuranose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 17,5 ml 1-n wäßriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 gekühlt, mit 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 2 bis 3 gestellt und anschließend bei einer Badtemperatur von 35° eingedampft. Das Konzentrat wird mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand entspricht der 3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyI)-D-glucofuranose, die im Γ^;:ηη-schichtchromatogramm (Kieselsäuregel) im System Chloroform zu Essigsäureäthylester (85:15) einen R_rWert von 0,12 aufweist; F. 60" nach Umkristallisieren aus einem 1:3-Gemisch aus Toluol und Hexan und Abkühlen auf -17°.

Man kann die 3-O-n-P.ropyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose auch erhalten, indem man 15 g Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)-D-glucofuranosid mit 600 ml Eisessig und 600 ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden auf 70° erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdestilliert, den wäßrigen Rückstand mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wie oben beschrieben aufarbeitet.

Eine Lösung von 12,5 g 3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in 13 ml absolutem Pyridin wird abgekühlt und mit 13 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man unter Kühlen mit 12 ml Wasser, dekantiert die wäßrige Schicht vom abgeschiedenen öl ab und

( U

nimmt letzteres in Äther auf. Die organische Schicht wird mit 2-n Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen, dünn Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Röckstand wird destilliert und die erwünschte 12 - Di - 0 - acetyl - 3 - O - η - propyl- s 5,6 - di - O - (4 - cnlorbenzyl) - D - glucofuranose bei 24070,05 mm Hg als leicht gelbliches öl gewonnen.

Betspiel 12

Eine Lösung von 2,1 g 3-O-n-lyopyl-5,6-di- to 0-(4-cblorbenzyl)-D-glucoruranose in 25 ml absolutem Äthanol, enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur and unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen, dann unter Kühlen mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 7 bis 7,5 gestellt, nitriert und der Rückstand mit Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filirate werden unter vermindertem Druck bei 30^c auf das halbe Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag wird abgetrennt und unter Hochvakuum destilliert; mar erhält das Athy!-3-0-n-propyl-5,6-diO-(4^hJor·;

benzylJ-D-glucofuranosid als schwachgelbes öl bei 195 /0,01 mm Hg. [«]? = -17 ± Γ (c = I in Chloroform).

Beispiel !3

Kapseln, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 10000 Kapseln):

Zusammensetzung

Äthyl-3-0-n-propyl-5,6-di-

0-(4-chlorbenzyI)-D-gluco-

furanosid 2000 g

Äthanol abs 200 g

Das Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)-D-glucofuranosid wird mit dem Äthanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.

Claims

i 793

Patentansprüche: 1. D-Glueofuranoside der allgemeinen Formel

R₆-O-CH₂

R₅-O-CHs

HC O—R₃

⁴M

CH

«CHOR,

₂/

CH