SU453822A3 - Способ получения d-глюкофуранозидов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - )-глюкофуранозидов формулы I

G

к ;--о-(;п,,

Rcf О-СИЭ/О

445,

где RI - незамещенный или замещенный окси- или низщими алкоксигруппами низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низщими алкильны .ми группами низший циклоалифатическнй углеводородный остаток или бензильный остаток , незамещенный или замещенный в фенильном кольце;

R2 - атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток;

каждый из остатков Rs и Re - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Ra - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Ra совместно содержат не менее трех атомов углерода;

а также солей этих соединений. Низшие алифатические углеводородные остатки , представл ющие остаток Ri, - в первую очередь низшие алкильные группы, но они могут быть и низщими алкенильными группами; эти остатки, особенно низща  алкильна  группа, могут иметь в качестве заместителей одну, две или несколько окси- или

низщих алкоксигрупп. Низшие циклоалифатические углеводородные остатки - циклоалкильные группы с 3-8, преимущественно с 5-6 атомами углерода в кольце, а также циклоалкенильные группы с 5-8, преимущественно с 5-6 атомами углерода в кольце, циклоалифатические углеводородные остатки могут содержать низшие алкильные группы в качестве заместителей. Заместител ми фенильного кольца в замещенных бензильных

группах  вл ютс  алкильные и/или этерифицированные в простой или сложный эфир оксигруппы - низшие алкокси- или низшие алкилендиоксигруппы и/или атомы галогена, а

также «псевдогалоидные группы, например трифторметил.

Ацильный остаток Ra алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты - остаток низшей алкановой или низшей алкеновой карбоновой кислоты, например уксусной или пропионовой, или алкандикарбоновой кислоты с 2-7, преимуш.ественно с 3-6 атомами углерода, или низшей алкендикарбоновой кислоты с 4-7 атомами углерода; такими кислотами  вл ютс , например , малонова , 2-метил нтарна , глутарова , 3-метилглутарова , 3-этилглутарова , адипинова  или пимелинова , в первую очередь  нтарна , а также малеинова  или фумарова  кислота.

Низшим алифатическим углеводородным остатком  вл етс  низший алкильный или низший алкенильный остаток.

Замещенный в фенильном кольце бензильный остаток Кз или Rs содержит в качестве заместителей указанные группы и/или атомы.

Под пон тием «низшие остатки, радикалы и соединени  подразумеваютс  такие, которые содержат до семи, преимушественно до четырех атомов углерода.

Низшими алкильными остатками, например ,  вл ютс  метиловый, этиловый, н-пропиловый , изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый , вторичный бутиловый, третичный бутиловый , w-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый , н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остатки, а низшими алкениловыми остатками  вл ютс , например, аллиловый, металлиловый или 2бутениловый остатки. Низшие алкоксигруппы,  вл ющиес  заместител ми низших алифатических углеводородных, особенно низших алкильных остатков - например, метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси-, изопропилокси; н-бутилокси , изобутилокси-, н-пентилокси или н-гексилоксигруппы. Замешенными окси- и низшими алкоксигруппами низшими алифатическими углеводородными остатками  вл ютс  соответственно замещенные низшие алкильные остатки, например окси- или 2-оксиЭТИЛ- , 2-оксипропил-, 3-оксипропил-, 2-метокСИЭТИЛ- , 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил-, 3-метоксипропил- или 3-этоксипропил-, а также оксиметилостатки.

Циклоалкильными остатками в соответствующем случае моно- или полизамещенными низшими алкильными, в первую очередь метиловыми , группами  вл ютс  циклопропиловые , циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые группы. Циклоалкенильными остатками  вл ютс , например , в соответствующем случае соответственно замещенные 2- или 3-циклопентениловый , 2- или 3-циклогексениловый или 2-, 3или 4-циклогептенилоБый остатки.

Бензильные остатки могут быть одно-, двуили полизамещенными в фепильном  дре, причем, если они полизамещены, то могут иметь различные заместители. Атомами галоидов  вл ютс  атомы фтора, хлора или брома . Однозамещенные в  дре бензильные остатки содержат заместители преимущественно в га-положении.

Эти соединени  обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на широко известной в органической -химии реакции этерификации.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что )-глюкофуранозу формулы П

Е,

bI 2

O-CH

0ч

Hd(o-B3 CHBi CH-CH

о

Ко

где Rs, Rs и Re имеют указанные значени ,

RI -оксигруппа и R2 -оксигруппа или ацилоксиостаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты , или же группы R и R вместе образуют группировку структуры -О-X-О-, где X озпачает незамещенную или замещенную метиленовую группу,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

RI-ОН

в котором RI имеет указанные значени ,

в присутствии кислоты и выдел ют целевой продукт в виде смеси аномеров, или раздел ют его на отдельные аномеры, или перевод т его в соль обычными приемами.

Группа X в исходном веществе формулы П означает незамещенную моно- или, преимущественно , дизамещенную метиленовую группу . Заместител ми  вл ютс  незамещенные или замещенные одновалентные или двухвалентные алифатические углеводородные остатки , преимущественно низщие алкильные, например этиловый, к-пропиловый, изопропиловый , или н-бутиловый, и чаще всего метиловый остатки, а также низшие алкиленовые с 4-6 атомами углерода, как 1,4-бутиленовый или 1,5-пентиленовый остатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены, например , низшими алкильными, гидроксильными или низшими алкоксильными группами или атомами галогена, а также ароматическими группами, которые в свою очередь могут содержать , например, низшие алкильные, гидроксильные или низшие алкоксильные группы или атомы галогена в качестве заместителей. Другими заместител ми метиленовой группы X могут быть незамещенные или замещенные указанными заместител ми ароматические остатки - фенильные группы, свободные или функционально измененные, например этерифицированные в сложный эфир, карбоксильные группы, например карбометоксильные или карбэтоксильные группы. В качестве кислот Льюиса примен ют неорганические кислоты, наприл.ер хлористоводородную , а также бромисто13одородную или серную, или органические кислоты, например органические сульфоновые, как п-толуолсульфонова , или же смесь кислот, например смесь хлористоводородной кислоты с лед ной уксусной кислотой. Процесс взаимодействи  исходного вещества формулы И, где R° означает свободную, а Rj - свободную или ацилированную гидроксильную группу, со спиртом формулы RI-он провод т предпочтительно при концентрации минеральной кислоты от 0,05 до 1 п., преимущественно от 0,1 до 0,5 н. Реакцию предпочтительно провод т в присутствии растворител . В качестве растворител  можно использовать реактив формулы RI-ОН, можно примен ть также смесь растворителей и разбавителей. В соединени х можно насыщать ненасыщенный низщий алифатический углеводородный остаток, например аллиловый, гидрированием каталитически активированным водородом , например водородом в присутствии палладиевого катализатора. В соединени х, в которых R2 означает ацильный остаток, его можно заменить водородом , например, обработкой щелочью, гидроокисью или карбонато.м щелочного или щелочноземельного металла, или же окисью серебра , в водной или спиртовой среде. В соединени х, в-которых R2 означает атом водорода, свободна  гидроксильна  может быть этерифицирована известными приемами в сложный эфир. Этой реакции подвергают преимущественно соединени , в которых Rs означает низший алифатический углеводородный остаток. В качестве ацилирующих средств используют кислотные производные (в случае дикарбоновых кислот их монокислотные производные ), ангидриды (также и внутренние, например, кетены), а также галоидангидриды , особенно хлорангидриды. Процесс осуществл ют предпочтительно путем реакции обмена с ангидридами, например ангидридом  нтарной кислоты, в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина Реакцию можно проводить в присутствии св зывающих кислоты конденсирующих средств, например третичных оснований или уксуснокислого натри . Этерификацию свободной гидроксильной группы в сложный эфир можно осуществл ть также действием карбоноБых кислот в присутствии конденсирующих средств, например дициклогексилкарбодинмида , или же реакционноспосооных сложных эфиров карбоновых кислот, например сложных эфиров этих кислот с N-оксиаминосоединени ми или N-оксииминосоединени ми, например N-оксисукцинимида. Соединени  с ацильным остатком R2, содержащим солеобразующие группы, например свободные карбоксильные группы, могут быть получены в свободном виде или в виде их солей, причем обе эти формы соединений могут быть переведены одна в другую известными способами. Соли соединений со свободной карбоксильной группой - соли металлов , особенно щелочных, например натри  или кали , а также щелочноземельных, например магни  или кальци , или аммониевые соли, например соли аммиака или органических оснований, как триаминов низщих алкилов , например триметиламина или триэтиламина . Такие соли новых соединений, особенно соли щелочных металлов, отличаютс  хорощей растворимостью в воде; соли могут служить также дл  очистки свободных соединений . Новые соединени  могут быть в виде чистых а- или р-аномеров или же в виде смеси аномеров . Смеси можно разделить известным образом на оба чистых аномера, например, тонкослойной хроматографией. Предпочтительно изолируют более эффективный из обоих изомеров. Предлагаемый способ осуществл ют известными методами предпочтительно в присутствии разбавителей или растворителей, при охлаждении или нагревании, при повыщенном давлении и/или в ат: 1осфере инертного газа, например азота. Исходные вещества могут быть получены известными способами. Так, например, они iMoryT быть получены защитным экранированием в соответствующей -глюкофуранозе гидроксильных групп в 1- и 2-иоложени х, если необходимо, то и в 5- и 6-положени х, введением защитных групп, например X, котора  может означать изопропилиденовую или бензилиденовую группу. Гидроксильна  группа в 3-положении может быть этерифицирована в иростой эфир обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединени  формулы Кз-ОН, низшим алифатическим Rs-raлогенидом , например Нз-хлоридом или R3-6poмидом , а также соответствующим Rз-cyльфoнилоксисоединением , в присутствии основани  - гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натри  или кали , или же карбоната щелочного металла, например углекислого натри  или углекислого кали . Этерификацию провод т в присутствии окиси серебра или карбоната щелочного металла, например карбопата кали , также исход  из 3,5,6-триоксисоединени  так, что гпдроксильные группы в 5- и 6-положени х ири этом одновременно не этерифицируютс . В полученном промежуточном продукте с защищенными гидроксильными группами в 5и 6-положени х последние могут быть переведены в свободные группы селективно, т. е. без одновременного переведени  и гидроксильных групп в 1- и 2-положени х в свободные группы, обработкой кислотой, например 60%-ной водной уксусной кислотой (например , при 35°С) или водной этанольной сол ной кислотой). Затем гидроксильпые группы

453822

7

в 1- и 2-положени х могут быть в свою очередь переведены в свободное состо ние и зтерифицированы в простой эфир соответственно замещенными или свободными бензильными группами. Зта операци  может быть проведена и поэтапно, так первична  гидроксильна  группа в 6-положении мелеет быть этерифицирована прежде гидроксильной группы в 5-положении, например, обработкой примерно эквивалентным количеством реакционноспособного сложного эфира соединени  формулы Re-ОН в присутствии примерно эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла или в присутствии окиси серебра .

В 5,6-диоксисоединении, имеющем в 3-положении свободную, предпочтительно этерифицированную в простой эфир гидроксильную группу, можно также селективно этерифицировать в сложный эфир 6-гидроксильную группу, например, обработкой соответствующим галоидангидридом сульфоновой кислоты, например «-толуолсульфонилхлоридом, а затем обработкой соответствующим основным реактивом, например низщим алкоксидом щелочного металла (этоксидом натри ) образовать 5,6-эпоксисоединени .

Расщеплением эпоксида посредством алкогол  формулы Re-ОН в присутствии катализатора переэтерификации, например соединени  алкогол  формулы Re-ОН с щелочным металлом (натрием) получают 5-OKCH-6-R6-0соединение; в нем свободна  гидроксильна  группа в 5-положении может быть селективно этерифицирована в простой эфир, например , обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединени  формулы Rs-ОН в присутствии основного реактива.

В получаемых указанными способами исходных веществах, в которых Rs означает преимущественно низший алифатический остаток , защитна  группа дл  обеих гидроксильных групп в положени х 1 и 2 может быть отщеплена обработкой водным раствором кислоты (сол ной).

Пример 1. К раствору 149 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5 ,6-ди-О-бензил-а,-О - глюкофуранозы в 3200 мл абсолютного этанола при 10°С прибавл ют 412 мл 7,75 н. раствора хлористого водорода в этаноле. Реакционную смесь оставл ют на 17 ч при комнатной температуре , затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Юн. водным раствором гидроокиси натри . Большую часть этанола отгон ют под пониженным давлением при 40°С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-0-метил-5,6-ди-0-бензил-Z) - глюкофуранозид в виде масла, слабо окращенного в желтый цвет, при 180°С (0,02 мм рт. ст.); 31 + 1°С ( в хлороформе). Элюированием смесью хлороформа и этилового

8

Эфира уксусной кислоты (85:15) смесь аномеров может быть разделена на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на силикагеле . Показатели а-аномера: Rf 0,45; 5 aJD +34+1°С ( в хлороформе); показатели р-аномера: Rf 0,23; а D -61 + ±1°С ( в хлороформе).

Пример 2. Раствор 17,4 г 1,2-О-изопропилиден-3-0-метил-5 ,6-ди-О-бензил-а - О-глюкофуранозы в 433 мл 1 н. раствора хлористого водорода во вторичном бутаноле оставл ют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. раствором гидроокиси натри  и отгон ют большую часть егор-бутанола при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом , хлороформные выт жки промывают водным раствором двусернистокислого натри  и водой, сущат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают втор-бутил-3-0-метил-5 ,6-ди-О-бензил - D - глюкофуранозид при 200°С (0,05 мм рт. ст.) в виде

светло-желтого масла; « о -24±1°С (с 1 в хлороформе).

Пример 3. Раствор 12,8 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5 ,6,-ди-О- (4-метилбензил) -а/ )-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хло , ристого водорода в этаноле оставл ют при комнатной температуре на 17 ч, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. раствором гидроокиси натри , отгон ют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-З-Ометил-5 ,6-ди-О-(4 - метилбензил) - D - глюкофуранозид при 195°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; - 14±1°С ( в хлороформе). Исходное вещество можно получить следу5 ющим образом.

К раствору 23,4 г 1,2-О-изопропилиден-З-Ометил-а- )-глюкофуранозы в 50 мл абсолютного диоксана прибавл ют 71,5 г порошкообразной гидроокиси кали . При перемешиваQ НИИ прибавл ют по капл м в течение 30 мин 93,8 г 4-метиленбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при 80°С. Пзбыток 4-метилбензилхлорида отгон ют с вод ным наром и после охлаждени  экстрагируют хлороформом . Хлороформный раствор промывают водой , сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают при 205°С (0,02 ммрт. ст.) 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5,6ди-0- (4-метилбензил)-а-/)-глюкофуранозу в виде светло-желтого масла; а о -30+ ± 1°С ( в хлороформе).

Пример 4. Раствор 11 г. 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-5 ,6-ди-О-(4-хлорбензил) - аD-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставл ют на 20 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. растворо т гидроокиси натри . Большую часть этанола отгон ют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом; хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают нри пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-О-метил-5,6-ди-0-(4 - хлорбензил) - Dглюкофуранозид при 190°С (0,01 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о -14-±1°С ( в хлороформе).

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

К раствору 42 г 1,2-0-изопропилиден-З-Ометил-а-О-глюкофуранозы в 150 мл абсолютного диоксана прибавл ют 128 г порошкообразной гидроокиси кали . При перемешивании прибавл ют по капл м в течение 30 мин 192 г 4-хлорбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при . Избыточный 4-хлорбен.5илхлприд отгон ют с вод ным паром, после охлаждени  экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении . Остаток дистиллируют и получают при 235°С (0,02 мм рт. ст.) 1,2-О-изопропилилен3-О-метил-5 ,6-ди-О-(4-хлорбензил)-а - D-глюкоЛуранозу в виде светло-жёлтого масла; afn 224:1°С ( в хлороформе).

Пример 5. Раствор 12,75 г 1,2-О-и опропилиден-3-О-аллил-5 ,6-ди-0-бензил-а - Л-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставл ют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют нри О-5°С водным 10 и. раствором гидроокиси натри . Большую часть этанола отгон ют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сунтат над сульЛатом натри  и выпаривают при пониженном лавлении . Остаток дистиллируют и получают этил3-0-аллил-5 ,6-ди-0-бензил - D - глюкоЛуранозид при 200°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о - 18--1°С ( в хлороформе).

Пример 6. Раствор 47 г 1,2-О-изопропнлиден-3-О- -пропил-5 ,6-ди-О-бензил - a-D-глюкофуранозы в 1060 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставл ют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С Юн. раствором гидроокиси натри . Большую часть этанола отгон ют при понил енном давлении при 40°С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-О-н-пропил-5 ,6-ди-0-бензил-О-глюкофуранозид при 220°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-жел ,20

aJD -24±1°С (с 1

в хлотого масла: рооЬорме).

Исходное BCH.iecTBO

южно ПОЛУЧИТЬ следуютпи образом.

5 Раствор 82 г. 1,2-0-изопропилиден-З-О-ал лил-с,-,П-глюкофзфанозы в 800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г Ю%-ного катализатора (палладий на угле). Катализатор отфильтровытзают, фильтрат выпаривают и 0 остаток дегазируют в глубоко вакууме. К раствору 38.9 г полученной таким образом 1,2-О-изоппопилилеи-3-О- -; - нропил - a-D-глю20

кофуранозы, а D -49±1°С ( в хлороформе ), в 150 мл абсолютного диоксана прибавл ют 107 г порошкообразной гидроокиси кали , затем прибавл ют при перемешивании по капл  т в течение 30 днн 114 мл бензилхлорида , слтес- выдерживают 5 ч при 80°С, отгои ют избыточный беизилхлорид с вод 0 ным и экстрагируют после охлаждени  хлороформом. Органический экстракт про ывaют водой, сушат над; cyльфaтo f магни  н выпаривают при пониженном давлении . Остаток дистиллируют и получают 1,2-05 изопропилил,ен-3-О-.у-пропил-5,6-ди - О - бензил-а-Л-глюкобусагтозу при 190°С (0,015 мм рт. ст. в виде бесцветного масла; af -ЗП -IT, (с-1 в хлороАорме).

Пример 7. Раствор 40 г ,2-О-изопропилиден-3-О - ,--1троп1 л-.1.6-ди-0- (4-хлорбензил) а-Л-глюког 1ура11озы в 9ПО лтл 1 н. раствора хлористого тгоюролр В этаполе оставл ют на 17 ч при кп-натпой температуре. После охлаждени  до пейтрализуют Юн. водным ppcTBopoN -идроокист натри , отгон ют большую -аст ЧТРПОЛЛ при пониженном давлении V. экстрагируют хлороформод. Хлорофор .гиый экстракт пролч 1рают водньвт раствором бисульЛита натрт  и водой, сушат над сульфатом натпи  и выпаривают при пониженно т давлении. Остаток дистиллируют в глубоком в куулте и получают этил-3-О-н-проПИЛ-5 .6-ДИ-О- (I -хлорбепзи,л) -D - глюкофуранозид при 195°С (0.01 лтм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; Га D - ( в хлорос юрме).

Элтоированиелг с есью х,тороформа и этилового  фира уксусной кислоты (85:15) можно

о разделтт, смесь aнo fepoв на чистые апомеры тонкослойной хроматографией на столбе силикагел . Показатели с;,-ано тер : ,50;

afo --2- ±i°C (с в xлopoфop тe); показатели р-ано- 1ера: Rf 0,24; 45±

5 --1°С ( R хлорофорлге).

Исходное вешество io:кeт быть получено образом.

К раствору 32 г 1,2-0-изопропилидеи-З-О-нпропил-о .-О-глюкогпраиозы в 10 .л абсолют0 пого диокгг; - пртбавл тот 87.5 г поронлкообразной гидроокиси кали . При перемеп1ивании прибавл ют з тем по капл м в течение 30 мин раствор 131 г 4-хлорбепзилхлорида в 50 гл абсолютного диоксана и смесь выдер5 живают 5 ч нри 80°С. Избыточный 4-хлорбензилхлорил отгон ют с вод ным паром н после охлаждени  экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водой, сУшат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженнолт давлении. 1.2-О-пропилиден-3-О-/тпронил-5 ,6-ди-О-(4-хлорбен.зил)-а - D - глюко6 ранозу получают дистилл пией остатка при 230°С (0.015 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о -22±ГС ( в хлороформе ). Пример 8. Раствор 24,4 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-аллил-5 ,б-ди - О - {4 - метилбепзил )-а-Г-глюкофуранозы в 600 мл I н. этанольного раствора хлористого водорода оставл ют на 17 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Юн. водным раствором гидроокиси натри . Большую часть этанола отгон ют при 40°С при пониженном давлении и экстрагируют остаток хлороформом. Хлороформную йазу промывают водным раствором бисульфита натри  и водой, сунат Ha.fT сульфатом натри  н выпаривают при пониженном .давлении. Дистилл цией остатка в глубоком в кууме получают этил-3-О-аллил-5, - (4 - метилбензил )-Л-глт коФурак  пл с т. кип. Я15°С (0,02 мм рт. ст.) R виде ветло-желтого асла; fafo 10±ГС ( в хлорофор те). Исходное вещество может быть получено следующим образом. К раствору 20 г 1,2-О-чзоппопилид| н-3-Паллил-а-Л-глюкосЬ п нозы в 39 абсо.дтотного диоксана 55 г порппткообралной ги.дроокиси кали . Затем прибавл ют по капл м в течение 30 Пн 72 г 4-метилб нзилхлорида н смесь выдерживают 5 ч при 80°С. Избыток 4-метилбензилхлорида отгон ю- с вод ным паром: остаток после охлаждени  экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой и выпаривают, супгат над сульфатом натри  под пониженным давлением . Остаток дистил,г ируют и получают 1,2-О-изонропилиден-З-О-аллил - 5,6-ди - О-(4метилбензил )-a-D-глюкофуранозу (0,015 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла . Пример 9. Раствор 3,5 г 1,2-О-и, опропилиден-5 ,б-ди-О-бензил-а-С-глюкофуранозьтв 90 мл 1 н. этанольного о створа хлористого водорода оставл ют на 17 ч при комнатной температуре, затем после охлаждени  до О-5°С нейтрализуют 10 и, водны г гидроокиси натри , выпаривают большую часть этанола при тщп 40°С и экстрагируют остаток хлороформом. Хлороформный экстракт ромывают впдным раствором бисульфита натри  и чодой, суптат над сульфатом натри  и выпарив ют при пониженном давлении. Остаток тчс- пплируют и получают этил-5,б-ди-О-бепзил-0-глюкофуранозид при 25°Г (n.Q9 рт, ст.)    иде светло-желтого масла; а Ъ - 7±1°С (с в хлороформе). Пример 10. 20 г 1.2-О-изопропилилРН-З-Он-пропил-5 ,6-ди-О-(4-хлорбРизил)-ге - D - глюкогЬуранозы раствор ют- при Ш°Г, в 500 мл 1 н, раствора хлористого водорода в н-бутано,пге; реакционную оставл ют при комнатной температуре на 17 ч, затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Он, водным раствором гидроокиси натри , БОЛЬШУЮ часть н-бутанола отгон ют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлорофор юм, Хлоро (Ьормньтй экстракт промывают водным раствором двусернистокислого натри  и водой, сутгтат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Оставшийс  растворитель отгон ют в гллбоком вакууме при 40°С и получают  -бутил-3-О-н-пропил-5,6-диО- (4-хлорбензил)-Л-глюкоФуранози1. в виде г т ZUП 1 I D -21 ± светло-желтого  cлa: ( в хлороформе), Пример П. Раствор 20 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5 ,6-ли-О- ( -хлорбепзил - о-.Л-глюкогЬуранозы в 500 л 1 н, раствора хлористого водорода в /-.-бутаноле оставл ют на 17 ч при комнатной температуре и затем нейтрализуют Юн. вогтнт.-пт раст оро т гидроокиси натри  при О-5°С. Больптуо част, н-бутапола отгон ют при пониженно давлении, экстрагируют остаток хлор- формом и промывают - морогНормную выт жку водным раствором б ульфит  11атри  и водой. После сушки над пульгЬ том т-г-тпт.с рьтггзрт гп ют ПОД понижентгь1 .гт.зг.гтр1-7ме т ц уд л ют последние количества растворител  при 40°С в глубоком вакууме . По,тучают н-бутил-3-О-мети.л-5,6-ди-О (4-х.лорбензил),тюкосЬур позид в виде светло-желтого масла; «In -20ibl°C (с-1 в хлороЛорме). Пример 12. К паствору 15 гэти.п-З-О-метил5 .5-ди-О-бензил-/)-глюкофуранозидм в 30 мл абсолютного пиридина прибавл ют А.| г молкоразмо .гготого аиги.три.па  т-ттапно кислоты РТ реакционную смесь нагревают при перемеп 1ивании до 70°С г течопи 28 ч без .доступа влаги , К остатку, получаемому после выпаривани  при 55°С при попиж нн . давлении, прибавл ю- 45 м. лед ной воды и в ба.лтнв ют 5 мин. экстра ируют эфиром, промывают 5 раз по 50 м пхлджлеппо ,лЛ.ом 2 п. foл ной кислоты и 50 мл ЛР-ДЯНОЙ воды, сушат эгЬирнлю гЬ зу и выпаривают при пониженном давлении. Последние количеств р створптел  л л  от ит остатка в глубоком вакууме пр 20°С и получаю тил-2--О-(R-карбоксипрогтиоии .т),T-.i,G-ди-О - - Оглюкофураиози . в вид- у гучего масла. После короткого сто ни  раствора полученного сое. с тзбытком 1 н, водноэтанольного р гт  г   гидроокиси натри , с,тожпый ,,1пг,о-с Полученный этил-З-Ол-ет .. ти-О-бг- ил-Л-глюкофуранозид моЖ т быть  рркт-ризов. н nyTfM тонкослойной хро:.-1тогп фи ;  затели а-аиомера: Rf 0,45; +34-i-l°C (с в хлороформе ); показатели р-аномера: ,23; ( в хлороформе). Раствор продукта в эгЬип взбалтьтБаго- с ррстворо т двууглекислого натри  (теоретическое количество). После выпаривапи  эбтрп в вакууме разбавл ют водой до получени  прозрачного раствора, который подвергают лиофильной сушке. Из липфилизата получают водпый раствор с концеггтрапией не ниже 10% натриевой соли этил-2-О-(р-капбоксипропионил )-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-О - глюкофуранозида . Пример 13. К раствору 2,75 г ангидрида  нтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавл ют раствор 10 г зтил-3-О-нпропил-5 ,6-ди-0-(4-хлорбензил)-1) - глгокофуранозида в 20 мл абсолютного пиридина и оставл ют смесг, без доступа влаги на 48 ч при 70°С. После выпаривани  при пониженном давлении при 55°С получают остаток, к которому прибавл ют 45 мл лед ной воды и взбалтывают 5 мин. Затем экстрагируют водой , промывают эфирную фазу п ть раз по 50 мл охлажденной льдом 2н. сол ной кислоты и 50 мл лед ной воды и сушат над сульфатом натри . После отгонки эфира при пониженном давлении из остатка в глубоком вакууме удал ют последние количества растворител  и получают этил-2-О-(р-карбок1 нпропионил )-3-О-н-пропил-5,б-ди-О - (4 - хлорбснзил )-Л-глюкофуранозмд в виде т гучего масла . После короткого сто ни  рас вора соединени  с избытком 1 п. волтоэтанольного раствора гидроокиси натои  сложный эфир омыл етс . Полученный 1Тил-3-О-/-/-пропил5 ,6-О- (4-хлорбензил) -D-глюкофуранозид может быть характеризован тонкослойной хроматограсЬией, показатели сс-аномера: Rr 0,50; ocl +24±ГС ( в хлороформе ); показатели |3-аномера: Rf 0,24; -45-т-1°С ( в хлороформе). К раствору продукта в эфиое нрнбавл ют теоретическое количес во двууглекислого натри  в воде и отгон ют эсЬир при пониженном давлении при 20°С. Затем разбавл ют водой до получени  прозрачного раствора (9,5%). Раствор подвергают лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-О-(Вкарбоксипропионил )-3-О - н-пропил - 5.6 - дн (4-хлорбепзил)-Л-глюкофуранозид  в виде т гучего масла. Пример 14. К раствору 2.55 г ангидрида  нтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавл ют 0 г этнл-З-О- -пропил5 .6-ди-0-бегтзил-О-глюкофуранозид  и выдерживают смесь 48 ч при 70°С. Остаток, полученный выпариванием в вакууме при , размешивают 30 мин с 45 мл лед ной воды, затем экстрагируют фиром. Эфипиый раствор промывают п ть рг-з по 50 мл охлажденной льдом 2 н. кислотот п 50 мл лед ной воды, сушат раствор над сульфатом натри  и выпаривают при пониженнол давлении . Остаток освобождают от последних количеств растворптол  в глубоком вакууме п юлучают этил-2-О-(р-карбоксипропионил)3-О-н-пропил - 5.6 - ди-О-бензил-О-глюкофурппозид в виде т гучего масла. После сто ни  в течение короткого времени раствора целевого соединени  в избытке 1 н. водпоэтапольного раствора гидроокиси натри  сложный эфир омыл етс . Оставшийс  после кспаренп  растворител  этил-3-О-н-пропнл-5 ,б-ди-О-бензпл-Д-глюкофуранозид получают перегонкой остатка при 220°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; -24±:1°С ( в хлороформе). К раствору продукта в эфире прибавл ют теоретическое количество двууглекислого натри  в воде, отгон ют эфир при 40°С при пониженном давлении. Водный раствор подвергают лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-О-(р-карбоксипропио1П л )-3-О-н - пропил - 5,6-ди-О-бензпл- -глюкофуранозида в виде т гучего масла, раствор ющегос  в воде до конп.ентрации 25%. Пример 15. 2,1 г 3-О-н-пропил-5,6-ди-О (4-хлорбензил)-В-глюкофуранозы прибавл ют к 25 мл абсолютного этанола, содержапдего 0.156 г газообразного хлористого водорода , и раствор оставл ют на 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем при охлаждении 30%-ным водным раствором гидроокиси натри  довод т рН до 7-7,5, dлтльтpyют и остаток промывают этанолом. Объединенные фильтраты упаривают при поннженном давлении при 30°С до половины объема и масл нистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Получают этил-З-Он-пропил-5 ,6-ди-О-(4-хлорбензил) - О-глюкофуранозид в виде светло-желтого масла при 195°С (0,01 мм рт. ст.); -17±1°С ( в хлороформе). Псходное вешество получают следуюш,им образом. Суспензию 5 г 1,2-О-пзопропилиден-З-О-нпроппл-5 ,6-дн-О-(4-хлорбензил)-а - D-глюкофуранозы в смеси 35 мл лед ной уксусной кислоты и 17,5 мл 1 н. водного раствора серной кислоты при иптенсивном перемешиваr .im нагревают в атмосфере азота в течение 30 мин при температуре реакционной среды 80°С. Реакционную смесь охлаждают до 10°С 2н. водным раствором гидроокиси натри , довод т значеште рН до 2-3 и затем выпаривают при температуре бани 35°С. Концентрат экстрагируют эфиром, промывают оргагшческую фазу насыщенным водным раствопом двууглекислого натри  и водой до нейтральной реакцип, сушат над сульфатом маг;::; и -ыпаривают. Получают 3-О-н-проиил5 .6-ди-О-(4-хлорбензил) - Ь - глюкофуранозу, имеющую (тонкослойна  хромотографи  на еиликагеле п системе хлороформ - этиловый эфир уксусной кислоты, 85: 15) значение Rf 0,12; т. пл. 60°С после перекристаллизации из смеси толуола и гексана (1:3) и охлаждени  до - 17°С,

15

3-0-н-Пропил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил) - Dглюкофураноза может быть также получена обработкой 15 г этил-3-О-н-пропил-5,6-ди-О (4-хлорбензил)-/)-глюкофуранозида 600 мл лед ной уксусной кислоты и 600 мл воды, нагреванием смеси 16 ч до 70°С, отгонкой избытка уксусной кислоты, экстракцией водного остатка эфиром и обработкой эфирного раствора описанным способом.

Предмет изобретени 

Claims (5)

1. Способ получени  D-глюкофуранозидов формулы I

б 1 6 0-СН2

К5 0-СЫ5,Оч

3 /

O-Rg

где Ri - низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низшими алкоксигруппами, низший циклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольне;

- атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородиый остаток:

кажда  из групп Rs и Rb- бензильный остаток , незамещенный или замещенный в фенильном кольце; нрнчем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Rs вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместител ми бензильных остатков в группах Ri, Rs и Re  вл ютс  иизщие алкильные грунпы, этерифицированные в простой или сложный эфир оксигрунны , атомы галогена или трифторметильные груииы;

или их солей, отличающийс  тем, что /)-глюкофуранозу формулы II

где RS, Rs и Rs имеют указсшнье ,

Rj -оксигрупна и RS -оксигруина или

ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток

алифатической, ароматической или аралифа16

тической карбоновой кислоты,

или грунпы RI и Rz вместе означают группировку

структурной формулы -о-X-О, где X - незамещенна  или моно- или дизамещенна  метиленова  группа,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

RI-ОН

где RI имеет указанные значени ,

в среде органического растворител , в присутствии кислоты Льюиса и выдел ют целевой продукт в виде смеси аномеров, или раздел ют его на отдельные аномеры, или перевод т его в соль обычными приемами.

2. Способ но п. 1, отличающийс  тем, что в качестве кислоты Льюиса используют неорганические кислоты, 1апример сол ную кислоту.

3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве растворител  используют

снирт формулы RI-ОН, где Ri имеет указанные значени .

4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что примен ют минеральную кислоту с

концентрацией от 0,05 до 1 н.

5.Способ по нн. 1, 2 и 4, отличающийс  тем, что примен ют минеральную кислоту с концентрацией от 0,1 до 0,5н.

Приоритет по признакам:

11.09.67при RI - низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низщими алкоксигруппами , низший цнклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный илн замещенный в фенильном кольце; Ra - атом водорода или ацильный остаток алифатической,

ароматической или аралифатической карбоноБОЙ кислоты; Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; кажда  из групп Rs и Re - бензильный остаток , незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Rs вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместител ми бензильных остатков в группах Ri, Rs и Re  вл ютс  низшие алкильные группы, этерифнцированные в простой или слохкный эфир оксигруппы, атомы галогена или трифторметильные грунпы; группы Ri и R вместе означают группировку структурной формулы

-О-X-О-, где X - незамещенна  или моно- или дизамещенна  метилеиова  группа .

25.04.68при RI - низщий алифатический углеводородный остаток, незамещенный или

замещенный океи- или низшими алкоксигрупггпми , низший циклоп.ифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; R2-атом водоро17 да или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; Ra-атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; кажда  из групн RS и Re - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI н Rs вместе содержат не Metiee трех ато18 мов углерода; заместител ми бензильиых остатков в группах Ri, Rs и Re  вл ютс  низшие алкильные группы, зтерифицированпые в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогена нлн трифторметильные группы; Ri -оксигрупиа и Rz -оксигрупна или ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток алифатической, ароматической или аралпфатической карбоновой кислоты.