DE1793336A1

DE1793336A1 - Neue Furanoside

Info

Publication number: DE1793336A1
Application number: DE19681793336
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-03
Publication date: 1971-12-16
Also published as: ES357961A1; AT294854B; BG15688A3; US3542761A; HU162751B; MY7300254A; SU453822A3; BE720621A; IE32350B1; DE1793336B2; CS162656B2; AT293440B; FI48830C; IT1047905B; DE1793336C3; JPS526982B1; SE337013B; NO131459C; NO131459B; CS162657B2

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 626VI+2

Deutschland

Neue Puranoside.

Die vorliegende Erfindung betrifft D-Giuoofuranoside der Formel

| ₂

CH CH

3 I

Neue U.i'.iii'idi'jC.-ί-*-■:.- ' - ' ■-■«'3ίy- v.

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BAO OAiGiNAL

worin R, einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden nlederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylrlng gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R₂ für Wasserstoff oder den Aoylrest einer organischen Carbonsäure steht, R, Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und Jeder der Reste R,- und Rg einen, im Fhenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn FL für einen niederallphatisohen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R₁ und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze von einer salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Steilung kann die α- oder die β-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen·

Den Rest R, darstellende niederaliphatisohe Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkylgruppen, können aber auch Niederalkenylgruppen sein;, diese Reste, Insbesondere eine Niederalkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen als Substltuenten enthalten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind

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in erster Linie Cycloalkylgruppen, z.B. mit 3-8# vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatcmen, sowie Cycloalkenylgruppen, z.B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffato¹-menj cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls Niederalkylgruppen als Substituenten enthalten-. Substituenten des Phenylrings in gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen sind z.B. Niederalkyl- und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Nie· deralkylendioxygruppen und/oder Halogenatome, sowie "Pseudohalogen"-gruppen, wie Trifluormethylgruppen.

Ein Acylrest Rg einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäure, z.B. Essig- oder Propionsäure _t und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure, z.B. mit 2-7 # vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalente» Nlederalkendicarbonsäure, z.B. mit 4-7 Kohlenstoffatomen; solche Säuren sind z.B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Aethylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure* in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure«

Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R, ist in erster Linie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest»

Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest R,- oder Rg enthält als Substituenten die oben an-

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geführten Gruppen und/oder Atome.

Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome.

Niederalkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-FTopyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert#- ■ Bu yl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isoha>:yl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalke-/\:/;!reste z.B. Allyl-, Methallyl- odgr¹ 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen niederaliphatischen Koh· .r, wasserstoff-, insbesondere Nlederalkylresten auftretende Ni:deralkoxygruppen sind ζ·Β. Methoxy-* Aethoxy*, n-Propyl- O7iy-' _$ Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy- oder n«I^fexyloxygruppen zu nennen. Hydroxy- und Niederalkoxysulstituierte nlederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-hiederalkylreste, in welchen die Hydroxy- oder Niederalkoxy- ^r ppaivorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstpffatome voi-i Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt 3ind, wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-iiethoxypropyl- oder 3-Aethoxypropyl-, sowie Hydroxymethylreste. Cycloalkylreste sind z.B. gegebenenfalls duroh

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Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono- oder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten z.B. um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2- oder 3-Cyelopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.

Benzylreste können im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten vorzugsweise in p-Steilung.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharrnakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, 2.B. an der Ratte, bei intraperitonealer Verabreichung in Dosen von etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,3 g/kg nachweisen lässt. So kann z.B. im Vergleich mit dem Effekt von bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur eine verstärkte Wirkung im Terpentinpleuritis-Test (ausgeführt in Anlehnung an den von Spector, J.Path.Bac, Bd. 72, S.367 [1956] beschriebenen Test) festgestellt werden. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung; an isolierten glattmuskulären Organen wirken die neuen Verbindungen im , Vergleich zu den bekannten stärker antagonistisch gegenüber

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Histamin, Serotonin, Bradykinin und Arachidonsaureperoxyd. Ferner haben die neuen Verbindungen eine wesentlich verlängerte Wirkungsdauer verglichen mit bekannten Verbindungen von ähnlichem WirkungsSpektrum. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische, insbesondere antiejtsudative oder antiödemisch wirksame Verbindungen, sowie als Antiallergica, aber auch als wertvolle Zwischenprodukte z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen Verwendung finden.

Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel

RV-O-CEL
ο ι 2

IU-O-CH

^HOv 0-R- ζ

σ σ

H I

worin R* für einen Niederalkylrest steht, R* ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R₁I und Rj- eine gegebenenfalls einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn Ri einen Niederalkylrest darstellt, R* und R* zusammen nin-

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^UB ORIGINAL

destens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Salze, wie nicht-toxische Ammonium-,· Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R' den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-G-R"-5,6-di-O-R-D-glucofuranoside, worin R" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R" für einen Niederalkylrest steht, dieser zusammen mit dem Niederalkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-0-Suecinylverbindungen und ihre Salze, z.B. solche der obigen Art, und insbesondere das Aethyl-3-0-n-propyl-5*6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, in Form des Anomerengemisches oder von reinen Anomeren, sowie dessen 2-0-Succinylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obgenannten Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung von verlängerter Wirkungsdauer aufweisen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine D-Glucofuranose der Formel

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R₆-O-CH₂

(ο)

worin R° eine freie Hydroxygruppe bedeutet.und Rg eine freie Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest darstellt, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, oder die Reste R? und r| zusammen die Gruppierung der Formel -0-X-O-bedeuten, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R₁-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten niederallphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest In 2-Stellung: in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe In 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt-

Der Acylrest einer organischen Carbonsäure ist z.B. einer der Reste der obgenannten Säuren.

Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder

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bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z.B. Niederalkyl-, Hydroxyöder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch z.B. gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte aromatische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein.

Eine in der Reaktion verwendete Lewissäure ist insbesondere eine anorganische Säure, wie eine Mineralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, sowie Bromwasserstoffoder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie organic sehe Sulfonsäure, wie ρ-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure . und Eisessig.

Dabei arbeitet man bei der Reaktiojn eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin R° eine freie und r| eine freie oder eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem

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, ^. ©AO ORlQlNAt

Alkohol der Formel R.-OH Vorzugsweise bei einer Mineralsäurekonzentration von etwa 0,05-n. bis etwa'l-n., in erster Linie von etwa 0,1-n. bis etwa 0,5-n.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei u.a. das alkoholische Reagens der Formel R.-OH gleichzeitig als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder VerdÜn- · nungsmitteln verwenden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose der obigen Formel II, worin R° eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R₂ für einen' Acyloxyrest steht, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure be- deutet, den Rest R° durch den Rest -OR₁ austauscht, und, wenn erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchführt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe i-s-t .in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe,und R₁ steht daher in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom.

Der Austausch' einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe R° wird vorzugsweise durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer Verbindung der Formel R₁-OH in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. .Letztere sind z.B..Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze oder entspre- - · chende Oxyde, oder tertiäre Basen, in erster Linie Metallderivate von Verbindungen der Formel R.-OH, wie die entspre-

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^e QAa BAD-ORlGiNAL

chenden Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Silberverbindungen.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das alkoholische ■Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.

Die erfindungsgeraassen Verbindungen können ferner erhalten werden, wenn man ein D-Glucofuranosid der Formel

HO-CH₂

"CHOR₁ (III)

worin R° einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rg-OH umsetzt, und, wenn erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchführt.

In Ausgangsstoffen der Formel III kann eine freie Hydroxygruppe in 6-Stellung in an sich bekannter V/eise ohne wesentliche Beeinflussung, einer freien Hydroxygruppe in 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit etwa einer äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der Formel

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ORIGINAL

- ±2—

Rg-OH in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels, veräthert werden. Ein reaktionsfähiger Ester ist insbesondere ein entsprechendes Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, kann aber auch der entsprechende Ester mit einer starken organi- ■ sehen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, sein. Als basische Mittel kommen z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, welche vorzugsweise in äquivalenten Mengen verwendet werden, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie auch Silberoxyd in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt.

In einer erfindungsgemässen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

In erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen R₂ einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimet al lhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt werden.

In Verbindungen, in welchen Rp ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen

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am

durchgeführt, in welchen R, einen niederaliphatisehen Kohlenwasserstoff rest darstellt. Als acylierende Mittel kommen dabei Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z.B. deren Monosäurederivate), insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, wie entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man mit Anhydriden, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. von Pyridin, umsetzt. Mit Carbonsäurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden. Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder /on reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiminoverbindungen, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestern.

Verbindungen mit einem, salzbildende Gruppen, wie z.B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R₂ können je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder

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Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Tri-niederalkylaminen, z.B. Triethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen_t Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine α- oder ß-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z.B. mittels chromatographischer Trennung, wie DünnschichtChromatographie, oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungs-

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mitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer D-Glucofuranose die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen, z.B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-, aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R,-OH, wie z.B. einem niederaliphatischen R,-Halogenid, z.B. R,-Chlorid oder R,-Bromid, sowie einer entsprechenden R^-Sulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines

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cua .. «ad ormunal

basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallearbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats, veräthert werden. Diese Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R^-OH kann unter geeigneten Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumcarbonats, auch an der 3>5#6-Trihydroxyverbindung durchgeführt werden, ohne dass die Hydroxygruppen in den 5- und 6-Stellungen mitveräthert v/erden.

In einem so erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellung können diese selektiv, d.h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Steilung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 60$iger wässriger Essigsäure (z.B. bei 35 ) oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen,z.B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls substituierten Benzylalkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumhydroxyds, veräthert v/erden können. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z.B. beim Behandeln mit einer ca. äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel Rg-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Al-

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kalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern lässt.

Man kann auch in einer 5,6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine freie oder vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen SuIfonsäurehalogenid, wie p~Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd, wie Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel R,--OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z.B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R,--OH, erhält man die 5-Hydroxy-6-R^-0-Verbindung; in dieser lässt sich die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R,--OH, in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. wie oben beschrieben, veräthern.

In den nach den obgenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen, in welchen R₇. vorzugsweise für einen niederaliphatischen Rest steht, kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure, abgespalten werden. Die beiden Hydroxygruppen können dann durch Behandeln mit

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einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure/ wie Essigsäure, z.B. einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer 1,2-Bis-O-acylverbindung, insbesondere 1j2-Bis-Q-acetylverbindung, verestert werden; beim Umsetzen z.B.. mit Brom in Eisessig erhält man eine als Ausgangsmaterial verwendbare 2-0-Acyl-, z.B. 2-0-Acetylverbindung, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, z.B. einem Bromatom, in 1-Stellung.

Ein als Ausgangsmaterial verwendbares D-Glucofuranosid der Formel III kann z.B. gebildet werden, indem man in einer 1,2-acetalisierten oder ketalisierten 3-0-R₇.-D-Glucofuranose die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung vorübergehend, wie durch Einführen der Tritylgruppe (z.B. durch Behandeln mit Tritylchlorid in Gegenwart von Pyridin) oder Verestern mit einer organischen Sulfonsäure, selektiv schützt, die Hydroxygruppe in 5-Steilung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,--OH in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Silberoxyd, veräthert, und dann die Hydroxygruppe in 6-Steilung entweder zusammen mit den Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie Salzsäure, oder dann selektiv, z.B. durch kurzfristiges Behandeln mit einer geeigneten Säure, freisetzt;, aus dem so erhältlichen Produkt

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kann dann das erwünschte Ausgangsmaterial in üblicher Weise durch Glycosidierung, z.B. Behandeln mit einem den Rest R, liefernden Alkohol in Gegenwart von Chlcrwasserstoffsäure, erhalten werden.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Älkenyl-, wie den Ällylrest verätherte Hydroxygruppen z.B. durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dirne thylsulfoxyd, und oxydativ-hydrclytischer Entfernung der entstandenen !-Niederalkenyl-j wie 1-Propenylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaiiumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolisehem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale öder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose,

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Stärken, wie Mais-,. Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittel träger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierüngs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. ^:

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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' Beispiel 1:

Eine Lösung von 149 g l^-O-Isopropyliden-O-O-methyl*5,6-di*0-benzyl-a-D-glucofuranose in 3200 ml absolutem Aethanol wird bei 10° mit 412 ml einer 7,75-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während 17 Stunden bei.Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0-5° ab und neutralisiert mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge Aethanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit.Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit wässriger. Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem". Druck eingedampft. Der Rüokstand wird destilliert _$ wobei man das Aethyl-^-O-methyl-Siö-di-O-benzyl-D-glucofuranosid·der Formel

als.schwach gelbes OeI bei l80°/0,02 mm Hg erhält; [a}j-° = -31⁰ + 1 (c =1 in Chloroform). Durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und-Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dunnschichtchromatographisch an

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Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das α-Anomer hat einen R_f-Wert von 0,45; [a]_D = +34° + 1°

(c - 1 in Chloroform); und das ß-Anomer einen R_f-Wert von 0,23; Ca3n° = -6l° + 1° (c = 1 in Chloroform). -

XJ —

Beispiel 2:

Eine Lösung von 17,4 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-methyl7.5,6-di-0-benzyl-a-D~glucofuranose in 433 ^l einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in sek.-Butanol wird während 17..Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann bei. 0_s-5° mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert, und die Hauptmenge des sek.-Butanols unter vermindertem Druck abdestilliert-.- Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chlor.oformextrakte mit wässriger Natriumbisulfielösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das sek.-Butyl^-O-methyl^jö-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel

CH.

109851/1754

qab

als schwach gelbes OeI bei 200°/Ο*05 mm Hg erhält; [a -24° +1° (c = 1 in Chloroform).

, . Beispiel 3»

' . Eine Lösung von 12,8 g l^-O-Isopropyliden-J-O-methyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-a-D-glucofuranose in 298 ml einer 1-n. Lösung-von Chlorwasserstoff in Aethanol • wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur, stehen gelassen. Anschliessend neutralisiert man bei 0-5° mit einer lÖ-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Aethanol unter, vermindertem Druck ab und extra-» hiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakts werden mit wässriger liatrlumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.,Der Rückstand wird destilliert,· wobei man das 'AethylT3-0-methyl-5,6-di-0-(4-methylben2yl)-D-glucofuranQSid der Formel

10985 1/1754

■ -24. -

1793.3

-als schwach gelbes OeI bei 195°/O_toy mm Hg erhält;, [a]^ .* -14° +1° (c =1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden* '·.-'·'·■

Eine Lösung von 23,4 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-methyl-a-D-glucofuranose in 50 ml absolutem Dioxan wird mit 71*5 S pulverisiertem.Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man innerhalb von JO Minuten 93,8 g 4-Methylbenzyl- . Chlorid zu und lässt dann 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Methylbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert,und nach dem Abkühlen extrahiert man mit.Chloroform ♦ Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druok eingedampft. Der' Rückstand w'ird destilliert, wobei man die X,2-0-Xsopropyliden-3-0-methyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-a-P-glucofuranose.als schwach gelbes OeI bei 205^o/0j02 mm Hg ernälti £a]ß°= -30° ± 1° (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 4;

Eine Lösung von 11 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-methyl-5|6-'di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in 300 ml einer !-ix» Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird während-20.Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann bei 0-5° mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge des Aethanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform

■ ^: ■ · . 25 - 1793338

extrahiertj der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natrium· bisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Aethyl-3-0-methyl-5i6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel .

Cl-

als schwach
° + 1°

oel- bei 190^o/Q,01::mm .Hg erhält} [_aj§ . -14° + 1° (c « X in Chloroform). ■ . ' . ·

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgender-»· massen hergestellt werden:

Eine Lösung von 42 .g !,a-O-Isopropylldejv-ä-.Q-. · methyl-a-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem-Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192 g 4-Chlorbenzyl-Chlorid zu und lasst 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert,,und nach dem Abkühlen extrahiert man mit ChXoroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet.und unter vermindertem Druck eingedampft« Der Rückstand

109851/1754

wird destilliert, wobei man die 1,2-0-1sopropyliden-3-Q-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glueofuranose als schwach gelbes OeI bei 23?°/0,02 mm Hg erhält; [a]jj° « -22° + 1° (c =1 in Chloroform)*

Beispiel .-*>>

Eine Lösung von12,75 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-allyl-5#6-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in 29&; ml einer 1-n..Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen; und anschliessend bei 0-5° mit einer 10-n» wässrigen Natriumhydpo«· xydlösung neutralisiert». Die Hauptmenge des Aethanola wird unter vermindertem Druck abdestilliert νααά der^ Rtiokstand mit Chloroform extrahiert· Per Chlorofonaextrakt wird mit wässriger Natriumbi^ulfitiösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getjroolmet und unter- verminder tem Druck eingedampft« Der Rückstand wird destilliert, wobei man das

ö der Formel

10 9851/1754

als schwach gelbes OeI bei.2GO°/O*Q3 mm Hg erhältJ -l8° + 1° (c «1 In Chloroform),

Beispiel 6i

¹ Eine Lösung von 46 g l,2-Q-Isopropyliden-3-0-npropyl-5>6-di-0-ben2yl-a-D-glueofuranose in ΙΟβΟ ml einer·- 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird während 17 Stunden bei.Zimmertemperatur stehen gelassen, ansohiiessend bei 0-5° mit einer 10-n. Lösung von Natriumhydroxyd: neutralisiert. Die Hauptmenge des -Aethanols wird unter vermindertem Druck bei 4o° abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphäse wird ait wässriger Natriumbistilfitlösung xmä mit Was*öis? gsvastahen, über Natriumsulfat getrocknet und "unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das Aethyl-3-· O-n-propyl-Siö-di-O-benzyi-D-glucofuranosid der Formel

1098 51/1754

als schwach gelbes OeI bei 22O^o/0>03 mm Hg erhalten wird; ° ° + 1°

p° = -24° + 1° (c = 1 in Chloroform).

Das .verwendete-Ausgangsmaterial ,kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 82 g ,l/2-0-Isopropyliden-3-0-allyl-a-D-glucofuranose in 800 ml Aethanol wird in Gegenwart, von 1 g eines 1Obigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum entgast. Eine lösung von 38,9 g der so erhaltenen 1,2-0-Isopropyllden-3-0-n-propyl-a-D-glucofuranosej [a]_n = -49° + 1°' (e = -1 in Chloroform)j in" 150 ml' absolutem Dioxan wird mit 107 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd. versetzt, dann werden innerhalb von. 30 Minuten-114 ml*Benzylchiorid unter Rühren zugetropft. Man lässt während' 5" Stunden bei'8Ö°^v'reagieren, destilliert 'das tiberschüasige Benzyl Chlorid mit Wasserdampf ab und ex- - träniert"'nach dem' Abkühlen mit Chloroform. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der.Rück-, stand wird destilliert und die !,ä-O-Isopropyliden^-O-npropyl-5,6-di-0-benzyl-o>D-glucofuranose als farbloses OeI bei 19O°/O,O15 mm Hg erhaltenj Ia]^⁰ = -30° + 1° (c =1 in Chloroform).

10985 1/1754

.- 29 -

1 79 333G

Beispiel 7:

ν '

Eine Lösung von 40 g !,a-Q-Isopropyliden-J-O-npropyl-S.e-dl-O-^-chlorbenzyli-a-D-glucofuranose in 900 ml einer 1-n. Chlorwasserstofflösung in Aethanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem ,Abkühlen auf 0-5° neutralisiert. man mit- einer 10-n. wässrigen,Natriumhydroxydlösung,, destilliert die Hauptmenge .' Aethanol unter, vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger.. Na— triumbisulfitlösung und-mit Wasser gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem-Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert/- wobei man das AeJbityl^S^feiä-propyl-Sie-di-O-'i^-chlorbenzyl,) -D-glucof urano« sid der Formel

Ol

als schwach, gelbes OeI bei 193°/O,O1 mm Hg erhält} ta]« ^β -17° + 1° Cc = 1 in Chloroform> .

Durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen

10 9851/17SA

- 30 - 1793333

Anomeren dunnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma.Merck, Darmstadt) auftrennen. Das α-Anomere hat einen R_f-Wert von 0,5Oj [a]jr° = +24° + 1° (c = 1 in Chloroform); und das ß-Anomere einen R^-Wert von 0,24; [α]_β <= -45° + (ο = 1 in Chloroform). ■ · -*

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden; ' "^: ' " "'

Eine Lösung von 32 g ly^-O-Isöpropyliden-^-O-npropyl-a-D-glucofuraiiose in 100 ml absolutem Dloxan wird mit 8?,5 g pulverisiertem iCaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren . wird, dann eine Lösung von 13I S 4-Chlorbehzyichlorid in 50 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropifej dann lässt man während 5 Stunden bei 80° reagieren. Das Über-,-schussige 4-ChI or benzyl chlor id wird mit Wasserdampf abdestil-· iiert, und nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert.. _;I)er organische: Extrakt w^d,mit-Wasserige'wäVchen, über Natriumsulfat getiiocicnet-und unter vermindertem Druck eingedampft." Die l-»&-rP-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5*6-di-0-.(4·. chlorbenzyl) -a-D-glucof uranose wird durch De st illieren des Rückstandes als schwach gelbes OeI bei 23Q^o/0j0l5 nan Hg erhalten; [a]^⁰ = -22° + 1° (c ·» 1 in Chloroforjh).

109851/17 5

Beispiel 8i

Eine Lösung von 24,4 g l,2-0-Isopropyllden-3-O-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-a-D-glucofuranose in 600 ml 1-n. einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf 0-5° abgekühlt und mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge Aethanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das Aethyl-3-Ö-allyl-5,6-di~O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel . ··..·. _ ... '

0-CH₂-CH=CH₂

C-C

OH .

als schwach gelbes OeI vom Kp. 215°/0,02 mm Hg; [a]£°. = -10° + 1° (c = 1 in Chloroform).

Das verwendete Äusgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

9851/175

-Eine Lösung von 20 g l,2-0-Isopropyliden-3--0-allyl-a-D-glucofuranose in 39 nil absolutem Dioxan w.ird, mit 55 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Anschliessend tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 72 g 4·- Methylbenzylchlorid zu und lässt während 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Methylbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert; nach dem-Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft, nach Trocknen über Natriumsulfat, unter vermindertem. Druck ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die l,2-0-Isopropyliden-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-α-D-glucofuranose ,bei 200°/°*°15 mm Hg als schwach gelbes OeI erhält. ■ . ^ ■ /· ■ ·"

;/-" Beispiel 9'

Eine Lösung von 3*5 6 l^-O-Isopropyliden-Sjö-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in 90 ml 1-n. äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5° neutralisiert man mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung, dampft dann die Hauptraenge Aethanol unter vermindertem Druck und bei 40°ab, und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrooknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand

1Q9851/1754
*AiS&tfiö βΑ0 ORIGINAL

wird destilliert, wobei man das Aethyl-^ß-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel

"als schwach gelbes OeI bei 215 /0,02 mm Hg erhälty -17° + I⁰- (c = 1 in Chloroform).

20

Beispiel 10?

20 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5j6-di-0-

. (4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose werden bei 10 in 50Ό ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol gelöst; man lässt die Reaktionslösung während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dann wird auf 0-5° abgekühlt und mit IO.-el· wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. und der Rückstand mit Chloroform extrahiert» Der Chloroformextrakt wird -mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 40° vom restlichen Lösungsmittel befreit, und das n-Butyl-3-0-n-propyl-5*6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofurano-

109851/175 4

6AB QFBÖINAl.

-■34-

sid der Formel

als schwach gelbes Oel, form) erhalten.

20

£^u * -21° + 1° (c = 1 inChloro-

Beispiel 11? .

Eine Lösung von 20 g !,S-O-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-gluoofuranose in 500 ml einer 1-n..Chlorwasserstofflösung .in n-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit

. 10-n. wässriger Natriumhydroxydlosung bei 0-5 neutralisierte Die Hauptmenge n-Butanolwlrd unter vermindertem Druck abdestilliert, der'Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit wässriger Natriumbisulfitlosung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 40° vom restlichen Lösungsmittel befreit. Das n-Butyl-3-0-methyl^5,6ⁱ-di-0-(4-chlorben2yl)»D-glucofuranosid der Formel ■

10985 1/1754

■-· 35.-

20

20 erhält man als schwach gelbes OeI, [α]_β = in Chloroform). , .

-20° + 1° (c

Beispiel 12;

Eine Lösung von 15 g Aethyl-3-O-methyl-5/6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4/1 g fein pulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsäüs-Schluss bei 70° während.28 Stunden erhitzt. -Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45^mI Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Aether, wäscht.die Aetherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n... Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Aetherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 20 vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das Aethyl-2-0-(ß-carboxy-propionyl)-3-0-methyl-5*6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel

10985 1 /17

als dickflüssiges Oel.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Ueberschuss einer 1-n. wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester, quantitativ verseift. -Das erhaltene Aethyl-^-O-methyl-Sjö-di-O-benzyl-D-glucofuranosid kann dunnschichtchromatographisch charakterisiert werdenj ^das a-Anomer hat einen R_f-Wert von 0,45; CaI₁) «, +54? + 1° (c β 1 in Chloroform)! und das ß-Anomer einen R--Wert von 0,231 [a]p° = -6l° + 1° Cc = 1 in Chloroform).

.Eine Lösung des Produktes in Aether wird mit der' berechneten Menge-wässriger Natrlumhydrogencarbonatlös.ung geschüttelt. Nach Abdampfen des Aethers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird..Aus dem Lyophyllsat lässt sich durch Verdünnen mit-Wasser eine mindestens lO^ige wässrige Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes des Aethyl-2-0-(ß-carboxy-propionyl)-3-0-methyl-5i6-di-0-benzyl-D«-gluoofuranoslds herstellen.

109851/175A

- -37 -

Beispiel 13s

Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in.20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 70° unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach.Elndampfen unter vermindertem-Druck bei 55° erhaltene Rückstand wird .mit 45 ml-Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelte Anschliessend extrahiert man mit Aether, wäscht die Aetherphase fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n. Salzsäure und 50 .ml¹"Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem ■Abdestillieren des.. Aethers unter "vermindertem Druck wird der^:Rückstand.im Hochvakuum vom"restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das .Aethyl-S-O-Cß'-carboxy-propipnyl)-.3-P-n-prppyi-5,6-di-0-{4-chlorbenzyl}^D-glücofuranosid der -Formel . . .

0-CH₂-CH₂-GH,

als.dickflüssiges. OeI/. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung .in einem Ueberschuss einer 1-n. wässrigäthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ

109851/1754

JAttlSHB

verseift ...Das erhaltene Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)"-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatögraphisch charakterisiert werdenj das a-Anomere hat einen R~-Wert von 0,5Oj_n C⁰⁰In" +24° + 1°. (c = 1 in Chloroform); und das ß-Anomere einen R^,-Wert von 0,24j [a]_ß = -45° + 1° (c = 1 in Chloroform).

-Eine Lösung des Produkts in .Aether wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 20° vom.Aether befreit. Anschliessend wird mit Wasser solange verdünnt, bis eine klare Lösung -entsteht (9>5#)· Diese Lösung .lässt sich lyophylisieren, wobeidas Natriumsalz des- Aethyl-2-0-(ß-carboxy-propionyl)-3-0-npropyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosids als dickflüssiges OeI anfällt. · .'' ·

Beispiel l4;

Eine Lösung von 2,55 g.Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem .Pyridin wird.mit einer Lösung von 10 g ^Aethyl^-O-n-propyl-Sjö-di-O-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden bei 70° gehalten. Der durch .'.Eindampfen im Vakuum bei 55° erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt,.dann mit Aether extrahiert, Man wäscht die Aetherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n. Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem"Druck ein.. Der'Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungs-

109851/1754 <

mittel befreit, und man erhält das Aethyl-2«O-(ß~earbQ-xy· propionyl) <-3~0--n-propyl-5, 6-di-O-benzyl-D-grucofuranosid der Formel ■ -

0-CH₀-CH₀-CH, I 2 2 3

als dickflüssiges OeI.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Uebersohuss einer 1-n. wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Aethanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Aethyl^-O-n-propyl-Sio-di-O-benzyl-D-glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes °/003 m Hg erhalten; [a]^° 24°'+ 1°

OeI bei 220°/0,03 mm Hg erhalten; [a]^° = -24°'+ 1° (c = 1 in Chloroform),

Eine Lösung des Produkts in Aether wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 4o vom Aether befreit. Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des Aethyl-2-0-(ß-carboxy-propionyl )-3-0-n-propyl-5j!6-di-0-benzyl-D-glucofuranosids als dickflüssiges OeI, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von 25# löst.

109851/175A

- 4ο -

Beispiel 15t

Zu 2,4 g 1,2-Di-O-acetyi^-O-n-propyl^,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose werden unter Eiskühlen 5 ml einer 33$igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen..Dann wird .auf Eiswasser ausgegossen und mit Chloroform .extrahiert, .Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem .Druck bei einer Badtemperatur von 30-40 .eingeengt.

Der Rückstand, enthaltend das' 2~Ö-Acetyl-3-0-n-

propyl-5,6-di-0-(¹f-chlorbenzyl)-D-glucofuranosyl-.bromid, wird mit 50 ml einer 1-n. äthanolisehen Lösung von Natrium-■äthanolat vermischt und während ΐβ Stunden bei Zimmertem- ' peratur stehen gelassen, dann mit 2-n. wässriger Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten konzentrierten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,.über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das Aethyl-3-0-n-propyl-5.»6--di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als schwach gelbes OeI bei 195°/0,01 mm Hg erhalten wird; [a]^⁰ = -17° ±1° (e = 1 in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial, kann wie folgt hergestellt werden:

1098 51/1754

·. '. Eine Suspension von 5 S l,2~0-Isopropyliden-3-0-npropyl-5*ö-di-0-(ⁱf-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 17*5 ml 1-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten Bei einer Innentemperatür von 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10° gekühlt, mit 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend bei einer Badtemperatur von 35 eingedampft. Das Konzentrat wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung .und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand entspricht der 3-0-n-Propyl-5,6'-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose, die im,Dunnschichtchromatogramm (Silicagel) im System Chloroform:Essigsäureäthylester (85*15) einen Rf-Wert von 0,12 aufweist; F. 60° nach Umkristallisieren aus einem 1:3-Gemisch aus Toluol und Hexan und Abkühlen auf -17°·

■Man kann die 3-0-n-Propyl-5,6-di-.0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofurartöse' auch erhalten, indem man 15 g Aethyl-3-O-npropyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosld mit 600 ml Eisessig und βΟΌ ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden auf 70 erhitzt, die überschüssige Essigsäure ab-• destilliert, den wässrigen Rückstand mit Aether extrahiert und die Aetherlö'sung wie oben beschrieben aufarbeitet.

Eine Lösung von 12,5 g 3-0-n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in 13 ml absolutem Pyridin

109851/1754

wird abgekühlt und mit 13 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. .Dann verdünnt man unter Kühlen mit 12 ml Wasser, dekantiert die wässrige Schicht vom abgeschiedenen OeI ab und nimmt letzteres in .Aether auf. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die erwünschte 1,2-Di-O-acetyl-3^_rn-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose bei 240°/0,05 mm Hg.als leicht gelbliches OeI gewonnen.

Beispiel 16;

Eine Losung^:von .2,1 g 3-0~n-Propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranose in .25 nil absolutem .Aethanol, * enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann unter Kühlen mit 30#iger wässriger Natriumhydroxydlösung .auf pH 7~7#5 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Aethanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei 30° auf das halbe Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag-wird abgetrennt und unter Hochvakuum destilliert; man erhält das Aethy1-3-0-η-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid als schwach gelbes OeI bei 195°/O,O1 mm Hgj CaJ^⁰ = -17° +1° (c = 1 in Chloroform).

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Beispiel 17:

Kapseln, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für lO'OOO Kapseln): Zusammensetzung:

Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di--0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid 2000 g

Aethanol abs. 200 g

Das Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorben2yl)-D-gluco- · furanosid wird mit dem Aethanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.

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Claims

Patentansprüche :■

X. Verfahren zur Herstellung von D-Glucofuranosiderv der Formel

-C

R₅-O-CH

R₆-O-CH₂

worin R. einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffreste einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, Rp für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R, Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellt, und jeder der Reste R^ und Rg einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R-, für einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R- und R~ zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art, dadurch gekennzeichnet, dass man eine D-Glucofuranose der Formel II

.v.4.

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,,iÄ^S^v U^Mi-ORIGINAL-

1733336

E--0-GH

(II)

worin B? eine Hydroxygruppe und R° eine Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest, worin Acyl den Rest einer organischen Car-. bonsäure bedeutet, oder die Reste R, und Rg zusammen die Gruppierung der Formel -0-X-O-, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, darstellen, mit einer Verbindung der Formel R,-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt, oder in einer D-Glucofuranose der Formel II, worin R° eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und R° für einen Acyloxyrest steht, worin Acyl den Acylresteiner organischen Carbonsäure bedeutet, den Rest L durch den Rest -OR₁ austauscht, oder ein D-Glueofuranosid der Formel

HO-O-CE₂

worin R- einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rg-OH umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer er-

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haltenen Verbindung einen ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxygruppe und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Anomerengemisch in die einzelnen Anomeren aufspaltet.

2. D-Glucofuranoside der Formel

6 , 2

R_C-O-CH 5 5

HC 0-R- ICHOIL (I) \l ³ / ^

4\l ³

^XCH CH

worin R₁ einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im

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Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R₂ für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure stehet, R Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste R und RV einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn R für einen niederäliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R und R zusammen mindestens 3Kohlen- " stoffatome enthalten.

3· D-Glucofuranoside der Formel

Ri-O-CH,,

¹ Λ

R'-0-CH ^O.

CH 0-R· .CHOR' (Ia) ,

-CH

\"iorin R' für einen Niederalkylrest steht, R^ ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, bedeutet, R^L ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R^ und R^ eine gegebenenfalls einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R' einen Niederalkylrest darstellt, R^ und R' zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten.

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^* Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch J>, . worin .R,¹ und Rl die im Anspruch 3 gegebene Bedeutung haben,· R* für ein Wasserstoffatom oder den Succinylrest steht, .und jede der Gruppen Ri und Rg eine gegebenenfalls eineri" Methylrest oder ein Chloratom .aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn Rl einen Niederalkylrest darstellt, R,¹ und Rl zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatorae enthalten, .. ■

5. Niederalkyl-3-0-R"-5,6-di-0-R-D~glucofuranoside, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn RlI für einen Niederalkylrest steht, dieser zusammen mit dem Niederalkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält,.sowie deren .2-0-Succinylverbindungen.

6. Niederalkyl^-O-RlJ-Sio-di-O-R-D-glucofuranoside, worin R^ .ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch. Chloratome substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass,

wenn R^I für einen Niederalkylrest steht, dieser zusammen mit · dem Niederalkylrest des Substituenten in !-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-0-Succinyiverbindungen. ■ .' ' ·

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7· Aethy1-3-O-methyl-5ίβ-di-0-benzyl-D-glueofuranosid. 8. Das α-Anomere der Verbindung des Anspruchs 7· 9· Das ß-Anomere der Verbindung des Anspruchs 7·

10. sek.-Butyl-3-0-methyl-5,β-di-O-benzyl -D -glucofuranosid. (

11. Aethyl-3-O-methyl-5_J6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid.

12. Aethyl-3-0-methyl-5_J6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glueofuranosid.

13. Aethyl-3-0-allyl-5,6-di-0~benzyl-D-glucofuranosid.

14. Aethyl-3-0-n-propyl-5j6-di-0-benzyl-D-glueofuranosid.

15. Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid.

16. Das a-Anomere der Verbindung des Anspruchs 15·

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17. Das ß-Anomere der Verbindung des Anspruchs 15.

18. Aethyl-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl) -D-glucofuranosid.

19. Aethyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid.

20. n-Butyl-3-0"-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl) -D-glucofuranosid.

21. η-Butyl-3-0-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl) -D-glucofuranosid.

22. Aethyl-2-0-(ß-carboxy-propionyl)-3-0-methyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid.

23. Aethyl-2-0 -(β-carboxy-propionyl)-3-0-n-propyl-5> 6-di-0 -(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid.

24.. Aethyl~2-0-(ß-carboxy~propionyl)-3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid.

25. Salze von salzbildende Gruppen enthaltenden Verbindungen der Ansprüche 2-6 und 22-24.

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26. Nicht-toxische Salze von salzbildende Gruppen enthaltenden Verbindungen der Ansprüche 2-6 und 22-26.

27. Nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von freie Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Ansprüche 2-6 und 22-26.

28. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäss Ansprüchen 2-24, 26 und 27 zusammen mit einem Trägermaterial.

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SADOßIGJNAL